ME00398B - Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke, termičke i/ili hemijske promjene fizičkih osobina doznog oblika - Google Patents

Abstract

Opisan je oralni oblik za doziranje koji sadrži (i) opijatni agonist u obliku iz koga može da se oslobađa, i (ii) izolovani antagonist, koji se ne oslobađa bitno ukoliko se oblik za doziranje ordinira nedimut, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz pomenutog oblika za doziranje nakon tamperovanja, tj. mehaničkog , termičkog ili hemijskog manipulisanja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje oko 4:1 ili više, na osnovu rastvaranja in vitro pomenutog oblika za doziranje tokom 1 h u 900 ml simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (paddle)apparatus, pri 75 o/min, na 3rC, pri čemu su pomenuti agonist i antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

Description

Opijati, poznati takođe kao opijatni agonisti, su grupa lekova koja pokazuje svojstva nalik opijumu ili morfijumu. Opijati se koriste prvenstveno kao umereni do jaki analgetici, ali isto tako pokazuju mnoge druge farmakološke efekte, uključujući pospanost, respitratornu depresiju, promene rasploženja i mentalnu pomućenost bez gubitka svesti. Opijati deluju kao agonisti, stupanjem u interakciju sa stereospecifičnim i podložnim zasićenju mestima vezivanja u mozgu i drugim tkivima. Endogeni peptidi, nalik opijatima, prisutni su naročito u delovima centralnog nervnog sistema za koje se smatra da su povezani sa percepcijom bola; sa kretanjem, raspoloženjem, ponašanjem i sa regulisanjem neuroendokrinoloških funkcija. Opijum sadrži više od dvadeset različitih alkaloida. Morfijum, kodein i papaverin spadaju u tu grupu.

Sredinom devetnaestog veka upotreba čistih alkaloida, kao što je morfijum, radije nego sirovih preparata opijuma, počela je da se širi u svetu medicine. Parenteralna upotreba morfijuma težila je prinudnoj upotrebi raznih jačih lekova nego što su preparati sirovog opijuma. Problem sticanja zavisnosti od opijata je

stimuiisao istraživanje moćnih analgetika koji ne bi posedovali potencijal stvaranja zavisnosti. Istraživači su zaključili 1967. da se kompleksne interakcije među lekovima nalik morfijumu, antagonista i onog što se tada zvalo "mešovitih agonista-antagonista”, može najbolje objasniti predpostavljanjem postojanja više od jedne vrste receptora za opijate i srodne lekove. Sa pojavom novih potpuno sintetskih vrsta sa delovanjem nalik morfijumu, naziv ”opijat ” je obično zadržan kao generička oznaka za sve egzogene supstance koje se stereospecifično vežu za bilo koju od nekoliko podvrsta receptora opijata i izazivaju agonistička dejstva. lako je ovo bolje razumevanje predstavljalo napredak farmakološke nauke, to nije dovelo do razvoja analgezije opijata koja ima štetan potencijal.

Potencijal razvijanja tolerancije i fizičke zavisnosti pri ponovljenoj upotrebi opijata je karakteristično svojstvo svih opijatnih lekova, a mogućnost razvijanja fiziološke zavisnosti (tj. zavisnosti) je jedan od glavnih problema pri tretmanu bola sa opijatima, mada su jatrogene zavisnosti retke. Sledeći veliki problem povezan sa upotrebom opijata je što pacijent sa bolom daje ove lekove drugom (ne-pacijentu) u nezakonite svrhe, npr. narkomanu.

Ukupni štetni potencijal opijata nije utvrđen prema samo jednom faktoru. Umesto toga, postoji skup faktora, koji uključuju kapacitet leka za stvaranje vrste fizičke zavisnosti kod koje prestanak uzimanja leka izaziva dovoljno nelagodnosti koja vodi ponašanju ponovnog traženja leka; sposobnost suzbijanja apstinencijalnih simptoma izazvana apstinencijom od drugih agenasa; stepen do koga izaziva euforiju sličnu onoj koju stvaraju morfijum i drugi opijati; shema toksičnosti koja se dešava kada se lek dozira iznad normalnog terapeutskog opsega; i fizičke karakteristike leka, kao što je rastvorljivost u vodi. Ovakve fizičke karakteristike mogu odrediti da li je verovatno da se lek zloupotrebi parenteralim putem.

U Sjedinjenim Državama Amerike, napor za kontrolisanje korisnika opsednutih lekom uključuje napore za kontrolu dostupnosti leka stavljanjem ograničenja na upotrebu opijata prilikom tretmana bola kod korisnika koji zavise od leka. U

praksi, iekar se često susreće sa izborom ordiniranja snažog opijatnog analgetika čak i osobama za koje postoji izgled da imaju predispoziciju za razvijanje fiziološke zavisnosti, tj. zavisnosti od tog leka. U vezi sa ovim problemom, prepručuje se da se takvim pacijentima ne treba davati opijat, ako postoji drugi lek, bez potencijala za zloupotrebu; i još, tim pacijentima ne treba da se daje oblik za doziranje koji se može parenteralno zloupotrebiti i odjednom treba da im se da zaliha leka samo za nekoliko dana.

Identifikovane su najmanje tri sheme upotrebe opijata i zavisnosti. Prva obuhvata pojedince kod kojih upotreba leka počinje u kontekstu medicinskog tretmana, i koji dobijaju početne zalihe iz legitimnih izvora, npr. od lekara. Druga shema počinje sa eksperimentalnim ili "rekreacionim” korišćenjem leka i napreduje do intenzivnije upotrebe. Treća shema obuhvata korisnike koji počinju jednom ili drugom od prethodnih shema, a kasnije se preobrate na oralne opijate, kao što je metadon, koji se dobijaju u ovlaštenim programima tretmana zavisnosti.

Tolerancija se odnosi na potrebu za povećanjem doze opijata tokom vremena, sa ciljem da se postigne isti nivo analgezije ili euforije, ili na opažanje da ponovljeno ordiniranje iste doze dovodi do smanjene analgezije, euforije ili drugih efekata opijata. Nađeno je da se značajan stepen tolerancije razvija kod respiratornog sredstva za umirenje, analgezije, sedativa, emetičkih i euforigenih efekata opijata Međutim, brzina kojom se ova tolerancija može razviti ili kod zavisnika ili kod pacijenta kome je potreban tretman bola, zavisi od sheme upotrebe. Ukoliko se opijat često koristi, može biti potrebno da se povećava doza. Tolerancija se ne razvija jednako ili istom brzinom za sve efekte opijata, a čak i korisnici koji su veoma tolerantni na efekte respiratornog sedativa nastavljaju da pokazuju suženost ženica i konstipaciju. Tolerancija prema opijatima nestaje kada se okonča apstinencijalni sindrom.

Fizička zavisnost može da se razvije nakon ponovljenog ordiniranja ili produžene upotrebe opijata. Fizička zavisnost se manifestuje postepeno nakon prestanka

upotrebe opijata ili se manifestuje naglo (npr. tokom nekoliko minuta) nakon ordiniranja narkotičkog agonista (navodi se kao "ubrzana apstinencija”). Zavisno od leka prema kome je zavisnost ustanovljena i trajanja upotrebe i doze, simptomi apstinencije variraju po broju i vrsti, trajanju i ozbiljnosti. Najčešći simptomi sindroma apstinencije su anoreksija, gubitak težine, širenje ženica, osećanje hladnoće koje se smenjuje sa znojenjem, abdominalni grčevi, mučnina, povraćanje, mišićni spazmovi, hiperiritabilnost, plakanje, curenje nosa, guščija koža i ubrzan rad srca. Prirodni apstinencijalni sindromi tipično počinju 24-48 h nakon poslednje doze, dostižu maksimalni intenziitet oko trećeg dana, a mogu da ne počnu da opadaju sve do treće nedelje. Ubrzani apstinencijalni sindromi izazvani ordiniranjem opijatnog antagonista variraju po intenzitetu i trajanju zavisno od doze i specifičnog antagonista, ali obično variraju od nekoliko minuta do nekoliko sati.

Fiziološku zavisnost (tj. "zavisnost”) od opijata karakteriše ponašanje traženje leka usmerenog ka postizanju euforije i bežanja od npr. psiho-socio-ekonomskih pritisaka. Zavisnik će nastaviti sa ordiniranjem opijata u ne-medicinske svrhe i suočiti se sa nanošenjem štete sebi.

U prethodnom stanju tehnike postojali su pokušaji kontrole potencijala zloupotrebe povezani sa opijatnim analgeticima. Na primer, u Sjedinjenjim Državama Amerike je korišćena kombinacija pentazocina i naloksona u tabletama, komercijalno dostupna kao Talwin®Nx iz kompanije Sanofi-VVinthorp. Taiwin®Nx sadrži pentazocin hidrohlorid, ekvivalentan 50 mg baze i nalokson hidrohlorid, ekvivalentan 0, 5 mg baze. Talwin®Nx je namenjen ublažavanju umerenog do snažnog bola. Količina prisutnog naloksona u ovoj kombinaciji ima nisku aktivnost kada se uzme oralno i minimalno interferira sa farmakološkim dejstvom entazona. Međutim, kada se ova količina naloksona uzme parenteralno, ima temeljno antagonističko dejstvo prema narkotičkom analgetiku. Dakle, namera je da se uključivanjem naloksona se obuzda oblik zloupotrebe oralnog pentazocina, do koje dolazi kada se ovaj oblik za doziranje rastvori i

uzme kao injekcija. Stoga, ova doza ima niži potencijal kod parenteralne zloupotrebe, nego prethodne formulacije pentazocina. Međutim, on je još uvek predmet pogrešne upotrebe pacijenata i zloupotreba oralnim putem od strane pacijenata je, na primer, uzimanjem više doza odjednom. Fiksna kombinovana terapija, koja se sastoji od tilidina (50 mg) i naloksona (4 mg), je dostupna u Nemačkoj od 1978 godine, za tretiranje jakog bola (Valoron®N, Goedecke). Princip kombinacije ovih lekova je efikasno ublažavanje bola i prevencija zavisnosti od tilidina preko antagonizma koji izaziva nalokson na morfijumskom receptom. Fiksna kombinacija buprenorfina i naloksona je uvedena 1991. na Novom Zelandu (Temgesic®Nx, Reckitt Colman), za tretiranje bola.

