CN100346791C

CN100346791C - 苦参素的胃内滞留控释给药制剂

Info

Publication number: CN100346791C
Application number: CNB2004100116019A
Authority: CN
Inventors: 尹莉芳; 张陆勇
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-11-11
Publication date: 2007-11-07
Anticipated expiration: 2024-11-11
Also published as: CN1660085A

Abstract

本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂，通过加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮、粘附材料，可以添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。

Description

苦参素的胃内滞留控释给药制剂

技术领域：本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂及其制备方法。

背景技术：苦参素是从中草药苦参中提取的生物碱，主要成分为氧化苦参碱，约占98％左右。对氧化苦参碱的治疗用途进行了广泛的研究，总结出其疗效主要包括以下几个方面：用于慢性病毒性乙型肝炎的治疗；肿瘤放、化疗引起的白细胞低下和其原因引起的白细胞减少症。本品能降低乙型肝炎病毒(DHBV)感染鸭血清DHBV-DNA水平，对CCL₄和D一半乳糖胺所致的小鼠中毒性肝损伤具有保护作用。苦参素是临床常用药物，常用剂型有普通胶囊、注射剂等，有文献报道将其设计成苦参素缓释制剂、苦参素渗透泵制剂，但苦参素进入体内在小肠段会被代谢，因此，将其设计成胃内滞留控释给药制剂，延缓其进入小肠的时间，避免主药进入小肠而被代谢，从而提高其生物利用度。胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、生物粘附系统等。胃内漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。胃内漂浮制剂是采用：加入适当的助漂剂，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等；或者加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。采用苦参素与具有生物粘附性能的聚合物卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸等制成生物粘附制剂。

发明内容：本发明是研制苦参素的胃内滞留控释给药制剂，目的是使苦参素长期滞留在胃液中，避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高苦参素的相对生物利用度。

为达到以上目的，本发明主要是采用以下方法。

含有苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于含有漂浮材料，苦参素与漂浮材料的重量比为1∶0.1～1.4；其中漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。

根据上述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于还有发泡材料。

根据上述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或者碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合。

根据上述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素∶漂浮材料∶发泡材料的重量比例为1∶0.1～1.4∶0.01～1。

根据上述的胃内滞留控释给药制剂的制备方法，其特征在于，将苦参素、漂浮材料以1∶0.1～1.4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将苦参素、漂浮材料以1∶0.1～1.4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。

本发明是采用加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯等作为漂浮材料，可以加入辅助骨架材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，或者添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯；加入粘附材料为卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1∶0.1～4。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸∶羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～4∶0.1～4。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，苦参素∶十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸∶羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂∶碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为1∶0.1～4∶0.1～4∶0.01～1。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将苦参素、漂浮材料或者粘附材料以1∶0.1～4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。

苦参素的胃内滞留控释给药制剂，该制剂是口服胃内滞留控释给药胶囊、口服胃内滞留控释给药片剂，如胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊、胃内粘附片、胃内粘附胶囊。

研究证明，影响胃内控释制剂的主要因素是选择合适的漂浮材料、粘附材料诸如密度较小的辅料十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡、山榆酸甘油酯、卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。而选用不同的漂浮材料、采用不同的比例可以达到较好的胃内滞留和缓释效果。其中苦参素∶漂浮材料、粘附材料的比例为1∶0.1～4。

在胃内控释制剂中，加入一定量的助漂材料可以达到更好地漂浮作用，诸如助漂材料碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中。

苦参素胃内控释制剂的处方中，加入一定量的辅助骨架材料诸如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂可以较好地形成骨架，或者加入一定量的微晶纤维素、乳糖、糖粉等常用辅料以调节片剂的外观、可压性。

