CN1910154B - 用作分枝杆菌抑制剂的喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的通式(I)的取代喹啉衍生物，其用于治疗分枝杆菌疾病例如TB。
Description
本发明涉及新型的取代的喹啉衍生物，所述喹啉衍生物用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由致病性分枝杆菌如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海鱼分枝杆菌(M.Marinum)引起的疾病。
发明背景
结核分枝杆菌是结核病(TB)这种遍布全世界的严重和潜在致命性感染的病原体。世界卫生组织所作评估显示，每年有超过8百万人感染TB，同时每年有2百万人死于结核病。最近十年，TB病例在全世界增加了20％，其中最贫困地区负担最重。如果这种趋势继续下去，在未来20年内TB发病率将增加41％。自引入有效的化学疗法五十年来，TB仍是世界上继AIDS之后导致成人死亡的主要传染性原因。使TB流行复杂化的是多抗药性菌株的不断增加及与HIV的致命性共生。HIV阳性且感染TB的人发展活动性TB的可能性是HIV阴性的人的30倍，TB是造成全球1/3HIV/AIDS患者死亡的原因。
现有治疗结核病的方法都涉及多种药物的组合。例如美国公共健康服务部(Public Health Service)推荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺组合使用两个月，然后异烟肼和利福平再单独使用四个月。感染HIV的患者再继续使用这些药物七个月。对于感染结核分枝杆菌多抗药性菌株的患者，在组合疗法中加入乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星等药物。既不存在在结核病的临床治疗上有效的单一药物，也不存在使治疗期有可能少于六个月的任何药物组合。
医学上对能够提供有利于患者和药物提供者依从性的方案以改善现有治疗的新药物具有较大要求。为期较短和要求较少监控的治疗方案是实现这个目的的最好方法。在同时给予四种药物的加强期或称杀菌期(bactericidal phase)，治疗效果大部分出现在最初2个月；细菌负荷大大减少，患者转为无感染。需要4-6个月的维持期或称灭菌期(sterilizing phase)，以除去顽固的杆菌，使复发的危险减至最低。缩短治疗期至2个月或以下的有效灭菌药物将非常有益。要求较少的加强监控以利于依从性的药物也是需要的。显然，同时减少总治疗期和给药频率的化合物将提供最大的益处。
使TB流行复杂化的是出现越来越多的多抗药性菌株或MDR-TB。全球所有病例中多达4％被认为是MDR-TB——其对标准四药中最有效的药物异烟肼和利福平具有抗性。MDR-TB不加治疗时会致命，而通过标准疗法也不能得以充分治疗，因此其治疗需要“二线”药物长达2年。这些药物通常有毒、昂贵和效力较低。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者持续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。医疗上迫切需要具有新的作用机理的新药物，这种药物很可能显示对MDR菌株的活性。
本发明的目的是提供新型的化合物，特别是取代的喹啉衍生物，其具有抑制分枝杆菌生长的特性，因此可用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由致病性分枝杆菌如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)和海鱼分枝杆菌引起的疾病。
取代的喹啉已经在US 5,965，572(美国)中公开，用于治疗抗生素抗性感染，并在WO 2004/34265中公开，用以抑制细菌微生物的生长。WO 2004/011436描述了作为抗分枝杆菌药物的喹啉衍生物。
发明概述
本发明涉及新的式(I)的取代喹啉衍生物
其药物可接受酸或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构体形式，其互变异构形式和其N-氧化物形式，其中：
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p为等于1、2或3的整数；
s为等于0、1、2、3或4的整数；
R2为氢；卤素；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单或二(烷基)氨基或式
的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t为等于1或2的整数，虚线代表任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单或二(烷基)氨基，其中烷基可任选被一个或两个独立选自烷氧基、Ar、Het、吗啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Ar；Het或式的基团，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t为等于1或2的整数；虚线代表任选的键；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或者
R4和R5以及它们连接的N可形成选自以下的基团∶吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各所述环任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者两个邻位R6基团可与它们连接的苯环一起形成萘基；
r为等于1、2、3、4或5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或Het；
R8为氢、烷基、羟基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一个或两个Het取代的烷基、一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-或Ar-C(＝O)-；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的碳环，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或二烷基氨基羰基；Het为选自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代；
条件是当基团
位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基或式
的基团，其
中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基时；
则s为1、2、3或4。
发明详述
在本申请的范围内，烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代取代。优选烷基为甲基，乙基或环己基甲基。更优选烷基为C1-6烷基，其作为基团或基团的部分包括具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
在本申请的范围内，Ar为选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的碳环，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或二烷基氨基羰基。优选Ar为萘基或苯基，各自任选被1或2个卤素取代基取代。
在本申请的范围内，Het为选自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代。优选Het为噻吩基。
在本申请的范围内，卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基，卤代烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。优选卤素为溴、氟或氯，优选卤代烷基为三氟甲基。
在本申请的范围内，喹啉部分如下编号：
基团R2、R7和R1可位于喹啉部分的任何可用位置上。