Premet ovog pronalska je davanje oralnog oblika za doziranje opijatnog agonista koji je koristan za smanjivanje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista sadržanog u njemu.

Predmet poželjne realizacije ovog pronalska je davanje oralnog oblika za

doziranje opijatnog agonista koji je koristan za smanjivanje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista bez uticaja na efekte analgezije opijatnog agonista ili izlaganja riziku ubrzane apstinencije.

Predmet poželjne realizacije ovog pronalska je davanje oralnog oblika za

doziranje opijatnog agonista koji je rezistentan prema pogrešnoj upotrebi,

zloupotrebi ili diverziji, pri čemu pomenuta rezistencija ne zavisi od individualnih razlika specifičnih za pacijenta u pogledu efekta zajednički ordinirane smeše opijatnog agonista i antagonista.

Predmet poželjne realizacije ovog pronalska je davanje oralnog oblika za

doziranje opijatnog agonista zajedno sa dozom opijatnog antagonista koja ne menja analgetičku efikasnost opijatnog agonista kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut oralno, ali koji može da spreči zloupotrebu ako se oblik za zloupotrebu tamperuje, tako da interferira sa efektom opijatnog agonista. Naziv

"tamperovanje” označava manipulaciju sa mehaničkim, termičkim i/ili hemijskim sredstvima, kojima se menjaju fizička svojstva oblika za doziranje.

Predmet poželjne realizacije ovog pronalska je davanje postupka za prevenciju zloupotrebe oralnog oblika za doziranje opijata koji sadrži takođe i dozu opijatnog antagonista koja je u njemu izolovana, npr. nije bioupotrebljiva kada se doza ordinira nedirnuta, ali je bioupotebljiva kada se oblik za doziranje tamperuje (npr. u pokušaju zloupotrebe doze opijatnog analgetika).

Sledeći predmet poželjne realizacije ovog pronalska je davanje oralnog oblika za doziranje namenjenog za pogodnu upotrebu i tretiranje akutnog hroničnog bola, gde mora da se izbegnu izmene analgetičkih uticaja opijatnog agonista, kao što je slučajevima tolerancije, fizičke zavisnosti ili individualne promenljivosti metabolizma jetre ili fiziologije.

Sledeći predmet poželjne realizacije ovog pronalaska je davanje postupka za tretiranje bola kod humanih pacijenata sa oralnim oblikom za doziranje opijatnog agonista, pri čemu se smanjuje njegova zloupotreba oralnim, parenteralnim, intranazalnim i/ili sublingvalnim putem.

Neki od gornjih predmeta i drugi se postižu realizacijama ovog pronalaska, usmerenim delom na oralni oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist i opijatm antagonist, pri čemu je opijatni antagonist prisutan u obliku koji se bitno ne može osloboditi (tj. "izolovan”). U poželjnim realizacijama, oblik za doziranje sadrži oralnu terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista, tako da taj oblik za doziranje obezbeđuje željeni efekat analgezije. Zato što je opijatni antagonist prisutan u obliku iz koga se suštinski ne može osloboditi, on bitno ne blokira efekat analgezije opijatnog agonista kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira oralno i ne predstavlja rizik ubrzane apstinencije kod pacijenata tolerantnih ili zavisnih od opijata.

U poželjnim realizacijama oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani opijatni antagonist, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje, oko 4: 1 ili veći, na osnovu podataka in vitro rastvaranja oblika za doziranje tokom 1 h u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu su agonist i antagonist međusobno dispergovani i ne izdvajaju se jedan od drugog u dva različita sloja.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani opijatni antagonist, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje oko 4: 1 ili veći, na osnovu podataka in vitro rastvaranja oblika za doziranje tokom 1 h u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu je antagonist u obliku mnogobrojnih zrnaca pojedinačno obloženih materijalom koji ih izoluje i bitno sprečava oslobađanje antagonista.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani opijatni antagonist, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje oko 4: 1 ili veći, na osnovu podataka in vitro rastvaranja oblika za doziranje tokom 1 h u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu je antagonist

dispergovan u matrici koja sadrži izolovani materijal koji bitno sprečava oslobađanje antagonista.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani opijatni antagonist, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje oko 4: 1 ili veći, na osnovu podataka in vitro rastvaranja oblika za doziranje tokom 1 h u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu su agonist i antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani opijatni antagonist, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je količina antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle 1 h manja od bioekvivalenta od 0, 25 mg naltreksona, a količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz oblika za doziranje posle tamperovanja je jednaka količini bioekvivalenta od 0, 25 mg naltreksona ili je veća, a oslobađanje se zasniva na rastvaranju oblika za doziranje tokom 1 h u 900 ml simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu su agonist i antagonist međusobno dispergovani i ne izoluju se jedan od drugog u dva različita sloja. Poželjno je da je količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz tamperovanog oblika za doziranje, količina bioekvivalentna oko 0, 5 mg naltreksona ili više i/ili količina antagonista oslobođena posle 1 h iz nedirnutog oblika za doziranje, količina bioekvivalentna oko 0, 125 mg naltreksona ili manje.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi, i (ii) izolovani naltrekson, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koji se bitno ne oslobađa kada se oblik za doziranje nedirnut ordinira, tako da je količina naltreksona oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje posle 1 h manja od 0, 25 mg, a količina naltreksona oslobođena posle 1 h iz oblika za doziranje posle tamperovanja 0, 25 mg ili više, na osnovu podataka rastvaranja tokom 1 h u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, pri čemu su agonist i naltrekson međusobno dispergovani i ne izdvajaju se jedan od drugog u dva različita sloja. Alternativno, u ovoj realizaciji oralna količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz tamperovanog oblika za doziranje je oko 0, 5 mg naltreksona ili više i/ili količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz nedirnutog oblika za doziranje je oko 0, 125 mg naltreksona ili manje.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži (i) terapeutski efekat opijatnog agonista; i (ii) izolovani opijatni antagonist, tako da 1 h nakon oralnog ordiniranja nedirnut oblik za odziranje oslobodni ne više od oko 25% antagonista, oblik za doziranje obezbeđuje analgeziju, a oslobođeni antagonist ne utiče na efikasnost analgezije, pri čemu su agonist i antagonist međusobno dispergovani i nisu izdvojeni jedan od drugog u dva različita sloja. Poželjno je da nedirnuti oblik za doziranje ne oslobađa više od oko 12, 5% antagonista.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi; i (ii) opijatni antagonist u obliku koji bitno ne može da se oslobodi, pri čemu je antagonist u obliku mnogobrojnih zrnaca individualno obloženih sa materijalom koji bitno sprečava oslobađanje antagonista.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži: (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi; i (ii) opijatni antagonist u obliku koji bitno ne može da se oslobodi, pri čemu je antagonist dispergovan u matrici koja se sastoji od materijala koji bitno sprečava oslobađanje antagonista.

U nekim realizacijama ovog pronalaska nedirnuti oblik za doziranje iz ovog pronalska oslobađa deo opijatnog antagonista u njemu 1 h nakon oralnog ordiniranja, npr. oblik za doziranje oslobađa najmanje 0, 025 mg naltreksona ili bioekvivalentnu dozu drugog antagonista za 1 h. U ovim realizacijama oblik za doziranje daje pacijentu analgeziju, a oslobođeni antagonist ne utiče na efikasnost analgezije. U ovim realizacijama poželjno je da oblik za doziranje 1 h posle ordiniranja ne oslobađa 0, 25 mg ili više naltreksona. Oslobađanje naltreksona iz nedirnutog oblika za doziranje može se za potrebe ovih realizacija meriti, na osnovu rastvaranja in vitro oblika za doziranje, tokom 1 h u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparat US Type II (paddle apparatus, pri 75 o/min, na 37°C.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist i naltrekson, ili njegovu so, u obliku koji se bitno ne oslobađa, pri čemu su agonist i naltrekson bar delimično međusobno dispergovani.

U drugim realizacijama, ovaj pronalazak je usmeren na oralni oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist; i oralno biodostupan opijatni antagonist u obliku koji se bitno ne može oslobađati; pri čemu su agonist i antagonist bar delimično međusobno dispergovani.

U realizacijama ovog pronalaska u kojima je antagonist u obliku mnoštva zrnaca obloženih sa materijalom za izolovanje, ovo mnoštvo zrnaca može biti u obliku inertnih zrnaca obloženih sa antagonistom, prekrivenih sa prevlakom tog

materijala, ili alternativno u obliku granulata koji sadrži antagonist i taj materijal. Mnoštvo zrnaca se može dispergovati u matrici koja sadrži opijatni agonist ili da se stavi u kapsulu sa opijatnim agonistom.

U realizacijama ovog pronalaska gde je antagonist dispergovan u matrici koja sadrži materijal za izolovanje koji bitno sprečava oslobađanje antagonista, matrica može biti u obliku peleta. Ove pelete se mogu dispergovati u drugoj matrici koja sadrži opijatni agonist, ili se staviti u kapsulu sa opijatnim agonistom.

U sledećim realizacijama ovog pronalaska, deo antagonista je u matrici i/ili deo antagonista je u obloženim zrncima.

U nekim realizacijama ovog pronalaska koje pokazuju gore opisani odnos od oko 4: 1 ili veći, koji se odnosi na količinu antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje, na bazi 1 h rastvaranja oblika za doziranje u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, korišćenjem aparata USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, oblik nedirnute doze oslobađa 22, 5% ili manje antagonista za 1 h, a tamperovani oblik za doziranje oslobađa 90% ili više antagonista za 1 h. U drugoj realizaciji, nedirnuti oblik za doziranje oslobađa 20% ili manje pomenutog antagonista za 1 h, a tamperovani oblik za doziranje oslobađa 80% ili više antagonista za 1 h. U sledećoj realizaciji, nedirnuti oblik za doziranje oslobađa 10% ili manje pomenutog antagonista za 1 h, a tamperovani oblik za doziranje oslobađa 40% ili više antagonista za 1 h. U drugoj realizaciji, nedirnuti oblik za doziranje oslobađa 5% ili manje pomenutog antagonista za 1 h, a tamperovani oblik za doziranje oslobađa 20% ili više antagonista za 1 h.

