JP2002504926A - プロテインキナーゼ阻害剤としての縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（１）を有する縮合多環式２−アミノピリミジン類ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドが記載されている。 式中、Ｒ¹は基−Ｌ¹Ｒ²であり、前記Ｌ¹は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカー基であり、Ｒ²は基−（Ａｌｋ）_mＬ²Ｒ³であり、前記Ａｌｋは置換されていてもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｍはゼロまたは整数１であり、Ｌ²は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカー基であり、Ｒ³は置換されていてもよい環式脂肪族またはヘテロ環式脂肪族基であるが、ただしｍがゼロのとき、Ｌ²は共有結合であり、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｘは炭素または窒素原子であり、Ｙは炭素または窒素原子であり、Ｚはリンカー基であり、ＡはＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環または二環式芳香族基またはヘテロ芳香族基を形成する。これら化合物は、プロテインキナーゼ、とりわけｓｒｃ−系統群プロテインキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、免疫疾患、増殖過多障害、および不適当なプロテインキナーゼ作用がある役割をもつと考えられるその他の疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテインキナーゼ阻害剤としての縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体 本発明は、一連の縮合多環式２−アミノピリミジン、それらの製造法、それら を含有する医薬組成物、ならびに医薬品におけるそれらの使用に関する。 プロテインキナーゼは、細胞外媒介物質および環境変化に応じて細胞の活性化 、増殖および分化を調節するシグナル事象に関与する。一般にこれらキナーゼは 二つのグループ、即ちセリンおよび（または）トレオニン残基を優先的にリン酸 化するものと、チロシン残基を優先的にリン酸化するものとに分類される［Hank s，S K，Hunter T，FASEB．J．９，５７６−５９６（１９９５）］。セリン／ト レオニンキナーゼは、例えばプロテインキナーゼＣイソ型［Newton A C，J．Bio l．Chem．２７０，２８４９５−２８４９８（１９９５）］および一群のサイク リン−依存性キナーゼ（例えば、ｃｄｃ２）［Pines J，Trends in Biochemical Sciences １８，１９５−１９７（１９９５）］を包含する。チロシンキナーゼ には、膜スパンニング成長因子レセプター、例えば上皮増殖因子レセプター［Iw ashita S and Kobayashi M．Cellular Signalling ４，１２３−１３２（１９９ ２）］とシトゾル非−レセプターキナーゼ、例えばＺＡＰ−７０およびｃｓｋキ ナーゼ［Chan C等，Ann．Rev．Immunol．１２，５５５−５９２（１９９４）］ とが包含される。非レセプターチロシンキナーゼの具体的なグループの一つは、 ｐ５６^lCkおよびｐ５９^fynを含むｓｒｃ系統群として知られるグループである［ Kefelas P等International Journal of Biochemistry and Cell Biology ２７， ５５１−５６３（１９９５）］。 異常細胞機能から起こる多くの疾病において不適当に高いプロテインキナーゼ 活性が現われる。これは直接的または間接的に、例えば酵素の突然変異、過剰発 現または不適当な活性化と関係のあるキナーゼに対する適当な制御機構の不全に より、あるいはキナーゼのシグナル上流または下流の形質導入にも関与するサイ トカインあるいは成長因子の産生過多または産生不足により起こるようである。 これらの場合のすべてについて、キナーゼの作用の選択的阻害が有益な効果をも つことを期待できるであろう。 本発明者等は、プロテインキナーゼ、とりわけｓｒｃ−群プロテインキナーゼ の強力かつ選択的な阻害剤である一連の縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体 を発見したのである。すなわち、これら化合物は免疫疾患、増殖過多障害および 不適当なプロテインキナーゼ作用がある役割をもつと考えられるその他の疾患の 予防および治療に役立つ。 すなわち、本発明の一面によると、本発明者等は、式（１）： 式中、 Ｒ¹は基−Ｌ¹Ｒ²であり、前記Ｌ¹は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカ ー基であり、Ｒ²は基−（Ａｌｋ）ｍＬ²Ｒ³であり、前記Ａｌｋは置換されてい てもよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｍはゼロまたは整数１であり、Ｌ² は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカー基であり、Ｒ³は置換されてい てもよい環式脂肪族またはヘテロ環式脂肪族基であるが、ただしｍがゼロのとき 、Ｌ²は共有結合であり、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基であり、 Ｘは炭素または窒素原子であり、 Ｙは炭素または窒素原子であり、 Ｚはリンカー基であり、 Ａは、ＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環または二環式芳香族基または ヘテロ芳香族基を形成する、 を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを提供す るものである。 式（１）の化合物において、Ｌ¹および（または）Ｌ²がリンカー原子またはリ ンカー基として存在する場合、各々は同じものでも異なるものでもよく、例えば −Ｏ−または−Ｓ−原子または−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，−Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）₂−，−Ｎ（Ｒ⁴）−［式中、Ｒ⁴は水素原子またはＣ_1-6アルキル （例えばメチルまたはエチル）基である］、−ＣＯＮ（Ｒ⁴）−， −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）−，−ＣＳＮ（Ｒ⁴）−，−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯ−， −Ｎ（Ｒ⁴）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳ−，−ＳＯＮ（Ｒ⁴）， −ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁴），−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂−，−Ｎ（Ｒ⁴）ＣＯＮ（Ｒ⁴）−，− Ｎ（Ｒ⁴）ＣＳＮ（Ｒ⁴）−，−Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯＮ（Ｒ⁴）−または −Ｎ（Ｒ⁴）ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁴）基でよい。 式（１）の化合物に、Ａｌｋにより表わされるアルキレン鎖が存在する場合、 この鎖は置換されていてもよいＣ_1-10脂肪族鎖、例えば置換されていてもよい直 鎖または分枝鎖Ｃ_1-6アルキレン（例えば、Ｃ_1-3アルキレン）、Ｃ_2-6アルケニ レン（例えば、Ｃ_2-4アルケニレン）、またはＣ_2-6アルキニレン（例えば、Ｃ_{2- 4} アルキニレン）鎖でよい。前記鎖の各々は、１または２個のヘテロ原子または Ｌ³（Ｌ³はＬ¹について説明した通りの原子または基である）により表わされる ヘテロ原子含有基により中断されていてもよく、置換されていてもよいＡｌｋヘ テロ脂肪族鎖を形成することができる。Ａｌｋにより表わされる脂肪族鎖の具体 例として、置換されていてもよい−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−， −(ＣＨ₂)₂ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−，−（ＣＨ₂）₃ＣＨ₂−， −ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−， −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−，−(ＣＨ₂)₄ＣＨ₂−，−(ＣＨ₂)₅ＣＨ₂−， −ＣＨＣＨ−，−ＣＨＣＨＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂−， −ＣＨＣＨ（ＣＨ₂）₂−，−ＣＨ₂ＣＨＣＨＣＨ₂−， −（ＣＨ₂）₂ＣＨＣＨ₂，−ＣＣ−，−ＣＣＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＣ−， −ＣＣ（ＣＨ₂）₂−，−ＣＨ₂ＣＣＣＨ₂−、または−（ＣＨ₂）₂ＣＣ−基が挙げ られる。前記基の各々は、必要に応じ、１または２個の原子および（または）基 Ｌ³により中断されていてもよく、置換されていてもよいヘテロ脂肪族鎖を形成 できる。これら脂肪族および（または）ヘテロ脂肪族鎖上に存在しうる任 意の置換基の例として、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素 原子、若しくはヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキ シ）、チオール、Ｃ_1-6アルキルチオ（例えばメチルチオまたはエチルチオ）、 −ＳＣ（ＮＨ）ＮＨ₂，−ＣＨ₂Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、アミノまたは置換アミノ基か ら選ばれる１個、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げられる。 置換アミノ基には、例えば式−ＮＲ⁵Ｒ⁶を有する基が含まれる。前記式中のＲ⁵ はヘテロ原子またはＬ³（ここで、Ｌ³は前記の原子または基である）により表 わされる１または２個のヘテロ原子含有基により中断されていてもよい、置換さ れていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_2-6アルキニル基であ り、Ｒ⁶は水素原子であり、あるいはＲ⁵について定義した通りの基である。 Ｒ³が置換されていてもよいシクロ脂肪族基として式（１）の化合物中に存在 する場合、この基は置換されていてもよいＣ_3-10シクロ脂肪族基でよい。具体例 として、置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキル（例えばＣ_3-7シクロアル キル）またはＣ_3-10シクロアルケニル（例えばＣ_3-7シクロアルケニル）基が挙 げられる。 Ｒ³により表わされるヘテロシクロ脂肪族基の例として、Ｒ³について説明した 通りのシクロ脂肪族基が挙げられるが、その各基が更に１個、２個、３個または ４個のヘテロ原子またはＬ⁴（Ｌ⁴はＬ¹について前述した原子または基である） により表わされるヘテロ原子含有基を含んだものも挙げられる。 Ｒ³シクロ脂肪族基およびヘテロシクロ脂肪族基の具体例として、置換されて いてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、２−シクロブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル 、３−シクロペンテン−１−イル、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、３ ，５−シクロヘキサジエン−１−イル、ピロリン、例えば２−または３−ピロリ ニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、例えば１，３−ジオキソラニル、イミダ ゾリニル、例えば２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例え ば２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラニル、例えば２−または４−ピラニ ル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル 、チ オモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，３，５−トリチアニル 、オキサジニル、例えば２Ｈ−１，３−，６Ｈ−１，３−，６Ｈ−１，２−，２ Ｈ−１，２−または４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニ ル、イソオキサジニル、例えばｏ−またはｐ−イソオキサジニル、オキサチアジ ニル、例えば１，２，５−または１，２，６−オキサチアジニル、または１，３ ，５，２−オキサジアジニル基が挙げられる。 Ｒ³シクロ脂肪族基およびヘテロシクロ脂肪族基上に存在しうる任意の置換基 の例としては、それが脂肪族鎖である場合についてはＡｌｋについて前述した任 意の置換基が挙げられる。ヘテロシクロ脂肪族基は、式（１）の分子の残部に適 当な環炭素またはヘテロ原子を介して結合することができる。 式（１）の化合物において、基Ａｒにより表わされるアリール基の例として、 例えば、置換されていてもよい単環または二環式Ｃ_6-12芳香族基（例えば、置換 されていてもよいフェニル、１−または２−ナフチル、若しくはインデニル基） が挙げられる。 Ａｒにより表わされるヘテロアリール基の例として、例えば酸素、硫黄または 窒素原子から選ばれる１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む、例えば 置換されていてもよいＣ_1-9ヘテロ芳香族基が挙げられる。一般にヘテロ芳香族 基は、例えば単環または二環式ヘテロ芳香族基でよい。単環式ヘテロ芳香族基の 例として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、３個また は４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香族基が挙げられる。二環 式ヘテロ芳香族基の例として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１ 個、２個、またはそれ以上のヘテロ原子を含む９員から１３員のヘテロ芳香族基 が挙げられる。 Ａｒにより表わされるアリールまたはヘテロアリール基は、式（１）の分子の 残部の基Ｒ¹および−ＮＨ−基へ、利用しうる環炭素またはヘテロ原子を介して 適宜結合することができる。 Ａｒにより表わされるヘテロ芳香族基の具体例として、置換されていてもよい ピロリン、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−エ チルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ リル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１ ，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オ キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール 、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジ ニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、 イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル 、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジ ニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド ［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、５，６ ，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキ ノリニルが挙げられる。 Ａｒにより表わされるアリールまたはヘテロアリール基上に存在する任意置換 基には、各々が基Ｒ⁷により表わされる１個、２個、３個またはそれ以上の基が 含まれる。置換基Ｒ⁷は原子または基Ｒ⁸または−Ａｌｋ¹（Ｒ⁸）_nから選ばれ、 前記式中のＲ⁸はハロゲン原子またはアミノ（−ＮＨ）₂、置換アミノ、ニトロ、 シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル （−ＣＯ₂Ｈ）、エステル化されたカルボキシル、チオール（−ＳＨ）、置換チ オール、−ＣＯＲ⁹［式中、Ｒ⁹は−Ａｌｋ¹（Ｒ⁸）_n，アリールまたはヘテロア リール基である］、−ＣＳＲ⁹，−ＳＯ₃Ｈ，−ＳＯ₂Ｒ⁹，−ＳＯ₂ＮＨ₂，−ＳＯ₂ ＮＨＲ⁹，−ＳＯ₂Ｎ［Ｒ⁹］₂，−ＣＯＮＨ₂，−ＣＳＮＨ₂，−ＣＯＮＨＲ⁹，− ＣＳＮＨＲ⁹，−ＣＯＮ［Ｒ⁹］₂，−ＣＳＮ［Ｒ⁹］₂，−ＮＨＳＯ₂Ｈ，−ＮＨＳ Ｏ₂Ｒ⁹，−Ｎ［ＳＯ₂Ｒ⁹］₂，−ＮＨＳＯ₂ＮＨ₂，−ＮＨＳＯ₂ＮＨＲ⁹，−ＮＨ ＳＯ₂Ｎ［Ｒ⁹］₂，−ＮＨＣＯＲ⁹，−ＮＨＣＳＲ⁹，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ⁹、アリ ールまたはヘテロアリール基であり；Ａｌｋ¹は１個、２個または３個の−Ｏ− または−Ｓ−原子若しくは−Ｓ(Ｏ)_p−［式中、ｐは１または２の整数である］ 若しくは−Ｎ(Ｒ¹⁰)−基［式中、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ_1-6アルキル、例えば メチルまたはエチル基である］により中断されていてもよい、直鎖または分枝Ｃ_1-6 アルキレン、 Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6アルキニレン鎖であり；ｎはゼロ若しくは整数１ ，２または３である。 