不论何时在下文中使用，术语“式(I)化合物”或其任何亚群意在也包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季铵、它们的互变异构形式和它们的立体化学异构形式。特别有兴趣的是立体化学纯的式(I)化合物。
本发明的一个目标实施方案涉及以下式(I)化合物、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式，其中
R1为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；
p为等于1、2或3的整数；
s为等于0、1、2、3或4的整数；
R2为氢；卤素；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单或二(烷基)氨基或式的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t为等于1或2的整数，虚线代表任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单或二(烷基)氨基，其中烷基可任选被一个或两个独立选自烷氧基、Ar、Het、吗啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式的基团，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t为等于1或2的整数；虚线代表任选的键；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或者R4和R5以及它们连接的N可形成选自以下的基团∶吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；
R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者
两个邻位R6基团可与它们连接的苯环一起形成萘基；
r为等于1、2、3、4或5的整数；
R7为氢、烷基、Ar或Het；
R8为氢、烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一个或两个Het取代的烷基、一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的碳环，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或二烷基氨基羰基；Het为选自N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；
卤代烷基为具有1-6个碳原予的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代；
条件是当基团
位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基或式的基团，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基时；
则s为1、2、3或4。
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群，条件是当基团
位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位时，则s为1、2、3或4。
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群，条件是当基团
位于喹啉部分的3位时；则s为1、2、3或4。
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群，条件是基团
不位于喹啉部分的3位。
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构体形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式，其中该化合物具有下式
优选本发明涉及上述式(I-a-1)化合物或其任何亚群。
优选本发明涉及式(I-a-1-1)化合物或其任何亚群
其药物可接受酸或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构体形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式。
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构体形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式，其中该化合物具有下式
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其季铵、其立体化学异构体形式、其互变异构形式和其N-氧化物形式，其中该化合物具有下式
优选本发明涉及上述式(I)化合物或其任何亚群，其中：R1为氢、卤素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p为等于1、2、3或4的整数；具体地说为1或2；更具体地说为1；s为整数0或1；
R2为氢；烷基；羟基；任选被氨基或单或二(烷基)氨基或式
的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t为等于1或2的整数，虚线代表任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单或二(烷基)氨基；Ar；Het或式
的基团，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10；t为等于1或2的整数；虚线代表任选的键；具体地说R2为氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或式
的基团，其中Y为O；更具体地说R2为氢、卤素或烷基，再更具体地说R2为氢或烷基；
R3为烷基、Ar、Ar-烷基或Het；具体地说为Ar；
q为等于0、1、2或3的整数；具体地说为1；
R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或者
R4和R5以及它们连接的N可形成选自以下的基团∶吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，它们任选被烷基和嘧啶基取代；具体地说R4和R5为烷基；更具体地说R4和R5为C1-6烷基，优选甲基；
R6为氢、卤素或烷基；或者
两个邻位R6基团可与它们连接的苯环一起形成萘基；
r为等于1的整数；
R7为氢或Ar；具体地说为氢或苯基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤素或羟基取代；
Ar为选自苯基、萘基、苊基、四氢萘基的碳环，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、氰基、烷氧基和吗啉基；
Het为选自N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基的单环杂环；或选自苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个烷基取代基取代；
卤素为选自氟、氯和溴的取代基。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选R1为氢、卤素、Ar、Het、烷基或烷氧基。更优选R1为氢、卤素、Ar、烷基或烷氧基；再更优选R1为卤素。最优选R1为溴或氯。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选p等于1或2。更优选p等于1。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选R2为氢；卤素；烷基；羟基；巯基；任选被氨基或单或二(烷基)氨基或式
的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8，t为等于1或2的整数，虚线代表任选的键；烷氧基烷氧基；烷硫基；单或二(烷基)氨基，其中烷基可任选被一个或两个独立选自烷氧基、Ar、Het、吗啉基或2-氧代吡咯烷基的取代基取代；Het或式