U nekim realizacijama ovog pronalaska, odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje, na bazi 1 h rastvaranja oblika za

doziranje u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, korišćenjem aparata USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, je 10: 1 ili veći, 50: 1 ili veći ili 100: 1 ili veći.

U nekim realizacijama ovog pronalaska antagonist je naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U takvim realizacijama, poželjno je da nedirnuti oblik za doziranje oslobađa manje od 0, 25 mg, poželjno 0, 125 mg ili manje naltreksona za 1 h, u skladu sa gornjim uslovima rastvaranja. Poželjno je da tamperovani oblik za doziranje oslobađa 0, 25 mg ili više naltreksona za 1 h, pod istim uslovima.

U nekim realizacijama ovog pronalaska odnos količine antagonista oslobođenog iz oblika za doziranje posle tamperovanja prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog oblika za doziranje, na bazi 1 h rastvaranja oblika za doziranje u 900 ml_ simuliranog želudačnog fluida, korišćenjem aparata USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C, je 10: 1 ili veći, 50: 1 ili veći, ili 100: 1 ili veći.

U nekim realizacijama oblika za doziranje antagonist, koji je u obliku koji se bitno ne može osloboditi, prilagodi se tako da in vivo oslobodi manje od 15 mas%, posle 36 h. U nekim realizacijama oblika za doziranje antagonist, koji je u obliku koji se bitno ne može osloboditi, prilagodi se tako da in vivo oslobodi manje od 8 mas%, posle 36 h. U nekim realizacijama oblika za doziranje antagonist, koji je u obliku koji se bitno ne može osloboditi, prilagodi se tako da in vivo oslobodi manje od 3 mas%, posle 36 h. U nekim realizacijama oblika za doziranje antagonist, koji je u obliku koji se bitno ne može osloboditi, prilagodi se tako da in vivo oslobodi manje od 1 mas%, posle 36 h. U nekim realizacijama oblika za doziranje antagonist, koji je u obliku koji se bitno ne može osloboditi, prilagodi se tako da in vivo oslobodi manje od 0, 5 mas%, posle 36 h.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke za prevenciju zloupotrebe opijatnog agonista, kotišćenjem oblika za doziranje koji su ovde opisani. Postupak može da se sastoji u davanju opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje, zajedno sa opijatnim antagonistom, pri čemu je opijatni antagonist prisutan u obliku koji se nakon gutanja bitno ne može osloboditi, gde se integritet oblika za doziranje održava dok ne počne varenje, ali koji postaje bioupotrebljiv ako se podvrgne tamperovanju (npr. mrvljenju, silama smicanja koje lome oblik za doziranje, itd., rastvaračima, ili temperaturi većoi od 45°C).

Sledeća realizacija ovog pronalaska je usmerena na postupak za smanjivanje zloupotrebe opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje, koji se sastoji u dobijanju oralnog oblika za doziranje kao što je ovde opisano. Na primer, postupak može da se sastoji od dobijanja oblika za doziranje koji sadrži: (i) oralnu terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonsita i (ii) opijatni antagonist u obliku koji se bitno ne može osloboditi, tako da pomenuti oblik za doziranje obezbeđuje željeni analgetički efekat, a pomenuti antagonist suštinski ne blokira analgetički efekat opijatnog agonista, ako se pomenutu oblik za doziranje ordinira nedirnut. U alternativnim realizacijama, efekat opijatnog agonista je bardelimično blokiran kada se pomenuti oblik za doziranje tamperuje. npr. žvakanjem, mrvljenjem ili rastvaranjem u rastvaraču, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupak za tretiranje bola sa oblicima za doziranje koji su ovde opisani. Ovaj postupak može da se sastoji u davanju oralnog oblika za doziranje koji sadrži opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi i opijatni antagonist u obliku koji bitno ne može da se oslobodi, i oralnom ordiniranju nedirnutog oblika za doziranje.

Sledeća realizacija ovog pronalska je usmerena na postupak za tretiranje bola sa oblicima za doziranje koji su ovde opisani. U nekim realizacijama, ovaj postupak tretiranja bola kod pacijenata je sa oblikom za doziranje koji ima manji potencijal

zloupotrebe koji obezbeđuje oralni oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist u obliku koji može da se oslobodi i opijatni antagonist u obliku koji bitno ne može da se oslobodi; pa se oralno ordinira oralni oblik za doziranje kako bi se u plazmi obezbedio nivo agonista veći od minimalne analgetičke koncentracije za opijatni agonist.

Ovaj pronalazak je takođe usmeren na postupke za dobijanje oblika za doziranje koji su ovde opisani. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak čini postupak dobijanja oralnog oblika za doziranje koji se sastoji od prethodnog tretiranja opijatnog antagonista tako da se ovaj bitno ne oslobađa; pa kombinovanja ovako prethodno tretiranog antagonista sa opijatnim agonistom u oblik koji može da se oslobađa, na način koji održava integritet oblika antagonista koji ne može da se oslobađa.

Neke realizacije ovog pronalska su usmerene na formulacije u kojima su agonist i antagonist međusobno dispergovani i nisu izdvojeni jedan od drugog u dva različita sloja. Međutim, u nekim realizacijama agonist i antagonist su delimično međusobno dispergovani.

Naziv "efikasnost analgezije” za potrebe ovog pronalska se definiše kao zadovoljavajuće smanjenje ili eliminacija bola, zajedno sa podnošljivim nivoom sporednih efekata, određeno za humanog pacijenta. Fraza "bitno ne blokira analgetički efekat opijatnog agonista” označava da opijatni antagonist ne blokira efekte opijatnog agonista u dovoljnoj meri, čime bi oblik za doziranje učinio manje efikasnim u obezbeđivanju analgezije. Fraza "rizik ubrzane apstinencije” označava da pravo dejstvo formulacije ne zavisi od specifičnog odnosa agonista prema antagonistu, ili diferencijalnog metabolizma bilo koga od njih.

Naziv "opijatni antagonist u obliku koji se bitno ne oslobađa” odnosi se na opijatni antagonist koji se ne oslobađa ili bitno ne oslobađa jedan sat nakon što se oralno ordinira nedirnuti oblik za doziranje, koji sadrži i opijatni agonist i opijatni

antagonist (tj. da nije tamperovan). Za potrebe ovog pronalska oslobođena količina posle oralnog ordiniranja nedirnutog oblika za doziranje može da se meri in vitro posle 1 h rastvaranja oblika za doziranje u 900 mL simuliranog želudačnog fluida, korišćenjem aparata USP Type II (paddle) apparatus, pri 75 o/min, na 37°C. Takav oblik za doziranje se takođe navodi da sadrži "izolovani antagonist”.

Mada poželjne realizacije iz ovog pronalska sadrže opijatni antagonist u obliku koji potpuno sprečava oslobađanje opijatnog antagonista, ovaj pronalazak obuhvata takođe i antagonist koji je u obliku koji se bitno ne oslobađa. Naziv "koji se bitno ne oslobađa” odnosi se na antagonist moji se može osloboditi u maloj količini, sve dok oslobođena količina ne utiče ili značajno ne utiče na efikasnost analgezije, kada se oblik za doziranje oralno ordinira humanim bićima, kako je planirano.

U nekim realizacijama ovog pronalska oblik antagonista koji se bitno ne oslobađa je otporan prema laksativima (npr. mineralnom ulju) koji se korste za podešavanje odloženog prolaza kroz debelo crevo i za ahloridrijska stanja.

U nekim realizacijama oblik opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa sadrži opijatni antagonist koji je formulisan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljiivih hidrofobnih materijala, tako da se antagonist ne oslobađa ili bitno ne oslobađa tokom prolaska kroz gastrointestinalni trakt, kada se oralno ordinira kako je planirano, ali da nije tamperovan.

U nekim realizacijama ovog pronalska, oblik opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa je osetljiv na mehaničko, termičko i/ili hemijsko tamperovanje, npr. tamperovanje oralnog oblika za doziranje mrvljenjem, smicanjem, mlevenjem, žvakanjem i/ili rastvaranjem u rastvaraču, kombinovano sa zagrevanjem (npr. iznad 45°C). Kada se ovako tamperuje, integritet oblika opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa biva narušen, a opijatni antagonist postaje dostupan

oslobađanju. U nekim realizacijama, kada se oblik za doziranje sažvaće, izmrvi ili rastvori i zagreje u rastvarahu, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno, efekat analgezije ili euforije opijata se smanjuje ili eliminiše. U nekim realizacijama efekat opijatnog agonista je bar delimično blokiran sa opijatnim antagonistom. U nekim drugim realizacijama efekat opijatnog agonista je bitno blokiran sa opijatnim antagonistom.

Naziv "tamperovanje” označava manipulisanje mehaničkim termičkim i/ili hemijskim sredstvima, kojima se menjaju fizička svojstva oblika za doziranje, npr. oslobađa se opijatni agonist za trenutno oslobađanje ako je u obliku za uzdržano oslobađanje, ili se opijatni agonist čini dostupnim za neodgovarajuću upotrebu, kao što je ordiniranje alternativnim putem, npr. parenteralno. Tamperovanje može biti npr. mrvljenjem, smicanjem mlevenjem, žvakanjem, rastvaranjem u rastvarahu, zagrevanjem (npr. iznad oko 45°C), ili bilo kojom kombinacijom ovih.

Nazivom "bar delimično blokiranje efekta opijata” za potrebe ovog pronalska defmiše se način kojim opijatni antagonist bar značajno blokira efekat euforije opijatnog agonista, čime se smanjuje potencijal zloupotrebe opijatnog agonista u obliku za doziranje

U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalska, oblik opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa sadrži čestice opijatnog antagonista u oblozi koja bitno sprečava oslobađanje antagonista. U poželjnim realizacijama obloga sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Poželjno je da je obloga nepropustljiva za opijatni antagonist sadržan unutar nje, i nerastvorna u gastorointestinalnom sistemu, tako da bitno sprečava oslobađanje opijatnog antagonista kada se oblik za doziranje ordinira oralno, kako je planirano.

