CN1846693A - 一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，它由包含盐酸文拉法辛的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其中药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30－250份填充剂、1－50份渗透压促进剂、1－20份粘合剂和0.1－20份润滑剂组成；半透性薄膜包衣由5－15份半透膜包衣材料和1份增塑剂组成。该制剂组成合理、能达到较好的控释效果，有效持续时间长、每日仅需服药一次、胃肠道副作用小、个体差异的影响较小、安全性好、病人依从性好。本发明还公开了一种上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，确切地说涉及一种新型抗抑郁药盐酸文拉法辛的渗透泵控释片制剂，并涉及该渗透泵控释片制剂的制备方法。
背景技术
文拉法辛是一种新型抗抑郁药，具有见效快(4天-1周)、耐受性好、短期与长期治疗效果均佳的显著特点。目前，国内外已上市或已有报导的文拉法辛制剂有不同规格的普通制剂和缓释制剂，如普通胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊剂及缓释小丸等。但普通制剂的文拉法辛存在半衰期短(约5±2小时)、病人需要频繁给药(每日2-3次)、而且副作用较大等问题。缓释制剂虽然解决了上述普通制剂需要频繁给药的问题(每日仅需服药一次)，在一定程度上还可减少胃肠道副作用；但是，由于缓释制剂是缓慢地非恒速释放，药物的释放和吸收速度还受到病人体内胃液或肠液等因素的影响，难以控制和预料，故其血药浓度仍可能有较大的波动，具有一定的不稳定性，其有效持续时间和胃肠道副作用的大小也因人而异，个体差异的影响较大，具有不可控性。病人也往往因为需频繁服药或副作用大而依从性差。
1974年，Theeuwes提出了初级单室渗透泵的概念及构造，使渗透泵制剂走向了工业化生产和临床实际应用。渗透泵制剂的原理是利用药物自身的渗透性及某些渗透压促进剂的作用来为释药提供动力，在使用时，水分从半透膜吸入片内，使片内形成很高的渗透压，从而使片内药物的饱和水溶液由片表面的小孔释出；由于半透膜无延展性，膜内的容积始终保持恒定，故只要片内固体药物尚未完全溶解，其饱和溶液将持续不断地被释放出来，从而达到恒速释药的效果。但是，如果要将不同的具体药物制成控释效果较佳的渗透泵制剂，仍有许多需要解决和克服的问题，如辅料包括渗透压促进剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等的种类选择和用量选择，以及具体的药物与各种辅料之间的配比等等。
发明内容
本发明的目的就是提供一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，该制剂组成合理、能达到较好的控释效果，有效持续时间长、每日仅需服药一次、胃肠道副作用更小、个体差异的影响较小、安全性好、病人依从性好。
本发明的另一个目的是提供一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，由包含盐酸文拉法辛的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其中药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30-250份填充剂、1-50份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂组成；半透性薄膜包衣由5-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂组成。
其中，渗透压促进剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁等的任意一种或一种以上的混合物，优选氯化钾、氯化钠、氯化镁中的任意一种或一种以上；填充剂是指微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等的任意一种或一种以上的混合物，优选微晶纤维素；粘合剂是指聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液等的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸镁等。
半透膜包衣材料是指醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯等的任意一种或一种以上的混合物；增塑剂是指邻苯二甲酸酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类等的任意一种或一种以上的混合物，优选邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000等的任意一种或一种以上的混合物。
药物片芯可以由下述重量配比的组分组成：75份盐酸文拉法辛、30-250份微晶纤维素、1-50份氯化钠、1-20份聚维酮K30、0.1-20份硬脂酸镁。
药物片芯的组成优选配比为：75份盐酸文拉法辛、100-120份微晶纤维素、1-30份氯化钠、1-15份聚维酮K30、0.1-10份硬脂酸镁。更优选配比为：75份盐酸文拉法辛、112-116份微晶纤维素、3-5份氯化钠、5-7份聚维酮K30、0.5-2份硬脂酸镁。
药物片芯的组成最佳配比为：75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6份聚维酮K30、1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣可以由下述重量配比的组分组成：5-15份醋酸纤维素、0.6-0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500；优选配比为：6-12份醋酸纤维素、0.6-0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500；更优选配比为：8-10份醋酸纤维素、0.75-0.80份邻苯二甲酸二乙酯和0.20-0.25份聚乙二醇1500；最佳配比为：9份醋酸纤维素、0.78份邻苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500。
其中，药物片芯和半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02-0.05；优选配比为1∶0.03-0.04。
在上述盐酸文拉法辛渗透泵控释制剂的半透性薄膜包衣上，可以用激光或其他方法制备有一个或多个释药小孔，小孔数量优选一个；其直径为0.2-1.0mm，优选0.4-0.8mm。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、填充剂、渗透压促进剂和粘合剂，混合均匀，按常规方法制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混合均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣，制得包衣片，将包衣片在30-60℃条件下干燥，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个或多个直径为0.2-1.0mm的小孔，即制得盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
