CZ2000171A3 - Orálně aplikovatelný preparát opioidních analgetik s kontrolovaným uvolňováním účinné látky - Google Patents

Abstract

Řešení se týká orálně aplikovatelného preparátu s kontrolovaným uvolňovánímopiodní analgetické účinné látky ve formě krystalů s velikostí částic 10 pm až 3 mm, výhodně 50pm až 1 mm, které mají alespoňjeden retardující povlak

Description

Orálně aplikovatelný preparát opioidních analgetik s kontrolovaným uvolňováním účinné látky

Oblast techniky

Vynález se týká orálně aplikovatelného přípravku léčiva, ze kterého se kontrolované uvolňuje opioidní analgetická účinná látka.

Dosavadní stav techniky

Ze stavu techniky je známý velký počet přípravků analgetických prostředků, které zaručuji kontrolované uvolňování účinné látky.

Tak je mimo jiné v EP-A-0 647 448 již popsaný analgeticky účinný preparát s protrahovaným uvolňováním účinné látky, který sestává z velkého počtu v retardované formě se vyskytujících, opioidy obsahujících substrátů, s průměrem 0,1 až 3 mm jako jednodenní dávka. Pro to vhodné substráty se mohou vyskytovat ve formě sferoidů, mikrokuliček, pelet nebo granulátů. Aby se vyrobil tento druh substrátů, jsou ve všech příkladech nutné relativně nákladné formulační techniky, jako je například postup vrstvené stavby pro pelety nebo extrusní sferonisační postup pro sferoidy.

Na druhé straně se mnoho opioidních účinných látek získává při jejich výrobě v krystalické formě, takže vzniká potřeba tyto bezprostředně, to znamená bez použití uvedených nákladných formulačních technik, použít přímo při výrobě « · · · « · · · · « · · · 9 9 · 9 » • · · · 9 »··· • « 9 9 9 ·««··· • · 9 4 · ···· «99« «· 9 « 9 *· · · léčiv.

Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici orálně aplikovatelný preparát s kontrolovatelným uvolňováním alespoň jedné opioidní účinné látky, u kterého by se mohly krystaly, získané při výrobě účinné látky použít bezprostředně, to znamená bez nákladných formulačních postupů .

Podstata vynálezu

Výše uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen přípravou orálně aplikovatelného preparátu s kontrolovaným uvolňováním opioidního analgetika ve formě krystalů s velikostí částic 10 pm až 3 mm , které mají alespoň jeden retardující povlak.

Výhodně mají krastaly velikost částic 50 gm až 1 mm.

Jako analgetické účinné látky obsahují preparáty podle předloženého vynálezu výhodně alespoň jeden opioid v krystalické formě. Jako opioidy je možno použít hydromorfon, oxycodon, morfin, levorfanol, methadon, dihydrocodein, codein, fentanyl, dihydromorfin, pethidin, piritramid, buprenorfin, tilidin a tramadol, jejich odpovídající soli nebo jejich směsi.

Obzvláště výhodně se jako analgetikům používá tramadol, tramadol-hydrochlorid, morfin, morfin-hydrochlorid a/nebo morfin-sulfát.

• *

• • 9 •	9 9 9 9 • •	9 9 • 9	• 9	9 9 · 9	9 9	9 9	9 9	9 9
•	•	9	9	9	9		9	9
• 9 ·	9	9 ·		» ··		9 9

Krystaly účinné látky preparátů podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat jako monokrystaly nebo mohou mít polykrystalickou stavbu.

Vedle uvedených opíoidních analgetik mohou být v preparátu podle předloženého vynálezu obsažená neopioidní analgetika, která popřípadě vykazují s opioidními analgetiky synergistický účinek. K těmto neopioidním analgetikům patří ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, paracetamol, naproxen, propyphenazon, acemetacin, kyselina acetylsalicylová, metamizol a jejich soli, výhodně ve formě krystalů.

Preparáty, přicházející v úvahu podle předloženého vynálezu, se vyznačují kontrolovaným, výhodně protrahovaným uvolňováním analgetika.

Tohoto uvolňování se může dosáhnout tak, že se krystaly účinné látky opatří alespoň jedním retardujícím povlakem. Tímto povlakem se dosáhne toho, že je způsobeno kontrolovatelně protrahované uvolňování účinné látky v požadovaném časovém období. Tím je umožněno cíleně řídit dobu účinku ve srovnání s dobou účinku dosavadních aplikačních forem, to znamená takových, které nejsou opatřené retardujícím povlakem. Výhodně se při tom dbá na to, aby se uvolňování účinné látky nastavilo tak, aby pro 24 hodin postačily nejvýše dvě dávky, výhodně pouze jedna dávka.

