MX2007013286A

MX2007013286A - Formas novedosas de sodio de fluvastatina y preparacion de ellas.

Info

Publication number: MX2007013286A
Application number: MX2007013286A
Authority: MX
Inventors: Tamas Koltai; Michael Pinchasov; Gustavo Frenkel
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2006-02-27
Filing date: 2007-02-27
Publication date: 2008-03-07
Also published as: KR20080005230A; WO2007100894A2; CA2642180A1; DE202007017517U1; IL191918A0; TW200804279A; EP1904444A2; DE07752084T1; JP2007246522A; ES2300236T1; US20080027125A1; WO2007100894A3

Abstract

Se proporcionan estados solidos novedosos de sodio de fluvastatina y procesos para su preparacion.

Description

FORMAS NOVEDOSAS DE SODIO DE FLUVASTATINA Y PREPARACIÓN DE ELLAS Campo de la invención La presente invención se relaciona con el agente antihipercolesterolemia y antilipidemia fluvastatina y más particularmente, con las propiedades de estado sólida de su sal monosódica.

Antecedentes de la invención Las complicaciones de la enfermedad cardiovascular, tales como infarto de miocardio, apoplejía, y enfermedad vascular periférica son la causa de la mitad de las muertes en Estados Unidos . Se ha vinculado un alto nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo con la formación de lesiones coronarias que obstruyen el flujo de la sangre y producir rupturas y promover la trombosis. Goodman y Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 879 (9th ed., 1996). Se ha demostrado que la reducción de los niveles de LDL en el plasma reduce el riesgo de eventos clínicos en los pacientes con enfermedad cardiovascular y en los pacientes que están libres de la enfermedad cardiovascular pero que tienen hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b.

Los fármacos estatinas actualmente son los fármacos terapéuticamente más eficaces que existen para reducir el nivel de LDL en el torrente sanguíneo de un paciente en riesgo de enfermedad cardiovascular. Esta clase de fármacos incluye, entre otros, compactina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina. El mecanismo de acción de los fármacos estatinas se ha dilucidado con algún detalle. Las estatinas interfieren con la síntesis del colesterol y otros esteróles en el hígado inhibiendo competitivamente la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa ("HMG-CoA reductasa"). La HMG-CoA reductasa cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, que es el paso de determinación de la velocidad en la biosíntesis del colesterol. Por lo tanto su inhibición deriva en una reducción en la velocidad de formación del colesterol en el hígado.

El ácido [R*, S*- (E) ] - (±) -7- [3- (4-fluorofenil) -1- (1-metiletil) -1H-indol-2-il] -3 , 5-dihidroxi-6-heptanoico es un fármaco estatina. Se lo conoce con el nombre trivial de fluvastatina y tiene la fórmula molecular (I) : Fluvastatina que se representa en forma de ácido libre, La fluvastatina está comercialmente disponible con la marca Lescol®. La fluvastatina se provee como una sal monosódica en cápsulas que contienen el equivalente de 20 mg y 40 mg de fluvastataina y en tabletas de liberación prolongada que contienen el equivalente de 80 mg de fluvastatina. La fluvastatina y su sal de sodio se describen en la Patente Estadounidense N° 4.739.073 ("la patente ?073"). En el Ejemplo 6 (a) de la patente '073, un precursor del éster de metilo de (±) fluvastatina se hidroliza con hidróxido de sodio en metanol, que da, después de la evaporación del metanol, sodio de fluvastatina crudo. En el Ejemplo 6 (b) , el éster de metilo de fluvastatina se hidroliza con hidróxido de sodio en etanol. Después de la evaporación del etanol, el residuo se recoge en agua y se liofiliza. Se informa que el producto liofilizado tiene un punto de fusión de 194°C-197°C. En el Ejemplo 8, la sal de sodio se prepara abriendo el anillo de la lactona de fluvastatina con hidróxido de sodio en etanol como se describe en el Ejemplo 6(b) . Se informa que el producto del Ejemplo 8 produce un espectro de radiación infrarroja en una pelotilla de KBr con bandas a 3413, 2978, 2936, 1572 y 1216 cm"1.

La patente Estadounidense N° 6.124.340 ("la patente ' 340") describe la Forma B de Sodio de fluvastatina. Según la patente '340, la liofilización de sodio de fluvastatina que se realizó en los Ejemplos 6 (b) y 8 de la patente '073 dio una mezcla de la Forma de sodio de fluvastatina y el sodio de fluvastatina amorfo. La patente '340 no describe y caracteriza la forma amorfa de Sodio de Fluvastatina, solamente menciona que la Forma A es menos higroscópica y tiene mejor estabilidad a la luz que la forma amorfa.