基−Ａｌｋ¹（Ｒ⁸）_nにおいて、ｎが整数１，２または３である場合、単数ま たは複数の置換基Ｒ⁸は−Ａｌｋ¹中の適当などの炭素原子上にも存在しうること は理解されるべきである。１個より多くのＲ⁸置換基が存在する場合には、それ らは同じでも異なってもよく、−Ａｌｋ¹中の同じ原子上に存在しても異なる原 子上に存在してもよい。ｎがゼロで、置換基Ｒ⁸が存在しない場合には、Ａｌｋ¹ により表わされるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖がアルキル 、アルケニルまたはアルキニル基となることは明らかである。 Ｒ⁸が置換アミノ基である場合、該基は、例えば基−ＮＨＲ⁹（Ｒ⁹は上で定義 した通りである）または基−Ｎ［Ｒ⁹］₂（式中、各Ｒ⁹基は同一かまたは異なる ）でよい。 Ｒ⁸がハロゲン原子である場合には、該基は、例えばフッ素、塩素、臭素、ま たはヨウ素原子でよい。 Ｒ⁸が置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合には、該基は、それ ぞれ例えば、−ＯＲ⁹，−ＳＲ⁹または−ＳＣ（ＮＨ₂＋）ＮＨ₂基でよい。 基Ｒ⁸により表わされるエステル化されたカルボキシル基の例として式−ＣＯ₂ Ａｌｋ²を有する基が挙げられる。前記式中のＡｌｋ²は直鎖または分枝の、置換 されていてもよいＣ_1-8アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ −プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基）；Ｃ_{6- 12} アリールＣ_1-8アルキル基（例えば置換されていてもよいベンジル、フェニル エチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチル基） ；Ｃ_6-12アリール基（例えば置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまた は２−ナフチル基）；Ｃ_6-12アリールオキシＣ_1-8アルキル基（例えば置換され ていてもよいフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、１−ナフチルオキ シメチル、または２−ナフチルオキシメチル基）；置換されていてもよいＣ_1-8 アルカノイルオキシＣ_1-8アルキル基（例えばピバロイルオキシメチル、プロピ オニルオキシエチルまたはプロピオニルオキシプロピル基）；またはＣ_6-12アロ イルオキシＣ_1-8アルキル基（例えば置換されてい てもよいベンゾイルオキシエチルまたはベンゾイルオキシプロピル基）である。 Ａｌｋ²基上に存在する任意の置換基には、前記Ｒ⁸置換基が包含される。 Ａｌｋ¹が置換基Ｒ⁷中に、または置換基Ｒ⁷として存在する場合に、該基は、 例えば１個、２個、または３個の−Ｏ−または−Ｓ−原子により、若しくは−Ｓ （Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）−基により中断されていてもよい メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブ チレン、ｓ−ブチレン、ｔ−ブチレン、エテニレン、２−プロペニレン、２−ブ テニレン、３−ブテニレン、エチニレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、 または３−ブチニレン鎖でよい。 基Ｒ⁸またはＲ⁹により表わされるアリールまたはヘテロアリール基には、基Ａ ｒについて前述したような、単環または二環式の、置換されていてもよいＣ_6-12 芳香族基またはＣ_1-9ヘテロ芳香族基が含まれる。これら芳香族基およびヘテロ 芳香族基は、式（１）の化合物の残部に炭素原子またはヘテロ原子（例えば、窒 素原子）のどれかにより適宜結合することができる。 Ｒ⁷により表わされる特に有用な原子または基の例として、フッ素、塩素、臭 素、またはヨウ素原子、若しくはＣ_1-6アルキル（例えばメチルまたはエチル） 、Ｃ_1-6アルキルアミノ（例えばメチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ_1-6ヒド ロキシアルキル（例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル）、Ｃ_1-6ア ルキルチオール（例えばメチルチオールまたはエチルチオール）、Ｃ_1-6アルコ キシ(例えばメトキシまたはエトキシ)、Ｃ_5-7シクロアルコキシ(例えばシクロペ ンチルオキシ)、ハロＣ_1-6アルキル(例えばトリフルオロメチル)、Ｃ_1-6アルキ ルアミノ（例えばメチルアミノまたはエチルアミノ）、アミノ(−ＮＨ₂)、アミ ノＣ_1-6アルキル（例えばアミノメチルまたはアミノエチル）、Ｃ_1-6ジアルキル アミノ（例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、イミド（例えばフタル イミド）またはナフタルイミド（例えば、１，８−ナフタルイミド）、１，１， ３−トリオキソベンゾ［ｄ］チアゾリジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（− ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ），−ＣＯ₂Ａｌ ｋ²（式中、Ａｌｋ²は上で定義した通りである）、Ｃ_1-6アルカノイル（例えば アセチル）、チオール（−ＳＨ）、チオＣ_1-6アルキル（例えばチ オメチルまたはチオエチル）、−ＳＣ（ＮＨ₂＋）ＮＨ₂、スルホニル（−ＳＯ₃ Ｈ），Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、アミノスルホニ ル（−ＳＯ₂ＮＨ₂），Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニル（例えばメチルアミノス ルホニルまたはエチルアミノスルホニル）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノスルホニル （例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル）、フェニ ルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ₂），Ｃ_1-6アルキルアミノカ ルボニル（例えばメチルアミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル）、Ｃ_1-6 ジアルキルアミノカルボニル（例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエ チルアミノカルボニル）、スルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂Ｈ），Ｃ_1-6アルキル スルホニルアミノ（例えばメチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミ ノ）、Ｃ_1-6ジアルキルスルホニルアミノ（例えばジメチルスルホニルアミノま たはジエチルスルホニルアミノ）、置換されていてもよいフェニルスルホニルア ミノ（例えば２−，３−、または４−置換フェニルスルホニルアミノ（例えば、 ２−ニトロフェニルスルホニルアミノ））、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳ Ｏ₂ＮＨ₂），Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルアミノ（例えばメチルアミノスル ホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ）、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ スルホニルアミノ（例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミ ノスルホニルアミノ）、フェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイル アミノ（例えばアセチルアミノ）、Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル（例 えばアセチルアミノメチル）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ（例えばメト キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ）または置換されていてもよいベンジルオキシ基が挙げられる。 望む場合には、２個のＲ⁷置換基を互に結合させて環状基、例えばＣ_1-6アルキ レンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ）といった 環状エーテルをつくることができる。 ２個以上のＲ⁷置換基が存在する場合、それらは必ずしも同じ原子および（ま たは）基である必要はないことは明らかであろう。 式（１）の化合物において基Ｚにより表わされるリンカー基には式 −（Ａｌｋ³）_r（Ｌ⁵）_s（Ｌ⁶）_t（Ａｌｋ⁴）_u−を有する基が包含される。前記 式中、Ａｌｋ³とＡｌｋ⁴は同じものでも異なるものでもよく、各々は置換されて いてもよい直鎖または分枝Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレンまたはＣ_2-6ア ルキニレン鎖であって、１個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基により中 断されていてもよく、Ｌ⁵およびＬ⁶は各々−Ｏ−または−Ｓ−原子、または−Ｓ （Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−，−Ｎ（Ｒ¹⁰）−，−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｓ）−，− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−，−ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）−，−ＣＳＮ（Ｒ¹⁰）−，−Ｎ（Ｒ¹⁰）ＳＯ −，−Ｎ(Ｒ¹⁰)ＳＯ₂−，−Ｎ(Ｒ¹⁰)ＳＯ₂Ｎ(Ｒ¹⁰)−，−Ｎ(Ｒ¹⁰)ＳＯＮ（Ｒ¹⁰ ）、または−Ｎ（Ｒ¹⁰）ＣＯＮ（Ｒ¹⁰）基であり、ｒ，ｓ，ｔおよびｕは同じで も異なるものでもよく、各々はゼロまたは整数１であるが、ただしｒ，ｓ，ｔま たはｕの一つがゼロのとき、残りの少なくとも一つは整数１である。Ｌ⁵および Ｌ⁶原子または基が存在するとき、このような原子または基は互に隣接し、例え ば基−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｃ(ＮＲ¹⁰)−または−ＯＣＯＮ(Ｒ¹⁰)−を形成することは明ら かであろう。 Ａｌｋ³またはＡｌｋ⁴鎖を中断することのあるヘテロ原子は、例えば−Ｏ−ま たは−Ｓ−原子を含む。Ａｌｋ³またはＡｌｋ⁴を中断することのあるヘテロ原子 含有基の具体例としては、酸素−、硫黄−または窒素−含有基、例えば−Ｓ（Ｏ ）−，−Ｓ（Ｏ）₂または−Ｎ（Ｒ¹⁰）−基が挙げられる。 Ａｌｋ³またはＡｌｋ⁴鎖上に存在することのある任意の置換基としては、ハロ ゲン原子、例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、およびＣ_1-3アルキル 基、例えばメチルまたはエチル基が挙げられる。 リンカー基Ｚの具体例としては、置換されていてもよい−ＣＨ₂−，−（ＣＨ₂ ）₂−、または−（ＣＨ₂）₃−基、とりわけ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−ＣＨ （ＣＨ₃）ＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₃)₂−または−Ｃ(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂−基、−ＣＨ₂ Ｓ−，−ＳＣＨ₂，−ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂−基が挙げられる。 式（１）の化合物において、ＡがＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環 または二環式芳香族基を形成する場合（即ち、ＸとＹが各々炭素原子である場 合）該芳香族基は置換されていてもよい単環または二環Ｃ_6-12芳香族基、例えば 置換されていてもよいフェニル、１−または２−ナフチルまたはインデニル基で よい。 式（１）の化合物において、ＡがＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環 または二環ヘテロ芳香族基を形成する場合（即ち、ＸおよびＹが各々炭素または 窒素原子である場合）、このヘテロ芳香族基は、例えば酸素、硫黄または窒素原 子から選ばれる１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する、置換され ていてもよい単環または二環Ｃ_1-9ヘテロ芳香族基でよい。単環ヘテロ芳香族基 として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、３個または ４個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族基が挙げられる。二環ヘテ ロ芳香族基として、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選ばれる１個、２個、 またはそれ以上のヘテロ原子を含む９員から１３員ヘテロ芳香族基が挙げられる 。 Ａ，ＸおよびＹの一組で表わされるヘテロ芳香族基の具体例としては、置換さ れていてもよいピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダ ゾリル、Ｎ−エチルイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト リアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、 １，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４− チアジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３ ，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、 ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソ ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニ ル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピ リジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、テトラ ゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テト ラヒドロイソキノリニルが挙げられる。 