CZ2000170A3 - Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky - Google Patents
Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000170A3 CZ2000170A3 CZ2000170A CZ2000170A CZ2000170A3 CZ 2000170 A3 CZ2000170 A3 CZ 2000170A3 CZ 2000170 A CZ2000170 A CZ 2000170A CZ 2000170 A CZ2000170 A CZ 2000170A CZ 2000170 A3 CZ2000170 A3 CZ 2000170A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- preparation according
- microtablets
- analgesic
- preparation
- released
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 2
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 2
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 2
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 2
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005195 morphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N morphine hydrochloride trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XELXKCKNPPSFNN-BJWPBXOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001286 piritramide Drugs 0.000 claims description 2
- IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N piritramide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 flurbiproven Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 description 1
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká orálně aplikovatelného preparátu
s kontrolovanýmuvolňovánímalespoňjednoho analgetika
z mikrotablets průměremmenšímnež 3 mm.
Description
Oblast technikv
Vynález se týká přípravku léčiva, ze kterého se kontrolované uvolňuje analgetická účinná látka.
Dosavadní stav technikv
Ze stavu techniky je známý velký počet přípravků analgetických prostředků, které zaručují kontrolované uvolňování účinné látky.
Tak je mimo jiné v EP-A-0 647 448 již popsaný analgeticky účinný preparát s protrahovaným uvolňováním účinné látky, který sestává z velkého počtu v retardované formě se vyskytujících, opioidy obsahujících substrátů, s průměrem 0,1 až 3 mm jako jednodenní dávka. Pro to vhodné substráty se mohou vyskytovat ve formě sferoidů, mikrokuliček, pelet nebo granulátů. Aby se vyrobil tento druh substrátů, jsou ve všech příkladech nutné relativně nákladné formulační techniky, jako je například postup vrstvené stavby pro pelety nebo extrusní sferonisační postup pro sferoidy.
Kromě toho je zapotřebí při mnoha terapeutických aplikacích dávkovat analgetikum obsahující léčivo individuálně, jak je možné u orálně aplikovaných kapalných aplikačních forem ve formě kapek a moci při jeho výrobě použít konvenční nekomplikované formulační postupy, jako je tabletování .
····· · · e · · · * ·· · 4 9 4 9 4 9 4 4
4 4 9 9 4 4 4 9 • · · 4 · ··«··· • · ··· ····
9 9 49 9 94 4 9 44
Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici orálně aplikovatelný preparát s kontrolovatelným uvolňováním alespoň jednoho analgetika, který by dovolil individuelní, exaktní dávkování, srovnatelné s podáváním kapek, například ze zásobníku, nebo umožnil rozdělení určitého množství účinné látky na lehce a přesně kontrolovatelný počet substrátů a který by bylo možno vyrobit pomocí běžných a málo nákladných formulačních technik.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen přípravou orálně aplikovatelného preparátu s kontrolovaným uvolňováním alespoň jednoho analgetika z mikrotablety s průměrem < 3 mm .
Výhodně mají tyto mikrotablety průměr 1 až 3 mm, obzvláště výhodně 1,5 až 3 mm.
Jako analgetické účinné látky obsahují mikrotablety podle předloženého vynálezu výhodně alespoň jeden opioid. Výhodně se jako opioid používá hydromorfon, oxycodon, morfin, levorfanol, methadon, dihydrocodein, codein, fentanyl, dihydromorfin, pethidin, piritramid, buprenorfin, tilidin a tramadol a jeho odpovídající soli nebo jejich směsi.
Obzvláště výhodně se jako analgetikum používá tramadol, tramadol-hydrochlorid, morfin, morfin-hydrochlorid a/nebo morfin-sulfát.
«···· · · 9 · · · · • · · · » · · ···« • · · · 9 9 9 9 9
9 4
4 9 9 9 4 4
4 9 4 49 4 9
Vedle uvedených opioidních analgetik mohou být v preparátu podle předloženého vynálezu obsažená neopioidní analgetika, která popřípadě vykazují s opioidními analgetiky synergistický účinek. K těmto neopioidním analgetikům patří ibuprofen, ketoprofen, flurbiproven, paracetamol, naproxen, propyphenazon, acemetacin, kyselina actylsalicylová, metamizol a/nebo jejich odpovídající soli.