其中，(2)步中所述的包衣溶剂可以是体积比为4-20∶1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液，也可以是一定比例的二氯甲烷-甲醇溶液等其他常用的包衣溶剂；(3)步中所述的小孔数量优选一个，其直径优选0.4-0.8mm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用先进的控释技术，将盐酸文拉法辛制成单室渗透泵片剂，包裹在药物片芯表面的半透膜性薄膜包衣，因其材料性质的特殊性，只对水等小分子物质具有通透性，即使在胃肠道中，也只有水分才能通过半透膜进入药物片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透压促进剂则使膜内溶液成为高渗溶液，从而促使药物从释药小孔泵出，其释药速度不受胃肠道PH值的影响，因而个体差异的影响较小。而且药物在体内的释放基本符合零级释放过程，即以恒速或接近恒速释放，血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内。有效持续时间长，可减少给药次数，每日仅需服药一次，药效可达24小时，服用方便；血药浓度平稳，波动较小，可避免出现峰谷现象，胃肠道副作用更小，安全性好。因服用方便、副作用小，又可保证药物疗效，还可提高病人的依从性。
附图说明
图1是本发明药物三批样品释放曲线图，三批样品释放曲线几乎完全重合。
图2是盐酸文拉法辛渗透泵控释片(本发明药物实施例一所得样品)与盐酸文拉法辛缓释胶囊平均血药浓度曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
实施例一
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：9份醋酸纤维素、0.78份邻苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为19∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.6mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由9份醋酸纤维素、0.78份邻苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例二
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.05的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、120份微晶纤维素、1份氯化钠、15份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：6份醋酸纤维素、0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入90％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，40℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入体积比为20∶1的丙酮-乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的5％，即制得包衣片，将包衣片在60℃条件下干燥12小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.8mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.05，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、120份微晶纤维素、1份氯化钠、15份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由6份醋酸纤维素、0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例三
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、100份微晶纤维素、30份氯化钠、1份聚维酮K30和10份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：12份醋酸纤维素、0.6份邻苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，60℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为4∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的2％，即制得包衣片，将包衣片在50℃条件下干燥18小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为1.0mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、100份微晶纤维素、30份氯化钠、1份聚维酮K30和10份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由12份醋酸纤维素、0.6份邻苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例四
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.045的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、250份微晶纤维素、1份氯化钠、1份聚维酮K30和20份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：15份醋酸纤维素、0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为19∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的4.5％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥36小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.9mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.045，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、250份微晶纤维素、1份氯化钠、1份聚维酮K30和20份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由15份醋酸纤维素、0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例五