的基团，其中Z为CH2、CH-R8、O、S、N-R8；t为等于1或2的整数；虚线代表任选的键。
同样，上述式(I)化合物或其任何亚群的一个目标组为以下化合物，其中R2为氢；烷基；任选被氨基或单或二(烷基)氨基或式
的基团取代的烷氧基，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10，t为等于1或2的整数，虚线代表任选的键；单或二(烷基)氨基；Ar；Het或式
的基团，其中Z为CH2、CH-R10、O、S、N-R10；t为等于1或2的整数；虚线代表任选的键。更优选R2为氢、卤素、烷基、烷氧基或烷硫基。再更优选R2为氢、卤素或C1-6烷基(例如乙基)。最优选R2为氢或C1-6烷基(例如乙基)。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选R3为萘基、苯基或Het，各自任选被1或2个取代基取代，该取代基优选为卤素或卤代烷基，最优选为卤素。更优选R3为任选取代的萘基或任选取代的苯基。最优选R3为萘基或任选取代的苯基(例如3-卤代苯基或3，5-二卤代苯基)。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，q等于0、1或2。更优选q等于1。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，R4和R5各自独立为氢或烷基，更优选氢或C1-6烷基，例如甲基或乙基，最优选甲基。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，R4和R5以及它们连接的N形成选自以下的基团∶咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基，任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基或烷硫基烷基取代，优选被烷基取代，最优选被甲基或乙基取代。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，R6为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基。更优选R6为氢、烷基或卤素。最优选R6为氢。优选r为1或2。更优选r为1。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选R7为氢、甲基或Ar，更优选氢或Ar，例如苯基。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选R8为氢、烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、Ar、Het、一个或两个Het取代的烷基、一个或两个Ar取代的烷基、Het-C(＝O)-。
对于上述式(I)化合物或其任何亚群，优选s为等于0或1的整数。
上述式(I)化合物或其任何亚群的一个目标组为以下化合物，其中
R1为卤素，具体地说为溴；
p等于1；
s等于0或1；
R2为氢、卤素或烷基；具体地说为氢或烷基；
R3为任选取代的苯基或任选取代的萘基，具体地说为3-卤代苯基、3，5-二卤代苯基或萘基；
R4和R5为C1-6烷基，具体地说为甲基；
R6为氢，r为1；
R7为氢或Ar，具体地说为氢或苯基。
本发明的目标中间体为式(II)的中间体
其中R1、R2、R6、R7、p和s如上文定义，具体地说目标中间体为式(II-a)的中间体
其中R1、R2、R6、R7、p和s如上文定义。
药物可接受酸加成盐定义为上述式(I)化合物或其任何亚群包括能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可通过用适当的酸，例如无机酸如氢卤酸(特别是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸，处理上述式(I)化合物或其任何亚群的碱形式而获得。
含有酸性质子的上述式(I)化合物或其任何亚群也可通过用适当的有机和无机碱处理，转化为它们的治疗活性无毒碱加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属盐和碱土金属盐特别是锂、钠、钾、镁和钙盐，有机碱的盐如苄星(benzathine)盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、羟基胺(hybramine)盐，以及氨基酸的盐如精氨酸盐和赖氨酸盐。
反过来，所述酸或碱加成盐形式可通过用适当的碱或酸处理，转化为游离形式。
本申请范围内所用术语“加成盐”也包括上述式(I)化合物或其任何亚群及其盐能够形成的溶剂合物。这种溶剂合物包括例如水合物和醇化物。
上文所用术语“季胺”定义上述式(I)化合物或其任何亚群能够通过上述式(I)化合物或其任何亚群的碱性氮与适当季铵化剂之间的反应形成的季胺盐，季铵化剂如任选被取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤(如甲基碘或苄基碘)。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药物可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。所选的反荷离子可用离子交换树脂引入。
本文所用术语“立体化学异构体形式”定义上述式(I)化合物或其任何亚群可拥有的所有可能的异构体形式。除非另有提及或指明，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体的说，手性(stereogenic)中心可具有R-或S-构型。二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型。上述式(I)化合物或其任何亚群的立体化学异构体形式显然包括在本发明的范围内。
根据CAS命名惯例，当分子中存在两个已知绝对构型的手性中心时，给予最小编号的手性中心即参考中心R或S标记(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)。第二手性中心的构型用相对标记[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始终规定为参考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小编号的手性中心具有S构型，第二中心是R，则立体标记规定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”：最优先取代基在环系统中环编号最低的不对称碳原子上的位置始终强制在环系统所确定的中间平面(mean plane)的“α”位。最优先取代基在环系统中另一个不对称碳原子上的位置相对于最优先取代基在参考原子上的位置，如果是在环系统所确定的中间平面的同一侧则记为“α”，如果是在环系统所确定的中间平面的另一侧则记为“β”。
上述式(I)化合物或其任何亚群和某些中间体化合物其结构中总是具有至少一个手性中心，这可导致出现至少两个立体化学不同的结构。
用下述方法制备的上述式(I)化合物或其任何亚群可以合成为对映异构体的外消旋混合物形式，所述对映异构体可按本领域公知的拆分方法相互分离。上述式(I)化合物或其任何亚群的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性结晶或分级结晶分离，然后用碱从中释放出对映异构体。分离上述式(I)化合物或其任何亚群的对映异构体形式的另一种方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。假如反应立体特异性地发生，则所述纯立体化学异构体形式也可从适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生。优选如果需要得到特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯原料。
