TWI292317B

TWI292317B - Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Info

Publication number: TWI292317B
Application number: TW090102735A
Authority: TW
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; David Haddox J
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2000-02-08
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2008-01-11
Also published as: YU58902A; US20110097404A1; BG65828B1; US20130251789A1; US20150231086A1; US7842311B2; AU3687701A; IL215132A0; US8236351B2; EP1299104B1; EE200200437A; EA200200840A1; AU776666B2; US20080311199A2; EP2517710B1; JP2003522146A; DK1299104T3; SI1299104T1; NO20023728L; JP5351538B2

Description

1292317 A7 ___B7 __ 五、發明說明（i ) 發明背景類鴉片，已知如類鴉片激動劑（0Pioid aS〇nist)，是一組具有鴉片或類似嗎啡（morphine)性質的藥物。類鴉片起初是使用作爲中度到強力的止痛劑，但也具有許多其他的藥理作用，包括嗜眠、呼吸抑制、情緒改變以及精神抑鬱但沒有產生意識喪失。類鵃片扮演激動劑的解色，在腦部及其他組織中，與立體專一性及可飽和的結合部位交互作用。內源性之類似類鴉片的胜肽，特別是存在於中樞神經系統的區域內，推測是與痛覺、移動、情緒及行爲有關，並且是與神經內分泌的功能之調控有關。鴉片包含超過二十種的不同的生物鹼（alkaloid)。嗎啡、可待因（ codeine)及罌粟鹼（papaverine)都包括在這個族群中。在十九世紀中葉，使用純的生物鹼（例如，嗎啡）而不用未經加工的鴉片製劑，開始在醫療世界中散佈開來。非腸胃道的使用嗎啡，較使用未經加工的鸦片製劑，具有產生更嚴重的強迫藥物使用之傾向。對於類鴉片上癮的問題，刺激了對於不會產生上癮的有效止痛劑之找尋。在 1967年，硏究人員已推斷出類嗎啡藥物、拮抗劑以及後來稱爲“混合型激動劑-拮抗劑”之間複雜的交互作用，可藉由假設存在有超過一種類型的類鴉片及相關藥物之受體而最佳地解釋。隨著類嗎啡作用的整個新合成實體的到來，名詞“類鴉片” 一般是保留作爲可立體專一性結合至數種類鴉片受體亞型中的任何一種並可產生激動劑作用的所有外源性物質之總括命名。雖然這個重要的理解，促使藥理 3 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 稱-- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7____ 五、發明說明（i ) 科學的進展，但其並沒有導致發展無藥物濫用可能性的止痛類鴉片。耐受性的發展以及重複的類鴉片使用之生理依賴性（ physical dependence)的可能性，是所有類騰片藥物的特徵，以及，發展成心理依賴性（psychological dependence ; 也就是，上癮）的機率，是使用類鴉片以治療疼痛的一項主要關心之事，即使幻想的上癮是少見的。另一項與使用類鴉片有關之主要關心之事，是這些藥物從患有疼痛的病患，轉移（diversion)至其他（非病患）之非法的用途上，例如，用於成癮。類鴉片之整體的濫用可能性，是無法由任何一個單一的因素而建立。反而，是有混合的因素而決定，包括，藥物可產生生理依賴性的能力，其中藥物的戒斷會產生足夠的痛苦，以引起尋找藥物的行爲；可抑制由戒斷其他作用劑所引起之戒斷症狀的能力；其誘導相似於嗎啡或類鴉片所產生的興奮之程度；當服用藥物的劑量高於其正常治療範圍時之出現毒性的類型；以及藥物的物理性特徵，例如，對水的溶解度。這樣的物理性特徵可決定是否可能藉由非腸胃道的途徑而濫用。在美國，控制強迫藥物使用者的努力，包括藉由限制類鴉片在治療強迫藥物使用者的疼痛上的使用，以控制藥物可獲得性之努力。實際上，醫師通常面對將有效的類嫣片止痛劑，給藥予可能會對這些藥物發展心理依賴性（也就是，上癮）的人之選擇。有鑑於這個問題，已有建議指 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------- ---丨丨-丨-訂·！---I-- 《請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 _____Β7____ 五、發明說明（多）出，如果有其他不會濫用的藥物可滿足的話，則不應給予這些病患類鴉片；更進一步，不應提供這些病患可能會濫用的劑量，並且一次應只能給予幾天份的補充。已鑑定出至少三種基本類型的類鴉片之用途及依賴性。第一種涉及藥物使用是從醫學治療中開始，並且是經由合法來源（例如，醫師）而得到開始的供應之個體。另一種類型開始於試驗的或“娛樂的”用途，並且進展成更密集的使用。第一種類型涉及一開始是上述類型的一種或另一種之使用者，但後來轉變成口服類鴉片（例如，美沙酮 (methadone))，其得自許可的附加治療計畫。耐受性是指在一段期間內需要增加類鴉片的劑量，以達到相同的止痛或興奮程度，或是觀察到相同劑量的重複給藥，導致降低的止痛、興奮或其他類鴉片的效果。已發現明顯程度的耐受性發展成呼吸性抑制劑、止痛劑、鎭靜劑、催吐劑以及類鴉片的興奮效果。然而，這種耐受性可在成癮的人或需要治療疼痛的病患中發展的比率，是取決於使用的類型而定。如果是經常使用類鴉片，則可能需要增加劑量。耐受性並不會相等地或以相同的比率，發展成所有類鴉片的效果，甚至對於呼吸性抑制劑效果具有高度耐受性的使用者，會持續顯示瞳孔縮小及便秘。當戒斷症狀已結束時，對於類鴉片的耐受性將大部分地消失。生理依賴性可在重複給藥或延長使用類鴉片之下而發展。生理依賴性是在停止類鸦片的使用之後逐漸地顯露，或是在給藥麻醉藥品拮抗劑之後而急促地顯露（例如，在 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------#裝----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------^vi. 1292317 A7 _____B7___ 五、發明說明（4 ) < 幾分鐘之內）（稱爲“急速戒斷”）。根據已建立依賴性的藥物及使用的期間及劑量，戒斷的症狀也會在數字、種類、期間及嚴重性上改變。最常見的戒斷症狀包括厭食症、體重下降、瞳孔擴張、時而寒顫時而大量流汗、腹部痙攣、噁心、喔吐、肌肉抽搐、應激性過強、流淚、流鼻涕、雞皮疙瘩以及增加的心跳。自然的斷除症狀通常是在最後一次劑量後的24-48小時開始發生，大約在第三天達到最大的強度，並且可能直到第三週才開始降低。藉由給藥類鴉片拮抗劑所產生的急速戒斷症狀，會隨著劑量及特定的拮抗劑而改變強度及期間，但一般是從幾分鐘到數小時的長度。對於類鴉片之心理依賴性（也就是，上癮），其特徵在於針對到達興奮及逃脫，例如，心裡社會經濟的壓力之尋找藥物的行爲。上癮的人會持續爲了非醫療目的以及自我傷害地服用類鴉片。在先前技藝中，已試圖控制與類鴉片止痛劑有關的藥物濫用。例如，潘他哩新（pentazocine)及拿羅克酮（ naloxone ; 1-N-丙烯基-7,8-二氫-14-羥基嗎啡酮）的組合，已應用於錠劑中，在美國可購自Sanofi-Winthrop所出產之 Talwin7Nx。Talwin7Nx包含相當於50毫克鹽基之潘他唑新氫氯化物以及相當於0.5毫克鹽基之拿羅克酮氫氯化物。 Talwin7Nx適用於中度到嚴重的疼痛之緩解。當口服服用時’存在於這個組合中之拿羅克酮的量具有低的活性，並且最低限度地干擾潘他唑新之藥理作用。然而，這個非腸 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨 --------------II! βί----11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 B7 五、發明說明（f ) 胃道提供之拿羅克酮的量對於麻醉藥品止痛劑而言，具有完全的拮抗作用。因此，納入拿羅克酮是用於控制當劑量形式溶解及注射時，口服潘他唑新之誤用形式的發生。因此，相較於先前口服潘他唑新的配方’這個劑量具有較低的非腸胃道誤用之可能性。然而’病患仍然易於藉由口服途徑而誤用及濫用，例如，病患一次服用多劑量。包括帝立錠（tilidine ; 50毫克）及拿羅克酮（4毫克）之固定的組合療法，自1978年，已在德國用於處理嚴重的疼痛（ Valoron7N，Goedecke)。這些藥物組合的原理，是有效的疼痛緩解以及預防經由拿羅克酮誘導的拮抗作用，而在嗎啡受體上之帝立錠上癔。布原啡因（buPren〇rphine)及拿羅克酮之固定的組合，在1991年也引入紐西蘭（ Temgesic7Nx，Reckitt&Colman)，用於治療疼痛。發明目的及槪述本發明之目的是提供一種類鴉片激動劑的口服劑量形式，其有效於降低其中所包含的類鵃片激動劑之可能的濫用。本發明之目的是提供一種類鵃片激動劑的口服劑量形式，其有效於降低可能的類鴉片激動劑濫用，但卻不會影響類鴉片激動劑的止痛效果或引起急速戒斷的危險。本發明之目的是提供一種類鴉片激動劑的口服劑量形式，其可抵抗誤用、濫用或轉移，其中在共同給藥類鴉片激動劑及拮抗劑混合誤的作用中，該抗性並不會依賴個別 7 本紙張尺度適用中賴家標準iCNS)A4規格（210x 297公爱) ：一 '""" -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____ _B7__ 五、發明說明（A ) 病患特定的差異。本發明之目的是提供一種類鴉片激動劑的口服劑量形式，其包含一有效劑量的類鴉片激動劑以及一劑量的類鴉片拮抗劑，當劑量形式完整的口服給藥時，此拮抗劑不會改變類鴉片激動劑的止痛功效，但如果劑量形式是被類鴉片激動劑的效果干擾而緩和的話，則此拮抗劑可預防濫用 0 本發明之目的是提供一種預防口服類骑片劑量形式的濫用之方法，其中劑量形式也包括隔離的類鴉片拮抗劑劑量，例如，當此劑量是完整的給藥時，劑量形式包括生物不可利用的類鵝片拮抗劑劑量，但是當劑量形式被干擾時 (例如，在企圖誤用類鴉片止痛劑的劑量中），其包括生物可利用的類鴉片掊抗劑劑量。本發明的另一目的是提供一種口服劑量形式，其可用於或適合用於處理急性或慢性的疼痛，其中，例如，如果在肝臟代謝或生理中發生耐受性、生理依賴性或個體變化時，必須避免類鴉片激動劑的止痛作用之改變。本發明的另一目的是提供一種在人類病患中，以一類鴉片激動劑的口服劑量形式治療疼痛，同時減少其經由口月艮、非腸胃道、鼻內及/或舌下的途徑而誤用之方法。上述及其他目的可藉由本發明而達成，其部份是有關於包括類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑的口服劑量形式，其中類鴉片拮抗劑是以實質上不可釋放的形式（也就是，“ 隔離的”形式）而存在。在較佳具體實施例中，劑量形式 8 $張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ： ^ (·«先M讀背面之注意事項再填寫本頁)

1292317 A7 B7 五、發明說明（7) 包含一口服治療有效量的類鸦片激動劑，此劑量形式提供所需的止痛效果。因爲類鴉片拮抗劑是以實質上不可釋放的形式而存在，因此，當此劑量形式完整的口服給藥時，並不會實質阻斷類鴉片激動劑的止痛效果，並且在類鴉片耐受性或依賴性的病患中，它也不會引起急速戒斷的危險〇在較佳具體實施例中，本發明的口服劑量形式是有關於包括下列成份的口服劑量形式：（i) 一可釋放形式的類鵃片激動劑；以及（Π) —隔離的類鴉片掊抗劑，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在干擾後，從劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量之比例，是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置，在 75轉/分鐘（rpm)、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中激動劑及拮抗劑是分散在整個劑量形式中，而非以兩個不同的層互相分離。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (Π) —隔離的類鴉片拮抗劑，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在干擾後，從劑量形式中釋放出來的掊抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量之比例，是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中掊抗 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------丨！ —丨!丨丨丨訂--------- Γ请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ____El___ 五、發明說明U ) 劑是以多微粒的形式，個別地以隔離材料包覆，可實質上預防拮抗劑的釋放。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (Π) —隔離的類鴉片拮抗劑，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在干擾後，從劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量之比例，是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中拮抗劑是分散於包括隔離材料的基質中，可實質上預防拮抗劑的釋放。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (Π) —隔離的類鴉片拮抗劑，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在干擾後，在完整劑量形式中所包含的拮抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量之比例，是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°C 時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中激動劑及拮抗劑是分散在整個劑量形式中，而非以兩個不同的層互相分離。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 10

4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1292317 _______Β7_ 五、發明說明（？） (ii) 一隔離的類鴉片拮抗劑，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在1小時之後，從劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，少於0.25毫克拿淬酮（ naltrexone ;嗎啡烷-6-酮）的生物等價量，以及在1小時之後，從干擾後的劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，是 0.25毫克拿淬酮的生物等價量或更多，釋放是以利用USP 第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準，其中激動劑及掊抗劑是分散在整個劑量形式中，而非以兩個不同的層互相分離。較佳地，在1小時之後，從干擾的劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，是大約0.5毫克拿淬酮的等價量或更多，及/或在1小時之後，從完整的劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，是大約0.125毫克拿淬酮的生物等價量或更少。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (ii) 一隔離的拿淬嗣或其藥學上可接受的鹽類，當劑量形式完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在1小時之後，從完整的劑量形式中釋放出來的拿淬酮的量是少於0.25毫克，以及在1小時之後，從干擾後的劑量形式中釋放出來的拿淬酮的量，是0.25毫克或更多，釋放是以利用USP第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37它時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準，其中激動劑及拿淬酮是分散在整個劑量形式中，而非以兩個不同 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 B7 五、發明說明（β ) 的層互相分離。此外，在這個具體實施例中，在1小時之後，從干擾的劑量形式中釋放出來的掊抗劑的量’是大約〇·5毫克的拿淬酮或更多，及/或在1小時之後’從完整的劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，是大約0.125毫克的拿淬酮或更少。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括··（i) 一治療有效的類鴉片激動劑；以及（ H) —隔離的類鴉片拮抗劑，使得在口服給藥的1小時之後，完整的劑量形式釋放出不超過大約25%的拮抗劑，劑量形式提供止痛效果以及釋放的掊抗劑不會影響止痛效果，其中激動劑及拮抗劑是分散在整個劑量形式中，而非以兩個不同的層互相分離。較佳地，完整的劑量形式釋放出不超過大約12.5%的拮抗劑。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (ii) 一實質上不可釋放形式的類鸦片掊抗劑，其中拮抗劑是以多微粒的形式，個別地以實質上可預防拮抗劑釋放的材料包覆。在其他的具體實施例中，本發明是有關於一種口服劑量形式，包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及 (ii) 一實質上不可釋放形式的類鴻片拮抗劑，其中拮抗劑是分散於一基質中，該基質包括實質上可預防拮抗劑釋放的材料。在本發明的特定具體實施例中，本發明的完整劑量形 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _____B7 五、發明說明（（丨）式，在口服給藥1小時之後，可釋放包含於其中的一些類鴉片拮抗劑，例如，在1小時，劑量形式釋放出至少0.025 毫克的拿淬酮或生物等價劑量的其他拮抗劑。在這些具體實施例中，劑量形式提供病患止痛作用，以及所釋放出的拮抗劑不會影響止痛的功效。在這些具體實施例中，在給藥1小時之後，劑量形式較佳地不會釋放0.25毫克或更多的拿淬酮。可測量拿淬酮從完整劑量形式中的釋放，以用於這些具體實施例之目的，釋放是以利用USP第II型（攪伴）裝置’在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準。在本發明的具體實施例中，其中掊抗劑是以多微粒的形式，以隔離材料包覆，而多微粒可以是以拮抗劑包覆並以材料再包覆之惰性小珠（bead)的形式，或是包括拮抗劑及材料之顆粒狀的形式。多微粒可分散在包括類鴉片激動劑的基質中，或包含在具有類鴉片激動劑的膠囊中。在本發明的具體實施例中，其中掊抗劑是分散於一基質中，該基質包括實質上可預防拮抗劑釋放的隔離材料，該基質可以是小九（pellets)的形式。小九可分散在另一個包括類骑片激動劑的基質中，或包含在具有類鴉片激動劑的膠囊中。在本發明的特定具體實施例中，其中具有以上所揭露之大約4 : 1或更大的比例，係有關於在干擾後，從劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量之比例，是利用USP第II型（攪拌）裝置 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---I----訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____B7__ 五、發明說明（l> ) ，在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準，完整的劑量形式在1小時之後釋放 22.5%或更少的拮抗劑’以及干擾的劑量形式在1小時之後釋放90%或更多的桔抗劑。在另一具體實施例中’完整的劑量形式在1小時之後釋放20%或更少的該拮抗劑’以及干擾的劑量形式在1小時之後釋放80%或更多的拮抗劑。在另一具體實施例中’完整的劑量形式在1小時之後釋放10%或更少的該拮抗劑，以及干擾的劑量形式在1小時之後釋放40%或更多的拮抗劑。在另一具體實施例中’完整的劑量形式在1小時之後釋放5%或更少的該掊抗劑’ 以及干擾的劑量形式在1小時之後釋放20%或更多的拮抗劑。在本發明的特定具體實施例中，在干擾後，從劑量形式中釋放出來的拮抗劑的量，與從完整劑量形式中釋放出來的該拮抗劑的量之比例，以利用USP第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°c時，劑量形式在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準，是10 : 1或更大，50 : 1或更大，或100 : 1或更大。