Por lo tanto la patente v340 establece las propiedades espectroscópicas de la forma B cristalina de sodio de fluvastatina que se dice que tiene baja higroscopicidad y fotoestabilidad. Se caracteriza por un espectro de radiación infrarroja con bandas a 3343, 2995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042 y 1014 ctrfp Las Formas A y B de sodio de fluvastatina se caracterizan por las siguientes posiciones e intensidades de los picos de difracción de rayos X de polvo.

La Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense N° 2003/0032666 informa la existencia de cuatro formas cristalinas de monosodio de fluvastatina denominadas Formas C, D, E y F. El contenido de agua de las formas está en la gama del 3% al 32%. Las formas cristalinas nuevas de sodio de fluvastatina se obtuvieron almacenando las muestras de sodio de fluvastatina en atmósferas que tienen una humedad en la gama del 20% al 90% de humedad relativa. Según la publicación x 666, el patrón de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de las Formas C, D, E y F de sodio de fluvastatina posee picos característicos a los siguientes valores de d e intensidades cualitativas. e donde (vs)= intensidad muy fuerte; (s)= intensidad fuerte,- (m) = intensidad media,- (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.

También cabe mencionar que la Publicación de Patente N° WO 02/36563 describe formas cristalinas de [3R,5S] y [3S,5R] sodio de fluvastatina enantioméricamente pura.

También se mencionan formas cristalinas adicionales de sodio de fluvastatina (y procesos para su preparación) en las siguientes publicaciones de PCT: WO04/96765, WO04/113291 y WO04/113292, WO05/003286, WO05/080332, WO06/21967, WO06/30304, WO06/085338, WO06/038219.

El sodio de fluvastatina anhidro se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense N° 2005/0209259, y se caracteriza por un difractograma de XRD.

La presente invención se relaciona con sodio de fluvastatina y las propiedades que presenta en su fase sólida. La aparición de formas cristalinas diferentes (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula, como la fluvastatina en la fórmula (I) o un complejo de sal como sodio de fluvastatina, puede dar origen a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distinguibles como el punto de fusión, un patrón de difracción de rayos X, una impresión de absorción de radiación infrarroja y un espectro de NMR. La forma cristalina puede tener origen al comportamiento térmico diferente del material amorfo u otra forma cristalina. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico ("TGA") y la calorimetría de exploración diferencial ("DSC") y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Las diferencias en las propiedades físicas de formas cristalinas diferentes derivan de la orientación y las interacciones intermoleculares de moléculas (complejos) adyacentes en el sólido global. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distinguibles que comparten la misma fórmula molecular, aunque tienen propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas distinguibles comparadas con otras formas de la familia de los polimorfos .

Ejemplos de propiedades físicas de estado sólido incluyen la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta la facilidad con la cual el material se maneja durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras fácilmente, un especialista en formulaciones debe tomar ese hecho en cuenta al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, que puede necesitar el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Una de las propiedades físicas más importantes de polimorfos de los ingredientes farmacéuticos activos es su solubilidad en la solución acuosa, particularmente mediante su solubilidad en los jugos gástricos de un paciente. Por ejemplo, cuando la absorción a través del tracto gastrointestinal es lenta, suele ser deseable que el fármaco que es inestable en las condiciones en el estómago o el intestino del paciente se disuelva lentamente de manera tal que no se acumule en un medio perjudicial. Por otra parte, esto no es ventajoso cuando la eficacia de un fármaco se correlaciona con los niveles pico en sangre del fármaco, como en el caso de los fármacos estatinas. Con un fármaco estatina, siempre que el fármaco sea absorbido rápidamente por el sistema gastrointestinal, es probable que una forma de disolución más rápida presente eficacia aumentada comparada con una cantidad comparable de una forma de disolución más lenta.

Suele ser frecuente el caso de que el estado sólido de disolución más rápida de un compuesto es amorfo.

El descubrimiento de aún otras formas de sodio de fluvastatina es deseable. El descubrimiento de aún otras formas de sodio de fluvastatina es deseable. El descubrimiento de nuevas formas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico ampliando el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para diseñar una formulación. Por ejemplo, las formas cristalinas nuevas se pueden usar para diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco, un perfil de liberación deseado, dosificación consistente, u otra característica deseada. Ahora se han descubierto formas nuevas de sodio de fluvastatina Extracto de la invención En una realización la presente invención proporciona una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizado por un patrón de PXRD con un pico fuerte a 3,7 ± 0,2 grados dos theta.

En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en metanol a una temperatura de salida de por lo menos 90 °C.

En otra realización la presente invención proporciona sodio de fluvastatina amorfo que tiene por lo menos un 3% en peso de agua.

