SK652000A3 - Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance - Google Patents

Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance Download PDF

Info

Publication number
SK652000A3
SK652000A3 SK65-2000A SK652000A SK652000A3 SK 652000 A3 SK652000 A3 SK 652000A3 SK 652000 A SK652000 A SK 652000A SK 652000 A3 SK652000 A3 SK 652000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
preparation according
tablets
micro
analgesic
preparation
Prior art date
Application number
SK65-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Heinrich Bartholomaus
Jurgen Betzing
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK652000A3 publication Critical patent/SK652000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

ORÁLNE APLIKOVATEĽNÝ PREPARÁT ANALGETIKA S KONTROLOVANÝM UVOĽŇOVANÍM ÚČINNEJ LÁTKY
Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravku liečiva, z ktorého sa kontrolovane uvoľňuje analgetická účinná látka.
Doterajší stav techniky
Zo stavu techniky je známy veľký počet prípravkov analgetických prostriedkov, ktoré zaručujú kontrolované uvoľňovanie účinnej látky.
Tak je mimo iného v EP-A-0 647 448 už popísaný analgeticky účinný preparát s predĺženým uvoľňovaním účinnej látky, ktorý pozostáva z veľkého počtu substrátov vyskytujúcich sa v retardovanej forme, obsahujúcich ópioidy, s priemerom 0,1 až 3 mm ako jednodenná dávka. Pre to vhodné substráty sa môžu vyskytovať vo forme sferoidov, mikroguličiek, peliet alebo granulátov. Aby sa vyrobil tento druh substrátov, sú vo všetkých príkladoch nutné relatívne nákladné formulačné techniky, ako je napríklad postup vrstvenej stavby pre pelety alebo extrúzny sféronizačný postup pre sferoidy.
Okrem toho je potrebné pri mnohých terapeutických aplikáciách dávkovať analgetikum obsahujúce liečivo individuálne, ako je možné pri orálne aplikovaných kvapalných aplikačných formách vo forme kvapiek a môcť pri jeho výrobe použiť konvenčné nekomplikované formulačné postupy, ako je tabletkovanie.
Úlohou predloženého vynálezu teda je dať k dispozícii orálne aplikovateľný preparát s kontrolovateľným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika, ktorý by dovolil individuálne, exaktné dávkovanie, porovnateľné s podávaním kvapiek, napríklad zo zásobníka, alebo umožnil rozdelenie určitého množstva účinnej látky na ľahko a presne kontrolovateľný počet substrátov a ktorý by bolo možné vyrobiť pomocou bežných a málo nákladných
31384/H formulačných technik.
Podstata vynálezu
Vyššie uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená prípravou orálne aplikovateľného preparátu s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika z mikrotabletky s priemerom < 3 mm.
Výhodne majú tieto mikrotabletky priemer 1 až 3 mm. obzvlášť výhodne 1,5 až 3 mm.
Ako analgetické účinné látky obsahujú mikrotabletky podľa predloženého vynálezu výhodne aspoň jeden ópioid. Výhodne sa ako ópioid používa hydromorfón, oxykodón. morfín, levorfanol, metadón, dihydrokodeín, kodeín, fentanyl, dihydromorfín, petidín, piritramid, buprenorfín, tilidín a tramadol a jeho zodpovedajúce soli alebo ich zmesi.
Obzvlášť výhodne sa ako analgetikum používa tramadol, tramadolhydrochlorid, morfín, morfín-hydrochlorid a/alebo morfín-sulfát.
Popri uvedených ópioidných analgetikách môžu byť v preparáte podľa predloženého vynálezu obsiahnuté neópioidné analgetiká, ktoré prípadne vykazujú sópioidnými analgetikami synergický účinok. K týmto neópioidným analgetikám patria ibuprofén, ketoprofén, flurbiprovén, paracetamol, naproxén, propyfenazón, acemetacín, kyselina acetylsalicylová, metamizol a/alebo ich zodpovedajúce soli.
* Mikrotabletky, prichádzajúce do úvahy podľa predloženého vynálezu, sa
I t I vyznačujú kontrolovaným uvoľňovaním analgetika. '
Pod pojmom kontrolované uvoľňovanie analgetika sa rozumie ako nepredĺžené, tak tiež retardované uvoľňovanie. Výhodne sa ópioidné účinné látky uvoľňujú retardované.
