CN1270028A - 控制活性物质释放的止痛药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服给药制剂,其中至少有一种止痛药可从直径小于3mm的微片中控制释放。

Description

控制活性物质释放的止痛药
本发明涉及一种药物制剂，其中止痛活性物质可以以可控方式释放。
现有技术中已知许多能够控制活性物质释放的止痛药制剂。
EP-A-0647448中特别描述了一种能够延缓活性物质释放的活性止痛制剂，它由许多基质组成，该基质包含用作单一日用剂量、呈可控制释放形式的类阿片，其直径为0.1至3mm。适于此目的的基质可以为球形、微球形、小丸或颗粒的形式。生产此类型基质需要较复杂的配制工艺，例如丸剂的层堆积附聚方法或球形剂的挤压成形/团成球状的方法。
而且，在许多治疗应用方面需要提供含有止痛药的药物的单独剂型，它可以以液滴的液体给药形式口服给药，并且使用常规的、不复杂的配制方法，例如在生产过程中的压片。
本发明的目的是提供一种可以控制至少一种止痛药释放的口服给药制剂，此制剂可以单独、精确给药，这一点可与滴剂的给药方式相比，例如取自贮存容器或可以将一定数量的活性物质细分为若干易于并能够准确控制的基质量，而且可以用标准、直接的配制方法生产。
本发明的发明目的通过提供一种可以控制至少一种止痛药从直径＜3mm的微片剂中释放的口服给药制剂而实现的。
这些微片剂优选直径1至3mm，特别优选直径1.5至3mm。
本发明的微片剂优选含有至少一种类阿片作为止痛活性物质。氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、双氢可待因、可待因、芬太尼、双氢吗啡、哌替啶、哌腈米特、丁丙诺啡、替利定、曲马朵、它们的特殊盐或它们的混合物优选用作类阿片。
特别优选曲马朵、盐酸曲马朵、吗啡、盐酸吗啡和/或亚硫酸吗啡用作止痛药。
除了提到的类阿片止痛药以外，本发明的制剂还可以含有非-类阿片止痛药，它们任意地具有与类阿片止痛药的协同作用。这些非-类阿片止痛药包括布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、异丙安替比林、阿西美辛、乙酰水杨酸、安乃近和/或它们的盐。
本发明微片剂的特征在于可以控制止痛药的释放。
止痛药的可控释放是指非-延缓和延缓释放两种形式。类阿片活性物质优选以延缓方式释放。
可以通过将活性物质控制稳定在可控的释放基质中来完成这种释放。加入一种基质物质以保证活性物质在所需的时间内完成可控的延缓释放。优选致力于调整活性物质以足以每24小时吸收制剂两次(优选每24小时仅吸收制剂一次)的方式释放。
适宜的基质物质是本领域普通技术人员已知的药学上可接受的亲水性物质。聚合物例如纤维素醚、纤维素酯或丙烯酸树脂优选用作亲水性基质物质。乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、聚(甲基)丙烯酸和/或它们的衍生物例如盐、酰胺或酯特别优选用作基质物质。
然而，基质物质还可以由疏水性物质例如疏水性聚合物、蜡、脂肪、油、长链脂肪酸、脂肪醇或相应酯或它们的混合物组成。C12-C30的单甘油酯或甘油二酯和/或C12-C30的脂肪醇和/或蜡优选用作疏水性物质。
还可以使用上述亲水性和疏水性物质的混合物作为可控制的释放基质物质。
本发明的微片剂还可以含有药物学上常规的助剂作为附加的组分，例如填充剂如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙，以及滑移添加剂、润滑剂和流量控制剂，例如高分散的二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和/或硬脂酸。
特别优选的药物可接受的基质物质含有至少一种纤维素醚和/或纤维素酯、一种20℃下粘度为3000至150000mPas(优选10000至150000mPas)的2wt.％的水溶液，还可以任意结合一种在水介质中不膨胀的填充剂例如磷酸氢钙，或结合一种在水介质中膨胀的不溶性的填充剂例如微晶纤维素、或一种在水介质中为可溶性的填充剂例如乳糖。
将止痛药(优选类阿片止痛药)的含量调整为所需释放时间和将要释放止痛药的量的一种函数关系。活性物质的含量优选为所有混合物的10至85wt.％，特别优选为所有混合物的25至70wt.％。根据类阿片和非-类阿片止痛药的作用，本领域的普通技术人员清楚：为达到活性物质的所需释放应该使用的类阿片和非-类阿片的混合比例。
在本发明的制剂中，其中包括微片剂，其活性物质的释放还可以通过在单片上涂覆至少一层可使此活性物质能够在水介质中控制(一般为延缓)释放的涂层。适宜的可控制释放涂层含有不溶于水的蜡或聚合物，例如丙烯酸树脂，优选聚(甲基)丙烯酸酯，或不溶于水的纤维素，优选乙基纤维素。这些物质在现有技术例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgaug，“UberzogeneArzneiformen”’，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998，第69页，等等中是已知的，这些文献亦包括在此作为参考。