En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en metanol, en donde el gas está a una temperatura de salida inferior a 90 °C.

En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en acetona.

En otra realización la presente invención proporciona una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizado por reflexiones de polvo de rayos X a 3,7, 9,3, 10,0 y 11,8 ± 0,2 grados dos theta.

En otra realización la presente invención proporciona un proceso para preparar la forma cristalina precedente que comprende precipitar el sodio de fluvastatina desde una mezcla de sodio de fluvatatina en acetonitrilo; moler el sodio de fluvastatina húmedo y secar el sodio de fluvastatina para obtener la forma de sodio de fluvastatina.

En otra realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina amorfo que tiene por lo menos un 3% de agua y mezclas de ellas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra un difractograma de XRD de sodio de fluvastatina amorfo obtenido del Ejemplo 1/a.

La Figura la presenta el cálculo del ancho del pico a la mitad de la altura para el sodio de fluvastatina amorfo obtenido del Ejemplo 1/a.

La Figura 2 presenta el difractograma de XRD de la Forma CVl de sodio de fluvastatina obtenido del Ejemplo 1/b.

La Figura 2a presenta el cálculo del ancho del pico a la mitad de la altura para la Forma CVl de sodio de fluvastatina obtenido del Ejemplo 1/b.

La Figura 3 presenta el difractograma de XRD de sodio de fluvstatina amorfo obtenido del Ejemplo 2.

La Figura 4 presenta el difractograma de XRD de la Forma CVII de sodio de fluvastatina.

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "estable desde el punto de vista polimórfico" , con referencia a la forma cristalina de sodio de fluvastatina, se relaciona con un polimorfo cristalino de sodio de fluvastatina que no se convierte en otra forma de sodio de fluvastatina en más del 10% en peso cuando: a) se expone a una humedad relativa del 0% al 60%, durante 10 días, y/o b) se calienta a una temperatura de 50°C-100°C durante 1 a 3 horas .

Como se usa en la presente, el término "estable desde el punto polimórfico" con referencia a la forma cristalina de sodio de fluvastatina amorfo que no se convierte en otra forma de sodio de fluvastatina en más del 10$ en peso cuando se expone a una humedad relativa del 0% al 60%, durante 10 días.

Como se usa en la presente, el término "pico fuerte" se refiere a un pico agudo (a diferencia de un pico ancho) cuyo ancho a la mitad de la altura es de 0,2-0,4 grados dos theta.

La presente invención proporciona una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con un pico fuerte a 3,7 ± 0,2 grados dos theta (denominada Forma CVl) . La Forma CVl también se puede caracterizar por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 3,7, 6,4 y 7,3 ± 0,2 grados dos theta, sustancialmente como se ilustra en la Figura 2. El difractograma de XRD de la Forma CVl demuestra un pico fuerte a 3,7 ± 0,2 grados dos theta, que es un pico cuyo ancho a la mitad de la altura es de 0,2-0,2 grados dos theta, mientras que el ancho a la mitad de la altura del pico a 3,9 ± 0,2 grados dos theta de la forma amorfa es de 0,1 grados dos theta o más alto. Los cálculos de los anchos de los picos se presentan en las figuras la y 2a.

Específicamente, la Forma CVl de sodio de fluvastatina es estable al exponerla a humedades relativas de entre el 0% y el 60%. Cuando se mantiene a humedades relativas de entre el 0% y el 60% durante 10 diez días, la Forma CVl permanece estable. La Forma CVl contiene por lo menos un 3% de agua. Más específicamente, la Forma CVl de sodio de fluvastatina no se convierte en la Forma LXVI de sodio de fluvastatina en más del 10%. La Forma CVl de sodio de fluvastatina también es estable al calentarla a 80 °C durante 1 hora. Después de mantener la Forma CVl en estas condiciones, contiene un 2% de agua. Más específicamente, la Forma CVl de sodio de fluvastatina no se convierte en la Forma LXVI de sodio fluvastatina en más del 10%. La Forma LXVI de sodio de fluvastatina se describe en US 2005/0032884, y se caracteriza por una PXRD que tiene picos a 3,6, 10,8, 17,8, 18, 3 y 21, 6 ± 0,2 grados dos theta.

La presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma CVl, que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en metanol en donde el gas está a una temperatura de salida de por lo menos 90 °C. Más preferentemente, el gas está a una temperatura de salida de 110 °C a 120 °C.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada de 170 °C a 220 °C, más preferentemente a 200°C.

