JP2018537499A - 置換5,6−ジヒドロ−6−フェニルベンゾ[f]イソキノリン−2−アミン化合物の固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月17日提出のU.S.S.N. 62/268,747に対する優先権、およびその恩典を主張し、その内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
癌は、米国における二番目の死因で、これを超えるのは心疾患だけである。癌の診断および処置における最近の進歩にもかかわらず、癌が早期に発見されれば外科手術および放射線療法が有効であり得るが、転移疾患に対する現行の薬物療法はほとんどが待期的で、長期治癒を提供することはめったにない。市場に参入しつつある新しい化学療法でも、第1選択療法として、また耐性腫瘍の処置における第2および第3選択療法として、単剤療法で、または既存の薬剤との併用で有効な新しい薬物が必要とされ続けている。
本出願は、以下の構造の(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩(化合物A)の固体形態を提供する。
固体形態
非晶形
本出願は、以下の構造の(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩(化合物A)の固体形態を提供する。
1つの態様において、本出願は、化合物Aの結晶形を提供する。1つの態様において、本出願は、化合物Aの多形を提供する。1つの態様において、化合物Aの結晶形は溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は一水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は半水和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形はDMSO溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は一DMSO溶媒和物である。1つの態様において、化合物Aの結晶形は半DMSO溶媒和物である。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約12.0、14.8、および20.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのA型多形(「A型」)を提供する。1つの態様において、A型は、Cu Kα放射線を用いて、約7.0、12.0、14.8、20.8、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型はCu Kα放射線を用いて、約3.9、7.0、7.3、9.6、12.0、12.7、14.8、15.3、20.8、21.1、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型はCu Kα放射線を用いて、約3.9、7.0、7.3、8.7、9.6、12.0、12.7、13.8、14.8、15.3、20.2、20.8、21.1、22.3、および27.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、A型は図4A、4B、または4Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、A型は図4Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、および23.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのE型多形(「E型」)を提供する。1つの態様において、E型は、Cu Kα放射線を用いて、約10.4、12.4、17.4、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型はCu Kα放射線を用いて、約10.4、12.4、13.7、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、21.2、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型はCu Kα放射線を用いて、約4.0、7.1、7.8、10.4、12.4、13.7、14.3、15.4、15.8、17.4、19.9、20.7、21.2、22.2、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、E型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、E型は図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約8.9、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのC型多形(「C型」)を提供する。1つの態様において、C型は、Cu Kα放射線を用いて、約6.9、8.9、11.5、15.6、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、C型はCu Kα放射線を用いて、約6.9、8.9、11.5、14.0、15.6、18.7、20.2、20.9、22.2、24.6、26.2、および27.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、C型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、C型は図10に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約14.9、23.1、および23.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのD型多形(「D型」)を提供する。1つの態様において、D型は、Cu Kα放射線を用いて、約10.6、14.9、23.1、23.8、および24.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型はCu Kα放射線を用いて、約10.6、13.9、14.9、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、28.1、および28.