在本發明的特定具體實施例中，拮抗劑是拿淬酮或其藥學上可接受的鹽類。在這樣的具體實施例中，根據上述的溶解條件，完整的劑量形式在1小時，較佳地釋放出少於0.25毫克，較佳是0.125毫克或更少的拿淬酮。較佳地，在相同的條件下，干擾的劑量形式在1小時釋放出0.25 毫克或更多的拿淬酮。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____Β7_ 五、發明說明（（》）本發明也有關於利用此處所揭露的劑量形式，而預防類鴉片激動劑的藥物濫用之方法。此方法可包括：提供口服劑量形式的類鴉片激動劑連同類鴉片拮抗劑，其中類鴉片洁抗劑是以消化時，實質上不可釋放的形式而存在，當維持完整的劑量形式直到開始消化時，但如果進行干擾的話（例如，壓碎、打破劑量形式的切變等、溶劑或大於45 °c的溫度），則類鴉片拮抗劑會變成是生物可利用的。本發明的另一具體實施例是有關於一種在口服劑量形式中，降低類鴉片激動劑的藥物濫用之方法，包括製備如此處所揭露之口服劑量形式。例如，此方法可包括一劑量形式，其包括（i) 一治療有效量的類鴉片激動劑；以及（ ii)以實質上不可釋放形式存在的類鴉片拮抗劑，使得當該劑量形式完整的口服給藥時，該劑量形式可提供所要的止痛效果，以及該拮抗劑不會實質阻斷類鴉片激動劑的止痛效果。在另一具體實施例中，當該劑量形式被咀嚼、壓碎或溶解在溶劑中，並以口服、鼻內、非腸胃道或舌下給藥而干擾時，類鴉片激動劑的效果至少部份地被阻斷。本發明也有關於一種以此處所揭露的劑量形式治療疼痛之方法。此方法可包括提供一口服劑量形式，其包含一可釋放形式的類鴉片激動劑及一實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑；以及將完整的口服劑量形式口服給藥。本發明的另一具體實施例是有關於一種以此處所揭露的劑量形式治療疼痛之方法。在特定的具體實施例中，這個以具有較少的藥物濫用可能性之劑量形式，而在病患中 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨h---------------丨—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7 —__ 五、發明說明（澤）治療疼痛的方法，包括提供一口服劑量形式，其包含一可釋放形式的類鴉片激動劑及一實質上不可釋放形式的類騰片拮抗劑；以及將口服劑量形式口服給藥，以提供高於類鴉片激動劑之最低止痛濃度的激動劑血漿濃度。本發明也有關於製備此處所揭露的劑量形式之方法。在特定的具體實施例中，本發明包括一種製備口服劑量形式的方法，其包括預先處理類鴉片拮抗劑，使其實質上是不可釋放的；以及以維持不可釋放形式的掊抗劑之方式，將該預先處理的類鴉片拮抗劑與一可釋放形式的類鴉片激動劑結合。爲了本發明之目的，名詞“止痛有效性”是定義爲令人滿意的減少或消除疼痛，以及可耐受的副作用程度，係由人類病患所決定。片語“非實質上阻斷類骑片激動劑的止痛效果”是指類鴉片拮抗劑不會以足夠的程度阻斷類鴻片激動劑的效果，而使得劑量形式在治療上較少有效於提供止痛效果。片語“急速戒斷的危險”是指適當的配方作用沒有依據激動劑與拮抗劑的特定比例，或其差別的代謝作用。名詞“實質上不可釋放形式的類鴻片拮抗劑”是指在口服給藥包含類鴉片激動劑及類鴉片拮抗劑之完整的劑量形式（也就是，未被干擾）之後的1小時，類鴉片拮抗劑不會釋放出來或實質上不會釋放出來。爲了本發明之目的，在口服給藥完整的劑量形式之後的釋放量，可利用USP 第II型（攪拌）裝置，在75轉/分鐘、37°C時，劑量形式 16 I —I----^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 ___^ 五、發明說明（rr ) 在900毫升的仿胃液中溶解1小時而活體外測量。這樣的劑量形式也有關於包括一 “隔離的拮抗劑”。雖然本發明之較佳具體實施例包括完全避免類鴉片捨抗劑釋放的形式之類鴉片拮抗劑，但本發明也包括一實質上不可釋放形式的拮抗劑。名詞“實質上不釋放”是指可能小量釋放的拮抗劑，只要當劑量形式如預期的口服給藥給人類時，釋放的量不影響或不明顯影響止痛功效即可。在本發明之特定較佳具體實施例中，實質上不可釋放形式的拮抗劑可對抗用於控制延遲的結腸輸送之瀉藥（ laxatives ;例如，礦物油），以及對抗胃酸缺乏症之狀況〇在特定的具體實施例中，實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑，包括與一種或多種藥學上可接受的疏水性材料賦形之類鴉片拮抗劑，使得當如預期的口服給藥而未被干擾時，拮抗劑在其經由胃腸道輸送的期間，不會釋放出來或實質上不會釋放出來。在本發明之特定較佳具體實施例中，實質上不可釋放形式的類鴉片掊抗劑拮抗劑對於機械、熱及/或化學干擾是脆弱的，例如，由壓碎、切變、硏磨、咀嚼及/或溶解在溶劑中，並結合口服劑量形式的加熱（例如，大於大約45°C )。當因此受干擾時，將會危及實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之完整性，並且類鴉片拮抗劑將會釋放出來。在特定的具體實施例中，當劑量形式被咀嚼、壓碎或溶解，並在溶劑中加熱，並以口服、鼻內、非腸胃道或舌下給 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） · II I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 1292317 A7 _____B7_ 五、發明說明（A ) 藥時，類鴉片的止痛或興奮效果會減少或消除。在特定的具體實施例中，類鴉片激動劑的效果至少部份地被類鴉片拮抗劑所阻斷。在其他特定的具體實施例中，類鴉片激動劑的效果是實質上地被類鴉片拮抗劑所阻斷。名詞“干擾”是指藉由任何機械、熱及/或化學方式的操作，而改變劑量形式的物理性質，例如，迅速釋放出類鴉片激動劑，如果它是持續釋放的形式的話；或不適當地利用類鴉片激動劑，例如，以另外的途徑給藥（例如非腸胃道）。干擾可藉由，例如，壓碎、切變、硏磨、咀嚼、溶解在溶劑中，加熱（例如，大於大約45°C )或其任何組合而進行。名詞“至少部份地阻斷類鴉片的效果”是爲了本發明之目的而定義，係指類鴉片拮抗劑至少明顯地阻斷類鴉片激動劑的興奮效果，藉此減少在劑量形式中之類鴉片激動劑的藥物濫用之可能性。在本發明之特定較佳具體實施例中，實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑，包括在一包膜中之類鴉片拮抗劑顆粒’其可實質上預防拮抗劑的釋放。在較佳具體實施例中，此包膜包括一種或多種藥學上可接受的疏水性材料。較佳地’包膜對於包含在其中的類鴉片掊抗劑是不可滲透的，並且在胃腸系統中是不溶的，因此，當劑量形式如預期的口服給藥時，可實質上預防類鴉片拮抗劑的釋放。因此，當口服劑量形式未受干擾以危及包膜的完整性時，包含在其中的類鴉片拮抗劑，在其經由胃腸系統輸送 18 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^710 x 297公爱）------ - I ---丨丨訂 - ----— I— <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7____ 五、發明說明（η ) 的第1小時期間，將不會實質上地釋放出來，並因此將不會被吸收。在本發明之特定較佳具體實施例中，疏水性材料包括纖維素聚合物或丙烯酸聚合物，其在胃腸道的流體中是不溶的，並且對於類鴉片拮抗劑是不可滲透的。此處所使用的名詞類鴉片拮抗劑之“顆粒”，是指包括類鴉片拮抗劑的細粒、球狀體、小珠或小九。在特定較佳具體實施例中，類鴉片拮抗劑顆粒的直徑是大約0.2到大約2毫米，更佳是直徑大約0.5到大約2毫米。在本發明之特定較佳具體實施例中，口服劑量形式更包括一可釋放形式的類鴉片掊抗劑，並且因此當口服給藥時，可從口服劑量形式中釋放出來，類鴉片激動劑與可釋放形式的類鴉片拮抗劑之比例，是使得當口服給藥劑量形式時，可具有止痛有效性。例如，當類鵑片拮抗劑是以實質上預防其釋放的包膜而包覆，然後與類鴉片激動劑混合並壓縮製成錠劑時，特定量的包膜可裂開，因此在口服給藥時可暴露出要釋放的類鴉片拮抗劑。較佳地，有效於本發明之類臈片激動劑可選擇自嗎啡、氫嗎啡酮（hydromorphone )、氫可待因酮（ hydrocodone)、氧可待因酮（OXyC〇d〇ne)、可待因、歹[J 法吩（levorphanol)、美拍利啶（meperidine)、美沙酮（ methadone)及其混合物所組成的族群中。有效於本發明之類牙鳥片激動劑的較佳實例，包括拿淬酮（naltrexone)、拿羅克酮（naloxone )、拿美吩（nalmefene )、賽洛新（ cyclazocine)、列法羅吩（levallorphan)、其藥學上可接 19 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I--— II--1111111 ^ * — — — — — — ^^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7_____ 五、發明說明（β ) 受的鹽類及其混合物。在本發明之特定具體實施例中，類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑（以實質上不可釋放的形式存在）的比例，是大約1 : 1到大約50 : 1的重量比，較佳是大約1 : 1到大約 20 : 1的重量比，或15 : 1到大約30 : 1。本發明所使用之類鴉片激動劑與類鵃片拮抗劑的重量比例，是指活性成份的重量。因此，例如，類鵜片拮抗劑的重量，是不包括使類鴉片拮抗劑實質上不可釋放的包膜或基質的重量，或其他與掊抗劑顆粒組合的可能賦形劑之重量。在特定較佳具體實施例中，比例是大約1 : 1到大約10 : 1的重量比。因爲類鴉片拮抗劑是以實質上不可釋放的形式存在，因此，在劑量形式內之這樣的拮抗劑的量，可更廣泛地改變，相較於類鵾片激動劑/拮抗劑組合劑量形式而言，當給藥配方沒有依據差別的代謝作用或用於適當功能的肝淸除時，激動劑/拮抗劑兩者都可釋放出來。爲了安全的理由，以實質上不可釋放的形式存在之類鴉片拮抗劑的量，是以對人類不會有害的量而選擇，即使劑量形式受到干擾而完全釋放〇在本發明之特定較佳具體實施例中，類鴉片激動劑包括氫可待因酮、氧可待因酮或其藥學上可接受的鹽類，以及類鴉片拮抗劑（以實質上不可釋放的形式存在）包括拿羅克酮、拿淬酮或其藥學上可接受的鹽類。包含類鴉片激動劑結合一實質上不可釋放形式的類鸦片拮抗劑之口服劑量形式包括，但並不限於錠劑或膠囊。 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 --------B7____ 五、發明說明（) 本發明之劑量形式可包括在此技藝中之人士所熟知的任何所要的藥學賦形劑。口服劑量形式更可提供類鴉片激動劑的迅速釋放。在特定的具體實施例中，本發明之口服劑量形式提供包含在其中的類鴉片激動劑之持續釋放。提供持續釋放的類鴉片激動劑之口服劑量形式，可根據藥學配方技藝中之人士所熟知的配方/製造方法而製備，例如，藉由將持續釋放的載體倂入含有實質上不可釋放形式的類騰片拮抗劑之基質中；或藉由將持續釋放的包膜包覆含有類鴉片激動劑及實質上不可釋放形式的類骑片拮抗劑之基質中 0 抗藥物濫用的劑量形式之優點，特別是有關於強的類鴉片激動劑（例如，氧可待因酮或氫可待因酮）之口服劑量形式’可提供有價値的止痛效果但不會造成藥物濫用。對於持續釋放的類鴉片激動劑產品，這是特別真實的，在每個劑1量單位中’大劑量之所要的類鴉片激動劑可在一段期間內釋放。藥物濫用者服用這樣的持續釋放產品，並且壓碎 '硏磨、萃取或其他方式破壞產品，使得劑量形式的完整內容物變得可迅速的吸收。因爲本發明之劑量形式的干擾’導致類鴉片拮抗劑也變得可吸收，因此，本發明提供一種使這樣的藥物濫用無效的方法。此外，本發明也對付對於普通病患而言若意外咀嚼或壓碎該產品時，來自鴉片激動劑之全劑量的傾倒（dumping)效應之過量劑量的風險。名詞“持續釋放”是爲了本發明之目的而定義爲從口 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)aI^^ (21Q x ： -----------裝--------訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____B7___ 五、發明說明（/ ) 服劑量形式中，類鴉片激動劑以一速率而釋放，使其在8 到24小時的期間，在血液（例如，血漿）中的濃度（程度 )維持在治療的範圍內（高於最低有效止痛濃度或“ MEAC”），但低於毒性的程度，較佳是在一段期間內，指示一天兩次或一天一次的配方。本發明也提供較安全的產品（例如，較少的呼吸抑制 )，如果產品被誤用的話，以及提供具有較少藥物濫用危險性的產品。在特定的具體實施例中，配方是包括兩種類鴉片激動劑的組合。在另外的具體實施例中，一種或多種的類鴉片激動劑是包括在內，以及另一種非類鴉片藥物也包括在內。這樣的非類鴉片藥物較佳地將提供額外的止痛效果，並且包括，例如，阿斯匹靈、乙醯胺基吩、非類固醇的抗發炎藥物（“NSAIDS”）、NMDA拮抗劑以及環氧酶-II抑制劑（C0X-2抑制劑）。在另外的具體實施例中，可包括非類鴉片藥物以提供除了止痛效果以外之所要的作用，例如，止咳藥、袪痰劑、解充血藥或抗組織胺藥物及其類似物。爲了本發明之目的，名詞“類鴉片激動劑”是可與“ 類鵃片”或“類鴉片止痛劑”互相交換的，並且將包括多於一種的類鴉片激動劑之組合物，並也包括類鴉片的鹽基、混合的激動劑-拮抗劑、部份的激動劑、其藥學上可接受的鹽類、其立體異構物、其醚類及酯類及其混合物。爲了本發明之目的，名詞“類鴉片拮抗劑”將包括多 22 ΐ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 丨；—I---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____— —__B7____ 五、發明說明（7丨）於一種的類鴉片拮抗劑之組合物，並也包括鹽基、其藥學上可接受的鹽類、其立體異構物、其醚類及酯類及其混合物。在此處所揭露的本發明是包括揭露的激動劑及拮抗劑之所有的藥學上可接受的鹽類。藥學上可接受的鹽類包括，但並不限於，金屬鹽類，例如，鈉鹽、鉀鹽、絶鹽及其類似物；鹼土金屬鹽類，例如，鈣鹽、鎂鹽及其類似物；有機胺鹽類，例如，三乙基胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N、二苄基乙二胺鹽及其類似物；無機酸鹽類，例如，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽 '硫酸鹽、磷酸鹽及其類似物；有機酸鹽類，例如，甲酸鹽、乙酸鹽、二氣乙酸鹽、順式丁嫌二酸鹽、酒石酸鹽及其類似物；磺酸鹽類，例如，甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及其類似物；胺基酸鹽類，例如，精胺酸鹽、天門冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽及其類似物。此處所揭露的一些類鴉片激動劑及拮抗劑，可包含一種或多種的非對稱（chiral)中心，並可因此得到鏡像異構物（enantiomers )、非鏡像立體異構物（diastereomers ) 及其他的立體異構物形式。本發明也包括所有這樣可能的形式，以及它們的消旋及解析形式及其混合物。當此處所說明的化合物包含烯屬雙鍵或其他的幾何非對稱中心時，除非有其他不同的指明，否則是包括E及Z兩種的幾何異構物。所有的互變異構物也是包括在本發明之內。此處所使用的名詞“立體異構物”，是用於所有個別 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------. 1292317 A7 __B7_________________________________丨丨丨圆一五、發明說明（>>) 分子的異構物之一般名詞，這些分子僅在它們的原子空間上之方向性不同而已。其包括鏡像異構物’以及具有超過一個非對稱中心的化合物之異構物，而非互爲鏡影（非鏡像立體異構物）。名詞“非對稱中心，，是指接有四個不同基團的碳原子 Ο 名詞“鏡像異構物”是指不可重疊在其鏡影上之分子，並因此具有選擇性的活化，其中鏡像異構物以一方向旋轉偏光平面，而其鏡影以相反方向旋轉偏光平面。名詞“消旋”是指等部份的鏡像異構物之混合物’其具有選擇性的不活化。名詞“解析”是指分子的一種或兩種鏡像異構物形式之分離或濃縮或消耗。本發明更有關於一種在口服劑量形式中，降低類鴉片激動劑的藥物濫用之可能的方法。此方法包括提供如此處所說明之口服劑量形式中的類鴉片激動劑。圖示之簡單說明第1圖是實施例20的結果之表示圖。第2圖是實施例23的結果之表示圖。第3圖是實施例24的結果之表不圖。發明詳述

已假設存在有至少三種類鵝片受體的亞型，命名爲V 24 ------丨！丨— -------—訂— II丨！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 ___B7_ 五、發明說明（β ) (mu)、/c (kappa)及5 (delta)。在這個架構的範圍內，//受體被認爲是牽涉到上脊髓止痛、呼吸抑制、興奮及生理依賴性的產生。/c受體被認爲是牽涉到誘導脊髓止痛、瞳孔縮小及鎭靜作用。7 (gamma)受體的活化引起煩躁不安及幻覺，以及呼吸性及血管舒縮神經的刺激效果。一種不同於//受體且命名爲r的受體，已在老鼠的輸精管中發現，說明於Lord等人，Nature，1977，267 : 495- 99。類鴉片激動劑被認爲主要是在//受體中發揮其激動劑的作用，並且在/c受體中具有較少的程度。有一些藥物似乎在一個受體類型或另一個受體類型中，扮演部份的激動劑角色。這樣的藥物最高（ceiling)的效果。這樣的藥物包括萘卩定酮酸鈉（nalorphine)、普匹藍（propiram)及布原啡因（buprenorphine)。還有其他的藥物藉由它們在/c 及ω受體中的作用，而在//受體上扮演競爭型拮抗劑的角色，並且阻斷類嗎啡藥物的效果。名詞“激動劑-拮抗劑” 已引申說明這樣的作用機轉。本發明是有關於控制釋放的類鴉片止痛劑，相似於現存的控制釋放之類鴉片止痛劑的止痛範圍，將其賦形以降低誤用、濫用及轉移並減到最少。在特定的具體實施例中，這些特徵是藉由將類鴉片拮抗劑（例如，拿淬酮氫氯化物）包括在內而提供，其本身是賦形在獨特的控制釋放基質中。此配方的性質被開發成在誤用及干擾的條件下釋放出拮抗劑，而在指定的使用條件下，釋放出可以忽略的量之拮抗劑（不會影響到病患所感受的止痛效果的量）。 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ___B7__ 五、發明說明（A) 在本發明之特定具體實施例中，配方之拮抗劑成份的釋放，是以在干擾後（例如，藉由壓碎或咀嚼）所達到的釋放與相對於從完整配方中的釋放量之比例方面而表示° 此比例因此是表示爲[壓碎的]/[完整的]，並且較佳是這個比例具有至少4 : 1或更大的數値範圍（在1小時內壓碎的釋放/在1小時內完整的釋放）。當拮抗劑是拿淬酮時，較佳的是完整的劑量形式在1小時之內，釋放少於0·25毫克，較佳是0.125毫克或更少，伴隨0.25毫克或更多的拿痒酮在1小時之後被釋放出來，當壓碎或咀嚼劑量形式時。這些數値的衍生是說明於實施例17、18及19中。本發明提供一種類鴉片激動劑的口服劑量形式，其有效於降低包含在其中之類鴉片激動劑的藥物濫用之可能性。本發明包括一種口服劑量形式，其包括一口服治療有效量之類鴉片激動劑結合類鴉片拮抗劑。類鴉片拮抗劑是以實質上不可釋放的形式而存在。在特定較佳的具體實施例中，以實質上不可釋放的形式而存在之類鴉片拮抗劑，包括以一實質上可避免其釋放之包膜包覆的類鴉片拮抗劑顆粒。在較佳的具體實施例中，這樣的包膜環繞拮抗劑顆粒，以及對藥物是不可滲透的，並且在胃腸系統中是不溶的。當本發明之劑量形式是口服給藥至病患時，類鴉片拮抗劑實質上是不會從包膜中釋放出去，並因此不會被吸收到體內。因此，雖然存在於劑量形式中，但類鸦片掊抗劑不會實質上地阻斷類鴉片激動劑的止痛有效性。然而，如果本發明之口服劑量形式被干 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) — ^--------------I----Ιξυ —--------------------------------- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁> 1292317 A7 _— _B7___ 五、發明說明（rr ) 擾’以致危及包膜的完整性的話，則包含在其中之類鴉片拮抗劑將可至少部份地阻斷類鴉片激動劑的效果。這個特性降低了在口服劑量形式中之類鴉片激動劑的藥物濫用或轉移。例如，如果一個人試圖藉由，例如，咀嚼、壓碎、硏磨或以熱（例如，大於大約45°c或大約50°c )將其溶解在溶劑中，而濫用包含在本發明口服劑量形式中的藥物的話，則包膜將被破壞，並且不再可預防類鴉片拮抗劑的釋放。當給藥時，類鴉片拮抗劑將被釋放出來，並明顯地阻斷類鴉片激動劑的興奮效果。在本發明之特定具體實施例中，類鴉片激動劑與包覆的類鴉片拮抗劑之比例，是使得當口服劑量形式受干擾以致危及包膜的完整性（其可使得類鴉片拮抗劑實質上地不可釋放）時，激動劑的興奮效果將藉由類鴉片拮抗劑而使之無效，當人類病患藉由口服、非腸胃道、鼻內或舌下而誤用時。在本發明特定較佳的具體實施例中，當非腸胃道或舌下地誤用時，類鴉片激動劑的興奮效果將藉由類鴉片拮抗劑而使之無效。本發明也包括一種口服劑量形式，其包括一可釋放形式的類鴉片拮抗劑，以及類鴉片激動劑及包覆的類鴉片拮抗劑顆粒，當用於口服給藥時，激動劑與未包覆的類鴉片拮抗劑之比例，是使得該口服劑量形式可具有止痛有效性的比例。