Ａ，ＸおよびＹの一組で表わされる芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在する ことのある任意の置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子 、 あるいはＣ_1-6アルキル、例えばメチルまたはエチル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例 えばメチルアミノまたはエチルアミノ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、例えばヒド ロキシメチルまたはヒドロキシエチル、Ｃ_1-6アルキルチオール、例えばメチル チオールまたはエチルチオール、Ｃ_1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエト キシ、ハロ_1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、ハロＣ_1-6アルコキシ、例 えばジフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエ チルアミノ、アミノ(−ＮＨ₂)、アミノＣ_1-6アルキル、例えばアミノメチルまた はアミノエチル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチ ルアミノ、アミノＣ_1-6アルコキシ、例えばアミノエトキシ、Ｃ_1-6アルキルアミ ノＣ_1-6アルコキシ、例えばメチルアミノエトキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_{1- 6} アルコキシ、例えばジメチルアミノエトキシ、アミノＣ_1-6アルコキシ、例えば アミノエトキシ、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_1-6アルコキシ、例えばメチルアミノエ トキシ、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_1-6アルコキシ、例えばジメチルアミノエトキ シ、フェニル、フリル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ホルミル［ ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシル（−ＣＯ₂Ｈ），−ＣＯ₂Ａｌｋ¹（式中Ａｌｋ¹は 上で定義した通りである）、Ｃ_1-6アルカノイル、例えばアセチル、チオール（ −ＳＨ）、チオＣ_1-6アルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、−ＳＣ(Ｎ Ｈ₂＋)ＮＨ₂、スルホニル（−ＳＯ₃Ｈ），Ｃ_1-6アルキルスルホニル、例えばメ チルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ₂ＮＨ₂），Ｃ_1-6アルキルアミノス ルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまたはエチルアミノスルホニル、Ｃ_{1- 6} ジアルキルアミノスルホニル、例えばジメチルアミノスルホニルまたはジエチ ルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ₂ ），Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルアミノカルボニルまたはエ チルアミノカルボニル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノカルボニル、例えばジメチルア ミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルホニルアミノ（−ＮＨＳ Ｏ₂Ｈ），Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニルアミノまた はエチルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキルスルホニルアミノ、例えばジメチ ルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ、置換されていてもよいフ ェニルスルホニル アミノ、例えば２−，３−、または４−置換フェニルスルホニルアミノ、例えば ２−ニトロフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ₂ ＮＨ₂），Ｃ_1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチルアミノスルホニ ルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-6ジアルキル−アミノスル ホニルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエチルアミノス ルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノ 、例えばアセチルアミノ、Ｃ_1-6アルカノイルアミノＣ_1-6アルキル、例えばアセ チルアミノメチル、あるいはＣ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、例えばメトキ シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔ−ブトキシカルボニル アミノ基から選ばれる１個、２個、３個またはそれ以上の置換基が挙げられる。 望む場合には、これら置換基の二つを結合させて環状基、例えば環状エーテル （例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基といったＣ_1-6アルキレ ンジオキシ基）をつくることができる。 式（１）の化合物に一定の置換基が存在すると、その化合物の塩の形成が可能 となる。適当な塩としては、製薬上容認しうる塩、例えば無機酸または有機酸か ら誘導される酸付加塩ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩、が挙 げられる。 酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルス ルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイセチオ ン酸塩（isethionate）、アリールスルホン酸塩、例えばｐ−トルエンスルホン 酸塩、ベシレートまたはナプシレート、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩 、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸 塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩 が挙げられる。 無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、例えば ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたは カルシウム塩、および有機アミン塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ジメチル アミンまたはジエチルアミンの塩類が挙げられる。 本発明に係る化合物の特に有用な塩としては、製薬上容認しうる塩、とりわけ 製薬上容認しうる酸付加塩が挙げられる。 式（１）の化合物が幾何異性体および（または）鏡像体またはジアステレオマ ーとして存在する場合には、本発明は式（１）の化合物のこのようなすべての異 性体およびそれらの混合物（ラセメートを含む）に拡張しうることは明らかであ ろう。 本発明に係る一つの特に有用な化合物群は、Ａｒが置換されていてもよい芳香 族基であるものである。この型の特に有用な化合物は、Ａｒが置換されていても よいフェニル基であるものである。この型の化合物においては、Ａｒはとりわけ フェニル基あるいは本明細書中に定義された１個または２個のＲ⁷基により置換 されたフェニル基でよい。 もう一つの好ましい例においては、ＡはＸおよびＹと共に置換されていてもよ いフェニル基であるのが好ましく、この任意の置換基はＡ，ＸおよびＹの一組に より表わされる芳香族またはヘテロ芳香族基に関して予め一般的にまた具体的に 前述したものである。特に好ましい一つにおいては、ＡはＸおよびＹと共にフェ ニルまたは一置換フェニル基（この置換基は前記の通りのものである）を表わす のが好ましい。これらの型の特に有用な置換基としてはメトキシ基が挙げられる 。 式(１)の化合物におけるＺは好ましくは、置換されていてもよい−(ＣＨ₂)₂基 である。この型の基の具体例としては、−(ＣＨ₂)₂−，−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−ま たは−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−基が挙げられる。一般に、Ｚが−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ −である式（１）の化合物がとりわけ有用である。 一般に、式（１）の化合物において、また前述した好ましい化合物において、 基Ｒ¹は好ましくは、基−Ｌ¹Ｒ²（式中、Ｌ¹は共有結合または酸素原子である） である。一般に、Ｒ²は、好ましくは、（Ａｌｋ）_mＲ³基（式中、Ａｌｋ，ｍお よびＲ³は式（１）について定義した通りである）である。これらの型の化合物 においてＡｌｋが存在する場合には、それは好ましくはＣ_1-6アルキレン鎖、と りわけエチレン鎖である。Ｒ³は好ましくはＲ²中に上に一般的に記載した型のヘ テロシクロ脂肪族基として存在し、特に１個または２個のヘテロ原子を含む、置 換されていてもよいＣ_3-7シクロアルキル基である。これらの型の特に重要な 基としては、Ｃ₄ヘテロシクロアルキル基、特に置換されていてもよいピロリジ ニル、モルホリニルまたはピペラジニル基、とりわけ、これらの基がその窒素原 子を介して分子の残部に付く場合、が挙げられる。置換されていてもよいピロリ ジニルまたはピペラジニル基がとりわけ有用である。 本発明に係る特に有用な化合物としては、 ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩； ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ ル］−ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン； ならびにこれらの塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。 本発明に係る化合物は、プロテインキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤、とり わけｓｒｃ群のそれである。それは、これらがｐ５６^lckおよびｐ５９^fynといっ た酵素を阻害することから知られるとおりである。これら化合物がこのように作 用する能力は、下記の例に記載された試験により簡単に測定できる。 すなわち、本発明に係る化合物は、不適当なタンパク質チロシンキナーゼの作 用がある役割を果している疾病、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、およ び全身性紅斑性狼瘡といった自己免疫疾患に、移植片拒絶に、移植片対宿主疾患 に、過剰増殖性疾患、例えば腫瘍、乾癬に、慢性関節リウマチ、血管形成後の再 狭窄および動脈硬化症におけるパンヌス形成に、骨粗鬆症に、ならびに細胞が炎 症前シグナルを受ける疾患、例えば喘息、炎症性腸疾患および膵臓炎、の予防お よび治療に特に有用である。 病気の予防および治療に対しては、本発明に係る化合物を医薬組成物として投 与してもよく、本発明の更に一つの面により、我々は、式（１）の化合物を一種 以上の製薬上容認しうる担体、付形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物を 提供するものである。 本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経印鼻内、局所、または直腸投与 に適した形、あるいは吸入または吹入剤による投与に適した形をとることができ る。 経口投与に対しては、本医薬組成物は、通常の手段により、製薬上容認しうる 付形剤、例えば結合剤（例えば前のり化とうもろこしデンプン、ポリビニルピロ リドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクト ース、ミクロクリスタリンセルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑滑剤（ 例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、 バレイショデンプンまたはグリコール酸ナトリウム）；あるいは湿潤剤（例えば 、硫酸ラウリルナトリウム）を用いて製造された錠剤、トローチまたはカプセル の形をとりうる。錠剤はこの分野で公知の方法により被覆することができる。経 口投与用液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとることができ 、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで構成するようにした乾燥製品 として提供することもできる。このような液体製剤は、通常の手段により、製薬 上容認しうる添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび防腐剤を用 いて調製できる。このような製剤は、緩衝塩、フレーバ剤、着色剤、および甘味 剤をも適宜含有しうる。 経日投与用製剤は、適切に処方することにより、その活性化合物の放出を制御 することができる。 本組成物は、口腔投与用に、通常の方法で処方された錠剤またはトローチの形 をとることができる。 式（１）の化合物は、注射により、例えば一回注射あるいは注入により、非経 口投与用に処方できる。注射用製剤は単位投与形で、例えばガラスアンプル中で 、あるいは多回分用量容器（例えば、ガラスびん）に入れて提供できる。注射用 組成物は油性あるいは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンといっ た形をとることができ、処方剤、例えば懸濁剤、安定剤、防腐剤および（または ）分散剤を含有できる。或いは、活性成分を粉末の形にして、使用前に適当なビ ヒクル、例えば無菌、無ピロジェン水、で構成するようにすることもできる。 前述した製剤以外に、式（１）の化合物はデポー製剤として処方することもで きる。このような長期作用型の製剤は移植によるか、または筋肉注射により投与 できる。 鼻内投与または吸入による投与に対しては、本発明に従って使用に供される化 合物を、適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスある いはガス混合物を使用して、加圧パックまたはネブライザー用のエーロゾルスプ レー提供品の形でデリバーするのが便利である。 組成物は、必要に応じ、活性成分を含有する一種以上の単位剤形を含むパック または分与装置で提供することができる。このパックあるいは分与装置には、投 与のための説明書を付けることができる。 具体的な症状の予防あるいは治療に必要な本発明化合物の量は、選ばれた化合 物、および処置すべき患者の状態によって変化するであろう。しかし、一般には 、一日の投与量は、経口または口腔投与に対しては、体重１kg当り１００ngから １００mg、例えば約０．０１mgから４０mg、非経口投与に対しては、体重１kg当 り約１０ngから５０mg、そして鼻内投与あるいは吸入または吹入剤による投与に 対しては、約０．０５mgから約１０００mg、例えば約０．５mgから約１０００mg の範囲である。 本発明化合物は、下に一般的に述べるように、そして後の例でもっと具体的に 説明するように、多くの方法で調製できる。下記の方法の記載中、記号Ｒ¹，Ａ ｒ，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＡは、示された式中で用いられたときは、特に断らない限 り、式（１）に関して前述した基を表わすものと理解すべきである。下に述べる 反応において、反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキ シ基）が最終生成物に望まれる場合には、これらが反応に関与してしまうことを 避けるため、該官能基を保護することが必要となることがある。通常の保護基を 標準の実施法に従い使用することができる［例えば、Green，T．W．in “Protec tive Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，１９９１参照］ 。脱保護が式（１）の化合物の合成における最終段階となる場合があるが、後述 の本発明方法は、このような保護基の除去にまで拡張されるものと理解すべきで ある。 すなわち、本発明のもう一つの面によると、式（１）の化合物は、式（２）： のグアニジンまたはその塩と式（３）： （式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同じものでも異なってもよく、各々はＣ_1-6アルキ ル基である） を有するエナミノンとの反応により調製される。 この反応は、溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノール、メトキシエタノ ールまたはプロパノール）のようなプロトン性溶媒中、任意に塩基、例えば水酸 化ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下、高温、例 えば還流温度で実施できる。 式（２）の化合物の塩としては、酸塩、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩または 硝酸塩）が挙げられる。 式（２）の中間体グアニジンは、対応するアミンＲ¹ＡｒＮＨ₂とシアナミドと の高温における反応により調製することができる。この反応は、エタノールとい った溶媒中、高温、例えば還流温度までの温度で実施できる。式（２）のグアニ ジンの塩を得たい場合には、この反応を濃厚な酸、例えば塩酸または硝酸、の存 在下で行なうことができる。 アミンＲ¹ＡｒＮＨ₂は公知の化合物であるが、または通常の手順により得るこ とができる。そのような手順としては、例えば下記の相互変換反応で一層詳しく 説明するように、例えば適当な溶媒中金属触媒の存在下に水素を用いる対応する ニトロ誘導体の水素化がある。この具体的な反応に供される誘導体Ｒ¹ＡｒＮＯ₂ は公知の化合物であるか、または公知のニトロ誘導体から、例え ば後記の相互変換反応で説明するように、アルキル化および他の標準的な置換反 応を用いて調製できる。 式（３）の中間体エナミノンは公知の化合物であるか、または式（４）のケト ン： とアセタール（Ｒ¹¹）(Ｒ¹²)ＮＣＨ（ＯＣＨ₃）₂との高温における反応により調 製することができる。この反応の出発原料は公知の化合物であるか、またはその 公知の化合物の調製に用いる方法と類似の方法により調製できる。 本発明によるもう一つの方法においては、式（１）（式中、Ｒ¹は基−Ｌ¹Ａｌ ｋＲ³であり、前記Ｌ¹はリンカー原子または基である）の化合物を、式（５）： の中間体の化合物Ｒ³ＡｌｋＬ（式中、Ｌは脱離基または原子である）によるア ルキル化によって調製することができる。 Ｌにより表わされる具体的な脱離原子または基としては、例えばハロゲン原子 （例えば、臭素、ヨウ素または塩素原子）、およびスルホニルオキシ基（例えば 、トリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシ基） 、およびアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ ）が挙げられる。 