U skladu sa tim, kada se oralni oblik za doziranje ne tamperuje da se naruši integritet obloge, opijatni antagonist koji je u njemu sadržan neće se bitno osloboditi tokom njegovog prvog sata prolaska kroz gastrointestinalni sistem, pa

stoga neće biti dostupan za absorpciju. U nekim poželjnim ralizacijama ovog pronalaska, hidrofobni materijal sadrži polimer celuloze ili akrilni polimer koji je nerastvoran u gastrointestinalnim fluidima i nepropustljiv za opijatni antagonist.

Naziv "čestice” opijatnog antagonista se ovde koristi da označi granule, sferoide, zrnca i pelete koje sadrže opijatni antagonist. U nekim poželjnim realizacijama čestice opijatnog antagonista su prečnika oko 0, 2 do oko 2 mm, poželjnije oko 0, 5 do 2 mm.

U nekim realizacijama ovog pronalaska oralni oblik za doziranje sadrži još opijatni antagonist u obliku koji može da se oslobodi, pa je tako u stanju da se oslobodi iz oralnog oblika doze kada se oralno ordinira, a odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu u obliku koji može da se oslobodi je takav da je oblik za doziranje, kada se oralno ordinira, analgetički efikasan. Na primer, kada je opijatni antagonist obložen sa prevlakom koja bitno sprečava njegovo oslobađanje, pa se zatim pomeša sa opijatnim agonistom i komprimuje u tablete, izvesna količina obloge može nakon oralnog ordiniranja da ispuca, izlažući opijatni antagonist oslobađanju.

Poželjno je da se opijatni agonist koristan za ovaj pronalazak može izabrati iz grupe koju čine morfijum, hidromorfon, hidrokodon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin i njihove smeše. Poželjni primeri opijatnog antagonista korisnog za ovaj pronalazak su naltrekson, nalokson, nalmefen, ciklazacin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

U nekim realizacijama ovog pronalaska maseni odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu, koji je prisutan u obliku koji se bitno ne oslobađa, je od oko 1: 1 do oko 50: 1, poželjno od oko 1: 1 do oko 20: 1 ili 15: 1 do oko 30: 1. Maseni odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu, koji se koristi u ovom pronalasku, odnosi se na masu aktivnih sastojaka. Tako, na primer, masa opijatnog antagonista isključuje masu obloge ili matrice, koje čine da se opijatni

antagonist bitno ne oslobađa, ili drugih mogućih dodataka povezanih sa česticama antagonista. U nekim poželjnim realizacijama taj maseni odnos je od oko 1: 1 do oko 10: 1. Pošto je opijatni antagonist u obliku koji se bitno ne oslobađa, količina takvog antagonista u obliku za doziranje može da varira šire nego kombinacija opijatni agonist/antagonist u oblicima za doziranje gde su oba dostupna oslobađanju nakon ordiniranja, pošto korektno funkcionisanje formulacije ne zavisi od diferencijalnog metabolizma ili prolaska kroz jetru. Iz razloga sigurnosti količina opijatnog antagonista prisutna u obliku koji se bitno ne oslobađa bira se tako da ne bude štetna po humana bića, ukoliko bi se u potpunosti oslobodila usled tamperovanja oblika za doziranje.

U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska opijatni agonist sadrži hidrokodon, oksikodon ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, a opijatni antagonist, prisutan u obliku koji se bitno ne oslobađa, sadrži nalokson, naltrekson ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Oralni oblik za doziranje koji sadrži opijatni agonist u kombinaciji sa oblikom opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa, obuhvata, ali nije njima ograničen, tablete ili kapsule. Oblici za doziranje iz ovog pronalaska mogu da sadrže farmaceutske dodatke koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tahnike. Oralni oblici za doziranje mogu da sadrže još i opijatni agonist za trenutno oslobađanje. U nekim realizacijama oralni oblici za doziranje iz ovog pronalaska daju uzdržano oslobađanje opijatnog agonista sadržanog u njima. Oralni oblici za doziranje koji sadrže opijatni agonist sa uzdržanim oslobađanjem mogu se dobiti u skladu sa formulacijama/postupcima proizvodnje koji su poznati onima koji su verzirani stanje tehnike farmaceutskog formulisanja, npr. ugrađivanjem nosača za uzdržano oslobađanje u matricu koja sadrži oblik opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa; ili preko obloge matrice za uzdržano oslobađanje koja sadrži opijatni agonist i oblik opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa.

Koristi od oblika za doziranje koji je otporan na zloupotrebu su naročito velike u vezi sa oralnim oblicima za doziranje jakih opijatnih agonista (npr. oksikodona ili hidrokodona), koji pružaju vrednu analgeziju, ali su podložni zloupotrebi. Ovo je naročito tačno za proizvode opijatnog agonista sa uzdržanim oslobađanjem koji imaju veliku dozu poželjnog opijatnog agonista namenjenu oslobađanju tokom perioda vremena svake jedinične doze. Oni koji zloupotrebljavaju lek, kao što je proizvod sa uzdržanim oslobađanjem, izmrve ga, stucaju, ekstrahuju ili na drugi način oštete proizvod, tako da čitav sadržaj oblika za doziranje postane dostupan za trenutnu absorpciju. Pošto ovakvo tamperovanje oblika za doziranje iz ovog pronalska dovodi do toga da i opijatni antagonist postane dostupan za absorpciju, ovaj pronalazak pruža načine za osujećivanje takve zloupotrebe. Pored toga, ovaj pronalazak ukazuje običnim pacijenima na rizik prevelike doze usled efekta "deponovanja” celokupne doze opijatnog agonista, ukoliko se proizvod slučajno sažvaće ili izmrvi.

Naziv "uzdržano oslobađanje” se definiše za potrebe ovog pronalaska kao oslobađanje opijatnog agonista iz oralnog oblika za doziranje takvom brzinom da se koncentracije (sadržaji, nivoi) u krvi (npr. plazmi) održavaju unutar terapeutskog opsega (iznad minimalne koncentracije efikasne analgezije, ili ”MEAC”), ali ispod toksičnih sadržaja, tokom perioda od 8 do 24 h, poželjno tokom perioda vremena koje ukazuje na dvaput-na-dan ili jedanput-na-dan formulaciju.

Ovaj pronalazak pruža sigurniji proizvod (npr. manja respiratorna depresija) ukoliko se proizvog pogrešno upotrebi, kao proizvod sa manje rizika od zloupotrebe.

U nekim realizacijama kombinacija dva opijatna agonista je obuhvaćena formulacijom. U sledećim realizacijama obuhvaćen je jedan ili više opijatnih agonista, a takođe je obuhvaćen još i ne-opijatni lek. Poželjno je da ovi ne-opijatni lekovi obezbeđuju dodatnu analgeziju, a to su, na primer, aspirin,

acetaminofen, ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi (’’NSAID”), antagonisti NMDA i inhibitori ciklooksigenaze-ll (’’inhibitori COX-N”).

U drugim formulacijama može se obuhvatiti ne-opijatni lek koji pruža željeni efekat koji se razlikuje od analgezije, npr. antitusivni, ekspektorantni, dekongestantni ili antihistaminski efekat, i slično.

Za svrhe ovog pronalaska naziv "opijatni agonisf, se zamenjuje sa nazivom ”opijat” ili "opijatni analgetik” i obuhvata kombinacije više od jednog opijatnog agonista, a takođe obuhvata bazu opijata, mešane agoniste-antagoniste, delimične agoniste, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihove stereoizomere, njihove etre i estre, i njihove smeše.

Za potrebe ovog pronalaska, naziv "opijatni antagonist” obuhvata kombinacije više od jednog opijatnog antagonista, a takođe obuhvata bazu, njene farmaceutski prihvatljive soli, njene stereoizomere, njene etre i estre, i njihove smeše.

Podrazumeva se da ovde opisani pronalazak obuhvata sve farmaceutski prihvatljive soli opisanih opijatnih agonista i antagonista. Farmaceutski prihvatljive soli su, ali nisu njima ograničene, soli metala kao što su natrijumova so, kalijumova so, cezijumova so i slično; soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumova so, magnezijumova so i slično; soli organskih amina, kao što su trietilaminska so, piridinska so, pikolinska so, etanolaminska so, trietanolaminska so, dicikloheksilaminska so, N, N’-dibenziletilendiaminska so i slično; neorganske kisele soli, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, fosfat i slično; organske kisele soli, kao što su formijat, acetat, trifluoroacetat, maleat, tartarat i slično; sulfonati, kao što su metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i slično; soli aminokiselina, kao što su arginat, asparginat, glutamat i slično.

Neki od ovde opisanih opijatnih agonista i antagonista mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih centara, tako da mogu da daju enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomerne oblike. Podrazumeva se takođe da ovaj pronalazak obuhvata sve te moguće oblike, kao i njihove racemske i razdvojene oblike i njihove smeše. Kada jedinjenja koja su ovde opisana sadrže olefmske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, i ukoliko se drugačine ne naglasi, podrazumeva se da obuhvataju i E i Z geometrijske izomere. Podrazumeva se da su ovim pronalskom isto tako obuhvaćeni svi tautomeri.

Naziv "stereoizomeri”, kada se ovde koristi, je opšti naziv za sve izomere pojedinačnih molekula koji se razlikuju samo u orijentaciji njihovih atoma u prostoru. On obuhvata enantiomere i izomere jedinjenja sa više od jednog hiralnog centra koji nisu lik u ogledalu jedan u odnosu na drugi (dijastereomeri).

Naziv "hiralni centar odnosi se na atom ugljenika sa kojim su spojene četiri različite grupe.

Naziv "enantiomer” ili "enantiomerski” se odnosi na molekul koji se ne može poklopiti sa njegovim likom u ogledalu, pa je stoga optički aktivan, pri čemu enantiomer rotira ravan polarizovane svetlosti u jednom smeru, a njegov lik u ogledalu rotira ravan polarizovane svetlosti u suprotnom smeru.

Naziv "racemski” se odnosi na smešu jednakih delova enantiomera, koja je optički neaktivna.

Naziv "razdvajanje” se odnosi na razdvajanje ili koncentrisanje ili osiromašenje jednog od dva enantiomerna oblika molekula.