Mikrotablety, přicházející v úvahu podle předloženého vynálezu, se vyznačují kontrolovaným uvolňováním analgetika.
Pod pojmem kontrolované uvolňování analgetika se rozumí jak neprotrahované, tak také retardované uvolňování. Výhodně se opioidní účinné látky uvolňují retardované.
Tohoto uvolňování se může dosáhnout tak, že je účinná látka vázaná v retardační matrici. Uložením do materiálu matrice se dosáhne toho, že dochází ke kontrolovanému, protrahovanému uvolňování účinné látky v daném časovém období. Výhodně se při tom dbá na to, aby se uvolňování účinné látky nastavilo tak, aby pro 24 hodin postačily pouze dvě dávky, výhodně pouze jedna dávka.
Jako materiály matrice jsou vhodné farmaceuticky přijatelné hydrofilní materiály, které jsou odborníkům známé. Výhodně se jako hydrofilní materiály matrice používají polymery, jako například ethery celulosy, estery celulosy nebo akrylové pryskyřice. Zcela obzvláště výhodná je jako materiál matrice ethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxymethylelulosa a poly(metha)akrylová kyselina a/nebo její deriváty, jako jsou její soli, amidy nebo estery.
• · · · · « · 4 44 44
4 · 4444 4444 • » 444 4444
4 4 444 444444
- 444444444 • 4 4 4 4 4 «44 44 44
Materiál matrice může ale také sestávat z hydrofobních materiálů, jako jsou například hydrofóbní polymery, vosky, tuky, oleje, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo odpovídající estery nebo jejich směsi. Výhodně se jako hydrofóbní materiály používají monoglyceridy nebo diglyceridy mastných kyselin s 12 až 30 uhlíkovými atomy a/nebo mastné alkoholy s 12 až 30 uhlíkovými atomy a/nebo vosky.
Je také možné použít jako retardující matricový materiál směs výše uvedených hydrofilních a hydrofobních materiálů .
Kromě toho mohou mikrotablety podle předloženého vynálezu obsahovat jako další součásti farmaceuticky obvyklé pomocné látky, jako jsou plnidla, například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož i kluzné prostředky, mazadla a tekutost regulující prostředky, jako je vysoce dispersní oxid křemičitý, mastek, stearát hořečnatý a/nebo kyselina stearová.
Obzvláště výhodně se jako farmaceuticky přijatelný matricový materiál použije alespoň jeden ether celulosy a/nebo ester celulosy, jehož 2% vodný roztok má při teplotě 20 °C viskositu 3000 až 150000 mPa.s , výhodně 10000 až 150000 mPa.s , popřípadě v kombinaci s plnidlem, nebotnajícím ve vodě, jako je například hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo s nerozpustným, ve vodném mediu botnajícím plnidlem, jako je například mikrokrystalická celulosa, nebo s ve vodném mediu rozpustným plnidlem, jako je například laktosa .
Obsah analgetika, výhodně opioidního analgetika, se nastavuje v závislosti na požadované době uvolňování a na uvolňovaném množství analgetika. Výhodně je obsah účinné látky v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních, obzvláště výhodně 25 až 70 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs. Pro odborníky je na základě účinku opioidních, popřípadě neopioidních analgetik známé, v jakých poměrech míšení je třeba složky nastavit, aby se dosáhlo požadovaného uvolňování účinných látek.