このアルキル化反応は、塩基（例えば、無機塩基（例えば、炭酸塩（例えば、 炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）））、アルコキシド（例えば、カリウムｔ− ブトキシド）、または水素化物（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、双極性 非プロトン溶媒（例えばアミド（例えば置換アミド（例えばジメチルホルムアミ ド）））あるいはエーテル（例えば環状エーテル（例えば、テトラヒドロフラン ））中、０℃付近から１００℃付近で実施できる。 式（５）の中間体は、アミンＬ¹ＡｒＮＨ₂と式（６）： （式中、Ｈａｌはハロゲン原子、例えば塩素原子である） の化合物との反応により調製することができる。 この反応は、高温（例えば還流温度）で、必要とあれば溶媒（例えばケトン（ 例えば、アセトン）、アルコール（例えば、エタノールまたは２−エトキシエタ ノール）、あるいは芳香族炭化水素（例えば、トルエン））の存在下、任意に塩 基（例えば有機アミン（例えば、トルエチルアミンまたはピリジン））、あるい は酸（例えば無機酸（例えば塩酸））の存在下で実施できる。 式（６）の中間体は、対応する式（７）： のケトンをオキシハロゲン化リンと共にジメチルホルムアミドのような溶媒中、 高温（例えば還流温度）で加熱することにより調製できる。 式（７）のケトンは、式（８）： の対応するアミンから、亜硝酸塩（例えば亜硝酸ナトリウム）との酸性水溶液中 における反応と、それに続く塩基（例えば無機塩基（例えば水酸化ナトリウム） ）による処理により得られる。 式（８）のアミンは、式（１）の化合物を式（３）の化合物からつくるために 前述した反応条件を用いて、式（３）のエナミノンとグアニジンまたはその塩と の反応により調製できる。 上記反応に対して使用する式Ｒ³ＡｌｋＬおよびＬ¹ＡｒＮＨ₂の中間体は、公 知の、直ちに入手可能な化合物であるか、あるいはその公知化合物の製造に用い られる方法と類似の方法により調製できる。 本発明による更に一つの方法においては、式（１）の化合物を、式（５）の中 間体の調製について前述した試薬と条件とを用いて、式（６）の化合物中のハロ ゲン原子を式Ｒ¹ＡｒＮＨ₂の化合物で置換することにより調製することができる 。式Ｒ¹ＡｒＮＨ₂の化合物は、公知であるか、あるいは通常の手順（例えば、相 互変換反応および下記の例で更に詳しく説明するように、例えば金属触媒の存在 下で水素を使用する対応ニトロ誘導体の水素化）により、得ることができる。こ のニトロ誘導体は直ちに入手可能であるか、あるいは、公知のニトロ誘導体の、 例えばアルキル化および他の標準的な置換反応（下記及び例に記載する）を用い た処理により得ることができる。 置換反応のもう一つの例において、本発明による化合物（Ｒ¹は−Ｌ¹ＡｌｋＲ³ 基であり、Ｒ³は複素環式アミノ基であって、その窒素原子を介して分子の残部 へ付いている）は、対応する化合物（Ｒ¹は−Ｌ¹ＡｌｋＬ基であり、Ｌは前述し たように脱離原子または基である）をアミンＲ^3aＮＨ（式中、Ｒ^3aＮは少なくと も１個の窒素原子を含む、置換されていてもよいヘテロシク ロ脂肪族基Ｒ³である）で処理することにより調製することができる。この反応 は、溶媒（例えばアミド（例えば、ジメチルホルムアミド））中で、任意に塩基 （例えばピリジンのような有機アミン）の存在下、高温（例えば還流温度）で行 うことができる。この反応に使用するための多環性出発物質は、本明細書中で述 べた方法のいずれかを利用することにより、例えば式（５）の中間体を化合物Ａ ｌｋＬまたはその前駆物質でアルキル化することにより、得られる。 式（１）の化合物は、式（１）の他の化合物の相互変換によっても調製でき、 本発明がこのような相互変換法に拡張することを理解すべきである。すなわち、 例えば、アルキル化、アリール化、アシル化、チオアシル化、スルホニル化、ホ ルミル化またはカップリング反応を使用する標準的な置換法を用いて、式（１） の化合物へ新しい置換基を付け加えたり、そして（または）式（１）の化合物中 に存在する置換基を延長したりすることができる。或いは、式（１）の化合物中 に存在する置換基を、例えば酸化、還元または開裂反応により修飾して、式（１ ）の他の化合物をつくることもできる。 式（１）の化合物中に存在するＡｒならびに基Ｘ，ＹおよびＡの一組で表わさ れる芳香族またはヘテロ芳香族基を修飾するために使用できる多くの方法を一般 的な用語で以下に説明する。これら反応の各々は、式（１）の化合物中に１個以 上の適当な官能基が存在する場合にのみ可能であることは明らかであろう。 すなわち、例えば基−Ａｌｋ¹（Ｒ⁸）_nまたはＲ⁸（式中、Ｒ⁸はアリール基で ある）を導入するための式（１）の化合物の例えばアルキル化またはアリール化 は、式（１）の化合物と試薬（Ｒ⁸）_nＡｌｋ¹ＬまたはＲ⁸Ｌ（式中、Ｌは前述し たように脱離基である）との反応により成し逐げることができる。このアルキル 化またはアリール化反応は、式（５）の中間体のアルキル化に関して前述したの と同様に行なうことができる。 相互変換法のもう一つの一般的な例においては、式（１）の化合物をアシル化 またはチオアシル化することにより、例えば基−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹または−Ｃ（Ｓ） Ｒ⁹を導入することができる。この反応は、例えばアシルまたはチオアシルハロ ゲン化物または無水物を用いて、塩基（例えば有機アミン（例えばトリエチルア ミンまたはピリジン））の存在下、溶媒（例えば芳香族またはハロゲ ン化炭化水素（例えば、トルエン））中、任意に触媒（例えばジメチルアミノピ リジンジクロロメタン）の存在下、例えば室温から還流温度までで実施するか、 あるいはチオエステルとの不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中低温（ 例えば０℃付近）での反応により行なうことができる。 式（１）の化合物は、もう一つの一般的な相互変換反応において、スルホニル 化（例えば式（１）の化合物を試薬Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）ＬまたはＲ⁹ＳＯ₂Ｌ（式中、Ｌ は前述したように脱離基である）と塩基（例えば無機塩基（例えば、水素化ナト リウム））の存在下、溶媒（例えばアミド（例えば、置換アミド（例えば、ジメ チルホルムアミド）））中、例えば室温で反応させること）により調製すること ができる。この反応は、とりわけＡｒおよび（または）Ｘ，ＹおよびＡの一組が 第一級または第二級アミノ基を有する式（１）の化合物について実施できる。 本発明による相互変換反応の更なる例において、式（１）の化合物は式（１） の他の化合物から後者に存在する官能基の修飾により調製することができる。 すなわち、一例においては、式（１）の化合物中のエステル基−ＣＯ₂Ａｌｋ² を、基Ａｌｋ²の性質により酸または塩基で接触加水分解することにより、対応 する酸［−ＣＯ₂Ｈ］に変換できる。酸または塩基による接触加水分解は、例え ば水性溶媒中有機酸または無機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて、または ジオキサンのような溶媒中鉱酸（例えば塩酸）を用いて、または、水性アルコー ル（例えば、水性メタノール）中アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウム ）を用いて処理することにより達成できる。 第二の例においては、式（１）の化合物中の−ＯＲ⁹（式中、Ｒ⁹はアルキル基 （例えばメチル基）を表わす）基を三臭化ホウ素とハロゲン化炭化水素（例えば ジクロロメタン）のような溶媒中低温（例えば−７８℃付近）において反応させ ることにより、対応するアルコール−ＯＨへ開裂できる。 もう一つの例においては、式（１）の化合物中のアルコール−ＯＨ基を、テト ラヒドロフランのような溶媒中、ホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン） および活性化剤（例えばジエチル−、ジイソプロピル−、またはジメチルアゾジ カルボキシレート）の存在下で試薬Ｒ⁹ＯＨとのカップリングにより対応する− ＯＲ⁹基へ変換できる。 もう一つの例において、式（１）の化合物中のアミノスルホニルアミノ（−Ｎ ＨＳＯ₂ＮＨ₂）基は、対応するアミン（−ＮＨ₂）とスルファミドとを、有機塩 基（例えばピリジン）の存在下に高温（例えば還流温度）で反応させることによ り得られる。 相互変換反応のもう一つの例においては、アルデヒドおよびボロハイドライド （例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボ ロハイドライド）を、溶媒（例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン ）、ケトン（例えばアセトン）、またはアルコール（例えばエタノール）中で、 必要に応じ酸（例えば酢酸）の存在下、室温付近の温度で使用する還元的アルキ ル化法を用いてアミン（−ＮＨ₂）基をアルキル化できる。 更に一つの例においては、式（１）の化合物中のアミン（−ＮＨ₂）基を、対 応するイミドから溶媒（例えばアルコール（例えばエタノール））中室温におけ るヒドラジンとの反応による加水分解によって得ることができる。 もう一つの例においては、例えば水素を金属触媒（例えば炭素のような担体に 担持したパラジウム）の存在下に溶媒（例えばエーテル（例えばテトラヒドロフ ラン）またはアルコール（例えばメタノール））中で用いる例えば接触水素化に より、あるいは例えば金属（例えばスズまたは鉄）を酸（例えば塩酸）の存在下 で用いる化学的還元により、ニトロ（−ＮＯ₂）基をアミン（−ＮＨ₂）へ還元で きる。 更に一つの例においては、式（１）の化合物中のアミド（−ＣＯＮＨＲ⁹）基 は、対応する酸（−ＣＯ₂Ｈ）またはその活性誘導体（例えば酸無水物、エステ ル、イミドまたはハロゲン化物）をアミンＲ⁹ＮＨ₂とカップリングさせることに より得られる。この反応はまた、式（１）の化合物（式中、Ｒ¹は−ＣＯＲ³基（ Ｒ³は基−ＣＯ−に結合した少なくとも１個の窒素原子を含む、置換されていて もよいヘテロシクロ脂肪族基である）である）を対応する酸(Ｒ¹は−ＣＯ₂Ｈで ある)またはその活性誘導体と前記アミンＲ^3aＮＨとの反応により得るためにも 使用できる。このカップリング反応は、この型の反応に対する標準的な条件を用 いて行うことができる。すなわち、例えばこの反応は、溶媒（例えば不活性有機 溶媒（例えばアミド（例えば置換アミド（例えばジメチルホルムア ミド）中で、低温（例えば−３０℃）から室温において、任意に塩基（例えば有 機塩基（例えば環状アミン（例えばＮ−メチルモルホリン）））の存在下、そし て必要に応じ縮合剤（例えばジイミド（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド））の存在下、有利には触媒（例えば、Ｎ− ヒドロキシトリアゾール（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール））の存在 下で、行なうことができる。 本発明化合物における芳香族ハロゲン置換基は、塩基（例えばリチウム塩基（ 例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム））と、任意に低温（例 えば−７８℃付近）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、ハロゲン− 金属交換反応にかけることができ、次に求電子試薬で失活させて所望の置換基を 導入できる。すなわち、例えば求電子試薬としてジメチルホルムアミドを用いる ことによりホルミル基を導入でき、求電子試薬としてジメチルジスルフィドを用 いることによりチオメチル基を導入できる。 もう一つの例においては、本発明化合物中の硫黄原子（例えば、リンカー基Ｚ 中に存在するとき）は、酸化剤（例えばペルオキシ酸（例えば３−クロロペルオ キシ安息香酸））を、不活性溶媒（例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロ メタン））中室温付近で用いることにより、対応するスルホキシドに酸化できる 。 更にもう一つの例においては、本発明化合物は、対応するヒドロ芳香族化合物 の芳香族化により調製することができる。すなわち、例えば式（１）の化合物（ リンカー基Ｚは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖である）を、水素受容体（例えばキノン（例 えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン））で、溶媒 （例えばエーテル（例えば環状エーテル（例えばジオキサン）））中、高温（例 えば還流温度）で処理することにより、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−鎖である対応する化 合物をつくることができる。 相互変換反応の更に一つの例においては、置換基Ｒ⁷を含む本発明化合物(Ｒ⁷ はアリールまたはヘテロアリール基である)は、対応する化合物（Ｒ⁷置換基はハ ロゲン原子（例えば臭素原子）である）をボロン酸Ａｒ¹Ｂ（ＯＨ）₂（Ａｒ¹は Ａｒについて前に定義したとおりアリールまたはヘテロアリール基である）と、 錯体金属触媒の存在下でカップリングさせることにより調製することができる。 適当な触媒の例としては、重金属触媒（例えばパラジウム触媒（例えばテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）が挙げられる。この反応は不活性有 機溶媒（例えばエーテル（例えばジメトキシエタン））中において、塩基（例え ばアルカリ炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム））の存在下に、高温（例えば還流 温度）で実施できる。 式（１）の化合物のＮ−オキシドは、例えば、対応する窒素塩基を、酸化剤（ 例えば過酸化水素）を、酸（例えば酢酸）の存在下に高温（例えば７０℃から８ ０℃付近）で用いて酸化することにより、あるいは過酸（例えば過酢酸）と溶媒 （例えばジクロロメタン）中室温で反応させることにより調製することができる 。 以下の例は、本発明を説明するものである。 すべての温度は℃で表わしてある。下記の略号を用いる：ＴＨＦ＝テトラヒド ロフラン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＥＤＣ＝１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩。例 １ ９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ベ ンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ＤＭＦ（１０ml）中Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（２５０mg，０．７８ミリモル ）および１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１３３mg，０．７８ミリ モル）の溶液へ、窒素雰囲気下で、炭酸セシウム（５６２mg，１．７ミリモル） を加え、得られた混合物を１００°で１８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮 し、生じた残留物を酢酸エチルにとり、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、再び濃 縮した。生じたオレンジ色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂−１０％ メタノールージクロロメタン）にかけて表題化合物を黄色固体（１１９mg）、ｍ ．ｐ．１３０°として得た。 出発物質として用いたＮ−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、エトキシエタノール（３ ml）中２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン（ ０．３ｇ，１．２２ミリモル）および３−アミノフェノール（０．１５ｇ，１． ３４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下１３０°で７時間加熱することにより調製 した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を水および酢酸エチルとすりまぜて所望 の化合物をベージュ色固体（２５６mg）、ｍ．ｐ．２５５°として得た。 ２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリンは、９ −メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ−１（１Ｈ）−キナゾリン−２−オ ン（２８．８ｇ）をオキシ塩化リン（２５０ml）およびＤＭＦ（１０ml）中で１ ６時間還流加熱することにより調製した。反応物を減圧下で濃縮し、黒色残留物 を氷−水（６００ｇ）中に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムを加えてpH７．５とした 。得られた溶液をジクロロメタン（Ｘ３）で抽出し、有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ₄ )、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ−酢酸エチ ル）にかけて所望の化合物を黄色固体（２６．７ｇ）、ｍ．ｐ．１３８゜として 得た。 キナゾリン−２−オンは、９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナ ゾリン−２−アミン（３０．０ｇ，１３２ミリモル）を水（４００ml）中に懸濁 し、濃硫酸（３３０ml）を滴加することにより調製した。次に、水（３００ml） 中亜硝酸ナトリウム（２４．７ｇ，３５８ミリモル）をかきまぜながら滴加した 。２時間にわたり黄色沈殿が生成した。その固体を集め、２Ｍ水酸化ナトリウム 水溶液中で０．５時間かきまぜ、生じた固体を集めて所望の化合物をうすい黄褐 色固体（２２．３ｇ）、ｍ．ｐ．＞３００°（分解）として得た。 ９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、粉 末にした水酸化ナトリウム（６．