Ovaj pronalazak se još pdnosi na postupak za smanjivanje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje. Ovaj postupak se

sastoji u davanju opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje kao što je ovde opisano.

Slika 1 je grafički prikaz rezultata Primera 20.

Slika 2 je grafički prikaz rezultata Primera 23.

Slika 3 je grafički prikaz rezultata Primera 24.

Predpostavlja se da postoje najmanje tri podvrste opijatnih receptora, koje se označavaju sa mi, kapa i delta. Unutar ovog, smatra se da je mi recetor uključen u proizvodnju superspinalne analgezije, respiratorne depresije, euforije i fizičke zavisnosti. Kapa receptor se smatra da je uključen u izazivanje spinalne analgezije, suženja ženica i sedacije. Aktiviranje gama receptora izaziva disforiju i halucinacije, kao i respiratorne i vazomotorne stimulatorne efekte. Jedan receptor koji se razlikuje od mi receptora, a označen kao gama, opisan je u mišjem semenovodu, Lord et al., Nature, 1977, 267. 495-99. Opijatni agonisti se smatra da ispoljavaju njihova agonistička dejstva prvenstveno na mi receptor, a u manjoj meri na kapa receptor. Postoji nekoliko lekova koji izgleda da deluju kao delimični agonisti na jednoj ili drugoj vrsti receptora. Takvi lekovi pokazuju platonski efekat. Takvi lekovi su naloprin, propiram i buprenorfin. Drugi lekovi deluju kao kompetitivni antagonisti na mi receptor i blokiraju efekte lekova nalik morfijumu, tako što iskazuju njihova dejstva na kapa i omega receptorima. Naziv agonist-antagonist je proistekao iz opisa takvog mehanizma dejstva.

Ovaj pronalazak je usmeren na opijatni analgetik sa kontrolisanim oslobađanjem, sličan po analgetičkom spektru postojećim opijatni analgeticima sa kontrolisanim oslobađanjem, formulisanim sa ciljem da se smanji ili svede na minimum pogrešna upotreba, zloupotreba i diverzije. U nekim realizacijama ove karakteristike se postižu uključivanjem opijatnog antagonista, kao što je naltrekson-HCI, koji je sam formulisan u jedinstvenu matricu sa kontrolisanim

oslobađanjem. Svojstva ove formulacije su razvijena da se oslobodi antagonist u uslovima pogrešne upotrebe ili tamperovanja, inače se pod propisanim uslovima upotrebe oslobađa zanemarljiva količina (količina koja ne utiče na pokazanu analgeziju).

U nekim realizacijama ovog pronalaska oslobađanje komponente antagonista iz formulacije se iskazuje preko odnosa koje se postiže posle tamperovanja, npr. mrvljenja ili žvakanja, relativno prema oslobođenoj količini iz nedirnute formulacije. Ovaj odnos se iskazuje kao [mrvljen]: [ceo], i poželjno je da ovaj odnos bude u brojčanom opsegu od najmanje 4: 1 ili više (oslobađanje izmrvljenog za 1 sat / oslobađanje nedirnutog za 1 sat). Kada je antagonist naltrekson, poželjno je da nedirnuti oblik za doziranje oslobodi manje od 0, 25 mg, poželjno 0, 125 mg ili manje za 1 h, u poređenju sa 0, 25 mg ili više naltreksona oslobođenog za 1 h kada se oblik za doziranje izmrvi ili žvaće Dobijanje ovih vrednosti je opisano u Primerima 17, 18 i 19.

Ovaj pronalazak daje oralni oblik za doziranje opijatnog agonista koji je koristan za smanjenje potencijala zloupotrebe opijatnog agonista sadržanog u njemu. Ovaj pronalazak obuhvata oralni oblik za doziranje koji sadrži oralno terapeutski efikasnu količinu opijatnog agonista u kombinaciji sa opijatnim antagonistom. Opijatni antagonist je prisutan u obliku koji se bitno ne oslobađa.

U nekim poželjnim realizacijama, opijatni antagonist u obliku koji se bitno ne oslobađa sadrži čestice opijatnog antagonista obložene sa prevlakom koja bitno sprečava njegovo oslobađanje. U poželjnim realizacijama, te prevlake obuhvataju četice antagonista, a nepropustljive su za lek i nerastvorne u gastrointestinalnom sistemu. Kada se oblik za doziranje iz ovog pronalska oralno ordinira humanim bićima, opijatni antagonist se bitno ne oslobađa iz ove obloge, pa stoga nije dostupan za absorpciju u telo. Tako, opijatni antagonist, mada prisutan u obliku za doziranje, bitno ne blokira analgetičku efikasnost opijatnog agonista. Međutim, ukoliko se oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska

tamperuje, tako da se naruši integritet obloge, opijatni antagonist sadržan unutar nje postaje dostupan, tako da bar delimično blokira efekat opijatnog agonista. Ova karakteristika umanjuje potencijal zloupotrebe ili diverzije sa opijatnim agonistom u oralnom obliku za doziranje. Na primer, ukoliko neko pokuša da zloupotrebi lek sadržan u oralnom obliku za doziranje iz ovog pronalska, npr. žvakanjem, mrvljenjem, ili rastvaranjem u rastvarahu uz toplotu (npr. iznad oko 45°C do oko 50°C) obloga če biti otečena i više neće sprečavati opijatni antagonist od oslobađanja. Nakon ordiniranja, opijatni antagonist će se osloboditi i značajno blokirati euforički efekat opijatnog agonista.

U nekim realizacijama ovog pronalaska odnos opijatnog agonista prema obloženm opijatnom antagonistu je takav da kada se oralni oblik za doziranje tamperuje, tako da mu se naruši integritet obloge koja čini da se opijatni antagonist ne može osloboditi, euforični efekat agonista se poništi sa opijatnim antagonistom, ako ga humano biće pogrešno upotrebi oralno, parenteralno, intranazalno ili sublingvalno. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska euforični efekat opijatnog agonista se poništi sa opijatnim antagonistom ukoliko se zloupotrebi parenteralno ili sublingvalno.

Ovaj pronalazak obuhvata takođe oralne oblike za doziranje koji sadrže opijatni antagonist koji može da se oslobodi zajedno sa opijatnim agonistom i čestice obloženog opijatnog antagonista, stim daje odnos agonista prema neobloženom opijatnom antagonistu takav, da kada se ordinira oralno kao što je predviđeno, oralni oblik za doziranje je analgetički efikasan.

U nekim realizacijama ovog pronalska opijatni antagonist koji je u obliku koji se bitno ne oslobađa sadrži opijatni antagonist dispergovan u matrici koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa, pri čemu se ta matrica sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Antagonist se bitno ne oslobađa iz matrice, tako da nije dostupan absorpciji tokom prolaska kroz gastrointestinalni sistem.

U nekim drugim realizacijama ovog pronalaska opijatni antagonist je u matrici koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa, a opijatni antagonist je dispergovan u matrici dobijenoj topljenjem-ekstrudiranjem, pri čemu se ta matrica sastoji od jednog ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala.

U poželjnim realizacijama opijatni agonisti korisni u ovom pronalsku su, ali ne i ograničeni njima, alfetanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfijum, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfijum, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfijum, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetilbutirat, dipipanon, eptazocin, etohetpazin, etilmetiltiambuten, etilmorfijum, etonitazen, etorfin, dihidroetorfin, fentanil i derivati, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfijum, mirofin, nercein, nikomorfijum, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfijum, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenopiperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, sufentanil, tilidin, tramadol, smeše bilo kojih od prethodnih, soli bilo kojih od prethodnih i slično. U nekim realizacijama količina opijatnog agonista u preparatu koji se štiti može biti of 75 ng do 750 mg.

U nekim poželjnim realizacijama opijatni agonist se bira iz grupe koju čine hidrokodon, morfijum, hidromorfon, oksikodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon, oksimorfon, buprenorfin, fentanol i njegovi derivati, dipipanon, heroin, tramadol, etorfin, dihidroetorfin, butorfanol, levorfanol, ili njihove soli, ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama opijatni agonist je oksikodon ili hidrokodon. Ekvianalgezijske doze ovih opijata, u poređenju sa dozom od 15 mg hidrokodona, prikazane su niže u Tabeli 1.

Mada su hidrokodon i oksikodon efikasnu u tretiranju bola, u porastu je jihova zloupotreba od strane pojedinaca koji su psihološki zavisni od opijata ili koji zloupotrebljavaju opijate u ne-terapeutske svrhe. Ranije iskustvo sa drugim opijatima je pokazalo smanjenje potencijala zloupotrebe kada se opijati ordiniraju u kombinaciji sa antagonistom narkotika, naročito kod pacijenata koji su bivši zavisnici. VVeinhld L.L. et al., pod naslovom "Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans”, u Drug and Alcohol Dependence, 1992, 30, 263-274; Mendelson, J. et al., pod naslovom "Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers”, u Clin. Pharm. Ther. 1996, 60, 105-114; oba članaka su ovde priključenakroz citat. Međutim, ove kombinacije ne sadrže opijatni antagonist koji je u obliku koji se bitno ne oslobađa. Bolje rečeno, opijatni antagonist se oslobađa u gastrointestinalnom sistemu kada se oralno ordinira postavši dostupan za absorpciju, oslanjajući se na fiziologiju domaćina da diferencijalno metaboliše agonist i antagonist i da poništi efekte agonista.

Hidrokodon je polusintetski narkotički analgetik i antitusiv sa višestrukim dejstvom na centralni nervni i gastrointestinalni sistem. Hemijski, hidrokodon je 4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on, a poznat je takođe i kao

dihidrokodein. Kao i drugi opijati, hidrokodon može da stvara naviku i da porizvede zavisnost od leka morfijumskog tipa. U povećanim dozama hidrokodon, kao i drugi derivati opijuma, izaziva depresiju respiracije.

Oralni hidrokodon je takođe dostupan u Evropi ( Belgija, Nemačka, Grčka, Italija, Luksemburg, Norveška i Švajcarska) kao antitusivni agens. U nemačkoj je takođe dostupna parenteralna formulacija kao antitusivni agens. Kada se koristi kao analgetik, hidrokodon-bitartarat je komercijalno dostupan u Sjedinjenim Državama Amerike kao fiksna kombinacija sa ne-opijatnim lekovima (tj. ibuprofenom, acetaminofenom, aspirinom, itd.) za ublažavanje umerenog do umereno-jakog bola.

