CN111346067A - 胍法辛的控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胍法辛的控释制剂及其制备方法。所述胍法辛的控释制剂包括片芯以及包覆在片芯表面的半透膜；所述半透膜上设有通孔；其中，所述片芯包括盐酸胍法辛，以及占所述片芯总重量3～30％的渗透压促进剂、70～97％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。该控释制剂的释药稳定性佳，不受肠道pH值的影响，且能够耐受肠胃道的蠕动挤压，释药偏差小。

Description

胍法辛的控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，特别是涉及胍法辛的控释制剂及其制备方法。

背景技术

2009年，美国FDA批准了Shire公司开发的盐酸胍法辛缓释片(Intuniv)，其为一种中枢性α2A肾上腺素能受体激动剂，用于6-17岁儿童和青少年注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)的单一疗法治疗和兴奋剂药物的辅助治疗，且为一日一次口服服用。盐酸胍法辛在不同pH的溶液中，其溶解度明显不同，具有显著的pH依赖性。在酸性溶液中，盐酸胍法辛溶解度较好，随着pH的升高，溶解度则降低。因此，Shire公司开发的盐酸胍法辛缓释片，其中利用了一缓释材料和pH敏感材料，以达到在高pH环境下可加速释放药物。

但是，现有的盐酸胍法辛缓释制剂还存在如下缺陷：(1)不同患者的肠道pH值会存在差异，pH敏感材料的使用导致盐酸胍法辛缓释制剂会因患者肠道pH值的高低而影响药物释放，释药稳定性不佳；(2)现有的盐酸胍法辛缓释制剂不耐受肠胃道的蠕动挤压，造成释药速率偏差变大；(3)给药后达到药峰浓度(Cmax)所需时间约为6小时，无法快速达到有效药物浓度。

发明内容

基于此，有必要提供一种胍法辛的控释制剂。该控释制剂的释药稳定性佳，不受肠道pH值的影响，且能够耐受肠胃道的蠕动挤压，释药偏差小。

一种胍法辛的控释制剂，包括片芯以及包覆在片芯表面的半透膜；所述半透膜上设有通孔；

其中，所述片芯包括胍法辛，以及占所述片芯总重量3～30％的渗透压促进剂、70～97％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。

在其中一个实施例中，所述半透膜的材料组成包括醋酸纤维素和聚乙二醇。

在其中一个实施例中，所述半透膜的材料组成还包括亲水性化合物；所述亲水性化合物选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种。

在其中一个实施例中，以重量百分比计，所述半透膜的材料组成包括60～90％的醋酸纤维素、5～30％的亲水性化合物和5～15％的聚乙二醇。

在其中一个实施例中，所述通孔的直径为0.1～1.5mm。

在其中一个实施例中，所述的胍法辛的控释制剂还包括包覆在所述半透膜表面的药层；

所述药层包括胍法辛，以及黏合剂和助流剂。

在其中一个实施例中，所述药层中，所述黏合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种；及/或，所述助流剂为滑石粉。

在其中一个实施例中，所述片芯中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的50％～90％；所述药层中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的10％～50％。

在其中一个实施例中，所述胍法辛的控释制剂有两阶段药物释放：第一阶段为最大药物释放，在30分钟内完成，且全部胍法辛重量的10％～40％在第一阶段释放；第二阶段为延长释放，释放至全部胍法辛重量的80％的时间为8至16小时之间。

本发明还提供所述的胍法辛的控释制剂的制备方法，包括如下步骤：

将所述渗透压促进剂粉碎，并与所述胍法辛、填充剂混合，过筛；再加入所述润滑剂混合，所得混合物压片，得所述片芯；

将所述半透膜的材料溶解后对所述片芯进行包衣并打通孔，形成设有通孔的包覆在所述片芯的表面的半透膜。

本发明的原理及优点如下：

本发明利用渗透压原理进行胍法辛的控释制剂的制备，在片芯的表面包覆具有通孔的半透膜，当制剂在水环境下时，水分经由半透膜或通孔进入片芯，片芯内采用渗透促进剂，其吸湿后产生的渗透压可以有效促使胍法辛及辅料通过通孔进行释放，达到受控的零级释放速率释药，且释药稳定性佳，不会因pH值的高低而影响药物释放速率。同时，半透膜对片芯还具有支撑保护的作用，能够承受胃肠道的蠕动挤压，避免由此造成的药物释放速率提高或偏差。与现有的胍法辛制剂相比，安全性更高、副作用更少。

进一步地，在所述半透膜的表面再设置药层，可以与片芯一起形成两级药物释放，当每日服用一次时，药层可快速释药，在短时间即可达到有效药物浓度，片芯和半透膜再以受控的零级释放速率恒速释药，维持24小时的体内有效药物浓度。