２４ｇ，１５６ミリモル）を、イソプロパノー ル（２００ml）中炭酸グアニジン（１４．０５ｇ，７８ミリモル）および３，４ −ジヒドロ−２−ジメチルアミノメチレン−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタ レノン（３０．０ｇ，１３０ミリモル）の溶液へ加えることにより調製した。生 じた混合物を２時間還流加熱し、冷却してから沈殿を集め、水およびジエチルエ ーテルで洗浄して所望の化合物をベージュ色固体（４５．６ｇ）、ｍ．ｐ．１８ ８°として得た。 ３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノメチレン−７−メトキシ−１（２Ｈ） −ナフタレノンは、７−メトキシ−１−テトラロン（５．０ｇ，２８．４ミリモ ル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１０ml，５８．３ミ リモル）との混合物を１１０°で３時間加熱することにより得た。反応物を室温 に冷却し、過剰の試薬を真空で除いて濃厚な油を得た。この粗製物質をカラムク ロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５％メタノール）にかけて所望の 化合物を黄色固体（１．２８ｇ）、ｍ．ｐ．９５°として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺） ２３２（ＭＨ⁺，１００％）。 下記の例２−例６の化合物も例１の化合物と同様な方法で、示された出発原料 を用いて調製した。例 ２ ９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ベンゾ［ｈ］ −５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン−２−アミン（５００mg，１．５６ミリモル）、４−（２−クロ ロエチル）モルホリン塩酸塩（３２０mg，１．７２ミリモル）および炭酸セシウ ム（１．１ｇ，３．４ミリモル）から、表題化合物を黄色固体、ｍ．ｐ．１５６ °として得た。 例 ３ ９−メトキシ−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ベ ンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン−２−アミン（５００mg，１．５６ミリモル）、１−（２−クロ ロエチル）ピロリジン（２６０mg，１．５６ミリモル）および炭酸セシウム（１ ．１ｇ，３．４ミリモル）から、表題化合物を黄色固体（１１７mg）、ｍ．ｐ． １４０°として得た。 出発原料として用いたＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、例１の類似化合物と同様 な方法で、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリ ン（３００mg，１．２２ミリモル）および４−アミノフェノール（１４６mg，１ ．３４ミリモル）から調製し、所望の物質を赤褐色固体（３３３mg）、ｍ．ｐ． ２７０°として得た。 例 ４ ９−メトキシ−Ｎ−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ベンゾ［ｈ］ −５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン−２−アミン（５００mg，１．５６ミリモル）、４−（２−クロ ロエチル）モルホリン（３２０mg，１．７２ミリモル）および炭酸セシウム（１ ．１ｇ，３．４ミリモル）から表題化合物を黄色固体（１１２mg）、ｍ．ｐ．１ １４°として得た。 例 ５ Ｎ−［４，５−ジメトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニ ル］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（１１１mg，０．２９ミリモ ル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（７５mg，０．４７ミリモル ）および炭酸セシウム（３８２mg，１．１７ミリモル）から、表題化合物を黄色 固体（８１mg）、ｍ．ｐ．１１５−１１７°として得た。 例 ６ Ｎ−［３−クロロ−５−メチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フ ェニル］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミ ン二塩酸塩 Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−９−メトキシ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（１５０mg，０．３７ ミリモル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（６２mg，０．３７ミ リモル）および炭酸セシウム（２３８mg，０．７３ミリモル）から、表題化合物 を暗黄色固体（１８１mg）、ｍ．ｐ．＞９０°（分解）として得た。 出発原料として用いたキナゾリン−２−アミンは、例１の類似化合物と同様の 方法で、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン （０．５ｇ，２．０ミリモル）および４−アミノ−２−クロロ−６−メチルフェ ノール（０．３２ｇ，２．０ミリモル）から調製し、所望の生成物を黄色粉末（ ２７０mg）、ｍ．ｐ．２６４−２６６°として得た。 例 ７ ９−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ ）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ＤＭＦ中水素化ナトリウム（６０％油分散液）（１７１mg，４．２８ミリモル ）の懸濁液へ、窒素雰囲気下、０℃で、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ フェニル）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−ア ミン（４００mg，１．０７ミリモル）を加え、混合物を１０分かきまぜた。この 時間後、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（２７３mg，１．６０ミリモル） を加え、反応温度を５時間１００°に上げた。反応物を真空で濃縮し、生じた残 留物を酢酸エチルにとり、水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、再び濃縮した。残留 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−１０％メタノール−ジクロロメタ ン）にかけて表題化合物を黄色固体（８２mg）、ｍ．ｐ．１３３°として得た。 出発原料として用いるキナゾリン−２−アミンは、例１の類似化合物と同様の 方法で、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン （１．０ｇ，４．０６ミリモル）および５−アミノ−２−メトキシフェノール（ ０．５７ｇ，４．０６ミリモル）から調製し、所望の生成物（９５４mg）をオレ ンジ色固体、ｍ．ｐ．２５１°として得た。 例 ８ ９−メトキシ−Ｎ−［３−メトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ ）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ｈ］ −５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（５００mg，１．２９ミリモル）、 １−（２−クロロエチル）ピロリジン（３３１mg，１．９５ミリモル）および水 素化ナトリウム（６０％油分散液）（２０８mg，５．１９ミリモル）から、例７ の化合物と同様の方法で表題化合物を黄色固体（２７３mg）、ｍ．ｐ．１３１° として得た。 出発原料として用いたキナゾリン−２−アミンは、例１の類似化合物と同様の 方法で、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン （１．０ｇ，４．０６ミリモル）および４−アミノ−２−メトキシフェノール（ ５６５ｍｇ，４．０６ミリモル）から調製し、所望の生成物（１．０１ｇ）を暗 黄色固体、ｍ．ｐ．２５８°として得た。 例 ９ Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル ］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン エトキシエタノール（２ml）中２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５， ６−ジヒドロキナゾリン（５０mg，０．２０ミリモル）および１−［２−（４− アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン（４７mg，０．２０ ミリモル）の溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ ＨＣｌ ０．２ml ，０．２０ミリモル）で処理した。生じた混合物を６時間還流加熱し、次に室温 まで冷却した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配 し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラ フィー（３−６％メタノール−ジクロロメタン）にかけて表題化合物を灰色固体 （３７mg）、ｍ．ｐ．１２３−１２６°として得た。 １−［２−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン は、エタノール（８ml）中１−［２−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキ シ）エチル］ピロリジン（８２４mg，３．１２ミリモル）のガス抜きして撹拌中 の溶液を、ギ酸アンモニウム（５９０mg，９．３６ミリモル）および炭末上１０ ％パラジウム（１００mg）で８時間処理することにより調製した。混合物を ６％メタノール−ジクロロメタン）にかけて所望の生成物（４８９mg）を淡黄色 油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）２３５（ＭＨ⁺）。 １−［２−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピロリジン は、例１に記載のアルキル化と類似の方法で、２，６−ジメチル−４−ニトロフ ェノール（１．０ｇ，５．９８ミリモル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジ ン塩酸塩（１．５２ｇ，８．９７ミリモル）および炭酸セシウム（５．８３ｇ， １７．９４ミリモル）から調製し、所望の生成物を褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）２６５（ＭＨ⁺）。例１０ Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−９−メ トキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩（２４４mg，０．６４ミ リモル）、２−モルホリノエチルクロリド塩酸塩（１４２mg，０．７６ミリモル ）および炭酸セシウム（８３２mg，２．５６ミリモル）から、例１の化合物と 同様の方法で、表題化合物を灰色固体（１１２mg）、ｍ．ｐ．１３５−１３７° として得た。 出発原料として用いたキナゾリン−２−アミンは、例１の類似化合物と同様の 方法で、２−クロロ−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン （１．０３ｇ，４．２０ミリモル）および２，６−ジメチル−４−アミノフェノ ール（０．６３ｇ，４．６０ミリモル）から調製し、所望の生成物（０．９１ｇ ）を赤褐色固体、ｍ．ｐ．＞２５０°として得た。 例１１ Ｎ−［３，５−ジメトキシ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニ ル］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩 酸塩 例９と同様の方法で、２−クロル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン（２００mg，０．７５ミリモル）および１−［２−（４−アミノ −２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン（１８５mg，０．７５ミ リモル）から、表題化合物を黄色固体（５４mg）、ｍ．ｐ．２０６−２０８°と して得た。 出発原料として用いた１−［２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシフェノキ シ）エチル］ピロリジンは、エタノール（５ml）中１−［２−（４−ニトロ−２ ，６−ジメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン（２３０mg，０．７８ミリモ ル）の溶液をギ酸アンモニウム（１９６mg，３．１ミリモル）および炭末上１０ て濾過し減圧下で濃縮した。残留物をエーテルおよびヘキサンとすりまぜ、所望 の生成物を灰色固体（２２５mg）、ｍ．ｐ．５９−６１°として得た。 １−［２−（４−ニトロ−２，６−ジメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジ ンは、４−ニトロ−２，６−ジメトキシフェノール［R F Collins and M Davis ，J．Chem．Soc．１８６３，（１９６１）］（０．４ｇ，２．３９ミリモル）、 １−（２−クロロエチル）ピロリジン（６１２mg，０．３６ミリモル）および炭 酸セシウム（２．３ｇ，０．７２ミリモル）から調製し、所望の生成物を褐色油 状物（２３２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）２９７（ＭＨ⁺）。例１２ Ｎ−［３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−９− メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ＤＭＦ（５ml）中モルホリン（０．０５ml，０．５２ミリモル）およびトリエ チルアミン（０．０７ml，０．５２ミリモル）の溶液へ、室温でＮ−｛３，５− ジメトキシ−４−［２−（４−トルエンスルホニル）オキシエトキシ］フェニル ｝−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（２ ７５mg，０．４８ミリモル）を加え、次に反応温度を１２時間６０°に上げた。 反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５ ％メタノール−ジクロロメタン）にかけて表題化合物を黄色固体（５１mg）、ｍ ．ｐ．１００−１０２°として得た。 出発原料として用いたＮ−｛３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−トルエン スルホニル）オキシエトキシ］フェニル｝−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６ −ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、ジクロロメタン（５ml）中Ｎ−［３，５ −ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−９−メトキシベン ゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（３２０mg，０．７６ミリ モル）の溶液を４−トルエンスルホニルクロリド（１５８mg，０．８３ミリモル ）で室温において処理することにより調製した。反応物を飽和食塩水（２×５０ ml）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して所望の生成物 を黄色固体（２８７ｍｇ）として得た。 出発原料として用いたアルコールは、２−（４−アミノ−２，６−ジメトキシ フェノキシ）エタノール（３２０mg，１．５ミリモル）および２−クロロ−９− メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン（４０６mg，１．６５ミリ モル）から得られ、所望の化合物が黄色固体（３３１mg）として得られた。 出発原料として用いたアニリンは、２−（４−ニトロ−２，６−ジメトキシフ ェノキシ）エタノール（１５６mg，０．６４ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３ ００mg，４．８ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（４０mg）から、所望 の生成物をうすいピンク色の固体（９０mg）、ｍ．ｐ．８０−８２°として得た 。 ２−（４−ニトロ−２，６−ジメトキシフェノキシ）エタノールは、ＤＭＦ（ ５ml）中カリウム４−ニトロ−２，６−ジメチルフェノキシド（３００mg，１． ２７ミリモル）の溶液をブロモエタノール（０．２ml，２．８０ミリモル）で１ ３０°において３６時間処理することにより得た。反応物を真空で濃縮し、残留 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−酢酸エチル）にかけて所望の化合 物を黄色固体（１５６mg）、ｍ．ｐ．９８−１００°として得た。