RU2244541C2 - Анальгетик с контролируемым высвобождением активного вещества - Google Patents

Анальгетик с контролируемым высвобождением активного вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2244541C2
RU2244541C2 RU2000101023/15A RU2000101023A RU2244541C2 RU 2244541 C2 RU2244541 C2 RU 2244541C2 RU 2000101023/15 A RU2000101023/15 A RU 2000101023/15A RU 2000101023 A RU2000101023 A RU 2000101023A RU 2244541 C2 RU2244541 C2 RU 2244541C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug according
microtablets
opioid
cellulose
release
Prior art date
Application number
RU2000101023/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000101023A (ru
Inventor
Иоганнес БАРТОЛОМЕУС (DE)
Иоганнес БАРТОЛОМЕУС
Йюрген БЕТЦИНГ (DE)
Йюрген БЕТЦИНГ
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2000101023A publication Critical patent/RU2000101023A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2244541C2 publication Critical patent/RU2244541C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложено: новые микротаблетки размером менее 3 мм с контролируемым высвобождением опиоидного анальгетика в течение 30 мин в количестве более 75%. Изобретение обеспечивает опиоид для орального приема с учетом индивидуальных потребностей пациента за счет отбора требуемого количества микротаблеток с помощью дозатора и расширяет арсенал пероральных лекарственных форм опиоидных анальгетиков. 18 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции, предназначенной для контролируемого высвобождения из нее обладающего анальгезирующим действием активного вещества.
Из уровня техники известен целый ряд содержащих анальгезирующие средства композиций, обеспечивающих контролируемое высвобождение активного вещества. Так, в частности, в заявке ЕР-А 0647448 уже описан обладающий анальгезирующим действием препарат с пролонгированным, постепенным выделением активного вещества, в состав которого входят несколько представленных в ретардированной (способствующей замедлению) форме, содержащих опиоиды субстратов с диаметром частиц от 0,1 до 3 мм и который предназначен для введения в качестве суточной дозы. Пригодные для использования в этом препарате субстраты могут быть представлены в форме сфероидов, микрошариков, сферических гранул либо обычных гранул. Для получения субстратов подобного типа, как правило, требуются технологические операции, связанные с относительно высокими затратами, такие, например, как приготовление и нанесение покрытия на сферические гранулы или экструзия, сферонизация для получения сфероидов и приданием им соответствующей формы.
Кроме того, для своих разнообразных целей и методов терапия по-прежнему испытывает потребность в содержащих анальгетики лекарственных средствах, которые можно было бы соответствующим образом дозировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов, как это имеет место при назначении для орального приема жидких лекарственных форм в виде капель, и которые желательно изготавливать с помощью традиционных, простых в осуществлении способов, как, например, таблетирование.
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного содержащегося в его составе анальгетика, который позволял бы точно, с учетом индивидуальных особенностей пациента дозировать его сравнимым с дозировкой капель образом, например, из соответствующих баллончиков, или обеспечивал бы распределение определенного количества активного вещества на легко и точно контролируемом наборе субстратов и который можно было бы изготавливать с помощью обычных, недорогостоящих технологий.
Согласно изобретению указанная задача решается благодаря предлагаемому, предназначенному для орального введения препарату с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного анальгетика из микротаблетки диаметром менее 3 мм. Предпочтительно такие микротаблетки имеют диаметр от 1 до 3 мм и особенно предпочтительно от 1,5 до 3 мм.
В качестве анальгетического активного вещества микротаблетки по изобретению содержат в своем составе предпочтительно по меньшей мере один опиоид. В качестве такого опиоида применяют предпочтительно гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, кодеин, фентанил, дигидроморфин, петидин, пиритрамид, бупренорфин, тилидин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси.
Наиболее предпочтительны в качестве анальгетика трамадол, трамадол гидрохлорид, морфин, морфин гидрохлорид и/или морфин сульфат.
Наряду с вышеназванными опиоидными анальгетиками в состав препарата по изобретению могут входить и не обладающие опиоидными свойствами анальгетики, которые в сочетании с первыми при определенных условиях проявляют синергетический эффект. К таким неопиоидным анальгетикам относятся ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, парацетамол, напроксен, пропифеназон, ацеметацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол и/или их соответствующие соли.
Предлагаемые для применения согласно изобретению микротаблетки отличаются контролируемым высвобождением анальгетика. Под понятием "контролируемое высвобождение" подразумевается как не замедленное, не постепенное его выделение, так и ретардированное, пролонгированное выделение. Предпочтительным является ретардированное высвобождение опиоидного активного вещества. Такая ретардация может быть достигнута за счет встраивания активного вещества в ретардирующую матрицу. Благодаря такому решению обеспечивается контролируемое, постепенное высвобождение активного вещества в течение требуемого периода времени. Целесообразно при этом предусмотреть такой уровень ретардации активного вещества, чтобы он был достаточным для двукратного, предпочтительно только одноразового приема препарата в сутки.
В качестве материалов для матрицы пригодны фармацевтически приемлемые гидрофильные материалы, известные специалисту в данной области техники. Предпочтительно в качестве гидрофильных материалов для матрицы использовать полимеры, такие, например, как простые либо сложные эфиры целлюлозы или акриловые смолы. Особенно предпочтительны в качестве названных материалов этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или их производные, в частности их соли, амиды или сложные эфиры.
Матрица может быть выполнена также из гидрофобных материалов, таких, например, как гидрофобные полимеры, воски, жиры, масла, длинноцепочечные жирные кислоты, жирные спирты или соответствующие сложные эфиры либо их смеси. Предпочтительно применять в качестве гидрофобных материалов моно- либо диглицериды С12-С30 жирных кислот и/или С12-С30 жирные спирты и/или воски. В качестве ретардирующего материала для матрицы возможно применение какой-либо смеси названных гидрофильных и гидрофобных материалов.
Кроме того, предлагаемые в изобретении микротаблетки могут содержать в своем составе в качестве других ингредиентов обычно используемые в фармацевтике вспомогательные вещества, в частности наполнители, такие, например, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция, а также замасливатели, смазки и регуляторы текучести, как, например, высокодисперсный диоксид кремния, тальк, стеарат магния и/или стеариновая кислота. Особенно предпочтителен в качестве фармацевтически приемлемого материала для матрицы по меньшей мере простой и/или сложный эфир целлюлозы, 2 мас.%-ный водный раствор которого имеет при 20°С вязкость от 3000 до 150000 мПа·с, предпочтительно от 10000 до 150000 мПа·с, необязательно в сочетании с ненабухаемым в водной среде наполнителем, как, например, гидрофосфат кальция, или с нерастворимым, набухаемым в водной среде наполнителем, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, или с растворимым в водной среде наполнителем, как, например, лактоза.
Долю анальгетика, предпочтительно опиоидного анальгетика, выбирают в зависимости от предусматриваемых продолжительности его высвобождения и его высвобождаемого количества. Предпочтительно содержание активного вещества составляет от 10 до 85 мас.% и особенно предпочтительно от 25 до 70 мас.%, соответственно в пересчете на общее количество смеси. Специалисту в данной области техники известно действие опиоидных и неопиоидных анальгетиков, и, руководствуясь этим, он сам определяет, в каких соотношениях следует комбинировать оба указанных типа анальгетиков для достижения требуемого высвобождения активных веществ.
При применении предлагаемых в изобретении в виде микротаблеток препаратов контролируемое выделение из них активного вещества можно достичь также за счет нанесения на отдельные таблетки по меньшей мере одной оболочки, обеспечивающей такое контролируемое, как правило, ретардированное (постепенное) высвобождение активного вещества в водной среде. Для указанной ретардирующей оболочки приемлемы среди прочих водонерастворимые воски или полимеры, такие, например, как акриловые смолы, предпочтительно поли(мет)акрилаты, или водонерастворимые целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлоза. Эти материалы известны из уровня техники, в частности из публикации Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang "Uberzogene Arzneiformen", изд-во Wissenschaftliche Veriagsgesellschaft mbH, Штутгарт, 1998, стр.69 и далее, и приведены в данном описании в качестве ссылки.