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.04的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、30份微晶纤维素、50份氯化钠、20份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：5份醋酸纤维素、0.6份邻苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，55℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为10∶1的丙酮-乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的4％，即制得包衣片，将包衣片在30℃条件下干燥36小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.4mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.04，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30份微晶纤维素、50份氯化钠、20份聚维酮K30和0.1份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由5份醋酸纤维素、0.6份邻苯二甲酸二乙酯和0.4份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例六
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.03的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、112份微晶纤维素、5份氯化钠、5份聚维酮K30和2份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：8份醋酸纤维素、0.8份邻苯二甲酸二乙酯和0.2份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为4∶1的丙酮-乙醇溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥36小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.2mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.03，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、112份微晶纤维素、5份氯化钠、5份聚维酮K30和2份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由8份醋酸纤维素、0.8份邻苯二甲酸二乙酯和0.2份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例七
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.025的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、116份微晶纤维素、3份氯化钠、7份聚维酮K30和0.5份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：10份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酸二乙酯和0.25份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为20∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的2.5％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥36小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.5mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.025，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、116份微晶纤维素、3份氯化钠、7份聚维酮K30和0.5份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由8份醋酸纤维素、0.75份邻苯二甲酸二乙酯和0.25份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例八
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6.5份聚维酮K30和2份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：9份醋酸纤维素、0.77份邻苯二甲酸二乙酯和0.23份聚乙二醇1500。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、微晶纤维素、氯化钠和聚维酮K30，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇1500，混合均匀，加入适量体积比为15∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5％，即制得包衣片，将包衣片在45℃条件下干燥20小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.7mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6.5份聚维酮K30和2份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由9份醋酸纤维素、0.77份邻苯二甲酸二乙酯和0.23份聚乙二醇1500组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例九
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、250份糊精、1份氯化钾、20份甲基纤维素和20份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：12份乙基纤维素、1份聚乙二醇4000。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、糊精、氯化钾和甲基纤维素，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，45℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的乙基纤维素和聚乙二醇4000，混合均匀，加入适量体积比为20∶1的丙酮-水溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3.5％，即制得包衣片，将包衣片在35℃条件下干燥30小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.4mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.035，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、250份糊精、1份氯化钾、20份甲基纤维素和20份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由12份乙基纤维素和1份聚乙二醇4000组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例十