例１３ Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル ］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９−メトキシベンゾ［ ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（２５０mg，０．６４ミリモル ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１３１mg，０．７７ミリモル ）および炭酸セシウム（８．３４mg，２．５６ミリモル）から、例１の化合物と 同様の方法で表題化合物を灰色固体（１６７mg）、ｍ．ｐ．１３１−１３３°と して得た。 出発原料として用いたキナゾリン−２−アミンは、２−クロロ−９−メトキシ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン（０．５ｇ，２．０３ミリモル）と ２，６−ジクロロ−４−アミノフェノール（０．４ｇ，２．２３ミリモル）から 調製され、所望の生成物（７．８７mg）を褐色粉末、ｍ．ｐ．２１５−２１６° として得た。 例１４ Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−９−メ トキシベンゾ［ｈ］−６−チア−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン 粉末にした水酸化ナトリウム（９２mg，２．２９ミリモル）を、プロパン−２ −オール（５ml）中３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニ ルグアニジニウムニ硝酸塩（４００mg，１．０４ミリモル）および３，４−ジヒ ドロ−２−（ジメチルアミノメチレン）−７−メトキシ−４−チア−１（２Ｈ） −ナフタレノン（２５８mg，１．０４ミリモル）の溶液へ加え、混合物を６時間 還流加熱した。室温まで冷却して、生じた沈殿を濾集し、ジエチルエーテルで洗 浄し表題化合物をベージュ色固体（１１６mg）、ｍ．ｐ．１２７−１２９°とし て得た。 グアニジン出発原料は、エタノール（７ml）中４−［２−（４−アミノ−２， ６−ジメチルフェノキシ）エチル］モルホリン（１．５ｇ，６．０ミリモル）、 シアナミド（４０３mg，９．６ミリモル）（水１mlに溶解）および濃硝酸（０． ７９ml，１２．０ミリモル）の混合物を３時間還流加熱することにより調製した 。反応物を減圧下で濃縮し、生じた残留物をメタノールージエチルエーテルと０ °ですりまぜ、所望の生成物をグレー−ベージュ色固体（２．０ｇ）、ｍ．ｐ． １４５°として得た。 出発原料として用いるアニリンは、４−［２−（４−ニトロ−２，６−ジメチ ルフェノキシ）エチル］モルホリン（５．０ｇ，１７．８６ミリモル）、ギ酸ア ンモニウム（３．３７ｇ，５３．５７ミリモル）および炭素上１０％パラジウム から得、所望の生成物を灰色固体（４．０ｇ）、ｍ．ｐ．１０３−１０５°とし て得た。 ニトロベンゼン出発原料は２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール（４．０ ｇ，２３．９５ミリモル）、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６． ６８ｇ，３５．９３ミリモル）および炭酸セシウム（２３．４６ｇ，７２ミリモ ル）から調製し、所望の生成物をベージュ色固体（６．６ｇ）、ｍ．ｐ．７４− ７６°として得た。 例１５ Ｎ−［３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］−９−メ トキシ−６，６−ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−ア ミン ３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルグアニジニウム 二硝酸塩（３８６mg，１．０ミリモル）、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル −２−（ジメチルアミノメチレン）−７−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン （２５９mg，１．０ミリモル）および粉末水酸化ナトリウム（８０ｇ，２．０ミ リモル）から例１４の化合物と同様の方法で、表題化合物を黄色固体（８７mg） 、８１−８５°として得た。 ３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−ジメチルアミノメチレン−７−メ トキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノンは、４，４−ジメチル−７−メトキシ−１− テトラロン［２．３ｇ；H．Hart等J．Chem．Soc．８５，３２６０，（１９６３ ）］とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（６ml）から例１で用 いた方法と類似の方法で調製し、所望の生成物を黄色固体（２．２６ｇ）、ｍ． ｐ．１０８−１１０°として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）２６０（ＭＨ⁺，１００％）。例１６ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジノエトキシ）フェ ニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩 乾燥ピリジン（２０ml）中６，６−ジメチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエ トキシ）フェニル］−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン −２−アミン（９３０mg，２．３８ミリモル）の溶液へ４−トルエンスルホニル クロリド（１．８１ｇ，９．５１ミリモル）を加え、反応物を室温で３時間かき まぜた。混合物を水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）中に注ぎ塩酸（２Ｍ ）で酸性にした。層を分離し、有機相を塩酸（２Ｍ）、水および飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除いて灰色固体を得 、そのうち３６６mgを乾燥ＤＭＦ（８ml）に溶かした。この溶液へ、ピロリジン （０．５５ml，６．７０ミリモル）を加え、得られた混合物を６０°で１８時間 加熱した。冷えてから反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンとＮａ₂ ＣＯ₃水溶液との間に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％ メタノール−ジクロロメタン）により精製した。この精製物質をＴＨＦに溶かし 、ジエチルエーテル中１．０Ｍ塩化水素（４ml）で処理した。生じた固体を集め表題化合物 （２５１mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１６９−１７３°として得た。 上記方法で出発原料として用いたキナゾリン−２−アミンは、乾燥ＤＭＦ（２ ５ml）中６，６−ジメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニノレ）−９−メトキシ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩（１．３２ｇ， ３．４４ミリモル）の溶液をＫ₂ＣＯ₃（１．９０ｇ）およびエチレンカーボネー ト（４５０mg）で１００°において１８時間処理することにより調製した。この 時 間後、溶媒を減圧下で除き、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ml）とＨ₂Ｏ（８０ml ）との間に分配した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ml）で再抽出し、合わせたＣ Ｈ₂Ｃｌ₂抽出液をＨ₂Ｏ（２×８０ml）、食塩水（８０ml）で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。シリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中 ４０−６０％酢酸エチル）にかけたところ、表題化合物を明るい黄色固体（１． １５ｇ）、ｍ．ｐ．１３０−１３１°として得た。 出発原料として用いたフェノールは、３−アミノフェノール（７９７mg，７． ３ミリモル）および２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］ −５，６−ジヒドロキナゾリン（２．０ｇ，７．３ミリモル）から、例１の対応 する物質に対すると類似の方法で調製し、所望の物質（１．６５ｇ）を黄色固体 、ｍ．ｐ．２１７−２２３°として得た。 ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒド ロキナゾリンは、例１の類似出発原料と同様な方法で、６，６−ジメチル−９− メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ−１（Ｈ）−キナゾリン−２−オンお よびオキシ塩化リンから、黄色固体、ｍ．ｐ．１３８°として調製した。 ６，６−メチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ−１（Ｈ）− キナゾリン−２−オンは、うすい黄褐色固体、ｍ．ｐ．＞３００°（分解）とし て調製した。 ６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン −２−アミンは、ベージュ色固体、ｍ．ｐ．１８８°として調製した。 例１７と例１８の下記の化合物は、例１６の化合物と同様の方法で調製した。例１７ Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エト キシ］フェニル｝−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジ ヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩 Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６， ６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２− アミン（７００mg，１．５２ミリモル）、４−トルエンスルホニルクロリド（５ ８４mg，３．０４ミリモル）および１−メチルピペラジン（７８０mg，７．８２ ミリモル）から表題化合物（４３０mg）を灰色固体、ｍ．ｐ．１３６−１３８° として得た。 Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６， ６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２− アミンは、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメ チル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（ １．５０ｇ，５．９７ミリモル）、エチレンカーボネート（４５０mg）および炭 酸カリウム（１．８２ｇ，１３．２ミリモル）から、例１６の類似出発原料につ いて述べたように調製し、淡灰色固体（８００mg）、ｍ．ｐ．１３４−１３７° を得た。 Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６，６−ジメチル−９ −メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、２−ク ロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾ リン（２．０ｇ，７．２８ミリモル）および２，６−ジクロロ−４−アミノフェ ノール（１．４３ｇ，８．０１ミリモル）から黄褐色固体（２．５９ｇ）、ｍ． ｐ．＞２５０°として調製した。 例１８ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエチ ル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン二塩酸 塩 ６，６−ジメチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−９−メ トキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（１．７ｇ，４ ．５ミリモル）、４−トルエンスルホニルクロリド（３．５ｇ，１８．１ミリモ ル）およびピロリジン（２．１ml，２５．６ミリモル）から表題化合物（１０３ mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．２４８−２５０°として得た。 ６，６−ジメチル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−９−メ トキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、２−クロロ −６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン （２．０ｇ，７．２ミリモル）と３−アミノフェネチルアルコール（９８６mg， ７．２ミリモル）から調製し、黄色固体、ｍ．ｐ．２０２°を得た。 例１９ Ｎ−｛［４，５−ジメトキシ−３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ］フェ ニル｝−６，６−ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−ア ミン二塩酸塩 Ｎ−３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル−６，６−ジメチルベンゾ ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（５００mg，１．４５ミリモ ル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（３７１mg，２．１８ミリモ ル）および炭酸セシウム（１．９ｇ，５．８ミリモル）から表題化合物（１８mg ）を黄色固体、ｍ．ｐ．＞９５°として得た。 Ｎ−３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル−６，６−ジメチルベンゾ ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、３，４−ジメトキシ−５ −ヒドロキシフェニルグアニジニウム硝酸塩（１．４８ｇ，５．４ミリモル）， ３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−ジメチルアミノメチレン−１（２Ｈ ）−ナフタレノン（１．２４ｇ，５．４ミリモル）および水酸化ナトリウム （３２４mg，８．１ミリモル）から調製し、所望の化合物（１．２ｇ）を黄色固 体、ｍ．ｐ．１６６°として得た。例２０ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエト キシ）−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキ ナゾリン−２−アミン二塩酸塩 ６，６−ジメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル ）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（５ ００ｍｇ，１．２ミリモル）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（２ １０mg，１．２ミリモル）および炭酸セシウム（８１４mg，２．５ミリモル）か ら、例１の化合物と同様の方法で、表題化合物（３３mg）をうすい黄褐色固体、 ｍ．ｐ．２０６−２０８°として得た。 ６，６−ジメチル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル ）−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、 ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ キナゾリン（２．０ｇ，７．３ミリモル）および３−アミノ−５−トリフルオロ メチルフェノール（１．３ｇ，７．３ミリモル）から調製し、黄色固体（１．９ ９ｇ）、ｍ．ｐ．１７８°を得た。 例２１ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル ）エチルスルホンアミドフェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン −２−アミン ジエチルエーテル（２．９３ml）中１．０Ｍ塩化水素を含むエチレングリコー ル（２０ml）中、２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］− ５，６−ジヒドロキナゾリン（０．８１ｇ，２．９３ミリモル）および４−アミ ノ−Ｎ−［２−ピロリジン−１−イルエチル］ベンゼンスルホンアミド（０．７ ９ｇ，２．９３ミリモル）の懸濁液を２００°で加熱した。反応物を酢酸エチル と水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧 下で蒸発させた。生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ ％メタノール−ジクロロメタン）により精製し、エタノールから結晶化させるこ とにより、表題化合物（３１０mg）を無色固体、ｍ．ｐ．１５７°して得た。 上記方法で用いたアニリンは、エタノール（６ml）中４−ニトロ−Ｎ−［（２− ピロリジン−１−イル）エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．