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型はCu Kα放射線を用いて、約10.6、11.6、13.9、14.9、19.0、21.8、22.3、23.1、23.8、24.8、25.3、28.1、28.2、および28.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、D型は図13A、13B、または13Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、D型は図13Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約11.1、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのF型多形(「F型」)を提供する。1つの態様において、F型は、Cu Kα放射線を用いて、約4.7、8.8、11.1、12.4、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型はCu Kα放射線を用いて、約4.7、8.8、11.1、12.4、15.1、16.8、17.9、20.1、22.5、24.0、25.6、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、F型は図17Aまたは17Bに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、F型は図17Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのG型多形(「G型」)を提供する。1つの態様において、G型は、Cu Kα放射線を用いて、約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型はCu Kα放射線を用いて、約6.4、9.0、9.6、13.1、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、24.2、26.4、および27.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型はCu Kα放射線を用いて、約6.4、7.8、9.0、9.6、12.7、13.1、16.6、18.1、18.3、18.6、19.1、22.9、23.5、24.2、25.5、26.0、26.4、26.9、27.3、および29.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、G型は図20A、20B、または20Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、G型は図20Aに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、本出願は、Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、および10.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態(「B型」)を提供する。1つの態様において、B型は、Cu Kα放射線を用いて、約5.2、9.3、10.6、12.3、16.2、19.4、および20.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、B型は以下の表に示すおよその位置にピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
1つの態様において、B型は図25に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる。1つの態様において、B型は部分結晶性および部分非晶質である。
化合物Aの合成
保護基の使用を含む、有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準合成法および手順は、関連する科学文献またはその分野の標準の参考書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの情報源に限定されないが、有機合成の認められた参考書には下記が含まれる:Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999。
本出願は、本出願の化合物の生物活性を評価するための方法を提供する。1つの方法において、酵素活性に基づくアッセイを用いることができる。1つの具体的な酵素活性アッセイにおいて、酵素活性はキナーゼ(例えば、FGFR)由来である。本明細書において用いられる「キナーゼ」とは、ATPからのγ-リン酸の、タンパク質およびペプチド中のSer/ThrまたはTyrの側鎖上のヒドロキシル基への転移を触媒し、シグナル伝達、分化、および増殖などの、様々な重要な細胞機能の制御に密接に関与する酵素を意味する。好ましくは、アッセイするキナーゼはチロシンキナーゼ(例えば、FGFR)である。
平板モード
平板モードXRPD分析を、Siemens D5000で、試料を3〜30°2シータで走査して実施した。材料を試料ホルダーに挿入したガラスディスク上で緩やかに圧縮した。次いで、試料を反射モードで作動中のSiemens D5000回折計にロードし、以下の実験条件を用いて分析した。
キャピラリーモードXRPD分析を、Bruker D8 Advanceで、試料を2〜50°2シータで走査して実施した。材料を0.7mmキャピラリーに充填し、透過モードで、以下の実験条件を用いて分析した。
X線粉末回折パターンをBruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα放射線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動試料位置調整のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar 2次元領域検出器を用いて収集した。X線光学系は、0.3mmのピンホールコリメーターを接続した単一Goebel多層膜ミラーからなる。毎週の性能チェックを、検証された標準NIST 1976 Corundum(平板)を用いて実施する。
周囲条件下で試験した試料は、受け取った粉末を粉砕せずに用いて平板標本として調製した。約3〜5mgの試料をスライドガラス上に軽く押えつけて表面を平にした。
非周囲条件下で試験した試料は、熱伝導性化合物を塗布したシリコンウエハ上に載せた。次いで、試料を約10℃/分で適温まで加熱し、続いて約1分間等温に維持した後、データ収集を開始した。