上述式(I)化合物或其任何亚群的互变异构体形式有意包括其中例如烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变异构现象)的上述式(I)化合物或其任何亚群。
本发明化合物的N-氧化物形式有意包括其中一个或几个季氮原子被氧化成所谓N-氧化物的上述式(I)化合物或其任何亚群，特别是其中胺基团的氮被氧化的N-氧化物。
本发明也包括本发明的药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前体药物”)，其在体内降解产生本发明化合物。前体药物对靶受体的效力通常(但不总是)比它们降解而成的化合物低。当所需的化合物具有使其给药困难或无效的化学或物理特性时，前体药物特别有用。例如，所需的化合物可能只不过溶解不良，可能难以运输通过粘膜上皮，或可能其血浆半衰期短得不符合需要。更多关于前体药物的讨论可参见Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，第112-176页和Drugs，1985，29，第455-473页。
本发明的药理学活性化合物的前体药物形式通常是具有酯化或酰胺化酸基团的上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式和其N-氧化物形式。这种酯化的酸基团包括式-COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或以下基团之一：
酰胺化的基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。
具有氨基的本发明化合物可用酮或醛如甲醛衍生形成曼尼希碱。这种碱在水溶液中以一级动力学水解。
本发明的化合物意外地显示适合用于治疗分枝杆菌疾病，特别是由致病性分枝杆菌引起的疾病，包括抗药性和多抗药性分枝杆菌如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和海鱼分枝杆菌。因此本发明也涉及上文定义的上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式、其互变异构体形式和其N-氧化物形式，它们用作药物。
本发明也涉及包含药物可接受载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物的组合物。为了给药目的，本发明的化合物可配制成各种药物形式。作为适当组合物的例证的是全身给药药物通常所采用的所有组合物。为制备本发明药物组合物，有效量的特定化合物(任选以加成盐形式)作为活性成分与药物可接受载体紧密组合，取决于给药所需的制剂形式，所述载体可采取多种的形式。这些药物组合物宜为特别是适合口服给药或胃肠外注射的单一剂量形式。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可以采用任何平常的药物介质，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂表示最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于胃肠外组合物，载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管可包括其它成分，例如以帮助溶解。例如可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖的混合溶液。也可制备可注射混悬剂，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括设计成在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
取决于给药的方式，药物组合物优选包含0.05-99％(重量)、更优选0.1-70％(重量)的式(I)活性成分或其任何亚群，和优选1-99.95％(重量)，更优选30-99.9％(重量)的药物可接受载体，所有百分比均基于总组合物。
药物组合物可另外包含各种本领域公知的其它成分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
尤其有利的是将上述药物组合物配制成单一剂量形式，以使给药容易和剂量一致。本文所用的“单位剂量形式”指适合作为单一剂量的物理分立单位，各单位包含经计算会产生所需治疗效果的预定量活性成分以及所需药物载体。这种单位剂量形式的实例是片剂(包括划痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末剂小包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液剂或混悬剂等，及它们的分离多倍剂(segregatedmultiple)。本发明化合物的日剂量当然随所用的化合物、给药方式、所需的治疗和所确证的分枝杆菌疾病而变化。不过一般来说，当以不超过1克的日剂量给予本发明化合物，例如在10-50mg/kg体重范围内时，会获得满意的结果。
另外，本发明也涉及上述式(I)化合物或其任何亚群、其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式，其互变异构体形式和其N-氧化物形式，以及其任何上述药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗分枝杆菌疾病。
因此，在另一个方面，本发明提供治疗患分枝杆菌疾病或有患分枝杆菌疾病风险的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或组合物。
本发明化合物也可与一种或多种其它抗分枝杆菌药物组合。
因此，本发明也涉及(a)上述式(I)化合物或其任何亚群和(b)一种或多种其它抗分枝杆菌药物的组合。
本发明也涉及用作药物的(a)上述式(I)化合物或其任何亚群和(b)一种或多种其它抗分枝杆菌药物的组合。
包含药物可接受载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)上述式(I)化合物或其任何亚群和(b)一种或多种其它抗分枝杆菌药物的药物组合物也包括在本发明内。
可与上述式(I)化合物或其任何亚群组合的其它分枝杆菌药物是例如利福平；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；莫西沙星；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹诺酮类/氟喹诺酮类如氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林-克拉维酸合剂、利福霉素、利福布汀、利福喷汀。
优选本发明上述式(I)化合物或其任何亚群与利福喷汀和莫西沙星组合。
一般制备
本发明化合物通常可通过一系列步骤制备，它们各自为技术人员所已知。
式(I)化合物可通过在合适偶联剂和合适溶剂存在下，任选在合适碱存在下，使式(II)中间体与式(III)中间体反应而制备，偶联剂例如正丁基锂、secBuLi，溶剂例如四氢呋喃，碱例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2或N，N-二异丙基胺或三甲基乙二胺。
在以上反应中，获得的式(I)化合物可被分离，如果需要，根据本领域普遍已知的方法学纯化，例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱。在式(I)化合物结晶的情况下，它可通过过滤分离。否则，结晶可由加入合适溶剂引起，例如水；乙腈；醇，例如甲醇、乙醇；和所述溶剂的组合物。或者，可蒸发反应混合物至干，然后通过色谱纯化残留物(例如反相HPLC、快速色谱等)。反应混合物也可通过色谱纯化而不预先蒸发溶剂。也可通过蒸发溶剂后在合适溶剂中重结晶来分离式(I)化合物，合适溶剂例如水；乙腈；醇，例如甲醇；和所述溶剂的组合。
本领域技术人员会认识到应使用什么方法，什么溶剂最适合使用，或发现最合适的分离方法属于常规实验。
可根据本领域已知的基团转化反应，通过将式(I)化合物互相转化，进一步制备式(I)化合物。
可按照本领域公知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过苯甲酸或卤代过苯甲酸如3-氯过苯甲酸、过氧化链烷酸如过氧化乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这些溶剂的混合物。
