CN1593409A

CN1593409A - 苦参素的胃内滞留控释给药制剂

Info

Publication number: CN1593409A
Application number: CN 200410041311
Authority: CN
Inventors: 尹莉芳; 张陆勇
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2004-07-08
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2005-03-16

Abstract

本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂，通过加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮、粘附材料，并且添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。

Description

苦参素的胃内滞留控释给药制剂

技术领域：本发明涉及苦参素的胃内滞留控释给药制剂及其制备方法。

背景技术：苦参素是从中草药苦参中提取的生物碱，主要成分为氧化苦参碱，约占98％左右。对氧化苦参碱的治疗用途进行了广泛的研究，总结出其疗效主要包括以下几个方面：用于慢性病毒性乙型肝炎的治疗；肿瘤放、化疗引起的白细胞低下和其原因引起的白细胞减少症。本品能降低乙型肝炎病毒(DHBV)感染鸭血清DHBV-DNA水平，对CCL₄和D-半乳糖胺所致的小鼠中毒性肝损伤具有保护作用。苦参素是临床常用药物，常用剂型有普通胶囊、注射剂等，有文献报道将其设计成苦参素缓释制剂、苦参素渗透泵制剂，但苦参素进入体内在小肠段会被代谢，因此，将其设计成胃内滞留控释给药制剂，延缓其进入小肠的时间，避免主药进入小肠而被代谢，从而提高其生物利用度。

发明内容：本发明是研制苦参素的胃内滞留控释给药制剂，目的是使苦参素长期滞留在胃液中，避免苦参素进入小肠段被代谢，从而提高苦参素的相对生物利用度。为达到以上目的，本发明主要是采用以下几个方法。

胃内滞留系统是一种可延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等。1、胃内漂浮制剂胃内漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，在胃液中呈漂浮状态的制剂。本发明设计成苦参素胃内漂浮制剂是采用：(1)加入适当的助漂剂，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等；(2)加入发泡剂，如碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。可以制成双层漂浮胶囊，此胶囊包含两层：①漂浮层，为了较长时间维持漂浮层的完整性，需在其中加入大量高粘度聚合物；②释放层，由主药和各种凝胶类物质组成，这样可避免该层发生崩解而使较大的药物粒子进入小肠而导致强烈的副作用。或者采用聚碳酸酯制备了空心微球，这类给药系统不仅可漂浮于胃液中，而且可减少对胃肠道有强烈刺激性作用的药物的副作用。也可以研制遇水膨胀似气球，即在片芯外包衣，该包衣层遇到胃液发生膨胀，外观类似气球，整个片剂呈漂浮状态。2、胃内膨胀系统胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可延长制剂在胃中的滞留时间。当然如此大的剂型难以服用，因此设计了一种可在胃内迅速发生膨胀的给药系统。体积膨胀到无法通过幽门，但又不阻塞幽门为度。该给药系统的关键在于选择一种合适的膨胀剂，如采用明胶及同型胱氨酸或者使用亲水凝胶类物质。3、生物粘附制剂该类给药系统希望把药物结合在胃粘膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的。其基本机制是该给药系统中的聚合物同粘膜通过静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合。本发明是采用苦参素与具有生物粘附性能的聚合物卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸等制成生物粘附制剂。

本发明加入密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等作为漂浮材料，加入辅助骨架材料如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂等，并且添加适量的碳酸氢钠，使制剂在胃液中遇酸产生微量的二氧化碳，始终漂浮在胃中，将苦参素制成胃内滞留控释给药制剂，从而避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了药物的疗效。

本发明是含苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其中每单位制剂含苦参素50mg～600mg。本发明所述的胃内滞留控释给药制剂，该制剂是口服胃内滞留控释给药胶囊、口服胃内滞留控释给药片剂，如胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊、胃内粘附片、胃内粘附胶囊，所涉及的技术是通过加入适量的漂浮材料如硬脂醇、十六醇、碳酸氢钠或适量的粘附材料控制苦参素在胃内定位释放、吸收。

附图说明：

图1为苦参素胶囊溶出曲线

图2为苦参素缓释片释放曲线

图3为苦参素胃内漂浮片释放曲线

图4为苦参素胶囊体内药物吸收-时间曲线

图5为苦参素缓释片体内药物吸收-时间曲线

图6为苦参素胃内漂浮片体内药物吸收-时间曲线

具体实施方式：

实施例苦参素胃内漂浮片的制备

300mg/片

苦参素 300mg

十六醇 100mg

羟丙基甲基纤维素 50mg

乳糖 50mg

碳酸氢钠 20mg

硬脂酸镁 20mg

制备工艺：

将苦参素、十六醇、乳糖、羟丙基甲基纤维素、碳酸氢钠按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过20目筛制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

释放度测定：

按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，取苦参素胃内漂浮片，以1000ml人工胃液为溶剂，转速为每分钟100转，分别于1，2，3，4，6，8，12小时取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的人工胃液，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相法进行测定。在实验过程中，可以发现苦参素胃内漂浮片始终漂浮在人工胃液中，达到苦参素在胃液中的定位释放制剂。释放度结果见附图3。

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

给狗服用以下三种不同剂量的药物来检测体内血浓水平。(i)上市销售的苦参素胶囊(江苏正大天晴制药有限公司)；(ii)自制的苦参素缓释片；(iii)本发明的苦参素胃内漂浮片。

苦参素的血浓：

上市销售的苦参素胶囊血样取样点是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小时，见附图4。

苦参素缓释片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小时，见附图5。

苦参素胃内漂浮片血样取样点是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小时，见附图6。

血样通过高效液相色谱法进行测定。

动物试验结果表明：服用苦参素胶囊后血药浓度很快达到最高血药浓度，随后血药浓度迅速下降，于8小时基本检测不出。服用苦参素缓释片较苦参素胶囊而言，达峰时间变慢，峰浓度降低，但是苦参素在血中浓度于8小时基本检测不出。推断苦参素缓释片大部分进入小肠段吸收，而苦参素在小肠段大部分会被代谢，因此，口服苦参素缓释片会导致苦参素生物利用度的降低。而苦参素胃内漂浮片由于片剂漂浮在胃液中，延迟苦参素进入小肠段，避免药物进入小肠段被代谢，从而提高了苦参素的生物利用度。

Claims

1、苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于苦参素：漂浮材料、粘附材料的比例为1∶0.1～4。

2、根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于：加入漂浮材料为十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡。

3、根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于：加入发泡材料为碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸联合使用。

4、根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于：加入辅助骨架材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂。

5、根据权利要求1所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于：加入粘附材料如卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。

6、根据权利要求2所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素：十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂的比例为1∶0.1～4∶0.1～4。

7、根据权利要求3所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素：十八醇、十六醇、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚乙烯醇、丙烯酸树脂：碳酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、碳酸氢盐与枸橼酸、酒石酸的比例为1∶0.1～4∶0.1～4∶0.01～1。

8、根据权利要求4所述的胃内滞留控释给药制剂，其特征在于，苦参素：卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、透明质酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例为1∶0.1～4。

9、一种含苦参素的胃内滞留控释给药制剂，其中每单位制剂含苦参素50mg～600mg。

10、根据权利要求9所述的胃内滞留控释给药制剂，该制剂是口服胃内滞留控释给药胶囊、口服胃内滞留控释给药片剂。