U preparátů podle předloženého vynálezu, které se připravují z mikrotablet, se může kontrolovaného uvolňování účinné látky dosáhnout také tak, že se jednotlivé tablety opatří alespoň jedním povlakem, který dovoluje kontrolované, zpravidla retardované uvolňování účinné látky ve vodném mediu. Vhodné retardující povlaky zahrnují ve vodě nerozpustné vosky nebo polymery, jako jsou například akrylové pryskyřice, výhodně póly(meth)akryláty, nebo ve vodě nerozpustné celulosy, výhodně ethylcelulosa. Tyto materiály jsou známé ze stavu techniky, viz například Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Úberzogene Arzneiformen, Vissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a další.
Vedle ve vodě nerozpustných polymerů se mohou popřípadě pro nastavení hodnoty uvolňování účinné látky spolupoužít také neretardující, výhodně ve vodě rozpustné polymery, v množství až 30 % hmotnostních, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulosy, výhodně hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylcelulosa a/nebo známá změkčovadla.
Vedle retarduj icího povlaku se mohou mikrotablety «· · ·· ·· • · · · · · · « * · « · · · · 9 • · · · «··· ·» ·» · · · ·· ·· podle předloženého vynálezu opatřit také dalšími povlaky.
Tak je možné nanést povlak obsahující účinnou látku, ze kterého se účinná látka uvolňuje neretardovaně po orální aplikaci preparátu. Takovéto vícevrstvé mikrotablety mohou dát k disposici po podání velmi rychle iniciační dávku analgetíka pro potlačení bolesti, přičemž hladina analgetika se může udržovat následujícím retardovaným uvolňováním účinné látky.
Dále mohou mít mikrotablety vedle retardujícího povlaku také povlak, který se rozpouští v závislosti na pH.
Tak se může dosáhnout toho, že například určitý počet mikrotablet preparátu projde žaludečním traktem nerozpuštěných a vykazuje účinek teprve ve střevním traktu.
Další výhodná forma provedení preparátů podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že mikrotablety, opatřené retardujícím povlakem a popřípadě dalšími povlaky, obsahují již účinnou látku v matrici, která garantuje kontrolované zpožděné uvolňování účinné látky, nebo matricí retardované mikrotablety neobsahuj í žádný retarduj ící povlak, ale mají alespoň jeden z uvedených povlaků, který zaručuje iniciační dávku a/nebo na hodnotě pH závislé uvolňování .
Výroba mikrotablet se provádí pomocí známých metod, které jsou popsané například v EP-A-0 166 315. Odpovídající zveřejnění se zde uvádí jako reference.
Výhodně se provádí výroba mikrotablet tak, že se všechny součásti tablety prosili přes síto, výhodně síto 0,6 mm, a potom se homogenně smísí. Směs se může převést na granulát, přičemž se potom prosívání provádí výhodně po
Ί • *·· · «6 · ·« ·· • · « · · · · 9 4 9 9 • · ··♦ ···' • · * · · ·····« • · · · · « · «
4 4 4 94 4 4 4 4449 granulací. V případě granulace se výhodně před lisováním přidává kluzný prostředek a/nebo mazivo. Homogenní směs se potom tabletuje na tabletovacím lisu, výhodně oběžném tabletovacím lisu, na tablety o průměru 1 až 3 mm, výhodně
1,5 až 3 mm. Tato metoda se výhodně provádí také při výrobě mikrotablet s matricovou retardací, přičemž pro hydrofobní matricové materiály, které mají eplotu tání < 100 °C , představuje tavná granulace výhodný způsob výroby. Pro to vhodné metody jsou pro odborníky známé.
Pokud preparáty podle předloženého vynálezu obsahuj i mikrotablety s potahy, mohou se tyto nanášet pomocí obvyklých metod, například dražováním, nastříkáním roztoků, dispersí nebo suspensi, tavným postupem nebo práškovým nanášecím postupem.
Orálně aplikovatelné preparáty podle předloženého vynálezu, sestávající z mikrotablet, mají kromě toho výhodu v tom, že požadovaná dávka analgetika je rozdělítelná s malými náklady na potřebný počet jednotek. Tím je možné orálně aplikovatelný preparát připravit v souladu s individuálními potřebami pacienta tak, že se například požadovaný počet mikrotablet odebere z uložené zásoby mikrotablet pomoci dávkovači jednotky, výhodně dávkovače, v souladu s individuelně požadovanou dobou uvolňování a požadovaným uvolňovaným množstvím analgetika.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy individuelně dávkovatelné, orálně aplikovatelné preparáty, v nichž počet mikrotablet odpovídá individuálně požadované době uvolňování a požadovanému množství uvolňovaného analgetika.