Jako potahové materiály jsou vhodné všechny farmaceuticky neškodné potahové materiály, které jsou pro odborníky známé. Výhodně se jako potahové materiály používají přírodní, popřípadě modifikované nebo syntetické polymery. Jsou to výhodně polymery, jako jsou například ethery celulosy * · · · φ

♦ · φ φφ φφ • · φ · · φφ φ φ » · φ Φ Φ φ 4 9 4 4 ·Φ ·

Φ Φ · Φ Φ ®

4· 444 49 Φ· nebo akrylové pryskyřice. Obzvláště výhodné jsou ve vodě nerozpustné nebo ve vodě botnatelné deriváty celulosy, jako jsou alkylcelulosy, výhodně ethylcelulosa, nebo ve vodě nerozpustné akrylové pryskyřice, jako je kyselina poly(meth)akrylová a/nebo její deriváty, jako jsou její soli, amidy nebo estery. Jako potahové materiály se mohou použít také ve vodě nerozpustné vosky.

Tyto materiály jsou známé ze stavu techniky, viz například Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang Úberzogene Arzneiformen, Vissenschaft- liché Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a další.

Vedle ve vodě nerozpustných polymerů a vosků se mohou popřípadě pro nastavení hodnoty uvolňování účinné látky spolupoužít také neretardující, výhodně ve vodě rozpustné polymery, v množství až 30 % hmotnostních, jako je například polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné deriváty celulosy, výhodně hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa nebo hydroxypropylcelulosa a/nebo známá změkčovadla.

Vedle retardujícího povlaku se mohou krystaly účinné látky opatřit také dalšími povlaky.

Při tom je možné například na povrch krystalů nanést takový povlak z materiálu, odlišného od materiálu retardujícího povlaku, jako neretardující dělící vrstvu.

Jako potahové materiály přicházejí pro tyto dělící vrstvy v úvahu výhodně ethery celulosy, polyvidony, polyakryláty nebo také polymerní přírodní látky.

Je také možné nanést další povlak, výhodně přes re-

• · · ·· tardující povlak/ obsahující účinnou látku ve formě krystalů nebo opioidní analgetikum od této látky odlišné, ze kterého se účinná látka uvolňuje neretardovaně po orální aplikaci preparátu. Takovéto vícevrstvé povlaky mohou dát k disposici po podání velmi rychle iniciační dávku analgetika pro potlačení bolesti, přičemž hladina analgetika se může udržovat následujícím retardovaným uvolňováním účinné látky. Jako potahové materiály při tom přicházejí v úvahu farmaceuticky neškodné materiály v kombinaci s iniciační účinnou látkou, jako jsou například ethery celulosy, polyvidony nebo polyakryláty. Je ale také možné v neretardujícím povlaku k nebo namísto účinné látky krystalů nebo od nich odlišného opioidního analgetika, dodat další farmaceuticklou účinnou látku.

Dále mohou mít krystaly vedle retardujícího povlaku také povlaky, které se rozpouštějí v závislosti na pH. Tak se například může dosáhnout toho, že alespoň část krystalů preparátu projde žaludečním traktem nerozpuštěných a uvolňuje se teprve ve střevním traktu.

Další výhodná forma provedení preparátů podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že obsahují vedle krystalů, opatřených retardujícími a popřípadě dalšími povlaky, již krystaly účinné látky, která garantují kontrolované zpožděné uvolňování účinné látky, nebo neretardovaně, jedním nebo více z uvedených neretardujících povlaků opatřené krystaly účinné látky.

Výroba opioidních krystalů účinné látky se provádí pomocí známých metod. Při tom vypadávají krystaly bezprostředně při nutném čištění účinné látky.

Krystaly účinné látky, získané bezprostředně při ·♦»· • 0 · »0 0 0 4« « «000 ♦ 0 0 · · 0 0 « 0 0 0 ·

0 *·1 #00000 9 1 · 4 · 0000 •000 »* «00 00 0» výrobě, výhodně po rekrystalisaci, se opatří potahy pomocí obvyklých známých způsobů, jako například nastříkáním roztoků, dispersí a/nebo emulsí, nebo pomocí práškových nanášecích způsobů. Vhodný způsob představuje také koacervace.