Uobičajeni oblik za doziranje hidrokodona je u kombinaciji sa acetaminofenom i komercijalno je dostupan, npr. kao Lortab® u SAD iz firme UCB Pharma Ine., u tabletama 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg i 10/500 mg hidrokodon/acetaminofen. Dostupne su takođe tablete sa odnosom 7,5 mg hidrokodon-bitartarata i 650 mg acetaminofena; i 7,5 mg hidrokodon-bitartarata i 750 mg acetaminofena. Hidrokodon u kombinaciji sa aspirinom daje se u oralnom obliku za doziranje za odrasle, obično kao 1-2 tablete na svakih 4-6 h, za ublažavanje bola, prema potrebi. Oblik tablete sadrži 5 mg hidrokodon-bitartarata i 224 mg aspirina sa 32 mg kafeina; ili 5 mg hidrokodon-bitartarata i 500 mg aspirina. Relativno nova formulacija sadrži hidrokodon-bitartarat i ibuprofen. Vicoprofen®, komercijalno dostupan u SAD iz firme Knoll Laboratories, je tableta koja sadrži 7,5 mg hidrokodon-bitartarata i 200 mf ibuprofena. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve ovakve formulacije sa uključivanjem čestica opijatnog antagonista obloženih sa prevlakom koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa.

Oksikodon, hemijski poznat kao 4,5-epoksi-14-hidroksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-on, je opijatni agonist čije je glavno terapeutsko dejstvo analgezija. Drugi terapeutski efekti oksikodona su euforija, uključujući anksiolizu,

euforiju i osećanje relaksacije. Precizan mehanizam njegovog analgetičkog dejstva nije poznat, ali su u mozgu i kičmenoj moždini identifikovani specifični opijatni receptori u CNS za endogena jedinjenja sa aktivnošću nalik opijatima, koji igraju ulogu u efektima analgezije ovog leka.

Oksikodon je komercijalno dostupan u SAD kao Oxycontin® iz firme Purdue Pharma L.P., u tabletama sa kontrolisanim oslobađanjem za oraalno ordiniranje, koje sadrže 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg oksikodon hidrohlorida, i kao OxylP™, takođe iz Purdue Pharma L.P., u kapsulama za trenutno oslobađanje, koje sadrže 5 mg oksikodon hidrohlorida. Podrazumeva se da ovaj pronalazak obuhvata sve ovakve formulacije, uz uključivanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se bitno ne oslobađa.

U poželjnim realizacijama opijatni antagonist iz ovog pronalaska je naltrexone, nalmefene, ciklazicin, levalorfan i njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama opijatni antagonist je nalokson ili naltrekson. U nekim realizacijama količina opijatnog antagonista, prisutnog u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, može biti od oko 10 ng do 275 mg.

Nalokson je opijatni antagonist skoro bez efekata agonista. Subkutane doze do 12 mg naloksona ne izazivaju zapažene subjektivne efekte, a 24 mg naloksona izaziva samo blagu pospanost. Male doze naloksona (0,4-0,8 mg), kada se daju intramuskulamo ili intravenozno, mogu sprečiti ili brzo preokrenuti efekte opijatnih agonista nalik morfijumu. Objavljeno je da 1 mg naloksona intravenozno potpuno blokira efekat 25 mg heroina. Efekti naloksona se vide skoro trenutno nakon intravenoznog ordiniranja. Lek se absorbuje nakon oralnog ordiniranja, ali je objavljeno da se brzo metaboliše u inaktivni oblik pri prvom prolasku kroz jetru, tako da je objavljeno da ima značajno nižu moć, nego kada se ordinira parenteralno. Objavljeno je da se oralne doze sa više od 1 g skoro potpuno metabolišu za manje od 24 h. Objavljeno je da se absorbuje 25% naloksona,

ordiniranog sublingvalno. VVeinberg et al., pod naslovom "Sublingual Absorption of Selected Opioid Analgesics” u Clin. Pharmacol. Ther. 1988, 44, 335-340.

Drugi opijatni antagonisti, na primer, ciklazocin i naltrekson, oba imaju ciklopropilmetil supstitucije na azotu, zadržavaju većinu njihove efikasnosti pri oralnom putu, a njihovo trajanje dejstva je mnogo duže, približno 24 h nakon oralne doze.

Pri tretiranju pacijenata prethodno zavisnih od opijata, koristi se naltrekson u velikim oralnim dozama (preko 100 mg), da bi se sprečili euforični efekti opijatnih agonista. Objavljeno je da nalterkson ispoljava jako i preferencijalno dejstvo blokiranja mi mesta u odnosu na delta mesta.

Naltrekson je poznat kao sintetski srodnik oksimorfona bez svojstava opijatnog agonista, a u strukturi se razlikuje od oksimorfona zamenom metil grupe smeštene na atomu azota oksimorfona sa ciklopropilmetil grupom. Hidrohloridna so naltreksona je rastvorna u vodi do oko 10 mg/cm3 Farmakološka i farmakokinetička svojstva naltreksona su određena u brojnim ispitivanjima na životinjama i kliničkim studijama. Videti npr. Gonzalez J.P. et al., pod naslovom ”Naltrexone: A Revievv of its Pharmacodynamic and Pharmakokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management if Opioid Dependence”, u Drugs, 1988, 35, 192-213, koji je ovde priključen kroz citat. Nakon ordiniranja naltrekson se brzo absorbuje (tokom 1 h) i ima oralnu biouptrebljivost koja se kreće od 5-40%. Vezivanje proteina sa naltreksonom je približno 21%, a zapremina raspodele koja sledi nakon ordiniranja jedne doze je 16,1 L/kg.

Naltrekson je komercijalno dostupan u obliku tableta (Revia®, Du Pont) za tretiranje zavisnosti od alkohola i za blokadu egozogeno ordiniranih opijata. Videti npr. Revia (naltrexone hydrochloride tablets) u Physician's Desk Reference, 51- izdanje; Montvale, N.J., Medical Economics, 1997, 51, 957-959.

Doza od 50 mg Revia® blokira 24 h farmakološke efekte 25 mg i.v. ordiniranog heroina.

Poznato je da kada se ordinira zajedno sa morfijumom, heroinom ili drugima opijatima na hroničnoj bazi, naltrekson blokira razvijanje fizičke zavisnosti od opijata. Smatra se da je metod po kome naltrekson blokira efekte heroina, kompetitivno vezivanje za receptore opijata. Naltrekson se koristi za tretiranje zavisnosti od narkotika jer kompletno blokira efekte opijata. Nađeno je da najuspešnija upotreba naltreksona kod zavisnosti od narkotika je kod zavisnika od narkotika koji imaju dobru prognozu, kao deo širokog profesionalnog i rehabilitacionog programa koji obuhvata kontrolu ponašanja i druge metode koje poboljšavaju pristajanje na lećenje. Za tretman zavisnosti od narkotika sa naltreksonom, poželjno je da se pacijent oslobodi opijata najmanje 7-10 dana. Početna doza naltreksona za te potrebe je tipično oko 25 mg, a ukoliko ne dođe do apstinencijalnih znakova, doza se može povećati na 50 mg na dan. Smatra se da dnevna doza od 50 mg izaziva adekvatnu kliničku blokadu dejstva parenteralno ordiniranih opijata. Naltrekson se takođe koristi pri tretiranju alkoholizma kao dopuna socijalnih i psihoterapeutskih metoda.

U nekim realizacijama iz ovog pronalaska odnos opijatnog agonista prema opijatnom antagonistu u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, u oralnom obliku za doziranje, je takav da je efekat opijatnog agonista bar delimično blokiran ako se oblik za doziranje sažvaće, izmrvi ili rastvori u rastvaraču i zagreje, pa ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno. Pošto oralni oblik za doziraje iz ovog pronalska, kada se ispravno ordinira, kako je predviđeno, neće bitno osloboditi opijatni antagonist, količina takvog antagonista može šire da se varira, nego ako je opijatni antagonist prisutan u obliku koji se oslobađa u gastrointestinalnom sistemu nakon oralnog ordiniranja. Iz razloga sigurnosti, količina antagonista prisutnog u obliku koji se bitno ne oslobađa ne treba da bude štetna po humano biće čak ako se i potpuno oslobodi. Odnos određenog

opijatnog agonista prema antagonistu određuje onaj ko je verziran u stanje tehnike, bez nepotrebnog eksperimentisanja.

U nekim realizacijama ovog pronalska odnos opijatnog agonista i opijatnog antagonista, prisutnog u obliku koji se bitno ne oslobađa, je maseni odnos od oko 1:1 do oko 50:1, poželjno od oko 1:1 do oko 20:1. U nekim poželjnim realizacijama ovaj maseni odnos je od oko 1:1 do oko 10:1. U poželjnoj realizaciji iz ovog pronalska opijatni agonist se sastoji od oksikodona ili hidrokodona i prisutan je u količini od 15-45 mg, a opijatni antagonist se sastoji od naltreksona i prisutan je od oko 0,5-5 mg.

Oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska može još da sadrži, pored opijatnog agonista i antagonista, jedan ili više lekova koji mogu ili ne mogu da deluju sinergistički sa njima. Tako, u nekim realizacijama, može se u oblik za doziranje uključiti kombinacija dva opijatna agonista, pored opijatnog antagonista. Na primer, oblik za doziranje može da sadrži dva opijatna agonista koji imaju različita svojstva, kao što su vreme poluživota, rastvorljivost, snaga, i kombinaciju bilo koga od prethodnih. U sledećim realizacijama, uključen je jedan ili više opijatnih agonista, a takođejoš i ne-opijatni lek, pored opijatnog antagonista. Ovi ne-opijatni lekovi poželjno je da daju dodatnu analgeziju, a to su, na primer, aspirin, acetaminofen; ne-sterioidni anti-inflamatorni lekovi ("NSAID”), npr. ibuprofen, ketoprofen itd.; antagonisti receptora N-metil-D-asparginata (NMDA), npr. morfinan, kao što je dekstrometorfan ili dekstrorfan, ili ketamin; inhibitori ciklooksigenaze-ll ("inhibitori COX-ll ”); i/ili antagonisti receptora glicina.