9 9 9 9 · · 9 ·· 9 9 ·· 9 · · 9 9 9 9 9 9 • · 9·· 9999
9 9 9 9 9 9 ·«· 99 99
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také uspořádání orálně aplikovatelných preparátů podle předloženého vynálezu v kapslích jsou přítomné mikrotablety s kontrolovatelným uvolňováním analgetika v definovaném počtu, odpovídajícím individuálně dosahované době uvolňování množství uvolňovaného antibiotika. Výhodně je počet mikrotablet v jedné kapsli volen tak, aby dávka vystačila pro jednorázovou nebo dvojitou aplikaci za den. Také u této aplikační formy je výhodné, že je dávka analgetika rozdělena s malými náklady na vypočtitelný počet mikrotablet, pacientovi se však podává zjištěná dávka v jedné kapsli.
Kromě toho se mohou orálně aplikovatelné preparáty podle předloženého vynálezu vyskytovat také v takzvané makrotabletě, to znamená v tabletě obvyklých rozměrů, ve které je slisován určitý počet mikrotablet podle individuálně zjištěné doby uvolňování a uvolňovaného množství analgetika s obvyklými pomocnými látkami a přísadami. Také zde je je výhodné, když je počet mikrotablet v jedné makrotabletě volen tak, aby dosaženná doba uvolňování a uvolněné množství antibiotika vystačilo pro jednorázovou nebo dvojitou aplikaci za den.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou také orálně aplikovatelné preparáty s kontrolovaným uvolňováním alespoň jednoho analgetika z mikrotablet, přičemž určený počet mikrotablet v souladu s individuálně dosahovanou dobou uvolňování a uvolňovaným množstvím analgetika se slisuje s obvyklými pomocnými látkami a přísadami na tablety.
• 4 ·· • 9 9 9
9 9 9
Příklady provedení vynálezu
Profil uvolňování preparátů, vyrobených v příkladech provedení, se stanovuje následujícím způsobem :
Přípravky se dají do aparátu s otočným košem (podle evropského lékopisu) při teplotě uvolňovacího media 37 °C a při rychlosti otáčení koše 100 min-! v 600 ml umělé žaludeční šťávy (pH 1,2). Po 120 minutách se hodnota pH uvolňovacího media zvýší přídavkem roztoku fosfátového pufru na 7,2. Tato hodnota pH se udržuje až do konce zkoušky. Uvolněné množství účinné látky se k danému okamžiku stanovuje spektrofotometricky.
Příklad 1
Složení :
na tabletu | na kapsli s 10 tabletami | ||
Komponenty mikrotablet | tramadol HCl | 10,0 mg | 100 mg |
mikrokrystalická celulosa | 4,0 mg | 4 0 mg | |
PovidonR K30 | 0,8 mg | 8 mg | |
stearát hořečnatý | 0,2 mg | 2 mg | |
celkem | 15 mg | 15 0 mg |
Sul tramadolu a mikrokrystalicka celulosa se granuluje vodným roztokem PovidonuR K30, usuší se, prošije, smísí se se stearátem horečnatým, slisuje se na tablety o průměru 3 mm a vysce asi 2 mm a naplní se do kapslí vždy po 10 tabletách.
Profil uvolňování je následující :
po 15 minutách uvolněno > 80 % účinné látky.
