CN112999179A - 一种含盐酸文拉法辛的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含盐酸文拉法辛药物组合物,该组合物由含有盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，通过调整盐酸文拉法辛、填充剂以及渗透压调节剂甘露醇用量配比，利用包衣溶液分步配置方法制备盐酸文拉法辛缓释片，即有效解决了盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间检测点的溶出差异较大，难以有效保证批间内产品溶出曲线的一致性的技术难题，而且大大缩短包衣溶液配置时间，有效提升了盐酸文拉法辛缓释片制备工艺的工艺顺畅性。此外，通过调整粘合剂溶液、盐酸文拉法辛缓释片含水量，既有效解决盐酸文拉法辛缓释片制备过程中容易粘筛技术难题，也有效解决了盐酸文拉法辛缓释片长期储存过程中溶出下降明显的技术难题。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体为一种含盐酸文拉法辛的药物组合物。
背景技术
盐酸文拉法辛化学名称为(±)-1-[2-(N,N-二甲基氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐，分子式为C17H27NO2.HCl，结构式如下：
盐酸文拉法辛为苯乙胺衍生物，它通过对去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制和多巴胺再摄取的弱抑制而发挥抗抑郁作用。FDA于1997年10月20日批准了惠氏的盐酸文拉法辛缓释胶囊(商品名：怡诺思、Effexor XR)上市。自盐酸文拉法辛获批上市，该品种成为惠氏核心产品，年销售额迅速攀上十亿美元大关，而且每年销售额的增长率都在两位数以上。然而，正如人们所知的，缓释制剂在药物释放的平稳性及可控性方面存在限制，难以形成稳定恒速释放，且药物释放受胃肠环境影响而不确定。此外，缓释制剂的药物释放通常在个体间差异很大，造成医生对患者用药掌握的困难，更严重的，有可能不能实现发挥疗效、降低副作用的药物缓释设计目的。
渗透泵制剂是目前公认的一种控释制剂，它一般有药物、半透膜材料、渗透压活性物质和释药孔等组成，依靠渗透压而产生主动的释药动力，其释药机制与依赖于扩散和/或溶蚀等环境因素而限制药物释放的缓释制剂有本质的差异，有效克服了前述缓释制剂所存在的问题。其中，刘辉等通过对盐酸文拉法辛微孔型渗透泵缓释片进行研究发现，片芯中渗透压调节剂种类及其用量对于维持药物的持续释放产生直接的影响，氯化钠的渗透压调节效果明显高于低分子糖甘露醇，且使用量越少缓释片均衡释放效果越好【刘辉，盐酸文拉法辛微孔型渗透泵控释片的研究，2008年全国医院药学(药物安全性)学术会议论文集】。CN201010246252.4、CN201110311201.x和CN201210317323.6等专利技术也利用无机盐氯化钠作为片芯渗透压调节剂来解决了盐酸文拉法辛缓释制剂的稳定恒速释放技术问题，但上述现有技术所制备的盐酸文拉法辛缓释制剂仍存在以下缺点：
1、产品批间内各时间检测点的溶出差异较大，难以有效保证批间内产品溶出曲线的一致性；
2、工艺顺畅性差，不但包衣溶液容易堵枪导致盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀，而且粘筛、粘冲现象严重，细粉率高导致可压性差，含量均匀度低；
3、本发明人通过长期稳定性考察发现，盐酸文拉法缓释片的释放度明显下降，致使其生物利用度降低严重影响疗效；
因此，开发一种能在大生产环境中顺畅生产的批间内溶出差异小、溶出释放稳定的盐酸文拉法辛缓释片，对于充分发挥盐酸文拉法幸缓释片的剂型优势，提高医生、患者使用的顺应性具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决现有盐酸文拉法辛药缓控释制剂批间内溶出释放度差异较大、长期储存过程中溶出释放度下降明显，制备工艺顺畅性差等技术难题，本发明提供了一种盐酸文拉法辛缓释片，由盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，其中药物片芯含有盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂和粘合剂，以占片芯重量的重量百分比为：
所述填充剂为微晶纤维素、蔗糖或乳糖；或所述填充剂为微晶纤维素与蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉其中一种以上的混合物；所述填充剂优选为微晶纤维素；所述润湿剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或一种以上的混合物，优选硬脂酸镁。
其中，所述药物片芯的组分配比优选为：
其中，所述药物片芯的组分配比更优选为：
其中，所述药物片芯的组分配比最优选为：
其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计：
醋酸纤维素 85％-95％
聚乙二醇 5％-15％
其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计优选为：
醋酸纤维素 90％-95％
聚乙二醇 5％-10％
其中，半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素和聚乙二醇，以占包衣重量的重量百分比计最优选为：
醋酸纤维素 90％
聚乙二醇 10％