U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, ovaj pronalazak dozvoljava upotrebu nižih doza opijatnog analgetika, zahvaljujući uključivanju dodatnih ne-opijatnih agonista, kao što su NSAID ili inhibitor COX-2. Koristeći manje količine jednog ili oba leka, umanjuju se sporedni efekti povezani sa efikasnim tretiranjem bola kod humanih bića.

Pogodni ne-steroidni anti-inflamatomi agensi, uključuju ibuprofen, diklofenak, naproksen, benoksaprofen, flubiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensku kiselinu, fluprofen, bukloksinsku kiselinu, indometacin, sulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanac, okspinak, mefenaminsku kiselinu, meklofenaminsku kiselinu, flufenaminsku kiselinu, nifluminsku kiselinu tolfenaminsku kiselinu, diflurisal, flufenisal, piroksikam, sudoksikam ili izoksikam, i slično. Korisne doze ovih lekova su dobro poznate onima koji su verzirani u stanje tehnike.

Antagonisti receptora N-metil-D-asparginata (NMDA) su dobro poznati u stanju tehnike, i obuhvataju, na primer, morfinane, kao što je dekstrometorfan ili dekstrorfan, ketamin, d-metadon ili njihove farmaceutski prihvatjive soli. Za potrebe ovog pronalaska, nazivom "antagonist NMDA” želi se da se obuhvate lekovi koji blokiraju glavne unutarćelijske posledice aktiviranja receptora NMDA, npr. gangliozide, kao što su GM1 ili GT1b, fenotiazin, kao što je trifluoropiperazin, ili naftalinsulfonamide, kao što je N-(6-aminoetoksi)-5-hloro-1-naftalinsulfonamid. Navodi se da ovi lekovi inhibiraju razvijanje tolerancije i/ili zavisnosti od lekova podložnih stvaranju zavisnosti, npr. narkotičkih analgetika, kao što je morfijum, kodein itd., u U. S. Patent No. 5, 321, 012 i 5, 556, 838 (Mayer et al., oba), i tretiranje hroničnog bola, u U. S. Patent No. 5, 502, 058 (Mayer et al. ), svi su ovde priključeni kroz citat. Antagonist NMDA može se dodati sam, ili u kombinaciji sa lokalnim anestetikumom, kao što je lidokain, kako se opisuje u ovim patentima Mayer-a et al.

Tretman hroničnog bola upotrebom antagonista receptora glicina i identifikacija takvih lekova je opisana u U.S. Patent No., 5,514,680 (VVeber et al ), koji je ovde priključen kroz citat.

Inhibitori COX-ll su objavljeni u stanju tehnike, a poznate su mnoge hemijske strukture koje stvaraju inhibiciju ciklooksigenaze-2. Inhibitori COX-2 su na primer, opisani u U.S. Patent No. 5,616,601, 5,604,260, 5,539,994, 5,550,142,

5,536,752, 5,521,213, 5,475,995, 5,639,780, 5,604,253, 5,552,422,

5,510,368, 5,346,265, 5,409,944 i 5,130,311, koji su svi ovde priključeni kroz citat. Neki poželjni inhibitori COX-2 su celekoksib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28,238), meloksikam, 6-metoksi-2-naftilsirćetna kiselina (6-MNA), MK-966 (poznat takođe kao Vioks), nebumeton (prolek za 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5755, SC-58215 , T-614; ili njihove kommbinacije. Nivoi doziranja inhibitora COX-2, reda od oko 0,005 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan, terapeutski su efikasni u kombinaciji sa opijatnim analgetikom. Alternativno, od oko 0,25 mg do oko 7 mg po pacijentu na dan inhibitora COX-2 se ordinira u kombinaciji sa opijatnim analgetikom.

U drugim realizacijama, može se dodati ne-opijatni lek, koji daje željeni efekat različit od analgezije, kao što su npr. antitusivni, ekspetorantni, dekongestantni, antihistaminski lekovi, lokalni anastetici i slično.

DOBIJANJE OPIJATNOG ANTAGONISTA U OBLIKU IZ KOGA SE BITNO NE OSLOBAĐA

U nekim realizacijama ovog pronalaska opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa može se dobiti kombinovanjem antagonista sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih hidrofobnih materijala. Na primer, čestice opijatnog antagonista se mogu obložiti prevlakom koja bitno sprečava oslobađanje antagonista, a ova prevlaka sadrži hidrofobni materijal(e). Sledeći primer bio bi opijatni antagonist koji je dispergovan u matricu koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa, a matrica se sastoji od jednog ili više hidrofobnihg materijala. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal se sastoji od polimera celuloze koji se biraju iz grupe koju čine etilceluloza, celuloza-acetat, celuloza-propionat (niske, srednje ili visoke molarne mase), celuloza-acetat-

proionat, celuloza-acetat-butirat, celuloza-acetat-ftalat i celuloza-triacetat. Primer etilceluloze je onaj koji ima sadržaj etoksi grupa od 44 do 55%. Etilceluloza se može koristiti u obliku alkoholnog rastvora. U nekim drugim realizacijama hidrofobni materijal se sastoji od polimlečne kiseline, poliglikolne kiseline ili kopolimera polimlečne i poliglikolne kiseline.

U nekim realizacijama hidrofobni materijal može da sadrži polimer celuloze koji se bira iz grupe koju čine celulozni etar, celulozni estar, celulozni estar-etar i celuloza. Ovi celulozni polimeri imaju stepen supstitucije, D.S., jedinične anhidrovane glukoze, od više od nule, pa zaključno do 3. Pod stepenom supstitucije se podrazumeva broj hidroksilnih grupa prisutan u jediničnoj anhidrovanoj glukozi od koje je sačinjen polimer celuloze, koje su zamenjene supstituisanom grupom. Reprezentativni materijali su polimer koji se bira iz grupe koju čine celuloza-acilat, celuloza-diacilat, celuloza-triacilat, celuloza-acetat, celuloza-diacetat, celuloza-triacetat, mono-, di- i tri-celulozni alkanilati, mono-, dii tri-celulozni aroilati i mono-, di- i tri-celulozni alkenilati. Primeri polimera su celuloza-acetat koja ima D.S. i sadržaj acetila do 21%; celuloza-acetat koja ima sadržaj acetila od 32 do 39,8%; celuloza-acetat koja ima D.S. od 1 do 2 i sadržaj acetila od 21 do 35%; celuloza-acetat koja ima D.S. od 2 do 3 i sadržaj acetila od 35 do 44,8%.

Specifičniji polimeri celuloze su celuloza-propionat koja ima D.S. 1,8 i sadržaj propila od 39,2 do 45%, a sadržaj hidroksila od 2,8 do 5,4%; celuloza-acetat-butirat, koja ima D.S. 1,8 , sadržaj acetila od 13 do 15% i sadržaj butirata od 34 do 39%; celuloza-acetat-butirat koja ima sadržaj acetila od 2 do 29%, a sadržaj butirata od 17 do 53% i sadržaj hidroksila od 0,5 do 4,7%; celuloza-triacilat koja D.S. od 2,9 do 3, kao što su celuloza-triacetat, celuloza-trivalerat, celuloza-trilaurat, celuloza-tripalmitat, celuloza-trisukcinat i celuloza-dioktanoat; celuloza-diacilati koji imaju D.S. od 2,2 do 2,6, kao što su celuloza-disukcinat, celuloza-dipalmitat, celuloza-diokatanoat, celuloza-dipentanoat i koestri celuloze, kao što su celuloza-acetat-butirat, celuloza-acetat-oktanoat i celuloza-acetat-propionat.

Drugi polimeri celuloze koji su korisni za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se bitno ne oslobađa su acetaldehid-dimetilceluloza-acetat, celuloza-acetat-etilkarbamat, celuloza-acetil-metilkarbamat i celulopza-acetat-dimetilaminoceluloza-acetat.

Akrilni polimeri korisni za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se bitno ne oslobađa su, ali bez ograničavanja, akrilne smole koje se sastoje od kopolimera sintetizovanih iz estara akrilne i metakrilne kiseline (npr. kopolimer estra nižeg alkila i akrilne kiseline i estra nižeg alkila i metakrilne kiseline) koji sadrži od oko 0,02 do 0,03 mola tri(niži alkil)amonijumovih grupa po molu upotrebljenog akrilnog i metakrilnog monomera. Primer pogodne akrilne smole je polimer koji proizvodi firma Rohm Pharma GmbH i prodaje pod trgovačkim imenom Eudragit®. Poželjan je Eudragit® RS30D. Eudragit® RS je kopolimer etilakrilata (EA), metilmetakrilata (MM) i trimetilamonijummetil metakrilathlorida (TAM) rastvoran u vodi, u kome je molski odnos TAM prema preostalim komponentama (EA i MM) 1:40. Akrilne smole, kao što je Eudragit® RS, mogu se koristiti u obliku suspenzije u vodi.

U nekim realizacijama ovog pronalaska, akrilni polimer se bira iz grupe koju čine kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metilmmetakrilata, etoksieti metakrilati, cijanoetilmetakrilati, poli(akrilna kiselina), poli(metakrilna kiselina), kopolimer alkilamida metakrilne kiseline, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer pol i (meti I meta kri I at), poliakrilamid, kopolimer

aminoalkilmetakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidilmetakrilata.

Kada opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa sadrži čestice opijatnog antagonista obložene sa prevlakom koja čini da se antagonist bitno ne može oslobađati, i kada se polimer celuloze ili akrilni polimer koriste za dobijanje preparata za oblaganje, sa polimerom se mogu takođe pomešati pogodni plastifikatori, npr. acetiltrietilcitrat i/ili acetiItributilcitrat. Ova prevlaka može takođe

da sadrži aditive, kao što su sredstva za bojenje, talk i/ili magnezijum-stearat, koji su dobro poznati u stanju tehnike oblaganja.