通过在合适催化剂、合适溶剂和合适碱存在下与
反应，可将其中R1代表卤素的式(I)化合物转化为其中R1代表Het(例如吡啶基)的式(I)化合物，催化剂例如Pd(PPh3)4，溶剂例如二甲基醚或醇如甲醇等，碱例如碳酸钠或碳酸钾。
通过在合适催化剂、合适溶剂存在下与Sn(CH3)4反应，可将其中R1代表卤素的式(I)化合物转化为其中R1代表甲基的式(I)化合物，催化剂例如Pd(PPh3)4，溶剂例如甲苯。
本发明中的某些式(I)化合物和某些中间体可由立体化学异构体形式的混合物组成。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体形式可通过应用本领域公知的方法来获得。例如，非对映异构体可通过物理方法如选择性结晶或者色谱技术如逆流分配法、液相色谱等方法来分离。对映异构体可如下从外消旋混合物获得：首先用合适的拆分试剂例如手性酸将所述外消旋混合物转化成非对映异构体盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或者色谱技术如液相色谱等方法，物理分离所述非对映异构体盐或化合物的混合物；最后将所述分离的非对映异构体盐或化合物转化成相应的对映异构体。假如可立体特异性地发生介入(intervening)反应，则纯立体化学异构体形式也可从适当中间体和原料的纯立体化学异构体形式获得。
另一种分离式(I)化合物和中间体的对映异构体形式的方式涉及液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。
应当理解，在以上或以下制备中，反应产物可按本领域公知的方法例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和色谱从反应介质中分离，如有必要可进一步纯化。
有些中间体和原料是公知的化合物，可市售获得，或者可按本领域公知的方法制备。
其中
基团位于喹啉环2位、s为等于1的整数、喹啉环4位未取代的式(II)中间体由式(II-a)表示，所述中间体可通过在乙酸乙酯存在下使式(IV)中间体与苯氧基苯反应来制备。
其中R2和R7代表氢的式(IV)中间体由式(IV-a)表示，所述中间体可通过在合适碱如氢氧化钠存在下，使式(V)中间体与式(VI)中间体反应来制备。
其中
基团位于喹啉环2位、s为0的式(II)中间体由式(II-b)表示，所述中间体可通过在Zn、氯代三甲基甲硅烷、1，2-二溴乙烷、Pd(PPh3)4和合适溶剂如四氢呋喃存在下，使式(VII)中间体与式(VIII)中间体反应来制备，式(VII)中间体中W1代表合适的离去基团，例如卤素如氯等，式(VIII)中间体中W2代表合适的离去基团，例如卤素如氯、溴等。
其中W1代表氯的式(VII)中间体由式(VII-a)表示，所述中间体可通过使式(IX)中间体与POCl3反应来制备。
式(IX)中间体可通过在合适溶剂和合适碱存在下，使式(X)中间体与4-甲基苯磺酰氯反应来制备，溶剂例如二氯甲烷，碱例如碳酸钾。
式(X)中间体可通过在合适溶剂如二氯甲烷存在下，使式(XI)中间体与合适氧化剂如3-氯过苯甲酸反应来制备。
其中s为0的式(II)中间体由式(II-c)表示，所述中间体可通过在合适酸如三氟乙酸和合适溶剂如二氯甲烷存在下，使式(XII)中间体与Et3SiH反应来制备。
式(XII)中间体可通过在合适偶联剂和合适溶剂存在下，任选在合适碱存在下，使式(XIII)中间体与式(XIV)中间体反应来制备，式(XIII)中间体中W3代表合适的离去基团，例如卤素如氯或溴等，偶联剂例如正丁基锂、secBuLi，溶剂例如四氢呋喃，碱例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二异丙基胺或三甲基乙二胺。
其中基团位于喹啉环8位，R2位于2位，R7位于4位，R1位于喹啉环6位的式(XII)中间体由式(XII-a)表示，所述中间体可通过在合适偶联剂和合适溶剂存在下，任选在合适碱存在下，使式(XV)中间体与式(XIV)中间体反应来制备，偶联剂例如正丁基锂、secBuLi，溶剂例如四氢呋喃，碱例如2，2，6，6-四甲基哌啶、NH(CH2CH2CH3)2、N，N-二异丙基胺或三甲基乙二胺。
式(III)中间体为市售化合物，或可通过本领域普遍已知的常规反应方法制备。例如，其中q等于1的式(III)中间体化合物由式(III-a)表示，可根据以下反应流程(1)制备：
流程1
反应流程(1)包括步骤(a)，其中适当地在合适的Lewis酸和合适的反应惰性溶剂存在下，R3通过Friedel-Craft反应与适当的酰氯如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯反应，Lewis酸例如A1Cl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2，反应惰性溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷。该反应可方便地在室温和回流温度之间进行。在下一步骤(b)中，通过使步骤(a)中获得的中间体化合物与合适的胺反应，引入氨基(例如-NR4R5)。
可通过在合适溶剂和合适酸如HCl存在下，使式(XVI)中间体和式(XVII)中间体与甲醛反应，制备式(III)中间体，所述溶剂例如醇如乙醇。
显然，在以上和以下反应中，反应产物可按本领域公知的方法例如萃取、结晶和色谱从反应介质中分离，如有必要可进一步纯化。还显然，以不只一种对映异构体形式存在的反应产物可通过公知的技术，特别是制备型色谱如制备型HPLC从它们的混合物中分离。通常，式(I)化合物可分离成它们的异构体形式。
下列实施例阐明本发明而不对其进行限制。
实验部分
某些化合物中手性碳原子的绝对立体化学构型没有通过实验确定。在这些情况下，首先分离出的立体化学异构体形式标示为“A”，其次分离的标示为“B”，不再进一步指明实际的立体化学构型。但是，本领域技术人员可使用本领域公知的方法如X射线衍射，明确地辨别所述“A”和“B”异构体形式。分离方法在下文中详细描述。
对于某些最终化合物，立体化学构型在结构中指出。这些构型是相对构型，指示有关基团位于分子的相同或相反平面
在下文中，“DIPE”被定义为二异丙基醚，“THF”被定义为四氢呋喃，“HOAc”被定义为乙酸，“EtOAc”被定义为乙酸乙酯。
A.中间体化合物的制备
实施例A1
中间体1和中间体2的制备
5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(0.221mol)在NaOH 3N(500ml)中的混合物在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入4-苯基-2-丁酮(0.221mol)。搅拌混合物，回流90分钟，冷却至室温，用HOAc酸化至pH＝5。过滤出沉淀，用H2O洗涤，干燥。收率：75g(95％)中间体1和中间体2的混合物。
实施例A2
中间体3的制备
中间体1和中间体2在1，1'-氧双[苯](600ml)中的混合物(0.21mol)在300℃下搅拌12小时。加入EtOAc。混合物用HCl 6N萃取三次，用K2CO3固体碱化，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(36g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：11g(16％)中间体3。
实施例A3
中间体4的制备
1-(3-氟苯基)乙酮(0.195mol)、甲醛(0.235mol)和NH(CH3)2·HC1(0.235mol)在乙醇(300ml)和浓HCl(1ml)中的混合物搅拌并回流过夜，然后恢复至室温。过滤沉淀，用乙醇洗涤，干燥。蒸发母液(motherlayer)。残留物吸收在二乙醚中。过滤沉淀，用二乙醚洗涤，干燥。该级分吸收在K2CO310％中。沉淀用CH2Cl2洗涤，干燥。收率：18.84g(49％)中间体4。
实施例A4
a.中间体5的制备
6-溴-2(1H)-喹啉酮(0.089mol)在POCl3(55ml)中的混合物在60℃搅拌过夜，然后在100℃持续3小时，蒸发溶剂。残留物吸收在CH2Cl2中，倒入冰水，用NH4OH碱化，浓缩，经celite过滤，用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：14.5g中间体5(67％)。