附图说明：

图1为实施例1苦参素胃内滞留片释放曲线

图2为实施例2苦参素胃内滞留片释放曲线

图3为实施例3苦参素胃内滞留片释放曲线

图4为实施例4苦参素胃内滞留片释放曲线

图5为实施例5苦参素胃内滞留片释放曲线

图6为实施例6苦参素胃内滞留片释放曲线

图7为实施例7苦参素胃内滞留片释放曲线

图8为实施例8苦参素胃内滞留片释放曲线

图9为实施例9苦参素胃内滞留片释放曲线

图10为实施例10苦参素胃内滞留片释放曲线

图11为实施例11苦参素胃内滞留片释放曲线

图12为实施例12苦参素缓释片释放曲线

图13为苦参素胶囊(江苏正大天晴制药有限公司)溶出曲线

图14为苦参素胶囊体内药物吸收-时间曲线

图15为苦参素缓释片体内药物吸收-时间曲线

图16为苦参素胃内滞留片体内药物吸收-时间曲线

具体实施方式：

实施例1 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 90mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 90mg

微晶纤维素 40mg

硬脂酸镁 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素(宁夏紫荆花药业责任有限公司)、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(上海卡乐康公司)按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图1。片剂于10分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M＝1∶0.3∶0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例2 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 200mg

乳糖 50mg

碳酸氢钠 60mg

硬脂酸镁 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、十八醇、乳糖、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图2。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶碳酸氢钠＝1∶0.67∶0.2，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中，加入碳酸氢钠能有助于漂浮。

实施例3 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 180mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 30mg

丙烯酸树脂 30mg

微晶纤维素 40mg

碳酸氢钠 12mg

十二烷基硫酸钠 20mg

5％PVP80％乙醇溶液适量

制备工艺：

将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图3。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶丙烯酸树脂∶碳酸氢钠＝1∶0.6∶0.1∶0.1∶0.04，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例4 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 30mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 60mg

羧甲基纤维素钠 45mg

微晶纤维素 50mg

碳酸氢钠 90mg

滑石粉 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入滑石粉，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图4。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶羧甲基纤维素钠∶碳酸氢钠＝1∶0.1∶0.2∶0.15∶0.3，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例5 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 70mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 50mg

乙基纤维素 70mg

糖粉 50mg

碳酸钠 30mg

硬脂酸镁 20mg

水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、十八醇、糖粉、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸钠按等量递增法混匀，加适量润湿剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图5。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十八醇∶K4M∶乙基纤维素∶碳酸钠＝1∶0.23∶0.17∶0.23∶0.1，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例6 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十八醇 50mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 50mg

乙基纤维素 20mg

碳酸氢钠 60mg

微晶纤维素 50mg

硬脂酸镁 20mg

制备工艺：

将苦参素、十八醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、碳酸氢钠、硬脂酸镁按等量递增法混匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图6。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明制备工艺采用全粉末压片也能获得较好的漂浮和缓释效果。

实施例7 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

十六醇 70mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 100mg

微晶纤维素 50mg

碳酸氢钠 20mg

硬脂酸镁 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、十六醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图7。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，说明苦参素∶十六醇∶K4M∶碳酸氢钠＝1∶0.23∶0.33∶0.07，既能达到较好的缓释效果，也能起漂于人工胃液中。

实施例8 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

羟丙基甲基纤维素(K4M) 100mg

硬脂酸 60mg

乳糖 50mg

碳酸氢钠 50mg

酒石酸 56mg

硬脂酸镁 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入酒石酸、硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图8。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶硬脂酸∶K4M∶碳酸氢钠∶酒石酸＝1∶0.2∶0.33∶0.17∶0.19，说明加入硬脂酸、碳酸氢钠、酒石酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例9 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

甘油山榆酸酯Comprital 888ATO 150mg

硬脂醇 50mg

微晶纤维素 50mg

碳酸钠 20mg

硬脂酸镁 20mg

制备工艺：

将苦参素、甘油山榆酸酯、硬脂醇置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加微晶纤维素、碳酸钠、硬脂酸镁进行压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图9。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶硬脂醇∶碳酸钠＝1∶0.5∶0.17∶0.07，说明采用熔融法，利用甘油山榆酸酯、硬脂醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例10 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