上述盐酸文拉法辛控释片制剂可通过包括以下步骤的方法制备：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到含有乙醇的水溶液中搅拌澄清后，加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到85％-95％丙酮溶液中，搅拌均匀成混悬溶液后，再加入余量的丙酮搅拌溶解得澄清包衣溶液，配置成丙酮：水＝86-97：3-14(w/w)，固含量为3-8％；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，干燥，即得包衣片；
(4)打释放孔：在步骤(3)所得的包衣片上打孔，即得带有释放孔的盐酸文拉法辛缓释片。
其中，步骤(1)所述乙醇浓度优选为20％-40％，更优选为20-30％，最优选为30％。
其中，步骤(2)所述丙酮溶液浓度优化为85％-92％，更优选为89％-92％，最优选90％；步骤(2)所述固含量优选为4％-5％，最优选5％。
其中，步骤(3)包衣增重优选为8.0-14％，更优选为9.0-12％，最优选为9.0-10％；所述包衣片含水量为1.8％-4.8％，优选为1.8％-4.0％，最优选为1.8％-3％。
本发明所述的盐酸文拉法辛缓释片与现有技术相比，具备以下优势：
1、本发明所制备的盐酸文拉法辛缓释片批间内的各时间检测点极差值及溶出差异RSD值均得到显著改善，有效解决了现有盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间检测点的极差值以及溶出差异较大，难以有效保证批次内产品均衡释放的均一性。
2、本发明所提供的缓释片包衣溶液配制方法不但有效解决GMP大生产条件下包衣溶液容易堵枪，而且明显缩短了搅拌时间，明显改善了盐酸文拉法辛缓释片的工艺顺畅性，而且还有效解决盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀。
3、本发明所制备的盐酸文拉法辛缓释片的溶出释放度稳定性得到明显改善，产品质量更有保障；
4、本发明所制备的盐酸文拉法辛缓释片细粉率、可压性差以及含量均匀度得到显著改善。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。其中，下述具体实施方式的包衣溶液的配制过程均在模拟GMP车间(温度18～26℃)的条件下用不锈钢桶配制。
下述具体实施方式中所有样品所涉及的指标测定方法如下：
本发明的释放度参照《中国药典》2015版第四部通则0512的高效液相色谱法测定：
色谱条件用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C84.6×150mm 3.5μm)；以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(25:75)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；检测波长为225nm；理论板数按文拉法辛峰计算不低于2000。
测定法取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时时，分别取溶液10ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸文拉法辛对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含100μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，照含量测定项下的方法，依法测定。按外标法以峰面积计算每片在不同时间的溶出量。
本发明的有关物质参照《中国药典》2015版第四部通则0512的高效液相色谱法测定：取细粉适量(相当于文拉法辛10mg)于10ml量瓶中，加稀释剂适量，超声处理30min，取出放冷，再加稀释剂至刻度，摇匀，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加稀释剂制成每1ml中含2μg的溶液，作为对照溶液。另取盐酸文拉法辛对照品、盐酸文拉法辛杂质A、C、D、F、G、H、I、L、SM01、去甲文拉法辛对照品适量，加稀释剂制成每1ml约含盐酸文拉法辛1mg、含杂质A、C、D、F、G、H、I、L、SM01、去甲文拉法辛各2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C84.6×250mm 3.5μm)；以三乙胺缓冲液(含0.5％三乙胺，磷酸调节pH为3.5)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为225nm；柱温35℃；稀释剂为20％乙腈溶液；取系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，文拉法辛与相邻杂质的分离度不得小于1.5，理论板数按文拉法辛峰计算，应不低于2000。精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与杂质A、C、D、F、G、H、I、L、SM01、去甲文拉法辛保留时间一致的色谱峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍(0.2％)；其它杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％)。
| 时间(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 85 | 15 |
| 5 | 85 | 15 |
| 30 | 65 | 35 |
| 45 | 40 | 60 |
| 50 | 40 | 60 |
| 51 | 85 | 15 |
| 60 | 85 | 15 |
其中，本发明所述“极差值”表示取12片各检测时间点溶出度的最高与最低的差值，极差值越低，产品恒定释放效果越好，产品均衡释放度越好；