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.03的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、30份玉米淀粉、20份氯化镁、15份羧甲基纤维素钠和15份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：9份丙酸纤维素和1份酒石酸酯。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、玉米淀粉、氯化镁和羧甲基纤维素钠，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的丙酸纤维素和酒石酸酯，混合均匀，加入适量体积比为10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的3％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.8mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.03，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30份玉米淀粉、20份氯化镁、15份羧甲基纤维素钠和15份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由9份丙酸纤维素和1份酒石酸酯组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例十一
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.05的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、100份甘露醇、50份硫酸钾、10份羧丙基纤维素钠和1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为；6份聚碳酸酯和1份己二酸酯。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、甘露醇、硫酸钾和羧丙基纤维素钠，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的聚碳酸酯和己二酸酯，混合均匀，加入适量体积比为10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的5％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打两个直径为0.2mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.05，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、100份甘露醇、50份硫酸钾、10份羧丙基纤维素钠和1份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由6份聚碳酸酯和1份己二酸酯组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例十二
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、100份山梨醇、100份乳糖、4份硫酸镁、1份水和0.1份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：5份聚乙烯醇、0.5份磷酸酯和0.5份琥珀酸酯。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、山梨醇、乳糖、硫酸镁和水，混合均匀，加入95％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的聚乙烯醇、磷酸酯和琥珀酸酯，混合均匀，加入适量体积比为10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的2％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为1.0mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、100份山梨醇、100份乳糖、4份硫酸镁、1份水和0.1份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由5份聚乙烯醇、0.5份磷酸酯和0.5份琥珀酸酯组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
实施例十三
药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.04的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其中：
药物片芯的组成为：75份盐酸文拉法辛、114份蔗糖、30份硫酸钠、6份95％乙醇溶液和10份硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣的组成为：15份乙烯基乙酸酯和1份甘油酯。
上述盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、蔗糖、硫酸钠和95％乙醇溶液，混合均匀，制成软材，过20目筛制粒，50℃条件下烘干，用18目筛整粒，再加入所述配比的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的乙烯基乙酸酯和甘油酯，混合均匀，加入适量体积比为10∶1的二氯甲烷-甲醇溶液溶液适量作为包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣至包衣增重部分约为药物片芯的4％，即制得包衣片，将包衣片在40℃条件下干燥24小时，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个直径为0.6mm的小孔，即制得药物片芯与半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.04，药物片芯由75份盐酸文拉法辛、114份蔗糖、30份硫酸钠、6份95％乙醇溶液和10份硬脂酸镁组成，半透性薄膜包衣由15份乙烯基乙酸酯和1份甘油酯组成的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