甘油山榆酸酯Comprital 888ATO 200mg

单硬脂酸甘油酯 50mg

乳糖 50mg

碳酸氢钠 50mg

枸橼酸 56mg

硬脂酸镁 20mg

制备工艺：

将苦参素、甘油山榆酸酯、单硬脂酸甘油酯、枸橼酸、乳糖过60目均匀混合，置于80℃水浴中加热溶融，搅拌均匀，待30分钟后倾出冷却，过20目筛。整粒后外加碳酸氢钠、硬脂酸镁进行压片。释放度结果见图10。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶单硬脂酸甘油酯∶碳酸氢钠∶枸橼酸＝1∶0.67∶0.17∶0.17∶0.19，说明加入单硬脂酸甘油酯、碳酸氢钠、枸橼酸也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例11 苦参素胃内滞留片

每片量

苦参素 300mg

甘油山榆酸酯Comprital 888ATO 360mg

鲸蜡醇 60mg

乳糖 50mg

聚乙烯吡咯烷酮 50mg

碳酸氢钠 20mg

硬脂酸镁 20mg

5％HPMC(5cps)水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、甘油山榆酸酯、硬脂酸、鲸蜡醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。释放度结果见图11。片剂于3分钟内均漂浮于人工胃液中，苦参素∶甘油山榆酸酯∶鲸蜡醇∶聚乙烯吡咯烷酮∶碳酸氢钠＝1∶1.2∶0.2∶0.17∶0.07，说明鲸蜡醇也能达到较好的缓释和漂浮效果。

实施例12 苦参素缓释片

每片量

苦参素 300mg

羟丙基甲基纤维素 140mg

乳糖 50mg

硬脂酸镁 20mg

5％PVP水溶液适量

制备工艺：

将苦参素、羟丙基甲基纤维素乳糖按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。片剂用欧巴代80％乙醇溶液包衣。释放度结果见图12。

释放度测定：

按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取苦参素胃内滞留片，以1000ml人工胃液为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，8，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的人工胃液，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相法进行测定。在实验过程中，可以发现苦参素胃内滞留片始终漂浮在人工胃液中，达到苦参素在胃液中的定位释放制剂。释放度结果见附图1-11。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

给狗服用以下三种不同剂量的药物来检测体内血浓水平。(i)上市销售的苦参素胶囊(江苏正大天晴制药有限公司)；(ii)自制的苦参素缓释片；(iii)本发明的苦参素胃内滞留片(实施例1)。

苦参素的血浓：

上市销售的苦参素胶囊血样取样点是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小时，见附图14。

苦参素缓释片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小时，见附图15。

苦参素胃内滞留片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12，16小时，见附图16。

血样通过高效液相色谱法进行测定。

动物试验结果表明：服用苦参素胶囊后血药浓度很快达到最高血药浓度，随后血药浓度迅速下降，于8小时基本检测不出。服用苦参素缓释片较苦参素胶囊而言，达峰时间变慢，峰浓度降低，但是苦参素在血中浓度于8小时基本检测不出。因为苦参素在肠道有代谢，而普通的苦参素缓释片大部分进入小肠段吸收，苦参素在小肠段大部分会被代谢，因此，口服苦参素缓释片会导致苦参素生物利用度的降低。而苦参素胃内滞留片由于片剂漂浮在胃液中，延迟苦参素进入小肠段，避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了苦参素的生物利用度。

Claims

1、含有苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于含有漂浮材料，苦参素与漂浮材料的重量比为1∶0.1～1.4；其中漂浮材料是十八醇、十六醇、硬脂酸、山榆酸甘油酯和硬脂醇、山榆酸甘油酯和单硬脂酸甘油酯、或山榆酸甘油酯和鲸蜡醇。

2、根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于还有发泡材料。

3、根据权利要求2所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，加入的发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或者碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的联合。

4、根据权利要求3所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素∶漂浮材料∶发泡材料的重量比例为1∶0.1～1.4∶0.01～1。

5、权利要求1至3任一项所述的胃内滞留控释给药制剂的制备方法，其特征在于，将苦参素、漂浮材料以1∶0.1～1.4比例混合后，或者直接压片，或者加入粘合剂，采用湿法制粒压片；或者将苦参素、漂浮材料以1∶0.1～1.4比例混合后，采用固体分散法制粒压片。