所述“相对标准偏差RSD”表示取12片各检测时间点溶出的相对标准偏差，RSD值越小，批间内差异越小，产品质量一致性越好；所述细粉率表示总混粉中的细粉所占的比例，细粉率越高可压性越差；
所述含量均匀性：在中国药典(2015版)附录有关“含量均匀度检查”项：凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重(装)量差异。除另有规定外，取供试品10片(个)，照各药品项下规定的方法，分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝│100-X|)，如果A+2.20S值越低含量均匀度越好；
所述可压性是指片剂物料压制片剂的成型性能，通过所压片剂的硬度、完整性及脆碎度进行综合判断；
所述稳定性考察表示在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下放置3个月，考察加速试验前后的有关物质及溶出释放度，其中溶出释放度降幅越低，说明片剂的稳定性越好。
实验一：现有盐酸文拉法辛缓释片在批间内个时间检查点的溶出差异、溶出释放度长期稳定性、细粉率、可压性、含量均匀度以及工艺顺畅性等参考指标进行考察。
本发明考察了在模拟GMP车间(温度18～26℃)条件下，现有技术中不同工艺和处方对盐酸文拉法辛缓释片药物释放批间内的溶出差异、溶出度长期稳定性、细粉率、可压性、量均匀度以及工艺顺畅性的影响。
对比例1：盐酸文拉法辛微孔型渗透泵控释片的研究，刘辉，2008年全国医院药学(药物安全性)学术会议论文集
制备方法：
(1)制备药物片芯：制备1000片的盐酸文拉法辛缓释片。取处方量的盐酸文拉法辛、氯化钠、聚维酮和微晶纤维素在高剪切湿法制粒机中混合5min，加入适量95％乙醇制软材，20目过筛制粒，50℃烘箱干燥4h，用18目筛整粒，再加入处方量的硬脂酸镁，混合5分钟，压片，即得片芯；
(2)制备包衣溶液：将处方量的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇混合均匀，加入适量体积比为950:50的丙酮/水溶液作为包衣溶剂，混匀，即得包衣溶液；
(3)包衣：用步骤(2)所得的包衣溶液对步骤(1)所得的片芯置于包衣锅进行包衣，包衣增重为2％，将包衣片在40℃下干燥24小时，即得包衣片，用激光打孔机对包衣片打孔，孔径为0.9mm。
对比例2：参照中国专利CN201010246252.4，
制备方法：制备1000片的盐酸文拉法辛缓释片，
(1)制备药物片芯：将处方量的盐酸文拉法辛、聚氧乙烯、微晶纤维素、氯化钠、糊精、聚维酮混合均匀，加乙醇适量制软材，30目筛制粒，40℃下干燥，20目整粒。加入处方量的硬脂酸镁，混匀，以浅凹冲模压片，即得素片；
(2)包衣：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇1500及适量的邻苯二甲酸二乙酯，加入丙酮制成包衣溶液，配制的包衣固含量为5％(w/w)；将已制备好的片芯于实验室用小型高效包衣机中用上述包衣溶液包衣至增重为4.5％，即得包衣片，用激光打孔机对包衣片单面打孔，孔径为0.5mm。
对比例3：参照中国专利CN201210137323.6
制备方法：制备1000片的盐酸文拉法辛缓释片，
(1)制备药物片芯：称取聚维酮适量，加80％乙醇溶解，制成5％的聚维酮80％乙醇溶液，作为黏合剂备用；称取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素K100M、氯化钠、微晶纤维素，粉碎过筛，混和均匀，以5％的聚维酮k3080％乙醇溶液为黏合剂制软材，过筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制成片，即得药物片芯，备用；
(2)包衣：将醋酸纤维素和聚乙二醇-1500溶解于丙酮和水(95:5体积比)混合液中，制备4％(重量体积比)的溶液，包衣，干燥，用激光打孔机打孔，孔径为0.5mm，形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片，即得。
对比例4：CN201110232310.2(盐酸曲唑酮缓控片)
制备方法：
(1)制备药物片芯：将片芯成分用湿法制粒后，压成片芯；
(2)制备包衣溶液：用丙酮作为溶剂配置好包衣；
(3)包衣：用步骤(2)所得的包衣溶液对步骤(1)所得的片芯进行包衣，包衣增重为4.6％，行包衣，增重达到3％左右停止包衣，取出包衣片进行高温活化。最后在药片上使用激光打孔机钻一个直径0.6mm的小孔，得到盐酸文拉法辛缓释片，制成1000片。
通过将上述对比实施例1-4所得盐酸文法辛缓释片批间内各时间检测点的溶出度极差值以及溶出差异RSD值、可压性、细粉率、工艺顺畅性及溶出度长期稳定性等指标进行考察，具体测定结果如下表所示：
表1：盐酸文拉法辛缓释片的可压性、细粉率、释放均匀度以及加速稳定性研究
针对上述对比例试验所制备的产品批间内溶出差异，工艺顺畅性，含药颗粒的可压性、细粉率以及产品溶出度长期稳定性等指标考察发现：现有技术所制备的盐酸文拉法辛缓释片不但各检测时间点的溶出极差值及溶出差异RSD值差异较大，难以有效保证产品批间内溶出一致，而且工艺顺畅性差、细粉率高、可压性差，在长期储存过程中溶出释放度下降幅度超过20％。由此可见，现有技术并没有在大生产环境下有效解决产品批间内溶出差异较大、工艺顺畅性差、溶出释放度稳定性差等技术难题，不适合盐酸文拉法辛缓释片的大生产要求。
实验二：不同渗透压调节剂及用量对盐酸文拉法辛缓释片的影响
据报道常用渗透压促进剂有无机盐类氯化钠、硫酸镁、氯化钾、硫酸钾、氯化镁等，低分子糖类如甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、果糖等。但本发明通过大量筛选摸索实验发现：无论是盐酸盐类、硫酸盐类渗透压促进剂还是乳糖、蔗糖、葡糖糖、山梨醇以及果糖等低分子糖均不能在大生产环境下有效解决盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间点溶出差异大的技术难题，只有当选用一定用量的甘露醇渗透压促进剂时才能在大生产环境下有效解决盐酸文拉法辛缓释片批间内溶出差异大的技术难题。下面列举部分试验例，主要是对渗透调节剂进行筛选：