除了不溶于水的聚合物外，活性物质的释放率还可以优选通过使用数量达30wt.％的非-控制释放的物质任意调整，优选水溶性的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或水溶性的纤维素，优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，和/或已知的增塑剂。
除了可控制释放涂层外，本发明的微片剂还可以具有另外的涂层。因此，可以使用一种含有活性物质的涂层，口服给药后，从此涂层中活性物质可以以非控制的方式释放。在给药后，这样的多层微片可以非常迅速地提供用于减轻疼痛止痛药的初始剂量，其中止痛药的量可以通过随后延缓释放的活性物质来维持。
除了可控制涂层外，微片另外还可以含有一个涂层，此涂层可以以一种pH依赖的方式溶解。因此，例如，可以确保一定数量微片制剂经过胃不溶解，直至到达肠道才释放。
本发明的另一个优选实施方式在于微片剂制剂，它能够控制释放，还可以有另外的涂层，在能够保证活性物质可控制、延缓释放的基质中已经含有活性物质，或者在基质中可控制释放的微片含有不能控制释放的涂层，但是至少一种上述涂层能够保证初始剂量和/或pH依赖的释放。
例如EP-A-0166315中所述，用已知方法制备微片剂。相应的公开内容包括在此作为参考。
制备微片剂优选通过将所有片剂的组分过筛，优选过0.6mm的筛，然后将它们均匀混合。可以将混合物转化为颗粒，其中过筛步骤优选在制粒后进行。在制粒完成处，优选在压片前加入滑移添加剂和/或润滑剂。将均匀的混合物在压片机下压入模中，优选旋转压片机，制成直径为1至3mm的片，优选1.5至3mm。此方法还优选在生产含控制释放基质的微片时使用，其中对于在100℃以下易熔的疏水性基质物质来说，熔化制粒是一种优选的生产方法。适于此目的的方法对本领域的普通技术人员是已知的。
在本发明的制剂含有具有涂层的微片剂的情况下，可以使用常规的方法，例如通过糖衣、喷洒溶液、分散或悬浮，通过熔化方法或通过粉末应用方法。
由微片组成的本发明的口服给药制剂，还具有重要的优点：止痛药的所需剂量可以细分为可以直接计数的单位量。用此方式，可以根据单个患者的需要，通过例如根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量，用一个计量单位(优选分配器)从供应的微片剂中取出所需数量的微片剂，来配制口服给药制剂。
因而本发明还提供单个可计量的、口服给药制剂，其中微片剂的数目可以根据单个需要释放的期限和用于释放的止痛药的数量确定。
本发明还提供装入胶囊的口服给药制剂，它含有一定数目的可控制释放止痛药的微片剂，微片剂的数目根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量确定。胶囊中微片剂的数目优选足以每日给药一次或两次的剂量。用此剂量形式的优点是：止痛药的剂量在许多直接可计数的微片剂间细分，但是由于剂量在胶囊中已经确定，因而患者不必再繁琐地计数。
本发明的口服给药制剂还可以采取一种叫做大片剂的形式，即一种常规大小的片剂，其中将根据单个释放时间和和将要完成释放的止痛药的量，将一定数量的微片，用常规片剂助剂和添加剂压模制成片剂。在此情况下，如果所选择的组成大片剂的微片的数目能使释放时间和将要释放的止痛药的量足以每日给药一次或两次，这也是一大优点。
本发明还提供至少一种止痛药可以控制释放的含有微片剂的口服给药制剂，其中根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量，将一定数目的微片用常规助剂和添加剂压模制成片剂。
                       实施例
实施例中制备的制剂的释放分布确定如下：
在释放基质温度为37℃、旋转蓝式仪旋转速度为100min-1条件下，将制剂置于旋转蓝式仪(根据欧洲药典)上的600ml人工胃液(pH1.2)中。120分钟后，通过加入磷酸盐缓冲液，释放基质的pH值上升到7.2。保持此pH值直至试验结束。通过分光光度测定确定在一个特定的时间点上的所释放的活性物质的量。实施例1：组成：
每片 每个胶囊含有10片
微片剂的成分 盐酸曲马朵 10.0mg 100mg
微晶纤维素 4.0mg 40mg
聚乙烯吡咯酮K30 0.8mg 8mg
硬脂酸镁 0.2mg 2mg
总计 15mg 150mg
用聚乙烯吡咯酮K30的水溶液将曲马朵盐和微晶纤维素制粒，然后干燥、过筛、与硬脂酸镁混合，压模，制成直径3mm、高约2mm的片，并将其包装入胶囊中，每粒胶囊含10片。
释放分布如下：
15分钟后，有大于80％的活性物质释放。实施例2：组成：
每片 每个胶囊含有10片
微片剂的成分 盐酸曲马朵 10.0mg 100mg
微晶纤维素 4.0mg 40mg
聚乙烯吡咯酮K30 0.8mg 8mg
硬脂酸镁 0.2mg 2mg
涂层成分 乙基纤维素(丙烯酸分散体) 0.8mg 8mg