本发明中所提到的药物片芯中的填充剂甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等主要是作为填充剂，但同时也兼有渗透压促进剂的作用；半透性薄膜包衣中聚乙二醇1500主要是作为增塑剂，但同时也兼有致孔剂的作用，它可改善包衣膜的通透性，促进药物溶液的释放。
小量试生产以上各实施例盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，所得产品经释放度考察、含量测定、有关物质检查以及溶剂残留量试验等研究，均符合国家有关规定。
为了达到理想的控释效果，实现发明目的，发明人对辅料中对药物制剂释放度影响较大的填充剂、包衣膜中的增塑剂等的种类和用量，盐酸文拉法辛与各种辅料之间的配比，以及药物片芯与包衣膜的比例等进行了详细的考察，取得了较为理想的结果。
1、渗透压促进剂种类和用量的选择
据报道，常用的渗透压促进剂有无机盐类如氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁等，低分子糖类如葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、果糖等。但是，经过考察，低分子糖类在作为渗透压促进剂时用量很大，不适合用于本发明中；硫酸盐类虽可选用，但其渗透性也比较差，故在本发明中最好是选用氯化钠、氯化钾或氯化镁等盐酸盐，可达到较为理想的控释效果。
通过对不同用量盐酸盐的实验考察结果表明：选择1-4％的氯化钠，所得制剂的释放量和释放线性关系均较好。
2、填充剂的选择
在各种辅料中，填充剂的用量相对较大，其种类及用量对所制成片剂的释放度影响较大，故其选择非常重要。
通过对淀粉、糊精、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖等填充剂的考察研究，实验结果表明：以崩解度较小的微晶纤维素等较为理想，用量以40-70％为最好。如果填充剂的崩解度过大，药物在体内迅速崩解，则达不到控释的目的。
3、包衣膜中增塑剂的选择
增塑剂对制剂成品的包衣外观和释放度等均有影响，选择适宜的增塑剂，可达到理想的外观、溶解性、渗透性和释放度。通过实验结果表明：选择分子量为1500或4000的聚乙二醇，其用量为18-25％时，药物外观均匀平整，释放较好，尤其以聚乙二醇1500最为理想，它同时兼有致孔剂的作用，使包衣膜在吸水后可形成海绵状的膜结构，改善膜的通透性，促进药物溶液的释放。
4、盐酸文拉法辛与各种辅料之间的配比
发明人通过正交试验设计与研究，反复筛选，确定了如技术方案部分所述的盐酸文拉法辛与各种辅料之间的优选配比和最佳配比，以确保最终产品安全有效，同时可达到控释要求。
5、药物片芯与包衣膜比例的选择
通过对不同衣膜重量的药物制剂释放度的考察，结果表明：控制衣膜增重为3-4％时，药物释放曲线较为理想，且都能保证产品的质量稳定，所以确定制备工艺中衣膜增重的优选范围为3-4％。
为了说明本发明药物的释放情况，发明人还进行了释放度检查，其方法如下：
取本发明实施例一所制得的样品药物制剂三批，按照中国药典2000版二部附录XD释放度测定法第一法，采用溶出度测定法的装置，以蒸馏水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在第2小时、4小时、6小时、8小时和12小时分别取溶液6ml，0.8μm微孔滤膜过滤，并即时在操作容器中补充蒸馏水6ml，取续滤液，按照中国药典2000版二部附录IVA分光光度法，在274nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，用蒸馏水制成每1ml中约含100μg的溶液，同法测定。分别计算出每片在不同时间的释放量。结果见表1，三批样品释放曲线见说明书附图1：
表1三批样品释放度检查结果
| 时间(h) | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 24 |
| 200401052004010820040112RSD(％) | 15.013.914.43.82 | 36.837.637.11.09 | 55.255.655.50.38 | 66.166.466.20.23 | 74.975.475.10.33 | 83.783.883.80.07 | 94.094.194.10.06 |
结论：本发明药物在2小时、4小时、6小时、8小时和12小时的释放量限度均符合规定。本发明药物在2-8小时的平均释放速率为标示量的5~12％，符合规定。其释放基本符合零级释放过程，使血药浓度能长时间比较恒定地维持在有效浓度范围内，有效持续时间长。
为了解药物在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考，发明人还对本发明药物盐酸文拉法辛渗透泵控释片进行了临床前动物药代动力学研究，方法和结果如下：
本试验用beagle犬为试验对象，以盐酸文拉法辛缓释胶囊(75mg)为参比制剂研究了相同剂量的本发明药物(75mg)的血药浓度随时间变化的规律并计算其药代动力学参数。
实验前，选择6只体重在12～16kg范围的beagle犬，随机分成两组，在其前肢小影静脉处安置一滞留针，然后由有经验的饲养员将自制盐酸文拉法辛渗透泵控释片和市售缓释胶囊(75mg)以完整片剂(胶囊)分别置入beagle犬的口腔会厌部，使beagle犬自动吞咽并注入20ml清水送下，给药后0，1，2，4，6，8，10，12，14，16，20，24，30h共13个时间点取前肢静脉血4ml，并立即移入涂有肝素的试管中，4000rpm离心10分钟，分离血浆，然后置-20℃冰箱保存待用。间隔一周后交叉服药，同样方法采血。血浆药物浓度测定结果见表3和表3，平均血药浓度曲线见说明书附图2。
表2盐酸文拉法辛渗透泵控释片血浆药物浓度(ng.ml-1)
| T(h) | C(ng.ml-1) | ||||||
| Dog A | Dog B | Dog C | Dog D | Dog E | Dog F | Mean±SD | |
| 1246810121416202430 | 8.8134.8237.5447.1465.1982.64113.6980.9156.5648.8535.566.41 | 7.0523.7242.3957.6060.9770.6279.5087.5875.9948.4325.007.12 | 10.0116.6127.5836.9540.7845.3674.02110.1162.0138.5623.837.31 | 3.4610.5334.8035.9244.3450.7176.7769.8754.5135.9913.455.82 | 7.8623.9524.8129.9732.8656.1072.2754.2745.0227.3515.256.13 | 9.0726.4746.4551.6954.5582.71104.6886.1556.8734.5520.657.98 | 7.71±2.3222.68±8.3535.59±8.3543.21±10.6049.78±12.5164.69±16.2886.82±17.7381.48±18.7358.49±10.2238.96±8.3722.29±7.956.80±0.81 |
表3盐酸文拉法辛缓释胶囊血浆药物浓度(ng.ml-1)
| T(h) | C(ng.ml-1) | ||||||
| Dog A | Dog B | Dog C | Dog D | Dog E | Dog F | Mean±SD | |