b.中间体6的制备
Zn(0.029mol)和1，2-二溴乙烷(0.001mol)在THF(6ml)中的混合物搅拌并回流10分钟，然后冷却至室温。加入氯代三甲基甲硅烷(0.001mol)。室温搅拌混合物30分钟。在5℃下滴加溴代甲基苯(0.025mol)的THF溶液(25ml)，持续90分钟。在0℃下搅拌混合物2小时。加入中间体5(按照A4.a制备)(0.021mol)的THF溶液(75ml)。加入Pd(PPh3)4(0.0008mol)。搅拌混合物，回流2小时，然后冷却至室温，倒入NH4Cl l0％，用EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤，然后用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(12g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶环己烷/CH2Cl250/50；20-45μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。第二级分的收率：2.5g中间体6。
实施例A5
a.中间体7的制备
在-50℃下将nBuLi(1.6M)(0.066mol)滴加到6-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.055mol)在THF(150ml)中的混合物中。混合物在-50℃下搅拌1小时。-70℃下加入苯甲醛(0.066mol)的THF溶液(70ml)。混合物在-70℃下搅拌1小时，0℃下倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(15g)从DIPE/iPrOH中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：7.6g中间体7(46％)。
b.中间体8的制备
中间体7(按照A5.a制备)(0.021mol)、Et3SiH(0.21mol)和CF3COOH(0.21mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物在室温下搅拌3天。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用K2CO310％洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(8g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶环己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：3.8g(64％，m.p.：66℃)。
实施例A6
a.中间体9的制备
在-70℃、N2气流下将正丁基锂(0.055mol)缓慢加入7-溴-2-氯-3-乙基喹啉(0.037mol)在THF(100ml)中的混合物。搅拌混合物2小时，然后加入苯甲醛(0.055mol)的THF溶液(55ml)。搅拌混合物3小时，在-20℃下加入水，混合物用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(12.2g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶环己烷/AcOEt 80/20；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：6.1g中间体9(56％)。
b.中间体10的制备
中间体9(按照A6.a制备)(0.0205mol)、Et3SiH(0.205mol)和CF3COOH(0.205mol)在CH2Cl2(300ml)中的混合物在室温下搅拌7天。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用K2CO310％洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(7.1g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液∶环己烷/AcOEt 95/5；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：4.8g中间体10(83％)。
实施例A7
a.中间体11的制备
在-20℃、N2气流下将正丁基锂(0.0090mol)缓慢加入2，2，6，6-四甲基哌啶(0.0090mol)在THF(15mL)中的混合物。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入6-溴-2-氯-4-苯基喹啉(0.0060mol)的THF溶液(40mL)。搅拌混合物1小时。加入苯甲醛(0.0090mol)的THF溶液(15ml)。混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(3.0g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：环己烷/AcOEt：95/5；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：1.8g中间体11(71％)。
b.中间体12的制备
中间体11(按照A7.a制备)(0.0042mol)、Et3SiH(0.0424mol)和CF3COOH(0.0424mol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。加入H2O。混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，用K2CO310％洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(1.3g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.66g(38％，m.p.：121℃)。
B.最终化合物的制备
实施例B1
化合物1和化合物4的制备
化合物1(dia A) 化合物4(dia B)
在氮气流中-20℃下将nBuLi 1.6M(0.0072mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺·盐酸(1∶1)(0.0071mol)在THF(25ml)中的混合物中。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体3(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。搅拌混合物2小时。在-70℃下加入中间体4(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。在-70℃下搅拌混合物3小时。加入NH4Cl 10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(3.4g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。第一种残留物(0.9g)从异丙醚中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.49g化合物1(非对映异构体A)(m.p.：136℃)。第二种残留物(0.79g)从异丙醚中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.105g化合物4(非对映异构体B)(m.p.：179℃)。
实施例B2
化合物2和化合物3的制备
化合物2(dia A) 化合物3(dia B)