癸二酸二丁酯 0.2mg 2mg
总计 16mg 160mg
用聚乙烯吡咯酮K30(聚乙烯吡咯烷酮)的水溶液将曲马朵盐和微晶纤维素制粒，然后干燥、过筛、与硬脂酸镁混合，压模，制成直径3mm、并涂覆有4∶1数量比的含水乙基纤维素/癸二酸二丁酯分散体的片，这种涂覆是在流化床仪上，在连续干燥的情况下，通过喷洒分散体完成的。每粒胶囊中包装有10个微片。
平均释放分布如下：
时间之后 释放的活性物质占原始活性物质浓度的百分数
30分钟 1％
240分钟 18％
480分钟 29％
实施例3：
制备下列组分的直径2mm、高约2mm的微片剂，并按照与实施例2相似的方式涂覆。每粒胶囊中包装有20个微片。
每片 每个胶囊含有20片
微片剂的成分 盐酸曲马朵 5.0mg 100mg
微晶纤维素 2.0mg 40mg
聚乙烯吡咯酮K30 0.4mg 8mg
硬脂酸镁 0.1mg 2mg
涂层成分 乙基纤维素(丙烯酸分散体) 0.4mg 8mg
癸二酸二丁酯 0.1mg 2mg
总计 8.0mg 160mg
实施例4：
通过将盐酸曲马朵(5mg/片)和甘油基山俞酸酯(Ccompritol 880 ato)过0.6mm目的筛制备可控制释放微片的基质。然后将均匀的混合物用2mm的冲床压模制备相应的微片剂。这些微片具有下列的释放分布：
时间之后 释放的活性物质占原始活性物质浓度的百分数
60分钟 40％
120分钟 60％
240分钟 75％
480分钟 85％

Claims (20)

1.口服给药制剂，其中至少有一种止痛药从直径小于3mm的微片中控制释放。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述微片的直径为1至3mm，优选直径为1.5至3mm。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于：所述止痛药中至少有一种类阿片。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于：氢吗啡酮、羟考酮、吗啡、左啡诺、美沙酮、双氢可待因、芬太尼、可待因、双氢吗啡、哌替啶、哌腈米特、丁丙诺啡、替利定、曲马朵、它们的特定的盐或它们的混合物用作所述的类阿片。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于：曲马朵、盐酸曲马朵、吗啡、盐酸吗啡和/或硫酸吗啡用作所述的类阿片。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的制剂，其特征在于：所述微片含有的止痛药均匀分布在可控制释放基质中。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于：所述基质至少含有一种聚合物、一种蜡、一种脂肪、一种油、一种脂肪酸、一种脂肪醇或一种相应酯。
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于：纤维素醚、纤维素酯和/或丙烯酸树脂用作所述聚合物。
9.根据权利要求6至8中任一所述的制剂，其特征在于：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、C12-C30脂肪酸的单甘油酯和/或甘油二酯和/或C12-C30脂肪醇的单甘油酯和/或甘油二酯用作所述基质物质。
10.根据权利要求1至5中任一所述的制剂，其特征在于：所述微片至少具有一个涂层。
11.根据权利要求10所述的制剂，其特征在于：所述涂层提供可控制的释放。
12.根据权利要求10或11所述的制剂，其特征在于：所述涂层基于一种不溶于水的聚合物或蜡。
13.根据权利要求12所述的制剂，其特征在于：一种丙烯酸树脂或纤维素的衍生物用作所述聚合物，优选烷基纤维素。
14.根据权利要求13所述的制剂，其特征在于：乙基纤维素和/或一种聚(甲基)丙烯酸酯用作所述涂层物质。
15.根据权利要求1至14中一项或多项所述的制剂，其特征在于：所述微片被装在胶囊中。
16.根据权利要求15所述的制剂，其特征在于：每粒胶囊含有根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量而确定的一定数量的微片。
17.根据权利要求16所述的制剂，其特征在于：所述胶囊中微片的数目足以每日给药一次或两次。
18.根据权利要求1至14中任一所述的制剂，其特征在于：所述微片可以用一个计量单位，优选一个分配器，根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量从供应的微片剂中取出一个可计数的数量。
19.根据权利要求1至14中一项或多项所述的制剂，其特征在于：将根据单个释放时间和将要完成释放的止痛药的量确定的一定数目的微片与常规助剂和添加剂一起压模制成一种片剂。
20.根据权利要求1至5中一项或多项所述的制剂，其特征在于：30分钟内有大于75％的止痛药释放。
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