複屈折の存在を、Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50を用いて判定した。すべての画像は、特に記載がないかぎり、10×または20×対物レンズを用いて記録した。
試料をTHM Linkam加熱ステージに置き、室温(約22℃)〜250℃まで10℃/分の速度で加熱した。熱事象を、Moticカメラおよび画像捕捉ソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50顕微鏡を用いて視覚的にモニターした。すべての画像は、特に記載がないかぎり、10×対物レンズを用いて記録した。
約5mgの材料を開放アルミニウム皿に秤量し、同時熱重量/示差熱分析器(TG/DTA)にロードし、室温に維持した。次いで、試料を25℃〜300℃まで10℃/分の速度で加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱事象と共に記録した(DTA)。パージガスとして窒素を、100cm3/分の流速で用いた。
約5mgの材料をアルミニウムDSC皿に秤量し、穴の開いたアルミニウムの蓋で密閉せずにシールした。次いで、試料皿を25℃に冷却して維持したSeiko DSC6200(冷却器を装備)中にロードした。安定な熱流応答が得られれば、試料および参照を10℃/分の走査速度で280℃まで加熱し、得られる熱流応答をモニターした。
最初に、メタノールだけを含むブランク試料をKF(Mettler Toledo C30 Compact Titrator)により分析して、試料分析の前にブランク水含有量を判定した。約10〜15mgの固体材料をバイアル中に正確に秤量した。次いで、材料をメタノールに溶解し、添加した量を記録した。次いで、得られたものをMettler Toledo C30 Compact Titratorの滴定セルに手動で導入した。水含有量をパーセンテージで計算し、データを印刷した。
約10mgの試料をメッシュの水蒸気吸着バランスパンに載せ、Surface Measurement SystemsのDVS-1動的水蒸気吸着バランスにロードした。試料を、各段階で安定した重量が得られるまで(99.5%でステップ完了)試料を維持しながら、10%増分で20〜90%相対湿度(RH)の勾配特性下においた。吸着サイクルの完了後、試料を同じ手順を用いて90〜0%RHまで乾燥させ、最終的に開始点の20%RHに戻した。吸着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定した。
吸着等温線を、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv1.0.0.30により制御した、SMS DVS Intrinsic水分吸着分析器を用いて得た。試料温度を装置制御により25℃に維持した。湿度を、乾燥および湿性窒素気流を200ml/分の全流速で混合することにより制御した。相対湿度を、試料の近くに置いた較正Rotronicプローブ(動作範囲1.0〜100%RH)で測定した。%RHの関数としての試料の重量変化(質量緩和(mass relaxation))をマイクロバランス(精度±0.005mg)で絶えずモニターした。典型的には、5〜20mgの試料を周囲条件下で計量したメッシュステンレススチールバスケット内に置いた。試料を40%RHおよび25℃(典型的室内条件)で出し入れした。水分吸着等温線は、以下に概要を記載したとおりに行った(2回の走査で1回の完全サイクルとなる)。標準等温線は、25℃で0〜90%RHの範囲にわたって10%RH間隔で行った。データ解析はDVS Analysis Suite v6.0.0.7を用いてMicrosoft Excelで行った。
1H-NMR実験をBruker AV400(振動数:400MHz)で実施した。実験を適切な溶媒中で行い、各試料を約10mM濃度に調製した。
収束ビーム反射測定法を、Mettler Toledo D600プローブを用いて実施した。各結晶化のために、結晶化の開始時にプローブを適切な反応容器内に設置し、核形成および結晶成長をモニターした。コード長分布および様々なカウント統計を終止モニターした。
純度を、まず試料をアセトニトリル:水(50%)中で100mg/mLに希釈することにより判定し;溶解度を100μLの飽和溶液を900μLのアセトニトリル:水(50%)中で希釈することにより判定した。次いで、試料を以下の実験条件を用いて分析した。
設定1:
設定2:
データは、Oxford Cryosystems Cobra冷却装置を備えたOxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD回折計で収集した。データは、CuKα放射線を用いて収集した。構造は、典型的には、SHELXSまたはSHELXDプログラムのいずれかを用いて解析し、Bruker AXS SHELXTLスイートの一部であるSHELXLプログラムを用いて精密化した。特に記載がないかぎり、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性変位パラメーター(riding isotropic displacement parameter)を用いて精密化させた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成において位置を決定し、等方性変位パラメーターを用いて制限なく精密化させた。
十分な化合物を水に懸濁して、化合物の親遊離型の最高最終濃度≧10mg/mlとすることにより、水溶性を判定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化し、次いでpHを測定した。次いで、懸濁液をガラスファイバーCフィルターを通して96穴プレート中にろ過した。次いで、ろ液を101倍に希釈した。定量はDMSO中約0.1mg/mlの標準溶液に対してHPLCにより行った。異なる量の標準、希釈および非希釈試料溶液を注入した。溶解度を、標準注入における主ピークと同じ保持時間に見られるピークの積分により求めたピーク面積を用いて計算した。
本出願は、本出願の1つまたは複数の化合物(例えば、化合物Aの固体形態、非晶形、結晶形、および多形)を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤または担体との組み合わせで含む、薬学的組成物を提供する。