在本發明之特定具體實施例中，以實質上不可釋放的形式而存在之類鴉片拮抗劑，包括分散於一基質中之類鴉 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " ---- -------------------訂---------^^1·" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ____B7 —______ 五、發明說明（4 ) 片拮抗劑，其可使得拮抗劑實質上地不可釋放，其中該基質包括一種或多種藥學上可接受的疏水性材料。拮抗劑是實質上地不會從基質中釋放出來，因此在其經由胃腸系統輸送的期間，不會被吸收。在本發明之特定具體實施例中，在基質中之類鴉片拮抗劑（其可使得拮抗劑實質上地不可釋放），包括分散於一融化擠壓的基質中之類鴉片拮抗劑，其中該基質包括一種或多種藥學上可接受的疏水性材料。在較佳的具體實施例中，有效於本發明之類鴉片激動劑包括，但並不限於，阿吩塔尼（alfentanil)、烯丙基普 d定（allylprodine )、阿法普卩定（alphaprodine )、阿尼樂 Π定 (anileridine)、节基嗎啡、苯並特醯胺（benzitramide) 、布原啡因（buprenorphine)、布托苯酣（butorphanol) 、克羅尼塔新（clonitazene)、可待因、脫氧嗎啡、右旋嗎啡、待哩新（dezocine )、二乙醯嗎啡醯胺（diamormide )、二乙醯嗎啡酮（diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、孟卩惡醇（dimenoxadol )、二美芬醇（dimepheptanol ) 、二甲基噻丁嫌、二卩惡苯基（dioxaphetyl) 丁酸酯、二皮酮（dipipanone )、艾他卩坐新（eptazocine )、艾索庚新（ ethoheptazine)、乙基甲基噻丁烯、乙基嗎啡、艾托寧他新（etonitazene )、艾托啡因（etorphine )、二氫艾托啡因、芬太奴（fentanyl)及衍生物、海洛因（heroin)、氫可待因酮、氫嗎啡酮、經基配西汀（hydroxypethidine)、異美沙酮、酮基貝米酮（ketobemidone )、列法吩（ 28 --------- i丨丨丨丨丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1292317 _____B7_ 五、發明說明（β ) levorphanol)、列法吩醯嗎啡（levophenacylmorphan)、羅吩塔尼（lofentanil )、美拍利卩定（meperidine )、美塔新醇（meptazinol )、美塔嗤新（metazocine )、美沙酮、美托朋（metopon)、嗎啡、麥啡因（myrophine)、馨粟鹼（narceine)、蘇驗嗎啡（nicomorphine)、原列法吩、原美沙酮、拿啡因（nalophine)、拿布吩（nalbuphene) 、原嗎啡、原皮酮（norpipanone)、鴉片、氧可待因酮、氧嗎啡酮、罌粟素（papaveretum)、潘他唑新、吩納多酮 (phenadoxone )、吩嗎啡、吩他唑新、吩拍利啶（ phenoperidine)、皮明諾陡（piminodine)、皮力特醯胺（ piritramide )、原非他新（propheptazine )、普孟多（ promedol )、普拍利陡（properidine )、普氧吩（ propoxyphene )、蘇吩塔尼（sufentanil )、帝力啶（ tilidine)、多孟醇（tramadol)、任何上述的混合物、任何上述的鹽類及其類似物。在特定的具體實施例中，在所稱之類鴉片組成物中之類鵝片激動劑的量，可以是大約75 奈克（ng)到750毫克。在特定較佳的具體實施例中，類鴉片激動劑是選擇自氫可待因酮、嗎啡、氫嗎啡酮、氧可待因酮、可待因、列法吩、美拍利啶、美沙酮、氧嗎啡酮、布原啡因、芬太奴及其衍生物、二皮酮、海洛因、多孟醇、艾托啡因、二氫艾托啡因、布托苯酚、列法吩或其鹽類或其衍生物所組成的族群中。在特定較佳的具體實施例中，類鵃片激動劑是氧可待因酮或氫可待因酮。相較於15毫克的氫可待因酮劑 29 尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' " --------------1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（d ) 量，這些類鴉片之相等止痛作用的劑量，是列在以下的表 1中：表1 :類鴉片之相等止痛作用的劑量類鴉片計算的劑量（毫克）氧可待因酮 13.5 可待因 90.0 氫可待因酮 15.0 氫嗎啡酮 3.375 列法吩 1.8 美拍利啶 135.0 美沙酮 9.0 嗎啡 27.0 雖然氫可待因酮及氧可待因酮是有效於處理疼痛，但是對於類鸦片具有心裡依賴性的個體或將類鴉片誤用於非治療原因的個體，已有增加其藥物濫用的情形。當類鴉片結合麻醉藥品拮抗劑而給藥，特別是在沒有上癮的病患時，先前其他類鴉片的經驗已顯示減少的藥物濫用之可能性。Weinhold L.L·等人，布原啡因單獨使用及結合拿淬酮用於非依賴性的人類，藥物及酒精依賴性，1992，30 : 263-274 ; Mendelson J·等人，在鴉片劑依賴性的志願者中之布原啡因及拿淬酮的交互作用，C/汍P/mrm. TTzer, 1996，60 :105_114 ;兩者在此都納入爲參考資料。然而，這些組合並不包含以實質上不可釋放形式存在的類骑片拮抗劑。更確切地說，當口服給藥時，類鴉片拮抗劑是在胃腸系統中釋放並可用於吸收，根據宿主的生理狀況而決定，以差別 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ___B7 _ 五、發明說明（>?) 地代謝激動劑與拮抗劑，並且使激動劑的作用無效。氫可待因酮是一種具有多種中樞神經系統及胃腸道作用之半合成的麻醉藥品止痛劑及止咳藥。化學上，氫可待因酮是4,5-環氧基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡_6_酮，並且也已知是二氫可待因酮。像是其他的類鴉片，氫可待因酮可易於形成並可產生嗎啡類的藥物依賴性。像是其他的騰片衍生物，過多劑量的氫可待因嗣將抑制呼吸作用。口服的氫可待因酮也可購自歐洲（比利時、德國、希臘、義大利、盧森堡、挪威及瑞士），作爲止咳藥。非腸胃道的配方也可購自德國，以作爲止咳藥。作爲止痛劑，氫可待因酮二酒石酸鹽可購自美國，僅作爲與非鴉片劑藥物的固定組合（也就是，艾布普吩（ibuprofen)、乙醯胺基吩、阿斯匹靈等），以緩和中度或中度嚴重的疼痛。氫可待因酮的通常劑量形式是與乙醯胺基吩的組合，並且可購自，例如，美國UCB藥品公司的Lortab 7，如 2.5/500毫克、5/500毫克、7.5/500毫克及10/500毫克的氫可待因酮/乙醯胺基吩錠劑。錠劑也可以7.5毫克氫可待因酮二酒石酸鹽及650毫克乙醯胺基吩的比例而獲得；以及以7.5毫克氫可待因酮二酒石酸鹽及750毫克乙醯胺基吩的比例而獲得。氫可待因酮結合阿斯匹靈是以口服劑量的形式而提供給有需要的成人，一般是每隔4-6小時給藥 1-2錠劑，以緩和疼痛。錠劑形式是5毫克氫可待因酮二酒石酸鹽及224毫克阿斯匹靈與32毫克咖啡因；或是5毫克氫可待因酮二酒石酸鹽及500毫克阿斯匹靈。一種相當 31 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) "" ----I-------in---I ^ . I----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _ B7__ 五、發明說明（V ) 新的配方包括氫可待因酮二酒石酸鹽及艾布普吩。 Vicoprofen 7，購自美國Knoll實驗室，是一種包含7·5毫克氫可待因酮二酒石酸鹽及2〇〇毫克艾布普吩的錠劑。本發明預期包含所有這樣的配方，也包括類鸦片拮抗劑顆粒，其以使得拮抗劑實質上不可釋放的包膜而包覆。化學上，氧可待因酮是已知如4,5-環氧基_14_羥基-3-甲氧基-I7-甲基嗎啡-6-酮，是一種類鵃片激動劑，其主要的治療作用是止痛作用。氧可待因酮的其他治療效果包括減少焦慮（anxiolysis)、興奮及鬆驰感。其止痛作用的確實機轉是未知的，但用於具有類似類鴉片活性的內源性化合物之特定的中樞神經系統（CNS)類鴉片受體，已在整個腦部及脊椎神經中鑑定出來，並且是扮演這個藥物的止痛作用之角色。氧可待因酮可購自美國Purdue Pharma L.P.，如 Oxycontin 7，係用於口服給藥之包含1〇毫克、20毫克、 40毫克或80毫克氧可待因酮氫氯化物的控制釋放之錠劑 ;以及如〇xyIRTM，亦購自Purdue Pharma L.P·，係包含5 毫克氧可待因酮氫氯化物的迅速釋放之膠囊。本發明也包括所有這樣的配方，裡面包括以實質上不可釋放形式存在的類鴉片拮抗劑。在較佳具體實施例中，本發明之類鴉片掊抗劑包括拿辦酮、拿美吩、賽洛新、列法羅吩及其混合物。在特定較佳的具體實施例中’類鴉片拮抗劑是拿羅克酮或拿淬酮。在特定的具體實施例中，以實質上不可釋放形式存在之類 32 本紙張尺度適射關家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .丨J----------*11^装---1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _B7___ 五、發明說明（V ) 鴉片拮抗劑的量，可以是大約10奈克到275毫克。拿羅克酮是一種類鴉片拮抗劑，其幾乎沒有激動劑的效果。至多達12毫克的拿羅克酮之皮下劑量’可產生不可分辨的主觀效果，以及24毫克的拿羅克酮僅會引起稍微的睡意。在人類中肌肉中或靜脈內給予小劑量（〇·4-0·8毫克 )的拿羅克酮，可預防或迅速地回復類似嗎啡的類鴉片激動劑之效果。靜脈注射1毫克的拿羅克酮，已有報導可完全地阻斷25毫克海洛因之效果。在靜脈注射給藥之後，幾乎可迅速地觀察到拿羅克酮的效果。藥物在口服給藥之後被吸收，但已有報導指出，在其第一次通過肝臟時可被迅速代謝成失活（inactive)的形式，使得有報導指出它較非腸胃道給藥時，具有明顯較低的效價。已有報導指出，超過1克的口服劑量在不到24小時內，幾乎完全地被代謝。已有報導指出，舌下給藥25%的拿羅克酮可被吸收。參見 Weinberg等人，選擇性的類鴉片止痛劑之舌下吸收，〇以· TTzer. ( 1988) ; 44 : 335-340。其他的類鴉片止痛劑，例如，賽洛新及拿淬酮，兩者在氮上都具有環丙基甲基的取代，可藉由口服的途徑而保留大量它們的功效，並且它們作用的期間更長，接近24小時（口服劑量之後）。在治療先前對類鴉片上癮的病患中，拿淬酮已以大的口服劑量（超過100毫克）使用，以預防類鴉片激動劑的欣快感效果。已有報導指出，拿淬酮可對〆位置發揮強的阻斷作用而勝過δ位置。拿淬酮已知是不具類鴉片激動劑 33 ---------S *--I----訂·！----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1292317 ____B7_ 五、發明說明（θ ) 性質的氧嗎啡酮之合成的同種物，並且在結構上不同於氧嗎啡酮，係藉由將氧嗎啡酮的氮原子上之甲基以環丙基甲基而取代。拿淬酮的氫氯化物鹽可溶於水中達大約100毫克/毫升。拿淬酮的藥理學及藥物動力學之性質，已在許多的動物及臨床硏究中被評估。例如，參見Gonzalez JP·等人，拿淬酮：其藥效學及藥物動力學之回顧，以及處理類鴉片依賴性之治療功效；Drwg ( 1988) 35 : 192_213，在此納入爲參考資料。在口服給藥之後，拿淬酮被迅速地吸收 (在1小時之內），並且具有範圍從5-40%的口服之生物可利用率。拿淬酮之蛋白質結合是大約21%，以及單一劑量給藥之後的分布量是16.1公升/公斤。拿淬酮可以錠劑的形式購買（Revia7，DuPont)，以用於治療酒精依賴性及用於阻斷外源性給藥的類鴉片。例如，參見，Revia7 (拿淬酮氫氯化物錠劑）；，第 51 版，Montvale，新澤西州，“醫學經濟學” （1997) 51 : 957-959。50毫克瑞維亞7的劑量可將25毫克靜脈注射給藥之海洛因的藥理作用，阻斷達24 小時。已知在慢性的基礎上，當與嗎啡、海洛因或其他的類鴉片共同給藥時，拿淬酮會阻斷對類鴉片之生理依賴性的發展。一般相信拿淬酮阻斷海洛因的效果之方法，是藉由在類鴉片受體上的競爭性結合而達成。拿淬酮已藉由完全阻斷類鴉片的效果而使用於治療麻醉藥品的上癮。已發現用於麻醉藥品上癮之最成功的拿淬酮用途，是用於具有優 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^------------1------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 ----- 五、發明說明（π ) 異預後之麻醉藥品上癮的人，如同部份涉及增強行爲控制或其他順從的方法之綜合職業或回復的課程。對於以拿淬酮治療麻醉藥品的依賴性，需要病患離開類鴉片至少7-10 天。對於這樣的目的，拿淬酮一開始的劑量通常已經是大約25毫克，並且，如果沒有戒斷徵候產生的話，則劑量可增加至每日50毫克。每日50毫克的劑量視爲可產生適當的非腸胃道給藥類鴉片之作用的臨床阻斷。拿淬酮也已用於治療酗酒，作爲社會及心理治療方法的附加物。在本發明之特定具體實施例中，在口服劑量形式中之類鴉片激動劑與實質上不可釋放的形式之類鴉片拮抗劑的比例，是使得當劑量形式被咀嚼、壓碎或溶解在溶劑中並加熱，以及口服、鼻內、非腸胃道或舌下給藥時，類鴉片激動劑的效果至少被部份阻斷之比例。因爲當如預期的適當給藥時，本發明之口服劑量形式將不會實質上釋放出類鴉片掊抗劑，因此，這樣的拮抗劑的量可更廣泛地改變，相較於當口服給藥時，如果類鴉片拮抗劑可釋放到胃腸系統的話。爲了安全性的理由，即使是完全釋放出來，以實質上不可釋放形式存在的拮抗劑的量，也不會有害於人類。特定的類鴉片激動劑與拮抗劑之比例，可藉由熟悉於此技藝者，在不需要過度實驗的情況下而決定。在本發明之特定具體實施例中，類鴉片激動劑與實質上不可釋放的形式之類鴉片掊抗劑的比例，是大約1 : 1到大約5〇 : 1的重量比，較佳是大約1 : 1到大約20 : 1的重量比。在特定較佳的具體實施例中，比例是大約1 : 1到大 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------1 ---1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 B7 五、發明說明（) 約10 : 1的重量比。在本發明之較佳具體實施例中，類鴉片激動劑包括氧可待因酮或氫可待因酮，並以大約15_45 毫克的量存在，以及類鸦片拮抗劑包括拿淬酮，並以大約 0.5-5毫克的量存在。除了類鵃片激動劑及拮抗劑之外，本發明之口服劑量形式更可包括一種或多種可與其協同作用或不與其協同作用的藥物。因此，在特定的具體實施例中，除了類鴉片括抗劑之外，兩種類鴉片激動劑的組合可包括在劑量形式中。例如，劑量形式可包括兩種具有不同性質之類鴉片激動劑，例如，半生期、溶解度、效價以及任何上述性質的組合。在另一具體實施例中，除了類鴉片拮抗劑之外，也包括一種或多種的類鴉片激動劑，並也包括其他非類騰片的藥物。這樣的非類鴉片的藥物，較佳地將提供額外的止痛效果，並且包括，例如，阿斯匹靈、乙醯胺基吩；非類固醇的抗發炎藥物（“NSAIDS”），例如，艾布普吩、酮普吩（ketoprofen ) ; N-甲基-D_天門冬胺酸（NMDA )受體拮抗劑，例如，嗎啡烷（例如，右旋嗎啡烷或右旋吩（ dextrorphan)或氯胺酮（ketamine));環氧酶-II抑制劑 (C0X-2抑制劑）；及/或甘胺酸受體拮抗劑。在本發明之特定較佳具體實施例中，本發明藉由納入另外的非類鴉片激動劑（例如，NSAID或C0X-2抑制劑 )，而提供使用較低劑量的類鴉片止痛劑。藉由使用較低量的一種或兩種藥物，可減少在人體中與有效處理疼痛有關的副作用。 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ____B7__ 五、發明說明（U ) 適合的非類固醇的抗發炎作用劑，包括艾布普吩 '二氯吩納（diclofenac )、納普仁（naproxen )、苯卩惡普吩（ benoxaprofen )、福雙普吩（flurbiprofen )、吩諾普吩（ fenoprofen)、福布吩（flubufen)、酮普吩、昭11朵普吩（ indoprofen )、日比咯普吩（piroprofen )、碳普吩（ carprofen )、卩惡普新（oxaprofen )、潘嗎普吩（ pramoprofen )、木若普吩（muroprofen )、三卩惡普吩（ trioxaprofen )、蘇普吩（suprofen )、胺基普吩（ aminoprofen )、泰普吩酸（tiaprofenic acid )、福普吩（ fluprofen )、布克羅酸（bucloxic acid ) 、口3丨卩朵美辛（ indomethacin)、蘇林德（sulindac )、多美汀（tolmetin ) 、若美毗克（zometin)、帝歐皮耐克（tiopinac)、日杜美辛（zidometacin)、西美辛（acemetacin)、芬提日克（ fentiazac)、克達耐克（clidanac)、歐克皮耐克（oxpinac )、美芬醯胺酸（mefenamic acid )、美克羅醯胺酸（ meclofenamic acid)、福芬酶胺酸（flufenamic acid)、逆福醯胺酸（niflumic acid)、托芬醯胺酸（tolfenamic acid )、二福索（diflurisal)、福芬索（flufenisal)、吡咯克 (piroxicam)、蘇獨克（sudoxicam)或異西克（isoxicam )及其類似物。這些藥物的有效用劑量是在此技藝中之人士所熟知的。 N-甲基-D-天門冬胺酸（NMDA)受體掊抗劑是在此技藝中之人士所熟知的，並且包括，例如，嗎啡烷，例如，右旋嗎啡烷或右旋吩、氯胺酮、d-美沙酮或其藥學上可 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 __B7_____ 五、發明說明（4 ) 接受的鹽類。爲了本發明之目的，名詞“nmda拮抗劑” 也視爲包括可阻斷主要細胞間之NMDA受體活化的結果之藥物，例如，神經節苷酯（例如GMi- GTlb)、吩噻嗪（例如，三氟锨嗪（trifluoperazine ; 10_[3_(1·甲基_4_哌嗪)丙基]-2-三氟甲基吩噻嗪））或萘磺胺（例如，Ν-(6-胺基己基)-5•氯_1_萘磺胺）。美國專利第5,321，012及5,556,838 號（均爲Mayer等人）指出，這些藥物可抑制對成癮性藥物之耐受性及/或依賴性，例如，麻醉藥品止痛劑（例如，嗎啡、可待因等），以及美國專利第5,502,058號（Mayer 等人）指出，這些藥物可治療慢性疼痛，其完整的內容在此處都納入爲參考文獻。如Mayer等人的這些專利所說明，NMDA拮抗劑可被單獨地包括，或與局部麻醉劑結合，例如，萊多卡因（lidocaone)。藉由使用甘胺酸受體拮抗劑而治療慢性疼痛以及鑑定這樣的藥物，是說明於美國專利第5,514,680號（Weber等人）中’其完整的內容在此處納入爲參考文獻。在此技藝中已有報導C0X-2抑制劑，並且有許多的化學結構已知可製造環氧酶-Π的抑制劑。C0X-2抑制劑已說明於美國專利第 5,616,601 ; 5,604,260 ; 5,593,994 ; 5,550,142 ； 5,536,752 ； 5,521,213 ； 5,475,995 ； 5,639,780 ； 5,604,253 ； 5,552,422 ； 5,510,368 ； 5,436,265 ； 5,409,944 ；及5，130,311號，其完整的內容在此處都納入爲參考文獻。特定較佳的COX-II抑制劑包括腦環氧酶抑制劑（ celecoxib ； SC-58635 ) 、DUP-697、氟蘇力（flosulide ; 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 B7_ 五、發明說明（) CGP-28238 )、邁咯克（meloxicam)、6-甲氧基-2-萘基乙酸（6-MNA)、MK-966 (也已知如Vioxx )、納布酮（ nabumetone ; 6-MNA 的前藥物）、逆蘇力（nimesulide ) 、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614 ;或其組合物。每公斤體重每日從大約0.005毫克到大約140毫克等級的 COX-2抑制劑劑量水平，結合類鴉片止痛劑，在治療上是有效的。此外，每個病患每日大約0.25毫克到大約7克的 COX-2抑制劑，是結合類鴉片止痛劑而給藥。在另一具體實施例中，可包括非類鴉片的藥物，以提供除了止痛效果以外的所需效果，非類鴉片的藥物例如，止咳劑、袪痰劑、解充血藥、抗組織胺藥物、局部麻醉劑及其類似物。以實質上不可釋放形式存在的龉鵁片拮抗割之製備在本發明之特定具體實施例中，以實質上不可釋放形式存在的類鴉片拮抗劑，可藉由將拮抗劑與一種或多種藥學上可接受的疏水性材料結合而製備。例如，類骑片拮抗劑顆粒可藉由實質上可預防拮抗劑釋放出來的包膜而包覆，而此包膜包括疏水性材料。另一個實例是分散於一基質中之類鴉片掊抗劑，其可使得拮抗劑實質上地不可釋放，該基質包括疏水性材料。在特定的具體實施例中，藥學上可接受的疏水性材料包括纖維素聚合物，其選擇自乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素（低、中或高分子量）、乙酸-丙酸纖維素、乙酸-丁酸纖維素、乙酸-酞酸纖維素及 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨^--I-------裝-------丨訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ___B7___ 五、發明說明（渚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三乙酸纖維素所組成的族群中。乙基纖維素的一個實例是具有44到55%的乙氧基含量之乙基纖維素。