在氮气流中-20℃下将nBuLi 1.6M(0.0072mol)滴加至N-(1-甲基乙基)-丙胺·盐酸(1∶1)(0.0071mol)的THF溶液(25ml)。搅拌混合物20分钟。然后冷却至-70℃。加入中间体3(0.0061mol)的THF溶液(5ml)。搅拌混合物2小时。-70℃下加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0062mol)的THF溶液(5ml)。-70℃下搅拌混合物3小时。加入NH4Cl 10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(4g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。第一种残留物(0.61g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.303g化合物2(非对映异构体A)(m.p.143℃)。第二种残留物(0.56g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：0.104g化合物3(非对映异构体B)(m.p.：69℃)。
实施例B3
化合物5和6的制备
化合物5(dia A) 化合物6(dia B)
-70℃下将n-BuLi 1.6M(0.0048mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0049mol)在THF(15ml)中的混合物。在-20℃下搅拌混合物20分钟。在-70℃下加入中间体6(按照A4.b制备)(0.004mol)的THF溶液(5ml)。混合物在-70℃搅拌2小时。-70℃下加入中间体4(按照A3制备)(0.004mol)的THF溶液(5ml)。混合物在-70℃搅拌3小时。加入NH4Cl10％。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。收率：2.1g。该级分通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。收率：0.123g级分A和0.122g级分B。级分A通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：0.119g。该级分吸收在ipr2O/戊烷中。蒸发混合物。收率：0.077g化合物5(mp.：58℃)。级分B从DIPE中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.039g化合物6(mp.：134℃)。
实施例B4
化合物13和14的制备
化合物13(dia A) 化合物14(dia B)
在氮气流中-20℃下将n-BuLi 1.6M(0.013mol)加入N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.013mol)在TF(25ml)中的混合物。-20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体8(按照A5.b制备)(0.0106mol)的THF溶液(25ml)。-70℃下搅拌混合物45分钟。加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.013mol)的THF溶液(20ml)。-70℃下搅拌混合物2小时，-30℃下倒入H2O中，用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物(5.5g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/I/0.1；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。收率：0.33g化合物13(非对映异构体A)(3％)和0.11g化合物14(非对映异构体B)(1％)。
以下化合物按照上述方法制备。因为不同于上述纯化，指出残留物的纯化(*)。
实施例B5
化合物7和8的制备
化合物7(非对映异构体A) 化合物8(非对映异构体B)
在氮气流中-20℃下将正丁基锂(0.0043mol)缓慢加入二异丙基胺(0.0043mol)在THF(10ml)中的混合物。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体10(按照A6.b制备)(0.0036mol)的THF溶液(10ml)。搅拌混合物2小时。加入3-(二甲氨基)-1-(1-萘基)-1-丙酮(0.0043mol)的THF溶液(10ml)。搅拌混合物2小时。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(*)(18g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH4OH98/2/0.2；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。收率：0.17g级分1和0.15g级分2。级分1从MeOH中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.082g化合物7(5％非对映异构体A)。级分2通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH：98/2；15-40μm)。收集纯级分，蒸发溶剂。收率：0.13g化合物8(7％，非对映异构体B)。
以下化合物按照上述方法制备。因为不同于上述纯化，指出残留物的纯化(*)。
实施例B6
化合物11和12的制备
化合物11(非对映异构体A) 化合物12(非对映异构体B)
在氮气流中-20℃下将正丁基锂(0.002mol)缓慢加入二异丙基胺(0.002mol)在THF(5ml)中的混合物。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入中间体12(按照A7.b制备)(0.0017mol)的THF溶液(7ml)。搅拌混合物2小时。加入1-(3，5-二氟苯基)-3-二甲氨基-1-丙酮(0.002mol)的THF溶液(4ml)。搅拌混合物2小时。加入H2O。混合物用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。残留物(11g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2CI2/MeOH：99/1；15-40μm)。收集两种级分，蒸发溶剂。收率：0.061g级分1和0.070g级分2。级分1从MeOH中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.046g化合物11(5％，m.p.：220℃，非对映异构体A)。级分2从MeOH中结晶。过滤出沉淀，干燥。收率：0.053g(5％，m.p.：216℃，非对映异构体B)。
C.分析方法
用LCMS(液相色谱-质谱)记录化合物的质量。使用了如下所述的三种方法。数据在下表1中汇总。
LCMS-方法1
在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法国；5μm，4.6x 150mm)上以1ml/分钟的流速进行LCMS分析(阳极方式电雾化电离，从100-900原子质量单位(amu)扫描)。采用两种流动相(流动相A：30％6.5mM乙酸铵+40％乙腈+30％甲酸(2ml/)；流动相B：100％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 1分钟，4分钟内至100％B，100％B 5分钟，3分钟内至100％A，用100％A重新平衡2分钟。
LCMS-方法2
在Kromasil C18柱(Interchim，Montlucon，法国；3.5μm，4.6x 100mm)上以0.8ml/分钟的流速进行LCMS分析(阳极和阴极(脉冲)方式电雾化电离，从100-1000amu扫描)。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/)；流动相B：100％乙腈)，运行如下梯度条件：100％A 1分钟，4分钟内至100％B，100％B 4分钟(流速1.2ml/分钟)，3分钟内至100％A(流速0.8ml/分钟)，用100％A重新平衡1.5分钟。
表1：LCMS母体峰
| No. | MH+ | LCMS-方法 |
| 化合物7 | 509 | 1 |
| 化合物9 | 495 | 2 |
| 化合物15 | 495 | 1 |
| 化合物13 | 509 | 1 |
| 化合物14 | 509 | 1 |