El término "secar por aspersión" se refiere en sentido amplio a procesos que comprenden romper mezclas en gotas pequeñas (atomización) y remover rápidamente el solvente de la mezcla. En un aparato de secado por aspersión típico, una fuerza impulsora fuerte evapora el solvente de las gotas, que puede proporcionarse proveyendo un gas secador. Los procesos y equipos de secado por aspersión se describen en el Perry' s Chemical Engineer's Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edición, 1984) .

Solamente a modo de ejemplo no taxativo, el aparato de secado por aspersión típico comprende una cámara de secado, un medio para atomizar una carga que contiene solvente en la cámara de secado, una fuente de gas secador que fluye en la cámara de secado para remover el solvente de la carga que contiene solvente atomizada, una salida para los productos del secado, y un medio de recolección ubicado corriente abajo de la cámara de secado. Ejemplos de esos aparatos incluyen los Niro Modelos PSD-1, PSD-2 y PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Dinamarca) . Generalmente, el medio de recolección de productos incluye un ciclón conectado al aparato de secado. En el ciclón, las partículas producidas durante el secado por aspersión se separan del gas secador y el solvente evaporado, dejando que se recojan las partículas. También se puede usar un filtro para separar y recoger las partículas producidas mediante secado por aspersión. El proceso de la invención no se limita al uso de esos aparatos de secado descritos anteriormente.

El secado por aspersión se puede realizar en una forma convencional en los procesos de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., vol. II, página 1627, incorporado en la presente como referencia) . El gas secador usado en la invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque los gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno y argón son preferidos. El gas nitrógeno es un gas secador particularmente preferido para su uso en los procesos de la invención. El producto sodio de fluvastatina producido mediante el secado por aspersión puede recuperarse mediante técnicas comúnmente usadas en el arte, tales como usando un ciclón o un filtro.

El gas secador usado en el proceso de la presente invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque los gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno y argón son preferidos.

Las temperaturas de entrada o de salida se pueden variar, si es necesario, según el equipo, el gas u otros parámetros experimentales. Por ejemplo, se sabe que la temperatura de salida puede depender de parámetros tales como la velocidad de la aspiradora, la humedad del aire, la temperatura de entrada, el flujo de aire de aspersión, la velocidad de carga o la concentración . La presente invención también proporciona sodio de fluvastatina amorfo, que contiene por lo menos un 3% en peso de agua.

Preferentemente, el sodio de fluvastatina amorfo contiene del 3% al 5,2% en peso de agua.

El sodio de fluvastatina amorfo de la presente invención presenta diferentes características de disolución y en consecuencia está apto par tener cualidades de biodisponibilidad buenas. Esta forma amorfa se caracteriza por un patrón de PXRD ancho, que se ilustra sustancialmente en las Figuras 1 y 3.

La presente invención proporciona un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en metanol en donde el gas está a una temperatura de salida inferior a 90 °C. Preferentemente, el gas está a una temperatura de salida de 30°C a 38°C, más preferentemente, a una temperatura de salida de 34 °C.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada desde la temperatura ambiente hasta 170 °C, más preferentemente de 50 °C.

Preferentemente, el sodio de fluvastatina amorfo obtenido contiene por lo menos un 3% en peso de agua.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en acetona.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada de 95 °C a 105 °C, más preferentemente a 100 °C. Preferentemente, la temperatura de salida es desde la temperatura ambiente hasta 90 °C, más preferentemente de 55 °C a 65 °C, más preferentemente de 60 °C a 63 °C. Preferentemente, la solución se calienta a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo antes del secado por aspersión. Más preferentemente, la solución se calienta a una temperatura de 50°C.

Preferentemente, el sodio de fluvastatina amorfo contiene por lo menos un 3% en peso de agua.

El sodio de fluvastataina amorfo precedente es estable desde el punto de vista polimórfico.

Específicamente, el sodio de fluvastatina amorfo, que tiene por lo menos un 3% de agua es estable al exponerlo a humedades relativas de entre el 0% y el 60%. Se halló que este sodio de fluvastatina amorfo era estable cuando se lo exponía a estas humedades relativas durante 10 días y contenía por lo menos un 3% de agua. Más específicamente, el sodio de fluvastatina amorfo no se convierte en la Forma LXVI de sodio de fluvastatina en más del 10%.

La forma amorfa de sodio de fluvastatina de la presente invención contiene no más del 10%, más preferentemente no más del 5% de sodio de fluvastatina cristalino. Esta determinación se puede hacer calculando el área debajo de los picos de XRD.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizado por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 3,7, 9,3, 10,0 y 11,8 ± 0,2 grados dos theta (denominada Forma CVlI) . La Forma CVII se puede caracterizar también por un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a 3,4, 6,6,7,4, 16,4 y 20,1 + 0,2 grados dos theta. Un difractograma de rayos X de polvo típico para la Forma CVII se ilustra sustancialmente en la Figura 4.

La presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma CVII que comprende precipitar sodio de fluvastatina desde una mezcla de fluvastatina, hidróxido sodio, y acetonitrilo, moler el sodio de fluvastatina húmedo y secar el sodio de fluvastatina, para obtener la Forma CVlI de sodio de fluvastatina.

En una realización, una base de sodio se combina con un éster de fluvastatina en acetonitrilo. El éster es preferentemente éster de alquilo de C1-C4 tal como un éster de metilo o de t-butilo. La base primero se puede disolver en agua, con lo cual se combinan el éster y el acetonitrilo. Ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio. La mezcla de la reacción se puede calentar para acelerar la hidrólisis. El calentamiento se puede realizar desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. La mezcla de la reacción se puede agitar durante un tiempo adecuado. El pH de la mezcla de la reacción preferentemente se mantiene por debajo de 10, más preferentemente de 8 a 10. Se puede agregar una cantidad adicional de acetonitrilo para precipitar el sodio de fluvastatina. La precipitación puede ocurrir a temperatura ambiente. El precipitado puede entonces recuperarse mediante técnicas convencionales tales como filtración, lavado con agua y/o con un solvente orgánico.

El sodio de fluvastatina precipita en agregados o terrones. Estos agregados se pueden romper mediante molido.

El material molido luego se seca bajo presión ambiente o reducida, y/o a temperatura elevada. También se puede agitar durante el proceso de secado. Una condición de secado adecuada es 30°C a 60°C, más preferentemente de 40°C a 50°C. Una presión adecuada es la presión ambiente o debajo de la presión ambiente, preferentemente por debajo de 100 mmHg. En una realización, el precipitado se seca a 40°C a una presión inferior a 100 mmHg.

Como lo apreciará un experto en el arte, el tiempo necesario para obtener esta forma de sodio de fluvastatina varía según, entre otros factores, la cantidad de sodio de fluvastatina húmedo que se debe secar y la temperatura de secado, y se puede determinar tomando XRD periódicas.

Preferentemente, el sodio de fluvastatina amorfo, así como las formas cristalinas descritas anteriormente, tienen un tamaño de las partículas inferior a 500 µm, más preferentemente inferior a 300 µm, aún más preferentemente inferior a 200 µm, aún más preferentemente inferior a 100 µm y más preferentemente inferior a 50 µm.

Para medir el tamaño de las partículas se pueden emplear los siguientes métodos principales: tamices, sedimentación, detección de electrozona (contador de coulter) , microscopio, Difusión de Luz Láser de Ángulo Bajo (LALLS) .

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos una de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina descritas anteriormente y/o sodio de fluvastatina amorfo que tiene por lo menos un 3% de agua y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La fluvastatina ejerce un efecto antihipercolesterolemia y antihiperlipidemia en los mamíferos, especialmente los humanos. Por consiguiente, las Formas CVl y CVlI de sodio de fluvastatina y/o el sodio de fluvastatina amorfo son útiles para suministrar fluvastatina al tracto gastrointestinal, al torrente sanguíneo y al hígado de humanos y otros mamíferos que sufren o están en riesgo de sufrir aterosclerosis. En particular, son útiles como ingredientes activos en composiciones y formas de dosificación farmacéuticas. Con este fin, se pueden formular en una variedad de composiciones y formas de dosificación para la administración para la administración a humanos y animales.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen las Formas CVl y CVII de sodio de fluvastatina y/o sodio de fluvastatina amorfo o mezclas de ellos con otras formas cristalinas de sodio de fluvastatina, optativamente en mezclas con uno o más ingrediente (s) activo adicional. Además del ingrediente (s) activo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes . Los excipientes se agregan a la composición con una variedad de propósitos .

Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar las propiedades de flujo de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc.

Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, por lo menos una de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina descritas anteriormente y/o el sodio de fluvastatina amorfo que tiene por lo menos un 3% de agua y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento .

De acuerdo con la presente invención, una composición líquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio.

La selección de los excipientes y las cantidades usadas pueden ser determinadas fácilmente por el científico formulador basado en la experiencia y en el análisis de procedimientos normales y de obras de referencia del campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico. Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .

Una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención es una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante. Un relleno de cápsula especialmente preferido contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, lauril sulfato de sodio y talco.

Otra forma de dosificación especialmente preferida de esta invención es una tableta comprimida que contiene, además de una o más de las formas cristalinas de sodio de fluvastatina de esta invención, los excipientes celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, bicarbonato de potasio, povidona, estearato de magnesio, amarillo de óxido de hierro, dióxido de titanio, y polietilenglicol 8000. El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para la fabricación de tabletas o para el relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos . El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .

Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante la mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados . Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que se adecúan particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.

Las cápsulas, tabletas y comprimidos y otras formas de dosificación unitaria preferentemente contienen una dosificación equivalente a 10 mg a 100 mg de fluvastatina. Preferentemente, la dosificación es equivalente a 20 mg hasta 80 mg de fluvastatina. Más particularmente, las formas de dosificación de liberación inmediata o incontrolada preferentemente contienen el equivalente de 20 mg a 40 mg de fluvastatina y las formas de dosificación de liberación prolongada preferentemente contienen el equivalente de 60 mg a 100 mg de fluvastatina, más preferentemente de 80 mg de fluvastatina.

Habiendo así descrito la presente invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, los procesos para producir las Formas CVl y CVli de sodio de fluvastatina y/o sodio de fluvastatina amorfo de la presente invención y las técnicas adecuadas para identificarlas se ilustran adicionalmente mediante los ejemplos siguientes. Estos ejemplos se dan con fines ilustrativos exclusivamente y no se desea limitar la invención de ninguna manera.

EJEMPLOS General En los siguientes ejemplos, las formas de sodio de fluvastatina se identificaron usando un difractómetro de polvo de rayos X Scintag modelo X'TRA con un detector de estado sólido. Se usó una radiación de cobre de 1,5418 A. El portamuestras fue un portamuestras de aluminio estándar circular con fondo cero áspero. Los parámetros de la exploración fueron: gama de 2-40 grados dos theta; modalidad de exploración: exploración continua,-tamaño del paso: 0,05 grado,- y una velocidad de 5°/minuto. Para determinar la pérdida de peso mediante el análisis gravimétrico térmico (TGA) , la muestra se calentó a una temperatura de 25°C a 200°C a una velocidad de calentamiento de 10 °C por minuto, mientras se purgaba con gas nitrógeno a una velocidad de flujo de 40 ml/minuto.

El contenido de agua de las muestras se determinó mediante el método denominado Karl Fisher (KF) .

Ejemplo 1: preparación de Sodio de fluvastatina amorfo y de la Forma CVl Se disolvió fluvastatina (5 g) en metanol (20 ml) a temperatura ambiente. Al solución se dividió en dos partes. Ambas partes se secaron por aspersión usando el mini secador por aspersión Buchi B-290 usando una tobera estándar de 0,7 mm de diámetro con una tapa de la tobera de 1,4 mm.

Ejemplo 1/a: preparación de sodio de fluvastatina amorfo En la primera parte el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 50 °C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 34°C-38°C. La muestra obtenida se analizó mediante XRD y se descubrió que era sodio de fluvastatina amorfo (véase la Figura 1) . El contenido de agua mediante KF fue del 5,1%.

Ejemplo 1/b: preparación de la Forma CVl de sodio de fluvastatina En la segunda parte el gas nitrógeno estaba a una temperatura de entrada de 200 °C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron del secador por aspersión a una temperatura de 112°C-115°C. La muestra obtenida se analizó mediante XRD y se descubrió que era la Forma CVl de sodio de fluvastatina (véase la Figura 2) . La pérdida de peso de la muestra fue del 4,5%, el contenido de agua mediante KF fue del 4,5%.

Ejemplo 2: Preparación de sodio de fluvastatina amorfo Se agregó fluvastatina (2 g) en acetona (50 ml) . La mezcla se calentó a 50 °C y se secó por aspersión usando un ini secador por aspersión Buchi B-290 usando una tobera estándar de 0,7 mm de diámetro con una tapa de la tobera de 1,4 mm. El gas nitrógeno estaba a la temperatura de salida de 100 °C. El solvente evaporado y el nitrógeno salieron de la secadora por aspersión a una temperatura de 60°C-63°C. La muestra obtenida se analizó mediante XRD y se encontró que era sodio de fluvastatina amorfo (véase la Figura 3) . El contenido de agua mediante KF fue del 5,2%.

Ejemplo 3: Calentamiento de la Forma CVl de sodio de fluvastatina La Forma CVl de sodio de fluvastatina (0,5 g) obtenida del ejemplo 1/b se colocó en un horno tradicional a 80 °C durante 1 hora. La muestra obtenida se analizó mediante KF y XRD y se encontró que era la Forma CVl de sodio de fluvastatina con un 2% de contenido da agua.