乙基纖維素可以醇溶液的形式而使用。在其他特定的具體實施例中，疏水性材料包括聚乙酸、聚乙醇酸，或是聚乙酸及聚乙醇酸的共聚物。在特定的具體實施例中，疏水性材料可包括纖維素聚合物，其選擇自纖維素醚、纖維素酯、纖維素酯醚以及纖維素所組成的族群中。在脫水葡萄糖的單元上，纖維素聚合物具有從大於0到至多達3 (包括）的取代度（D.S·)。取代度是指存在於包括纖維素聚合物的脫水葡萄糖單元上之平均羥基數目，係藉由取代基而取代。代表性的材料包括聚合物，其選擇自醯基纖維素、二醯基纖維素、三醯基纖維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、烷基酸單-、二-及三纖維素、芳醯基單-、二-及三纖維素、烯基酸單-、二-及三纖維素所組成的族群中。聚合物的實例包括：具有取代度以及乙醯基含量達21%的乙酸纖維素；具有乙醯基含量達32到39.8%的乙酸纖維素；具有取代度 1到2以及乙醯基含量21到35%的乙酸纖維素；具有取代度2到3以及乙醯基含量35到44.8%的乙酸纖維素。更特別的纖維素聚合物包括：具有取代度1β8、丙基含量39.2到45%以及羥基含量2.8到5.4%的丙酸纖維素 •，具有取代度1.8、乙醯基含量13到15%以及丁醯基含量 34到39%的乙酸-丁酸纖維素；具有乙酶基含量2到29% 、丁醯基含量Π到53%以及羥基含量〇·5到4·7%的乙酸_ 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 _____ _B7_________ 五、發明說明（）7 ) 丁酸纖維素；具有取代度2·9到3的三醯基纖維素，例如，三乙酸纖維素、三戊酸纖維素、三月桂酸纖維素、三棕櫚酸纖維素、三琥珀酸纖維素及三辛酸纖維素；具有取代度2.2到2.6的二醯基纖維素，例如，二號ϊ自酸纖維素、二棕摘酸纖維素、二辛酸纖維素、二戊酸纖維素以及纖維素的共酯，例如，乙酸-丁酸纖維素、乙酸-辛酸_丁酸纖維素以及乙酸-丙酸纖維素。其他有效於製備實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之纖維素聚合物，包括乙酸乙醛二甲基酯纖維素、乙酸乙基氨基甲酸纖維素以及乙酸纖維素乙酸二甲基胺基纖維素〇有效於製備實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之丙烯酸聚合物包括，但並不限於，包括從丙烯酸及甲基丙烯酸酯所合成的共聚物之丙烯酸樹脂（例如，丙烯酸低級烷基酯及甲基丙烯酸低級烷基酯的共聚物），每莫耳所使用的丙烯酸及甲基丙烯酸單體，包含大約0.02到〇.〇3莫耳的三(低級烷基)銨基。適合的丙烯酸樹脂之實例是由Rohm Pharma GmbH所製造之聚合物，並且以Eudragit7 RS的商標販售。較佳是Eudragit RS30D。Eudragit7 RS是與水不相溶之丙烯酸乙基酯（EA)、甲基丙烯酸甲基酯（MM)及三甲基銨乙基甲基丙烯酸氯（ΤΑΜ)的共聚物，其中， ΤΑΜ與剩下的成份（ΕΑ及ΜΜ)之莫耳比是1 : 40。丙烯酸樹脂，例如Eudragit7 RS，可以水溶性懸浮液的形式而使用。 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） is 丨訂·--— II--—^Awi · C請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 1292317 ___B7____ 五、發明說明（一）在本發明之特定具體實施例中，丙烯酸聚合物可選擇自丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲基酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚( 丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚（甲基丙烯酸甲基酯）、聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲基酯)共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸縮水甘油共聚物所組成的族群中。當實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑，包括以實質上使得拮抗劑不可釋放的包膜包覆之類鴉片拮抗劑顆粒時，以及當纖維素聚合物或丙烯酸聚合物用於包膜組成物時，也可將適合的塑化劑（plasticizer)，例如，乙醯基三乙基檸檬酸酯及/或乙醯基三丁基檸檬酸酯，與聚合物混合。包膜也可包含添加物，例如，著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂，其爲在包膜技藝中之人士所熟知的。包膜組成物可利用在此技藝中之人士所熟知的適合噴塗裝置，藉由將其噴塗在顆粒上而加到類鸦片拮抗劑顆粒。例如，可使用烏斯特（Wuster)流體化床系統，其中，從底層注入的空氣噴出物，將包膜材料流體化並達到乾燥目的，同時噴塗不溶的聚合物包膜。包膜的厚度將取決於藥使用的特定包膜組成物之特性。然而，在此技藝中之人士，可藉由例行的試驗，而易於測定本發明之特定劑量形式所需之特定包膜的最適厚度。有效於製備實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之藥 42 一本用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) 一一~" "一^'~ 丨：----------裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 _____Β7_ 五、發明說明U/ ) 學上可接受的疏水性材料，包括生物可分解的聚合物，其包括聚(乳酸/乙醇酸）（PLGA)、聚內交酯、聚乙交酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚己內酯、聚偶氮、多醣類、蛋白質聚合物、聚酯、聚二氧雜環己烷酮、聚葡糖酸、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚（羥基丁酸）、聚磷酸酯或任何這些聚合物的混合物或混摻物。在特定的具體實施例中，生物可分解的聚合物包括聚 (乳酸/乙醇酸），其爲乳酸及乙醇酸的共聚物，具有大約 2,000到大約500,000道耳吞的分子量。乳酸與乙醇酸的比例，是從大約100 : 〇到大約25 : 75，較佳的乳酸與乙醇酸的比例是65 : 35。聚(乳酸/乙醇酸)可藉由如美國專利第4,293,539號（ Ludwig等人）所述之方法而製備，其完整的內容在此處納入爲參考文獻。簡言之，Ludwig藉由在可易於移除的聚合反應催化劑之存在下（例如，強酸離子交換樹脂，例如， Dowex HCR-W2-H)，將乳酸及乙醇酸進行縮合反應而製備共聚物。催化劑的量對於聚合反應並非關鍵，但典型地是從大約〇·〇1到大約20重量份，相對於結合的乳酸及乙醇酸的總重量。聚合反應可在沒有溶劑的存在下，以從大約100°C到大約250°C的溫度進行大約48小時到大約96小時，較佳是在減壓環境下，以促進水分及副產物的移除。然後在有機溶劑中（例如，二氯甲烷或丙酮），藉由過濾、融熔的反應混合物而回收聚（乳酸/乙醇酸），然後再過濾以移除催化劑。 43 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 _B7_ 五、發明說明（0) 一旦製備了實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之後，其可結合類鴉片激動劑以及在此技藝中之人士所熟知的傳統賦形劑，以製備本發明之口服劑量形式。在本發明之特定較佳具體實施例中，口服劑量形式是膠囊或錠劑。當賦形成錠劑時，類騰片拮抗劑及激動劑可與一種或多種適合於製造錠劑之惰性、無毒的藥學賦形劑結合。這樣的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑（例如，乳糖）；粒化劑及崩散劑（例如，玉米澱粉）；黏結劑（例如，澱粉）；以及潤滑劑（例如，硬脂酸鎂）。可賦形本發明之口服劑量形式，以提供包含於其中的類鸦片激動劑之迅速釋放。然而，在本發明的其他具體實施例中，口服劑量形式可提供持續釋放之類鴉片激動劑。在特定的具體實施例中，提供持續釋放之類鴉片激動劑的口服劑量形式，可藉由將實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑與激動劑，與所需的藥學賦形劑混合以提供錠劑，然後將錠劑與一持續釋放的錠劑包膜而包覆。在本發明之特定具體實施例中，持續釋放的類鴉片激動劑錠劑，可藉由將實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑與類鸦片激動劑，在可提供錠劑具有持續釋放性質之基質中混合而製備。根據本發明之製備持續釋放的口服劑量形式，詳細說明如下。含有類鴉片激動劑及實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之控制釋放的劑量形式之製備 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨：------------------訂---------^1^"" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ________B7__ 五、發明說明（W ) 類鴉片激動劑及實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之組合，可在任何在此技藝中之人士所熟知的適合錠劑、包膜錠劑或多微顆粒的配方中，賦形成一控制的或持續釋放的口服配方。持續釋放的劑量形式，可視需要地包括一持續釋放的載體，其與類鴉片激動劑及實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑倂入到一基質中，或者可如持續釋放的包膜而施用。在具體的實施例中（其中類鴉片激動劑包括氫可待因酮），持續釋放的口服劑量形式可包括每劑量單位從大約 8毫克到大約50毫克氫可待因酮的止痛劑量。在持續釋放的口服劑量形式中（其中氫可待因酮是治療活性的類鴉片 )，也包括從大約2毫克到大約64毫克氫嗎啡酮氫氯化物的量。在其他的具體實施例中，類鴉片激動劑包括嗎啡，以及本發明之持續釋放的口服劑量形式包括從大約2.5毫克到大約800毫克重量的嗎啡。在另外的具體實施例中，類鴉片激動劑包括氧可待因酮，以及持續釋放的口服劑量形式包括從大約2.5毫克到大約800毫克的氧可待因酮。在特定較佳的具體實施例中，持續釋放的口服劑量形式包括從大約20毫克到大約30毫克的氧可待因酮。控制釋放的氧可待因酮配方，是在此技藝中之人士所熟知的。以下的文件說明各種適合用於本發明之控制釋放的氧可待因酮配方，以及說明其製造方法：美國專利第5,266,331 ; 5,549,912 ; 5,508,042 ;以及 5,656,295 號。類鴉片激動劑可包括多孟醇（tramadol)，以及持續釋放的口服劑量开多 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ______ B7_；____ 五、發明說明（4斗）式可包括每劑量單位從大約25毫克到大約800毫克的多孟醇。劑量形式可包含超過一種的類鴉片激動劑，以提供實質上相等的治療效果。此外，劑量形式可包含莫耳當量之其他有效於本發明之類鵝片激動劑的鹽類。在本發明之較佳具體實施例中，持續釋放的劑量形式包括這樣包括有類鸦片激動劑的顆粒，其中該顆粒具有從大約0.1公釐到大約2.5公釐的直徑，較佳是從大約0.5公釐到大約2公釐。類鵃片激動劑顆粒較佳地是以一材料包覆的薄膜，其可使得類鸦片激動劑在水溶性介質中，以一持續的速率釋放。選擇薄膜結合其他所述的性質，以便達成所需之活體外的釋放速率。本發明之持續釋放的包膜配方，需要可以產生強的、連續的平滑及上品之薄膜，可支持色素及其他的包膜添加物，無毒、惰性及無黏性。包括類鵃片激動劑及實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之劑量形式，可視需要地以一種或多種適合調控類臈片激動劑釋放或保護配方的材料而包覆。在一具體實施例中’例如，當暴露至胃腸部的流體時，包膜可提供pH-依賴性或pH-非依賴性的釋放。pH-依賴性的包膜適合用於將類鴉片釋放到所要的胃腸道（GI)區域中（例如，胃或小腸），使得吸收可提供病患至少大約8小時的止痛效果，較佳是大約12小時到至多達大約24小時的止痛效果。當需要pH-非依賴性的包膜時，包膜是設計成達到類鴉片的最適釋放，而不管環境流體中（例如，胃腸道）的pH變 46 本紙張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 一 -----------—I—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 _____B7 _ 五、發明說明（吖）化。也有可能賦形組成物，使其在胃腸道的一所需區域（例如，胃）釋放一部份劑量，並且在胃腸道的另一區域（例如，小腸）釋放剩餘的劑量。根據本發明，利用pH-依賴性的包膜得到的配方’也可賦予重複作用的效果，藉此未保護的藥物是塗佈在腸衣膜上並且在胃中釋放，而藉由腸衣膜保護的剩餘者，進一步進到胃腸道時才釋放出來。根據本發明，可使用的PH_ 依賴性包膜包括蟲膠淸漆（shellac)、乙酸-缺酸纖維素（ CAP)、聚乙烯基乙酸肽酸酯（PVAP)、酞酸羥基丙基甲基纖維素以及甲基丙烯酸酯共聚物、玉蜀黍蛋白質（zein )及其類似物。在特定較佳的具體實施例中，包含類鵜片止痛劑（具有或不具有C0X-2抑制劑）的基質（例如，錠劑核心小珠、基質顆粒），是以選擇自（0烷基纖維素；（ϋ)丙烯酸聚合物；或（ii〇其混合物的疏水性材料而包覆。包膜可以有機或水溶液或分散液的形式而應用。可使用包膜以得到從大約2到大約25%的基質之重量增加，以獲得所要的持續釋放配方。衍生自水溶性分散液的包膜，是詳細說明在，例如，受讓於本發明之受讓人的美國專利第 5,273,760及5,286,493號中，在此處納入爲參考資料。其他可用於本發明之持續釋放配方及包膜的實例，包括受讓人的美國專利第5,324,351、5,356,467及5,472,712 號，其完整內容在此處納入爲參考資料。焼基嫌維素聚合物 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------丨丨丨丨訂·！--I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _____B7___ 五、發明說明（Μ ) 纖維素材料及聚合物，包括烷基纖維素’可提供非常適合於包覆本發明的小珠之疏水性材料。簡單地藉由實例，一較佳的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素’但在此技藝中之人士將可了解，其他的纖維素及/或烷基纖維素聚合物，也可單獨或任何組合地使用作爲本發明之全部或部份的疏水性包膜。} 一種市售的乙基纖維素之水溶性分散液是Aquacoat7 (FMC公司，費城，賓州，美國）。Aquacoat7是藉由以下方法而製備：將乙基纖維素溶解在與水不相溶的有機溶劑中，然後在界面活性劑及穩定劑的存在下，將其在水中乳化。在均質化以產生次微米的液滴後，將有機溶劑在真空下蒸發以形成假乳膠。在製造相的期間，塑化劑並沒有被包含在倂入到假乳膠中。因此，在將其使用作爲包膜之前，必須溫和地將Aquacoat7與適合的塑化劑混合。另一種市售的乙基纖維素之水溶性分散液是 Surelease7 (Colorcon公司，西點，賓州，美國）。這個產品是在製造過程中，藉由將塑化劑倂入到分散液中而製備。將聚合物的熱熔化物、塑化劑（癸二酸二丁基酯）及穩定劑（油酸）製備成一均質的混合物，然後以一鹼溶液稀釋，以得到可直接應用在基質上的水溶性分散液。丙烯酸聚合物在本發明之其他較佳具體實施例中，包括控制釋放包膜的疏水形材料是藥學上可接受的丙烯酸聚合物，其包括但並不限於丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲基 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---1--------------丨丨訂-----1--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ________Β7_______________________ 五、發明說明（叼） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚(丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚（甲基丙烯酸甲基酯）、聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲基酯）共聚物、聚丙烯酸醯胺、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐）以及甲基丙烯酸縮水甘油共聚物。在特定的較佳具體實施例中，丙烯酸聚合物是由一種或多種的甲基丙烯酸銨（ammonio)共聚物。甲基丙嫌酸銨共聚物是在此技藝中之人士所熟知的，並且說明在NF XVII中’作爲丙烯酸及甲基丙烯酸酯之完全聚合的共聚物，具有低含量的四級銨基團。爲了得到所要的溶解性質，可能需要倂入兩種或多種具有不同物理性質的甲基丙烯酸銨共聚物，例如，不同的四級銨基團與中性的（甲基)丙烯酸酯之莫耳比例。特定的甲基丙烯酸酯類型之聚合物，是有效於製備本發明所使用之PH-依賴性的包膜。例如，有一個家族的共聚物，係由甲基丙烯酸二乙基胺基乙基酯及其他中性的甲基丙烯酸酯所合成，也已知是如甲基丙烯酸共聚物或聚合的甲基丙烯酸酯，可購自R5hm Tech之Eudragit7。有數種不同類型的Eudragit7。例如，Eudragit7 E是甲基丙烯酸共聚物的一個實例，其可在酸性介質中膨脹並溶解。 Eudragit7 L是一種甲基丙烯酸共聚物，其在pH小於大約 5.7時不會膨脹，並且在pH大於大約6時是溶解的。 Eudragit7 S在pH小於大約6·5時不會膨脹，並且在pH大 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 ___B7____ 五、發明說明（Μ ) 於大約7時是溶解的。Eudragit7 RL及Eudragit7 RS是水可膨脹的，並且被這些聚合物吸收的水量是pH依賴性的，然而，以Eudragit7 RL及RS包覆的劑量形式是pH非依賴性的。在特定的較佳具體實施例中，丙烯酸包膜包括兩種丙烯酸樹脂亮漆的混合物，係分別以Eudragit7 RL30D及 Eudragit7 RS30D 的商品名購自 Rohm Pharma 公司。 Eudragit7 RL30D及Eudragit7 RS30D是丙烯酸及甲基丙烯酸酯的共聚物，具有低含量的四級銨基團，在Eudragit7 RL30D中，銨基團與剩餘的中性（甲基)丙烯酸酯之莫耳比例是1 : 20，以及在Eudragit7 RS3〇D中之莫耳比例是1 ·· 40。平均分子量大約是150,000。代號命名RL (高滲透性 )及RS (低滲透性），是指這些作用劑的滲透性質。 Eudragit7 RL/RS的混合物在水中及消化液中是不溶的。然而，從相同混合物所形成的包膜是可膨脹的，並且在水溶液中及消化液中是可滲透的。本發明之Eudragit7 RL/RS分散液可以任何所要的比例混合，以最終地獲得具有所需溶解性質之持續釋放的配方。例如，可從衍生自 100% Eudragit7 RL、50% Eudragit7 RL 及 50%Eudragit7 RS、以及 10%Eudragit7 RL 及 90% Eudragit7 RS的延遲性包膜中，得到所需之持續釋放的配方。當然，熟悉於此技藝者將可了解，也可使用其他的丙烯酸聚合物，例如，Eudragit7 L。塑化割 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7___ 五、發明說明（的）在本發明之具體實施例中，當包膜包括一疏水性材料的水溶性分散液時，在此疏水性材料的水溶性分散液中納入有效量的塑化劑，將可進一步地改善持續釋放包膜的物理性質。例如，因爲乙基纖維素具有相當高的玻璃轉換溫度，並且在正常的包覆條件下不會形成彈性的薄膜，因此，較佳地是將塑化劑倂入到含有持續釋放包膜的乙基纖維素包膜中，再使用作爲包膜材料。一般而言，包括在包膜溶液中之塑化劑的量，是取決於薄膜形成劑（film-former )的濃度而定，例如，最常是從大約1到大約50%重量百分比的薄膜形成劑。然而，塑化劑的濃度可在小心地試驗特定包膜溶液及應用方法之後，而做最合適的的決定。適合用於乙基纖維素的塑化劑之實例，包括與水不相溶的塑化劑，例如，癸二酸二丁基酯、肽酸二乙基酯、檸檬酸三乙基酯、檸檬酸三丁基酯以及三乙酸甘油酯，但也可使用其他與水不相溶的塑化劑（例如，乙醯基化的單甘油酯、肽酸酯、蓖麻油等）。檸檬酸三乙基酯是特別較佳的塑化劑，以用於本發明之乙基纖維素的水溶性分散液。適合用於本發明之丙烯酸聚合物的塑化劑之實例包括，但並不限於，檸檬酸酯，例如，檸檬酸三乙基酯、NF XVI、檸檬酸三丁基酯、肽酸二丁基酯以及可能的1，2-丙二醇。其他已證明可適合用於增強從丙烯酸薄膜（例如， Eudragit7RL/RS亮漆溶液）形成的薄膜彈性之塑化劑，包括聚乙二醇、丙二醇、肽酸二乙基酯、蓖麻油以及三乙酸甘油酯。檸檬酸三乙基酯是特別較佳的塑化劑，以用於本 51 —!-----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 a7 __B7__ 五、發明說明（技）發明之乙基纖維素的水溶性分散液。本發明進一步發現，添加小量的滑石可減少水溶性分散液在加工期間的黏附傾向，並可扮演磨光作用劑的角色 Ο 製備包膜小珠之方法當使用疏水性控制釋放的包膜材料以包覆惰性的藥學小珠時（例如，nupadel 18/20小珠，其已藉由類鴉片激動劑而包覆），多數所得到的固體控制釋放小珠，以及以實質上不可釋放形式存在的類鴉片拮抗劑，其後可放置在明膠膠囊中。當攝取及接觸到環境的流體時（例如，胃液或溶解介質），此劑量形式可提供有效的類鴉片激動劑之控制釋放劑量。本發明之控制釋放的小珠配方，可緩慢地釋放類鴉片激動劑，例如，當攝取並暴露到胃液及之後的小腸液時。本發明的配方之控制釋放，可藉由，例如，改變以疏水性材料外套的量、改變塑化劑添加到疏水性材料的方式、改變相對於疏水性材料之塑化劑的量、納入另外的成份或賦形劑、改變製造的方法等而改變。最終產物的溶解度，也可藉由，例如，增加或減少延緩包膜的黏稠性而修飾。以類鴉片激動劑包覆的球狀體或小珠，可藉由，例如，利用烏斯特（Wuster)插入物，將藥物溶解在水中然後將溶液噴塗到基質（例如，nupareil 18/20小珠）上而製備。可視需要地，在包覆小珠之前也可加入另外的成份，以幫助類鴉片與小珠結合，及/或將溶液著色等。例如，一種 52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I-------------丨丨訂-------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 __ B7___ 五、發明說明（θ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包括羥基丙基甲基纖維素等，具有或不具有著色劑之產品 (例如，Opadry7，購自Colorcon公司），可加到溶液中，並且將溶液混合（例如，大約1小時），再將其施加到小珠。在這個小珠的例子中，所得的包覆基質接著可視需要地再包覆一障礙作用劑，以將治療活性作用劑與疏水性控制的釋放包膜分離。適合的障礙作用劑的實例，是包括羥基丙基甲基纖維素的障礙作用劑。然而，也可使用任何在此技藝中所熟知的薄膜形成劑。較佳地，障礙作用劑是不會影響最終產物的溶解速率。然後可將小珠再以疏水性材料之水溶性分散液而包覆。疏水性材料之水溶性分散液較佳地更包括一有效量的塑化劑，例如，檸檬酸三乙基酯。可以使用預先形成的疏水性材料之水溶性分散液，例如，:Aquacoat7或Surelease7。如果使用Surelease7的話，則不需要分開地添加塑化劑。此外，也可使用預先形成的丙烯酸聚合物之水溶性分散液，例如，Eudragit7。除了薄膜形成劑、塑化劑及溶劑系統（也就是水）之外，本發明之包膜溶液較佳地也包含著色劑，以提供精緻性以及產品的區別性。顏色可以只加到治療活性作用劑的溶液中，或是除了疏水性材料之水溶性分散液之外，也加到治療活性作用劑的溶液中。例如，可經由使用乙醇或丙二醇爲基底的顏色分散液、硏磨的鋁池及不透明劑（例如，二氧化鈦），藉由將顏色與剪力加到水溶性聚合物溶液中，然後對塑化的Aquacoat7使用低剪力，而將顏色加到 53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 __B7___ 五、發明說明（θ)