表2：不同渗透压调节剂的盐酸文拉法辛缓释片处方
制备方法：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到20％乙醇溶液中搅拌澄清后，加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、渗透压调节剂、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒后，再入润滑剂混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：将处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到适量的85％丙酮/水溶液(w/w)中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝90：10(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重8％，干燥，即得包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上进行打孔，形成带有释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
通过对按照表2处方按照上述制备方法所得产品末端释放度、批间内溶出差异、可压性以及细粉率，具体结果见表3:
表3：不同渗透压调节剂对盐酸文拉法辛缓释片的影响
实验三：不同填充剂对盐酸文拉法辛缓释片的影响
在各种辅料中，填充剂的用量相对较大，其种类及用量对所制成片剂的细粉率、可压性以及含量均匀度等均有较大影响。通过对微晶纤维素、糊精、可压性淀粉、乳糖、蔗糖等填充剂考察研究发现：单独使用微晶纤维素作为填充剂时，通过常规湿法制粒工艺制备的颗粒可压性更好、细粉率更低、含量均匀度更好。
下面列举部分试验例，主要是对填充剂进行筛选：
表4：不同填充剂盐酸文拉法辛缓释片处方
制备方法：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到20％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：将处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到适量的85％丙酮/水溶液(w/w)中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解配置成丙酮：水＝90：10(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重10％，干燥，即得包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上进行打孔，形成带有释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
通过按照上述处方及制备方法考察其批间内各时间检测点的溶出度极差值以及溶出差异RSD值、可压性、细粉率检测结果如下，具体结果见表5。
表5：不同填充剂对盐酸文拉法辛缓释片的影响
实验四：不同粘合剂及其用量对盐酸文拉法辛缓释片的影响
湿法制粒时，不同的粘合剂会对颗粒乃至片剂的质量产生影响，因此本发明考察采不同粘合剂及其用量对盐酸文拉法辛缓释片的影响。通过系统考察聚维酮、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、淀粉等常规缓释片粘合剂发现，选用片芯重量1.5％的聚维酮作为粘合剂时，盐酸文拉法辛缓释片批间内各时间溶出释放度均一性的改善效果最佳。
表6：不同粘合剂对及用量的盐酸文拉法辛缓释片的处方
制备方法：
(1)制备片芯：取表6所述处方中的粘合剂加入到20％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：将处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到适量的85％丙酮/水溶液(w/w)中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝90：10(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重10％，干燥，即得包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上进行打孔，形成带有释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
按照上述制备方法依据表6的处方所制备的盐酸文拉法辛缓释片，考察其批间内各时间检测点的溶出度极差值以及溶出差异RSD值、可压性、细粉率检测结果如下，具体结果见表。
表7：不同粘合剂对及用量对盐酸文拉法辛缓释片的影响
试验五：不同粘合剂溶液对盐酸文拉法辛缓释片的影响
湿法制粒时，不同粘合剂溶液不但会对颗粒乃至片剂的质量产生影响，而且会影响整个生产工艺的顺畅性。由于在现有技术中最常用粘合剂的配制溶剂为水和乙醇，因此本发明取实验四处方1所述的处方量盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、硬脂酸镁以及包衣材料醋酸纤维素和聚乙二醇，着重考察水和不同浓度的乙醇配制聚维酮溶液对盐酸文拉法辛缓释片湿法制粒工艺及其产品质量的影响。通过考察发现：利用20-30％乙醇配制聚维酮溶液不但能够有效解决常规聚维酮溶液容易粘网的工艺问题更容易制粒有效提升工艺顺畅性，而且还能有效降低颗粒的细粉率，改善颗粒的可压性以及含量均匀度，其中使用30％乙醇效果最佳。
下面列举部分试验例，对不同聚维酮溶液的配制进行筛选：
表8不同溶液配制聚维酮溶液
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 溶剂 | 水 | 无水乙醇 | 10％乙醇 | 20％乙醇 | 30％乙醇 | 40％乙醇 | 50％乙醇 | 60％乙醇 | 70％乙醇 |
制备方法：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到表8所述处方的溶剂中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：将处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到适量的85％丙酮/水溶液(w/w)中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝90：10(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重10％，干燥，即得包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上进行打孔，形成带有释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
通过上述制备方法依据表8处方制备盐酸文拉法辛缓释片，考察其批间内各时间检测点的溶出度极差值以及溶出差异RSD值、可压性、细粉率检测结果如下，具体结果见表9。
表9：不同聚维酮溶液对制粒工艺顺畅性及其盐酸文拉法辛缓释片质量的影响
试验六：不同包衣溶液配制工艺对后续包衣工艺及其对盐酸文拉法辛缓释片的影响
目前常规的渗透泵缓释技术通常使用醋酸纤维素作为半渗透膜材料常规包衣材料一般用有机溶剂溶解：如异丙醇、丙酮、乙醇、二氯甲烷以及它们的混合溶剂，称为非水性包衣溶液，但由于在生产过程中不仅需要安全防护(防爆、放火，有机溶剂毒性)而且还存在有机溶剂残留问题，因此逐渐被丙酮溶液所取代。然而本发明人通过实际生产发现在GMP大生产(温度恒定控制在18～26℃之间，最高不超过30℃)环境下，采用现有包衣溶液配制工艺所配制的包衣溶液容易堵枪，不但严重影响包衣工艺的顺畅性，而且导致盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀，批间内的溶出释放度差异较大难以有效保证批次内产品均衡释放的均一性。因此本发明着重考察配置成不同丙酮包衣溶液配制工艺对包衣溶液配制时间、包衣溶液是否澄清以及后续包衣工艺是否顺畅等指标进行考察发现：只有通过采用丙酮分次投放方式配制含有醋酸纤维素和聚乙二醇的包衣溶液才能有效避免包衣溶液容易堵枪导致盐酸文拉法辛缓释片包衣厚度不均匀的技术问题。
本试验取盐酸文拉法辛84.84g、甘露醇15g、微晶纤维素96.66g、聚维酮3g、硬脂酸镁0.5g，按照试验一所述制备方法(1)步片芯制备方法制备片芯，按照下表所述包衣配方及其工艺配制包衣溶液，其部分包衣溶液配制方法如下表：
按照试验一所述制备方法第三步包衣和第四步打孔进行包衣和打孔，制得盐酸文拉法辛缓释片，考察其包衣溶液搅拌时间，包衣溶液是否澄清，包衣过程中是否堵枪，以及产品末端释放度、批间内溶出差异等指标进行检测，具体检测结果如下表13:
表13不同包衣溶液配制工艺对工艺顺畅性及产品质量的影响
试验七：不同含水量的盐酸文拉法辛缓释片长期稳定考察
通过试验一发现：本发明为通过考察不同水含水量对盐酸文拉法辛缓释片在长期储存过程的溶出度、有物质影响。
取盐酸文拉法辛84.84g、甘露醇15g、微晶纤维素96.66g、聚维酮3g、硬脂酸镁0.5g、18g醋酸纤维素、2g聚乙二醇，将上述处方按照下列制备方法进行制备：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到20％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入硬脂酸镁混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到90％的丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.0％，通过常规干燥工艺获得表14所述不同含水量的包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上进行打孔，形成带有释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
将上述在制备方法制得的盐酸文拉法辛缓释片在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下放置3个月，考察加速试验前后的溶出释放度和有关物质两个指标，具体含水量及结果见表14
表14不同含水量的盐酸文拉法辛缓释片长期稳定考察
| 处方 | 含水量(％) | 0天溶出(％) | (加速3月)溶出(％) | 降幅(％) | 有关物质(％) | 最大单杂(％) |
| 1 | 6.1 | 97.04 | 60.0 | 38.04 | 0.34 | 0.075 |
| 2 | 5.5 | 98.04 | 66.06 | 31.98 | 0.25 | 0.08 |
| 3 | 5.1 | 97.56 | 76.65 | 20.91 | 0.21 | 0.076 |
| 4 | 4.8 | 97.07 | 80.2 | 17.05 | 0.15 | 0.074 |