Ejemplo 4: Almacenamiento de Sodio de Fluvastatina amorfo a temperatura ambiente en condiciones de humedad relativa del 0%-60% Dos muestras de sodio de fluvastatina amorfo (cada una de 0,25 g) obtenidas de la muestra 2 se almacenaron bajo 0% de bajo 60% de humedad relativa durante 10 días. Antes y después del tiempo de almacenamiento la muestra se analizó mediante XRD. Se halló que la muestra almacenada bajo 0% y bajo 60% de humedad relativa era sodio de fluvastatina amorfo mediante XRD al final del tiempo de almacenamiento. La muestra almacenada bajo 0% de humedad relativa tenía un 4% de contenido da agua.

Ejemplo 5: Almacenamiento de la Forma CVl de sodio de fluvastatina a temperatura ambiente en condiciones de 0%-60% de humedad relativa Dos muestras de la Forma CVl de sodio de fluvastatina (cada una de 0,25 g) obtenidas del ejemplo 1/b se almacenaron bajo un 0% y un 60% de humedad relativa durante 10 días. Antes y después del tiempo de almacenamiento las muestras se analizaron mediante XRD y KF. Se descubrió que la muestra almacenada bajo 0% y bajo 60% de humedad relativa era la forma CVl de sodio de fluvastatina mediante XRD al final el tiempo de almacenamiento. La muestra almacenada bajo el 0% de humedad relativa tenía un 3% de contenido de agua.

Ejemplo 6: Almacenamiento de la Forma CVl de sodio de fluvastatina y sodio de fluvastatina amorfo a temperatura ambiente y en condiciones de 80%-100% de Humedad relativa El sodio de fluvastatina amorfo (0,5 g) obtenido del ejemplo 2 y la Forma CVl de sodio de fluvastatina obtenida del ejemplo 1/b se almacenaron en condiciones de 100% de humedad relativa durante 10 días y se encontró que era la Forma LXVI de sodio de fluvastatina mediante XRD. La muestras almacenadas bajo 100% de humedad relativa tenían un 25% de contenido de agua.

Ejemplo 7: preparación de la Forma CVII de sodio de fluvastatina 4 Kg de perlas de NaOH y 68 kg de agua se cargan en un reactor y se agitan hasta que se obtiene una solución transparente. Luego, se cargan 45 kg de FDE-tBu en el reactor y luego 144 kg de acetonitrilo.

La mezcla se calienta a 35°C+30C y se agita durante 2-4 horas a la misma temperatura. Se verifica que el pH esté en la gama de 8,5-10. En caso de pH>10, se corrige con una solución de HCl al 32% hasta que se obtiene un pH de 8,5-10.

La mezcla luego se filtra para remover materias extrañas y se lleva a 25°C±31C. Se gotean 576 kg de acetonitrilo manteniendo la temperatura a 25°C+°C. La precipitación ocurre durante el agregado.

La mezcla se agita a 25CC±3°C durante por lo menos 3 horas.

La mezcla se filtra y la torta de material se lava con una mezcla de 10 kg de agua y 28 kg de acetonitrilo, preparada previamente.

Se molieron 31,10 kg de sodio de FLV húmedo, se molieron para romper terrones. El material molido se cargó en un horno de vacío y se secó a temperatura ambiente de 40°C+3':,C y a un vacío de <100 mmHg, siguiendo el patrón de secado detallado: 1. Primeras 2 horas sin agitación. 2. Agitación durante 1 minuto a 1-3 rpm. 3. 2,5 horas de agitación cada 0,5-1,5 horas a 1-3 rpm durante 1-3 minutos. 4. Seguir secando con agitación continua hasta que se seque. 5. Se obtuvieron 11,15 kg de material seco, se analizó mediante XRD y se mostró que era la Forma CVII de sodio de fluvastatina.

Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y habiéndola ilustrado con ejemplos, los expertos en el arte podrán apreciar modificaciones de la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención definida por las reivindicaciones siguientes .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina caracterizada por un patrón de PXRD con un pico fuerte a 3,7 ± 0,2 grados dos theta.

2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma cristalina también se caracteriza por un patrón de PXRD con picos a 3,7, 6,4 y 7,3 ± 0,2 grados dos theta.

3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de PXRD ilustrado sustancialmente en la Figura 2.

4. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la forma cristalina es estable desde el punto de vista polimórfico.

5. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el cristal es estable al exponerla a humedades relativas del 0% al 60% durante 10 días.

6. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el cristal contiene un 3% en peso de agua.

7. La forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el cristal es estable al exponerlo a un calentamiento de 80 °C durante 1 hora.

8. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el cristal contiene el 2% en peso de agua.

9. La forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la forma cristalina no se convierte en sodio fluvastatina caracterizado por una PXRD que tiene picos a 3,6, 10,8, 17,8, 18,3 y 21,6 ± 0,2 grados dos theta en más del 10% en peso.