Aquacoat7中。此外，任何可將顏色提供至本發明之配方的適合方法，都可以使用。當使用丙烯酸聚合物之水溶性分散液時，適合於將顔色提供至配方的成份，包括二氧化鈦及色素，例如，氧化鐵色素。然而，將色素倂入可能會增加包膜的延遲效果。塑化的疏水性材料可利用在此技藝中所熟知的任何適合之噴塗裝置，藉由噴塗而施加到包括治療活性作用劑的基質上。在一較佳的方法中，可使用烏斯特流體化床系統，其中，從底層注入的空氣噴出物，可將核心材料流體化並達到乾燥目的，同時噴塗丙烯酸聚合物包膜。當包覆的基質暴露到水溶液時（例如，胃液），較佳是施加足夠量之疏水性材料，以得到預定控制釋放的該治療活性作用劑，要考慮的是治療活性作用劑的物理性質、倂入塑化劑的方式等。以疏水性材料包覆之後，可視需要地再以一薄膜形成劑外套加到小珠上。如果有的話，提供此外套可實質上減少小珠的附聚作用。治療活性作用劑從本發明之控制釋放的配方中之釋放，可進一步藉由添加一種或多種的釋放改質作用劑，或籍由提供一種或多種的穿過包膜的通道而影響，也就是，調整到所需要的速率。疏水性材料與水溶性材料的比例，特別是藉由釋放速率所需之因素以及所選擇的材料之溶解度特性的因素而決定。作爲孔洞形成劑之釋放改質作甩劑可以是有機或無機的，並且包括從包膜中可溶解、萃取或淋溶在所使用的瓌 54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝！ —— II 訂·11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 _____B7____ 五、發明說明（β) 境中之材料。孔洞形成劑可包括一種或多種的疏水性材料，例如，羥基丙基甲基纖維素。本發明之持續釋放的包膜也可包括促進刮除的作用劑，例如，澱粉或樹膠。本發明之持續釋放的包膜也可包括在使用，例如，由線形碳酸聚酯所組成之聚碳酯的環境中（其中，碳酸根再次出現在聚合物鏈中），有效於製造微孔薄片的材料。釋放改質作用劑也可包括半通透性的聚合物。在特定較佳的具體實施例中，釋放改質作用劑是選擇自羥基丙基甲基纖維素、乳糖、金屬硬脂酸鹽以及任何上述物質的混合物。本發明之持續釋放的包膜也可包括一出口裝置，其包括至少一通道、孔或其類似物。通道可藉由如美國專利第 3,845,770 ; 3,916,889 ; 4,063,064 ;以及 4,088,864 號所揭露之方法而形成，其完整的內容在此處都納入爲參考文獻。通道可具有任何的形狀，例如，圓形、三角形、方形、橢圓形、不規則形等。某晳配方在本發明的其他具體實施例中，控制釋放的配方是藉由具有如上所述之控制釋放包膜的基質而達成。本發明也包括持續釋放的錠劑，其包括類鴉片激動劑及以一包膜包覆之類鴉片拮抗劑顆粒，而此包膜可使得拮抗劑是實質上不可釋放的，其中，激動劑及拮抗劑是分散在一控制釋放的基質中，其提供類鴉片激動劑在較佳範圍內之活體外的 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I292317 A7 _B7______ $、發明說明（押）溶解速率，並且以pH_依賴性或pH_非依賴性的方式而釋放類鴉片激動劑。適合於納入到控制釋放的基質中之材料 ’將取決於用來形成基質的方法而決定。例如，除了類鴉片激動劑及實質上不可釋放形式之的包覆的類鴉片拮抗劑之外，基質也可包括：親水性及/或疏水性的材料，例如，樹膠、纖維素醚、丙烯酸樹脂、蛋白質衍生的材料；此列舉並不是用以排除之目的，並且，任何可賦予類鴉片之控制釋放的藥學上可接受的疏水性材料或親水性材料，都可使用在本發明中〇易消化的、長鍵的（C8-C5O ’特別是Ci2_C4〇)、取代或未取代的碳氫化合物，例如，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸之甘油酯、礦物油及植物油及蠟及硬脂醇；以及聚烯化甘酉学。在這些聚合物中，丙烯酸聚合物，特別是Eudragit7 RSPCK纖維素醚，特別是羥基烷基纖維素及羧基烷基纖維素是較佳的。口服劑量形式可包含介於1%至80% (重量百分比）之間的至少一種親水性或疏水性的材料。當疏水性的材料是碳氫化合物時，此碳氫化合物較佳是具有介於25°C到90°C之間的熔點。在這些長鏈的碳氫化合物材料中，脂肪（脂肪族）醇是較佳的。口服劑量形式可包含至多達60% (重量百分比）之至少一種易消化的、長鏈的碳氫化合物。較佳地，口服劑量形式包含至多達60% (重量百分比 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ^___B7_____ 五、發明說明（tr) )之至少一種聚烯化甘醇。疏水性材料較佳是選擇自烷基纖維素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物、蟲膠淸漆、玉蜀黍蛋白質、氫化的蓖麻油、氫化的植物油或其混合物所組成的族群中。在本發明特定較佳的具體實施例中，疏水性材料是一種藥學上可接受的丙烯酸聚合物，包括但並不限於，丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲基酯、甲基丙烯酸甲基酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基胺基共聚物、聚（甲基丙烯酸甲基酯）、聚（甲基丙烯酸)(酐）、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚（甲基丙烯酸酐）、以及甲基丙烯酸縮水甘油共聚物。在其他的具體實施例中，疏水性材料是選擇自，例如，羥基烷基纖維素（例如，羥基丙基甲基纖維素）及上述的混合物之材料。較佳的疏水性材料是與水不相溶的，具有較多或較少顯著的親水性及/或疏水性之傾向。較佳地，有效於本發明之疏水性材料是具有從大約30°C到大約200t的熔點，較佳地是從大約45°C到大約90°C。特別地，疏水性材料可包括天然或合成的蠟、脂肪醇（例如，月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鯨蠟醇，或較佳是鯨蠟硬脂醇）、脂肪酸（包括，但並不限於，脂肪酸酯）、脂肪酸甘油酯（單-、二-或三-甘油酯）、氫化的脂肪、碳氫化合物、正常蠟、硬脂酸、硬脂醇，以及具有碳氫化合物骨架之親水性及疏水性的 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1292317 A7 __________ B7 一一 — " ' ^

五、發明說明（rM 材料。適合的蠟包括，例如，蜜蠟、糖蠟、蓖麻蠟及棕w 蠟。爲了本發明之目的，類似蠟的物質是定義成任何在室溫下正常是固體，並且具有從大約3〇°C到大約100°c的培點之物質。適合用於本發明之疏水性材料包括易消化的、長_的 (CVCw，特別是C^-Cm)、取代或未取代的碳氫化合物，例如，脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸之甘油酯、礦物油及植物油，以及天然或合成的蠟。較佳是具有介於25t到之間的熔點之碳氫化合物。在這些長鏈的碳氫化合物材料中’脂肪（脂肪族）醇在特定的具體實施例中是較佳的。口服劑量形式可包含至多達60% (重量百分比）之至少— 種易消化的、長鏈的碳氫化合物。較佳地’兩種或多種的疏水性材料之組合是包括在基質的配方中。如果包括額外的疏水性材料的話，其較佳是選擇自天然或合成的蠟、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。實例包括蜜蠟、棕櫚蠟、硬脂酸及硬脂醇。此列舉並不是用以排除之目的。一種特別適合的基質包括至少一種水溶性之羥基烷基纖維素、至少一種C12_c36，較佳是c14_c22之脂肪族醇，以及可視需要地，至少一種聚烯化甘醇。至少一種的羥基垸基纖維素較佳是經基（Cl到C6)院基纖維素，例如，經基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素，以及特別是羥基乙基纖維素。在本發明的口服劑量形式中之至少一種羥基烷基纖維素的量，將可藉由，尤其是，所需的類鴉片釋放之 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I裝i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 1292317 A7 _______B7____ 五、發明說明（W ) 精確速率而決定。至少一種的脂肪族醇可以是，例如，月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。然而，在本發明的口服劑量形式之特定較佳的具體實施例中，至少一種的脂肪族醇是鯨蠟醇或鯨蠟硬脂醇。在本發明的口服劑量形式中之至少一種脂肪族醇的量，如上所述，將可藉由所需的類鴉片釋放之精確速率而決定。其也將取決於至少一種的聚烯化甘醇是否存在於或不存在於口服劑量形式中而決定。在缺少至少一種的聚烯化甘醇的例子中，口服劑量形式較佳地包含介於20%到50% (重量百分比）之間的至少一種脂肪族醇。當至少一種的聚烯化甘醇是存在於口服劑量形式中時，則至少一種脂肪族醇及至少一種聚烯化甘醇的結合重量，較佳是由介於20%到50% (重量百分比）之間的總劑量而組成。在一具體實施例中，例如，至少一種羥基烷基纖維素或丙烯酸樹脂，與至少一種脂肪族醇/聚烯化甘醇的比例’ 以其大範圍而言，可決定類鴉片從配方中的釋放速率。至少一種羥基烷基纖維素與至少一種脂肪族醇/聚烯化甘醇的比例，較佳是介於1 : 2到1 : 4之間’特別較佳地是介於 1 : 3到1 : 4之間。至少一種的聚烯化甘醇可以是，例如，聚丙二醇，或較佳是聚乙二醇。至少一種聚烯化甘醇的數量平均分子量，較佳是介於丨，000到15,〇〇〇之間’特別是介於i,500到 12,000 之間。另一種適合的控制釋放基質包括烷基纖維素（特別是 59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐「 " --------------------訂---------^Awi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____ B7_ 五、發明說明（技）乙基纖維素）、c12-c36脂肪族醇，以及可視需要地，聚烯化甘醇。在另一較佳具體實施例中，基質包括至少兩種疏水性材料之藥學上可接受的組合物。除了上述的成份之外，控制釋放的基質也可包含適當數量的其他物質，例如，在傳統製藥技藝中所習知的稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、粒化輔助劑、著色劑、香味劑及滑劑。製備以某暫爲某底的小珠之方法爲了促進本發明之固體的、控制釋放的口服劑量形式之製備，任何在此技藝中之人士所熟知的製備基質配方之方法都可以使用。例如倂入到基質中，可藉由以下方法而達成，例如：（a)形成包括至少一種水溶性羥基烷基纖維素及類鸦片或類鴉片鹽類之顆粒；（b)將含有羥基烷基纖維素之顆粒，與至少一種C12-C36脂肪族醇混合；以及（c )可視需要地，將顆粒壓製及成形。較佳地，顆粒是藉由將羥基烷基纖維素/類鴉片與水濕粒化而形成。在此方法之特別較佳具體實施例中，在濕粒化步驟的期間所加入的水的量，較佳是介於1.5到5倍之間的類鴉片乾重量，特別是介於1.75到3.5倍之間。在其他具體實施例中，球粒化作用劑以及活性成份可一起球粒化，以形成球狀體。微晶狀纖維素是較佳的。適合的微晶狀纖維素是，例如，以Avicel PH 101 (商品名， FMC公司）所販售的材料。在這樣的具體實施例中，除了 60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7 五、發明說明（少？）活性成份以及球粒化作用劑之外，球狀體也可包含黏結劑。適合的黏結劑，例如，低黏性、水溶性的聚合物，將是熟悉於製藥技藝中之人士所熟知的。然而’較佳是水溶性的羥基低級烷基纖維素，例如，羥基丙基纖維素。此外（或選擇地），球狀體也可包含與水不相溶的聚合物，特別是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物（例如，甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯共聚物）或乙基纖維素。在這樣的具體實施例中，持續釋放的包膜一般將包括（a)疏水性材料（例如，蠟 )，單獨或與脂肪醇混合；或（b)蟲膠淸漆或玉蜀黍蛋白質。融化擠壓的基質持續釋放的基質也可藉由融化的粒化或融化的擠壓技術而製備，只要在基質製備的期間，所使用的技術不會損害實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑之完整性即可，使得當口服給藥時，充足量的類鴉片拮抗劑可用於釋放到胃腸系統。此外，融化的擠壓步驟也可與類鴉片激動劑一起進行，以製造持續釋放的激動劑顆粒，然後可與實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑結合。一般而言，融化的粒化技術涉及將正常的固體疏水性材料（例如，蠟）融化，並將一粉末化的藥物倂入其中。爲了得到持續釋放的劑量形式，可能需要將另外的疏水性物質，例如，乙基纖維素或與水不相溶的丙烯酸聚合物，倂入到融熔蠟疏水性材料中。藉由融化的粒化技術所製備之持續釋放的配方之實例，可參見受讓於本發明之受讓人的美國專利第4,861，598號 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ____B7___ 五、發明說明（^ ) ，其完整內容在此處納入爲參考資料。另外的疏水性材料可包括一種或多種與水不相溶的類似蠟之熱塑性物質，可與一種或多種的類似蠟之熱塑性物質混合，其較該一種或多種與水不相溶的類似蠟之熱塑性物質具有較少的疏水性。爲了達到固定的釋放，在開始的釋放相期間，在配方中之個別類似蠟之物質，必須是實質上不可分解的並且不溶於胃腸液中。有效之與水不相溶的類似蠟之物質，可以是具有水溶性低於大約1 : 5,000 (重量/重量）之物質。除了上述的成份之外，持續釋放的基質也可包含適當數量的其他物質，例如，在傳統製藥技藝中所習知的稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、粒化輔助劑、著色劑、香味劑及滑劑。這些另外的物質之數量，將足以提供所需的效果給所需的配方。除了上述的成份之外，如果需要的話，倂入融化擠壓的多微粒之持續釋放的基質也可以至多大約50%重量百分比的微粒的量，包含適當數量的其他物質，例如，在傳統製藥技藝中所習知的稀釋劑、潤滑劑、黏結劑、粒化輔助劑、著色劑、香味劑及滑劑。可用於賦形口服劑量形式之藥學上可接受的載體及賦形劑之特定實例，是說明在“藥學賦形劑手冊”，美國藥學學會（ 1986)，在此處納入爲參考資料。融化瘠應的务撤粒根據本發明之適合的融化擠壓多微粒的製備，例如，可包括將類鴉片止痛劑與至少一種疏水性材料以及較佳地 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --!--I-----------I----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ___B7___ 五、發明說明（H ) 與另外的疏水性材料混摻，以得到一均質的混合物。然後將此均質的混合物加熱至足以至少軟化混合物，以足夠地擠壓此混合物之溫度。然後將所得的均質混合物擠壓以形成線狀物。較佳地，將擠壓物冷卻，並藉由在此技藝中所熟知的任何方法而切割成多微粒。將線狀物冷卻並切割成多微粒。然後將多微粒與類鴉片拮抗劑顆粒混摻，類鴉片拮抗劑顆粒係以一包膜包覆，使得拮抗劑實質上不可釋放，並且分割成單位劑量。擠壓物較佳地具有從大約〇.1公釐到大約5公釐的直徑，並可提供類鵃片激動劑從大約8 小時到大約24小時的期間之持續釋放。一種製備本發明的融化擠壓之可選擇的方法，包括將一疏水性材料、治療活性作用劑以及可視需要的黏結劑，直接計量至一擠壓器中；加熱均質的混合物；將均質的混合物擠壓，藉此形成線狀物；冷卻含有均質混合物的線狀物；將線狀物切割成具有從大約0.1公釐到大約12公釐的大小之顆粒；以及將此顆粒與包覆的類鴉片掊抗劑顆粒結合，並將其分割成單位劑量。在本發明的這種形態中，實現了相當連續不斷的製造方法。也可以調整擠壓器的孔洞或出口端之直徑，以改變擠壓的線狀物之厚度。此外，擠壓器的出口端不需要是圓形的；它可以是橢圓形、矩形等。出來的線狀物可利用熱線切割器、裁切機等，而分解成顆粒。根據擠壓器的出口孔洞，融化擠壓的多微粒系統可以是，例如，細粒、球狀體或小九的形式。爲了本發明之目 63 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 _____B7 _ 五、發明說明（6^) 的，名詞“融化擠壓的多微粒”以及“融化擠壓的多微粒系統”以及“融化擠壓的顆粒”是指複數的單位，較佳地是在相似的大小及/或形狀的範圍內，並且包含一種或多種的活性作用劑以及一種或多種的賦形劑，較佳地包括如此處所說明之疏水性材料。就這一點而言，融化擠壓的多微粒之長度將是在大約0.1公釐到大約12公釐的範圍，並且具有從大約0.1公釐到大約5公釐的直徑。此外，應了解的是，在這個大小的範圍之內，融化擠壓的多微粒可以是任何的幾何形狀。此外，擠壓物可簡單地切割成所要的長度，並且分割成治療活性作用劑的單位劑量，而不需要球粒化的步驟。在一較佳具體實施例中，製備口服劑量形式以在膠囊中包括一有效量之融化擠壓的多微粒。例如，多數融化擠壓的多微粒可放置在明膠膠囊中，當攝取並與胃液接觸時，融化擠壓的多微粒的量可足以提供一有效的持續釋放劑量。在另一較佳具體實施例中，適當量之多微粒擠壓物是與包覆的類鸦片拮抗劑顆粒結合，並利用傳統的打錠裝置及標準技術而壓縮成一口服錠劑。用於製造錠劑（壓縮及鑄模）、膠囊（硬明膠及軟明膠）及九劑之技術及組成物，也說明在“雷明頓氏藥學科學”中，（Arthur Osol編輯 )，1553-1593 ( 1980)，在此處納入爲參考資料。在另一較佳具體實施例中，包覆的類鴉片拮抗劑顆粒是在擠壓過程中加入，並且擠壓物可塑形成爲錠劑，如同 64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —I---------------訂--------- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _______B7____ 五、發明說明（fc)) 美國專利第4,957,681號（Klimesch等人）所說明，其詳細說明上述步驟，並且在此處納入爲參考資料。可視需要地，持續釋放之融化擠壓的多微粒系統或錠劑，可藉由持續釋放的包膜而包覆，或是明膠膠囊可藉由持續釋放的包膜而進一步包覆，包膜可例如上述之持續釋放的包膜。這樣的包膜較佳地包括一足夠量的疏水性材料，以得到從大約2到大約30%的重量增加，但除了這些以外，再包覆外套膜可更加取決於所使用的特定類鴉片止痛化合物及所需的釋放速率而定。本發明之融化擠壓的單位劑量形式，在包覆之前，更可包括含有一種或多種的以上所揭露之治療活性作用劑之融化擠壓的多微粒。此外，單位劑量形式也可包括迅速釋放的類鴉片激動劑的量，以用於迅速治療的效果。在製備劑量形式之後（例如，控制釋放的包膜或基質基底），迅速釋放的類鴉片激動劑可例如，以在明膠膠囊內之分離的小九而倂入，或可塗佈在多微粒的表面。本發明之單位劑量形式也可包含控制釋放的小珠及基質多微粒之組合，以達到所要的效果。本發明之持續釋放的配方較佳地可緩慢釋放類鴉片激動劑，例如，當攝取及暴露至胃液及之後的小腸液時。本發明之融化擠壓的配方之持續釋放記錄，可藉由，例如，改變延緩劑（也就是，疏水性材料）的量、改變相對於疏水性材料之塑化劑的量、納入另外的成份或賦形劑、改變製造的方法等而改變。 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨：----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ---------Β7_____ 五、發明說明（糾）在本發明的其他具體實施例中，製備融化擠壓的材料而不需要納入類鴉片激動劑及/或包覆的類鴉片拮抗劑顆粒 ’其之後再加到擠壓物中。這樣的配方典型地將具有與擠壓的基質材料混摻之藥物，然後將此混合物打錠，以提供類鴉片激動劑的緩慢釋放。這樣的配方可以是有利的，例如’當包括在配方中之治療活性作用劑，是對於軟化疏水性材料及/或延緩劑材料所需的溫度敏感時。較佳具體實施例之詳細說明以下的實施例舉例說明本發明的各種形態。然而，它們並不被理解爲以任何的方式限定申請專利範圍。實施例1 在實施例1中，實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑 (拿淬酮氫氯化物），是藉由將拿淬酮顆粒以一包膜包覆而製備，使得拮抗劑實質上是不可釋放的。丨：----------·裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 配方: 成份置渾位（毫克）裝塡拿淬酮氫氯化物 5.0 糖球（30/35舖孔） 50.0 著色劑 Opadry 白 Υ-5-7068 2.5 純水 42.5* 外套膜著色劑 Opadry 白 Y-5-7068 3.02 純水 17.11* 不可釋放的包膜（使得類鴉片拮抗劑實質上不可釋放） EudragitRS30D (乾重） 12.10 66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（汀）檸檬酸三乙基酯 2.42 _Jts___ 4.84 —純水_ 49.21 mm_ 著色劑 Opadry 白 Y-5-7068 4.12 純水 23.35* 總計 84.0 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 溶液製備：將拿淬酮氫氯化物溶解在純水中。一旦溶解，將著色劑Opadry白加入，並繼續攪拌直到產生均質的分散液爲止。 2. 裝塡：利用流體床包覆機械，將上述分散液加到糖球上。 3. 包覆：藉由將著色劑Opadry白分散到純水中而製備外套膜溶液。利用流體床包覆機械，將此分散液加到裝塡拿淬酮氫氯化物的糖球上。 4·延緩劑包覆：藉由將Eudragit RS30D、檸檬酸三乙基酯、滑石及純水混合而製備不可釋放的包膜。利用流體床包覆機械，將此分散液加到裝塡及再包覆的糖球上。 5·再包覆：藉由將著色劑Opadry白分散到純水中而製備第二外套膜溶液。利用流體床包覆機械，將此分散液加到不可釋放包覆的拿淬酮球上。 6.固化：將球體在45°C固化大約48小時。實施例2 在實施例2中，實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑 67 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1292317 B7 五、發明說明（从） (拿淬酮氫氯化物），是以含有拿淬酮氫氯化物的顆粒狀物而製備。此顆粒狀物是由分散在基質中的拿淬酮氫氯化物所組成，使得拮抗劑實質上是不可釋放的。配方：成份量雌（毫克）拿淬酮氫氯化物 5.0 磷酸氫二鈣 53.0 聚(DI-聚內交酯-共-乙交酯)聚合物 (PLGA)分子量約 100,000 12.0 乙酸乙酯總計 70.0 *使用作爲PLGA聚合物施用的載體。方法： 1. 溶液製備：將PLGA藉由混合而溶解在乙酸乙酯中。 2. 粒化：將拿淬酮氫氯化物及磷酸氫二鈣置於流體床包覆機械中，並藉由噴塗上述溶液而粒化。實施例3 在實施例3中，實質上不可釋放形式的類鴉片拮抗劑 (拿淬酮氫氯化物），是以拿淬酮氫氯化物知擠壓的小九而製備。配方： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I----訂---- 成份置/單位（毫克）拿淬酮氫氯化物 5.0 Eudragit RSPO 180.0 硬脂醇 55.0 總計 240.0 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（67) 方法： 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過碰撞硏磨機。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·混摻：將拿淬酮氫氯化物、Eudragit RSPO及硏磨的硬脂醇在雙殼混合器中混合。 3.擠壓：連續地將硏磨的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 4·冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5·製成小丸：利用製球機（pelletizer)將冷卻的線狀物切割成小九。 6.篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。實施例4 :具有拿淬酮氫氯化物小珠之氫可待因酮二酒石酸鹽控制釋放錠劑配方： _ — 成份置渾位（毫克）氫可待因酮二酒石酸鹽 30.0 硬脂醇 44.0 無水磷酸氫二鈣（粉末） 62.0 微晶狀纖維素 62.0 廿二烷酸甘油酯 20.0 拿淬酮氫氯化物小珠（實施例1) 84.0 硬脂酸鎂 2.0 著色劑Opadry紅 10.0 純水 56.7* 總計 314.0 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 - *—' — 五、發明說明（试） 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過振盪硏磨機。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·混摻：將氫可待因酮一酒石酸鹽、硏磨的硬脂醇、無水磷酸氫一齡、微θθ狀纖維素及廿二院酸甘油酯在雙殼混合器中混合。 3. 擠壓：連續地將硏磨的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的加熱材料。 4. 冷卻：使擠壓物在輸送裝置上冷卻。 5·硏磨：利用振盪硏磨機硏磨冷卻的擠壓物。 6·混摻：將硏磨的擠壓物、拿淬酮氫氯化物小珠（得自實施例1)以及硬脂酸鎂混合。 7. 壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 8. 包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例5 :具有拿淬酮氫氯化物顆粒狀物之氫可待因酮二酒石酸鹽控制釋放錠劑配方：成份量渾位（毫克）氤可待因酮二酒石酸鹽 30.0 i脂醇 44.0 無水磷酸氫二鈣（粉末） 62.0 微晶狀纖維素 62.0 廿二烷酸甘油酯 20.0 拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（實施例2 ) 70.0 硬脂酸鎂 2.0 著色劑Opadry紅 10.0 純水 56.7* 總計 300.0 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（θ ) *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過振盪硏磨機。 2·混摻：將氫可待因酮二酒石酸鹽、硏磨的硬脂醇、無水磷酸氫二鈣、微晶狀纖維素及廿二烷酸甘油酯在雙殻混合器中混合。 3·擠壓：連續地將硏磨的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的加熱材料。 4·冷卻：使擠壓物在輸送裝置上冷卻。 5·硏磨：利用振盪硏磨機硏磨冷卻的擠壓物。 6.混摻：將硏磨的擠壓物、拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（得自實施例2)以及硬脂酸鎂混合。 7_壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 8.包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例6 :具有拿淬醑氫氯化物小珠之氧可待因醑氫氯化物控制釋放錠劑配方：成份量渾位（毫克）氧可待因酮氫氯化物 20.00 噴霧狀乾燥的乳糖 59.25 吡咯烷酮 5.00 EudragitRS30D (乾重） 10.00 三乙酸甘油酯 2.00 硬脂醇 25.00 滑石 2.50 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 五、發明說明（T) 硬脂酸鎂 1.25 拿淬酮氫氯化物小珠（實施例1) 84.00 著色劑opadry粉紅 6.00 純水 34.00* 總計_ 215.00 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 1.溶液製備：將Eudragit與三乙酸甘油酯藉由攪拌而塑化。 2·粒化：將氧可待因酮氫氯化物、噴霧狀乾燥的乳糖及吡咯烷酮置於流體床粒化器中，並施加到上述溶液。 3. 硏磨：將顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 4. 乾燥：如果溼氣含量太高的話，則乾燥顆粒狀物〇 5. 上蠟：融化硬脂醇，並藉由將融化的硬脂醇加到顆粒狀物同時混合，而將上述顆粒狀物上蠟。 6. 冷卻：在流體床乾燥器中冷卻上蠟的顆粒狀物。 7. 硏磨：將冷卻之上蠟的顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 8·混摻：將硏磨之上蠟的顆粒狀物、滑石、硬脂酸鎂及拿淬酮氫氯化物小珠（得自實施例1)混合。 9·壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 10·包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —--------裝—I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1292317 五、發明說明（？丨）實施例7 :具有拿淬酮氫氯化物顆粒狀物之氧可待因酮氫氯化物控制釋放錠劑配方：成份量雌（毫克）氧可待因酮氫氯化物 20.00 噴霧狀乾燥的乳糖 59.25 毗咯烷酮 5.00 EudragitRS30D (乾重） 10.00 三乙酸甘油酯 2.00 硬脂醇 25.00 滑石 2.50 硬脂酸鎂 1.25 拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（實施例2 ) __ 70.00 著色劑Opadry粉紅 6.00 純水 34.00* 總計 201.00 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂—— 4 1. 溶液製備：將Eudragit與三乙酸甘油酯藉由攪拌而塑化。 2. 粒化：將氧可待因酮氫氯化物、噴霧狀乾燥的乳糖及吡咯烷酮置於流體床粒化器中，並施加到上述溶液。 3. 硏磨：將顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 4. 乾燥：如果溼氣含量太高的話，則乾燥顆粒狀物〇 5. 上蠟：融化硬脂醇，並藉由將融化的硬脂醇加到 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（尸）顆粒狀物同時混合’而將上述顆粒狀物上蠟。 6. 冷卻：在流體床乾燥器中冷卻上蠘的顆粒狀物。 7. 硏磨：將冷卻之上蠟的顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 8·混摻：將硏磨之上蠟的顆粒狀物、滑石、硬脂酸鎂及拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（得自實施例2)混合。 9. 壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 10. 包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例8 :具有拿淬醑氫氣化物擠屋小九之氫嗎啡臑氫氣化物控制釋放膠嚢配方：成份量渾位（毫克）氫嗎啡酮氫氯化物 12.0 Eudragit RSPO 76.5 乙基纖維素 4.5 硬脂醇 27.0 拿淬酮氫氯化物小九（實施例3) 240.0 硬明膠膠囊總計 360.0 方法= 1. 硏磨：將硬脂醇小薄片通過碰撞硏磨機。 2. 混摻：將氫嗎啡酮氫氯化物、Eudragit、乙基纖維素及硏磨的硬脂醇在雙殼混合器中混合。 3·擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（γ) 4·冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5. 製成小九：利用製球機將冷卻的線狀物切割成小九。 6. 篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。 7. 包覆：將120毫克擠壓的氫嗎啡酮氫氯化物小九以及24〇毫克的拿淬酮氫氯化物小九（得自實施例3)，裝塡到硬明膠膠囊中。實施例9 :具有拿淬酮氫氯化物小珠之氫可待因酮二酒石酸鹽控制釋放錠劑配方= 成份置渾位（毫克）氫可待因酮二酒石酸鹽 30.0 硬脂醇 44.0 無水磷酸氫二鈣（粉末） 62.0 微晶狀纖維素 62.0 廿二烷酸甘油酯 20.0 拿淬酮氫氯化物小珠（實施例1) 84.0 硬脂酸鎂 2.0 著色劑Opadry紅 10.0 純水 56·7* 總計 314 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 1. 硏磨：將硬脂醇小薄片通過振盪硏磨機。 2. 混摻：將氫可待因酮二酒石酸鹽、硏磨的硬脂醇、無水磷酸氫二鈣、微晶狀纖維素及廿二烷酸甘油酯在雙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1^----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 __B7 _ 五、發明說明（？斗）殼混合器中混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 擠壓：連續地將硏磨的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的加熱材料。 4. 冷卻：使擠壓物在輸送裝置上冷卻。 5. 硏磨：利用振盪硏磨機硏磨冷卻的擠壓物。 6. 混摻：將硏磨的擠壓物、拿淬酮氫氯化物小珠（得自實施例1)以及硬脂酸鎂混合。 7. 壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 8. 包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例10:具有拿淬酮氫氣化物顆粒狀物之氫可待因謂二酒石酸鹽控制釋放錠劑配方：__ 成份置渾位（毫克）氤可待因酮二酒石酸鹽 30.0 硬脂醇_ 44.0 無水磷酸氫二鈣（粉末） 62.0 微晶狀纖維素 62.0 廿二烷酸甘油酯 20.0 拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（實施例2 ) 70.0 硬脂酸鎂 2.0 著色劑Opadry紅 10.0 純水 56.7* 總計_ 300.5 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（#) 1.硏磨·將硬脂醇小薄片通過振盪硏磨機。 2·混摻：將氫可待因酮二酒石酸鹽、硏磨的硬脂醇、無水磷酸氫二銘、微晶狀纖維素及廿二院酸甘油酯在雙殼混合器中混合。 3. 擠壓：連續地將硏磨的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的加熱材料。 4. 冷卻：使擠壓物在輸送裝置上冷卻。 5. 硏磨：利用振盪硏磨機硏磨冷卻的擠壓物。 6·混摻：將硏磨的擠壓物、拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（得自實施例2)以及硬脂酸鎂混合。 7. 壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 8. 包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例11 :具有拿淬醑氫氯化物小珠之氧可待因醑氫氣化物控制釋放錠劑 I ^-------丨丨丨 I丨丨-丨丨訂—I-----I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 配方：成份量/單位（毫克）氧可待因酮氫氯化物 20.00 噴霧狀乾燥的乳糖 58.75 吡咯烷酮 5.00 EudragitRS30D (乾重） 10.00 三乙酸甘油酯 2.00 硬脂醇 25.00 滑石 2.50 硬脂酸鎂 1.25 拿淬酮氫氯化物小珠（實施例1) 84.00 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 五、發明說明（著色劑Opadry粉紅 6.00 純水 34.00* 總計 215.00 *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 1·溶液製備：將Eudragit與三乙酸甘油酯藉由攪拌而塑化。 2·粒化：將氧可待因酮氫氯化物、噴霧狀乾燥的乳糖及吡咯烷酮置於流體床粒化器中，並施加到上述溶液。 3·硏磨：將顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 4·乾燥：如果溼氣含量太高的話，則乾燥顆粒狀物〇 5_上蠟：融化硬脂醇，並藉由將融化的硬脂醇加到顆粒狀物同時混合，而將上述顆粒狀物上蠟。 6·冷卻：在流體床乾燥器中冷卻上蠟的顆粒狀物。 7·硏磨：將冷卻之上蠘的顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 8·混摻：將硏磨之上蠟的顆粒狀物、滑石、硬脂酸鎂及拿淬酮氫氯化物小珠（得自實施例1)混合。 9·壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 10·包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例12:具有拿淬酮氫氯化物顆粒狀物之氧可待因醑氫氯化物控制釋放錠劑 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IK---------1 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（配方：成份量渾位（毫克）氧可待因酮氫氯化物 20.00 噴霧狀乾燥的乳糖 58.75 吡咯烷酮 5.00 Eudragit RS30D (乾重） 10.00 三乙酸甘油酯 2.00 硬脂醇 25.00 滑石 2.50 硬脂酸鎂 1.25 拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（實施例2) 70.00 著色劑Opadry粉紅 6.00 純水 34.00* 總計 201.00 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *在產品中之剩餘物僅爲殘留的溼氣。方法： 1. 溶液製備：將Eudragit與三乙酸甘油酯藉由攪拌而塑化。 2. 粒化：將氧可待因酮氫氯化物、噴霧狀乾燥的乳糖及毗咯烷酮置於流體床粒化器中，並施加到上述溶液。 3. 硏磨：將顆粒狀物通過旋轉葉輪片硏磨機。 4. 乾燥：如果溼氣含量太高的話，則乾燥顆粒狀物〇 5. 上蠟：融化硬脂醇，並藉由將融化的硬脂醇加到顆粒狀物同時混合，而將上述顆粒狀物上蠟。 6. 冷卻：在流體床乾燥器中冷卻上蠟的顆粒狀物。 7. 硏磨：將冷卻之上蠟的顆粒狀物通過旋轉葉輪片 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（Μ) 硏磨機。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 混摻：將硏磨之上蠟的顆粒狀物、滑石、硬脂酸鎂及拿淬酮氫氯化物顆粒狀物（得自實施例2)混合。 9. 壓縮：利用打錠機壓縮所得的顆粒狀物。 10. 包覆：藉由將Opadry分散在純水中並塗佈到錠劑核心，而製備膜包覆溶液。實施例I3 :具有拿淬酮氫氯化物擠壓小九之氫嗎啡爾氫氯化物控制釋放膠嚢配方：一成份童渾位（毫克）氫嗎啡酮氫氯化物 12.0 Eudragit RSP0 76.0 乙基纖維素 4.5 硬脂醇 27.0 拿淬酮氫氯化物小九（實施例3 ) 240.0 硬明膠膠囊總計 360.0 方法： 1. 硏磨：將硬脂醇小薄片通過碰撞硏磨機。 2. 混摻：將氫嗎啡酮氫氯化物、Eudragit、乙基纖維素及硏磨的硬脂醇在雙殻混合器中混合。 3. 擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 4. 冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5. 製成小九：利用製球機將冷卻的線狀物切割成小九。 80 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 ___B7___ 五、發明說明（7Π 6. 篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。 7. 包覆：將120毫克擠壓的氫嗎啡酮氫氯化物小九以及240毫克的拿淬酮氫氯化物小九（得自實施例3)，裝塡到硬明膠膠囊中。實施例14 :控制釋放氧可待因酮氫氣化物10毫克錠劑-有機製造將氧可待因酮氫氯化物（10毫克/錠劑）及噴霧狀乾燥的乳糖（71.25毫克/錠劑）轉移至適當大小的混合器中，並混合大約6分鐘。將Eudragit7 RSPM粉末（6毫克/錠劑）分散在乙醇中。當混合粉末時，粉末與分散液粒化，並且持續混合直到潮溼的粒化團塊形成爲止。如果需要在終點達到粒化的話，則可加入另外的乙醇。將顆粒轉移至流體床乾燥器，並且在3(TC乾燥，然後通過12-篩孔的過瀘器。將剩下的Eudragit7 RSPM ( 9毫克/錠劑）分散在90 份乙醇及10份純水的溶劑中；在流體床粒化器/乾燥器中，以3(TC噴灑到細粒上。接著，顆粒通過12-篩孔的過濾器。將硬脂醇（25毫克/錠劑）在大約60-70°C融化。使溫暖的細粒回到混合器中。當混合時，加入融化的硬脂醇。將包膜的細粒從混合器中移開並使其冷卻。之後，它們通過12-篩孔的過濾器。接著，在一適合的混合器中，將顆粒混合以一包膜包覆的拿淬酮顆粒（大約1-5毫克/锭劑） (使得拿淬酮實質上不可釋放），以及藥學上所需要的錠劑賦形劑（例如，滑石及硬脂酸鎂），並壓縮成錠劑。拿淬酮顆粒具有大約0.5到2公釐的直徑。以一包膜 81 本尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 ___B7___ 五、發明說明（价） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包覆的拿淬酮顆粒（此包膜使得拿淬酮實質上不可釋放），可藉由將包括纖維素聚合物或丙烯酸聚合物（其不溶於水並且對拿淬酮是不可滲透）的包膜組成物，噴灑到顆粒上而製備。適合的顆粒包括含有拿淬酮的細粒、小九、球狀體或小珠。當顆粒是小珠或小九時，它們可藉由將拿淬酮溶解在一溶液中，並將其噴灑到惰性的小九或小珠上而製備。較佳地，包膜組成物包括Eudragit7 RS，其可以水溶性懸浮液的形式使用，並可以結合塑化劑（例如，乙醯基三乙基檸檬酸酯及/或乙醯基三丁基檸檬酸酯）的形式而使用。較佳地，包膜組成物包括Eudragit7 RS，其可以水溶性懸浮液的形式使用，並可以結合塑化劑（例如，乙醯基三乙基檸檬酸酯及/或乙醯基三丁基檸檬酸酯）的形式而使用。實施例15 :治療疼痛之方法可將本發明之口服劑量形式給藥至病患，以提供疼痛的緩解。口服劑量形式可包括口服有效量之類鴉片激動劑，以及實質上是不可釋放形式之類鴉片拮抗劑。當口服劑量形式是口服給藥，並且傳遞到需要治療疼動的病患之胃腸道時在正常消化期間，類鴉片激動劑是從劑量形式中釋放出來，提供病患止痛效果。但是類鴉片拮抗劑，因爲已使其實質上地不可釋放，因此，在經由胃腸系統的運送期間，類鴉片拮抗劑是實質上不會釋放出來。 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 ____B7_ 五、發明說明（〇 ) 較佳地，實質上不可釋放形式的拮抗劑可對抗用於控制延遲的結腸輸送之瀉藥（例如’礦物油）或胃酸缺乏症之狀況。服用如指示的、未被干擾的（例如’機械攪動、加熱或溶解在溶劑中）口服劑量形式之病患，在服藥此配方的任何期間，將不會吸收足夠量的拮抗劑，使得類鴉片激動劑的止痛有效性不會被拮抗劑減少或消除。換句話說，類鴉片拮抗劑從劑量形式中釋放出來（當完整地口服給藥時 )以及從胃腸道中吸收以及在病患身體中累積的量，並不會引起明顯賦予或改變包括在劑量形式中之類鴉片激動劑的止痛功效之程度。實施例16 :預防類鴉片激動劑濫用之方法本發明之口服劑量形式可用於預防包含在其中之類鴉片激動劑的濫用可能性。口服劑量形式包括類鴉片激動劑以及類鴉片拮抗劑。類鸦片拮抗劑是以在消化期間實質上是不可釋放的形式而存在。因此，當口服劑量形式如預期地、未被千擾地口服傳遞至胃腸道時，拮抗劑會實質上地避免被釋放進入胃腸系統中。但如果口服劑量形式被干擾，例如，藉由機械攪動（例如，壓碎、切變、硏磨）、加熱（例如，大於45°C的溫度，較佳是介於45到50°C )或將劑量形式溶解在溶劑中（加熱或不加熱），則劑量形式是被類鴉片拮抗劑所污染，其現在可減弱類鴉片的效果。因此，當劑量形式被咀嚼、壓碎、加熱或溶解在溶劑中，然後以口服、鼻內、非腸胃道或舌下給藥時，類鴉片激動劑的效果至少部份地被類鴉片拮抗劑所阻斷。 83 本^尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 I-----I----------I -訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 _____B7_ 五、發明說明（P ) 實施例I7 在這個人類硏究中，對12位嗎啡依賴性的患者，評估氫可待因酮迅速釋放錠劑伴隨從0.25到8毫克的拿淬酮劑量之給藥後的急速戒斷症狀。實驗設計是單盲、單一劑量、以上升的拿淬酮劑量爲安慰劑控制的。在本硏究的藥物給藥之後，濫用責任及戒斷症狀的主觀及生理測量，是以跨過32倍範圍的拿淬酮劑量而完成。數據顯示在1毫克的拿淬酮劑量，相對於結合安慰劑組，類鴉片依賴性的患者顯示較少的激動劑之喜好，並且達到導致50%最大戒斷症狀分數的血漿濃度。實施例18 這是一個隨機的、雙肓的安慰劑控制試驗，檢驗在12 位美沙酮依賴性的患者中，由迅速釋放的拿淬酮所引起的戒斷閾値。在這個硏究的進行中，過渡期間的分析顯示0.5 毫克的拿淬酮可引起族群中之戒斷的徵候及症狀。這些硏究顯示，在類鴉片依賴性的患者中，需要引起戒斷症狀的拿淬酮劑量，是介於0.25到1毫克之間。實施例19 這是一個隨機的單肓、單一劑量、安慰劑控制的十項交叉試驗，檢驗在16位正常人中，拿淬酮對於15毫克氫可待因酮的主觀及生理作用之效果。拿淬酮的劑量範圍是從0·4到12.8毫克。在這個硏究中，〇.4毫克的拿淬酮可對抗數種氫可待因酮之核心調節的類鴉片效果，包括瞳孔縮小。根據這個數據，實質上低於〇·25毫克之較低的拿淬 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 84

1292317 A7 R7 五、發明說明（G ) 酮劑量’將顯示幾乎沒有伴隨激動劑之掊抗作用。這可由實施例17接受0.25毫克的患者中，沒有觀察到戒斷徵候而支持。實施例17、18及19的臨床數據顯示生物可利用的、迅速釋放劑量之0.125毫克的拿淬酮（或由控制釋放的劑量形式中之等價迅速的釋放），將不會對止痛效果有任何明顯程度的影響，而較迅速釋放的生物可利用藥物（0.25 毫克或更大），將會對止痛效果有影響。這些臨床數據顯示，本實施例將拿淬酮以1 : 15到1 : 30毫克拿淬酮/毫克氫可待因酮的比例裝載在類鴉片基質中，並且干擾的/完整的釋放比例是至少4 : 1，較佳是更高。或是可定義爲少於 0.25毫克的拿淬酮是從完整的劑量形式中釋放出來，以及 0.25毫克或更多量的拿淬酮是從壓碎的劑量形式中釋放出來' 實施例20 :拿淬酮氫氯化物小珠配方：成份量渾位（毫克）步驟1 :藥物層拿淬酮氫氯化物 0.6 non-pareU 小珠（30/35 鋪孔） 61.4 著色劑Opadry透明 (羥基丙基甲基纖維素） 0.6 水步驟2:陰離子聚合物包覆 EudragitL30D (乾燥） 6.3 檸檬酸三丁基酯 1.6 滑石 3.1 水（在製程中蒸發） 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IJ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 _B7 五、發明說明（W) 步驟持續釋放包覆 Eudragit L30D (乾燥） 17.9 檸檬酸三丁基酯 4.5 滑石 8.8 水（在製程中蒸發）步驟4 :密封包覆著色劑Opadry透明 (羥基丙基甲基纖維素） 3.2 水（在製程中蒸發）總計（乾燥基礎） 108 小珠製造方法： 1.將拿淬酮氫氯化物及著色劑opadry透明溶解在水中。將藥物溶液在流體床塗層器中，以烏斯特（Wuster) 插入物噴灑在non_pareil小珠上。 2. 將Eudragit L30D、檸檬酸三丁基酯及滑石分散在水中。將分散液在流體床塗層器中噴灑在裝載藥物的小珠上。 3. 將Eudragit L30D、檸檬酸三丁基酯及滑石分散在水中。將分散液在流體床塗層器中噴灑在小珠上。 4. 將著色劑Opadry透明溶解在水中。將溶液在流體床塗層器中噴灑在小珠上。 5. 在60 C將小珠固化24小時。溶解方法= 1.裝置_ USP第II型（攪拌），75轉/分鐘，37°c。 2·取樣時間：1、2、4、8、12、24、36 小時。 3.介質：SGF—小時，然後SIF。分析方法：高效能液相色層分析。結果及討論= 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — l·------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 ___B7___ 五、發明說明（rt) 發現小珠（1〇8毫克）具有下列溶解結果：時間（小時） 1 2 4 12 24 36 平均溶解％ nd nd nd nd 6.0 10.0 nd=未偵測到。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶解結果顯示，在溶解浴中，36小時之後僅有大約 10%的拿淬酮氫氯化物（〇·〇6毫克的拿淬酮氫氯化物）釋放出來。如果未破損的口服服用的話，這些小珠將不會是生物可利用的。拿淬酮氫氯化物是非常水溶性的。在水溶性的膜包覆方法中（步驟3)，它易於經由持續釋放的膜而移動。如果在這個包覆步驟期間移動的話，則膜在溶解期間將變成有孔性，並且藥物釋放速率將是相當快速的。陰離子膜（步驟2)形成一層具有質子化拿淬酮氫氯化物鹽類之與水不溶的複合層，並且將可避免藥物經由後續的持續釋放膜而移動。破損小珠的溶解模擬的干擾方法將大約108毫克的拿淬酮小珠在硏缽及杵中磨碎成粉末，以用於溶解硏究。溶解方法：相同於以上的方法。結果及討論：發現小珠（108毫克)具有下列溶解結果：時間（小時） 0.25 0.5 1 平均溶解％ 91 100 104 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 1292317 ___B7____ 五、發明說明（枓）因此，我們可從完整的小珠中觀察到，在第1小時，並沒有可偵測到的NTX釋放’然而當壓碎時’所有的 NTX ( 0.6毫克）都釋放出來。這個結果圖示於第1圖。因此，在第1小時，壓碎/完整的比例是: 0，並且這是比實施例17、18及19結論的大於4 : 1的標準還更大。實施例21 :具有拿淬酮小珠之氧可待因酮迅速釋放的藤嚢配方：成份童渾位Μ毫克 ) 步驟1 :藥物層氧可待因酮氫氯化物 5.0 non-pareil 小珠（30/35 飾孔） 1.25 羥基丙基甲基纖維素（HPMC) 54.35 水（在製程中蒸發）步驟2:薄膜包覆 Opadry奶油糖果 1.9 水（在製程中蒸發）步驟3 =包覆氧可待因酮迅速釋放小珠（步驟2 ) 62.5 拿淬酮小珠（實施例20) 1 108 IK----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 爲了掩飾氧可待因嗣迅速釋放（OxylR)小珠，在實施例 2〇的步驟4，拿淬酮小珠需要使用Opadry奶油糖果（ Butterscotch)作爲密封包覆。製造方法： i·將氧可待因酮氫氯化物及羥基丙基甲基纖維素溶解在水中。將藥物溶液在流體床塗層器中，以烏斯特（ Wuster)插入物噴灑在n〇n-pareil小珠上。 2·將彩色的Opadry溶解在水中。在流體床塗層器中 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1292317 B7 五、發明說明（f7) 包覆裝載藥物的小珠。 3.將等量的氧可待因酮迅速釋放小珠及拿淬酮小珠混合。包覆在硬明膠膠囊中。實施例22 :具有拿淬_小珠之嗎啡硫酸盥控制釋放的膠囊配方： __ 成份量渾位Μ毫克 ) 步驟1 :藥物層嗎啡硫酸鹽 60.0 無形的乳糖 12.0 Eudragit RS30D 2.0 毗咯烷酮 3.5 Nupareil PG 30/35 16.8 著色劑Opadry藍 4.9 水步驟2:控制釋放包覆嗎啡硫酸鹽迅速釋放小珠（步驟1) 99.2 Eudragit RS30D 4.712 Eudragit RL30D 0.248 檸檬酸三乙基酯 0.992 滑石 1.884 著色劑Opadry藍 5.639 水步驟3 :包覆嗎啡硫酸鹽控制釋放小珠（步驟2) 212 拿淬酮小珠（實施例20) * 108 *爲了掩飾嗎啡硫酸鹽控制釋放（MSCR)小珠，在實施例 22的步驟4，拿淬酮小珠需要使用Opadry藍作爲密封包覆製造方法： 1·將吡咯烷酮及Eudragit RS30D在水中分散。混摻本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —:------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 1292317 A7 ___B7_____ 五、發明說明（) 嗎啡硫酸鹽以及乳糖。 2·在旋轉處理器中裝載小珠。將藥物粉末混合物及黏結溶液噴灑到小珠上。 3·將上述小珠在旋轉處理器中膜包覆。 4·將Eudragit RS；30D、RL；30D、檸檬酸三乙基酯滑石滑石及在水中分散。將上述小珠在以烏斯特（Wuster)插入物包覆的流體床中包覆。 5_固化小珠（嗎啡硫酸鹽控制釋放小珠）。 6·將等量的嗎啡硫酸鹽控制釋放小珠及拿淬酮小珠混合。包覆在硬明膠膠囊中。實施例23 :拿淬酮氫氯化物擠屋的小九配方：成份置，單位（毫克）拿淬酮氫氯化物 2.0 Eudragit RSPO 88.0 硬脂醇 15.0 硬脂酸 15.0 丁基化的羥基甲苯（BHT) 1.0 總計 121.0 方法： 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過硏磨機。 2·混摻：將拿淬酮氫氯化物、Eudragit rSP0、硏磨的硬脂醇、硬脂酸及丁基化的羥基甲苯在雙殼混合器中混合。 3.擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 90 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" "" — ^----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（θ) 4.冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5·製成小九：利用製球機（Pelletizer)將冷卻的線狀物切割成1公釐的小九。 6.篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。溶解方法： 4.裝置-仍？第11型（攪拌）’75轉/分鐘’37°(：。 5·取樣時間：1、2、4、8、12、24、36 小時。 6. 介質：SGF —小時，然後SIF。 7. 分析方法··高效能液相色層分析。 ---------I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果·· 時間（小時） 1 2 4 8 12 24 36 平均溶解％ 1.3 2.6 2.9 3.6 4.0 5.2 6.2 I I I 訂模擬的干擾方法將拿淬酮小九在硏缽及杵中磨碎成粉末，以用於溶解硏究。溶解方法：相同於以上的方法。結果：時間（小時） 1 平均溶解％ 33.5 因此，完整的小九在第1小時釋放0.026毫克，以及當壓碎時，在第1小時釋放0_67毫克。這個壓碎/完整的比例也大於4 : 1。這個結果圖示於第2圖。實施例24 :拿淬酮氫氦化物擠壓的小九本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 A7 B7 五、發明說明（7〇配方： __成份_ —^---- - —__ 量/簞位（毫克）拿淬酮氫氯化物 —2.0 Eudragit RSPO —^._ 96.0 硬脂醇 _^__ 22.0 磷酸氫二鈣 —6.0 丁基化的羥基甲苯（BHT) —___ 1.0 總計 _ 127.0 方法： 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過硏磨機。 2·混摻··將拿淬酮氫氯化物、Eudragit、硏磨的硬脂醇、磷酸氫二鈣及丁基化的羥基甲苯在雙殻混合器中混合〇 3·擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 4·冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5·製成小九·利用製球機（pelletizer)將冷卻的線狀物切割成1公釐的小九。 6.篩選··篩選小九並收集所需要的過篩部份。溶解方法： 8. 裝置-USP第II型（攪拌），75轉/分鐘，37°C ° 9. 取樣時間·· 1、2、4、8、12、24、36 小時。 10. 介質：SGF —小時，然後SIF。 11. 分析方法：高效能液相色層分析。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 R7 時間（小時） 1 平均溶解％ 36.4 五、發明說明（？/ ) 結果: 時間（小時） 1 2 ________1 4 8 12 24 36 平均溶解％ 3.1 5.9 8.9 一 12.2 14.7 19.9 24.6 模擬的干擾方法將拿淬酮小九在硏缽及杵中磨碎成粉末，以用於溶解硏究。溶解方法：相同於以上的方法。結果· _ 因此，完整的小九在第1小時釋放〇·〇26毫克，以及當壓碎時，在第1小時釋放0.728毫克。這個壓碎/完整的比例也大於4 : 1。這個結果圖示於第3圖。實施例25 :具有拿淬酮氫氯化物擠懕小九之可能的氫嗎啡酮氫氯化物控制釋放膠囊配方: 成份量渾位（毫克）氫嗎啡酮氫氯化物 12.0 Eudragit RSPO 76.0 乙基纖維素 4.5 硬脂醇 27.0 拿淬酮氫氯化物小九（實施例23) 121.0 硬明膠膠囊總計 241.0 方法： 1·硏磨：將硬脂醇小薄片通過碰撞硏磨機。 2·混摻：將氫嗎啡酮氫氯化物、Eudragit、乙基纖維 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨：------------------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1292317 五、發明說明（p) 素及硏磨的硬脂醇在雙殻混合器中混合。 3·擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 4·冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5·製成小九：利用製球機將冷卻的線狀物切割成小九。 6·篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。 7·包覆：將120毫克擠壓的氫嗎啡酮氫氯化物小九以及1U毫克的拿淬酮小九（得自實施例23)，裝塡到硬明膠膠囊中。實施例26 :具有拿淬醑氫氣化物擠屋小九之可能的氫嗎啡酮氫氣化物控制釋放膠囊配方：成份量/單位（毫克）氫嗎啡酮氫氯化物 12.0 Eudragit RSPO 76.5 乙基纖維素 4.5 硬脂醇 27.0 拿淬酮氫氯化物小九（實施例24) 127.0 硬明膠膠囊總計 247.0 方法： 1.硏磨：將硬脂醇小薄片通過碰撞硏磨機。 2·混摻：將氫嗎啡酮氫氯化物、Endragit、乙基纖維素及硏磨的硬脂醇在雙殻混合器中混合。 3.擠壓：連續地將混摻的材料進料到雙螺旋擠壓器 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I U-------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（P ) ，並收集在輸送裝置上所得的線狀物。 4·冷卻：使線狀物在輸送裝置上冷卻。 5·製成小九：利用製球機將冷卻的線狀物切割成小九。 6·篩選：篩選小九並收集所需要的過篩部份。 7·包覆：將120毫克擠壓的氫嗎啡酮氫氯化物小九以及127毫克的拿淬酮小九（得自實施例24)，裝塡到硬明膠膠囊中。實施例27A :拿淬醑控制釋放小珠發展拿淬酮控制釋放小珠，其可倂入到類鴉片控制釋放的顆粒狀物及混合物中，然後壓縮成錠劑。氧可待因酮氫氯化物控制釋放的顆粒狀物是與拿淬酮小珠一起使用作爲實施例。配方27A: 丨^------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份置/單位（奄克）步驟1 :藥物層拿淬酮氫氯化物 3.3 non-pareil 小珠（14/18 篩孔） 95.0 Plasdone C30 1.5 滑石 0.2 水步驟2 :密封包覆著色劑Opadry透明 (羥基丙基甲基纖維素） 5.0 水步驟3 :持續釋放包覆 EudmgitRS30D (乾燥） 17.63 檸檬酸三丁基酯 3.53 Tween-80 0.04 滑石 8.81 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1292317 五、發明說明（m A7 B7 水步驟4 :密封包覆著色劑Opadry透明 5.0 (羥基丙基甲基纖維素）水總計 140 小珠製造方法： I將拿淬酮氫氯化物及羥基丙基甲基纖維素溶解在水中。將藥物溶液在流體床塗層器中，以烏斯特（Wuster )插入物噴灑在non_pareil小珠上。 2·將Eudragit L、檸檬酸三丁基酯及滑石分散在水中。將分散液在流體床塗層器中噴灑在裝載藥物的小珠上。 3.將Eudragit RS、檸檬酸三丁基酯及滑石分散在水中。將分散液在流體床塗層器中噴灑在小珠上。 4·將羥基丙基甲基纖維素溶解在水中。將溶液在流體床塗層器中噴灑在小珠上。 5·在60°C將小珠固化24小時。溶解方法： 12·裝置-USP第II型（攪拌），75轉/分鐘，37°C。 U·取樣時間：1、2、4、8、12、24、36 小時。 14·介質：SGF —小時，然後SIF。分析方法：高效能液相色層分析。結果及討論：拿淬酮從完整的/」卜珠中之溶解：時間（小時） 1 4 8 12 24 36 平均溶解％ 2 2 4 5 6 33 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）丨---------------1---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 A7 B7 五、發明說明（）拿淬酮從晒^小珠中之溶解: 時間（小時） 1 平均溶解％ 100 配方27B : Oxy/NX控制釋放錠劑成份量渾位Μ毫克）步驟1 :粒化作用氧可待因酮氫氯化物 10.0 噴霧狀乾燥的乳糖 69.25 吡咯烷酮 5.0 EudragitRS30D (乾燥） 10.0 三乙酸甘油酯 2.0 硬脂醇 25.0 滑石 2.5 硬脂酸鎂 1.25 步驟2 ··組合錠劑 OxyContin粒化作用（步驟1) 125 拿淬酮控制釋放小珠（配方27A ) 140 製造方法（Oxy/NX控制釋放錠劑）： 1·將Eudragit/三乙酸甘油酯分散液噴灑在氧可待因酮氫氯化物上，利用流體床粒化器噴灑乾燥的乳糖以及吡咯烷酮。 2·將顆粒排出並使其通過硏磨器。 3·將硬脂醇融化並利用硏磨器加到硏磨的顆粒。 4·將冷卻的顆粒通過硏磨器。 5·利用混合器將顆粒以滑石及硬脂酸鎂潤滑。 6·將拿淬酮小珠及上述顆粒混合，並壓縮成錠劑。溶解方法：