Toto uvoľňovanie sa môže dosiahnuť tak, že je účinná látka viazaná v retardačnej matrici. Uložením do materiálu matrice sa dosiahne to, že dochádza ku kontrolovanému, predĺženému uvoľňovaniu účinnej látky v danom časovom období. Výhodne sa pritom dbá na to, aby sa uvoľňovanie účinnej.
31384/H látky nastavilo tak, aby na 24 hodín postačili iba dve dávky, výhodne iba jedna dávka.
Ako materiály matrice sú vhodné farmaceutický prijateľné hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkom známe. Výhodne sa ako hydrofilné materiály matrice používajú polyméry, ako napríklad étery celulózy, estery celulózy alebo akrylové živice. Celkom obzvlášť výhodný je ako materiál matrice etylceluíóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza a poly(meta)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, ako sú jej soli, amidy alebo estery.
Materiál matrice môže ale tiež pozostávať z hydrofóbnych materiálov, ako sú napríklad hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, oleje, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo zodpovedajúce estery alebo ich zmesi. Výhodne sa ako hydrofóbne materiály používajú monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo vosky.
Je tiež možné použiť ako retardujúci matricový materiál zmes vyššie uvedených hydrofilných a hýdrofóbnych materiálov.
Okrem toho môžu mikrotabletky podľa predloženého vynálezu obsahovať ako ďalšie súčasti farmaceutický obvyklé pomocné látky, ako sú plnidlá, napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogénfosforečnan vápenatý, ako i klzné prostriedky, mazadlá a tekutosť regulujúca prostriedky, ako je vysoko disperzný oxid kremičitý, mastenec, stearát horečnatý a/alebo kyselina stearová.
Obzvlášť výhodne sa ako farmaceutický prijateľný matricový materiál ’ I použije aspoň jeden éter celulózy a/alebo ester celulózy, ktorého 2 % vodný roztok má pri teplote 20 °C viskozitu 3000 až 150000 mPa.s, výhodne 10000 až 150000 mPa.s, prípadne v kombinácii s plnidlom, nenapúčajúcim vo vode, ako je napríklad hydrogénfosforečnan vápenatý, alebo s nerozpustným, vo vodnom médiu napúčajúcim plnidlom, ako je napríklad mikrokryštalická celulóza, alebo s vo vodnom médiu rozpustným plnidlom, ako je napríklad laktóza.
Obsah analgetika, výhodne ópioidného analgetika, sa nastavuje v závislosti od požadovanej doby uvoľňovania a od uvoľňovacieho množstva.
31384/H analgetika. Výhodne je obsah účinnej látky v rozmedzí 10 až 85 % hmotnostných, obzvlášť výhodne 25 až 70 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes. Pre odborníkov je na základe účinku ópioidných, prípadne neópioidných analgetík známe, v akých pomeroch miešania je potrebné zložky nastaviť, aby sa .dosiahlo požadované uvoľňovanie účinných látok.
Pri preparátoch podľa predloženého vynálezu, ktoré sa pripravujú z mikrotabliet, sa môže kontrolované uvoľňovanie účinnej látky dosiahnuť tiež tak, že sa jednotlivé tabletky vybavia aspoň jedným povlakom, ktorý dovoľuje kontrolované, spravidla retardované uvoľňovanie účinnej látky vo vodnom médiu. Vhodné retardujúce povlaky zahrňujú vo vode nerozpustné vosky alebo polyméry, ako sú napríklad akrylové živice, výhodne poly(met)akryláty, alebo vo vode nerozpustné celulózy, výhodne etylcelulóza. Tieto materiály sú známe zo stavu techniky, viď napríklad Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang „Oberzogene Arzneiformen“, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1998, str. 69 a ďalší.
Popri vo vo vode nerozpustných polyméroch sa môžu prípadne pre nastavenie hodnoty uvoľňovania účinnej látky použiť tiež neretardujúce, výhodne vo vode rozpustné polyméry, v množstve až 30 % hmotnostných, ako je napríklad polyvinylpyrolidón alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza a/alebo známe zmäkčovadlá.