| 12468101214 | 13.5125.4334.2140.4651.9455.3470.2581.52 | 8.2129.5945.2049.2552.9864.4066.0270.66 | 11.1916.0823.2822.3042.0755.1768.2964.65 | 5.8315.4033.6839.8646.8457.7087.4574.03 | 4.8519.6435.1265.3482.1889.9789.0359.50 | 6.0723.3349.9878.2379.40104.51104.0691.76 | 8.28±3.4221.58±5.5636.91±9.4549.24±19.9559.23±17.1771.18±20.9780.85±15.0973.69±11.66 |
| 16202430 | 60.7340.4917.993.93 | 51.0338.5519.393.51 | 62.7837.1324.325.82 | 50.0330.3416.045.17 | 46.3632.5714.294.32 | 53.7543.3230.038.90 | 54.11±6.4137.06±4.8720.34±5.855.28±1.96 |
结果表明：盐酸文拉法辛渗透泵控释片单剂量给药其Ke为0.16±0.01h-1，t1/2为4.50±0.40h，AUC为1234.72±222.65(ng/ml)·h，Cmax为92.51±16.36ng/ml，Tmax为12.67±1.03h；盐酸文拉法辛缓释胶囊单剂量给药其Ke为0.17±0.02h-1，t1/2为4.15±0.66h，AUC为1211.00±185.88(ng/ml)·h，Cmax为83.66±13.27ng/ml，Tmax为12.33±1.51h。与盐酸文拉法辛缓释胶囊相比，在相同剂量下盐酸文拉法辛渗透泵控释片的药代动力学参数未见明显差异，达峰时间、消除半衰期、峰浓度和曲线下面积未见显著性差异，其相对生物利用度为102.0％，生物等效。结合盐酸文拉法辛渗透泵控释片的体外释放曲线表明盐酸文拉法辛渗透泵控释片有一定的控释效果，血药浓度较为平稳，可更好的保证本发明药物的持续有效性和安全性。
Claims (10)
1、一种盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，由包含盐酸文拉法辛的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30-250份填充剂、1-50份渗透压促进剂、1-20份粘合剂和0.1-20份润滑剂组成；半透性薄膜包衣由5-15份半透膜包衣材料和1份增塑剂组成。
2、根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的渗透压促进剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素、糊精、淀粉及其衍生物、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物；粘合剂是指聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、水、水和醇的混合溶液中的任意一种或一种以上的混合物；润滑剂是指硬脂酸镁；半透膜包衣材料是指醋酸纤维素、乙基纤维素、丙酸纤维素、聚碳酸酯、聚乙烯、聚乙烯醇、乙烯基乙酸酯中的任意一种或一种以上的混合物；增塑剂是指邻苯二甲酸酯类、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、聚乙二醇类中的任意一种或一种以上的混合物。
3、根据权利要求2所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的渗透压促进剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁中的任意一种或一种以上的混合物；填充剂是指微晶纤维素；增塑剂是指邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇1500或聚乙二醇4000中的任意一种或一种以上的混合物。
4、根据权利要求3所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的药物片芯由75份盐酸文拉法辛、30-250份微晶纤维素、1-50份氯化钠、1-20份聚维酮K30和0.1-20份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由5-15份醋酸纤维素、0.6-0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500组成。
5、根据权利要求4所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的药物片芯由75份盐酸文拉法辛、100-120份微晶纤维素、1-30份氯化钠、1-15份聚维酮K30和0.1-10份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由6-12份醋酸纤维素、0.6-0.9份邻苯二甲酸二乙酯和0.1-0.4份聚乙二醇1500组成。
6、根据权利要求5所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的药物片芯由75份盐酸文拉法辛、114份微晶纤维素、4份氯化钠、6份聚维酮K30和1份硬脂酸镁组成；半透性薄膜包衣由9份醋酸纤维素、0.78份邻苯二甲酸二乙酯和0.22份聚乙二醇1500组成。
7、根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：所述的药物片芯和半透性薄膜包衣的重量配比为1∶0.02-0.05。
8、根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂，其特征在于：在所述制剂的半透性薄膜包衣上用激光或其他方法制备有一个或多个释药小孔。
9、一种权利要求1-8中任一项所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物片芯：取所述配比的盐酸文拉法辛、填充剂、渗透压促进剂和粘合剂，混合均匀，按常规方法制粒，再加入所述配比的润滑剂，混匀，压片，即制得含有盐酸文拉法辛的药物片芯；
(2)制备包衣液：取所述配比的半透膜包衣材料和增塑剂，混合均匀，加入适量包衣溶剂，混匀，制得包衣液备用；
(3)包衣：将(1)步制得的药物片芯和(2)步制得的包衣液置于包衣锅中，按常规方法包衣，制得包衣片，将包衣片在30-60℃条件下干燥，得到干燥的包衣片；
(4)打孔：用激光或其他方法在(3)步制得的干燥的包衣片上打一个或多个直径为0.2-1.0mm的小孔，即制得盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂。
10、根据权利要求9所述的盐酸文拉法辛渗透泵控释片制剂的制备方法，其特征在于：(2)步中所述的包衣溶剂可以是体积比为4-20∶1的丙酮-水溶液或丙酮-乙醇溶液；(3)步中所述的小孔为一个，其直径为0.4-0.8mm。
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-
2005
- 2005-04-12 CN CN 200510046231 patent/CN1846693A/zh active Pending
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