Наряду с водонерастворимыми полимерами для регуляции скорости высвобождения активного вещества при необходимости можно использовать также в количестве до 30 мас.% и не обладающие ретардирующей способностью, предпочтительно водорастворимые полимеры, такие, например, как поливинилпирролидон, или водорастворимые целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу либо гидроксипропилцеллюлозу, и/или известные пластификаторы.
Помимо ретардирующей оболочки на микротаблетки по изобретению можно наносить еще и другие покрытия. Так, в частности, возможно нанесение содержащего активное вещество покрытия, из которого это активное вещество высвобождается без замедления после орального приема препарата. Такие многослойные микротаблетки предназначены обеспечить после введения препарата выделение соответствующей быстродействующей начальной дозы анальгетика для снижения болей, при этом эффективность действия анальгетика в целом может поддерживаться на требуемом уровне за счет последующего постепенного высвобождения активного вещества.
Согласно другому варианту микротаблетки наряду с ретардирующей оболочкой могут иметь еще и иное покрытие, растворимость которого зависит от значения рН. Так, в частности, можно добиться того, что, например, определенное количество микротаблеток проходит через желудочный тракт не растворяясь, а свое действие они проявляют только лишь при поступлении в кишечный тракт.
Согласно другому предпочтительному варианту изготовления препаратов по изобретению предусматривается, что микротаблетки, имеющие ретардирующую оболочку и необязательно другие покрытия, уже содержат активное вещество в соответствующей матрице, которая обеспечивает контролируемое, постепенное высвобождение активного вещества, либо что микротаблетки с ретардирующей матрицей не имеют способствующей ретардации оболочки, а имеют по меньшей мере одно из вышеназванных покрытий, обеспечивающих выделение начальной дозы анальгетика и/или в зависимости от значения рН.
Предлагаемые микротаблетки изготавливают по известным методам, описанным, например, в заявке ЕР-А 0166315. Указанная заявка приводится в настоящем описании в качестве ссылки.
Предпочтительно процесс изготовления микротаблеток осуществляют следующим образом: сначала все ингредиенты пропускают предпочтительно через сито с размером ячеек 0,6 мм, после чего смешивают до достижения гомогенности. Смесь можно перевести в форму гранулята, причем операцию просеивания целесообразно проводить после гранулирования. В случае гранулирования до начала таблетирования предпочтительно добавлять смазки и/или замасливатели. Далее гомогенную смесь подают в таблетировочный пресс, предпочтительно пресс с поворотным столом, где прессуют таблетки диаметром 1-3 мм, предпочтительно 1,5-3 мм. Этот метод предпочтительно применять и при изготовлении таблеток с ретардирующей матрицей, при этом в случае гидрофобных материалов для матрицы, плавких при температурах выше 100°С, предпочтительным способом является гранулирование в расплаве. Подобная технология известна специалисту в данной области техники.
Поскольку препараты согласно изобретению содержат в своем составе микротаблетки с покрытиями, последние можно формировать с помощью обычных способов, таких, например, как дражирование, напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесение из расплава или пульверизация.
Предназначенные для орального введения препараты по изобретению обладают, кроме того, тем существенным преимуществом, что без особых усилий и затрат позволяют разделить общую требуемую дозу анальгетика на определенное число разовых доз. Благодаря этому обеспечивается возможность выпускать назначаемый для орального приема препарат с учетом индивидуальных потребностей пациента. Реализовать на практике такую возможность можно, например, отбирая требуемое количество микротаблеток из их общего количества с помощью дозирующего приспособления, предпочтительно "накопителя", в соответствии с предусматриваемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения из микротаблетки анальгетика и его выделяемым количеством.
С учетом вышеизложенного еще одним объектом изобретения являются индивидуально дозируемые, предназначенные для орального введения препараты, количество микротаблеток в которых определяется в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством.
Другим объектом изобретения являются предлагаемые для орального назначения препараты в виде капсул, в каждой из которых предусмотрено наличие определенного количества микротаблеток с контролируемым высвобождением анальгетика в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством. Предпочтительно выбирать количество микротаблеток в одной капсуле таким образом, чтобы этой дозы было достаточно для однократного либо двукратного суточного приема. И в случае такой лекарственной формы целесообразно распределять дозу анальгетика в минимально необходимом количестве микротаблеток, обеспечивая тем самым возможность пациенту отбирать простым образом, без соответствующего отсчета, предусмотренную в каждой капсуле дозу.