Příklad 2
Složení :
na tabletu | na kapsli s 10 tabletami | ||
komponenty mikrotablet | tramadol HCl | 10,0 mg | 100 mg |
mikrokrystalická celulosa | 4,0 mg | 40 mg | |
PovidonR K30 | 0,8 mg | 8 mg | |
stearát hořečnatý | 0,2 mg | 2 mg | |
potahové komponenty | ethylcelulosa (AquacoatR) | 0,8 mg | 8 mg |
dibutylsebakát | 0,2 mg | 2 mg | |
celkem | 16 mg | 16 0 mg |
• · · · • ·· ·· ·· · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· «· ··
Sůl tramadolu a mikrokrystalická celulosa se granuluje vodným roztokem PovidonuR K30, usuší se, prošije, smísí se se stearátem horečnatým, slisuje se na tablety o průměru 3 mm a výšce asi 2 mm a potáhne se vodnou dispersí směsi ethylcelulosy a dibutylsebakátu ve hmotnostním poměru 4 : 1 v aparatuře s vířivým ložem nastřikováním disperse za kontinuálního sušení. Do jedné kapsle se naplní vždy 10 mikrotablet.
Průměrný profil uvolňování je uveden v následující tabulce :
Doba po | uvolňování účinné látky % původní koncentrace účinné látky |
30 minutách | 1 % |
240 minutách | 18 % |
480 minutách | 29 % |
Příklad 3
Analogicky jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí a potáhnou tablety o průměru 2 mm a výšce asi 2 mm s následujícím složením. Do jedné kapsle se naplní vždy 20 tablet.
• 0000 «0 0 00 0« 00 0 0 0 0 0 0000 • 0 0·0 0000 0 0 000 000000 00 000 0000
0000 ·0 000 00 00
na tabletu | na kapsli se 20 tabletami | ||
tramadol HCl | 5,0 mg | 100 mg | |
komponenty | mikrokrystalická | 2,0 mg | 40 mg |
mikrotablet | celulosa | ||
PovidonR K30 | 0,4 mg | 8 mg | |
stearát hořečnatý | 0,1 mg | 2 mg | |
ethylcelulosa | 0,4 mg | 8 mg | |
potahové | (Aquacoat*) | ||
komponenty | dibutylsebakát | 0,1 mg | 2 mg |
celkem | 8 mg | 16 0 mg |
Příklad 4
Pro výrobu -tablet s matricovou retardací se prošije tramadol HCl (5 mg/tabletu) a glycerylbehenát ( Compritol 880 atoR)(5 mg/tabletu) přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Homogenisovaná směs se potom pomocí 2 mm raznic slisuje na odpovídající mikrotablety. Tyto mají následující profil uvolňování :
Doba po | uvolňování účinné látky % původní koncentrace účinné látky |
60 minutách | 40 % |
120 minutách | 60 % |
240 minutách | 75 % |
480 minutách | 85 % |
··♦·
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Orálně aplikovatelný jj^spprát s kontrolovaným uvolňováním alespoň jednoho antípiuLlka z mikrotablet s průměrem menším než 3 mm .
- 2. Preparát podle nároku 1 , vyznačující se tím, že mikrotablety mají průměr v rozmezí 1 až 3 mm , výhodně 1,5 až 3 mm .
- 3. Preparát podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že analgetikum je alespoň jeden opioid.
- 4. Preparát podle nároku 3 , vyznačující se tím, že se jako opioid použije hydromorphon, oxycodon, morfin, levorphanol, methadon, dihydrocodein, fentanyl, codein, dihydromorfin, pethidin, piritramid, buprenorphin, tilidin, tramadol, jejich soli nebo jejich směsi.
- 5. Preparát podle nároku 4 , vyznačující se tím, že se jako opioid použije tramadol, tramadol-hydrochlorid, morfin, morfin-hydrochlorid a/nebo morfin-sulfát.
- 6. Preparát podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že mikrotablety mají analgetikum rovnoměrně rozdělené v retardující matrici.9 44 4 ····4 9 44 9Ί. Preparát podle nároku 6 , vyznačující se tím, že matrice má alespoň jeden polymer, vosk, tuk, olej, mastnou kyselinu, mastný alkohol nebo odpovídající ester.