５４ｇ，５．１ ５ミリモル）の溶液を塩化スズ（II）で、還流温度において３時間処理すること により調製した。冷却してから２Ｍ ＮａＯＨを反応物へ加えてpH１１とし、生 じた白色沈澱を酢酸エチルで抽出した。有機洗液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧 下で濃縮して所望の生成物をうすい褐色の油状物として得た。 このスルホンアミドは、ジクロロメタン（２５ml）中４−ニトロベンゼンスル ホニルクロリド（２．０ｇ，９．０ミリモル）の溶液を、１−（２−アミノエチ ル）ピロリジン（１．０３ｇ，９．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１． ４２ml，１０ミリモル）により室温で１２時間処理することにより調製した。反 応物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物をエーテルか ら結晶化させて所望の生成物をベージュ色固体（２．３７g）、ｍ．ｐ．９８° として得た。 例２２ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルカルボニル フェニル）ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩 乾燥ＤＭＦ（５ml）中Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６，６−ジメチル− ９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩（ １．０ｇ，２．４３ミリモル）およびピロリジン（１９０mg，２．６８ミリモル ）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．９８ｇ，９．７２ミリモル）、ＥＤＣ （０．５１ｇ，２．６７ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．３６ｇ，２．６７ミリ モル）により室温で１２時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液と酢酸 エチルとの間に分配した。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（２×２５ml）、および食塩水 （１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。残留物 をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化させて表題化合物（１７０mg）を黄色固 体、ｍ．ｐ．２０３−２０６°として得た。 Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩は、２−クロロ−６，６ −ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリンおよび ３−アミノ安息香酸から調製し、表題化合物を黄色固体、ｍ．ｐ．＞３００°と して得た。 例２３ Ｎ−［３，４−ジメトキシ−５−（２−ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェ ニル−６，６，９−トリメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２ −アミン二塩酸塩 Ｎ−［３，４−ジメトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６ ，６，９−トリメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン （３５０mg，０．７３ミリモル），４−トルエンスルホニルクロリド（４２０mg ，２．２１ミリモル）およびピロリジンから、例１６と類似の方法で、表題化合 物 （９８mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１８８°として得た。 Ｎ−［３，４−ジメトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６ ，６，９−トリメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン は、Ｎ−（３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニル）−６，６，９−トリ メチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（３９０mg，０ ．９９ミリモル）、エチレンカーボネート（１３２mg，１．５ミリモル）および 炭酸カリウム（１３８mg，１．０ミリモル）から調製し、黄色固体（２７３mg） 、ｍ．ｐ．１１２°を得た。 フェノール出発物質は、３，４−ジヒドロ−４，４，７−トリメチル−２−ジ メチルアミノメチレン−１−（２Ｈ）ナフタレノン（０．４２ｇ、１．８２ミリ モル）と３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシフェニルグアニジニウム硝酸塩（ ０．５ｇ，１．８２ミリモル）から、炭酸カリウム（２８０mg，２．９ミリモル ）存在下２−エトキシエタノール（１０ml）中で還流加熱して調製した。溶媒を 減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を乾燥し（ ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ ％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望の物質を黄色固体として得た。 ナフタレノンは、４，４，７−トリメチル−１−テトラロン（４．９９ｇ，２ ６．５ミリモル）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール（１３．６ml ，７９．５ミリモル）から、例１の類似出発原料と同様の方法で、黄色固体（２ ．６５g）、ｍ．ｐ．１２１°として調製した。 上で用いたテトラロンは、４−メチル−４−トリルペンタン酸（１０ｇ，４８ ．５ミリモル）をポリリン酸中９０°で１５分間加熱することにより調製した。 反応物を２５０ｇの氷−水上に注ぎ、生じた褐色ガムをうすい黄褐色沈殿が得ら れるまでかきまぜた。懸濁液を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出し、合わせた 有機洗液を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮することにより残留物とし、こ れをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、３０％酢酸エチル−ヘキサン］に かけて所望の物質を透明油状物（５．０２ｇ）として得た。 例２４ ９−ブロモ−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イルエチル）フェニル］−６６ −ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ９−ブロモ−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチルフェニル）ベン ゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（７．０ｇ，１６．５ミリ モル），４−トルエンスルホニルクロリド（４．７２ｇ，２４．８ミリモル）お よびピペリジン（５．１３ml，５１．９ミリモル）から、例１６と同様の方法で表題化合物 （１．８０ｇ）を黄色固体（１．８ｇ，７７％）、ｍ．ｐ．１５２− １５４°として得た。 ９−ブロモ−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチルフェニル）ベン ゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンは、７−ブロモ−３，４− ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−ジメチルアミノメチレン−１（２Ｈ）ナフタ レノン（９．２４ｇ，３０ミリモル），４−ヒドロキシエチルフェニルグアニジ ニウム硝酸塩（８．７１ｇ，３６．０ミリモル）および水酸化ナトリウム（１． ５８ｇ，３９．６ミリモル）から調製し、所望の化合物を黄色固体、ｍ．ｐ．１ ５１°として得た。 例２５ ６，６−ジメチル−９−（２−フリル）−Ｎ−［４−（２−ピペリジン−１−イ ルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ジメトキシエタン（１５ml）中例２４の化合物（４９１mg，１．０ミリモル） の溶液ヘテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０mg， ０．１ミリモル）を室温で加えた。５分後、２．０Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃（１．１ml） を、次いで２−フリルボロン酸（１１６mg，１．１ミリモル）を加え、次に混合 物を１２時間還流加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチル（８０ml）と水（２０ ml）との間に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して残留 物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール−ジ クロロメタン）にかけて表題化合物（３９０mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１３９− １４１°として得た。 例２６ ９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２ −ピロリジノエチルフェニル）］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン− ２−アミン ９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（ ２−ヒドロキシエチルフェニル）ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン− ２−アミン（８１０mg，１．９５ミリモル），４−トルエンスルホニルクロリド （５５９mg，２．９３ミリモル）およびピロリジン（０．３３ml，３．９ミリモ ル）から、例１６の化合物の製造と同様の方法で表題化合物（１１７mg）を黄色 固体、ｍ．ｐ．１２９°として得た。 上記方法で出発原料として用いたアルコールは、例２２の化合物と同様の方法 で、９−カルボキシ−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチルフ ェニル）］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（１．０ｇ ，２．５７ミリモル），ＥＤＣ（５４３mg，２．８３ミリモル），ジメチルアミ ン塩酸塩（１．０５ｇ，１２．８５ミリモル），Ｎ−メチルモルホリン（２．３ ml，２０．６ミリモル）およびＨＯＢｔ（３８５mg，２．８３ミリモル）から調 製し、所望の物質（８９０mg）を黄色固体、ｍ．ｐ． °として得た。 上記方法に用いたカルボン酸は、６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（２−ヒドロ キシエチルフェニル）］−９−メトキシカルボニルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン−２−アミン（１．０５ｇ）を、水（６ml）およびＴＨＦ（２４ ml）中水酸化リチウム−水和物（２４０mg，５．７４ミリモル）で、還流温度に おいて１２時間処理することにより調製した。冷却してから反応物を２Ｍ塩酸（ １０ml）で希釈し、生じた沈殿を集め、乾燥し、所望の物質（８３３mg）を黄色 粉末として得た。 上記エステルは、一酸化炭素で飽和したメタノール（５ml）およびＤＭＦ（１ ０ml）中に溶かした９−ブロモ−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−ヒドロキシエチ ルフェニル）ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（例２４ ）（１．５４ｇ，３．６３ミリモル）を、酢酸パラジウム（II）（４１mg，０． １８ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノプロパン（７５mg，０． １８ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０１ml，７．２６ミリモル）で一 酸化炭素雰囲気下、７０°で処理することにより調製した。冷却してから過剰の 一酸化炭素を消散させ、溶媒を減圧下で除いた。生じた残留物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、生成 物（１．０６ｇ）を黄色固体、ｍ．ｐ．１６４−１６５°として得た。 例２７ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イルメチル） フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン二塩酸塩 塩化チオニル（０．４４ml，６ミリモル）を含むクロロホルム（５０ml）中に ６，６−ジメチル−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−メトキシ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（８００mg，２．０１ ミリモル）を懸濁させ、０．５時間還流加熱した。次に混合物を２Ｍ ＮａＯＨ で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮した。得られた残留物 をアセトニトリル（２５ml）に溶かし、これにピロリジン（０．８４ml，１０ミ リモル）を加え、得られた溶液を０．７５時間還流加熱した。冷えてから溶媒を 減圧下で除き、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノ ール−ジクロロメタン）により精製して生成物を得た。次にこのものをジクロロ メタンに溶かし、ジエチルエーテル中１．０Ｍ塩化水素（２．５ml）で処理して表題化合物 （５１５mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１３５−１３６°として得た。 上記方法の出発原料は、２−クロロ−６，６−ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６ −ジヒドロキナゾリン（７５０mg，２．７３ミリモル）および３−アミノベンジ ルアルコール（３３７mg，２．７３ミリモル）から調製し、所望の生成物（８１ ５mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１７５−１７７°として得た。 例２８ ６，６−ジメチル−９−ニトロ−Ｎ−［４−（ピロリジニル−３（Ｓ）−オキシ ）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−ニトロベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ キナゾリン（１．０g，３．４５ミリモル）および３（Ｓ）−（４−アミノフェ ノキシ）ピロリジン（７４１mg，３．４５ミリモル）からエチレングリコール（ ２ml）中で例９の化合物の製法と同様の方法で表題化合物（７５０mg）をオレン ジ色固体、ｍ．ｐ．１４２−１４３°として得た。 出発原料として用いたクロロピリミジンは、例１の類似出発原料と同様な方法 で、６，６−ジメチル−９−ニトロベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロ−１（Ｈ） −キナゾリン−２−オントリフルオロアセテートおよびオキシ塩化リンから黄色 固体として調製した。。 このキナゾリン−２−オンは、トリフルオロ酢酸（１００ml）および水（２０ ml）中６，６−ジメチル−９−ニトロベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリ ン−２−アミン（５．０g，１８．１ミリモル）を、亜硝酸ナトリウム溶液（水 ８０ml中３．７３ｇ）を室温において滴下して処理することにより調製した。１ 時間後、黄色沈殿を生じた。これを集め、乾燥してキナゾリン−２−オントリフ ルオロアセテート（４．０１g）を黄色固体、ｍ．ｐ． °として得た。 ６，６−ジメチル−９−ニトロベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン− ２−アミンは、３，４−ジヒドロ−２−ジメチルアミノメチレン−７−ニトロ− １（２Ｈ）−ナフタレノン（１１．０ｇ，４０．１ミリモル），グアニジン塩酸 塩（３．９２ｇ，４１ミリモル）および水酸化ナトリウム（１．６４ｇ，４１ミ リモル）から黄色固体（１２．０１g）、ｍ．ｐ．２７０°として調製した。 上記方法に使用したナフタレノンは、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１−テ トラロン（Kleinm E，等、国際特許出願ＷＯ ９７／０９２９７）（１．０６ｇ ，４．５７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール （３．５ml）から例１のナフタレノン出発原料に対して用いた方法と同様な方法 を使用して調製し、黄色固体、ｍ．ｐ．１２３−１２５°を得た。