Наряду с этим предназначенные для орального введения препараты согласно изобретению можно выпускать также в виде так называемых макротаблеток, т.е. таблеток обычного размера, при изготовлении которых предлагается предусмотреть в каждой из них определенное количество микротаблеток в соответствии с требуемыми в каждом конкретном случае продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством совместно с обычными вспомогательными веществами и добавками, используемыми традиционно при таблетировании. В этих случаях также целесообразно выбирать для каждой макротаблетки такое количество микротаблеток, которого было бы достаточно для однократного или двукратного суточного приема, обеспечивая при этом требуемые продолжительность высвобождения анальгетика и его выделяемое количество.
Исходя из этого, еще одним объектом настоящего изобретения являются также предназначенные для орального введения препараты с контролируемым высвобождением из микротаблеток по меньшей мере одного анальгетика, при этом предлагается при изготовлении одной макротаблетки предусмотреть в ней наличие определенного количества микротаблеток в соответствии с требуемыми продолжительностью высвобождения анальгетика и его выделяемым количеством и одновременно использовать при таблетировании обычные вспомогательные вещества и добавки.
Примеры
Характерные особенности высвобождения активного вещества из препаратов, изготовленных в представленных ниже примерах, определяли следующим образом.
Композиции помещали в 600 мл искусственного желудочного сока (рН 1,2), служившего высвобождающей средой при температуре 37°С и загруженного предварительно в аппарат с вращающейся корзинкой (согласно требованиям Европейского справочника лекарственных препаратов) (скорость вращения корзинки составляла 100 мин-1). По истечении 120 мин значение рН высвобождающей среды за счет добавок буферного раствора фосфата повышали до 7,2 и это значение рН поддерживали на таком уровне до завершения экспериментального исследования. Высвобожденное в каждый соответствующий момент времени количество активного вещества определяли посредством спектрофотометрии.
Пример 1
Состав:
  Одна таблетка Одна капсула с 10 таблетками
Компоненты микротаблеток трамадол·НСl 10,0 мг 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза 4,0 мг 40 мг
Povidon® K30 0,8 мг 8 мг
стеарат магния 0,2 мг 2 мг
Всего 15 мг 150 мг
Соль трамадола и микрокристаллическую целлюлозу с использованием водного раствора Povidon® K30 гранулировали, сушили, просеивали, смешивали со стеаратом магния, затем прессовали таблетки диаметром 3 мм и высотой примерно 2 мм и инкапсулировали, помещая в каждую капсулу по 10 микротаблеток.
Как было установлено, по истечении 15 мин высвобождалось более 80% активного вещества.
Пример 2
Состав:
  Одна таблетка Одна капсула с 10 таблетками
Компоненты микротаблеток трамадол·НСl 10,0 мг 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза 4,0 мг 40 мг
Povidon® K30 0,8 мг 8 мг
стеарат магния 0,2 мг 2 мг
Компоненты оболочки этилцеллюлоза (Aqacoat®) 0,8 мг 8 мг
дибутилсебакат 0,2 мг 2 мг
Всего 16,0 мг 160 мг
Соль трамадола и микрокристаллическую целлюлозу с использованием водного раствора Povidon® K30 гранулировали, сушили, просеивали, смешивали со стеаратом магния, затем прессовали таблетки диаметром 3 мм и с помощью водной дисперсии из этилцеллюлозы и дибутилсебаката в количественном соотношении 4:1 в аппарате с псевдоожиженным слоем покрывали оболочкой путем распыления указанной дисперсии при одновременной непрерывной сушке, после чего проводили инкапсулирование, помещая в каждую капсулу по 10 микротаблеток.
В среднем были получены следующие данные по высвобождению активного вещества:
По истечении Высвобождение активного вещества в % от его первоначальной концентрации
30 минут 1%
240 минут 18%
480 минут 29%
Пример 3
Аналогично примеру 2 изготавливали и покрывали оболочкой микротаблетки диаметром 2 мм и высотой приблизительно 2 мм, которые имели представленный ниже состав. Затем проводили инкапсулирование, помещая в каждую капсулу по 20 микротаблеток.