Popri retardujúcom povlaku sa môžu mikrotabletky podľa predloženého vynálezu vybaviť tiež ďalšími povlakmi. Tak je možné naniesť povlak obsahujúci a účinnú látku, z ktorého sa účinná látka uvoľňuje neretardované po orálnej aplikácii preparátu. Takéto viacvrstvové mikrotabletky môžu dať k dispozícii po podaní veľmi rýchle iniciačnú dávku analgetika na potlačenie bolesti, pričom hladina analgetika sa môže udržovať nasledujúcim retardovaným uvoľňovaním účinnej látky.
Ďalej môžu mať mikrotabletky popri retardujúcom povlaku tiež povlak, ktorý sa rozpustí v závislosti od pH. Tak sa môže dosiahnuť to, že napríklad určitý počet mikrotabletiek preparátu prejde žalúdočným traktom nerozpustených a vykazuje účinok až v črevnom trakte.
31384/H
Ďalšia výhodná forma uskutočnenia preparátov podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že mikrotabletky, vybavené retardujúcim povlakom a prípadne ďalšími povlakmi, obsahujú už účinnú látku v matrici, ktorá garantuje kontrolované oneskorené uvoľňovanie účinnej látky, alebo matricou retardované mikrotabletky neobsahujú žiadny retardujúci povlak, ale majú aspoň jeden z uvedených povlakov, ktorý zaručuje iniciačnú dávku a/alebô na hodnote pH závislé uvoľňovanie.
Výroba mikrotabletiek sa uskutočňuje pomocou známych metód, ktoré sú popísané napríklad vEP-A-0 166 315. Zodpovedajúce zverejnenie sa tu uvádza ako referencia.
Výhodne sa uskutočňuje výroba mikrotabletiek tak, že sa všetky súčasti tablety preosejú cez sito, výhodne sito 0,6 mm, a potom sa homogénne zmiešajú. Zmes sa môže previesť na granulát, pričom sa potom preosievanie uskutočňuje výhodne po granulácii. V prípade granulácie sa výhodne pred lisovaním pridáva klzný prostriedok a/alebo mazivo. Homogénna zmes sa potom tabletkuje na tabletovacom lise, výhodne obežnom tabletovacom lise, na ' 1 tabletky s priemerom 1 až 3 mm, výhodne 1,5 až 3 mm. Táto metóda sa výhodne uskutočňuje tiež pri výrobe mikrotabletiek s matricovou retardáciou, pričom pre hydrofóbne matricové materiály, ktoré majú teplotu topenia <100 °C, predstavuje tavná granulácia výhodný spôsob výroby. Na to vhodné metódy sú odborníkom známe.
Pokiaľ preparáty podľa predloženého vynálezu obsahujú mikrotabletky s poťahmi, môžu sa tieto nanášať pomocou obvyklých metód, napríklad dražovaním, nastriekaním roztokov, disperzií alebo suspenzií, tavným postupom alebo práškovým nanášacím postupom.
Orálne aplikovateľné preparáty podľa predloženého vynálezu, pozostávajúce z mikrotabletiek, majú okrem toho výhodu v tom, že požadovaná dávka analgetika je rozdeliteľná s malými nákladmi na potrebný počet jednotiek. Tým je možné orálne aplikovateľný preparát pripraviť v súlade s individuálnymi potrebami pacienta tak, že sa napríklad požadovaný počet mikrotabletiek odoberie z uloženej zásoby mikrotabletiek pomocou dávkovacej jednotky, výhodne dávkovača, v súlade s individuálne požadovanou dobou
31384/H uvoľňovania a požadovaným uvoľňovaným množstvom analgetika.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda individuálne dávkovateľné, orálne aplikovateľné preparáty, v ktorých počet mikrotabletiek zodpovedá individuálne požadovanej dobe uvoľňovania a požadovanému množstvu uvoľňovaného analgetika.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež usporiadanie orálne aplikovateľných preparátov podľa predloženého vynálezu v kapsulách, v ktorých sú prítomné mikrotabletky s kontrolovateľným uvoľňovaním analgetika v definovanom počte, zodpovedajúcim individuálne dosahovanému času uvoľňovania množstva uvoľňovaného antibiotika. Výhodne je počet mikrotabletiek v jednej kapsule volený tak, aby dávka vystačila na jednorázovú alebo dvojitú aplikáciu za deň. Tiež pri tejto aplikačnej forme je výhodné, že je dávka analgetika rozdelená s malými nákladmi na vypočítateľný počet mikrotabletiek, pacientovi sa však podáva zistená dávka v jednej kapsule.
Okrem toho sa môžu orálne aplikovateľné preparáty podľa predloženého vynálezu vyskytovať tiež v takzvanej makrotabletke, to znamená v tabletke
I obvyklých rozmerov, v ktorej je zlisovaný určitý počet mikrotabletiek podľa individuálne zisteného času uvoľňovania a uvoľňovaného množstva analgetika s obvyklými pomocnými látkami a prísadami. Tiež tu je výhodné, keď je počet mikrotabletiek v jednej makrotabletke volený tak, aby dosiahnutý čas uvoľňovania a uvoľnené množstvo antibiotika vystačilo na jednorázovú alebo dvojitú aplikáciu za deň.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú tiež orálne aplikovateľné preparáty s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného analgetika z mikrotabletiek, pričom určený piočet mikrotabletiek v súlade s individuálne dosahovaným časom uvoľňovania a uvoľňovaným množstvom analgetika sa zlisuje s obvyklými pomocnými látkami a prísadami na tabletky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Profil uvoľňovania preparátov, vyrobených v príkladoch uskutočnení, sa stanovuje nasledujúcim spôsobom : %
31384/H
Prípravky sa dajú do aparátu s otočným košom (podľa európskeho liekopisu) pri teplote uvoľňovacieho média 37 °C a pri rýchlosti otáčania koša 100 min1 v 600 ml umelej žalúdočnej šťavy (pH 1,2). Po 120 minútach sa hodnota pH uvoľňovacieho média zvýši prídavkom roztoku fosfátového pufru na
7,2. Táto hodnota pH sa udržuje až do konca skúšky. Uvoľnené množstvo účinnej látky sa k danému okamihu stanovuje spektrofotometricky.
Príklad 1
Zloženie:
na tabletku na kapsulu s 10 tabletkami
Komponenty mikrotabletiek tramadol HCI 10,0 mg 100 mg
mikrokryštalická celulóza 4,0 mg 40 mg
Povidon® K30 0,8 mg 8 mg
stearát horečnatý 0,2 mg 2 mg
celkom 15 mg 150 mg
Soľ tramadolu a mikrokryštalická celulóza sa granuluje vodným roztokom Povidonu® K30, usuší sa, preoseje, zmieša sa so stearátom horečnatým, zlisuje sa na tabletky s priemerom 3 mm a výškou asi 2 mm a naplní sa do kapsulí vždy po 10 tabletkách. (
Profil uvoľňovania je nasledujúci: po 15 minútach uvoľnené > 80 % účinnej látky. Zloženie:
31384/H
na tabletku na kapsulu s 10 tabletkami
komponenty mikrotabletiek tramadol HCI 10,0 mg 100 mg
mikrokryštalická celulóza 4,0 mg 40 mg '
Povidon®K30 0,8 mg 8 mg
stearát horečnatý 0,2 mg 2 mg
poťahované komponenty etylcelulóza (Aquacoat®) 0,8 mg 8 mg
dibutylsebakát 0,2 mg 2 mg
celkom 16 mg 160 mg
Soľ tramadolu a mikrokryštalická celulóza sa granuluje vodným roztokom Povidonu K30, usuší sa, preoseje, zmieša sa so stearátom horečnatým, zlisuje sa na tabletky s priemerom 3 mm a výškou asi 2 mm a potiahne sa na vodnú disperziu zmesou etylcelulózy a dibutylsebakátu v hmotnostnom pomere 4 : 1 v aparatúre s vírivým lôžkom nastrekovaním disperzie za kontinuálneho sušenia. Do jednej kapsule sa naplní vždy 10 mikrotabliet.
Priemerný profil uvoľňovania je uvedený v nasledujúcej tabuľke:
Čas po uvoľňovaní účinnej látky % pôvodnej koncentrácie účinnej látky
30 minútach 1 %
240 minútach 18%
480 minútach 29%
31384/H
Príklad 3
Analogicky ako je popísané v príklade 2 sa vyrobia a potiahnú tabletky s priemerom 2 mm a výškou asi 2 mm s nasledujúcim zložením. Do jednej kapsule sa naplní vždy 20 tabletiek.
na tabletku na kapsulu s 20 tabletkami
komponenty mikrotabletiek tramadol HCI 5,0 mg 100 mg
mikrokryštalická celulóza 2,0 mg 40 mg
Povidon® K30 0,4 mg 8 mg
stearát horečnatý 0,1 mg 2 mg
poťahové komponenty etylcelulóza (Aquacoat®) 0,4 mg 8 mg
dibutylsebakát 0,1 mg 2 mg
celkom 8 mg 160 mg
Príklad 4
Na výrobu tabletiek s matricovou retardáciou sa preoseje tramadol HCI (5 mg/tabletku) a glycerylbehenát (Compritol 880 ato®) (5 mg/tabletka) cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm. Homogenizovaná zmes sa potom pomocou 2 mm razníc zlisuje na zodpovedajúce mikrotabletky. Tieto majú nasledujúci profil uvoľňovania: 1
31384/H
Čas po uvoľňovaní účinnej látky % pôvodnej koncentrácie účinnej látky
60 minútach 40%
120 minútach 60 %
240 minútach 75 %
480 minútach 85 %
31384/Η

Claims (20)

1. Orálne aplikovateľný preparát s kontrolovaným uvoľňovaním aspoň jedného antibiotika z mikrotabletiek s priemerom menším než 3 mm.
2. Preparát podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky majú priemer v rozmedzí 1 až 3 mm, výhodne 1,5 až 3 mm.
3. Preparát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že analgetikum je aspoň jeden ópioid.
4. Preparát podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa ako ópioid použije hydromorfón, oxykodón, morfín, levorfanol, metadón, dihydrokodeín,
I fentanyl, kodeín, dihydromorfín, petidín, piritramid, buprenorfín, tilidín, tramadol, ich soli alebo ich zmesi.
5. Preparát podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako ópioid použije tramadol, tramadol-hydrochlorid, morfín, morfín-hydrochlorid a/alebo morfín-sulfát.
6. Preparát podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa týmŕ že mikrotabletky majú analgetikum rovnomerne rozdelené v retardujúcej matrici.
7. Preparát podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že matrica má aspoň jeden polymér, vosk, tuk, olej, mastnú kyselinu, mastný alkohol alebo zodpovedajúci ester.
8. Preparát podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa ako polyméry.
31384/H použijú étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice.
9. Preparát podľa niektorého z nárokov 6 až 8, vyznačujúci sa tým, že ako materiál matrice sa použije etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza monoglyceridy a/alébo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 uhlíkovými atómami a/alebo mastných alkoholov s 12 až 30 uhlíkovými atómami.
10. Preparát podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky sú vybavené aspoň jedným povlakom.
11. Preparát podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že povlak je retardujúci.
12. Preparát podľa nároku 10 alebo 11, vyznačujúci sa tým, že povlak je na báze vo vode nerozpustného polyméru alebo vosku.
13. Preparát podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako polymér použije akrylová živica alebo derivát celulózy, výhodne alkylcelulóza.
14. Preparát podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako poťahový materiál použije etylcelulóza a/ alebo poly(met)akrylát.
15. Preparát podľa jedného alebo viac nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa 1 t t tým, že mikrotabletky sá vyskytujú v kapsule.
16. Preparát podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že v kapsule je obsiahnutý definovaný počet mikrotabletiek, zodpovedajúci individuálne dosahovanému času uvoľňovania a množstvu uvoľňovaného analgetika.
17. Preparát podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že počet mikrotabletiek v kapsule postačuje na jednu alebo dve aplikácie za deň.
31384/H
18. Preparát podľa niektorého z nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že mikrotabletky sú pomocou dávkovacej jednotky, výhodne dávkovače, odoberateľné v odmernom počte podľa individuálne potrebného času uvoľňovania a uvoľňovaného množstva analgetika, zo zásobníka mikrotabletiek.
19. Preparát podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že sa určitý počet mikrotabletiek, zodpovedajúci individuálne potrebnému času uvoľňovania a uvoľňovanému množstvu analgetika zlisuje na tabletku s obvyklými pomocnými látkami a prísadami.
20. Preparát podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa analgetikum uvoľní v priebehu 30 minút z viac než 75 %.