Výhodně se při tom nanese nejprve dělící vrstva na jednotlivé krystaly tak, že se krystaly účinné látky po posledním čistícím kroku, krystalisaci a sušení, potáhnou nastříkáním roztoku laku nebo výhodně vodné potahové disperse. Potom se nanese retardující povlak opět nastříkáním potahové disperse a následujícím usušením. Tloušťka tohoto povlaku se může měnit podle docilovaného profilu uvolňování.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je také uspořádáni orálně aplikovatelných preparátů podle předloženého vynálezu ve formě kapslí, ve kterých jsou přítomné krystaly účinné látky s kontrolovatelným uvolňováním opioidního analgetika v množství, odpovídajícím individuálně dosahované době uvolňování a množství uvolňovaného antibiotika. Výhodně je množství krystalů účinné látky v jedné kapsli voleno tak, aby dávka vystačila pro dvojitou, výhodně jednorázovou aplikaci za den. Tato retardovaná formulace v kapslích se provádí bez použití nákladných formulačních technologií, neboť potažené krystaly účinné látky jsou pouze naplněné do kapslí. Krystaly účinné látky mohou být podle předloženého vynálezu uloženy také v lahvičce nebo v zásobníku na dávkové jednotky nebo se mohou dávkovat volumetricky pomocí dávkovače. Je možný přídavek obbyklých pomocných látek, jako jsou pnidla, kluzné prostředky nebo látky podporující rozklad.

Kromě toho se mohou orálně aplikovatelné preparáty fefe ·· • I» · • fe fe • · fe • · 9 · podle předloženého vynálezu vyskytovat také ve formě tablety, ve které jsou slisovány potažené krystaly účinné látky podle individuálně dosahované doby uvolňování a uvolňovaného množství opioidního analgetika s nebo bez obvyklých pomocných látek a přísad. Také zde je je výhodné, když je množství krystalů účinné látky, ze kterých se tableta skládá, volen tak, aby dosahovaná doba uvolňování a uvolněné množství analgetikaka vystačilo pro dvojitou, výhodně jednorázovou aplikaci za den.

Výhodně se vyrobí tablety s vysokým podílem pomocných látek tak, aby v potažených krystalech účinné látky zůstaly individuálně zachovány. Při rychlém rozkladu tablet se potom uvolní krystaly, ze kterých probíhá retardované uvolňování. Také při rozdělení tablety zůstává zachován profil uvolňování retardovaných krystalů účinné látky.

Je také možné vyrobit tablety s nízkým podílem pomocných látek. Při tom mohou potažené krystaly účinné látky při lisování navzájem agregovat a tak tvořit dodatečnou retardovací matrici. Takové tablety se již nerozkládají spontáně, takže retardace je ve srovnání s individuelně potaženými krystaly výraznější.

Výhodně maj í preparáty podle předloženého vynálezu celkovou koncentraci tramadolu, počítáno jako hydrochloridová sůl, 10 až 1000 mg, výhodně 50 až 800 mg .

ϊ

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Použijí se krystaly tramadolhydrochloridu s polykrystalickou stavbou s vwelikostí částic 250 až 500 pm po své výrobě a čištění bez dalšího formulačního kroku. Údaje o množství ethylcelulosy se týkají sušiny po nanesení vodné disperse.

Složení :

Krystaly z	tramadol - HCl	1,000 kg
Potah z	ethylcelulosa (Aquacoat*)	0,200 kg
Dibutylsebakát	0,050 kg
celkem		1,250 kg

Tyto krystaly tramadolhydrochloridu se pohybují v přístroji s vířivou vrstvou pomocí zahřátého vzduchu, vodná suspense ethylcelulosy, do které byl předem vmíchán dibutylsebakát, se pomocí dvoulátkové trysky pomalu nastřikuje na krystaly. Po nanesení suspense se krystaly usuší.

Příklad2

Krystaly, potažené způsobem podle příkladu 1 , se zpracují do kapslí.

φφ φφ φ φ φ » « φ φ φ φ « · φ φ φ φ φ · • · φ φ

Κ tomu se potažené krystaly smísí v kubusovém mísiči s výše uvedenými pomocnými látkami a pomocí kapslovacího přístroje se naplní do tvrdých želatinových kapslí velikosti 2 .

Složení :

Náplň kapsle	pro kapsli	pro vsázku
krystaly tramadol-HCl, potažení podle př.l	125 mg	1,25 kg
mikrokrystalická celulosa	75 mg	0,75 kg
natriumkarboxymethylškrob, typ A	45 mg	0,45 kg
stearát hořečnatý	5 mg	0,05 kg
celkem	250 mg	2,50 kg

Příklad 3

250 g krystalů, potažených podle příkladu 1 , se smísí se 344 g mikrokrystalické celulosy a 6 g stearátu hořečnatého a vylisuje se na rychle se rozpadající tablety s průměrem 10 mm a hmotností 300 mg.