本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害を処置するための方法であって、対象に本出願の1つまたは複数の化合物(例えば、固体形態、非晶形、結晶形、または多形)の治療的有効量を投与することによる方法を提供する。本出願は、それを必要としている対象において細胞増殖性障害から保護する方法であって、対象に本出願の1つまたは複数の化合物(例えば、固体形態、非晶形、結晶形、または多形)の治療的有効量を投与することによる方法も提供する。細胞増殖性障害は癌または前癌状態であり得る。本出願は、細胞増殖性障害の処置または予防のために有用な薬剤調製のための、本出願の1つまたは複数の化合物の使用をさらに提供する。
水和スクリーンを、結晶化工程中に用いる温度条件を模倣する温度範囲を用いて実施した。用いた溶媒、および結果の概要を表2に示す。
約4gの化合物Aを容器中に秤量し、約50mLの脱イオン水に溶解した。得られた溶液を完全に凍結するまで約-20℃に置き、次いで凍結乾燥器に移して最低24時間置いた。得られた固体材料をPLMおよびXRPDで分析した。非晶形のXRPDを図1に示す。
100mgスケール調製
約100mgの非晶質化合物Aを50℃で、表3に挙げる各溶媒系1.66mL中でスラリー化した。次いで、スラリーを、4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた(スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった)。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPDで分析した。
約500mgの非晶質化合物Aを50℃で、8.4mLエタノール中でスラリー化し、次いで4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた(スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった)。次いで、固体材料をろ過により回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、KF、TG/DTAおよびICで分析した。
A型のXRPDを図5に示す。TGAによる熱分析(図6A)は、約25℃〜約60℃の間で1.38%、約60℃〜110℃の間で1.49%および110℃〜170℃の間で2.23%の3つの重量減少を示し、1モル当量の水は約3.3%であるため、これらはおそらくはいくつかの水和段階および非結合溶媒による。DTAによる熱分析(図6A)は、39.6℃(ピーク約52℃)、72.2℃(ピーク約87℃)および142.8℃(ピーク約163℃)で開始する、重量減少に相当する3つの吸熱を示した。111.7℃(ピーク114℃)で開始する第4のより小さくよりシャープな吸熱が観察される。KF電量滴定により水含有量は約9%(±0.5%)と測定され、これはTG/DTAにより観察された5.2%の重量減少よりも高く、A型は吸湿性であることを示唆した。イオンクロマトグラフィは、HClと遊離塩基の比が約1.8:1であることを示した。
C型をDMSOからのゆっくりの蒸発/結晶化によって得た。C型のXRPD分析を図10に示す。C型のTGAサーモグラムは、おそらくは残存する、非結合DSMOによる、初期の重量減少を示した(図11)。第2の重量減少は、DSC実験における大幅な吸熱に関連し、分解が始まる直前に起こったが、これはおそらくは結晶構造中の溶媒によるものであった(図11)。100℃に加熱したC型の1H-NMRスペクトルにより、溶媒はDMSOであることが確認された(APIの1モルあたり0.5モルのDMSO)。
600mgスケール調製および特徴付け
約600mgの非晶質化合物Aを室温、約22℃で、7.14mLアセトン:水(WA=0.4)中で約6日間、持続的に撹拌しながらスラリー化した。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、分析した。
または、約139.5mgの化合物Aを50℃で2mLのアセトン:水(85:15%)に溶解した。約4mLのアセトンを50℃でゆっくり添加し、アセトン:水の組成を95:5%とした。スラリーのわずかな部分を50℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し;単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。次いで、反応混合物を1時間かけて20℃まで冷却した。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により再度定量し;単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器(CLR)に入れ、114.70mLのアセトン:水(85:15%)を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌し、50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒(アセトン)を最初は6.25量/時間(50mL/時間)の速度で添加した。アセトン:水(88.5:11.5%)組成で、工程に1%シード(D型、非微粒子化)を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約30分間ねかした。次いで、結晶を成長させるために、さらなる貧溶媒を3.75量/時間(30mL/時間)の速度で添加した。最後に、アセトン:水(92.9:7.08%)組成に達した後、貧溶媒を7.5量/時間(60mL/時間)の速度でアセトン:水組成95:5%に達するまで添加した。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを15分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約1分20秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL(6.25量)のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、ろ過材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度(約22℃)で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器に入れ、114.70mLのアセトン:水(85:15%)を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌した。