SK65-2000A 1999-01-18 2000-01-17 Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance SK652000A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19901683A DE19901683B4 (de) 1999-01-18 1999-01-18 Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK652000A3 true SK652000A3 (en) 2000-08-14

Family

ID=7894562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK65-2000A SK652000A3 (en) 1999-01-18 2000-01-17 Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1020183A3 (sk)
JP (1) JP2000212069A (sk)
KR (1) KR20000071245A (sk)
CN (1) CN1270028A (sk)
AR (1) AR021934A1 (sk)
AU (1) AU777330B2 (sk)
CA (1) CA2295469A1 (sk)
CO (1) CO4910117A1 (sk)
DE (1) DE19901683B4 (sk)
HU (1) HUP0000137A3 (sk)
IL (1) IL134075A0 (sk)
NZ (1) NZ502260A (sk)
PE (1) PE20001453A1 (sk)
PL (1) PL337868A1 (sk)
RU (1) RU2244541C2 (sk)
SK (1) SK652000A3 (sk)
ZA (1) ZA200000171B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19901687B4 (de) * 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
UA81224C2 (uk) * 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
CN100356907C (zh) * 2001-06-08 2007-12-26 恩德制药公司 利用丙烯酸酯聚合物的控释剂型和其制备方法
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
EP1479381A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical dosage form comprising a solid solution
CN100336501C (zh) * 2003-08-06 2007-09-12 健乔信元医药生技股份有限公司 醋炎痛缓释性圆粒组成物及制备方法
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2007048219A2 (en) 2005-09-09 2007-05-03 Labopharm Inc. Sustained drug release composition
DE102006006532B4 (de) * 2006-02-10 2007-11-08 Biogenerics Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102008056312A1 (de) 2008-11-07 2010-05-12 Biogenerics Pharma Gmbh Verwendung von Mikrotabletten als Lebens-und Futtermittelzusatz
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5138M (sk) * 1966-01-26 1967-06-05
CA1341504C (en) * 1988-03-25 2006-04-11 Jun Akimitsu Substituted superconductive bi-sr-ca-cu oxide and bi-sr-ca-ln-cu oxide compositions
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
IT1243341B (it) * 1990-07-13 1994-06-10 Farcon Ag Composizione farmaceutica per uso orale a rilascio modificato di antiinfiammatori non steroidei
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
DE69429710T2 (de) * 1993-11-23 2002-08-08 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung einer Arzneizusammensetzung mit verzögerter Wirkstoffabgabe
US6306438B1 (en) * 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form

Also Published As

Publication number Publication date
PL337868A1 (en) 2000-07-31
DE19901683A1 (de) 2000-07-20
JP2000212069A (ja) 2000-08-02
PE20001453A1 (es) 2000-12-23
EP1020183A2 (de) 2000-07-19
HUP0000137A2 (hu) 2001-02-28
DE19901683B4 (de) 2005-07-21
NZ502260A (en) 2002-02-01
RU2244541C2 (ru) 2005-01-20
IL134075A0 (en) 2001-04-30
CA2295469A1 (en) 2000-07-18
HU0000137D0 (en) 2000-03-28
AU777330B2 (en) 2004-10-14
CO4910117A1 (es) 2000-04-24
HUP0000137A3 (en) 2001-03-28
KR20000071245A (ko) 2000-11-25
CN1270028A (zh) 2000-10-18
AU1010700A (en) 2000-07-20
AR021934A1 (es) 2002-09-04
ZA200000171B (en) 2000-08-07
EP1020183A3 (de) 2000-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4861598A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) Controlled release bases for pharmaceuticals
DE19901687B4 (de) Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
RU2122411C1 (ru) Способ уменьшения диапазона суточных доз препаратов, содержащих оксикодон, композиция с контролируемым высвобождением, твердая лекарственная форма и таблетка, содержащие оксикодон
DE60319252T2 (de) Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung
KR101573889B1 (ko) 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
SK652000A3 (en) Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance
KR0140492B1 (ko) 방출억제성 오피오이드 제형
US10111869B2 (en) Reduction of opioid blood fluctuations
EP1185253B1 (de) Orale darreichungsformen zur verabreichung einer fixen kombination von tramadol und diclofenac
SK10012001A3 (sk) Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu
US20120003307A1 (en) Levetiracetam controlled release composition
CZ2000170A3 (cs) Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky
US8173164B2 (en) Oral administration forms for administering a fixed tramadol and diclofenac combination
MXPA00000603A (en) Analgesic compositionwith controlled release
KR101515222B1 (ko) 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법
AU708408B2 (en) Analgesic immediate and controlled release pharmaceutical composition
WO2015150948A1 (en) Modified release solid oral pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or a salt thereof
MXPA00000604A (en) Opioid analgesics with controlled release