Příklad 4

Použijí se krystaly tramadol-hydrochloridu s polykrystalickou stavbou a s velikostí částic 250 až 500 pm po své výrobě a čištění. Údaje o mezivrstvě a o retardující vrstvě se týkají sušiny po nanesení vodné disperse.

fefe fefe » * · 1 » fefe '

K fefe 1 » fefe 1 fe · fefe

Krystaly tramadol-hydrochloridu se pohybují v přístroji s vířivou vrstvou pomocí zahřátého vzduchu a nejprve se nastříká vodná disperse pro výrobu mezivrstvy a usuší se. potom se pomalu nastříká na krystaly pomocí dvoulátkové trysky vodná suspense ethylcelulosy, do které byl předem přimíšen dibutylsebakát. Po nanesení suspense se krystaly usuší.

Složení :

krystaly z	tramadol-HCl	1,000 kg
mezivrstva	macrogol 6000	0,025 kg
	mastek	0,040 kg
	hydroxyp ropylmethylcelulosa typ 2910, 6 mPas	0,100 kg
povlak z	ethylcelulosa (Aguacoat*)	0,200 kg
	dibutylsebakát	0,050 kg

• · • · ♦ ft ftft * · * « « · ft « ft » · · » · ft ·

9· *»* ft· ft*

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orálně aplikovatelný preparát s kontrolovaným uvolňováním opioidního aiťtifeotika ve formě krystalů s velikostí částic 10 pm až 3 mm , výhodně 50 pm až 1 mm , které mají alespoň jeden retardující povlak.
2. 2. Preparát podle nároku 1 , vyznačující se tím, že krystaly jsou monokrystaly nebo mají polykrystalickou stavbu.
3. 3. Preparát podle nároku 1 nebo 2 , vyznačující se tím, že retardující povlak je na basi polymeru.
4. 4. Preparát podle nároku 3 , vyznačující se tím, že retarduj ící povlak obsahuje až 30 % hmotnostních neretardujicího polymeru.
5. 5. Preparát podle nároku 3 nebo 4 , vyznačující se tím, že se jako polymer použije akrylová pryskyřice a/nebo deriváty celulosy, výhodně alkylcelulosy.
6. 6. Preparát podle některého z nároků 3 až 5 , vyznačující se tím, že se jako polymer použije ethylcelulosa a/nebo kyselina póly(meth)akrylová a/nebo její deriváty a popřípadě až 30 % hmotnostních hydroxypropylcelulosy, hydroxymethylcelulosy, hydroxypropyl4 44 4 *4 « 4 4 4 4 ·· *·· 44 44 • · ♦ · 4 9 9 • •4« *44»

   9 · 4 4 4 4 4 methylcelulosy nebo polyvidonu.
7. 7. Preparát podle některého z nároků 1 až 6 , vyznačující se tím, že se jako opioidní analgetikum použije hydromorphon, oxycodon, morfin, levorphanol, methadon, dihydrocodein, fentanyl, codein, dihydromorfin, pethidin, piritramid, fentanyl, tilidin, buprenorphin, tramadol, jejich soli nebo jejich směsi.
8. 8. Preparát podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se jako opioidní analgetikum použije tramadol, tramadol-hydrochlorid a/nebo morfin, morfin-hydrochlorid a/nebo morfin-sulfát.
9. 9. Preparát podle některého z nároků 1 až 8 , vyznačující se tím, že krystaly mají vedle retardujícího povlaku alespoň ještě jeden další povlak.
10. 10. Preparát podle nároku 9 , vyznačující se tím, že jako další povlak je přímo na povrch krystalů jako neretardující mezivrstva nanesen povlak z materiálu, který je různý od retardujícího povlaku.
11. 11. Preparát podle nároku 9 nebo 10 , vyznačující se tím, že jako další povlak se použije vůči žaludečním šťávám resistentní povlak.
12. 12. Preparát podle některého z nároků 9 až 11 , vyznačující se tím, že se jako další povlak použije povlak, obsahující to samé opioidní analgetikum nebo od analgetika použitých krystalů různé opioidní analgetikum nebo jinou farmaceuticky účinnou látku.

    «» 9 ·· ·« «· · #··· » · · » « · 9 9 »*«··«

    - 13 - ί ♦ «««··»· ··< * 99 9 94 44 9 4
13. 13. Preparát podle nároků 1 až 12 , vyznačující se tím, že se krystaly vyskytují v kapsli, sachetu, lahvičce nebo zásobníku, výhodně v dávkovacím zásobníku.
14. 14. Preparát podle nároků 1 až 12 , vyznačující se tím, že se krystaly slisují na tablety s obvyklými pomocnými látkami a přísadami.
15. 15. Preparát podle nároků 1 až 12 , vyznačující se tím, že se krystaly popřípadě s neretardujícími farmaceutickými účinnými látkami slisují bez pomocných látek a přísad na tablety.
16. 16. Preparát podle některého z nároků 1 až 15 , vyznačující se tím, že celková koncentrace tramadolu, počítáno jako hydrochlorid, činí 10 až 1000 mg.