反応混合物を50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒(アセトン)を結晶化の間中12.5量/時間(100mL/時間)の速度で添加した。アセトン:水(88.5:11.5%)組成で、工程に1%シード(D型、非微粒子化)を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約60分間ねかした。次いで、さらなる貧溶媒を12.5量/時間(100mL/時間)の速度でアセトン:水(95:5%)組成に達するまで添加した。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを60分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約1分20秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL(6.25量)のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、ろ過材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度(約22℃)で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
約8.0gの化合物Aを1L自動制御実験用反応器に入れ、114.70mLのアセトン:水(85:15%)を反応器に添加した。反応混合物を270〜275rpmで撹拌した。反応混合物を50℃に加熱して材料を溶解した。50℃で、貧溶媒(アセトン)を実験の間中6.25量/時間(50mL/時間)の速度で添加した。アセトン:水(88.5:11.5%)組成で、工程に1%微粒子化シード(D型)を添加した。シードの添加後、貧溶媒添加を停止し、工程を約60分間ねかした。次いで、結晶体を50℃から20℃まで0.25℃/分の速度で冷却した。20℃に達した後、スラリーを60分間ねかした後、ろ過した。ろ過はプレート直径80mmおよび穴あき領域の直径55mmのブフナー漏斗で、ワットマンろ紙1を用いて実施した。ろ過は非常に速やかで、約344mLの反応混合物をろ過するのに約2分2秒かかった。湿性ケークをフィルター上で50mL(6.25量)のアセトンを用いてスラリー洗浄した。次いで、材料をフィルター上で乾燥し、その後、周囲温度(約22℃)で約40時間、時々混合しながら減圧下で乾燥した。
約5gのG型材料を100mLアセトン:水(98:2%)中、50℃で4日間スラリー化した。G型のD型への変換を、1.5時間、3時間、19時間、1日、2日、および4日で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした。次いで、得られた固体材料をろ過し、アセトンで洗浄し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。乾燥したD型材料をXRPD、PLM、TG/DTAおよびKFにより特徴付けた。
2%D型シード
約5gのG型材料を200mLアセトン:水(99:1%)中でスラリー化し、約100mgのD型シード結晶(非微粒子化)(2質量%)をスラリーに添加した。スラリーを50℃で5.5時間撹拌し、G型のD型への変換を、以下の時点で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした:1時間、2時間、2.5時間、3.5時間、4.5時間、5時間、および5.5時間。次いで、得られた固体材料をろ過し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
約5gのG型材料を200mLアセトン:水(99:1%)中でスラリー化し、約500mgのD型シード結晶(非微粒子化)(10質量%)をスラリーに添加した。スラリーを50℃で3時間撹拌し、G型のD型への変換を、以下の時点で試料を分析のために取り出して、XRPDによりモニターした:1時間、2時間、および3時間。次いで、得られた固体材料をろ過し、減圧下で乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
D型を40℃/75%RHおよび25℃/96%RHの加湿チャンバーに6日間保存し、XRPDにより分析した(図14)。いずれの試料の結晶パターンにも有意な変化は観察されなかった。40℃/75%RHで保存した試料でいくらかの非晶質化(amorphisation)が起こったようであったが、これはこれらの条件における安定性の欠如というよりも、試料調製が原因と考えられた。
D型の吸湿性をGVS分析により評価した。実験を40%RHで開始した。40%〜70%RHの間の水分吸収は0.1%(w/w)未満であったが、70%〜90%RHの間では水分吸収の有意な増大が観察された(1.6%(w/w))。しかし、脱着サイクル中に、水含有量は初期レベルに戻った。GVS実験の前後のXRPD分析は、試料の結晶パターンに有意な変化は起こらなかったことを示した(図15)。
100mgスケール調製
約100mgの非晶質化合物Aを50℃で、1.66mLのアセトン中でスラリー化し、4時間サイクルで約72時間、持続的に撹拌しながら温度サイクルさせた(スラリーを50℃で4時間と、続いて周囲温度で4時間保持し、4時間の保持期間後の冷却/加熱速度は約1℃/分であった)。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、分析した。
約600mgの非晶質化合物Aを40℃/75%RH環境で6日間維持した。材料は硬化して固体の塊となったことが判明し、これを緩やかに粉砕してXRPDにより分析した。次いで、結晶性を改善するために、これを40℃/75%RH環境に戻してさらに4日間置いた。
600mgスケール調製および特徴付け
約600mgの非晶質化合物Aを50℃で、7.14mLの2-プロパノール:水(WA=0.9)中で約72時間、持続的に撹拌しながらスラリー化し、その後さらに800μLの溶媒を添加した。試料を戻して、50℃で持続的に撹拌しながら約24時間スラリー化した。XRPD分析を実施し、50℃でのスラリー化をさらに48時間続けた。次いで、固体材料を回収し、周囲条件下で乾燥させた後、XRPD、KF、TG/DTAおよびICにより分析した。
−周囲条件下で乾燥した材料(図21B):5.29%
−減圧下で乾燥した材料(図21C):5.41%
−周囲条件下で乾燥した材料(図21B):112.4℃(ピーク約132℃)
−減圧下で乾燥した材料(図21C):110.8℃(ピーク約133℃)
−吸着:20〜70%RH:質量の1.13%の変化
−脱着:70〜0%RH:質量の1.32%の変化
−20〜70%RHの間の1.13%の質量の増大は、G型がわずかに吸湿性であることを示す。脱水/再水和段階は観察されず、G型が安定な水和物であることを示す。
約139.5mgの化合物Aを2mLのアセトン:水(85:15%)に50℃で溶解した。次いで、反応混合物を1時間かけて20℃まで冷却した。結晶化が観察された。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し;単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。次いで、約4mLのアセトンを20℃でゆっくり添加して、95:5%のアセトン:水組成を得た。スラリーのわずかな部分を20℃でろ過し、濃度をHPLC分析により定量し;単離した固体材料をXRPDおよびPLMで特徴付けた。
約3gの化合物Aを20mLフラスコ中に秤量した。3mLの2-プロパノール:水(25:75%)を添加し、得られたスラリーを50℃で4時間撹拌した。スラリーは非常に粘稠となり、さらに2mLの溶媒を添加した。約30分後、完全な溶解が観察されたため、温度を40℃に下げ、さらに室温まで下げて終夜置いた。スラリーは非常に粘稠となり、さらに1mLの溶媒を添加し、スラリーを40℃まで再加熱した。1時間後、XRPD分析を実施し、温度を30℃に下げた。1.5時間後、大量の材料の沈澱が観察され、最終XRPD分析を実施した。得られた固体材料をろ過し、2-プロパノール:水(50:50%)で洗浄し、減圧下で約17時間乾燥した。
約7gの化合物Aを20mLフラスコ中に秤量した。12mLの2-プロパノール:水(25:75%)を添加し、得られたスラリーを50℃で約3時間撹拌した。さらに1mLの溶媒を添加し、溶解が観察されるまでスラリーを60℃に加熱した。温度を30℃に下げ、スラリーを1時間撹拌した後、まず室温まで冷却し、次いで5℃まで冷却した。得られた固体材料のXRPD分析を実施し、材料をろ過し、減圧下で約72時間乾燥した。
約15gの化合物Aを100mLフラスコ中に秤量し、30mLの2-プロパノール:水(25:75%)を以下の温度で添加した:
・17mLの溶媒を室温(約22℃)で添加した
・13mLの溶媒を40℃で添加した
得られたスラリーを40℃で終夜撹拌し、続いて室温でさらに約5.5時間撹拌した。得られた固体材料をろ過により単離し、2-プロパノール:水(50:50%)で洗浄した。次いで、ろ過ケークを周囲条件下で終夜乾燥し、減圧下でさらに27時間乾燥した。収率を得られた乾燥材料から計算した。
G型を40℃/75%RH、40℃および60℃の加湿チャンバーに1週間保存し、XRPD(図23)およびHPLCにより分析した。得られた材料の多形および純度に変化は観察されなかった。
・40℃/75%RH:99.6%
・40℃:99.7%
・60℃:99.6%
約100mgのG型材料を約1mLの脱イオン水に、持続的に撹拌しながら24時間スラリー化した。用いた脱イオン水のpHおよびろ過した溶液の最終pHを測定した。熱力学的水溶性の判定を残りの固体材料のHPLC分析およびXRPD後分析により実施した。
・118.55mg/mL
・XRPD(図24)は、形態の変化を示さず、結晶性のわずかな増大を示した。
・脱イオン水(溶解媒質):pH6.4(±pH0.1)
・得られた溶液(室温で25時間撹拌):pH1.1(±pH0.1)
B型を、A型または非晶質化合物Aのいずれかから出発して、一連の溶媒中での熟成により、部分結晶性固体として得た。最も結晶性のB型パターンはEtOAcから得られた。B型のXRPDを図25に示す。DSCおよびTGAによる熱分析は低い温度で重量減少(0.7%(w/w))を示し、これは非結合溶媒の存在によるものであろう(図26)。第2の重量減少は80〜100℃で観察され(3.6%(w/w))、これはおそらく結晶構造に結合した溶媒に相当した(図26)。1H-NMRスペクトルで残存有機溶媒は観察されず、溶媒が水であることが確認された。材料の分解は溶媒が消失した直後に起こった。DSCサーモグラムは、初期の重量減少に関連する低い温度でのいくつかの事象、および結晶から失われつつある水によって誘発される、より顕著な吸熱(158℃で開始)を示した(図26)。加えて、VT-XRPD実験を室温〜100℃の間(結晶構造からの溶媒の消失を防ぐため)で実施して、B型の結晶性が加熱によって改善されたかどうかを評価した。しかし、試料を加熱するにしたがい、結晶性パターンに有意な変化は観察されなかった。
化合物A一水和物の単結晶X線構造を、NMPをゆっくり蒸発させて得た、油からの再結晶により成長した結晶から判定した。構造は、擬似対称心に関連する非対称ユニットにおける化合物Aの2つの独立の分子および水和水の2つの独立の分子による、単斜晶系空間群P21である。絶対立体化学は、0.006(12)と決定されたFlackのパラメーターの考察から、分子AおよびBそれぞれのC7AおよびC7BでRと決定された。
当業者であれば、日常の実験だけを用いて、本明細書において具体的に記載する特定の態様に対する多くの等価物を理解し、または確認し得るであろう。そのような等価物は添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (31)
- 以下からなる群より選択される、(R)-6-(2-フルオロフェニル)-N-(3-(2-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリン-2-アミン二塩酸塩(化合物A)の固体形態:
Cu Kα放射線を用いて約14.9、23.1、および23.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAもしくはDSCにより測定される約110℃〜約123℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのD型多形;
Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAにより測定される約108℃〜約125℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのG型多形;
Cu Kα放射線を用いて約12.0、14.8、および20.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAもしくはDSCにより測定される約40℃〜約49℃の間、約72℃〜約74℃の間、および約143℃〜約149℃の間で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのA型多形;