附图说明

图1为实施例1和4制备的盐酸胍法辛的控释制剂的释药曲线；

图2为实施例2和3制备的盐酸胍法辛的控释制剂的释药曲线。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

当说明如“……(元件)上设有”、“包覆在……(元件)”等时，可以时直接接触该元件，也可以存在其它中间元件。

本发明的实施例提供一种胍法辛的控释制剂，包括片芯以及包覆在片芯表面的半透膜；所述半透膜上设有通孔；

其中，所述片芯包括胍法辛，以及占所述片芯总重量3～30％的渗透压促进剂、70～97％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。

可以理解地，如上所述胍法辛具体可以为胍法辛、或盐酸胍法辛、或胍法辛的其它盐类、或前述种类的组合。所述通孔的数量不限，为一个以上均可。

作为优选地，所述片芯包括胍法辛，以及占所述片芯总重量5～15％的渗透压促进剂、85～95％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。

在其中一个具体的实施例中，所述半透膜的材料组成包括半透性材料和塑化剂。更为具体地，所述半透性材料为醋酸纤维素，所述塑化剂为聚乙二醇。

在其中一个具体的实施例中，所述半透膜的材料组成还包括亲水性化合物。更为具体地，所述亲水性化合物选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种。采用合适的亲水性化合物，其在吸湿后，会使得半透膜的透水率增加，进而提高释药速率。

在其中一个具体的实施例中，以重量百分比计，所述半透膜的材料组成包括60～90％的醋酸纤维素、5～30％的亲水性化合物和5～15％的聚乙二醇。作为优选地，所述半透膜的材料组成包括70～80％的醋酸纤维素、10～20％的亲水性化合物和8～12％的聚乙二醇。

在其中一个具体的实施例中，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木醣醇、葡萄糖和蔗糖中的至少一种；及/或，

所述渗透压促进剂选自无机盐类，具体如氯化钾、硫酸钠和硫酸钾中的至少一种；及/或，

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的至少一种。

在其中一个具体的实施例中，所述填充剂为占所述片芯总重量50～80％的乳糖和10～40％的微晶纤维素。作为优选地，所述填充剂为占所述片芯总重量60～70％的乳糖和20～30％的微晶纤维素。

在其中一个具体的实施例中，所述通孔的直径为0.1～1.5mm。采用合适的通孔直径，一方面可提高释药速率，另一方面减小释药偏差。

在其中一个具体的实施例中，所述的胍法辛的控释制剂还包括包覆在所述半透膜表面的药层；所述药层包括胍法辛，以及黏合剂和助流剂。

在其中一个具体的实施例中，所述药层中，所述黏合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种。采用合适的黏合剂可以提高释药速率。

在其中一个具体的实施例中，所述药层中，所述助流剂为滑石粉。

在其中一个具体的实施例中，所述的胍法辛的控释制剂还包括包覆在所述药层表面的包衣层。更为具体地，所述包衣层的材料为欧巴代预混包衣材料。

在其中一个具体的实施例中，所述片芯中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的50％～90％；所述药层中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的10％～50％。

在其中一个具体的实施例中，所述胍法辛的控释制剂有两阶段药物释放：所述胍法辛的控释制剂有两阶段药物释放：第一阶段为最大药物释放，在30分钟内完成，且全部胍法辛重量的10％～40％在第一阶段释放；第二阶段为延长释放，释放至全部胍法辛重量的80％的时间为8至16小时之间。

本发明的实施例还提供所述的胍法辛的控释制剂的制备方法，包括如下步骤：

将所述渗透压促进剂粉碎，并与所述胍法辛、填充剂混合，过筛；再加入所述润滑剂混合，所得混合物压片，得所述片芯；

将所述半透膜的材料溶解后对所述片芯进行包衣并打通孔，形成设有通孔的包覆在所述片芯的表面的半透膜。

在其中一个具体的实施例中，所述过筛为通过20～40目的筛网。

在其中一个具体的实施例中，所述的胍法辛的控释制剂的制备方法还包括如下步骤：

将所述药层的材料调配后于所述半透膜的表面进行包衣，形成所述药层。

在其中一个具体的实施例中，所述的胍法辛的控释制剂的制备方法还包括如下步骤：

将所述包衣层的材料溶解后于所述药层的表面进行包衣，形成所述包衣层。

以下为具体的实施例，如无特殊说明，采用的原料均为市售获得。

实施例1

本实施例为一种盐酸胍法辛的控释制剂，其采用的原料和制备方法如下：

(1)将氯化钠粉碎至通过20目筛网，再和盐酸胍法辛、乳糖和微晶纤维素进行混合，并过20目筛网。最后，将润滑剂硬脂酸镁加入混合均匀，将混合均匀的颗粒进行压片，得到片芯。

(2)将醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇于丙酮和纯水(体积比为95:5)中混合，搅拌溶解成为半透膜溶液，对片芯进行包衣，完成包衣后，用激光打一直径约0.8mm的通孔。