  Одна таблетка Одна капсула с 20 таблетками
Компоненты микротаблеток трамадол·НСl 5,0 мг 100 мг
микрокристаллическая целлюлоза 2,0 мг 40 мг
Povidon® K30 0,4 мг 8 мг
стеарат магния 0,1 мг 2 мг
Компоненты оболочки этилцеллюлоза (Aqacoat®) 0,4 мг 8 мг
дибутилсебакат 0,1 мг 2 мг
Всего 8,0 мг 160 мг
Пример 4
Для изготовления микротаблеток с ретардирующей матрицей трамадол гидрохлорид (5 мг/таблетка) и глицерилбегенат (Compritol 880 ato®) (5 мг/таблетка) пропускали через сито с размером ячеек 0,6 мм. Затем из гомогенизированной смеси с помощью соответствующих пуансонов прессовали микротаблетки диаметром 2 мм. Эти таблетки характеризуются следующими показателями по высвобождению активного вещества:
По истечении Высвобождение активного вещества в % от его первоначальной концентрации
60 минут 40%
120 минут 60%
240 минут 75%
480 минут 85%

Claims (19)

1. Предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного опиоида в качестве анальгетика из микротаблеток диаметром менее 3 мм.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что микротаблетки имеют диаметр 1-3 мм, предпочтительно 1,5-3 мм.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве опиоида используют гидроморфон, оксикодон, морфин, леворфанол, метадон, дигидрокодеин, фентанил, кодеин, дигидроморфин, петидин, пиритрамид, бупренорфин, тилидин, трамадол, их соответствующие соли или их смеси.
4. Препарат по п.3, отличающийся тем, что в качестве опиоида используют трамадол, трамадол гидрохлорид, морфин, морфин гидрохлорид и/или морфин сульфат.
5. Препарат по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что микротаблетки содержат в своем составе опиоид, равномерно распределенный в ретардирующей матрице.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что в качестве материала матрицы используют по меньшей мере полимер, воск, жир, масло, жирную кислоту, жирный спирт или соответствующий сложный эфир.
7. Препарат по п.6, отличающийся тем, что в качестве полимера используют простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы и/или акриловые смолы.
8. Препарат по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что в качестве материала для матрицы используют этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, моно- и/или диглицериды С12-С30жирных кислот и/или С12-С30жирных спиртов.
9. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что микротаблетки имеют по меньшей мере одну оболочку.
10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что оболочка служит для ретардации (пролонгирования).
11. Препарат по п.9 или 10, отличающийся тем, что оболочка сформирована на основе водонерастворимого полимера или воска.
12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что в качестве полимера используют акриловую смолу или производное целлюлозы, предпочтительно алкилцеллюлозу.
13. Препарат по п.12, отличающийся тем, что в качестве материала для оболочки используют этилцеллюлозу и/или поли (мет) акрилат.
14. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что микротаблетки представлены в инкапсулированной форме.
15. Препарат по п.14, отличающийся тем, что в каждой капсуле содержится определенное количество микротаблеток в соответствии с требуемыми индивидуально продолжительностью высвобождения опиоида и его выделяемым количеством.
16. Препарат по п.15, отличающийся тем, что количество микротаблеток в одной капсуле предназначено для однократного или двукратного суточного приема.
17. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что необходимое число микротаблеток можно отбирать с помощью соответствующего дозатора из их общего количества в соответствии с требуемыми продолжительностью высвобождения опиоида и его выделяемым количеством.
18. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что определенное количество микротаблеток, предусматриваемых для требуемых индивидуально продолжительности высвобождения опиоида и его выделяемого количества, используют совместно с обычными вспомогательными веществами и добавками для изготовления одной таблетки.
19. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что опиоид высвобождается в течение 30 мин в количестве более 75%.