Cu Kα放射線を用いて約8.9、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約152℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのC型多形;
Cu Kα放射線を用いて約11.1、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDTAにより測定される約51℃および約133℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのF型多形;
Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、および10.6°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約158℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物AのB型固体形態;
Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、および23.7°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、化合物AのE型多形;ならびに
約102℃のガラス転移温度によって特徴付けられる、またはDSCにより測定される約98℃で開始する吸熱事象によって特徴付けられる、化合物Aの非晶形。 - D型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約10.6、14.9、23.1、23.8、および24.8°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
- 図13A、13B、または13Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
- 図16A、16B、16C、および16Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項2記載のD型多形。
- G型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約9.0、9.6、13.1、18.3、19.1、および24.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
- 図20A、20B、または20Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
- 図21A、21B、21C、および21Dのうちのいずれか1つに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項6記載のG型多形。
- A型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約7.0、12.0、14.8、20.8、および22.3°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
- 図4A、4B、または4Cに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
- 図6Aに示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムまたは図6Bに示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項10記載のA型多形。
- C型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約6.9、8.9、11.5、15.6、20.2、および20.9°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
- 図10に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
- 図11に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項14記載のC型多形。
- F型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約4.7、8.8、11.1、12.4、17.9、および28.2°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
- 図17Aまたは17Bに示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
- 図18に示すDTAサーモグラムと実質的に類似のDTAサーモグラムによって特徴付けられる、請求項18記載のF型多形。
- B型固体形態である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約5.2、9.3、10.6、12.3、16.2、19.4、および20.0°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
- 図25に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
- 図26に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項22記載のB型固体形態。
- E型多形である、請求項1記載の固体形態。
- Cu Kα放射線を用いて約10.4、12.4、17.4、23.7、25.5、および27.4°2θにピークを含むX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項26記載のE型多形。
- 図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項26記載のE型多形。
- 非晶形である、請求項1記載の固体形態。
- 図1に示すX線粉末回折パターンと実質的に類似のX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項29記載の非晶形。
- 図2に示すDSCサーモグラムと実質的に類似のDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項29記載の非晶形。
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