- 8. Preparát podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se jako polymery použijí ethery celulosy, estery celulosy a/nebo akrylové pryskyřice.
- 9. Preparát podle některého z nároků 6 až 8 vyznačující se tím, že jako materiál matrice použije ethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxymethylcelulosa monoglyceridy a/nebo diglyceridy mastných kyselin se 12 až 30 uhlíkovými atomy a/nebo mastných alkoholů se 12 až 30 uhlíkovými atomy.
- 10. Preparát podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že mikrotablety jsou opatřené alespoň jedním povlakem.
- 11. Preparát podle nároku 10 , vyznačující se tím, že povlak je retardující.
- 12. Preparát podle nároku 10 nebo 11 , vyznačující se tím, že povlak je na basi ve vodě nerozpustného polymeru nebo vosku.
- 13. Preparát podle nároku 12 , vyznačuj ící ΐ í m , že se jako polymer použije akrylová pryskyřice nebo derivát celulosy, výhodně alkylcelulosa.
- 14. Preparát podle nároku 13 , vyznačující se tím, že se jako potahový mateiál použije ethylcelulosa a/nebo póly(meth)akrylát.
- 15. Preparát podle jednoho nebo více nároků 1 až 14 , vyznačující se tím, že mikrotablety se vyskytují v kapsli.
- 16. Preparát podle nároku 15 , vyznačující se tím, že v kapsli je obsažen definovaný počet mikrotablet, odpovídající individuálně dosahované době uvolňování a množství uvolňovaného analgetika .
- 17. Preparát podle nároku 16 , vyznačující se tím, že počet mikrotablet v kapsli postačuje pro jednu nebo dvě aplikace za den.
- 18. Preparát podle některého z nároků 1 až 14 , vyznačující se tím, že mikrotablety jsou pomocí dávkovači jednotky, výhodně dávkovače, odebíratelné v odměřeném počtu podle individuálně potřebné doby uvolňování a uvolňovaného množství analgetika, ze zásobníku mikrotablet .
- 19. Preparát podle jednoho nebo více nároků 1 až 14 , vyznačující se tím, že se určitý počet mikrotablet, odpovídající individuálně potřebné době uvolňování a uvolňovanému množství analgetika slisuje na table16 » ·· ·· • ·· · · · · • · · * · · • · · · « · ··· ·· ·· tu s obvyklými pomocným i látkami a přísadami.
- 20. Preparát podle jednoho nebo více nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že se analgetikum uvolní v průběhu 30 minut z více než 75 % .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000170A CZ2000170A3 (cs) | 2000-01-17 | 2000-01-17 | Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2000170A CZ2000170A3 (cs) | 2000-01-17 | 2000-01-17 | Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000170A3 true CZ2000170A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000170A CZ2000170A3 (cs) | 2000-01-17 | 2000-01-17 | Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2000170A3 (cs) |
-
2000
- 2000-01-17 CZ CZ2000170A patent/CZ2000170A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4861598A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
KR0140492B1 (ko) | 방출억제성 오피오이드 제형 | |
KR101476574B1 (ko) | 서방성 하이드로코돈 제형 | |
US4970075A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
JP3825991B2 (ja) | 持効性経口投与オピオイド製剤 | |
EP1258246B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US6685964B1 (en) | Opioid analgesics with controlled active substance release | |
JP6550157B2 (ja) | Gaba類似体及びオピオイドを含む新規胃内滞留型剤形 | |
AU777330B2 (en) | Analgesic with controlled active substance release | |
EP1185253B1 (de) | Orale darreichungsformen zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac | |
SK10012001A3 (sk) | Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu | |
EP2793868A1 (en) | Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid | |
CZ2000170A3 (cs) | Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky | |
HK1029750A (en) | Analgestic with controlled active substance release | |
MXPA00000603A (en) | Analgesic compositionwith controlled release | |
WO2015150948A1 (en) | Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof | |
CZ2000171A3 (cs) | Orálně aplikovatelný preparát opioidních analgetik s kontrolovaným uvolňováním účinné látky |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |