KR20020071032A - 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물 - Google Patents

오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20020071032A
KR20020071032A KR1020027010121A KR20027010121A KR20020071032A KR 20020071032 A KR20020071032 A KR 20020071032A KR 1020027010121 A KR1020027010121 A KR 1020027010121A KR 20027010121 A KR20027010121 A KR 20027010121A KR 20020071032 A KR20020071032 A KR 20020071032A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
opioid
sustained release
formulation
antagonist
agonist
Prior art date
Application number
KR1020027010121A
Other languages
English (en)
Inventor
벤자민 오쉴랙
커티스 라이트
Original Assignee
유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20020071032(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 filed Critical 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
Publication of KR20020071032A publication Critical patent/KR20020071032A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

투여 간격 동안 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 오피오이드 효능제의 부작용을 감소시키기에 유효한 일정량의 오피오이드 길항제와 함께 방출하는 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 및 서방성 물질을 함유하는 서방성 제형에 관한 것이다. 이 제형은 인간 환자에게 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공한다. 다른 구현예에 있어서, 투여간격 동안 방출된 길항제의 도스는 오피오이드 효능제의 진통 효능을 증가시킨다.

Description

오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물{Controlled-release composition containing opioid agonist and antagonist}
오피오이드 효능제로서 또한 알려진 오피오이드는 오피윰 또는 모르핀 유사 특성을 나타내는 약물류의 한 군이다. 오피오이드 길항제는 당업계에 숙련된 자들에게 그리고 문헌에 잘 알려져 있다(Merck Manual, 16th Ed., 1992). 이들의 진통적 효능 때문에 오피오이드 길항제는 환자에게 통증 경감을 제공하기 위해 사용되어져 왔다. 오피오이드 진통제의 사용과 부작용들 또한 연관이 있다. 예를들어 모르핀과 같은 오피오이드 효능제의 투여가 오심(nausea), 구토(vomiting), 소양증(pruritus), 요로 정체(urinary retention) 및 호흡 억제(respiratory depression)를 포함하는 부작용과 관련이 있다는 것이 보고되어 있다(Gan 등,Anesthesiology, vol. 87, No.5, 1075-1081, (1997)). 모르핀의 만성적 사용은 또한 신체적 의존성을 증가시키고 약물 내성을 증가시키며 또한 변비증을 초래하는것으로도 보고되었다(Shen 등, Brain Res., Vol.597, 74-83(1992)).
오피오이드 효능제의 진통적 효능에는 영향을 미치지 않으면서 이러한 부작용을 감소시키기 위한 시도들 또한 보고되어 있다. 예를들면, Gan 등은 정맥내 모르핀과 함께 부수적 주입에 의한 날록손(naloxone, 오피오이드 길항제) 0.25㎍·kg-1·h-1또는 1㎍·kg-1·h-1의 투여가 모르핀의 어떠한 잠재적인 부작용(예를들어 오심, 구토 및 소양증의 증상)을 감소시키는데 유효한 것으로 보고하였다(Anesthesiology, vol.87, No.5, 1075-1081(1997)).
본 발명의 목적은 환자의 순응을 촉진함으로써 오피오이드 효능제로 처치되고 있는 환자에게 있어서 오피오이드 효능 처치의 효능을 증가시키기 위한 데 있다.
또 다른 본 발명의 목적은 오피오이드 효능제 처치와 관련된 부작용을 감소시키는 데 있다.
또한 본 발명의 목적은 오피오이드 처치와 관련되어진 부작용을 감소시키기 위한 길항제의 약력학적 유효 혈액 농도 또한 유지되면서 오피오이드 효능제의 진통적으로 유효한 혈액농도가 확장된 기간 동안 유지되어지는 효능제 치료를 제공하는 데 있다.
또한 본 발명의 목적은 서방성 형태에 있어서 오피오이드의 진통적 능력을 향상시키고 동시에 오피오이드 효능제의 만성적 투여에 의한 신체적 의존성, 내성 및 다른 필요없는 부작용들의 발생을 감소시키는 데 있다.
또 다른 본 발명의 목적은 오피오이드 효능제의 진통적 능력을 또한 선택적으로 향상시키면서 확장된 기간 이상으로 오피오이드 효능제의 진통적으로 유효한 혈액 농도를 유지하는 효능제 치료를 제공하는 데 있다. 바람직하게, 오피오이드 효능제의 진통적 효능을 선택적으로 향상시키는 것은 오피오이드 효능제의 투여로부터 야기된 신체적 의존성, 내성 및 다른 바람직하지 않는 부작용들의 발생이 감소되는 것과 동시에 일어나는 것이다.
상기한 목적들 및 다른 목적들의 견지에서, 본 발명은 오피오이드 효능제와 길항제를 포함하는 서방성 경구 제형에 관한 것인 바, 여기서 상기 제형은 오피오이드 효능제와 길항제를 서방성 방법으로 방출한다.
본 발명은 또한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제형에 관한 것인 바, 여기서 오피오이드 효능제 또는 오피오이드 길항제는 서방성 제형내로 조합되어지는 것과 같이 다른 것과 조합되기 전에 방출속도를 조절하기 위해 처리되어진 것으로, 오피오이드 효능제와 길항제는 적절히 유사한 기간으로 제형으로부터 방출되어진다.
본 발명은 또한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제형에 관한 것인 바, 여기서 오피오이드 효능제는 인간에게 투여되었을 때 진통적으로 유효한 양으로 존재하고, 여기서 오피오이드 진통제는 비-치료적 수준까지 제형에 의해 제공되어진 진통제의 농도를 감소시키지 않는 양으로 존재한다. 어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 또한 오피오이드와 관련된 부작용을 감소시키는데 유효한 양으로 존재한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 방출 제형은 경피 전달 시스템, 경구 점막(oral mucosal) 전달 시스템, 비강내(intranasal) 투여를 위한 조성, 주사가능한 조성, 및 고체 경구 조성을 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 확장된 기간에 걸쳐 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 전달하는 서방성 제형을 포함한다. 이러한 경구 구현예에 있어서, 제형은 일정량의 오피오이드 효능제, 바람직하게는 이정점적-작용 오피오이드 효능제, 및 일정량의 오피오이드 길항제를 포함하며, 투여시에 이 제형은 항-진통, 과다진통, 이상흥분(hyperexcitability), 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 감소시키며 오피오이드 효능제의 진통적 능력을 향상시키기에 유효한 양의 오피오이드 길항제와 함께 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 투여간격에 걸쳐 전달한다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예들은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제형에 관한 것인 바, 여기서 오피오이드 효능제 또는 오피오이드 길항제는 다른 것과 조합되기 전에, 서방성 제형내로 조합되었을 때 오피오이드 효능제와 길항제가 적절히 유사한 시간에서 제형으로부터 방출되어질 만큼으로 방출속도를 조절하기 위해 처리되어진다.
본 발명은 또한 이전에 해독된 아편 중독자의 처치를 유지하기 위한 상기한 서방성 제형의 사용에 관한 것이다.
어떤 바람직한 구현에에 있어서, 오피오이드 효능제는 하이드로모르폰, 옥시코돈, 하이드로코돈, 모르핀, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 이정점적-작용 오피오이드 효능제, 예를들어 모르핀, 코데인, 펜타닐 유사체, 펜타조신, 부프레노르핀, 메타돈, 엔케팔린, 다이노르핀, 엔돌핀, 및 유사한 작용을 하는 오피오이드 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드들로부터 선택된 것이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이다.
본 발명은 오피오이드 효능제와 길항제 및 서방성 물질을 함유하여 적어도 8시간에 걸쳐 진통 효과를 나타낼 수 있는 서방성 제형에 관한 것이다.
본 발명은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제형, 오피오이드 효능제의 서방성과 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하는 제형에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 상기 제형으로부터 효능제와 길항제의 방출속도는 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시키기 충분하나 효능제의 진통적 효능을 부정하지 않기에 충분한 투여 간격에 걸쳐 혈액 내에 오피오이드 효능제의 진통적으로 유효량을 유지하기 위해 조절되어진다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 확장된 기간에 걸쳐 방출하는 서방성 고체 제형에 관한 것이다. 이러한 경구 구현예에 있어서, 상기 제형은 일정량의 오피오이드 효능제, 바람직하게는 이정점적-작용 오피오이드 효능제, 일정량의 오피오이드 길항제를 포함하며, 경구 투여시에 이 제형은 오피오이드 효능제의 진통적 효능을 향상시키고 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는오피오이드 효능제의 내성을 감소시키기에 유효한 오피오이드 길항제의 일정량과 함께, 투여간격에 걸쳐 진통적 또는 부-진통적양의 오피오이드 효능제를 방출한다.
본 발명은 또한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 고체 경구 제형에 관한 것으로서, 상기 제형은 오피오이드 효능제의 서방성과 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하며, 상기 제형이 환자에게 투여되었을 때 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시킴과 함께 진통을 제공한다. 이러한 제형은 오피오이드 효능제와 길항제를 실질적으로 비례적인 속도로 방출한다. 바람직하게는, 오피오이드 효능제와 길항제의 방출속도는 시간에 대해 근접하게 비례적인, 더욱 바람직하게는 투여간격 이상인 것이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 서방성 조성물은 오피오이드 관련 부작용, 예를들어 오심, 구토, 소양증, 요로 정체, 호흡 억제, 변비증, 생체적 의존성, 내성, 이상 흥분 및 과다진통과 같은 것들을 감소시킨다.
미합중국 특허 제5,512,578호, 제5,472,943호, 제5,580,876호 및 제5,767,125호(Crain 등)에는 오피오이드와 함께 모르핀 또는 다른 이정점적 작용 오피오이드 효능제를 조합하는 것을 개시하고 있다. 여기에 개시된 조합물들은 이정점적 작용 오피오이드 효능제의 만성적 사용과 관련된 생체학적 의존성, 내성, 이상흥분, 과다진통 및 다른 목적하지 않는 부작용들을 감소시키는 동일한 시간 동안에 이정점적 오피오이드 효능제의 진통적 효과를 향상시킨다고 말하고 있다. 그러나, 이들 기술들에서는 환자에 의해 효능제와 길항제가 흡수되어짐에 따라 오피오이드 효능제 관련 부작용의 감소 및/또는 향상된 오피오이드 효능과 함께 원하는진통이 의도된 투여 기간에 걸쳐 제공되어지도록 효능제와 길항제가 서방성 방법으로 제형으로부터 각기 방출되어지는 제형의 조합물을 제제화하는 방법이나 메카니즘을 제공하는 실시를 하지 않았다. 상기한 기술들에서는 또한 오피오이드 처치와 관련되어진 부작용들을 감소시키기 위한 길항제의 약제학적으로 유효한 혈액 농도를 유지하는 동일한 시간 동안에, 의도된 기간 동안 효능제의 진통적으로 유효한 혈액 농도를 유지하기 위한 서방성 제형화를 제공하지 않는다. 이러한 서방성 조합물들은 피크 농도의 한계를 고려하기 때문에 바람직하고, 약물을 덜 자주 줄 수 있어서 환자 순응을 증가시킬 것이다.
여기서, "서방성 제형(controlled-release dosage form)"은 효능제와 길항제의 투여 후 즉방성 제형의 투여 후 전형적으로 제공되어지는 것 보다 약력학적 응답의 더 긴 기간을 제공하는 제형으로 정의된다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 제형은 혈액(혈장) 농도(수준)가 진통적으로 유효한 범위(최소 유효 진통 농도 또는 "MEAC" 이상)내로 투여 기간에 걸쳐 유지되어지는 속도 만큼으로 제형으로부터 오피오이드 효능제를 방출한다. 본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 길항제의 혈액(혈장) 농도가 투여 기간에 걸쳐 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시키기 위해 약력학적으로 유효한 범위 내로 유지되어지는 속도만큼으로 서방성 제형으로부터 방출되어진다. 다른 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 서방성 제형이 상기한 Crain 등의 특허들에 개시된 잇점들, 즉 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 동시적으로 감소시키는 반면 오피오이드 효능제의 진통적 능력을 향상시키는잇점을 제공하는 속도만큼으로 서방성 제형으로부터 전달되어진다. 당업계의 숙련된 자는 본 발명에 의해 초래된 오피오이드 효능제/오피오이드 길항제의 특별한 조합에 의해 야기된 진통의 향상에 기인하여 진통적 효능이 오피오이드 효능제의 혈액 혈장농도에 의해 반영되어진 것보다 더 크다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 제형의 생체외 용출 시험을 통해 얻어진 조절된 방출(즉, 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 방출 측정)이 생체내 특히, 경구 제형의 경우에 있어서 서방성 제형을 위한 투여 간격의 대용적 측정으로써 제공되어질 수 있다. 이러한 생체외 시험은 37℃에서 수용성 완충액(pH 1.6 내지 7.2) 900㎖로 100rpm 속도에서 USP Paddle Method(U.S.Pharmacopeia XXII(1990))을 사용하여 수행되어질 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 서방성 제형은 적어도 매 8시간에 투여가능하다(즉, 상기에서 기술한 필요한 효과를 제공하는 것). 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 제형은 매일 두 번(매 12시간), 또는 1일-1회(매 24시간)로 투여가능하다. 서방성 제형이 경피전달 시스템인 구현예에 있어서, 경피전달 시스템은 바람직하게는 적어도 약 3일 동안 필요한 효과를 제공한다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 경피 전달 시스템은 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성의 감소시키면서 적어도 약 5일 동안, 그리고 바람직하게는 약 7일 동안 인간 환자의 피부상에 입혀질 수 있다. 바람직하게는, 오피오이드 길항제는 동시적으로 오피오이드 효능제의 진통적 효능의 향상을 제공한다.
본 발명에 있어서, 오피오이드 길항제의 매우 적은 도스는 오피오이드 효능제(진통적)의 도스와 함께 조합되어지는 바, 이는 진통의 정도를 향상시키면서 필요치않는 부작용을 감소시키기 위함이다. 이같은 제형은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제로 하여금 제형이 투여되었을 때 전달되도록 하는 방법으로서 제조되어진다.
오피오이드 효능제의 전달 속도는 실질적으로 제형내에 함유된 충분한 도스의 오피오이드 효능제가 투여 후 제형으로부터 전달되어질 만큼인 것으로서, 이는 서방성 제형이 경구 점막 전달 시스템, 비강내 투여를 위한 조성, 주사가능한 조성 및 고체상 경구 조성인 경우의 구현예에 있어서이다. 오피오이드 길항제의 전달 속도는 유효량의 오피오이드 길항제가 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 원하는 투여 간격 동안에 감소시키기 위해 전달되어질 만큼인 것이다. 바람직하게는, 오피오이드 길항제의 전달 속도는 오피오이드 길항제의 유효량이 서방성 제형의 투여 간격 동안 오피오이드 진통제의 진통적 효능을 향상시키기 위해 전달되어지는 만큼일 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해서는 서방성 제형으로부터 전달되어질 오피오이드 길항제의 모두가 실질적으로 필요하지는 않다.
서방성 제형이 경피 전달 시스템을 포함할 때, 오피오이드 효능제의 전달 속도는 제형내에 함유된 오피오이드 효능제의 충분한 평균 상대적 방출속도(또는 플럭스 속도)가 투여시 경피적 제형으로부터 전달되어지는 만큼일 것이다. 오피오이드 길항제의 전달속도는 유효량의 오피오이드 길항제가 목적하는 투여 간격 동안항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 감소시키기 위해 전달되어지는 만큼일 것이다. 바람직하게, 오피오이드 길항제의 전달속도는 서방성 제형의 투여간격 동안 오피오이드 길항제의 유효량이 오피오이드 진통제의 진통적 능력을 향상시키기 위해 전달되어지는 것 만큼일 것이다. 이러한 목적을 달성하기 위해 서방성 제형으로부터 전달되어질 오피오이드 길항제의 모두가 실질적으로 필요한 것은 아니다.
본 발명에 따라서, 투여 간격 동안 제형으로부터 전달되어진 오피오이드 길항제의 도스는 바람직하게는 제형으로부터 전달된 오피오이드 효능제(바람직하게는, 이정점적-작용 오피오이드 효능제)의 도스보다 약 100 내지 1000배 적은 것이다. Crain 등이 기술한 바와 같이, 흥분성 오피오이드 수용체 길항제는 침해 경로에 있어서 뉴론상에서 흥분성 오피오이드 수용체와 결합하고 흥분성 오피오이드 수용체를 활성화한다. 본 발명의 흥분성 오피오이드 수용체 길항제는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀 및 디하이드로에토르핀으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 날트렉손과 날록손은 특히 바람직하다.
본 발명의 서방성 제형은 바람직하게는 오피오이드 길항제가 흥분성 오피오이드 수용체에서 선택적인 길항제 작용을 하나 저해하지는 않는 수준만큼으로 오피오이드 길항제(예를들어 흥분성 오피오이드 수용체 길항제)를 전달한다. 게다가, 효능제의 진통 능력을 길항제가 바람직하게 증가시키기 때문에 효능제는 감소된 도스로 투여시에 효과가 나타난다. 오피오이드 효능제를 단독으로 투여하였을 때보다 본 발명의 흥분성 오피오이드 수용체 길항제와 함께 (이정점적 작용을 하는)오피오이드 효능제를 투여한 것이 10 내지 100배 낮은 도스로도 진통 효과를 성취할 수 있다. 이는 오피오이드 흥분성 오피오이드 수용체 길항제가 효능제의 항-진통 흥분성 부작용을 감소시킴으로써 오피오이드 효능제의 진통효과를 향상시킬 수 있기 때문이다. 또한, 본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 제형내에 포함되어지며 진통을 위해 전형적으로 투여되어진 것보다 덜한 양으로 전달되어질 수 있다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 제형내에 포함되어진 오피오이드 효능제의 함량이 예를들어 투여간격에 걸쳐 전형적으로 투여된 오피오이드 효능제의 양보다 10 내지 100배 덜한 양으로 전달되어진다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예는 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 서방성 제형에 관한 것이며, 여기서 오피오이드 효능제 또는 오피오이드 길항제는 다른 것과 조합되기 전에 방출속도를 조절하기 위해 처리되어진다. 이는 서방성 제형 내로 조합되어질 때 오피오이드 효능제와 길항제가 비례적으로 유사한 시간에서 제형으로부터 방출되어질 만큼이다. 예를들어, 약물 중 하나는 예를들어 서방성 물질로 전처리되어질 수 있는데, 이는 다른 약물과 함께 단위 제형내로 조합되었을 때 두 약물의 방출속도가 실질적으로 유사한 정도의 방출속도를 갖도록 조절하기 위해서이다.
선택된 약물이 서방성 제형으로부터 용해성 차이로 인해 다른 방출속도를 제공하는 상황에서는 용해성에서 더 근접하게 맞아 떨어지는 약물 중 하나의 염을 선택하는 것을 통해 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 모두를 위한 유사한 방출속도를 얻는 것 또한 가능하다. 추가적으로(또는 택일적으로), 오피오이드 길항제의 특별한 선택은 오피오이드 길항제의 용해성과 관련하여 가능한한 근접하게 맞아질 수 있다.
택일적으로, 본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서 긴 반감기를 갖는 효능제 및/또는 길항제의 선택에 기인하여 상기한 바와 같이 방출속도를 조정하는 것 등은 필요하지 않다.
또한, 흥분성 오피오이드 수용체 길항제는 오래끄는 신체적 의존성을 방지하기 위해 미리 해독되어진 아편, 코카인 및 알콜 중독의 처치를 오랜기간 유지하기 위해 부-진통적 도스의 오피오이드 수용체 효능제와 함께 본 발명의 서방성 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 유용한 오피오이드 효능제는 이에 한정되는 것은 아니나, 예를들어 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데조모르핀, 덱스트로모르핀, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 페타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보판아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로핀, 날부펜, 노르포르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레튬, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라마이드,프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 슈펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 혼합물, 이들의 염 및 이들의 유사체를 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 이정점적-작용 오피오이드 효능제는 모르핀, 코데인, 펜타닐 유사체, 펜타조신, 메타돈, 부프레노르핀, 엔케팔린, 다이노르핀, 엔돌핀 및 유사하게 작용하는 오피오이드 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈, 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 또는 이들의 염 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈이다. 이들 오피오이드의 동등진통 도스를 하이드로코돈 15mg 도스에 대해 비교하여 다음 표 1에 나타내었다.
오피오이드 계산 도스(mg)
옥시코돈 13.5
코데인 90.0
하이드로코돈 15.0
하이드로모르폰 3.375
레보르파놀 1.8
메페리딘 135.0
메타돈 9.0
모르핀 27.0
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제는 이정점적 작용 오피오이드 효능제이다. "이정점적 작용 오피오이드 효능제(bimodally action opioid agonists)"는 저해 및 흥분 오피오이드 수용체(inhibitory and excitatory opioidreceptor) 모두와 통증을 전달하는 침해수용 뉴론(nociceptive neuron) 상에서 결합하고 활성화하는 오피오이드 효능제이다. 저해 수용체의 활성화는 오피오이드 진통을 초래하는 반면, 흥분 수용체는 신체적 의존성과 오피오이드 효능제에 대한 내성의 발생, 항-진통적 작용, 이상흥분 및 과다진통을 포함하여 원하지 않는 부작용을 초래한다. 이정점적 작용 오피오이드 효능제의 예로는 모르핀, 코데인, 펜페닐 유사체, 펜타조신, 메타돈, 부프레노르핀, 엔케팔린, 다이노르피아, 엔돌핀 및 유사하게 작용하는 오피오이드 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드 등을 포함한다.
본 발명의 흥분성 오피오이드 수용체 길항제는 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 다른 오피오이드 길항제는 날메펜, 사이클라자신, 레발로르판, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 날록손 또는 날트렉손이다.
본 발명의 목적을 위해, "오피오이드 효능제(opioid agonist)"는 "오피오이드" 또는 "오피오이드 진통제"라는 용어와 상호교환가능한 것이며, 오피오이드의 염기, 혼합된 효능제-길항제, 부분적 효능제, 약제학적으로 용인된 이들의 염, 이들의 입체이성질체(stereoisomer), 이들의 에테르 및 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "오피오이드 길항제(opioid antagonist)"는 염기, 약제학적으로 용인된 이들의 염, 이들의 입체이성질체, 이들의 에테르 및 에스테르및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
여기에 개시된 본 발명은 개시된 오피오이드 효능제와 길항제의 약제학적으로 용인된 이들의 염 모두를 포함한다. 약제학적으로 용인된 염은 이에 한정되는 것은 아니나, 소듐염, 포타슘염, 세슘염 및 이들 유사물과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 이들의 유사물과 같은 알칼리 토금속염; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에타놀아민 염, 트리에타놀아민 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 및 유사물과 같은 유기 아민 염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 유사물과 같은 무기산 염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트 및 유사물과 같은 유기산 염; 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 유사물과 같은 설포네이트; 알기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 및 유사물과 같은 아미노산 염을 포함한다.
여기에 개시된 오피오이드 효능제와 길항제의 몇몇은 하나 또는 그 이상은 비대칭 중심(asymmetric center)을 포함하고, 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastreomer), 및 다른 입체이성질체적 형태를 발생시킬 수 있다. 본 발명은 또한 이들의 라세미체와 분해된 형태 뿐만 아니라 가능한한 모든 형태와 이들의 혼합물을 포함한다. 여기서 기술한 화합물들이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭의 중심을 포함할 때 E와 Z 기하학적 이성질체를 포함하는 경향이 있다. 모든 호변이성체(tautomer) 또한 본 발명에서 포함된다.
여기서 사용된 바와 같이, "입체이성질체"는 원자의 배향에 있어서 단지 다른 각각의 분자들의 모든 이성질체가 공간인 것으로 일반적으로 정의한다. 다른 하나의 거울 이미지가 아닌(부분입체이성질체) 하나 이상의 키랄 센터를 갖는 화합물의 거울상 이성질체와 이성질체도 포함한다.
"키랄 센터(chiral center)"는 네 개의 다른 군이 결합되어 있는 탄소 원자를 일컫는다.
"거울상 이성질체(eantiomer)" 또는 "거울상 이성질체적"은 그것의 거울상에서 포개지지 않는 분자를 일컫는 것으로, 거울상 이성질체는 극성화된 빛의 판상을 한 방향으로 회전시키고 이들의 거울상은 반대 방향으로 극성화된 빛의 판상을 회전시킴으로써 광학적으로 활성이다.
"라세미체"는 거울상 이성질체의 동일 부분의 혼합물을 일컫는 것으로, 이는 광학적으로 비활성이다.
"분해(resolution)"는 분자의 두가지 거울상 이성질체적 형태 중 하나를 분리 또는 농축 또는 소멸하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 경구 제형에서 오피오이드 효능제의 남용에 대한 잠재력을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 오피오이드 효능제를 경구 제형내에 여기에 기술된 바와 같이 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 서방성 조성은 이에 한정되는 것은 아니나, 경피전달 시스템, 경구용 점막 전달 시스템, 비강내 투여를 위한 조성, 주사가능한 조성 및 고체상 경구 조성을 포함한다.
경피전달 시스템(Transdermal delivery system)
본 발명의 서방성 제형은 경피 패취와 같은 경피 전달 시스템으로써 제형화되어질 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 경피 패취는 흡수체 또는 매트릭스내에 함유된 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 및 환자의 피부를 통해 경피 장치로부터 활성제의 경로를 따라 피부에 부착하여 경피전달 장치를 수행하는 점착제를 포함한다. 한번 효능제/길항제가 피부층에 지속되어지면, 약물은 이들이 요구되는 약제학적 효능을 수행하는 혈류 내로 흡수되어진다. 경피 패취는 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 모두를 서방성 방법으로 방출한다. 이는 투여 기간에 걸쳐 진통적으로 유효한 수준에서 오피오이드 효능제의 혈액 수준이 유지되어지는 만큼이고, 길항제의 혈액수준이 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시키기에 충분하며 오피오이드의 진통적 효능을 감소시키지 않는 충분한 농도를 유지하는 만큼이다. 바람직하게, 경피전달 시스템으로부터 전달된 길항제의 양은 제형으로부터 전달된 오피오이드 효능제의 진통적 능력을 향상시키기에 유효한 것이다.
오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경피전달 시스템은 알려져 있다. 예를들어, Duragesicⓡ패취(얀센 제약)는 오피오이드 효능제(펜타닐)를 함유하고, 이는 48 내지 72시간(2내지 3일) 동안 진통을 제공한다.
연장된 진통을 제공하기 위한 부프레노르핀(오피오이드 효능제)을 함유하는 경피 전달 시스템 또한 개시되어 있다. 오피오이드 진통적 경피 제형의 다른 형태들이 문헌에 보고되어져 왔다(상술한 펜타닐)하더라도, 부프레노르핀 경피 전달 시스템은 부프레노르핀이 목적하는 치료적 특성을 갖는 효능적, 부분적 효능 오피오이드 진통제이기 때문에 가장 흥미로운 것이다. 예를들어, 부프레노르핀은 모르핀보다 50 내지 100배 정도 효능이 좋으나, 모르핀 보다 더 안정한 치료적 지표를 갖는다(Wallenstein SL 등,Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays; Studied of Buprenorphin and Morphine, Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986).
본 발명에서 사용된 경피전달 시스템은 또한 미합중국특허 제5,069,909(Sharma 등)에 따라 제조되어질 수 있다. 이 기술에서는 통증을 처치하는 데 있어서 경피적으로 부프레노르핀을 투여하기 위한 적층된 복합체가 개시되어 있다. 본 발명에서 사용된 경피전달 시스템은 또한 미합중국특허 제4,806,341호(Chien 등)에 따라 제조된 것일 수 있다. 이 기술에서는 부프레노르핀에 대해 실질적으로 불침투성인 지지체층과 이 지지체층에 부착되고 부프레노르핀의 유효 도스량 내로 미세분산되어진 폴리머 매트릭스 디스크 층을 갖는 경피적 모르피난 마취성 진통제 또는 길항제(부프레노르핀을 포함) 약제학적 폴리머 매트릭스 제제 단위를 기술하고 있다.
본 발명에서 사용된 경피 전달 시스템은 또한 미합중국특허 제5,026,556호(Drust 등)에 기술되어진 것이다. 여기서, 부프레노르핀의 경피전달 조성물은 탄소수 3 내지 4의 디올, 탄소수 3 내지 6의 트리올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 용제 물질 및 지방족 알콜 에스테르, 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 지질 물질의 담체 내에 부프레노르핀을 포함하는 것으로; 여기서 극성 용제 물질과 지질 물질은 용제물질: 지질 물질 60:40 내지 99:1의 중량비로 존재한다. 본 발명에서 사용되는 경피전달 시스템은 또한 미합중국특허 제4,588,580호(Gale 등)에 기술되어진 것일 수 있다. 이 시스템은 피부에 인접하는 물질방출 표면적이 5 내지 100㎠인 범위를 가지며 부프레노르핀의 피부 투과가능한 형태 0.1 내지 50중량%를 포함하는 약물용 흡수체를 포함한다. 이 흡수체는 에탄올 약 47 내지 95%, 겔화제 1 내지 10%, 부프레노르핀 0.1 내지 10%, 및 피부를 통해 이 시스템으로부터 부프레노르핀의 넘침을 제한하는 피부에 대한 약물의 흐름 경로에 배치된 방출 속도 조절 수단을 포함하는 수용성 겔을 함유한다.
본 발명은 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법으로 방출되어질 만큼으로 오피오이드 길항제의 산입으로써 모든 경피적 제형화를 포함하여 달성되어지는 바, 예를들어 상기 기술된 방법들을 들 수 있다.
본 발명의 경피전달 시스템은 바람직하게는 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 감소시키기에 유효한 일정량의 오피오이드 길항제와 함께 전달한다. 바람직하게, 전달된 오피오이드 길항제의 일정량은 동시적으로 경피 전달 시스템으로부터 전달된 오피오이드 효능제의 진통 능력을 향상시킨다.
경피전달 시스템은 오피오이드 효능제 및/또는 오피오이드 길항제를 1차 약력학, 0차 약력학, 또는 1차 및 0차 방출 약력학에 따라 투여 간격 동안 전달할 수 있다. 여기서, "1차" 약력학은 특이적 시간 기간 이상 증가한 혈장 농도로써 정의되어진다. "0차" 약력학은 상대적으로 정류 수준에서 플라즈마 농도를 실질적으로유지하는 부프레노르핀 제형으로부터 방출된 약물의 양을 예상한다. 본 발명의 목적을 위해, 상대적 정류 플라즈마 농도는 약 30% 이상으로 48시간 기간에 걸쳐 감소되지 않는 농도로써 정의되어진다.
"전달체(delivers)"는 경피 전달 장치와 관련되어 사용되었을 때 경피전달 장치가 환자의 피부를 통해 장치의 밖으로 약물의 넘침 또는 평균 상대 방출 속도를 제공하는 것을 의미한다. "평균 상대 방출 속도"는 인간 환자의 혈류 내로 피부를 통해 경피전달 장치로부터 단위 시간당 방출된 약물의 양으로부터 결정되어진다. 평균 상대 방출 속도는 예를들어 g 약물/㎠/hr로써 표현되어질 수 있다. 예를들어, 72시간 동안의 시간에 대해 부프레노르핀 1.2mg을 방출하는 경피전달 장치는 상대방출 속도가 16.67g/hr로 결정되어진다. 본 발명의 목적을 위해, 상대 방출 속도는 특별한 투여 간격 내에서 어떤 특별한 시간 지점 사이에서 변화되어질 수 있고, 이 용어는 따라서 단지 특별한 투여 간격 동안 전부의 방출 속도를 반영할 뿐이다. 본 발명의 목적을 위해, 상대 방출 속도는 "플럭스 속도(flux rate)"와 유사한 것으로 인식되어질 수 있다.
예를들어, 인간 환자에게 경피적으로 부프레노르핀을 전달하는 것은 이미 미합중국 특허 제5,968,547호에 보고된 바 있다. 여기서는 평균 상대 방출 속도는 다음과 같이 도달한다고 하였다; 72시간까지 투여 간격의 개시로부터 3 내지 86g/hr의 평균 상대방출속도; 개시 후 72시간으로부터 투여 간격의 개시 후 적어도 120시간까지 0.3 내지 9g/hr의 평균 상대 방출 속도.
어떤 바람직한 경피 제형은 활성 기질에 대해 불투과성인 지지체층, 감압 점착 흡수층, 및 선택적으로 이형가능한 보호층을 포함하는 경피 패취이고, 흡수층은 20 내지 90중량%의 폴리머성 매트릭스, 0.1 내지 30중량%의 유연제, 0.1 내지 20중량%의 상기 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제 및 0.1 내지 30중량%의 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제에 대한 용제를 포함한다.
서방성 제형은 또한 경피 플라스터를 포함하는 바, 이는 다음과 같이 구성된다: (1) 두께 0.5 내지 4.9㎛, 실질적으로 우측 각도에서 실질적으로 이배향 교차시에 강도 8 내지 85g/mm, 실질적으로 우측 각도에서 이배향 교차시에 신율 30 내지 150% 그리고 A:B의 신율 비(여기서, A와 B는 우측 각도에서 이배향 교차에서 데이터를 표현한 것으로, A는 B보다 더 큰 것이다)가 1.0:5.0인 폴리에스테르 필름을 포함하는 필름층으로서, 여기서 폴리에스테르 필름은 폴리에스테르 필름의 총 함량에 근거하여 고체상 미세 입자를 0.01 내지 1.0중량%로 포함한다. 여기서 고체상 미세 입자는 (a)평균 입자크기 0.001 내지 3.0㎛, 그리고 (b)평균 입자크기가 실질적으로 상기 폴리에스테르 필름의 두께에 비하여 1.5배 이상 더 크지 않은 것이다;
(2)(a)상기 오피오이드 효능제와 오피오이드 진통제를 함유하는 점착제의 조합인 점착제층, 또한 상기 점착제층 (a)는 2 내지 60㎛ 두께로 표면상에 상기 필름 층 상에 적층되어진다.
서방성 제제는 상기 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 투여하기 위한 적층된 복합제를 포함하는 경피 패취일 수 있다. 이는 다음과 같이 구성된다: (a)오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제에 대해 불투과성인 폴리머 지지체층; 그리고 (b)카프릭산 또는 올레익산과 조합된 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 투과 촉진제 2 내지 25중량%와 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 1 내지 12중량% 및 수계 아크릴레이트 감압 점착제를 포함하는 흡수체 층으로, 여기서 이 복합체의 피부 접촉 면적은 10 내지 100㎠이고 복합체로부터 투여 속도는 약 1 내지 100㎍/hr이다.
서방성 제형은 경피적으로 다음을 포함한다: (a)실질적으로 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제에 대해 불투수성인 지지체층; 그리고 (b)상기 지지체층에 부착되며 상기 오피오이드 효능제와 오피오이드가 내에 분산되어진 폴리머 매트릭스로서, 여기서 폴리머는 생체적합성이고 경피 흡수를 위해 투과되어질 상기 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 투과하며, 상기 오피오이드 효능제와 길항제는 폴리머 매트릭스 내에서 안정한 것이다.
서방성 제형은 다음과 같이 구성된 경피 패취일 수 있다: (a)탄소수 3 내지 4의 디올, 탄소수 3 내지 6의 트리올, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 용제 물질; 그리고 (b)지방족 에스테르, 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 지질 물질; 여기서 상기 극성 용제 물질과 상기 극성 지질 물질은 60:40 내지 99:1 중량비로 존재한다.
경구 점막 전달 시스템(Oral mucosal delivery system)
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 서방성 오피오이드 효능제/길항제 제형은 서방성 경구 점막 전달 시스템으로써 제제화되어질 수 있다. 이러한 시스템은 MxQuinn, R.L. 등에 의해 기술되었다(Sustanined Oral Mucosal Delivery in HumanVolunteers J.Controlled Release; (34 1995(240-250)). 여기서는, 경구용 점막 패취를 부프레노르핀 자유 염기 8%, Carbopol 934 52%, 폴리이소부틸렌 35% 및 폴리이소프렌 5%를 2-롤 밀을 사용하여 균질하게 혼합한 다음 적절한 두께로 이 혼합물을 압출하여 제조하였다. 멤브레인 지지체(에틸셀룰로스)를 압출 물질의 일면에 적용하고 다음 순환 디스크(0.5㎠)를 이 물질로부터 천공하였다. 각각의 유연하고 휘어지기 쉬운 디스크는 약 0.6mm두께이고 2.9mg 부프레노르핀을 함유한다. 이들 패취는 12시간 동안 기질에 의해 입혀진다. 비록 검 부분에서 점착이 더 우수한 것으로 나타났을지라도 검과 입술에 응용이 시험되었다. 혈청 부프레노르핀의 초기 발현(≥25pg/㎖)후에, 수준은 일반적으로 상대적으로 즉각적으로 증가되었고 패취가 제거될 때까지 지속되었다. 패취가 제거된 후, 부프레노르핀 농도는 신속하게 떨어졌고 24시간 후차적 도스까지 상대적으로 낮은 농도이었다. 이는 검 처치를 통해 0.42±0.18mg이 전달되어진 것으로 예측할 수 있다. 이와같은 토의로부터, 경구 점막 패취는 본 발명에 따라 요구되어지는 플라즈마 농도를 제공하도록 제조되어질 수 있음을 보여준 것이다.
본 발명은 오피오이드 길항제의 산입으로써 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법으로 방출되어질 만큼으로 모든 경구 점막 전달 시스템을 포함하여 예상되어지는 바, 예를들어 상술한 기술들과 같다.
예를들어, 이 경구 점막 전달 장치는 셀룰로스 지지체와 함께 폴리머를 포함하는 압축된 혼합물을 포함한다. 이 폴리머는 Carbopol 934, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 상기 셀룰로스는 알킬셀룰로스, 예를들어 에틸셀룰로스이다.
좌제(Suppositories)
본 발명의 서방성 제형은 서방성 방출 매트릭스내에 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제, 및 좌제 부형제(염기)를 포함하는 직장 투여를 위한 약제학적 좌제로서 제형화할 수 있다. 이러한 서방성 좌제 제형의 제조는 미합중국 특허 제5,215,758호에 기술되어 있다.
흡수전에, 약물은 용액상이어야만 한다. 좌제의 경우에서는, 용액은 염기의 용출 또는 염기의 용융 및 직장 유체내로 염기로부터 약물의 부분을 수반함으로써 수행되어져야만 한다. 체내로 약물의 흡수는 좌제 염기에 의해 조절되어질 수 있다. 특별한 약물과 함께 결합함에 있어서 사용되어질 특별한 염기는 약물의 신체적 특징에 대한 주어진 상황이 선택되어져야만 한다. 예를들어, 지용성 약물은 직장 유체내로 즉각적으로 부분화되어지지 않고, 지질 염기내로 단지 약간 용해된 약물이 직장 유체내로 즉각적으로 부분화되어질 것이다.
약물 용출 시간(또는 방출 속도)에 영향을 주는 다른 인자들 중에는 용출 용제 배지에 존재하는 약물 기질의 표면적, 용액의 pH, 특이 용제 배지내에서 기질의 용해도, 및 용매 배지내에서 용출된 물질의 포화농도의 운반력 등이 있다. 일반적으로, 직장적으로 투여되었을 때 좌제로부터 약물의 흡수에 영향을 주는 인자는 좌제 부형제, 흡수 부위 pH, 약물 pKa, 이온화 정도, 그리고 지질 용해성이다.
선택된 좌제 염기는 조성 내에서 포접되어지기 위해서는 오피오이드 효능제/길항제와 함께 호환가능해야 한다. 또한, 좌제 염기는 바람직하게는 비독성이고 점막 멤브레인에 대해 비자극성이며, 직장 유체 내에서 용융 또는 용출되고, 그리고 저장 동안 안정하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서 수용성이고 수불용성인 약물 모두를 위해 좌제 염기는 포화된, 천연의 탄소수 12 내지 18의 사슬 길이를 갖는 지방산의 모노, 디 및 트리글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 지방산 왁스를 포함한다.
본 발명의 좌제를 제조함에 있어서 다른 부형제들도 사용할 수 있다. 예를들어, 왁스는 직장 경로를 통해 투여하기 위해 적합한 모양으로 성형하는데 사용되어질 수 있다. 이 시스템은 또한 직장적으로 그리고 경구 투여용 모두를 위해 젤라틴 캡슐내로 충진된 희석제의 추가로 왁스없이 사용되어질 수 있다.
적합한 상업적으로 이용가능한 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 일예로는 Novata TM(AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D 및 299형)과 Witepsol TM(H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 및 E85형)으로 상업화된 탄소수 12 내지 18의 포화된 천연 지방산이 있다.
다른 약제학적으로 용인된 좌제 염기는 상기한 모노-, 디- 및 트리글리세라이드에 대해 전체적으로 또는 부분적으로 치환되어질 수 있다. 좌제에 있어서 염기의 양은 제형의 크기(즉, 활성 중량), 알기네이트 및 사용된 약물의 양에 의해 결정되어질 것이다. 일반적으로 좌제 염기의 양은 좌제의 총량 중 20 내지 90중량%이다. 바람직하게는, 좌제에서 염기의 양은 좌제의 총량 중 65 내지 80중량%이다.
어떤 구현예에 있어서, 서방성 매트릭스는 약제학적으로 용인된 소듐 알기네이트와 약제학적으로 용인된 칼슘염을 포함하며, 칼슘염은 소듐 알기네이트와 가교하기에 충분한 양으로 존재하여 좌제 염기가 투여를 수반하여 용융시에 매트릭스로부터 오피오이드 효능제와 길항제의 서방성을 제공한다.
본 발명은 오피오이드 길항제의 산입으로써 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법으로 방출되기에 충분한 만큼이라는 것을 상기한 기술들과 같이 모든 좌제 시스템을 포함하여 예상되어질 수 있다.
예를들어, 좌제는 약제학적으로 용인된 소듐 알기네이트와 약제학적으로 용인된 칼슘, 및 직장 유체내에 용융 또는 용출하는 적합한 비히클을 포함하는 서방성 매트릭스를 포함하고, 상기 칼슘염은 소듐 알기네이트와 가교하기에 충분한 양으로 존재하여 상기 비히클이 용융 또는 용출시에 상기 매트릭스로부터 치료적으로 활성제의 서방성 방출을 제공하도록 한다. 상기 칼슘염은 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글루코네이트 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되어질 수 있다.
비강내 투여용 조성물(Compositions for intranasal administraion)
본 발명의 서방성 제형은 비강 투여용 조성물을 포함한다. 오피오이드 효능제를 함유하는 서방성 제형은 유럽특허 205282와 PCT 출원 WO8203768(두건 모두 모르핀의 서방성을 제공함), 및 미합중국 특허 제5,629,011호(모르핀-6-글루쿠로나이드 및 모르핀-6-설페이트, 모두 모르핀의 대사활성을 가짐)에 기술되어 있다. 본 발명은 오피오이드 길항제의 봉입으로써 오피오이드 길항제가 서방성 방법으로 방출되어지는 것이 상기에 기술된 바와 같은 그러한 비강적 제형 모두를 포함하여 예측되어진다.
어떤 구현예에 있어서, 비강 조성물은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 생체적합성 미소구체내에 포함한다. 바람직하게 이 미소구체는 점막 표면과 접촉하는 데 있어서 겔인 생체 적합성 물질로부터 제조되어진다. 실질적으로 균일한 고체 미소구체가 바람직하다. 전분 미소구체(필요하다면 가교된)가 바람직한 물질이다. 전분 유도체, 아밀로덱스트린, 젤라틴, 알부민, 콜라겐, 덱스트란 및 덱스트란 유도체들과 같은 개질된 전분, 폴리비닐 알콜, 폴리액타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 히알루론산 및 벤질 및 에틸 에스테르와 같은 이들의 유도체들, 겔란 검 및 벤질 및 에틸 에스테르와 같은 이들의 유도체들 및 펙틴 및 벤질 및 에틸 에스테르와 같은 이들의 유도체들을 포함한다. "유도체"라는 용어는 특별히 예를들어 이온성기를 함유하기 위해 비관능화되거나 관능화될 수 있는 모체 화합물의 에스테르와 에테르를 뜻한다.
적합한 전분 유도체는 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸 전분, 양이온성 전분, 아세틸화된 전분, 포르포릴화된 전분, 전분의 숙신산염 유도체 및 그래프트된 전분을 포함한다. 이러한 전분 유도체들은 잘 알려져 있으며 당업계에 기술되어 있다(예를들어 Modified Starches: Properties and Uses, O.B. Wurzburg, CRC Press Boca Raton(1986)).
적합한 덱스트란 유도체들은 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란), 덱스트란 설페이트, 덱스트란 메틸-벤질아미드 설포네이트, 덱스트란 메틸-벤질아미드 카복실레이트, 카복시메틸 덱스트란, 디포스포네이트 덱스트란, 덱스트란 하이드라자이드, 팔미토일덱스트란 및 덱스트란 포스페이트를 포함한다.
이들 미소구체의 제조는 약제학 문헌에 잘 기술되어 있다(예를들어 Davis 등 편저, "Microspheres and Drug Therapy", Elsevier Biomedical Press, 1984).에멀젼과 상분리 방법들은 모두 적합하다. 예를들어, 알부민 미소구체는 알부민의 분산이 균질화 기술 또는 교반 기술에 의해 적합한 오일내에서, 필요하다면 소량의 적절한 계면활성제를 추가적으로 함께 제품화되어지는 유중수형 에멀젼화 방법을 사용하여 만들어진다. 이 미소구체의 크기는 교반 속도나 균질화 조건에 의해 크게 좌우된다. 교반은 간단한 실험실적 교반기에 의해 또는 미소유동화제 또는 호모게나이저와 같은 더 기술적인 장치에 의해 제공되어질 수 있다. 에멀젼화 기술 또한 젤라틴의 미소구체의 제조를 위해서 뿐만 아니라 GB 1 518 121 및 EP 223 303에 기술된 바와 같은 전분 미소구체를 제품화하는 데 사용되어진다. 단백질성 미소구체들 또한 간단하거나 복합적인 코아세르베이션(coacervation)과 같은 코아세르베이션 방법에 의해서나, 적합한 용제 또는 전해질 용액을 사용한 상분리 기술에 의해 제조되어질 수 있다. 이들 시스템을 제조하는 방법의 전체 설명서는 표준 텍스트 북으로부터 얻을 수 있다(예를들어 Florence and Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy 2en Ed., MacMillan Press, 1988, Chapter 8).
본 발명에 따른 서방성 비강 조성물은 이들 형태에 따라 어떠한 적절한 방법에 의해 투여할 수 있다. 미소구체 또는 파우더를 포함하는 조성물은 비강 흡입 장치를 사용하여 투여할 수 있다. 이들의 일예로 비강적 응용을 위해 유래된 상업적인 파우더 시스템이 이미 적용되어졌다(예를들어 Fisons Lomudal System).
흡입기는 건조 파우더 또는 미소구체의 미세하게 분할된 구름을 생산한다. 이 흡입기는 바람직하게는 실질적으로 고정된 양의 조성물 투여를 보증하기 위한 방법으로서 제공되어진다. 파우더 또는 미소구체들은 이들을 위한 병이나 저장기로 제공되어진 흡입기로 정확하게 사용되어질 수 있다. 택일적으로 파우더나 미소구체들은 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 또는 비강 투여용으로 적합한 다른 단독 도스 장치내로 충진되어질 수 있다. 흡입기는 바람직하게는 캡슐 또는 장치를 강제로 여는 다른 수단을 갖는다.
용액 또는 수용성 배지내의 분산액을 포함하는 조성물은 계측된 도스 에어로졸 밸브 또는 계측된 도스 펌프와 같은 적합한 장치를 사용하여 분사함으로써 투여할 수 있다. 가스 또는 액상 프로펠러도 사용될 수 있다. 이들 장치의 상세서는 약제학적 문헌에 알려져 있다(예를들어 Bell. A. Intrannasal Delivery Devices, in Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications, Tyle P.(ed), Dekker, New York, 1988).
본 발명은 오피오이드 길항제를 봉입함으로써 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법으로 방출되는 만큼인 것을 예를들어 상기에 기술된 바와 같은 기술들과 같은 모든 비강 제형을 포함하여 예상되어진다.
예를들어, 비강내 제형은 조성의 비강 투여후 제제의 비강 흡수를 허용하기위해 유효량의 흡수 촉진제를 포함할 수 있다. 흡수 촉진제는 양이온성 폴리머, 계면활성제, 킬레이트화제, 점액용해제, 사이클로덱스트린 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되어질 수 있다.
주사가능 제형(Injectable formulations)
오피오이드 길항제를 함유하는 서방성 주사가능 조성은 미합중국 특허 제5,942,241호(Chasin 등)에 기술되어 있다. 본 발명은 오피오이드 길항제를 봉입함으로써 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법으로 또한 방출될 만큼이라는 것이 주사가능한 제형 모두를 포함하는 것으로 예상되어진다.
어떤 구현예에 있어서, 서방성 주사가능 조성은 오피오이드 효능제와 길항제를 예를들어 미소구체나 미소캡슐과 같은 서방성 미립자내에 포함한다. 약물의 느린 방출은 매트릭스 밖으로 조절된 확산을 통해 유래되거나 및/또는 제형의 코팅의 파열 또는 폴리머 매트릭스의 선택적 파열을 통해 유래된다.
어떤 구현예에 있어서, 느린 방출 제형은 국소 침투 또는 주사용으로 적합한 크기 분포 범위내에서 미소구체로서 제조된다. 미소구체 또는 다른 입자들의 직경과 형상은 방출 특성을 조절하기 위해 조정할 수 있다. 예를들어, 동일한 조성이지만 서로 다른 직경을 갖는 미소구를 대비해보면, 더 큰 직경을 갖는 미소구체는 전형적으로 더 느린 방출속도와 감소된 조직 투과를 제공할 것이나, 더 작은 직경을 갖는 미소구체는 반대 효과를 제공할 것이다. 또한, 예를들어 실린더형과 같은 다른 입자 형태는 또한 구형에 비하여 고유한 중량에 대한 표면적의 비가 증가됨에따라 방출속도를 조정할 수 있다. 주사가능한 미소구체의 직경은 예를들어 5 내지 200미크론 범위인 것이다. 보다 바람직한 구현예에 있어서, 미소구체 직경 범위는 약 20 내지 120 미크론이다.
생분해성 물질의 폭넓은 다양성은 서방성 주사가능 제형을 제공하는 데 유용할 것이다. 당업계의 숙련된 자들에게 알려진 어떤 약제학적으로 용인된 생분해성 폴리머도 사용할 수 있다. 약 1년 이내에 분해되는 서방성 물질이 적어도 50%로서 생분해성 서방성 물질은 약 2년 이하의 기간에 걸쳐 생체내에서 분해되고, 그리고 더 바람직하게는 6개월 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 신체에 의해 제거되어진 비독성 잔사로 분해하는 물질의 적어도 50%를 가지며 약 2주 내지 약 2개월 기간 내에 제거되어질 약물이 100% 되도록 서방성 물질은 1 내지 3개월 내에 명확하게 분해되는 것이다. 서방성 물질은 방출이 지속되는 것보다 희망하는 방출속도를 제공하도록 바람직하게는 가수분해에 의해 분해되며, 더욱 바람직하게는 벌크 부식에 의한 것에 비하여 표면 부식에 의해 분해되는 것이다. 또한, 이들 제형의 약력학 방출 프로파일은 1차, 0차, 바이- 또는 멀티-상일 수 있는 바, 이는 목적하는 시간 기간에 걸쳐 목적하는 가역적 국소 진통 효과를 제공하기 위해서이다.
서방성 물질은 생체적합성이어야만 한다. 폴리머성 물질의 경우, 생체적합성은 표준 기술을 사용한 폴리머 및/또는 폴리머를 성형한 모노머의 재결정화에 의해 촉진되어진다.
적합한 생분해성 폴리머는 서방성 물질로서 유용할 수 있다. 폴리머성 물질은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-co-글리콜라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리사카라이드, 단백질성 폴리머, 폴리사카라이드의 가용성 유도체, 단백질 폴리머의 가용성 유도체, 폴리펩티드, 폴리에스테르, 및 폴리오르쏘에스테르 또는 이들의 어떤 혼합물 또는 블렌드물을 포함할 수 있다. 폴리사카라이드는 폴리-1,4-글루칸, 예를들어 글리코겐, 아밀로스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물일 수 있다. 생분해성 친수성 또는 소수성 폴리머는 폴리-1,4-글루칸의 수용성 유도체일 수 있는 바, 이는 가수분해된 아밀로펙틴, 하이드록시에틸 전분(HES), 하이드록시에틸 아밀로스, 디알데히드 전분 및 유사물과 같은 가수분해된 아밀로펙틴의 하이드록시알킬 유도체를 포함한다. 본 발명의 제형에 유용한 바람직한 서방성 물질은 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 공중합체(여기서, 락트산:글리콜산 중량비=4:1 이하, 즉 락트산 80중량% 이하, 글리콜산 20중량% 이상), 및 촉매 또는 분해 촉진 화합물, 예를들어 말레익 안하이드라이드와 같은 안하이드라이드 촉매를 적어도 1% 함유하는 폴리오르쏘에스테르를 포함한다. 폴리락트산은 적어도 1년에 생체내 분해를 일으키므로, 이들 폴리머는 이러한 분해속도를 요구하거나 수용가능한 환경에 있어서 단독으로 사용할 수 있다.
폴리머성 물질은 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 어떤 방법에 의해 제조되어질 수 있다. 예를들어, 폴리머성 물질이 락트산과 글리콜산의 공중합체를 포함한다면 이 공중합체는 미합중국 특허 제4,293,539호에 개시된 공정에 의해 제조될 수 있다. 간랸히, 이 기술에서는 즉각적으로 제거가능한 중합촉매의 존재 하에서 락트산과 글리콜산의 축합에 의해 이 공중합체를 제조한다(예를들어 Dowex HCR-W2-H와같은 강산 이온교환 수지 ). 촉매의 양은 중합에 있어서 특이적이진 않으나, 전형적으로 혼합된 락트산과 글리콜산의 총 중량에 대해 약 0.01 내지 20중량부이다. 중합반응은 약 100 내지 2502의 온도에서 용매없이 수행되어질 수 있다. 이 공중합체는 용융 반응 혼합물을 여과하여 실질적으로 모든 촉매를 제거하여 얻어지거나, 또는 냉각 및 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 반응 혼합물의 용해, 그리고 여과하여 촉매를 제거하는 과정으로 회수된다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서 이미 기술된 제형의 기질은 압출 주조와 같은 방법 보다는 에멀젼 제제화, 용매 캐스팅, 분사 건조 또는 고온 용융과 같은 제형화를 통해 국소 마취제를 분산하는 방법을 사용하여 제조되어진다. 요구되는 방출 프로파일은 다른 방출속도를 갖는 폴리머의 혼합물을 사용하여 얻어질 수 있다.
미소구체의 제조 방법은 잘 알려져 있으며 전형적으로는 다음과 같다. 미소구체를 제조하는 적합한 방법의 예들은 용매 증발, 상 분리 및 유도층 코팅을 포함한다.
용매 증발 공정에 있어서 국소 마취 제제가 유기 용매에 녹는다면 휘발성 유기 용매내에서 폴리머를 용해하고, 유기상에 약물을 첨가하고, 2% 이하의 폴리비닐 알콜을 함유하는 유기상을 수중에서 에멀젼화하고 최종적으로 진공하에서 용매를 제거하여 분리되며, 경질인 일체식 미소구체를 성형하는 방법에 의해 생분해성 고분자 내에 잡아들여야 한다.
상분리 미소캡슐화 공정은 미소캡슐과 미소구체를 제조하기 위해 폴리머에 수용성 제제를 잡아들이는데 적합하다. 상분리는 실리콘 오일과 같은 비용제의 첨가에 의해 유기용제로부터 폴리머를 코아세르베이션하여 달성된다. 바람직한 구현예에 있어서, 미소구체는 WO 95/13799에 개시된 공정에 의해 제조되어질 수 있다. 여기서는 활성제 및 폴리머를 포함하는 기초적으로 제 1상, 및 2상을 제공하는 바, 이는 활성제를 포함하는 미립자를 성형하기 위해 ??치액 내로 정적믹서를 통해 펌핑한다. 제 1상과 제 2상은 선택적으로 실질적으로 혼합할 수 없는 것일 수 있으며, 제 2상은 바람직하게는 폴리머용 용매와 활성제로부터 자유롭고 유화제의 수용액을 포함한다.
유동층 코팅에 있어서, 약물은 폴리머와 함께 유기용매에 용해된다. 다음, 이 용액을 예를들어 우르스터 공기 현탁 코팅 장치(Wurster air suspension coating apparatus)를 통해 최종적인 미소캡슐 제품을 성형한다.
본 발명은 오피오이드 길항제의 봉입으로써 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제와 함께 서방성 방법에 의해 방출되어진다는 것이 상술한 기술과 같은 모든 주사가능 제형화를 포함하여 예상된다.
예를들어, 주사가능한 조성물은 약제학적으로 용인된 주사용 배지내에 다수의 기질을 포함하는 바, 상기 기질은 폴리안하이드라이드, 락트산과 글리콜산의 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리오르쏘에스테르, 단백질, 폴리사카라이드 및 이들의 조합물로부터 선택된 폴리머를 포함하여 유효량의 생체적합성, 생분해성 서방성 물질을 포함한다.
서방성 경구 제형(Controlled release oral dosage forms)
오피오이드 효능제와 길항제 조합은 정제와 캡슐을 포함하여 서방성 경구 제형으로써 제형화될 수 있다. 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 경구 제형은 오피오이드 효능제의 조절된 방출과 오피오이드 길항제의 조절된 방출을 제공하는 바, 이는 제형이 인간에게 투여될 때 효능제의 혈액 농도가 진통적 유효 수준에서 투여 간격에 걸쳐 유지되어지는 만큼이며, 오피오이드 효능제의 진통 효과를 감소시키기에 충분하지 않으면서 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시키기에 충분한 농도의 길항제이다.
적용에서 사용되어진 것과 같은 "방출 속도(release rate)"는 약물이 제형으로부터 방출되어진 속도로 정의된다. 약물의 방출 양상은 물리화학적 특성과 같은 약물 특성의 요소이다. 용해성은 하나의 이러한 특성이다. 약물이 인체내로 흡수되어지기 전에 용액내에 존재하여야 하기 때문이다. 경구 제형으로부터 약물의 방출속도는 예를들어 표준화된 조건하에서 수행된 생체외 실험 방법, 예를들어 U.S.P. Paddle(첫 번째 시간 동안은 모의 위액 내에서 그 다음 장액 내에서 100rpm)을 이용하여 제형으로부터 약물의 용출 속도를 측정함으로써 측정되어질 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 방출 속도는 생체내 약물 전달의 대용적 측정으로써 사용되어질 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 서방성 경구 제형에 있어서 오피오이드 효능제:오피오이드 길항제의 비는 약 1:1 내지 100:1중량비이다. 바람직한 구현예에 있어서 이 비는 40:1 내지 50:1중량비, 더욱 바람직하게는 20:1이다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서 투여된 오피오이드 수용체 길항제의 양은 투여된 오피오이드 효능제 양에 비하여 약 100 내지 약 100배 적은 것이다.
본 발명에 따른 서방성 경구 제형은 당업계에 숙련된 자에게 이용가능한 방법을 사용하여 제조되어질 수 있다. 본 발명의 어떤 구현예에 있어서, 서방성 정제는 오피오이드 효능제와 길항제를 서방성 매트릭스내에 포함한다. 서방성 매트릭스는 친수성 및/또는 소수성 물질, 예를들어 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴계 수지, 단백질 유래 물질을 포함하는 바, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명에 따라 사용되어질 오피오이드의 서방성 방출을 수행할 수 있는 어떤 약제학적으로 용인된 친수성 또는 소수성 물질을 포함한다. 오피오이드 효능제 입자는 택일적으로 또는 추가적으로 수용성 배지 내에서 지속된 속도로 오피오이드 효능제의 방출을 허용하는 물질로써 코팅되어진다. 이 필름 코팅은 다른 정적 특성을 조합함에 있어서 요구되는 생체외 방출 속도를 달성하기 위해 선택되어진다. 본 발명의 지속 방출 코팅 제형화는 강하고 연속적인 필름을 제품화하는 것이 가능하여야 하며, 이 필름은 유연하고 우아하며, 안료 및 다른 코팅 첨가제를 지지할 수 있어야 하고, 비독성, 불황성 및 이점착성이어야 한다.
오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 제형은 선택적으로 오피오이드 효능제 방출을 조절하기 위해서나 제형화의 보호를 위해서 적합한 하나 이상의 물질로써 코팅될 수 있다. 한 구현예에 있어서, 코팅은 예를들어 위장관액에 노출될 때 pH-의존성이거나 pH-비의존성 방출을 허용하기 위해 제공되어진다. pH-의존성 코팅은 예를들어 위 또는 소장과 같은 위-장관의 목적하는 부위에서 오피오이드를 방출하는 것을 뒷받침하는 바, 이는 흡수 프로파일이 적어도 약 8시간, 바람직하게는 12시간 이상 24시간까지 환자에게 진통을 제공하는 것이 가능한 만큼이다. pH-비의존성 코팅이 요구될 때, 코팅이 환경 유체, 예를들어 위장관 내에서 pH-변화에 무관하게 오피오이드의 최적 방출을 달성하기 위해 디자인되어진다. 또한 예를들어 위와 같은 위장관의 어떤 목적하는 부위에서 도스의 일정 부분을 방출하고 예를들어 소장과 같은 위장과의 다른 부위에서 도스의 나머지를 방출하는 조성을 제형화하는 것 또한 가능하다.
제형을 얻기 위한 pH-의존성 코팅이 유용한 본 발명에 따른 제형은 비보호된 약물이 장내 코팅 위에 코팅되어지고 위내에서 방출되어짐으로써 장내 코팅에 의해 보호되어질 나머지가 위장관 아래로 더 방출되어지는 동안 반복 작용 효과를 또한 수행할 수 있다. 본 발명에 따라 사용되어질 수 있는 pH 의존성 코팅은 쉘락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산 에스테르 공중합체, 제인 및 유사물을 포함한다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 오피오이드 효능제/오피오이드 길항제 조합을 함유하는 기질(예를들어 정제 코어 비드, 매트릭스 입자)은 (i)알킬셀룰로스; (ii)아크릴계 폴리머; 또는 (iii)이들의 혼합물로부터 선택된 소수성 물질로서 코팅되어진다. 이 코팅은 유기 또는 수용성 또는 분산의 형태로서 적용되어질 수 있다. 이 코팅은 목적하는 지속적 방출 프로파일을 얻기 위해 기질의 약 2 내지 25중량%를 얻도록 적용되어질 수 있다. 수분산액으로부터 유래된 코팅은 예를들어 미합중국 특허 제5,273,760 및 제5,286,493호에 상세히 기재되어 있다.
지속 방출 제형과 본 발명에 따라 사용될 수 있는 코팅의 다른 예들은 미합중국 특허 제5,324,351호, 제5,356,467호 및 제5,472,712호에 개시되어 있다.
알킬셀룰로스 폴리머(Alkylcellulose Polymers)
알킬셀룰로스를 포함하여 셀룰로스성 물질 및 폴리머는 본 발명에 따른 비드를 코팅하는 데 적합한 소수성 물질을 제공한다. 간단한 예를들어, 다른 셀룰로스 및/또는 알킬셀룰로스 폴리머가 단독으로 또는 어떤 조합으로서 본 발명에 따른 소수성 코팅의 모두 또는 부분으로써 즉시적으로 작용되어진다는 것이 당업계에 알려져 있다 하더라도 하나의 바람직한 알킬셀룰로스성 폴리머는 에틸셀룰로스이다.
상업적으로 이용가능한 에틸셀룰로스의 수분산액의 하나는 Aquacoatⓡ(FMC Corp., 필라델피아, 펜실베니아, 미국)이다. Aquacoatⓡ는 에틸셀룰로스를 물에 혼합되지 않는 유기 용매 내에서 용해시킨 다음 계면활성제와 안정화제의 존재 하에서 수중에서 동일한 방법으로 에멀젼화하여 얻어진 것이다. 서브미크론 점적으로 균질화한 후, 유기 용매를 진공하에서 증발시키면 슈도라텍스를 형성한다. 가소화제를 제조과정 동안 이 슈도라텍스내에 포접하지는 않는다. 따라서 코팅으로써 이를 사용하기 전에 Aquacoatⓡ과 적합한 가소제를 사용전에 혼합할 필요가 있다.
에틸셀룰로스의 다른 수분산액은 상업적으로 Surelaseⓡ(Colorcon, Inc., 웨스트 포인트, 펜실베니아, 미국)으로써 이용가능하다. 이 제품은 제조 공정 동안 분산액내에 가소제를 포접하여 제조된 것이다. 폴리머, 가소제(디부틸세바케이트), 및 안정화제(올레인산)의 고온 용융체를 균질한 혼합물로써 제조하고, 다음 알칼리성 용액으로써 희석하여 기질 상에 직접적으로 적용할 수 있는 수분산액을 얻는다.
아크릴계 폴리머(Acrylic polymers)
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 있어서, 서방성 코팅을 포함하는 소수성 물질은 약제학적으로 용인된 아크릴계 폴리머인 바, 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 아크릴계 폴리머는 하나 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 구성된 것이다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체는 당업계에 잘 알려진 것으로 NF XVII에 낮은 함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 전체적으로 중합된 공중합체로써 기술되어있다.
목적하는 용출 프로파일을 얻기 위해, 중성 메타크릴산 에스테르에 대해 4급 암모늄기의 몰비가 다른 것과 같이 다른 물리적 특성을 갖는 둘 이상의 메타크릴레이트 공중합체를 포접할 필요가 있다.
어떤 메타크릴산 에스테르형 폴리머는 본 발명에 따라 사용되어질 pH-의존성 코팅체를 제조하는데 유용하다. 예를들어 디에틸아미노에틸 메타크릴레이트와 다른 중성 메타크릴산 에스테르로부터 합성된 공중합체 군이 있는데, 또한 메타크릴산 공중합체 또는 폴리머성 메타크릴레이트로서 알려진 것으로 상업적으로 이용가능한 Eudragitⓡ(Rhom Tec, Inc) 것이 있다. 몇몇의 다른 형태의 Eudragitⓡ이 있다. 예를들어 EudragitⓡE는 산성 배지내에서 팽창하고 용해한 메타크릴산 공중합체의 예이다. EudragitⓡL은 pH〈5.7에서 팽창되지 않고 pH〉6에서 녹는 메타크릴산 공중합체이다. EudragitⓡS는 pH〈6.5에서 팽창되지 않고 pH 〉7에서 녹는 것이다. 그리고, EudragitⓡRL과 EudragitⓡRS는 수팽창성이고 이들 폴리머에 의해 일정량의 흡수된 물이 pH 의존성이고, 또한 EudragitⓡRL과 RS로 코팅된 제형은 pH-비의존성이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서, 아크릴계 코팅은 두 개의 아크릴계 수지 라커의 혼합물로서 이는 Rhom Pharma사로부터 상업화된 EudragitⓡRL30D와 EudragitⓡRS30D이다. EudragitⓡRL30D와 EudragitⓡRS30D는 낮은 함량의 4급 암모늄기를 갖는 아크릴과 메타크릴 에스테르의 공중합체로서, 잔류 중성 메타크릴산 에스테르에 대한 암모늄기의 몰비가 EudragitⓡRL30D는 1:20이고, EudragitⓡRS30D는 1:40이다. 평균 분자량은 약 150,000이다. RL(고 투과성) 및 RS(저 투과성)는 이들 제제의 투과성을 표현한 것이다. EudragitⓡRL/RS 혼합물은 소화액과 물 내에서 불용성이다. 또한, 이들로부터 형성된 코팅체는 수용액과 소화액에서 팽창가능하고 투과가능하다.
본 발명의 EudragitⓡRL/RS 분산은 원하는 용출 프로파일을 갖는 최적의 지속 방출성 제형을 얻기 위해 어떤 목적하는 비로도 함께 혼합할 수 있다. 목적하는 지속 방출성 제형은 예를들어 100% EudragitⓡRL, 50% EudragitⓡRL과 50% EudragitⓡRS 및 10% EudragitⓡRL: 90% EudragitⓡRS로부터 유래된 지연코팅체로부터 얻어질 수 있다. 물론, 당업계에 숙련된 자는 다른 아크릴계 폴리머, 예를들어 EudragitⓡL를 사용할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 구현예에 있어서 코팅체가 소수성 물질의 수분산액을 포함하는 경우, 소수성 물질의 수분산액 내에 유효량의 가소제를 포함하는 것은 지속 방출 코팅체의 물리적 특성을 더 향상시킬 것이다. 예를들어, 에틸셀룰로스는 상대적으로 높은 유리전이온도를 가지나 정상적인 코팅 조건 하에서 유연한 필름을 성형하지 않기 때문에, 코팅 물질로서 이를 사용하기 전에 지속 방출성 코팅을 함유하는 에틸셀룰로스 코팅에 가소제를 포접하는 것이 바람직하다. 일반적으로 코팅용액 내에 포함된 가소제의 양은 필름 형성제의 농도에 의존하는 바, 예를들어 필름 형성제의 중량에 비해 대부분 2 내지 50중량%이다. 또한 가소제의 농도는 특별한 코팅 용액과 응용 방법에 따른 주의깊은 실험 후에 적절하게 결정되어질 수 있다.
에틸셀룰로스용으로 적합한 가소제의 예로는 다른 수불용 가소제(아세틸화된 모노글리세라이드, 프탈레이트 에스테르, 캐스터 오일 등)가 사용되어질 가능성이 있을지라도 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴과 같은 수불용성 가소제를 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로스 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴계 폴리머용으로 적합한 가소제의 예를들면 이에 한정되는 것은 아니나, 트리에틸 시트레이트 NF XVI, 트리부틸 시트레이트과 같은 시트르산 에스테르, 디부틸 프탈레이트 및 가능하게는 1,2-프로필렌 글리콜을 포함한다. EudragitⓡRL/RS 라커 용액과 같은 아크릴계 필름으로부터 성형된 필름의 탄성도를 증가시키는 데 적합한 것으로 입증된 다른 가소제들은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴을 들 수 있다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸셀룰로스의 수분산액용으로 특별히 바람직한 가소제이다.
소량의 탈크를 첨가하는 것이 공정 중 점착에 대한 수분산액의 경향을 줄이고 윤활제로서 작용하는 것으로 더 잘 알려져 있다.
소수성 서방성 코팅 물질이 오피오이드 효능제로 이미 코팅된 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제학적 비드를 코팅하는 데 사용될 때, 실질적으로 비방출성 형태로서 오피오이드 길항제와 함께 다수의 결과 고체상 서방성 비드가 젤라틴 캡슐내에 후속적으로 정치되어진다. 이 제형은 장액 또는 용출 배지와 같은환경 유체에 접촉되었을 때 오피오이드 효능제의 유효한 서방성 도스를 제공한다.
본 발명의 서방성 비드 제형은 예를들어 위액 그 다음 장액에 노출되었을 때 오피오이드 효능제를 서서히 방출한다. 본 발명 제형의 서방성 프로파일은 조절될 수 있는 바, 예를들어 소수성 물질로 오버코팅된 양을 변화시키는 방법, 가소제가 소수성 물질에 첨가되는 방법을 변경하는 방법, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변화시키는 방법, 추가 성분 또는 부형제의 봉입에 의한 방법, 공정 방법을 변경하는 방법 등에 의해서이다. 궁극적인 제품의 용출 프로파일 또한 조절되어질 수 있는데, 예를들어 지연 코팅체의 두께를 증가시키거나 감소시키면 된다.
오피오이드 효능제로 코팅된 구형체 또는 비드는 예를들어 물 중에 약물을 용해한 다음, 기질(예를들어 nu pariel 18/20 비드) 상에 우르스터 삽입기를 사용하여 분사함으로써 얻어진다. 선택적으로 추가적인 성분들 또한 비드에 오피오이드의 결합을 돕기 위해 및/또는 용액을 착색하기 위해서 등의 이유로 비드 코팅 전에 첨가된다. 예를들어, 착색제와 함께이거나 착색제없이 하이드록시프로필메틸셀룰로스 등을 포함하는 제품(예를들어, Opadyryⓡ, Colorcon, Inc. 제품)을 용액에 첨가하고 비드 상에 적용하기 전에 용액을 혼합한다. 이 예시된 비드에 있어서 최종의 코팅된 기질은 소수성 서방성 코팅체로부터 치료적 활성제를 분리하기 위해 방벽제(barrier agent)로써 선택적으로 오버코팅될 수 있다. 적합한 방벽제의 예는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한 것이다. 또한, 당업계에 알려진 어떤 필름 형성제를 사용할 수 있다. 방벽제는 최종 제품의 용출 속도에 영향을 주지 않는 것이 바람직하다.
그 다음 이 비드를 소수성 물질의 수분산액으로 오버코팅한다. 소수성 물질의 수분산액은 바람직하게는 유효량의 가소제, 예를들어 트리에틸 시트레이트를 더 포함한다. Aquacoat 또는 Surelease와 같이 에틸셀룰로스의 전-제형화된 수분산액도 사용할 수 있다. Surelease를 사용한다면, 개별적으로 가소화제를 첨가할 필요는 없다. 택일적으로 Eudragitⓡ과 같은 아크릴계 폴리머의 전-제형화된 수분산액을 사용할 수도 있다.
본 발명의 코팅용액은 바람직하게는 필름 성형제와 용제 시스템(즉, 물) 뿐만 아니라, 우아함과 제품의 확인을 위한 색소를 함유한다. 색소는 소수성 물질의 수분산액을 대신하거나 추가적으로 치료적 활성제의 용액에 첨가되어질 수 있다. 예를들어 색소는 알콜 또는 프로필렌 글리콜계 색소 분산액, 밀링된 알루미늄 레이크 및 티타늄 디옥사이드와 같은 안료의 사용을 통해 수용성 폴리머에 교반하면서 색소를 첨가하고 가소화된 Aquacoatⓡ에 저전단을 사용하는 방법으로 첨가되어진다. 택일적으로, 본 발명의 제형에 색소를 제공하는 어떤 적합한 방법도 사용될 수 있다. 아크릴 폴리머의 수분산액을 사용할 때 제형에 색소를 제공하는 적합한 성분은 티타늄 디옥사이드와 이산화철 염료와 같은 착색 염료를 포함한다. 염료의 포접은 또한 코팅의 지연 효과를 증가시킨다. 가소화된 소수성 물질은 당업계에 알려진 어떤 적합한 분사 장치를 사용하여 분사함으로써 치료 활성제를 포함하는 기질 상에 적용되어진다. 바람직한 방법에 있어서, 우르스터 유동층 시스템이 사용되어지는 바, 이는 공기를 분사하고 하부로 주입하여 아크릴계 폴리머 코팅이 기질 상에 분사되는 동안 코어 물질을 유체화하고 건조하는 데 사용되는 것이다. 코팅된 기질이 수용액, 예를들어 위액에 노출될 때 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 예정된 조절된 방출을 얻기 위한 충분한 양의 소수성 물질이 치료활성제의 물리적 특징, 가소제의 포접 방법 등을 감안하여 바람직하게 적용되어진다. 소수성 물질로 코팅한 후 더하여 Opadry와 같은 필름 성형제는 선택적으로 비드에 적용되어진다. 이 오버코팅은 비드의 응집화를 실질적으로 감소시키기 위해 제공된다.
본 발명의 서방성 제형으로부터 치료활성제의 방출은 또한 영향을 받을 수 있는 바, 즉 요구되는 속도로 조절될 수 있다. 이는 코팅을 통한 하나 또는 그 이상의 경로를 제공하거나 하나 또는 그 이상의 방출조절제의 추가를 통해서이다. 수용성 물질에 대한 소수성 물질의 비는 다른 인자들 중에서 선택된 물질의 용해성과 요구되는 방출속도에 의해 결정되어진다.
기공형성제로 기능하는 방출조절제는 유기 또는 무기성일 수 있으며, 사용한 환경액내 코팅으로부터 용해되어질 수 있고 추출되어질 수 있거나 걸러질 수 있다. 이 기공형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 하나 또는 그 이상의 친수성 물질을 포함한다. 방출조절제는 또한 반투과성 폴리머를 포함한다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 방출조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 락토즈, 금속 스테아레이트, 및 이들의 어떤 혼합물로부터 선택된 것이다. 본 발명의 지속 방출성 코팅은 전분과 검과 같은 부식 방지제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 지속 방출 코팅은 또한 사용될 환경액 내에 미세기공 만드는데 사용하는 물질, 예를들어 폴리머 사슬 내에 카본기가 반복적인 카본산의 선형 폴리에스테르로 구성된 폴리카보네이트를 포함한다.
본 발명의 지속 방출 코팅은 또한 적어도 하나의 통로, 구멍 또는 유사한 것을 포함하는 배출수단을 포함한다. 이 통로는 미합중국 특허 제3,845,70호, 제3,916,889호, 제4,063,064호 및 제4,088,864호에 개시된 방법에 의해 성형되어질 수 있다. 이 통로는 둥글거나, 삼각형이거나, 사각형, 직사각형, 부정형 등과 같은 어떤 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 서방성 제형은 상기한 서방성 코팅을 갖는 매트릭스를 통해 달성되어진다. 본 발명은 또한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 입자를 포함하는 지속-방출성 정제를 포함하는 바, 여기서 효능제와 길항제는 바람직한 범위내로 오피오이드 효능제의 생체외 용출 속도를 공급할 수 있으면서 pH 의존 또는 pH-비의존 방법에 있어서 오피오이드 효능제를 방출하도록 서방성 매트릭스 내에 분산된다. 서방성 매트릭스내에 산입을 위해 적합한 물질은 매트릭스를 성형하는 데 사용된 방법에 따라 달라질 수 있을 것이다.
예를들어, 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제에 추가로 매트릭스는 친수성 및/또는 소수성 물질들, 예를들어 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴계 수지, 단백질 유래 물질들을 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스들은 또한 소화가능하며 장쇄(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)이고 치환되거나 비치환된 탄화수소, 예를들어 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물 및 식물유 및 왁스, 그리고 스테아릴 알콜; 및 폴리알킬렌 글리콜을 또한 포함한다. 이들 폴리머 중에서, 아크릴계 폴리머, 특히 Eudragit RSPO-셀룰로스 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로스 및 카복시알킬셀룰로스가 바람직하다. 경구 제형은 적어도 하나의 친수성 또는 소수성 물질을 1 내지 80중량%로 함유할 것이다. 소수성 물질이 탄화수소계일 때, 탄화수소 화합물은 바람직하게는 융점 25 내지 90℃인 것이다. 장쇄 탄화수소 물질 중, 지방족 알콜이 바람직하다. 경구 제형은 적어도 하나의 소화가능하며 장쇄인 탄화수소를 60중량% 이상으로 함유할 것이다. 어떤 구현예에 있어서, 서방성 제형은 서방성 매트릭스의 부분으로써 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 60중량% 이상으로 함유한다.
소수성 물질은 바람직하게는 알킬셀룰로스, 아크릴산 및 메타크릴산 폴리머 및 공중합체, 쉘락, 제인, 수소화된 캐스터 오일, 수소화된 식물유, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 본 발명의 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 소수성 물질은 약제학적으로 용인된 아크릴계 폴리머 아크릴산과 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(안하이드라이드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 안하이드라이드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 구현예에 있어서, 소수성 물질은 하이드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 하이드록시알킬셀룰로스 및 이들의 혼합물이다. 바람직한 소수성 물질은 더하거나 덜한 것으로 판정지어진 친수성 및/또는 소수성 경향을 갖는 수불용성인 것이다. 바람직하게, 본 발명에서 유용한 소수성 물질은융점 30 내지 200℃, 바람직하게는 45 내지 90℃인 것이다. 이 목록은 이에 한정되는 것이 아니고, 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 서방성을 향상시키는 어떤 약제학적으로 용인된 소수성 물질 또는 친수성 물질을 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
소수성 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방족 알콜(라우릴, 미리스틸, 스테아린, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알콜과 같은), 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 글리세라이드(모노-, 디- 및 트리-글리세라이드), 수소화된 지방, 하이드로카본, 일반적인 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄소 백본을 갖는 소수성, 친수성 물질을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 왁스는 예를들어 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스 및 카르나우바 왁스를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 왁스 유사 물질은 실온에서는 정상적으로 고체이고 30 내지 100℃의 융점을 갖는 어떤 물질로서 정의되어진다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 바람직한 소수성 물질은 소화가능하며, 장쇄(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)이고 치환 또는 비치환된 탄화수소, 예를들어 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스테르, 광물 및 식물유, 그리고 천연 및 합성 왁스를 포함한다. 융점 25 내지 90℃인 탄화수소 화합물이 바람직하다. 장쇄 탄화수소 물질 중에서, 지방족 알콜이 어떤 바람직한 구현예에서 바람직하다. 경구 제형은 적어도 하나 이상의 소화가능하며 장쇄인 탄화수소를 60중량% 이상으로 함유할 것이다.
둘 이상의 소수성 물질의 조합이 매트릭스 제형화에 포함되어질 수 있다. 추가적인 소수성 물질이 포함된다면, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방족 알콜 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이 바람직하다. 예를들어 밀랍, 카르나우바 왁스, 스테아린산 및 스테아린 알콜을 포함한다. 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 매트릭스의 예는 적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로스, 적어도 하나의 탄소수 12 내지 36, 바람직하게는 14 내지 22인 지방족 알콜 및 선택적으로는 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다. 적어도 하나의 하이드록시 셀룰로스는 바람직하게 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 특히 하이드록시에틸셀룰로스와 같은 하이드록시(탄소수 1 내지 6) 알킬 셀룰로스이다. 본 발명 경구 제형에 있어서 적어도 하나의 하이드록시알킬셀룰로스의 함량은 특히, 요구되는 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 결정되어질 것이다. 적어도 하나의 지방족 알콜은 예를들어 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜일 수 있다. 특히 바람직한 본 발명 경구 제형의 구현예에 있어서, 적어도 하나의 지방족 알콜은 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명 경구 제형에 있어서 적어도 하나의 지방족 알콜의 함량은 상기한 바와 같이 요구되는 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 결정되어질 것이다. 또한 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜이 경구 제형내에 존재하는지 안하는지에 따라서 결정되어질 것이다. 폴리알킬렌 글리콜이 없다면 경구 제형은 바람직하게 적어도 하나의 지방족 알콜을 20 내지 50중량%로 함유한다. 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜이 경구 제형 중에 존재한다면, 적어도 하나의 지방족 알콜과 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 혼합 중량은 바람직하게 총 제형의 20 내지 50중량%로 구성된다.
하나의 구현예에 있어서, 예를들어 적어도 하나의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 아크릴계 수지의 비는 제형으로부터 오피오이드의 방출 속도를 결정한다. 적어도 하나의 지방족 알콜/폴리프로필렌 글리콜에 대한 적어도 하나의 하이드록시알킬 셀룰로스의 비가 1:2 내지 1:4인 것, 특히 바람직하게는 1:3 내지 1:4인 것이 바람직하다.
적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜은 예를들어 폴리프로필렌 글리콜 또는 바람직한 것으로 폴리에틸렌 글리콜이다. 적어도 하나의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균 분자량은 1,000 내지 15,000, 특히는 1,500 내지 12,000인 것이 바람직하다.
다른 적합한 서방성 매트릭스는 알킬셀룰로스(특히 에틸 셀룰로스), 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜 및 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 매트릭스는 약제학적으로 용인된 적어도 2 이상의 소수성 물질의 조합을 포함한다.
상기 성분에 더하여, 서방성 매트릭스는 또한 제약 분야에서 통상적인 적합한 양의 다른 물질들, 예를들어 희석제, 윤활제, 결합제, 과립화 조제, 착색제, 향료 및 활택제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 고체상이면서, 서방성이고 경구 제형의 제제화를 획득하기 위해, 당업계에 숙련된 자들에게 알려진 매트릭스 제형을 제조하는 어떤 방법을 사용할 수 있다. 예를들어 매트릭스내 포접은 예를들어 (a)적어도 하나의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로스와 오피오이드 효능제/오피오이드 길항제를 포함하는 과립을 성형하고; (b)과립을 함유한 하이드록시알킬 셀룰로스를 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜과 혼합하고; (c)선택적으로, 과립을 압출하고 성형하는 방법으로 달성되어진다. 바람직하게, 이 과립을 물과 함께 하이드록시알킬셀룰로스/오피오이드 효능제/오피오이드 길항제를 습식 과립화한다. 특히 바람직한 이 공정의 구현예에 있어서, 습식 과립화 단계 중 첨가된 물의 양이 바람직하게는 오피오이드 건조 중량에 대해 1.5 내지 5배, 특히 1.75 내지 3.5배인 것이다.
또 다른 택일적 구현예에 있어서, 구형화제를 활성 성분과 함께 구형화체를 제조하기 위해 구형화할 수 있다. 미세결정성 셀룰로스가 바람직하다. 적합한 미세결정성 셀룰로스는 예를들어 Avicel PH 101(FMC사 제품)으로 시판되고 있는 물질이다. 이러한 구현예에 있어서, 활성 성분과 구형화제에 더하여 이 구형화체는 바인더를 또한 함유한다. 저점도이고 수용성 폴리머와 같은 적합한 바인더는 약제학적 분야에 숙련된 자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로스가 바람직하다. 추가적으로(또는 택일적으로) 이 구형화체는 수불용성 폴리머, 특히 아크릴계 폴리머, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체 아크릴계 공중합체 또는 에틸 셀룰로스를 함유할 수 있다. 이러한 구현예에 있어서, 지속 방출 코팅체는 일반적으로 (a)왁스 단독 또는 지방산과의 혼합물; 또는 (b)쉘락 또는 제인과 같은 소수성 물질을 포함할 것이다.
지속 방출 매트릭스는 또한 용융-과립화 또는 용융-압출 기술을 통해 제조되어질 수 있다. 일반적으로, 용융-과립화 기술은 정상적으로 고체인 소수성 물질, 예를들어 밀랍을 용융시키고 여기에 분말화된 약물을 포접하여 수행된다. 지속 방출성 제형을 얻기 위해, 용융 왁스 소수성 물질 내로 추가적인 소수성 물질, 예를들어 에틸셀룰로스 또는 수불용성 아크릴계 폴리머를 포접하는 것이 필요할 수 있다. 지속 방출성 제형의 시료는 미합중국 특허 제4,861,598호에서 발견된 용융-과립화 기술을 통해 제조되어진다.
추가적인 소수성 물질은 하나 또는 그 이상의 불용성 왁스-유사 물질보다 덜 소수성인 하나 또는 그 이상의 왁스 유사 가소성 물질과 혼합된 하나 또는 그 이상의 수불용성 왁스 유사 가소성 물질을 포함한다. 일정한 방출을 얻기 위해, 제형내 개개의 왁스-유사 물질은 실질적으로 비분해성이고 초기 방출상태 동안 위장관 유체 내에 불용성이어야 한다. 유용한 수불용성 왁스-유사 물질은 1:5,000중량% 이하인 수용해도를 갖는 것들이다.
상기한 성분에 더하여, 지속 방출성 매트릭스는 또한 적합한 양의 다른 물질들, 예를들어 희석제, 윤활제, 바인더, 과립화 조제, 착색제, 향료 및 활택제와 같은 제약분야에서 통상적인 것들을 함유할 수 있다. 이들 추가적인 물질의 양은 목적하는 제형에 대해 목적하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다. 상기한 성분에 더하여, 용융-압출된 다미립자를 포접한 지속 방출성 매트릭스는 또한 적합한 양의 다른 물질들, 예를들어 희석제, 윤활제, 바인더, 과립화 조제, 착색제, 향료 및 활택제를 원한다면 미립자의 50중량% 이상 함량으로 포함할 수 있다.
약제학적으로 용인된 담체 및 부형제들의 특별한 예들은 Handbook of Pharmaceutical Excipients(American Pharmaceutical Association(1986))에 기술된 경구 제형의 제형화에서 사용된 것일 것이다.
본 발명에 따른 적합한 용융-압출된 매트릭스의 제제화는 예를들어, 오피오이드 효능제, 오피오이드 길항제를 적어도 하나의 소수성 물질 및 바람직하게는 추가적인 소수성 물질과 블렌딩하여 균질한 혼합물을 얻는 단계를 포함한다. 이 균질한 혼합물은 혼합물을 적어도 유연화하기에 충분한 온도까지 가열하여 압출한다. 얻어진 균질한 혼합물을 압출하여 스트랜드를 성형한다. 이 압출물을 바람직하게는 냉각하고 당업계에 알려진 어떤 방법으로 다미립화하도록 절단한다. 이 스트랜드를 냉각하고 다미립으로 절단한다. 압출물은 바람직하게는 직경이 0.1 내지 5mm이고 약 8 내지 24시간의 기간동안 오피오이드 효능제와 길항제의 지속 방출을 제공한다.
본 발명의 용웅 압출물 제조를 위한 선택적 공정은 소수성 물질, 오피오이드 효능제 및 길항제, 그리고 선택적으로 바인더를 압출기 내로 정확하게 계측하고; 균질한 혼합물을 가열하고; 균질한 혼합물을 압출하여 스트랜드를 성형하고; 이 균질한 혼합물을 함유하는 스트랜드를 냉각하고; 이 스트랜드를 입자크기 0.1 내지 12mm 되도록 절단하는 것을 포함한다. 본 발명의 견지에서, 상대적으로 연속적인 공정이 이루어진다.
압출기 입구 또는 출구부의 직경은 또한 압출된 스트랜드의 두께를 변화시키기 위해 조절될 수 있다. 더군다나, 압출기의 배출부는 구형일 필요는 없고, 타원형이나 직사각형 등일 수 있다. 배출된 스트랜드는 용융 와이어 커터, 길로틴 등을 사용하여 입자로 줄일 수 있다.
용융 압출된 다미립자 시스템은 압출기 배출구 구멍에 따라 예를들어 과립, 구형화체 또는 펠렛의 형태일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, "용융-압출된 다미립자" 및 "용융-압출된 다미립자 시스템" 그리고 "용융-압출된 입자"는 바람직하게는 유사한 크기 및/또는 모양이면서, 하나 또는 그 이상의 활성제, 하나 또는 그 이상의 부형제, 바람직하게는 상술한 소수성 물질을 포함하는 다수의 단위로 정의될 것이다. 이러한 견지에서 용융-압출된 다미립자는 길이 0.1 내지 12mm이고 직경 0.1 내지 5mm인 것일 것이다. 게다가, 용융-압출된 다미립자는 이러한 크기 범위 내에서 어떤 기하학적 모양일 수 있음도 이해되어진다. 택일적으로, 압출물은 원하는 길이로 간단하게 절단되어지며, 구형화 단계의 필요없이 치료활성제의 단위 도스내로 분배되어질 것이다.
하나의 바람직한 구현예에 있어서, 경구 제형은 캡슐 내로 용융-압출된 다미립자의 유효량을 포함하여 제조되어진다. 예를들어, 다수의 용융-압출된 다미립자는 위액에 의해 접촉되었을 때 유효한 지속 방출 도스를 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐내로 정치되어질 것이다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 적합한 양의 다미립자 압출물은 코팅된 오피오이드 길항제 입자와 경구 정제내로 통상적인 표준화 기술을 사용하여 정제 장치를 사용하여 압출된 것의 조합이다. 이러한 정제(압출 및 주조), 캡슐(경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 만들기 위한 기술과 조성은Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol 편저, 1553-1593(1980))에 기술되어 있다.
다른 바람직한 구현예에 있어서, 압출물은 미합중국 특허 제4,957,681호(Klimesche 등)에 기술된 바와 같이 정제로서 성형화할 수 있다.
선택적으로, 지속 방출 용융-압출 다미립자 시스템 또는 정제는 상술한 지속방출 코팅과 같은 지속 방출 코팅으로써 코팅되어지거나 젤라틴 캡슐은 더 코팅되어질 수 있다. 이러한 코팅은, 오버코트가 다른 것들 중에서 원하는 방출속도와 사용된 특별한 오피오이드 진통제 화합물의 물리적 특성에 더 의존하다 하더라도, 바람직하게는 충분한 양의 소수성 물질을 포함하여 약 2 내지 30중량%의 무게를 얻을 수 있다.
본 발명의 용융-압출 단위 제형은 캡슐화되어지기 전에 상기 기술되어진 하나 또는 그 이상의 치료 활성제를 함유하는 용융-압출된 다미립자의 조합을 포함한다. 더군다나, 단위 제형은 또한 치료효과를 촉발하기 위한 즉방성 오피오이드 효능제의 일정량을 포함한다. 즉방성 오피오이드 효능제는 예를들어 젤라틴 캡슐 내로 펠렛을 분할함으로써 포접되거나 제형(예를들어 서방성 코팅 또는 매트릭스계)의 제제화 후 다미립자의 표면상에 코팅할 것이다. 본 발명의 단위 제형은 원하는 효과를 달성하기 위하여 또한 서방성 비드와 매트릭스 다미립자의 조합을 함유한다.
본 발명의 지속 방출성 제형은 예를들어 위액, 그리고 장액에 노출되었을 때 오피오이드 효능제를 느리게 방출한다. 본 발명의 용융-압출 제형의 지속 방출 프로파일은 예를들어 지연제, 즉 소수성 물질의 양을 변화시키거나, 소수성 물질에 대한 가소제의 양을 변화시키거나, 추가적인 성분 또는 부형제의 산입을 통해, 제조방법의 조절에 의해 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 용융 압출된 물질은 오피오이드 효능제 및또는 코팅된 오피오이드 길항제 입자의 산입없이 제조되어진 것으로, 이후로 압출물에 첨가되어진 것이다. 이러한 제형화는 전형적으로 압출된 매트릭스 물질과 함께 약물을 블렌딩하고, 이 혼합물을 오피오이드 효능제의 느린 방출을 제공하기 위해 정제화한 것이다. 이러한 제형화는 예를들어 제형내에 포함된 치료 활성제가 소수성 물질 및/또는 지연 물질을 유연화하는 데 필요한 온도에 민감할 때 장점이 있다.
어떤 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 제1 서방성 매트릭스내에 분산된 오피오이드 효능제를 포함하는 과립으로서 존재하고, 오피오이드 효능제는 제2 서방성 매트릭스내에 분산된 오피오이드 효능제를 함유한 과립으로서 존재한다. 여기서, 제1 서방성 매트릭스는 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하고, 제2 매트릭스는 오피오이드 효능제의 서방성을 제공한다. 어떤 바람직한 구현예에 있어서, 제1 및 2 매트릭스들은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 실질적으로 같은 속도로 방출하도록 한다. 다른 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제는 서방성 매트릭스내에 분산된 길항제를 포함하는 과립으로써 제조되어진다. 상기 과립은 오피오이드 효능제와 추가적으로 서방성 물질의 조합이고, 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제는 바람직하게는 실질적으로 동등 속도로 방출하는 만큼이다.
추가 약물(Additional Drugs)
본 발명의 경구 제형은 또한 오피오이드 효능제와 길항제에 더하여 시너지작용을 하거나 하지 않는 하나 또는 그 이상의 약물을 더 포함할 수 있다. 또한, 어떤 구현예에 있어서 오피오이드 길항제에 더하여 두 개 오피오이드 효능제의 조합을 제형내에 포함할 수 있다. 예를들어, 제형은 반감기, 용해성, 효능 및 이들의 조합 등과 같은 다른 특징을 갖는 두 개 오피오이드 효능제를 포함한다. 또 다른 구현예에 있어서, 오피오이드 길항제에 더하여 하나 또는 그 이상의 오피오이드 효능제가 포함되고 또한 비오피오이드 약물 또한 포함된다. 이러한 비오피오이드 약물은 바람직하게는 추가적인 진통을 제공하는 것으로, 예를들어 아스피린, 아세트아미노펜; 비스테로이드성 소염제 약물("NSAIDS"), 예를들어 이부프로펜, 케토프로펜 등; N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예를들어 덱스트로메토르판 또는 텍스토판과 같은 모르피난, 또는 케타민; 사이콕시게나제-II 저해제("COX-II 저해제"); 및/또는 글리신 수용체 길항제를 포함한다.
어떤 바람직한 본 발명의 구현예에 있어서, 본 발명은 NSAID 또는 COX-2 저해제와 같은 추가적인 오피오이드 효능제의 산입을 통해 오피오이드 진통제의 더 낮은 도스의 사용을 허용한다. 더 낮은 양의 약물 중 하나 또는 모두를 사용함으로써, 인간에게 있어서 유효한 통증 관리와 관련된 부작용을 감소시킨다.
적합한 비스테로이드성 소염제는 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르바이프로펜, 페노프로펜, 블루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 슈프로펜, 아미노프로펜, 트리아프로펜산, 플루프로펜, 브클로신산, 인도메타신, 슐리닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메펜아민산, 메클로펜아민산, 플루페나민산, 니플루민산, 톨페나민산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 슈독시캄 또는 이속시캄 및 유사물을 포함한다. 이들 약물의 유용한 도스는 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려져 있다.
N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제는 당업계에 잘 알려져 있는 것으로, 예를들어 덱스트로메토르판 또는 덱스토판과 같은 모르피난, 케타민, d-메타돈 또는 약제학적으로 용인된 이들의 염을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, "NMDA 길항제"는 또한 NMDA-수용체 활성화의 주요 세포내 서열, 예를들어 GM1또는 GT1b과 같은 간글리오사이드, 트리플루오페라진과 같은 페노티아진 또는 N-(6-아미노텍실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드와 같은 나프탈렌설폰아미드를 블록킹하는 약물을 포함할 것이다. 이들 약물은 예를들어 미합중국 특허 제5,321,012호와 제5,556,838호(모두 Mayer 등)에서는 모르핀, 코데인과 같은 마취성 진통제, 그리고 미합중국 특허 제5,502,058호에서는 만성 통증을 처치하기 위한 부가적 약물에 대한 내성 및/또는 부가적 약물에 대한 의존성의 발생을 저해하는 것으로 성명되었다. NMDA 길항제는 상기 Mayer가 기술한 바와 같이 단독 또는 리도카인과 같은 국소 진통제와의 조합을 포함한다.
글리신 수용체 길항제의 사용을 통한 만성 통증의 처치와 이러한 약물의 규명은 미합중국 특허 제5,514,680호(Weber 등)에 기술되어 있다.
당업계 및 많은 화학 구조에 보고된 COX-2 저해제는 사이클로옥시게나제-2의 저해를 발생하는 것으로 알려져 있다. COX-2 저해제는 예를들어 미합중국 특허 제5,616,601호, 제5,604,260호, 제5,593,994호, 제5,550,142호, 제5,536,752호, 제5,521,213호, 제5,475,995호, 제5,639,780호, 제5,604,253호, 제5,552,422호,제5,510,368호, 제5,436,265호, 제5,409,994호 및 제5,130,311호에 개시되어 있다. 어떤 바람직한 COX-2 저해제는 셀레콕시브(SC-58635), DUP-697, 플로슐라이드(CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2 나프틸아세트산(6-MNA), MK-966(Vioxx로 또한 얄려짐), 나부메톤(6-MNA용 프로드러그), 니메슐라이드, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 또는 이들의 조합물을 포함한다. 오피오이드 진통제와 함께 조합함에 있어서 COX-2 저해제의 도스 수준은 일수에 대한 체중의 0.005 내지 140mg/kg인 것이 치료적으로 유효하다. 택일적으로는, COX-2 저해제의 일당 환자당 0.25mg 내지 7g인 것이 오피오이드 진통제의 조합으로서 투여되어진다.
또한 다른 구현예에 있어서, 비오피오이드 약물은 진통제에 비하여 원하는 효과가 다른 것을 제공하는 것을 포함하는 바, 예를들어, 진해약(antitussive), 거담약(expectorant), 충혈완화제(decongestant), 항히스타민 약물, 국소 진통제 및 유사물 등이다.
어떤 바람직한 본 발명의 구현예에 있어서, 서방성 경구 제형은 아세토아미노펜과의 조합으로서 오피오이드 효능제와 오피오이드 효능제를 포함한다.
아세트아미노펜은 두통, 신경통 및 골격통과 같은 중증도의 통증을 완화하기 위해 사용되어온 진통/해열 약물이다. 권장 일일 성인 도스는 4시간마다 약 325 내지 650mg이고, 24시간에 있어서 총 도스가 4g을 초과하지 않도록 한다. 즉방성 아세트아미노펜의 최대 도스는 일반적으로 약 1000mg으로 인지된다.
조합 제형화와 본 발명의 방법은 상술한 바와 같은 아세트아미노펜 도스 또는 투여 간격 4시간 당 더 낮은 도스를 포함할 수 있음이 예상된다. 또한, 본 발명에 따라 제조된 서방성 제형은 325 내지 650mg 도스보다 더 많은 총 아세토페논 도스를 포함하는 것이 가능하나, 이러한 도스는 더 긴 투여간격(예를들어 8시간 이상에 걸쳐)에 걸쳐 서방성 방법으로서 방출되어질 것이다.
본 발명의 제형과 방법에 있어서 아세트아미노펜과 오피오이드 효능제의 제형은 이미 상업적으로 이용가능하며 의사들에게 수용된 제형과 같이 유사하거나 동일할 수 있다. 아세트아미노펜은 오피오이드 효능제, 즉 코데인, 옥시코돈 및 하이드로코돈과 고정된 조합으로서 미국에서 상업적으로 이용가능한 것이다. 아세트아미노펜/코데인 조합의 전형적인 경구 캡슐 제형은 아세트아미노펜 325mg과 코데인 포스페이트 15mg, 아세트아미노펜 325mg과 코데인 포스페이트 30mg, 그리고 아세트아미노펜 325mg과 코데인 포스페이트 60mg을 포함한다. 전형적으로 정제는 아세트아미노펜 300mg과 코데인 포스페이트 7.5mg, 아세트아미노펜 300mg과 코데인 포스페이트 15mg, 아세트아미노펜 300mg과 코데인 포스페이트 30g, 그리고 아세트아미노펜 300mg과 코데인 포스페이트 60mg을 포함한다.
하이드로코돈/아세트아미노펜 캡슐은 전형적으로 하이드로코돈 5mg(바이타르트레이트 염으로써)과 아세트아미노펜 500mg의 고정된 조합으로써 이용가능하다. 하이드로코돈/아세트아미노펜 정제는 전형적으로 아세트아미노펜 500mg과 하이드로코돈 바이타르트레이트 2.5mg, 아세트아미노펜 500mg과 하이드로코돈 바이타르트레이트 5mg, 아세트아미노펜 500mg과 하이드로코돈 7.5mg, 하이드로코돈 바이타르트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 650 또는 750mg, 그리고 하이드로코돈 바이타르트레이트 10m과 아세트아미노펜 500, 650, 660mg의 고정된 조합으로 이용가능하다.옥시코돈/아세트아미노펜 캡슐과 캐플릿은 옥시코돈(하이드로클로라이드 염으로써) 5mg과 아세트아미노펜 500mg의 고정된 조합으로서, 그리고 옥시코돈 하이드로클로라이드 5mg과 아세트아미노펜 325mg으로써 정제 형태로서 이용가능하다.
상기한 바와 같은 고정된 조합은 단지 참조목적을 위한 것이지 본 발명내에 포함된 제형으로서 포함된 오피오이드와 아세트아미노펜의 가능한 상대적 함량을 제한하는 의미는 아니다. 여기와 본 발명에서 개시된 바와 같이, 어떤 구현에에 있어서, 여기에 포함된 오피오이드 효능제/오피오이드 길항제/아세트아미노펜 조합은 오피오이드 효능제나 아세트아미노펜의 더 크거나 작은 투여량을 가질 것이며, 아세트아미노펜에 대한 오피오이드의 비는, 다른 것들 중에서, 제형을 위해 선택된 특별한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제 및 여기에 포함된 오피오이드 길항제의 양에 따라 달라질 것이다.
어떤 바람직한 구현예에 있어서 경구 제형은 오피오이드 효능제(하이드로코돈 또는 옥시코돈) 및 오피오이드 길항제(날트렉손, 날록손 및 날메펜) 및 아세트아미노펜을 포함한다.
또 다른 구현예에 있어서, 진통에 비하여 원하는 효과가 다른 것을 제공하는 오피오이드 약물을 포함하는 바, 예를들어, 진해약(antitussive), 거담약(expectorant), 충혈완화제(decongestant), 항히스타민 약물, 국소 진통제 및 유사물 등이다.
이하에서 본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명한다.
어떤 바람직한 구현예의 상세한 설명
다음 예들은 본 발명의 다양한 견지를 예시한 것들이다. 이들은 어떤 방법으로든 청구항을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 서방성 모르핀/날트렉손 비드
이 실시에의 목적은 서방성 오피오이드 제품(효능제) 내로 포접되어질 서방성 날트렉손 비드(길항제)의 제조를 위한 것이다.
모르핀/날트렉손 서방성 캡슐
다른 오피오이드 성방성 비드를 함유한 경질 젤라틴 캡슐 내로 포접되어질 수 있는 날트렉손 서방성 비드(NXCR)를 개진한다. 모르핀 설페이트 서방성 비드(MSCR)는 NXCR 비드와 혼합되어진 예로써 제형화되고 이 혼합물을 캡슐화한다.
실시예 1A. NXCR 비드
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(g)
단계 1.약물 계층화(Drug layering) 날트렉손 HCl 2.0 14.0
nu pariel 비드(30/35 메쉬) 96.0 672.0
플라스돈 C30 1.0 7.0
탈크 1.0 7.0
물 280
단계 2.씰 코팅(seal coat) Opady Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로스) 5.0 35.0
물 315.0
단계 3.지속 방출 코팅 Eudragit RS30D(건조) 13.23 92.61
트리부틸 시트레이트 3.51 24.57
Tween 80 0.03 0.21
탈크 13.23 92.61
물 624.0
단계 4.씰 코팅 Opady Clear(하이드록시프로필메틸 셀룰로스) 5.0 35.0
물 315.0
총계 140 980
비드 제조 공정(NXCR 비드)
1. 날트렉손 HCl과 플라스돈을 수중에서 용해시킨다. 우르스터 삽입기로서 유도층 코터 내에서 nu pariel 비드 상에 약물 용액을 분무한다. Opadry Clear 용액을 씰 코팅으로써 분무한다.
2. 유동층 코팅기에서 씰 코팅으로서 Opadry Clear를 약물 유전된 비드상에 분무한다.
3. Eudragit RS30D, 트리부틸 시트레이트, Tween 80 및 탈크를 수중에 분산시킨다. 유동층 코팅기에서 비드 상에 이 분산액을 분무한다.
4. Opadry Clear를 수중에서 용해한다. 유동층 코팅기에서 비드 상에 이 용액을 분무한다.
6. 이 비드를 60℃에서 24시간 동안 경화한다.
용출 실험 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type II(paddle), 50rmp, 37℃
2. 샘플링 시간 - 1, 2, 4, 12, 24, 및 36시간
3. 배지 - pH 6.5인 인산염 완충액 900㎖
4. 분석 방법 - 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
결과 및 토의:
상기와 같이 얻어진 NXCR 비드는 다음 표 3과 같은 용출 결과를 나타내었다.
시간(hr) 1 4 8 12 18
평균 용출율(%) 10 13 24 40 75
이와같은 용출실험 결과는 날트렉손의 약물 방출 속도가 매 24시간 투여용으로 적합해질 수 있음을 보여준다.
실시예 1B(모르핀 비드-MSCR 비드용 제형)
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(kg)
단계 1.약물 로딩 모르핀 설페이트 60.0 45.0
무형의 락토즈 12.0 9.0
Eudragit RS 30D(건조) 2.0 1.5
포비돈 3.5 2.63
nu pariel PG 30/35 16.8 12.6
Opadry Blue 4.9 3.68
물 31.5
단계 2.서방성 코팅 MSIR 비드(단계 1) 99.2 74.41
Eudragit RS 30D(건조) 4.712 3.53
Eudragit RL 30D(건조) 0.248 0.19
트리에틸 시트레이트 0.992 0.74
탈크 1.884 1.49
Opadry Blue 5.639 4.23
물 q.s.
총계 112.675 159
제조공정(MSCR 비드)
1. 포비돈과 Eudragit RS30D를 수중에 분산시킨다. 모르핀 설페이트와 락토즈를 블렌딩한다.
2. 로터 프로세서(Rotor processor)내에서 비드를 로딩한다. 상기 약물 파우더 블렌드와 바인더 용액을 비드 상에 분무한다.
3. 로터 프로세서 내에서 상기 비드를 필름 코팅한다.
4. Eudragit RS30D, RL30D, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 수중에 분산시킨다. 유동층 코팅기에서 우르스터 삽입기로 상기 비드를 코팅한다.
5. 이 비드를 경화한다.
용출 실험 방법(Dissolution method)
1. 기구- USP Type II(paddle), 100rmp, 37℃
2. 샘플링 시간 - 1, 2, 4, 12, 24, 및 36시간
3. 배지 - 처음 55분은 모의위액 700㎖로, 그리고 다시 모의장액 900㎖로 바꿔서
4. 분석 방법 - 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
결과 및 토의:
상기와 같이 얻어진 MSCR 비드는 다음 표 5와 같은 용출 결과를 나타내었다.
시간(hr) 1 2 4 8 12 18 24
평균 용출율(%) 4 8 23 49 70 83 85
이와같은 용출실험 결과는 모르핀의 약물 방출 속도가 매 24시간 투여용으로 적합해질 수 있음을 보여준다.
실시예 1C. 모르핀 CR/날트렉손 CR 캡슐
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(kg)
단계 1. 캡슐화 모르핀 설페이트 CR 비드 112.675 159
날트렉손 HClCR 비드 140.0 105
총계 232.675 264
제조공정(MSCR/NXCR 캡슐)
MSCR 비드(실시예 1B) 112.675mg과 날트렉손 CR 비드(실시예 1A) 140mg을 적합한 크기로된 캡슐내로 충진하였다.
실시예 2: 하이드로모르폰/날트렉손 서방성 캡슐
다른 오피오이드 서방성 펠렛을 함유하는 경질 캡슐 내로 포접할 수 있는 날트렉손 서방성 펠렛을 개진한다. 하이드로모르폰 HCl 서방성 펠렛(HHCR)을 날트렉손 CR 펠렛과 혼합한 실시예로써 제형화하고 이 혼합물을 캡슐화하였다.
실시예 2A: 날트렉손 HCl 서방성 펠렛
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
날트렉손 HCl 2.0 33.3
Eudragit RSPO 70.0 1166.7
Eudragit RLPO 8.0 133.3
스테아린산 40.0 666.7
총계 120.0 2000.0
공정:
1. 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO 및 스테아린산을 트윈 쉘 블렌더 내에서 블렌딩한다.
2. 블렌딩한 물질을 트윈 스크류 압출기로써 연속적으로 공급하고 컨베이어상에 결과 스트랜드를 수집한다.
3. 이 스트랜드를 콘베이어에 정치하여 냉각한다.
4. 냉각된 스트랜드를 펠렛화기를 사용하여 펠렛으로 절단한다.
5. 이 펠렛을 스크리닝하고 원하는 체 부분을 수집한다.
용출 실험 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type I(Basket), 75rmp, 37℃
2. 샘플링 시간 - 1, 2, 4, 8, 12
3. 배지 - 1시간 동안 모의위액 700㎖로, 그리고 다시 모의장액 900㎖로 바꿔서
4. 분석 방법 - 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
결과:
상기와 같이 얻어진 날트렉손 HCl 서방성 펠렛은 다음 표 8과 같은 용출 결과를 나타내었다.
시간(hr) 1 2 4 8 12
평균 용출율(%) 13.9 20.3 27.3 37.6 45.3
실시예 2B(하이드로모르폰 HCl 서방성 펠렛)
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(kg)
하이드로모르폰 HCl 12.0 3.2
Eudragit RSPO 76.5 20.4
에틸셀룰로스 4.5 1.2
스테아릴 알콜 27.0 7.2
총계 120.0 32.0
공정:
1. 충격 밀을 통해 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시킨다.
2. 하이드로모르폰 HCl, Eudragit RSPO, 에틸셀룰로스 및 밀링된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더에서 블렌딩한다.
3. 블렌딩한 물질을 트윈 스크류 압출기로써 연속적으로 공급하고 컨베이어상에 경과 스트랜드를 수집한다.
4. 이 스트랜드를 콘베이어에 정치하여 냉각한다.
5. 냉각된 스트랜드를 펠렛화기를 사용하여 펠렛으로 절단한다.
6. 이 펠렛을 스크리닝하고 원하는 체 부분을 수집한다.
용출 실험 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type I(Basket), 75rmp, 37℃
2. 샘플링 시간 - 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24
3. 배지 - 모의장액 900㎖+3g NaCl/L
4. 분석 방법 - 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)
결과:
상기와 같이 얻어진 하이드로모르폰 HCl 서방성 펠렛은 다음 표 10과 같은 용출 결과를 나타내었다.
시간(hr) 1 2 4 8 12 18 24
평균 용출률(%) 12.6 23.8 43.2 69.5 84.7 96.5 100.8
실시예 2C: 하이드로모르폰 HCl CR/날트렉손 CR 캡슐
성분 함량/단위(mg) 함량/단위(kg)
하이드로모르폰 HCl 서방성 펠렛 120.0 12.0
날트렉손 HCl 서방성 펠렛 120.0 12.0
총계 240.0 24.0
공정:
1. 하이드로모르폰 HCl 서방성 펠렛(실시예 2B)과 날트렉손 HCl 서방성 펠렛(실시예 2A)을 적합한 크기로 된 캡슐 내로 충진하였다.
실시예 3: 서방성 오피오이드 효능제/길항제 과립화(정제화)
과립으로써 존재하도록 오피오이드 효능제(옥시코돈 HCl)와 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 함유하는 과립을 제조하는 바, 이 과립은 서방성 매트릭스내에 분산된 오피오이드 효능제와 길항제를 포함하는 것이다. 이 과립을 용융 왁스(스테아릴 알콜)로 조합하여 왁싱된 과립으로 생산하고, 이를 그 다음 밀링하고 다른 부형제들과 혼합하고 정제로 압출한다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(kg)
옥시코돈 HCl 10.00 11.00
날트렉손 HCl 0.50 0.55
분무 드라이된 락토즈 68.75 75.62
포비돈 5.00 5.50
Eudragit RS 30D(건조 중량) 10.00 11.00
트리아세틴 2.00 2.20
스테아린 알콜 25.00 27.50
탈크 2.50 2.75
마그네슘 스테아레이트 1.25 1.38
Opadry White 5.00 5.50
정제수 31.16*
총계 130.00 143.00
*단지 잔량의 수분으로써 제품내에 잔류.
공정:
1. 용액 제조 - 트리아세틴과 Eudragit을 혼합하여 가소화한다. 날트렉손 HCl을 가소화된 용액내로 용해시킨다.
2. 과립화: 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토즈 및 포비돈을 유동층 과립화기내로 정치하고 상기 용액을 적용한다.
3. 밀링: 로테이팅 임펠러 밀을 통해 상기 과립물을 통과시킨다.
4. 건조: 수분 함량이 너무 높지 않도록 과립물을 건조한다.
5. 왁싱: 스테아릴 알콜을 용융하고, 상기 과립물을 혼합하는 동안 과립물 상에 용융된 스테아릴 알콜을 첨가하여 왁싱한다.
6. 냉각: 유동층 건조기에서 왁싱된 과립물을 냉각한다.
7. 밀링: 로테이팅 임펠러 밀을 통해 냉각된 왁싱 과립물을 통과시킨다.
8. 블렌딩: 상기 밀링된 왁싱 과립물, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩한다.
9. 압출: 정제 프레스를 사용하여 결과 과립물을 압출한다.
10. 코팅: 정제수 중에서 Opadry를 분산하여 필름 코팅 용액을 제조하고, 정제 코어에 이것을 적용한다.
실시예 4: 서방성 오피오이드 효능제/길항제 과립화(정제화)
오피오이드 효능제(모르핀 설페이트)와 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 함유하는 서방성 정제를 제조한다. 서방성 정제는 오피오이드 효능제와 서방성 매트릭스에 분산된 길항제를 포함하는 과립물을 포함한다. 이 과립물을 용융 왁스(세토스테아릴 알콜)로 조합하여 왁싱된 과립물을 제조하고, 이것을 밀링하고 다른 부형제와 혼합한 다음 정제로서 압출한다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(kg)
모르핀 설페이트(펜타하이드레이트) 30.00 108.0
날트렉손 HCl 0.50 1.8
분무 드라이된 락토즈 69.5 250.2
하이드록시에틸 셀룰로스 10.0 36.0
정제수 75.9*
세토스테아릴 알콜 35.0 126.0
탈크 3.0 10.8
마그네슘 스테아레이트 2.0 7.2
Opadry Purple 3.0 10.8
정제수 61.2*
총계 153.0 550.8
*단지 잔량의 수분으로써 제품내에 남음
공정:
1. 용액 제조: 날트렉손 HCl을 혼합하여 수중에 용해시킨다.
2. 과립화: 모르핀 설페이트, 분무 건조된 락토즈 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 믹서 내에서 정치하고, 상기 날트렉손 HCl 용액을 과립화한다.
3. 건조: 상기 과립물을 유동층 건조기에서 건조한다.
4. 밀링: 밀을 통해 상기 과립물을 통과시킨다.
5. 건조: 수분 함량이 너무 높지 않도록 과립물을 건조한다.
6. 왁싱: 세토스테아릴 알콜을 용융하고, 상기 과립물을 혼합하는 동안 과립물 상에 용융된 세토스테아릴 알콜을 첨가하여 왁싱한다.
7. 냉각: 유동층 건조기에서 왁싱된 과립물을 냉각한다.
8. 밀링: 밀을 통해 냉각된 왁싱 과립물을 통과시킨다.
9. 블렌딩: 상기 밀링된 왁싱 과립물, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩한다.
10. 압출: 정제 프레스를 사용하여 결과 과립물을 압출한다.
11. 코팅: 정제수 중에서 Opadry를 분산하여 필름 코팅 용액을 제조하고, 정제 코어에 이것을 적용한다.
실시예 5: 정제된 서방성 오피오이드 효능제/ 길항제 압출화
오피오이드 효능제(하이드로모르폰 HCl)와 오피오이드 길항제(날트렉손)를 함유하는 서방성 캡슐을 제조하였다. 압출된 약물을 함유하는 펠렛을 에틸셀룰로스와 Eudragit으로서 왁스를 조합하고 트윈 스크류 압출기내로 이 혼합물을 공급하여 제조하였다. 얻어진 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐내로 충진하였다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
하이드로모르폰 HCl 12.0 120.0
Eudragit RSPO 76.0 760.0
에틸셀룰로스 4.5 45.0
스테아릴 알콜 27.0 270.0
날트렉손 HCl 0.5 5.0
경질 젤라틴 캡슐
총계 120.0 1200.0
공정:
1. 밀링: 스테아릴 알콜 플레이크를 충격 밀을 통해 통과시킨다.
2. 블렌딩: 하이드로모르폰 HCl, Eudragit, 에틸셀룰로스, 밀링된 스테아릴 알콜 및 날트렉손 HCl을 트윈 쉘 블렌더에서 혼합한다.
3. 압출: 연속적으로 상기 블렌딩된 물질을 트윈 스크류 압출기에 공급하고 컨베이어 상에 결과 스트랜드를 수집한다.
4. 냉각: 상기 스트랜드를 콘베이어에서 냉각한다.
5. 펠렛화: 상기 냉각된 스트랜드를 펠렛화기를 사용하여 펠렛으로 절단한다.
6. 스크리닝: 상기 펠렛을 스크리닝하여 원하는 체 부분을 수집한다.
7. 캡슐화: 상기 압출된 펠렛을 압출된 펠렛을 경질 캡슐에 120mg으로 충진한다.
실시예 6: 정제된 서방성 오피오이드 효능제/길항제 압출화
오피오이드 효능제(하이드로코돈 바이타르트레이트)와 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 이 정제는 압출된 펠렛의 형태로서 약물을 함유한다.
성분 함량/단위(mg) 함량/배치(gm)
하이드로코돈 바이타르트레이트 30.0 15.0
날트렉손 HCl 0.5 0.25
스테아릴 알콜 44.0 22.0
무수화 디칼슘 포스페이트(분말화된) 62.0 31.0
미세결정성 셀룰로스 62.0 31.0
글르세릴 베헤네이트 20.0 10.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 1.0
Opadry Red 10.0 5.0
정제수 28.4*
총계 230.5 115.25
*단지 잔여 수분으로써 제품내에 잔류함
공정:
1. 밀링: 스테아릴 알콜 플레이크를 오실레이팅 밀을 통해 통과시킨다.
2. 블렌딩: 하이드로코돈 바이타르트레이트, 날트렉손 HCl, 밀링된 스테아릴 알콜, 무수화 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로스 및 글리세릴 베헤네이트를 트윈 쉘 블렌더에서 혼합한다.
3. 압출: 연속적으로 상기 블렌딩된 물질을 트윈 스크류 압출기에 공급하고 컨베이어 상에 결과 스트랜드를 수집한다.
4. 냉각: 상기 스트랜드를 콘베이어에서 냉각한다.
5. 밀링: 상기 냉각된 압출물을 오실레이팅 밀을 사용하여 밀링한다.
6. 블렌딩: 상기 밀링된 압출물과 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩한다.
7. 압출: 상기 결과 과립물을 정제 프레스를 통해 압출한다.
8. 코팅: 정제수 중에서 Opadry를 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고 정제 코어에 이를 적용한다.
실시예 7: 정제된 서방성 오피오이드 효능제/길항제(개질된 방출)
오피오이드 효능제(모르핀 설페이트)와 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 함유한 서방성 정제를 제조하였다. 이 예에서는, 오피오이드 효능제와 조합되기 전에 방출 속도를 조절하기 위해 오피오이드 길항제는 서방성 담체(Eudragit RS 30D)로써 처리되고, 서방성 정제로 제형화한다.
성분 함량/단위(mg) 함량/단위(kg)
날트렉손 HCl 0.50 1.80
Eudragit RS 30D(건조 중량) 0.03 0.10
트리아세틴 0.01 0.04
모르핀 설페이트(펜타하이드레이트) 30.00 108.00
분무 건조된 락토즈 69.46 250.06
하이드록시에틸 셀룰로스 10.00 36.00
정제수 75.90*
세토스테아릴 알콜 35.00 126.00
탈크 3.00 10.80
마그네슘 스테아레이트 2.00 7.20
Opadry Purple 3.00 10.80
정제수 61.20*
총계 153.0 550.8
*단지 잔류 수분으로써 제품내에 잔류함
공정:
1. 용액 제조: Eudragit을 트리아세틴과 혼합하여 가소화한다.
2. 전-과립화: 날트렉손 HCl을 상기 용액에 적용하여 유동층 과립화기에서 전-과립화한다.
3. 과립화: 날트렉손 HCl 과립화물, 모르핀 설페이트, 분무 건조된 락토즈, 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 믹서에 정치하고 정제수로 과립화한다.
4. 건조: 상기 과립화물을 유동층 건조기에서 건조한다.
5. 밀링: 밀을 통해 과립화물을 통과시킨다.
6. 건조: 수분 함량이 너무 높지 않도록 과립화물을 건조한다.
7. 왁싱: 세토스테아릴 알콜을 용융시키고 혼합하는 동안 과립화물 상에 용융된 스테아릴 알콜에 첨가하여 상기 과립화물을 왁싱한다.
8. 냉각: 유동층 건조기에서 왁싱된 과립화물을 냉각한다.
9. 밀링: 밀을 통해 상기 냉각된 왁싱 과립화물을 통과시킨다.
10. 블렌딩: 상기 밀링된 왁싱 과립화물, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩한다.
11. 압출: 상기 결과 과립화물을 정제 프레스를 사용하여 압출한다.
12. 코팅: 정제수 중에서 Opadry를 분산시켜 필름 코팅된 용액을 제조하고 정제 코어에 이것을 적용한다.
실시예 8: 경피 전달 시스템
경피 패취를 원하는 함량으로 날트렉손의 함량을 조절하여 WO96/19975호의 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였는 바, 이는 다음과 같다: 2-에틸헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 아크릴산(용해제 - 에틸아세테이트:헵탄:이소프로판올:톨루올:아세틸아세토네이트 37:26:26:4:1비)을 함유한 아크릴레이트 공중합체를 갖는 47.83중량%의 폴리아크릴레이트 용액 1.139g, fp블린산 100g, 올레일올레이트 150g, 폴리비닐피롤리돈 100g, 에탄올 150g, 에틸 아세테이트 200g 및 부프레노르핀 염기 100g 및 날트렉손 1g을 균질화하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고 모든 고체 기질이 용해되었는지를 육안으로 확인하여 시험하였다. 이를 다시 중량을 재는 방법으로 증발 소실량을 조절하고, 필요하다면 에틸아세테이트의 도움으로 용매용으로 구성한다. 이후로, 이 혼합물을 건조된 페이스트 층의 표면 중량이 80g/㎡이기 때문에 420mm 폭의 투명 폴리에스테르 포일에 놓았다. 실리콘의 처치로 다시 용해될 수 있는 폴리에스테르 포일을 보호층으로써 뒷받침하였다. 상기 용제는 가열된 공기로써 건조함으로써 제거된다. 이러한 따뜻한 처리로써 용제의 휘발 뿐만 아니라 라에블린산의 용융 또한 이루어진다. 이후로, 씰링 필름을 폴리에스테르 포일 15.mu.ab로 도포하였다. 적절한 절단 방법을 사용하여 16㎠ 표면적으로 절단하고, 개별적인 시스템 사이에 남겨진 이 림을 제거한다.
실시예 9
실시예 9에서 사용된 제형은 실질적으로 WO 96/19975의 실시예 3에 개시된 것과 동일하다. 이는 부프레노르핀 10%(상술한 실시예에 개시된 바와 같은 비례 양의 날트렉손), 레블린산 10%, 폴리비닐피롤리돈 10%, 올레일로에이트 10%, 폴리아크릴레이트를 포함하는 잔량의 것으로 이루어진다. 실시예 1의 제형에 대해 기대되는 25㎍/hr의 명목상 전달 속도를 얻기 위해서는, 경피 패취에 포함된 부프레노르핀의 총량이 약 10mg이고, 활성 표면 면적은 12.5㎠이고 패취 크기는 예를들어 30.6㎠이다.
투여 관리는 목적하는 피부상에 적용되고 7일의 기간 동안 피부에 접촉을 유지하는 패취 흡수체 당 부프레노르핀 염기 10mg, 날트렉손 0.1mg을 함유하는 하나의 패취이다.
실시예 10: 경피 장치
다음 물질은 폴리머를 함유한 약제학적 매트릭스 디스크를 제조하는 데 사용된다: 활성제, 10중량부(하이드로모르폰과 날트렉손 10:1비로 구성됨); DC-360 폴리실록산 메디컬 유체(20cps), 10중량부; 실리콘(메디컬급) 382 엘라스토머, 80중량부; 촉매 M, 혼합물 100g당 20드롭.
여기서 활성제를 고전단 믹서(Cole-Parmer Company 제품)로 100rpm으로 실라스틱 메디컬급 382 엘라스토머 80중량부에 전체적으로 분산시킨다.
계속되는 교반으로써, DC-360 20중량부와 촉매 M으로써 표시된 가교제 20드롭(혼합물 매 100g에 대해)(주석 옥타노에이트)을 활성제-엘라스토머 미세분산된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물 각각의 첨가후에, 이 물질을 전체적으로 혼합하고 분산된 혼합물을 진공하에서 정치시켜 갇혀진 공기를 제거하였다.
활성제-폴리디메틸실록산 분산액을 분할 제조기내로 정치시키고 증발 온도(25 내지 100℃)에서 가교하여 가교시켜 약물을 섞은 폴리머 쉬트를 형성하였는 바, 이것의 두께는 0.2 내지 3mm이다.
이 약물을 섞은 폴리머 쉬트를 분할 제조기로부터 제거하고 3 내지 20㎠의 순환 디스크로 절단하였다. 이 디스크를 알루미늄 호일로 적층되어진 열 밀봉가능한 폴리에스테르 필름의 지지체층으로 부착시켰다. 이 적층체는 3M Company에서 Scotchpak 1006으로 시판하는 것이다. 약물을 섞은 디스크를 점착 폴리머 용액을 사용하여 부착하는 바, 이는 Dow Corning에서 DC-355로 판매하는 실리콘 점착 폴리머이다. 택일적으로 이 디스크를 지지체층에 직접적으로 형성시킬 수 있다.
피부 투과 촉진-점착성 필름은 다음과 같은 성분으로 제조된 것이다: 피부투과 촉진제, 6.5중량부; 아세톤 30중량부; 그리고 점착성 폴리머 용액, 100중량부, 피부 투과 촉진 점착성층은 아세톤 30중량부에 피부 투과 촉진제 6.5중량부를 용해시켜 제조된다. 그리고 이 아세톤 용액을 DC-355로 표시되는 Dow-Corning사의 실리콘 점착성 용액 100중량부에 첨가한다.
이 혼합물을 전체적으로 혼합하여 피부 투과 촉진제와 점착성 폴리머의 균질한 혼합물로 성형하는 바, 이는 경피적으로 처치되어질 목적으로 최종 폴리머 매트릭스 디스크 제형 단위의 적용 전에 방출 라이너의 쉬운 제거를 허용하기 위해 실리콘화되거나 테프론 코팅된 폴리에스테르 필름인 방출 층의 스트립에 적용한 것이다. 점착 혼합물을 조절된 두께로 적용한다. 성형된 층은 두께 약 5 내지 200미크론을 갖는다. 이 층을 진공 하에서 완전하게 건조하여 휘발성 물질을 제거한다.
방출 라이너를 갖는 피부 투과 촉진제-점착성 폴리머 층을 일정한 압력 하에서 지지체층과 접촉된 활성제-함유 폴리머 매트릭스 디스크 상에 적용하여 네 개 층을 갖는 부착 스트립을 제공한다: 1. 지지체층, 2. 활성제 함유 폴리머 매트릭스 층, 3. 피부 투과 촉진제-점착층, 4. 경피적으로 활성제를 공급하는 목적물인 피부의 적용을 허용하기 위해 즉각적으로 제거되어질 수 있는 이형필름층.
적합한 절단기를 사용함으로써, 이 스트립을 절단하여 면적 10㎠인 경피적 폴리머 매트릭스 제형 단위를 얻는다.
상기 폴리머 매트릭스 디스크 제형 단위는 다음과 같은 피부 투과 촉진제를사용하여 제조된다: 1-도데실아자사이클로펩탄-2-온(상품명 Azone), 프로필 미리스테이트 및 프로필 올레이트.
본 발명의 폴리머 매트릭스 제형 단위로부터 활성제의 경피 흡수는 P.R. Keshary와 Y.W. Chien에 의해 기술된 공정(Drug Develop. & Ind. Pharm., 10(6) 883-913(1984))에 따라 무모쥐 또는 인간의 사체로부터 피부 종을 사용하여 예측되어진다.
실시예 11: 경구 점막 전달 시스템
경구 점막 패취는 부프레노르핀 자유 염기와 날트렉손, Carbopol 934(52%), 폴리이소부틸렌(35%) 및 폴리이소프렌(5중량%)을 2-롤 밀을 사용하여 균질하게 혼합하고, 적절한 두께로 이 혼합물을 압출하여 얻어진다. 멤브레인 지지체(에틸셀룰로스)를 이 압출물의 일면에 적용하고 순환 디스크(0.5㎠)를 이 물질에 펀칭한다. 이 지지체는 디스크의 일면으로부터 약물 방출을 지연시키기 위해 포함되는 것이다. 각각의 유연하고, 탄성적인 디스크는 약 0.6mm 두께이며 부프레노르핀 약 3mg과 적절한 양의 날트렉손을 함유한다. 이 패취는 검과 입술 적용을 위해 적합하다.
실시예 12-14: 좌제
모르핀과 날트렉손을 본 발명의 서방성 시스템으로서 시험하였다. 다음 표 17에 나타낸 바와 같이 세 가지의 좌제 제형은 서방성 좌제와 관련한 본 발명의 본질을 설명한다.
모르핀 좌제 제형 실시예(함량단위: mg)
성분 1 2 3
모르핀 설페이트 30.0 30.0 30.0
날트렉손 HCl 0.5 0.5 0.5
소듐 알기네이트(저점도 LF급) 327 409 450
디칼슘 포스페이트 32.5 40.5 45.0
노바타-B(Novata-B) 1410.0 1320.0 1275.0
총계 1800.0 1800.0 1800.0
노바타-B는 특이한 용융 범위(33.4∼25.5℃)를 갖는 탄소수 12 내지 18인 사슬길이를 갖는 포화된 천연 지방산계 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 혼합물이다.
좌제는 다음과 같은 방법에 따라 제조하였다: 모르핀 설페이트 파우더, 날트렉손 HCl 파우더, 소듐 알기네이트 및 칼슘 포스페이트를 개별적으로 #200 체를 통해 통과시켰다. 모든 세 개의 파우더를 적절한 혼합 기구내에서 혼합하였다. 노바타-B를 스테인레스 스틸 용기내에서 60℃ 이하의 온도를 유지시키면서 용융시켰다.
혼합된 파우더를 일정한 교반과 함께 완전하게 용융된 왁스(개략 50℃)에 첨가하였다. 온도를 40℃까지 천천히 냉각하고 이 온도로 일정하게 유지하였다. 균일한 현탁액을 자동화된 좌제 화일링 캐틀(filing kettle)로 이송하고 연속적으로 38℃에서 교반하였다.
충진중량을 측정한 다음, 이 좌제 쉘을 약 37℃(예를들어 36 내지 38℃)에서 요구된 충진 중량으로 충진한다. 이 좌제를 냉각한 다음 밀봉한다.
실시예 15-19: 비강 투여용 조성물
실시예 15-19에서는, 미합중국 특허 제5,629,011호에 예시된 제형을 본 발명에 따라 오피오이드 길항제를 함유하기 위해 개질한 것이다.
실시예 15에서는, 모르핀-6-글루쿠로나이드와 날트렉손의 생체점착성 파우더 제형을 가교된 전분의 미소구체를 사용하여 제조한 것이다. 이 미소구체는 EP 223302에 기술된 방법에 의해 제조된다. 바람직한 미소구체의 크기는 1 내지 100㎛이다. 이 제형은 효능제 75mg과 충분한 양의 날트렉손을 물 30㎖에 용해시키고 전분 미소구체 1g과 혼합하여 제조한다. 이 제품을 미풍 건조하여 자유 유동성 파우더를 생산한다. 이 파우더는 흡입기 장치를 사용하여 비강 공에 투여할 수 있다.
실시예 16에서는, 실시예 15에서 개시된 생체점착성 미소구체 시스템을 흡수 촉진제를 추가하여 제조한 것이다. 바람직한 물질은 리소포스파티딜 글리세롤(LPG)이다. LPG 100mg을 모르핀 메타볼라이드와 미소구체의 현탁액에 첨가하였다.
실시예 17에서는, 액상 제형을 흡수촉진제를 첨가하여 제조한 것으로서 다음과 같다: 모르핀-6-글루쿠로나이드 150mg과 충분한 양의 날트렉손을 배지 점도급의 키토산(Chitosan) 0.5% 용액(80% 정도의 탈아세틸화, Protan Limited 제품)에 용해시켰다. 치환된 사이클로덱스트린 물질 디메틸-베타-사이클로덱스트린(Sigma Chemical Corp 제품)을 5% 농도로 제공하여 첨가하였다. 이 액상 제형은 통상적인 펌프 스프레이 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
실시예 18에서는, 실시예 17에서 개시된 제형에 있어서 디메틸-베타-사이클로텍스트린을 알파-사이클로덱스트린으로 바꾸어서 동일한 농도인 50mg/㎖로 첨가하여 제조한 것이다.
실시예 19에서는, 실시예 16에서 기술된 미소구체 제형에서 촉진제 대신에EDTA 형태인 킬레이트화제를 사용하여 제조한 것이다. EDTA 50mg을 모르핀 메타볼라이트와 미소구체의 현탁액에 첨가하였다. 이 제품은 실시예 15에 기술된 바와 같이 미풍 건조한다.
실시예 20: 주사용 미소구체(Microspheres for injection)
실시예 20에서는, 부프레노르핀/날트렉손 미소구체를 제제들과 폴리머를 에틸 아세테이트에 용해시켜 제조하였다. 여기서, 폴리머는 락타이드 50몰%와 글리콜라이드 50몰%로 구성된 50:50 폴리(D,L) 락틱 co-글리콜산이다. 이 분산된 상을 수중(연속상)의 폴리비닐 알콜의 용액에 교반하면서 첨가한다. 얻어진 에멀젼을 점적 크기에 대해 측정하는 바, 이는 교반 속도에 의해 조절되어 달라질 수 있다. 이 에멀젼을 물에 첨가하여 용액을 추출하고 미소구체를 경질화하였다. 이 혼합물을 여과한 다음 이 미소구체를 실온에서 진공 하에서 건조하였다. 원하는 입자 크기의 분획을 체거름하여 수집하였다. 이 미소구체를 물과 같이 주사용으로 적합한 배지내에 현탁하였다.
결론
본 발명이 어떤 예들로서 상기에 기술되었을지라도, 이들 예에서 묘사한 구현예들은 본 발명의 다양한 양상을 표현한 것일 뿐이다. 특히, 상기 실시예들은 당업계에 숙련된 자들에게 본 발명에 따라 수행된 서방성 제형의 제조에 관한 가이드를 제공하는 의미이다. 당업계에 숙련된 자는 이들 제형이 본 발명의 목적 효과,즉 원하는 투여 간격 동안 서방성 제형에 포함되고 전달된 일정량의 오피오이드 길항제가 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성 및/또는 오피오이드 효능제의 내성을 감소시키면서 오피오이드 효능제의 진통 효과를 향상시키기 위해, 또는 오피오이드 효능제의 진통 효능이 부진통적 양의 오피오이드 효능제가 투여간격에 걸쳐 서방성 제형으로부터 전달되어질 수 있는 범위를 향상시키기에 정말로 유효하다는 것을 확인하기 위해 생체내 시험되어지지 않았다는 것을 판단할 수 있을 것이다. 또한, 미합중국 특허 제5,512,578호, 제5,472,943호, 제5,580,876호 및 제5,767,125호(Crain 등, "Crain 특허"라 함)에 포함된 데이터에 기초하였을 때, 여기에 포함된 정보를 이용하여 당업계의 숙련된 자는 서방성 제형내에 함유된 오피오이드 길항제의 도스와 적절하지 않은 실험없이 그것의 방출속도를 조정하여 첨부된 청구항의 요건을 달성할 수 있을 것이다. 더군다나, 여기에 포함된 정보를 이용하여 당업계에 숙련된 자는 여기에 개시된 예들에 포함된 오피오이드 효능제의 도스를 일반적으로 "진통 도스"로써 간주하고, 오피오이드 효능제의 도스를 오피오이드 효능제의 병발 전달에 의해 제공된 진통 효능의 향상을 보상하기에 이르기까지 조정할 수 있을 것이다.
다양한 변형이 가능하고, 이러한 변형들은 본 발명의 범위 내에서 고려된 것이다.
본 발명에 따라 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 서방성 물질을 포함하는 제형은 투여간격 동안, 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성, 내성 및 이들의 조합으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 감소시키기에 유효한 일정량의 오피오이드 길항제와 함께 방출하며, 인체에 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공할 수 있다.

Claims (34)

  1. 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 서방성 물질을 포함하고; 투여간격 동안 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성, 내성 및 이들의 조합으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 감소시키기에 유효한 일정량의 오피오이드 길항제와 함께 방출하며, 인체에 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공하는 서방성 제형.
  2. 제 1 항에 있어서, 투여 간격 동안 방출된 효능제의 도스는 오피오이드 효능제의 진통 효능을 향상시키는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  3. 제 1 항에 있어서, 투여된 오피오이드 수용체 길항제의 양은 투여된 오피오이드 효능제 양에 비하여 100 내지 1000배 적은 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제는 실질적으로 비례적인 속도로 방출되는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 제형은 위장관 흡수를 위한 경구적, 경피적, 경구 점막을 통해, 비강내적, 주사를 통해, 그리고 직장적으로 이루어진 군으로부터 선택된 경로를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  6. 제 1 항 내지 제 3 하에 있어서, 상기 제형은 고체상, 경구 제형을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 제형은 경피전달시스템을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 제형은 주사가능 제형을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 제형은 비강내적 제형을 포함하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제와 길항제는 상기 서방성 물질을 포함하는 코팅체로써 코팅된 다수의 기질내에 함유되며, 상기 기질은 과립, 펠렛, 비드 및 구상화체로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  11. 제 4 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 그것의 방출 속도를 조정하기 위해 처리되는 바, 이는 오피오이드 효능제와 처리된 길항제가 서방성 제형 내로 조합되는 것과 같이 오피오이드 효능제와 조합되기 전에 이루어지며, 오피오이드 효능제와 길항제는 실질적으로 비례적인 속도로 제형으로부터 방출되는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  12. 제 4 항에 있어서, 상기 제형은 경구적으로 투여되며 상기 오피오이드 길항제는 방출 속도를 조정하기 위해 처리되는 바, 이는 오피오이드 효능제와 처리된 길항제가 서방성 제형내에 조합되는 것과 같이 오피오이드 효능제와 조합되기 전에 이루어지며, 이 제형은 투여 간격에 걸쳐 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 치료적으로 유효한 속도로 오피오이드 효능제와 길항제를 방출하는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  13. 제 4 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 제1의 서방성 방출 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제를 포함하는 과립으로써 존재하며, 오피오이드 효능제는 제2의 서방성 매트릭스내에 분산된 오피오이드 효능제를 포함하는 과립으로써 존재하고, 제1의 서방성 매트릭스는 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하고 제2의 서방성 매트릭스는 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 서방성 매트릭스에 분산된 길항제를 포함하는 과립으로써 제조되며, 상기 과립은 오피오이드 길항제와 오피오이드 효능제가 바람직하게는 실질적으로 동일한 비례 속도로 방출되어질 만큼으로 오피오이드 효능제 및 더하여 서방성 물질과 조합된 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제는 모르핀, 코데인, 펜타닐 유사체, 펜타조신, 메타돈, 부프레노르핀, 엔케팔린, 다이노르핀, 엔돌핀 및 유사하게 작용하는 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 이정점적 작용을 하는 오피오이드 효능제인 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  17. 제 6 항에 있어서, 상기 제형은 12시간 기간에 걸쳐 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  18. 제 6 항에 있어서, 상기 제형은 24시간에 걸쳐 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 서방성을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 제형.
  19. 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 및 서방성 물질을 포함하고; 투여간격 동안에 진통적 또는 부-진통적양의 오피오이드 효능제를 상기한 양의 오피오이드 효능제의 효능을 향상시키기에 유효한 일정량의 오피오이드 길항제와 함께 방출하며, 인간 환자에게 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공하는 서방성 제형.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 투여된 오피오이드 수용체 길항제의 양은 투여된 오피오이드 효능제의 양에 비하여 100 내지 1000배 적은 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  21. 제 19 항 내지 제 20 항에 있어서, 상기 양의 오피오이드 길항제는 동시적으로 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성, 내성, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 오피오이드의 부작용을 감소시키기에 유효한 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제는 모르핀, 코데인, 펜타닐 유사체, 펜타조신, 메타돈, 부프레노르핀, 엔케팔린, 다이노르핀, 엔돌핀 및 유사하게 작용하는 오피오이드 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 이정점적 작용을 하는 오피오이드 효능제인 것임을 특징으로 하는 서방성 제형.
  24. 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제 및 서방성 물질을 포함하는 서방성 제형을 제조하는 것을 포함하며, 이는 원하는 투여 간격동안에 환자에게 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 제형으로부터 방출된 상기 양의 오피오이드 효능제의 효능을 증가시키기에 유효한 일정량의 상기 오피오이드 길항제와 함께 전달하도록 제조되며, 상기 제형은 인간 환자에게 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공하는 것을 특징으로 하는 향상된 진통 효능을 갖는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  25. 오피오이드 효능제; 오피오이드 길항제; 및 서방성 물질을 함유한 서방성 제형을 제조하는 것을 포함하며, 이는 원하는 투여 간격동안에 환자에게 진통적 또는 부-진통적 양의 오피오이드 효능제를 제형으로부터 방출된 상기 양의 오피오이드효능제의 효능을 증가시키기에 유효한 일정량의 상기 오피오이드 길항제와 함께 전달하는 만큼으로 제조되며, 상기 제형은 인간 환자에게 투여시 적어도 8시간 동안 진통을 제공하는 것을 특징으로 하는 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성, 내성, 및 이들의 조합으로부터 선택된 오피오이드 진통제의 부작용을 감소시킨 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  26. 제 24 항 내지 제 25 항에 있어서, 제형에 함유된 오피오이드 수용체 길항제의 양이 제형에 함유된 오피오이드 효능제 양에 비하여 100 내지 1000배 적은 만큼으로 제형을 제조하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 양의 오피오이드 길항제는 동시적으로 항-진통, 과다진통, 이상흥분, 신체적 의존성, 내성 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 오피오이드 효능제의 부작용을 감소시키는데 효과적인 것임을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  28. 제 24 항 내지 제 26 항에 있어서, 상기 오피오이드 길항제는 날록손, 날트렉손, 디프레노르핀, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 약제학적으로 용인된 이들의 염 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제는 모르핀, 코데인, 펜타닐 유사체, 펜타조신, 메타돈, 부프레노르핀, 엔케팔린, 다이노르핀, 엔돌핀 및 유사하게 작용하는 오피오이드 알칼로이드 및 오피오이드 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된 이정점적 작용을 하는 오피오이드 효능제인 것임을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  30. 제 24 항 내지 제 26 항에 있어서, 상기 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제는 실질적으로 같은 비례 속도로 제형으로부터 전달되는 것임을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  31. 제 24 항 내지 제 26 항에 있어서, (i)오피오이드 효능제 또는 오피오이드 길항제를 전처리하여 방출속도를 조절하는 단계; (ii) 전처리된 약물을 다른 약물과 조합하여 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제가 실질적으로 동일한 비례적속도로 제형으로부터 전달되는 제형을 생산하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 오피오이드 진통제 제형의 제조방법.
  32. 흡수체 또는 매트릭스내에 함유되며 조절된 방법으로 장치로부터 전달되어질 수 있는 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 오피오이드 진통제용 경피전달시스템으로서, 이는 장치가 인간 환자의 피부에 적용되었을 때 오피오이드 효능제가 상기 환자에게 적어도 3일 동안 진통을 제공하기에 효과적인 평균 상대 방출 속도로 전달되고, 오피오이드 길항제는 오피오이드 효능제와 관련된 부작용을 감소시키기에 충분하나 오피오이드의 진통 효능을 감소시키기엔 충분하지 않은 평균 상대 방출 속도로 전달되는 만큼의 것임을 특징으로 하는 오피오이드 진통제용 경피 전달 시스템.
  33. 제 32 항에 있어서, 경피 전달 시스템으로부터 전달된 길항제의 양은 장치로부터 전달된 오피오이드 효능제의 진통 효능을 증가시키기에 유효한 것임을 특징으로 하는 오피오이드 진통제용 경피 전달 시스템.
  34. 제 34 항에 있어서, 상기 장치로부터 전달된 오피오이드 수용체 길항제의 양은 전달된 오피오이드 효능제 양보다 100 내지 1000배 적은 것을 특징으로 하는 오피오이드 진통제용 경피 전달 시스템.
KR1020027010121A 2000-02-08 2001-02-08 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물 KR20020071032A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P 2000-02-08 2000-02-08
US60/181,369 2000-02-08
PCT/US2001/004347 WO2001058447A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020071032A true KR20020071032A (ko) 2002-09-11

Family

ID=22663996

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027010121A KR20020071032A (ko) 2000-02-08 2001-02-08 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물
KR1020027010211A KR100552038B1 (ko) 2000-02-08 2001-02-08 손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027010211A KR100552038B1 (ko) 2000-02-08 2001-02-08 손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제

Country Status (35)

Country Link
US (15) US6696088B2 (ko)
EP (6) EP2517710B1 (ko)
JP (10) JP2003522144A (ko)
KR (2) KR20020071032A (ko)
CN (3) CN100563656C (ko)
AP (1) AP1665A (ko)
AT (1) ATE431145T1 (ko)
AU (2) AU776666B2 (ko)
BG (1) BG65828B1 (ko)
BR (2) BRPI0108380B8 (ko)
CA (1) CA2400567C (ko)
CY (2) CY1109270T1 (ko)
CZ (1) CZ299991B6 (ko)
DE (1) DE60138706D1 (ko)
DK (5) DK2092936T3 (ko)
EA (1) EA004876B1 (ko)
EE (1) EE05171B1 (ko)
ES (5) ES2539904T3 (ko)
GE (1) GEP20053614B (ko)
HK (3) HK1051487A1 (ko)
HU (2) HUP0204163A2 (ko)
IL (5) IL151057A0 (ko)
ME (1) MEP48308A (ko)
MX (2) MXPA02007686A (ko)
NO (2) NO20023729L (ko)
NZ (1) NZ520554A (ko)
OA (1) OA12215A (ko)
PL (1) PL210845B1 (ko)
PT (6) PT2092936E (ko)
RS (1) RS50407B (ko)
SI (5) SI2517710T1 (ko)
SK (1) SK287107B6 (ko)
TW (1) TWI292317B (ko)
UA (1) UA79069C2 (ko)
WO (2) WO2001058447A1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101227067B1 (ko) * 2003-04-21 2013-01-29 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 의약품
KR20140106720A (ko) * 2011-12-21 2014-09-03 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 만성 통증 완화에 이용되는 점막 관통 약물 전달 장치

Families Citing this family (327)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
IL155637A0 (en) 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1404333A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DE60223254T2 (de) * 2001-07-06 2008-08-14 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP1416842B1 (en) * 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DE60232417D1 (de) * 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PT2939696E (pt) 2001-10-18 2016-06-17 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides
US20030125347A1 (en) * 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
JP4878732B2 (ja) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
EP1482912B1 (en) * 2002-03-14 2011-05-25 Euro-Celtique S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
ES2327034T3 (es) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2316428A1 (en) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
JP4698950B2 (ja) * 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
KR101061351B1 (ko) 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
JP2005526839A (ja) 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20060110333A1 (en) * 2002-07-11 2006-05-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
DE10237056A1 (de) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin
EP1894562B1 (en) * 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US9233049B2 (en) 2002-10-31 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US9579286B2 (en) * 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
CN1784221B (zh) 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
ME00276B (me) * 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
PL1663229T3 (pl) * 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
JP4758897B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
AU2004281153A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
EP1677771A2 (en) 2003-10-30 2006-07-12 Alza Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE602004005076T2 (de) * 2003-12-09 2007-11-15 Euro-Celtique S.A. Co-extrudierte sicherheits-dosierform mit einem wirkstoff und einem adversen mittel und herstellungsverfahren dafür
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
BRPI0507210A (pt) * 2004-02-23 2007-06-12 Euro Celtique Sa dispositivo que impede o uso indevido para administração transdérmica de opióide
CN1938004B (zh) * 2004-03-30 2011-12-21 欧洲凯尔特公司 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PL1765292T3 (pl) 2004-06-12 2018-03-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CN101843597A (zh) * 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1895985A1 (en) * 2005-05-13 2008-03-12 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
DE602006016441D1 (de) 2005-05-13 2010-10-07 Alza Corp Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss
AU2006247357B2 (en) * 2005-05-13 2012-03-08 Alpharma Pharmaceuticals Llc Morphine sulfate formulations
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
AU2006275476A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
CA2617681C (en) 2005-08-02 2015-02-03 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
EP3132792B1 (en) 2005-11-22 2019-09-11 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007070632A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1991207A2 (en) * 2006-01-21 2008-11-19 Abbott GmbH & Co. KG Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) * 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
EP2018160B1 (en) 2006-03-16 2011-12-14 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
JP5457830B2 (ja) * 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US20100010029A1 (en) * 2006-05-03 2010-01-14 Kowa Phamaceuticals America, Inc. Acute Pain Medications Based on Fast Acting Diclofenac-Opioid Combinations
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
PT2719378T (pt) 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
JP2010506833A (ja) * 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
EA200970724A1 (ru) 2007-02-01 2010-02-26 Сол-Джел Текнолоджиз Лтд. Композиции для местного применения, содержащие пероксид и ретиноид
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
AU2008223091B2 (en) * 2007-03-02 2014-04-24 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
BRPI0815387B8 (pt) 2007-08-13 2021-05-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
AU2008338439A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
MX2010006694A (es) * 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) * 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US9700552B2 (en) 2008-02-28 2017-07-11 Syntropharma Limited Pharmaceutical compositions for treatment of addiction
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
SI2352494T1 (sl) * 2008-10-30 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh Nove in potentne dozirne oblike tapentadola
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP3045043B1 (en) * 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2010121600A2 (de) * 2009-04-22 2010-10-28 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
CN102639118B (zh) * 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
US9277748B2 (en) 2010-03-12 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
EP2568968B1 (en) * 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
PE20130657A1 (es) * 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (ja) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
PT2826467T (pt) 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5864606B2 (ja) * 2010-12-28 2016-02-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． パーキンソン病の治療におけるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との組合せ
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
AU2012219322A1 (en) 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
WO2013003845A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
EA201991223A1 (ru) 2011-08-18 2019-10-31 Не вызывающие зависимость мукоадгезивные устройства для доставки бупренорфина
US8940330B2 (en) 2011-09-19 2015-01-27 Orexo Ab Abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2012327231B2 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
EA201491164A1 (ru) 2011-12-12 2014-10-30 ЭлТиЭс ЛОМАНН ТЕРАПИ-ЗЮСТЕМ АГ Трансдермальная система доставки
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
CH708257B1 (de) 2012-04-17 2019-05-15 Purdue Pharma Lp Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion.
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (ko) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) * 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
PE20160002A1 (es) 2013-06-04 2016-01-23 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de liberacion transdermico
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3062777A2 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
DE112015001251T5 (de) 2014-03-14 2017-01-19 Opiant Pharmaceuticals Inc. Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9682039B2 (en) * 2014-08-07 2017-06-20 Mucodel Pharma Llc Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US10493027B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Mucodel Pharma Llc Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3229785A2 (de) * 2014-12-08 2017-10-18 Develco Pharma Schweiz AG Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
JP6696994B2 (ja) 2014-12-08 2020-05-20 クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド 即放性乱用抑止性顆粒剤形
FR3032353B1 (fr) * 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CA2996281C (en) * 2015-08-31 2022-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
EP3346994A1 (en) * 2015-09-09 2018-07-18 Micell Technologies, Inc. Biopharma application of micell technology
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
GB201520390D0 (en) * 2015-11-19 2016-01-06 Euro Celtique Sa Composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10532385B2 (en) 2016-06-29 2020-01-14 Disposerx, Inc. Disposal of medicaments
WO2018012627A1 (ja) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 送風装置および空気調和機
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
WO2019074829A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Rhodes Pharmaceuticals L.P. RESINATE-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN109232748B (zh) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用
WO2020159901A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
BR112022000218A2 (pt) * 2019-07-10 2022-02-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica estável livre de lactose e processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável livre de lactose
IT201900013473A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Vetagro Int S R L Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023146983A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Aardvark Therapeutics, Inc. Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
JPS63500799A (ja) 1985-09-06 1988-03-24 ベーカー・カミンス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 持続性オピオイド拮抗作用を得るための方法および組成物
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
DE219243T1 (de) 1985-10-11 1987-09-24 Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif., Us Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors.
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (de) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Kosmetische zubereitungen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH01279895A (ja) * 1988-01-20 1989-11-10 Baker Cummins Pharmaceut Inc オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
ZA922180B (en) * 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ATE404201T1 (de) 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
JP2563100Y2 (ja) 1992-08-05 1998-02-18 日本精工株式会社 シートベルト用リトラクター
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU3419995A (en) * 1994-09-19 1996-04-09 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CA2206119C (en) 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
AU706541B2 (en) 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
SK282549B6 (sk) 1997-02-14 2002-10-08 G�decke Aktiengesellschaft Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6248691B1 (en) 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
RU2211693C2 (ru) * 1998-05-27 2003-09-10 Юроселтик С.А. Препараты для введения противовоспалительных, особенно антисептических веществ и/или веществ, способствующих заживлению ран, в верхние дыхательные пути и/или в ухо
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
EP1244447B1 (en) 1999-11-29 2007-01-10 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2539904T3 (es) * 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
DE60119696T2 (de) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2003535833A (ja) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
EP1416842B1 (en) 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
EP1482912B1 (en) 2002-03-14 2011-05-25 Euro-Celtique S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
ES2327034T3 (es) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2316428A1 (en) 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1894562B1 (en) 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
JP4758897B2 (ja) 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
AU2004296821B2 (en) 2003-12-05 2011-05-12 Carefusion 303, Inc. Patient-controlled analgesia with patient monitoring system
WO2005078096A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
PT2719378T (pt) 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
JP2010506833A (ja) 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
US20090131466A1 (en) 2007-09-04 2009-05-21 Alpharma, Inc. Pharmaceutical Compositions
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
AU2008338439A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
US20140030343A1 (en) 2010-10-26 2014-01-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Formulations and Methods for Attenuating Respiratory Depression Induced by Opioid Overdose
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101227067B1 (ko) * 2003-04-21 2013-01-29 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 의약품
KR20140106720A (ko) * 2011-12-21 2014-09-03 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 만성 통증 완화에 이용되는 점막 관통 약물 전달 장치

Also Published As

Publication number Publication date
US20080306104A2 (en) 2008-12-11
SI2517710T1 (sl) 2015-07-31
NZ520554A (en) 2005-08-26
SK287107B6 (sk) 2009-12-07
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
EE05171B1 (et) 2009-06-15
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
JP2016222730A (ja) 2016-12-28
JP6063427B2 (ja) 2017-01-18
US7718192B2 (en) 2010-05-18
OA12215A (en) 2006-05-09
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
HK1051487A1 (zh) 2003-08-08
ME00398B (me) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
IL151057A0 (en) 2003-04-10
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
US9801828B2 (en) 2017-10-31
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
US7842309B2 (en) 2010-11-30
US8586088B2 (en) 2013-11-19
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
JP2003522144A (ja) 2003-07-22
EA200200840A1 (ru) 2003-02-27
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
NO20023728D0 (no) 2002-08-07
PT2517710E (pt) 2015-07-01
PT1299104E (pt) 2009-07-21
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
MXPA02007690A (es) 2004-08-23
US7842311B2 (en) 2010-11-30
CZ20022706A3 (cs) 2003-01-15
CA2400567C (en) 2008-01-15
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
ATE431145T1 (de) 2009-05-15
SI2283842T1 (sl) 2015-07-31
US7682632B2 (en) 2010-03-23
MEP48308A (en) 2011-05-10
AU3687601A (en) 2001-08-20
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
JP2012176993A (ja) 2012-09-13
SI2277521T1 (sl) 2015-07-31
JP5676504B2 (ja) 2015-02-25
KR100552038B1 (ko) 2006-02-20
JP2009138007A (ja) 2009-06-25
NO324717B1 (no) 2007-12-03
CY1114063T1 (el) 2016-07-27
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
CN1423559A (zh) 2003-06-11
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
ES2326730T3 (es) 2009-10-19
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
HK1135907A1 (en) 2010-06-18
HU229705B1 (en) 2014-05-28
BG106986A (bg) 2003-04-30
DK1299104T3 (da) 2009-08-03
AP2002002617A0 (en) 2002-09-30
JP6403742B2 (ja) 2018-10-10
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
ES2539945T3 (es) 2015-07-07
US7658939B2 (en) 2010-02-09
AU776666B2 (en) 2004-09-16
NO20023728L (no) 2002-10-04
TWI292317B (en) 2008-01-11
PT1255547E (pt) 2008-11-24
RS50407B (sr) 2009-12-31
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
IL181356A (en) 2011-10-31
AU776904B2 (en) 2004-09-23
JP2014169306A (ja) 2014-09-18
CZ299991B6 (cs) 2009-01-14
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
IL151057A (en) 2008-03-20
PL358088A1 (en) 2004-08-09
JP2012158592A (ja) 2012-08-23
IL181356A0 (en) 2007-07-04
SK11342002A3 (sk) 2003-03-04
DK2092936T3 (da) 2013-06-17
EA004876B1 (ru) 2004-08-26
AP1665A (en) 2006-09-22
CN101703777A (zh) 2010-05-12
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
BRPI0108380A8 (pt) 2018-04-24
US10350173B2 (en) 2019-07-16
NO20023729D0 (no) 2002-08-07
ES2540103T3 (es) 2015-07-08
SI2092936T1 (sl) 2013-07-31
HK1056822A1 (en) 2004-03-05
MXPA02007686A (es) 2003-03-27
ES2415407T3 (es) 2013-07-25
US6696088B2 (en) 2004-02-24
BG65828B1 (bg) 2010-02-26
YU58902A (sh) 2005-11-28
PT2283842E (pt) 2015-07-01
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
PT2277521E (pt) 2015-07-01
IL204761A (en) 2011-10-31
AU3687701A (en) 2001-08-20
JP2017048210A (ja) 2017-03-09
JP2015044838A (ja) 2015-03-12
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
UA79069C2 (en) 2007-05-25
SI1299104T1 (sl) 2009-10-31
BR0108379A (pt) 2002-11-05
CN101703777B (zh) 2012-11-28
US8357399B2 (en) 2013-01-22
KR20020073542A (ko) 2002-09-26
US10588865B2 (en) 2020-03-17
US8936812B2 (en) 2015-01-20
BR0108380A (pt) 2002-10-29
BRPI0108380B1 (pt) 2019-10-01
US8236351B2 (en) 2012-08-07
US20050095291A1 (en) 2005-05-05
EE200200437A (et) 2003-12-15
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
BRPI0108380B8 (pt) 2021-05-25
NO20023729L (no) 2002-10-04
ES2539904T3 (es) 2015-07-07
JP5351538B2 (ja) 2013-11-27
DE60138706D1 (de) 2009-06-25
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
IL215132A0 (en) 2011-10-31
CN1418098A (zh) 2003-05-14
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
EP2517710B1 (en) 2015-03-25
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
PL210845B1 (pl) 2012-03-30
US9278073B2 (en) 2016-03-08
CN100563656C (zh) 2009-12-02
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
US20190350868A1 (en) 2019-11-21
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
JP2008019280A (ja) 2008-01-31
EP2092936A3 (en) 2009-10-21
JP2003522146A (ja) 2003-07-22
CY1109270T1 (el) 2014-07-02
PT2092936E (pt) 2013-06-20
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
HUP0204163A2 (hu) 2003-04-28
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
GEP20053614B (en) 2005-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020071032A (ko) 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물
US6716449B2 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
JP4504013B2 (ja) 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
KR101476574B1 (ko) 서방성 하이드로코돈 제형
KR20040025741A (ko) 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
EP1255547B1 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application