实施例2

本实施例为一种盐酸胍法辛的控释制剂，其采用的原料和制备方法如下：

(1)将氯化钠粉碎至通过20目筛网，再和盐酸胍法辛、乳糖和微晶纤维素进行混合，并过20目筛网。最后，将润滑剂硬脂酸镁加入混合均匀，将混合均匀的颗粒进行压片，得到片芯。

(2)将醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇于丙酮和纯水(体积比为95:5)中混合，搅拌溶解成为半透膜溶液，对片芯进行包衣，完成包衣后，用激光打一直径约0.8mm的通孔，得到半透膜。

(3)将含药层的原料用体积分数95％乙醇的纯水溶液调配，在包衣锅内包衣到已激光打孔的半透膜表面。

(4)最后将欧巴代预混包衣粉用纯水调配，在药层的表面包一层薄膜包衣。

实施例3

本实施例为一种盐酸胍法辛的控释制剂，其采用的原料和制备方法如下：

(1)将氯化钠粉碎至通过20目筛网，再和盐酸胍法辛、乳糖和微晶纤维素进行混合，并过20目筛网。最后，将润滑剂硬脂酸镁加入混合均匀，将混合均匀的颗粒进行压片，得到片芯。

(2)将醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇于丙酮和纯水(体积比为95:5)中混合，搅拌溶解成为半透膜溶液，对片芯进行包衣，完成包衣后，用激光打一直径约0.8mm的通孔，得到半透膜。

(3)将含药层的原料用体积分数95％乙醇的纯水溶液调配，在包衣锅内包衣到已激光打孔的半透膜表面。

(4)最后将欧巴代预混包衣粉用纯水调配，在药层的表面包一层薄膜包衣。

实施例4

本实施例为一种盐酸胍法辛的控释制剂，其采用的原料和制备方法如下：

(1)将氯化钠粉碎至通过20目筛网，再和盐酸胍法辛、乳糖和微晶纤维素进行混合，并过20目筛网。最后，将润滑剂硬脂酸镁加入混合均匀，将混合均匀的颗粒进行压片，得到片芯。

(2)将醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇于丙酮和纯水(体积比为95:5)中混合，搅拌溶解成为半透膜溶液，对片芯进行包衣，完成包衣后，用激光打一直径约0.8mm的通孔。

对实施例1-4的盐酸胍法辛的控释制剂进行效果测试：

测试方法：以Shire公司开发的盐酸胍法辛缓释片(Intuniv)作为对比，溶出条件使用第二法的装置，转速为50rpm，温度为37℃，释放介质为500mL、pH 2.2的盐酸缓冲液，检测方法为高效液相色谱法。

测试结果：实施例1和4的释药曲线如图1所示，实施例2和3的释药曲线如图2所示。由图1可以知道，微晶纤维素的使用量会影响到溶出的快慢，实施例1的溶出更快。由图2可以知道，增加羟丙基纤维素的比例，可以调控释药的速率。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种胍法辛的控释制剂，其特征在于，包括片芯以及包覆在片芯表面的半透膜；所述半透膜上设有通孔；

其中，所述片芯包括胍法辛，以及占所述片芯总重量3～30％的渗透压促进剂、70～97％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。

2.根据权利要求1所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述半透膜的材料组成包括醋酸纤维素和聚乙二醇。

3.根据权利要求2所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述半透膜的材料组成还包括亲水性化合物；所述亲水性化合物选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，以重量百分比计，所述半透膜的材料组成包括60～90％的醋酸纤维素、5～30％的亲水性化合物和5～15％的聚乙二醇。

5.根据权利要求1所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述通孔的直径为0.1～1.5mm。

6.根据权利要求1～5任一项所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，还包括包覆在所述半透膜表面的药层；

所述药层包括胍法辛，以及黏合剂和助流剂。

7.根据权利要求6所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述药层中，所述黏合剂为选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和聚维酮中的至少一种；及/或，所述助流剂为滑石粉。

8.根据权利要求6所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述片芯中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的50％～90％；所述药层中，所述胍法辛占全部胍法辛重量的10％～50％。

9.根据权利要求6所述的胍法辛的控释制剂，其特征在于，所述胍法辛的控释制剂有两阶段药物释放：第一阶段为最大药物释放，在30分钟内完成，且全部胍法辛重量的10％～40％在第一阶段释放；第二阶段为延长释放，释放至全部胍法辛重量的80％的时间为8至16小时之间。

10.权利要求1～9任一项所述的胍法辛的控释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将所述渗透压促进剂粉碎，并与所述胍法辛、填充剂混合，过筛；再加入所述润滑剂混合，所得混合物压片，得所述片芯；

将所述半透膜的材料溶解后对所述片芯进行包衣并打通孔，形成设有通孔的包覆在所述片芯的表面的半透膜。

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