D.药理学实例
D.1.测试化合物对结核分枝杆菌抗性的体外方法
用100μl Middlebrook(1x)肉汤培养基充满无菌的塑料平底96孔微量滴定板。随后，将化合物贮存液(10x试验终浓度)以25μl的体积加入到微量滴定板2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列进行连续五倍稀释。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接种物的未处理对照样品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的结核分枝杆菌(H37RV株)(Middlebrook(1x)肉汤培养基中)，每孔约5000C FU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到12列的A排至H排。在加湿气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下温育培养物7天。温育结束前一天即接种后第6天，将刃天青(1：5)以20μl的体积加入到所有各孔中，在37℃下再温育微量滴定板24小时。第7天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。
在计算机控制的荧光计(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)中于530nm激发波长和590nm发射波长下读取荧光值。按照标准的方法计算化合物所达到的生长抑制百分率，计算MIC数据(表示IC90，单位为微克/ml)。
D.2.测试化合物对耻垢分枝杆菌ATCC607株的抗细菌活性的体外方 法
用180μl补充0.25％BSA的无菌去离子水充满无菌的塑料平底96孔微量滴定板。随后，将化合物贮存液(7.8x试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的2列至11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括加入(1列)和不加入(12列)接种物的未处理对照样品。除12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(2.8x Mueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约250C FU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到12列的A排至H排。在加湿的5％CO2气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下温育培养物48小时。温育结束时即接种后两天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此将Alamar Blue(10x)以20μl的体积加入到所有各孔中，在50℃下再温育微量滴定板2小时。
在计算机控制的荧光计(Cytofluor，Biosearch)中于530nm激发波长和590nm发射波长(增益30)下读取荧光值。按照标准的方法计算化合物所达到的生长抑制百分率。pIC50定义为细菌生长抑制率达50％时的浓度。结果在表2中显示。
表2：本发明化合物对耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌的体外筛选结果(pIC50)
| 化合物编号 | 耻垢分枝杆菌pIC50 | 结核分枝杆菌pIC50 |
| 1 | 6.2 | |
| 2 | 6.5 | |
| 3 | 5.7 | |
| 6 | 4.9 | |
| 15 | 64 | 5 |
| 10 | 5.9 | 5.1 |
| 14 | 5.9 | |
| 13 | 5.8 | |
| 9 | 5.8 | |
| 8 | 5.8 | |
| 11 | 5.7 |
Claims (21)
1.一种通式(I)的化合物
其药物可接受酸或碱加成盐、其立体化学异构体形式或其互变异构形式，其中：
R1为氢、卤素、氰基、羟基、或烷基；
p为等于1、2或3的整数；
s为等于0、1或2的整数；
R2为氢或卤素；；
R3为Ar；
q为等于1的整数；
R4和R5各自独立为烷基；
R6为氢；
r为等于1的整数；
R7为氢、烷基或Ar；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代取代；
Ar为选自苯基或萘基的碳环，各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤素、氰基、硝基或氨基；
卤素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；
条件是当基团
位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位并代表氢；则s为1。
2.权利要求1的化合物，条件是当基团位于喹啉部分的3位；R7位于喹啉部分的4位，R2位于喹啉部分的2位时，则s为1或2。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-a)化合物
其中R1-R7、p、s、r和q如权利要求1的定义。
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-b)化合物
其中R1-R7、p、s、r和q如权利要求1的定义。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(I-c)化合物
其中R1-R7、p、s、r和q如权利要求1的定义。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1为卤素。
7.权利要求1或2的化合物，其中p等于1。
8.权利要求1或2的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-6烷基。
9.权利要求1或2的化合物，其中R3为萘基或苯基，各自任选被1或2个取代基取代，所述取代基优选为卤素。
10.权利要求1或2的化合物，其中R4和R5各自独立为C1-6烷基。
11.权利要求1或2的化合物，其中R7为氢或Ar。
12.权利要求1或2的化合物，其中s为等于0或1的整数。
13.一种组合物，所述组合物包含药物可接受载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-12中任一项定义的化合物。
14.权利要求1或2的化合物或权利要求13的组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗分枝杆菌疾病。
15.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
在合适偶联剂和合适溶剂存在下，任选在合适碱存在下，使式(II)中间体与式(III)中间体反应，
其中R1-R7、p、s、r和q如权利要求1中的定义；
或者，任选地，按本领域公知的转化方法使式(Ia)或式(Ib)化合物互相转化，另外任选地，通过用酸处理使式(Ia)或式(Ib)化合物转化成治疗活性无毒酸加成盐，或通过用碱处理转化成治疗活性无毒碱加成盐，或者反过来，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转化成游离酸；且任选地，制备其立体化学异构体形式或互变异构体形式形式。
16.权利要求1或2的化合物，其中R1为溴。
17.权利要求10的化合物，其中R4和R5各自为甲基。
18.权利要求1或2的化合物，其中R1为卤素；p等于1；s等于0或1；R2为氢或卤素；R3为任选取代的苯基或任选取代的萘基；R4和R5为C1-6烷基；R6为氢，r为1；R7为氢或Ar。
19.权利要求18的化合物，其中R1为溴；R2为氢；R3为3-卤代苯基、3，5-二卤代苯基或萘基；R4和R5为甲基；R7为氢或苯基。
20.权利要求1或2的化合物，其中烷基为C1-6烷基。
21.权利要求14的用途，其中所述分枝杆菌疾病是由结核分枝杆菌引起的疾病。
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