| 5 | 4 | 97.01 | 87.22 | 9.79 | 0.14 | 0.071 |
| 6 | 3 | 97.17 | 95.43 | 1.74 | 0.11 | 0.041 |
| 7 | 2.2 | 97.59 | 97.07 | 0.52 | 0.14 | 0.06 |
| 8 | 1.8 | 97.07 | 98.18 | -1.11 | 0.14 | 0.084 |
| 9 | 1.7 | 97.43 | 98.07 | -0.64 | 0.35 | 0.25 |
具体实施例：
下面通过实施例来进一步对本发明进行说明，但本发明并不局限于以下实施例。
实施例1
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入20％乙醇水溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂微粉硅胶，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到95％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝97：3(w/w)，固含量为8.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重8.0％将包衣后的样品进行烘箱干燥，得含水量为4.8％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为1.0mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例2
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入25％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到90％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.4％，将包衣后的样品进行烘箱干燥，得含水量为4.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.2mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例3
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到90％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.3％，并将包衣后的样品进行包衣机干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上机械打孔，形成带有孔径为0.8mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例4
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到90％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.3％，将包衣后的样品进行烘箱干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例5
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇加入到90％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为5.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.3％，并将包衣后的样品进行干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例6
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、糊精混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、苯甲酸酯、聚乙二醇加入到92％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝94：6(w/w)，固含量为4.5％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.3％，并将包衣后的样品进行干燥，得含水量为4.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例7
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、可压性淀粉混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到92％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝95：5(w/w)，固含量为3％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重12％，并将包衣后的样品进行微波干燥，得含水量为1.8％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例8：
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、蔗糖混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到85％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝86：14(w/w)，固含量为6.0％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.5％，并将包衣后的样品进行红外线干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片激光打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例9：