15·裝置-USP第II型（攪拌>，75轉/分鐘，37°C 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 χ 297公釐） I ^-------------------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1292317 B7 五、發明說明（杪） Ο 16. 取樣時間：1、2、4、8、12、24、36 小時。 17. 介質：SGF —小時，然後SIF。 4.分析方法：高效能液相色層分析。發現Oxy/NX控制釋放錠劑具有下列溶解結果：拿淬酮從完整的/」卜珠中之溶解：時間（小時） 1 4 8 12 24 36 平均溶解％ 1 3 9 15 25 36 拿淬酮從壓碎的小珠中之溶解: 時間（小時） 1 平均溶解％ 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^-------------------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

1292317 A8B8C8D8 修iE

六、申請專利範圍 1· 一種抗干擾（tamper-resistant)之口服類鴉片激動劑配方，其包括：（i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ii)—隔離的（sequestered)類鴉片诘抗劑，當該配方完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在干擾後，從該配方中釋放出來的拮抗劑的量，與從該完整配方中釋放出來的該拮抗劑的量之比例，是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置，在75rpm、37 t時，該配方在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中該激動劑及拮抗劑是分散在整個配方中，而非以兩個不同的層互相分離，其中該掊抗劑是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拮抗劑自完整配方中釋放的隔離材料包覆或該拮抗劑是分散於包括一可實質上預防拮抗劑自完整配方釋放之材料的基質中；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。. 2.如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該拮抗劑是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拮抗劑的釋放之隔離材料包覆。 3·如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該拮抗劑是分散於包括一可實質上預防拮抗劑的釋放之隔離材料的基質中。 4· 一種抗干擾之口服類鸦片激動劑配方，其包括： (i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ii) 一隔離的類鴉片拮抗劑，當該配方完整的給藥時，其實質上不會釋 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） -•T......I......—.....................訂........I...... (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 § D8 六、申請專利範圍 ‘ 放出來，使得在該完整配方中所包含的掊抗劑的量，與從該完整配方中釋放出來的該拮抗劑的量之比例，在1小時後是大約4 : 1或更大，以活體外1小時，利用USP第II型（攪拌）裝置’在75 rpm、37°C時，該配方在900毫升的仿胃液中溶解爲基準，其中該激動劑及拮抗劑是分散在整個配方中，而非以兩個不同的層互相分離，其中該拮抗劑是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拮抗劑自完整配方中釋放的隔離材料包覆或該拮抗劑是分散於包括一可實質上預防拮抗劑自完整配方釋放之材料的基質中；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。 5. —種抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其包括： (i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ii) 一隔離的類鴉片拮抗劑，當該配方完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在1小時之後，從該完整配方中釋放出來的拮抗劑的量，是少於0.25毫克拿淬酮（naltrexone)的生物等價量，以及在1小時之後，從干擾後的該配方中釋放出來的該拮抗劑的量，是0.25毫克拿淬酮的生物等價量或更多，該釋放是以利用USP第II型（攪拌）裝置，在75 rpm、37°C 時，該配方在900毫升的仿胃液中溶解1小時爲基準，其中該激動劑及拮抗劑是分散在整個配方中，而非以兩個不同的層互相分離，其中該掊抗劑是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拮抗劑自完整配方中釋放的隔離材料包覆或該拮抗劑是分散於包括一可實質上預防拮抗劑自完整配方 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公變> — ']：- ...................................訂................線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8題D8 1292317 六、申請專利範圍釋放之材料的基質中；且其中當該完整配方以口服投藥糸合人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或Y 會明顯影響止痛效果。 6· —種抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其包括： (i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ii) 一隔離白勺拿淬酮或其藥學上可接受的鹽類，當該配方完整的給藥時，其實質上不會釋放出來，使得在1小時之後，從該完整的配方中釋放出來的拿淬酮的量是少於0.25毫克，以及在1小時之後，從干擾後的該配方中釋放出來的該拿淬酮的量，是0.25毫克或更多，該釋放是以利用USP第II型（攪拌）裝置，在75 rpm、37°C時，該配方在900毫升的仿胃液中溶解 1小時爲基準，其Ψ該激動劑及拿淬酮是分散在整個配方中，而非以兩個不同的層互相分離，其中該拿淬酮是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拿淬酮自完整配方中釋放的隔離材料包覆或該拿淬酮是分散於包括一可實質上預防拿淬酮自完整配方釋放之材料的基質中；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。 7. —種抗干_之口服類鴉片激動劑配方，其包括： (i) 一治療有效量的類鴉片激動劑；以及（Π) —隔離的類鴉片拮抗劑，使得在口服給藥的1小時之後，該配方釋放出不超過大約25%的該拮抗劑，該配方提供止痛效果以及該釋放的掊抗劑不會影響止痛效果，其中該激動劑及拮抗劑是分散在整個配方中，而非以兩個不同的層互相分離’ 3 ------ {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂：線#· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A8B8C8D8 1292317 六、申請專利範圍其中該拮抗劑是以多微粒的形式個別地以可實質上預防拮抗劑自完整配方中釋放的隔離材料包覆或該拮抗劑是分散於包括一可實質上預防拮抗劑自完整配方釋放之材料的基質中；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的掊抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。 8· —種抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其包括： (i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ii) 一實質上不可釋放形式的類鴉片桔抗劑，其中該拮抗劑是以多微粒的形式個別地以可預防或實質上可預防拮抗劑自完整配方中釋放的材料包覆，使得該類鴉片拮抗劑未釋放或以少量釋放；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。 9· 一種抗干擾之口服類鵝片激動劑配方，其包括： (i) 一可釋放形式的類鴉片激動劑；以及（ϋ) 一實質上不可釋放形式的類鴉片掊抗劑，其中該拮抗劑是分散於一基質中，該基質包括可預防或實質上可預防拮抗劑自完整配方中釋放的材料，使得該類鴉片拮抗劑未釋放或以少量釋放；且其中當該完整配方以口服投藥給人類時，該自完整配方中釋出的拮抗劑的量不會影響或不會明顯影響止痛效果。 10·如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該比例是10 : 1或更大。 4 t紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公复厂 ^ 一 i…….............，餐..............-訂...............4# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8B8C8D8 1292317 六、申請專利範圍 u·如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該比例是50 : 1或更大。 12_如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該比例是1〇〇 :丨或更大。 13·如申請專利範圍第6項之抗干擾之口服類鵃片激動劑配方，其中該完整的配方在1小時釋放至少0.025毫克的拿淬酮。 14·如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該完整的配方在1小時提供至少0.025毫克拿淬酮的生物等價量之拮抗劑的量。 15.如申請專利範圍第5項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中在1小時之後，從該干擾的配方中釋放出來的拮抗劑的量，是0.5毫克拿淬酮或更多的生物等價量。 16·如申請專利範圍第5項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中在1小時之後，從該完整的配方中釋放出來的拮抗劑的量，是0.125毫克拿淬酮或更少的生物等價量。 17.如申請專利範圍第6項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中在1小時之後，從該干擾的配方中釋放出來的拮抗劑的量，是0.5毫克拿淬酮或更多。 18·如申請專利範圍第6項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中在1小時之後，從該完整的配方中釋放出來的拮抗劑的量，是0.125毫克拿淬酮或更少。 19.如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方4,其中該類鴉片激動劑是選擇自嗎啡（morphine 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐） J..................................訂..........................MW (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A8B8C3D8 1292317 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )、氫嗎啡酮（hydromorphone )、氫可待因酮（ hydrocodone )、氧可待因酮（oxycodone )、可待因（ codeine )、歹丨J 法吩（ievorphanol )、美拍利啶（ meperidine )、美沙酮（methadone )、氧嗎啡酮（ oxymorphone )、布原啡因（buprenorphine )、芬太奴（ fentanyl)及其衍生物、二皮酮（dipipanone)、海洛因（ heroin)、多孟醇（tramadol)、艾托啡因（etorphine) ' 一氣乂托啡因（dihydroetorphine )、布托苯酣（ butorphanol)、列法吩（ievorphan〇i)、其藥學上可接受的鹽類及其混合物所組成的族群中。 20·如申請專利範圍第19項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該類鵝片激動劑是選擇自氧可待因酮、氫可待因酮及其藥學上可接受的鹽類所組成的族群中。 21_如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該類鴉片拮抗劑是選擇自拿淬酮、拿羅克酮（naloxone )、拿美吩（nalmefene )、賽洛新（ cyclazocine)、列法羅吩（levallorphan)、其藥學上可接受的鹽類及其混合物所組成的族群中。 22·如申請專利範圍第21項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該類骑片拮抗劑是選擇自拿淬酮、拿羅克酮、拿美吩、其藥學上可接受的鹽類及其混合物所組成的族群中。 23·如申請專利範圍第22項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該類鴉片拮抗劑包括拿淬酮或其藥學上可 6 度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) _~; A8B8C8D8 1292317 六、申請專利範圍接受的鹽類。 24·如申請專利範圍第2項之抗干擾之口服類鴆片激動劑配方，其中該材料包括纖維素聚合物或丙烯酸聚合物，其在胃腸道中是不溶的，並且對於包含於包膜內之類牙鳥片拮抗劑是不可滲透的。 25·如申請專利範圍第24項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該纖維素聚合物是選擇自乙基纖維素、乙酸纖維素（cellulose acetate )、丙酸纖維素（cellulose propionate )、乙酸-丙酸纖維素（cellulose acetate propionate )、乙酸-丁酸纖維素（cellulose acetate butyrate )、乙酸-狀酸纖維素（cellulose acetate phthalate)及其混合物所組成的族群中。 26. 如申請專利範圍第24項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該丙烯酸聚合物是選擇自丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲基酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚（甲基丙烯酸甲基酯）、聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲基酯）共聚物、聚丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚（甲基丙烯酸酐)以及甲基丙烯酸縮水甘油共聚物所組成的族群中。 27. 如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鸦片激動劑配方，其中該配方提供持續釋放的類鴉片激動劑。 28. 如申請專利範圍第27項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方’其中該配方是一持續釋放的錠劑或持續釋放的 7 本紙張丈度適i中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ~_~ J....................1®^·..............訂..........— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1292317 - C8 D8 六、申請專利範圍膠囊。 29. 如申請專利範圍第2項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該多微粒是以該拮抗劑包覆並以該材料再包覆之惰性小珠的形式。 30. 如申請專利範圍第2項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該多微粒是包括拮抗劑及材料之顆粒狀物的形式。 31. 如申請專利範圍第2項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該多微粒是分散在包括該類騰片激動劑的基質中。 32. 如申請專利範圍第2項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該多微粒是包含在具有該類鵃片激動劑的膠囊中。 33. 如申請專利範圍第3項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該基質是小九的形式。 34. 如申請專利範圍第33項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該小九是分散在包括該類鴉片激動劑的基質中。 35. 如申請專利範圍第33項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該小九是包含在具有該類鴉片激動劑的膠囊中。 36. 如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該干擾是藉由壓碎而達成。 37. 如申請專利範圍第27項之抗干擾之1=1服類鵃片激 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） !7....................---------------訂................ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1292317 - C8 D8 六、申請專利範圍動劑配方，其中該干擾是以獲得一立即釋放的激動劑之方式而達成。 38. 如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該干擾是不適當地利用激動劑。 39. 如申請專利範圍第1項之抗干擾之口服類鴉片激動劑配方，其中該掊抗劑不會明顯地影響由激動劑所提供的止痛效果。 40. —種降低在一口服配方中類鴉片激動劑濫用之方法，其包括將該類鴉片激動劑倂入到如申請專利範圍第1至 9項之配方中。 9 1:....................-..............訂................^9. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)