RU2000101023/15A 1999-01-18 2000-01-17 Анальгетик с контролируемым высвобождением активного вещества RU2244541C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19901683A DE19901683B4 (de) 1999-01-18 1999-01-18 Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE19901683.6 1999-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000101023A RU2000101023A (ru) 2001-11-10
RU2244541C2 true RU2244541C2 (ru) 2005-01-20

Family

ID=7894562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000101023/15A RU2244541C2 (ru) 1999-01-18 2000-01-17 Анальгетик с контролируемым высвобождением активного вещества

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1020183A3 (ru)
JP (1) JP2000212069A (ru)
KR (1) KR20000071245A (ru)
CN (1) CN1270028A (ru)
AR (1) AR021934A1 (ru)
AU (1) AU777330B2 (ru)
CA (1) CA2295469A1 (ru)
CO (1) CO4910117A1 (ru)
DE (1) DE19901683B4 (ru)
HU (1) HUP0000137A3 (ru)
IL (1) IL134075A0 (ru)
NZ (1) NZ502260A (ru)
PE (1) PE20001453A1 (ru)
PL (1) PL337868A1 (ru)
RU (1) RU2244541C2 (ru)
SK (1) SK652000A3 (ru)
ZA (1) ZA200000171B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9149436B2 (en) 2003-04-21 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical product comprising a sequestered agent

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
UA81224C2 (ru) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозированная форма оксикодона и ее применение
EP1392250A2 (en) * 2001-06-08 2004-03-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
EP1479381A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
CN100336501C (zh) * 2003-08-06 2007-09-12 健乔信元医药生技股份有限公司 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
UA94916C2 (ru) 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
DE102006006532B4 (de) * 2006-02-10 2007-11-08 Biogenerics Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102008056312A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Biogenerics Pharma Gmbh Verwendung von Mikrotabletten als Lebens-und Futtermittelzusatz
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5138M (ru) * 1966-01-26 1967-06-05
CA1341504C (en) * 1988-03-25 2006-04-11 Jun Akimitsu Substituted superconductive bi-sr-ca-cu oxide and bi-sr-ca-ln-cu oxide compositions
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IT1243341B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizione farmaceutica per uso orale a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei
EP0647448A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
ES2168290T3 (es) * 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
ATE322892T1 (de) * 1997-07-02 2006-04-15 Euro Celtique Sa Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9149436B2 (en) 2003-04-21 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical product comprising a sequestered agent
US10092519B2 (en) 2003-04-21 2018-10-09 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical products

Also Published As

Publication number Publication date
EP1020183A2 (de) 2000-07-19
SK652000A3 (en) 2000-08-14
DE19901683A1 (de) 2000-07-20
PE20001453A1 (es) 2000-12-23
PL337868A1 (en) 2000-07-31
NZ502260A (en) 2002-02-01
JP2000212069A (ja) 2000-08-02
CA2295469A1 (en) 2000-07-18
AR021934A1 (es) 2002-09-04
DE19901683B4 (de) 2005-07-21
KR20000071245A (ko) 2000-11-25
HUP0000137A2 (hu) 2001-02-28
ZA200000171B (en) 2000-08-07
EP1020183A3 (de) 2000-09-20
HUP0000137A3 (en) 2001-03-28
AU777330B2 (en) 2004-10-14
CN1270028A (zh) 2000-10-18
HU0000137D0 (en) 2000-03-28
AU1010700A (en) 2000-07-20
IL134075A0 (en) 2001-04-30
CO4910117A1 (es) 2000-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2239417C2 (ru) Опиоидные анальгетики с контролируемым высвобождением активных веществ
RU2244541C2 (ru) Анальгетик с контролируемым высвобождением активного вещества
US4970075A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
EP0277127B1 (en) New drug preparation with controlled release of the active compound, and a method for the manufacture thereof
RU2230556C2 (ru) Препаративные формы гидрокодона с контролируемым высвобождением
AU770777B2 (en) Multilayered tablet for administration of a fixed combination of tramadol and diclofenac
KR0140492B1 (ko) 방출억제성 오피오이드 제형
DE60319252T2 (de) Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung
EP1185253B1 (de) Orale darreichungsformen zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac
US20060153908A1 (en) Spherical pellet formulations
WO2014174387A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
WO2004100929A1 (en) Threo-dops controlled release formulation
US8173164B2 (en) Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
MXPA00000603A (en) Analgesic compositionwith controlled release
AU708408B2 (en) Analgesic immediate and controlled release pharmaceutical composition
CZ2000170A3 (cs) Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky
HRP920593A2 (en) New drug preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080118