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、乳糖混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到95％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝97：3(w/w)，固含量为4.5％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重10.2％，并将包衣后的样品进行吸湿干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片机械钻头打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例10：
处方组成：
制备方法：
(1)制备片芯：取粘合剂聚维酮加入30％乙醇溶液中搅拌澄清后，按照上述处方加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、微晶纤维素、乳糖混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到90％丙酮溶液中搅拌均匀，再加入余量的丙酮持续搅拌溶解，配置成丙酮：水＝96：4(w/w)，固含量为4.5％(w/w)的包衣溶液；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得的包衣溶液进行包衣，包衣增重9.6％，并将包衣后的样品进行吸湿干燥，得含水量为3.0％的包衣片；
(4)打孔：将步骤(3)所得的包衣片机械钻头打孔，形成带有孔径为0.6mm释放孔的半透膜薄膜衣片，即得盐酸文拉法辛缓释片。
实施例1-10所制备出的盐酸文拉法辛缓释片检测结果如下：
Claims (10)
1.一种含盐酸文拉法辛的药物组合物，由盐酸文拉法辛的药物片芯和带有释放孔的半透性薄膜包衣构成，其特征在于所述药物片芯含有盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂、聚维酮和润滑剂，所述药物片芯各组分配比为：
所述半透性薄膜包衣含有醋酸纤维素、聚乙二醇，所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素 85％-95％
聚乙二醇 5％-15％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素或乳糖，或微晶纤维素与蔗糖、乳糖、糊精、可压性淀粉其中一种以上的混合物，优选为微晶纤维素；所述润湿剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或一种以上的混合物，优选为硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：
所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素 90％-95％
聚乙二醇 5％-10％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：
所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素 90％
聚乙二醇 10％。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物片芯各组分配比为：
所述包衣各组分配比为：
醋酸纤维素 90％
聚乙二醇 10％。
6.根据权利要求1-5所述的任意一项药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备片芯：取聚维酮加入到浓度为乙醇溶液中搅拌澄清后，加入经混合均匀的盐酸文拉法辛、甘露醇、填充剂混合物按照常规湿法制粒工艺进行制粒，再入润滑剂，混匀，压片，即得片芯；
(2)包衣溶液配制：取处方量的醋酸纤维素、聚乙二醇加入到85％-95％丙酮溶液中，搅拌均匀成混悬溶液后，再加入余量的丙酮搅拌溶解得澄清包衣溶液，配置成丙酮：水＝86-97：3-14(w/w)，固含量为3-8％；
(3)包衣：将步骤(1)所得的片芯用步骤(2)所得包衣溶液进行包衣，干燥，即得包衣片；
(4)打孔：在步骤(3)所得的包衣片上打孔，即得带有释放孔的盐酸文拉法辛缓释片。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)乙醇浓度优选为20％-40％，更优选为20-30％，最优选为30％。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)丙酮溶液浓度优化为85％-92％，更优选为89％-92％，最优选90％；所述步骤(2)固含量优选为4％-5％，最优选5％。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)包衣增重部分为药物片芯的8.0-14％，优选为9.0-12％，最优选为9.0-10％。
10.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述包衣片含水量为4.8％-1.8％，优选为4.0％-1.8％，最优选为3％-1.8％。
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