10. Un proceso para preparar la forma cristalina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende el secado por aspersión de una solución de sodio de fluvastatina en metanol a una temperatura de salida de por lo menos 90 °C.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el gas está a una temperatura de salida de 110 °C a 120 °C.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada de 170°C a 220°C.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en donde la temperatura de entrada es de 200 °C.

14. Sodio de fluvastatina amorfo que tiene por lo menos un 3% en peso de agua.

15. La forma amorfa de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el sodio de fluvastatina amorfo contiene del 3% al 5,2% en peso de agua.

16. La forma amorfa de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde la forma amorfa caracterizada por un patrón de PXRD se ilustra sustancialmente en las Figuras 1 y 3.

17. La forma amorfa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde la forma amorfa es estable desde el punto de vista polimórfico.

18. El sodio de fluvastatina amorfo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, en donde la forma amorfa es estable al exponerla a humedades relativas del 0% al 60% durante 10 días.

19. El sodio de fluvastatina amorfo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-18, en donde el sodio de fluvastatina amorfo no se convierte en sodio de fluvastatina caracterizado por una PXRD que tiene picos a 3,6, 10,8, 17,8, 18,3 y 21,6 ± 0,2 grados dos theta en más del 10% en peso.

20. Un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en metanol, en donde el gas está a una temperatura de salida inferior a 90 °C.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el sodio de fluvastatina amorfo contiene por lo menos un 3% en peso de agua.

22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-21, en donde el gas está a una temperatura de salida de 30°C a 38°C.

23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en donde el gas está a una temperatura de salida de 34 °C.

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada desde la temperatura ambiente hasta 170 °C.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la temperatura de entrada es de 50 °C.

26. Un proceso para preparar sodio de fluvastatina amorfo que comprende secar por aspersión una solución de sodio de fluvastatina en acetona.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el sodio de fluvastatina amorfo contiene por lo menos un 3% en peso de agua.

28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-27, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de entrada de 95 °C a 105 °C.

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la temperatura es de 100 °C.

30. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-29, en donde la temperatura de salida es desde la temperatura ambiente hasta 90 °C.

31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la temperatura des de 55 °C a 65 °C.

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la temperatura es de 60 °C a 63 °C.

33. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26-32, en donde la solución se calienta a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta el reflujo antes de secarla por aspersión.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la solución se calienta a una temperatura de 50°C.

35. Una forma cristalina de sodio de fluvastatina, caracterizada por reflexiones de difracción de polvo de rayos X a 3,7, 9,3 y 11,8 ± 0,2 grados dos theta.

36. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la forma cristalina se caracteriza además por un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a 3,4, 6,6, 7,4, 16,4 y 20,1 ± 0,2 grados dos theta.

37. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 35 o 36, en donde la forma cristalina tiene una forma de difractograma de rayos X de polvo típica representada en la Figura 4.

38. Un proceso para preparar la forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35-37, que comprende precipitar sodio de fluvastatina desde una mezcla de sodio de fluvastatina en acetonitrilo; moler el sodio de fluvastatina húmedo y secar el sodio de fluvastatina, para obtener la forma de sodio de fluvastatina.

39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la base de sodio se combina con un éster de fluvastatina en acetonitrilo, hidrolizando así el éster y formando sodio de fluvastatina en acetonitrilo.

40. El proceso de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el éster es preferentemente un éster de alquilo de C?-C4.

41. El proceso de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el éster es éster de metilo o de t-butilo.

42. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-41, en donde la base primero se disuelve en agua, a lo cual se agrega el éster y un acetonitrilo.

43. El proceso de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la base es hidróxido de sodio.

44. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39-43, en donde la mezcla de la reacción se calienta para acelerar la hidrólisis.

45. El proceso de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el calentamiento se realiza desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente.

46. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-45, en donde le pH de la mezcla de la reacción se mantiene por debajo de 10.

47. El proceso de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el pH de la mezcla de la reacción es de 8 a 10.

48. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-47, en donde se agrega una cantidad adicional para precipitar el sodio de fluvastatina.

49. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-48, en donde la precipitación se realiza a temperatura ambiente .

50. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-49, que también comprende recuperar el precipitado.

51. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-50, en donde el material molido se seca.

52. El proceso de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el secado se realiza a una temperatura de 30 °C a 60 °C.

53. El proceso de acuerdo con la reivindicación 52, en donde la temperatura es de 40°C a 50°C.

54. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-53, en donde el secado se realiza a una presión inferior a 100 mmHg.

55. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos una de las formas de sodio de fluvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable.

56. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar por lo menos una de las formas de sodio de fluvastatina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes y mezclas de ellas y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

57. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55 para la fabricación de un medicamento para reducir los niveles de colesterol en un mamífero.

58. El sodio de fluvastatina preparado mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.