例２９ ９−アセトアミド−６，６−ジメチル−Ｎ−｛４−［３（Ｓ）−ピロリジニルオ キシ］フェニル｝ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミンビス トリフルオロアセテート ９−アセトアミド−Ｎ−｛４−［３（ｓ）（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ロリジニルオキシ］フェニル｝−６，６−ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒ ドロキナゾリン−２−アミン（２００mg，０．３７ミリモル）を酢酸エチル（４ ０ml）に溶かし、ジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素（１．５ml）を加え、得られ た溶液を室温で３時間かきまぜた。溶媒を減圧下で除き、残留物をＨＰＬＣ（ダ イナマクス Ｃ１８カラム、アイソクラチック溶出、水／アセトニトリル中０． ２％トリフルオロ酢酸を７５％）により精製し、表題化合物を黄色固体、ｍ．ｐ ．＞３００°として得た。 上記方法に用いる出発原料は、トルエン（３０ml）中９−アミノ−Ｎ−｛４− ［３（Ｓ）−（１−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジニルオキシ］フェニル｝ −６，６−ジメチルベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（ ４５０mg，０．８９ミリモル）を無水酢酸（０．４ml，４．２ミリモル）、ピリ ジン（０．５ml）およびジメチルアミノピリジン（１０mg）で、還流温度で１． ５時間処理することにより調製した。冷えてから、溶媒を減圧下で除去し、残留 物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％酢酸エチル−ヘキサン）に より精製して所望の生成物を黄色泡沫物質として得た。 上で用いたキナゾリンは、Ｎ−｛４−［３（Ｓ）−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）ピロリジニルオキシ］フェニル｝−６，６−ジメチル−９−ニトロ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン（８５０mg），炭素上 １０％パラジウム（２００mg）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ）から黄色固 体（４５０mg）として調製した。 上記出発原料は、例２８の化合物（０．７ｇ，１．６２ミリモル）をジクロロ メタン（５０ml）中に懸濁し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５４mg ，１．６２ミリモル）およびトリエチルアミン（２２６μl，１．６ミリモル） で室温で２時間処理することにより調製した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄 し、次に有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で濃縮して所望の生成物（８６ ２mg）を黄色固体として得た。 例３０ ９−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ベン ゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩 ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］グアニジン硝酸塩（３ ．７４ｇ，１０．５６ミリモル），３，４−ジヒドロ−２−（ジメチルアミノメ チレン）−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（２．４６ｇ，１０．６５ ミリモル）および炭酸カリウム（４．５６ｇ，３３．０４ミリモル）の混合物を 、２−エトキシエタノール（３０ml）中で１２時間窒素雰囲気下で還流加熱した 。冷えてから溶媒を減圧下で除き、残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマト グラフィー（シリカ、１０％メタノール−ジクロロメタン）にかけた。このよう にして得られた物質を酢酸エチルに溶かし、次にこれを塩酸ガスで飽和して表題 化合物 （１４５mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．＞２４０°として得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）４０２（ＭＨ⁺）。 同様な方法で下記の化合物を調製した。例３１ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−（ジメチルアミノメチレン）−７ −メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１．０ｇ，３．８６ミリモル），［４ −（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルグアニジン硝酸塩（１．７３ｇ ，３．８６ミリモル）および炭酸カリウム（１．２０ｇ，１２ミリモル）から、表題化合物 （４１mg）を黄色固体、ｍ．ｐ．１２５−１２７°として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）４３０（ＭＨ⁺）。例３２ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸塩 エチレングリコール（５ml）中２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシ ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン（０．６ｇ，２．２ミリモル）およ び３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４５０mg，２．２ミリモ ル）の混合物を、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸（２．２ml）で処理し、２００° で１２時間加熱した。反応物を飽和炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配し た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。残 留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール−ジクロロメ タン）にかけ、得られた物質を塩酸ガスで飽和した酢酸エチルにとり、表題化合 物 （１１０mg）をオレンジ色固体、ｍ．ｐ．１１０°として得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）４３０（ＭＨ⁺）。 下記の例３３−３６の化合物は、同様な方法で遊離塩基として調製した。例３３ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−（３−メチルピペラジン−１−イ ル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒド ロキナゾリン（１．０ｇ，３．６ミリモル）と４−(３−メチルピペラジン−１ −イル)アニリン（０．７８ｇ，３．６ミリモル）から、表題化合物（０．５９ ｇ）をうすい黄褐色の固体、ｍ．ｐ．１０６°として得た。 例３４ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチル−１，４−ペルヒド ロジアゼピン−１−イル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリ ン−２−アミン ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒド ロキナゾリン（０．４１ｇ，１．５ミリモル）および４−（４−メチル−１，４ −ペルヒドロジアゼピン−１−イル）アニリン（０．３１ｇ，１．５ミリモル） から、表題化合物（３４１mg）を黄金色固体、ｍ．ｐ．１０４°として得た。ＭＳ（ＥＳ⁺）４４４（ＭＨ⁺）。例３５ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）ピリジン−５−イル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−ア ミン ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒド ロキナゾリン（０．７１ｇ，２．６０ミリモル）および５−アミノ−２−（４− メチルピペラジン−１−イル）ピリジン（０．５ｇ，２．６０ミリモル）から表 題化合物 (２００mg)を黄色固体、ｍ．ｐ．４３°として得た。 ＭＳ(ＥＳ⁺)４３１（ＭＨ⁺）。例３６ ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）−３−メチルピリジン−５−イル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾ リン ２−クロロ−６，６−ジメチル−９−メトキシベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒド ロキナゾリン（６００mg，２．１８ミリモル）および５−アミノ−２−（４−メ チルピペラジン−１−イル）−３−メチルピリジン（３４５０mg，２．１８ミリ モル）から、表題化合物（２６１mg）を淡黄色固体、ｍ．ｐ．１８７−１８８° として得た。 ＭＳ（ＥＳ⁺）２０７（ＭＨ⁺）。生物活性 下記の検定法を用いて、本発明に係る化合物の活性および選択性を証明した。 検定に供する酵素は商業的に得たか、または公知の天然または組換え給源から従 来の方法を用いて精製した。ｐ５６^lckキナーゼ検定 ｐ５６^lckのチロシンキナーゼ活性はＲＲ−ｓｒｃペプチド（ＲＲＬＩＥＤＮ ＥＹＴＡＲＧ）および［γ−³³Ｐ］ＡＴＰを基質として使用することにより測定 した。ｐ５６^lckの作用により生成した³³Ｐ−リン酸化ペプチドの定量は、Geiss ler等［J．Biol．Chem．（１９９０）２６５，２２２５５−２２２６１］の方法 を適合させて行なった。 すべての検定は，１０mM ＭｇＣｌ₂，１０mM ＭｎＣｌ₂，０．０５％Brij， １μM ＡＴＰ（０．５μCi［γ−³³Ｐ］ＡＴＰ）および０．８mg／ml ＲＲ− ｓｒｃを含む２０mM ＨＥＰＥＳ pH7．５中で行なった。阻害剤をジメチルス ルホキシド（ＤＭＳＯ）中に入れて、ＤＭＳＯの最終濃度が１％を越えないよう に加え、また酵素を、ＡＴＰの消費が１０％未満となるように加えた。３０℃で １５分間インキュベートした後、反応を、三分の一容の停止試薬（ｄＨ₂Ｏ中０ ．２５mM ＥＤＴＡおよび３３mM ＡＴＰ）を添加することにより停止した。１ ５μlアリコートを採り、ｐ−３０フィルターマット（Wallac，Milton Keynes， UK）上にスポットし、順次１％酢酸およびｄＨ₂Ｏで洗浄してＡＴＰを除去した 。固定された³³Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃを、Meltilexシンチラント（Wallac，Milton K eynes，UK）の添加後のBetaplateシンチレーションカウンター（Wallac，Milton Keynes，UK）中のフィルターマットのシンチレーションカウンティングにより 定量した。 得られたｄｐｍは、ｐ５６^lckにより生成した³³Ｐ−ＲＲ−ｓｒｃの量に直接 比例し、これを用いて各化合物に対するＩＣ₅₀を求めた。このＩＣ₅₀は、³³Ｐ− ＲＲ−ｓｒｃの産生を５０％だけ減らすために要する化合物の濃度として定義し た。 この検定法によれば、本発明に係る化合物は約１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀値をも つ。ｐ５９^fynキナーゼ検定 本発明化合物をｐ５９^fyn阻害活性についてｐ５６^lck検定法と同様の方法でヒ トｐ５９^fynを用いて検定した。 本発明に係る化合物の選択性は、セリン／トレオニンキナーゼを利用する検定 で求めることができる。プロテインキナーゼＣ検定 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）に対する阻害活性は、Sigma Chemical Compa ny（Poole，英国）から得られるＰＫＣおよび市販検定システム（Amersham Inte rnational plc，Amersham，英国）を使用することにより求めた。要するに、Ｐ ＫＣは、ＡＴＰのγ−ホスフェート（³²Ｐ）を、ＰＫＣに特異的なペプチド上の トレオニン基へ転移させる反応を触媒する。ホスホニル化されたペプチドをホス ホセルロース紙に固定し、その後シンチレーションカウンティングにより定 量し、前記のようにＩＣ₅₀値を求める。この検定法によれば、本発明に係る化合 物は１μM以上のＩＣ₅₀値を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/06 11/06 17/06 17/06 19/10 19/10 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モファット、デビッド、フェスタス、チャ ールズ イギリス国 バークシャー、メイドンヘッ ド、ホリイポート、ロンスデール ウェイ 14 (72)発明者 デービス、ピーター、デビッド イギリス国 オクスフォード、アストン ロワント、アストン パーク 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 式（１）： 式中、 Ｒ¹は基−Ｌ¹Ｒ²であり、前記Ｌ¹は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカ ー基であり、Ｒ²は基−（Ａｌｋ）_mＬ²Ｒ³であり、前記Ａｌｋは置換されていて もよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｍはゼロまたは整数１であり、Ｌ² は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカー基であり、Ｒ³は置換されてい てもよい環式脂肪族またはヘテロ環式脂肪族基であるが、ただしｍがゼロのとき 、Ｌ²は共有結合であり、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基であり、 Ｘは炭素または窒素原子であり、 Ｙは炭素または窒素原子であり、 Ｚはリンカー基であり、 Ａは、ＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環または二環式芳香族基または ヘテロ芳香族基を形成する、 を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシド。 2. ＡがＸおよびＹと共に置換されていてもよいフェニル基を形成する、請求 項１記載の化合物。 3. Ａｒが置換されていてもよいフェニル基である、請求項１または請求項２ 記載の化合物。 4. リンカー基Ｚが置換されていてもよい−（ＣＨ₂）₂−鎖である、請求項 １から３のいずれか一項に記載の化合物。 5. Ｚが−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−鎖である、請求項４記載の化合物。 6. Ｒ¹が基−Ｌ¹Ｒ²であり、前記Ｌ¹が共有結合または酸素原子であり、Ｒ² が基−（Ａｌｋ）_mＲ³であり、前記Ａｌｋが置換されていてもよい脂肪族または ヘテロ脂肪族鎖であり、ｍがゼロまたは整数１であり、Ｒ³が置換されていても よい環式脂肪族またはヘテロ環式脂肪族基である、請求項１〜５のいずれか一項 に記載の化合物。 7. ＡｌｋがＣ_1-6アルキレン鎖である、請求項６記載の化合物。 8. Ｒ³が、１または２個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよいＣ_3-7シ クロアルキル基である、請求項６または７記載の化合物。 9. Ｒ³が置換されていてもよいピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジ ニル基である、請求項８記載の化合物。 10．６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［３−（２−ピロリジノエトキシ ）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミン塩酸 塩、 ６，６−ジメチル−９−メトキシ−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）フェニル］ベンゾ［ｈ］−５，６−ジヒドロキナゾリン−２−アミ ン、 ならびにこれらの塩、溶媒和物および水和物 である化合物。 11．式（１）： 式中、 Ｒ¹は基−Ｌ¹Ｒ²であり、前記Ｌ¹は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカ ー基であり、Ｒ²は基−（Ａｌｋ）_mＬ²Ｒ³であり、前記Ａｌｋは置換されていて もよい脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、ｍはゼロまたは整数１であり、Ｌ² は共有結合若しくはリンカー原子またはリンカー基であり、Ｒ³は置換されてい てもよい環式脂肪族またはヘテロ環式脂肪族基であるが、ただしｍがゼロのとき 、Ｌ²は共有結合であり、 Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基であり、 Ｘは炭素または窒素原子であり、 Ｙは炭素または窒素原子であり、 Ｚはリンカー基であり、 Ａは、ＸおよびＹと共に置換されていてもよい単環または二環式芳香族基または ヘテロ芳香族基を形成する、 を有する化合物ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを、一種 以上の製薬上容認しうる担体、付形剤または希釈剤と共に含有する、医薬組成物 。