Preparat za oblaganje se može nanositi na čestice opijatnog antagonista raspršivanjem po česticama, koristeći bilo koju opremu za raspršivanje poznatuu stanju tehnike. Na primer, može se koristiti Wuster-ov sistem fluidizacione kolone u kome mlaz vazduha, koji se ubrizgava odozdo, fluidizuje materijal za oblaganje i ostvaruje sušenje, kada se nerastvorna obloga polimera raspršuje po njemu. Debljina prevlake će zavisiti od karakteristika posmatranog preparata za oblaganje koji se koristi. Međutim, određivanje optimalne debljine tražene određene prevlake za posebni oblik za doziranje iz ovog pronalaska je uglavnom veština onoga ko je verziran u stanje tehnike i rutinsko eksperimentisanje.

Farmaceutski prihvatljiv hidrofobni materijal koristan za dobijanje opijatnog antagonista u obliku iz koga se bitno neće oslobađati, je biodegradabilni polimer koji sadrži poli(mlečna/glikolna kiselina) (”PLGA”), polilaktid, poliglikolid, polianhidrid, poliortoestar, polilaprolaktoni, polifosfazeni, polisaharidi, polimer nalik proteinu, poliestri, polidioksanoni, poliglukonati. kopolimeri poli-mlečna kiselina-polietilenoksid, poli(hidroksibutirat), polifosfoestar ili smeše ili mešavme bilo kog od ovih.

U nekim realizacijama biodegradabilni polimer sadrži poli(mlečna/glikolna kiselina), kopolimer mlečne i glikolne kiseline koji ima molarnu masu od oko 2.000 do oko 500.000 daltona. Odnos mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini je od oko 100:0 do oko 25:75, pri čemu je poželjan odnos mlečne kiseline prema glikolnoj kiselini 65:35.

Poli(mlečna/glikolna kiselina) se može dobiti postupkom iz U.S. Patent No. 4,293,539 (Ludvvig et al.), čiji je opis u celini ovde priključen kroz citat. Ukratko, Ludvvig dobija te kopolimere kondenzovanjem mlečne kiseline i glikolne kiseline u prisustvu katalizatora za polimerizaciju koji se lako uklanja (npr. jako kisela

jonoizmenjivačka smola, kao što je Dowex HCR-VV2-H). Količina katalizatora nije kritična za polimerizaciju, ali je tipično od oko 0,01 do oko 20 masenih delova, relativno prema ukupnoj masi kombinovane mlečne kiseline i glikolne kiseline. Reakcija polimerizacije se može obaviti bez rastvarača, na temperaturi od oko 100°C do oko 250°C, tokom od oko 48 do oko 96 h, poželjno pod sniženim pritiskom, kako bi se olakšalo uklanjanje vode i sporednih proizvoda. Poli(mlečna/glikolna kiselina) se zatim izoluje filtriranjem rastopljene reakcione smeše, da se ukloni suštinski sav katalizator, ili hlađenjem, pa rastvaranjem reakcione smeše u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan ili aceton, pa filtriranjem da se ukloni katalizator.

Kada se dobije opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, može se kombinovati sa opijatnim agonistom, zajedno sa konvencionalnim dodacima koji su poznati u stanju tehnike, da se dobije oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska.

U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalska oralni oblik za doziranje je kapsula ili tableta. Kada se formuliše kao tableta, opijatni antagonist i agonist se mogu kombinovati sa jednim ili više inertnih, netoksičnih farmaceutskih dodataka koji su pogodni za proizvodnju tableta. Ti dodaci su, na pnmer, inertni razblaživači, kao što je laktoza; sredstva za granulaciju i dezintegraciju, kao što je škrob; vezivna sredstva, kao što je škrob; i sredstva za podmazivanje, kao što je magnezijum-stearat.

Oralni oblik za doziranje iz ovog pronalaska se može fomnulisati da obezbedi trenutno oslobađanje opijatnog agonista sadržanog u njemu. Međutim, u drugim realizacijama ovog pronalaska oralni oblik za doziranje obezbeđuje uzdržano oslobađanje opijatnog agonista.

U nekim realizacijama oralni oblici za doziranje koji pružaju uzdržano oslobađanje opijatnog agonista mogu se dobiti mešanjem opijatnog antagonista

u obliku u kome se bitno ne oslobađa sa agonistom i potrebnim farmaceutskim dodacima, kako bi se dobila tableta, pa zatim oblaganjem ove tablete sa oblogom za uzdržano oslobađanje iz tablete.

U nekim realizacijama ovog pronalska tablete opijatnog agonista sa uzdržanim oslobađanjem mogu se dobiti mešanjem opijatnog antagonista u obliku u kome se bitno ne oslobađa, sa opijatnim antagonistom u matrici koja pruža tablete sa svojstvima uzdržanog oslobađanja.

Detaljan opis dobijanja oralnih oblika za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, u skladu sa ovim pronalskom, opisan je u nastavku.

DOBIJANJE OBLIKA ZA DOZIRANJE SA KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM OPIJATNOG AGONISTA I OPIJATNIM ANTAGONISTOM U OBLIKU IZ KOGA SE BITNO NE OSLOBAĐA

Kombinacija opijatnog agonista i opijatnog antagonista u obliku iz koga se bitno ne oslobađa se može formulisati kao formulacija sa kontrolisanim ili uzdržanim oslobađanjem, kao bilo koja pogodna tableta, obložena tableta ili zrnasta formulacija, što je poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike. Oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može opciono da sadrži nosač za uzdržano oslobađanje koji je ugrađen u matricu, zajedno sa opijatnim agonistom i nedostupnim oblikom opijatnog antagonista, ili se može naneti kao obloga za uzdržano oblaganje.

U realizaciji u kojoj se opijatni agonist sastoji od hidrokodona, oralni oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem može da sadrži anaigetičku dozu od oko 8 mg do oko 50 mg hidrokodona u jediničnoj dozi. U oralnim oblicima za doziranje sa odloženim oslobađanjem, u kojima je hidromorfon terapeutski aktivni opijat, oni sadrže količinu od oko 2 mg do oko 64 mg hidromorfon hidrohlorida. U drugoj realizaciji, gde opijatni agonist predstavlja morfijum, oralni oblik za doziranje sa

uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska sadrži od oko 2,5 mg do oko 800 mg morfijuma, po masi. U još jednoj realizaciji, opijatni agonist se sastoji od oksikodona, a oralni oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem sadrži od oko 2,2 mg do oko 800 mg oksikodona. U nekim poželjnim realizacijama, oralni oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem sadrži od oko 20 mg do oko 30 mg oksikodona. Formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem oksikodona su poznate u stanju tehnike. Sledeći dokumenti opisuju razne formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem oksikodona, koje su pogodne za upotrebu u ovom pronalasku, kako je ovde opisano, kao i postupke za njihovu proizvodnu: U.S. Patent No. 5,266,331, 5,549,912, 5,508,042 i 5,656,295. Opijatni agonist može da se sastoji od tramadola, a oralni oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanem može da sadrži od oko 25 mg do 800 mg tramadola po jediničnoj dozi. Oblik za doziranje može da sadrži više od jednog opijatnog agonista da obezbedi u biti ekvivalentan terapeutski efekat. Alternativno, oblik za doziranje može da sadrži molski ekvivalentnu količinu drugih soli opijatnih agonista koje su korisne u ovom pronalasku.

U jednoj poželjnoj realizaciji ovog pronalska, oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem sadrži takve čestice koje se sastoje od opijatnog agonista, pri čemu je prečnik tih čestica od oko 0,1 mm do oko 2,5 mm, poželjno od oko 0,5 mm do oko 2 mm.

Poželjno je da su čestice opijatnog agonista obložene filmom materijala koji dozvoljava oslobađanje opijatnog agonista u vodenoj sredini uzdržanom brzinom. Film za oblaganje se bira tako da se postigne, u kombinaciji sa drugim navedenim svojstvima, željena brzina oslobađanja in vitro. Formulacije obloga za uzdržano oslobađanje iz ovog pronalska treba da su u stanju da daju jak, kontinualan film, koji je gladak i elegantan, u stanju da nosi pigmente i druge aditive za oblaganje, da je netoksičan, inertan i da se ne lepi.

Oblici za doziranje koji sadrže opijatni agonist i opijatni antagonist koji se bitno ne oslobađa, mogu opciono biti obloženi sa jednim ili više materijala pogodnih za regulisanje oslobađanja opijatnog agonista ili za zaštitu formulacije. U jednoj realizaciji daju se obloge koje dozvoljavaju ili pH-zavisno ili pH-nezavisno oslobađanje, npr. kada se izlože gastrointestinalnom fluidu. Obloga koja je pH-zavisna služi za oslobađanje opijata u željenom delu gastrointestinalnog (Gl) trakta, npr. u stomaku ili u tankom crevu, tako da se dobije absorpcioni profil koji je u stanju da obezbedi pacijentu najmanje oko 8 h, a poželjno od oko 12 h do oko 24 h analgezije. Kada se želi pH-nezavisna obloga, ova prevlaka se projektuje tako da se optimalno oslobađanje opijata postiže bez obzira na promene pH u okolnom fluidu, npr. u Gl traktu. Moguće je takođe formulisati preparate koji oslobađaju deo doze u željenom delu Gl trakta, npr. u stomaku, a ostatak doze oslobađaju u drugom delu Gl trakta, npr. u tankom crevu.

Formulacije u skladu sa ovim pronalaskom koje koriste pH-zavisne obloge za dobijanje formulacija, mogu takođe da pokazuju efekat ponovljenog delovanja, pri čemu se nezaštićeni lek enteričkom prevlakom oslobađa u stomaku, dok se ostatak, koji je zaštićen enteričkom prevlakom, oslobađa zatim u gastrointestinalnom traktu. Obloge koje su pH-zavisne, a mogu se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom, su šelak, celuloza-acetat-ftalat (CAP), polivinil-acetat-ftalat (PVAP), hidroksipropilmetilceluloza-ftalat i kopolimeri estra metakrilne kiseline, zein i slično.

U nekim poželjnim realizacijama, substrat (npr. zrno jezgra tablete, čestica matrice) koji sadrži analgetik (sa ili bez inhibitora COX-2), se oblaže hidrofobnim materijalom koji se bira između: (i) alkilceluloze; (ii) akrilnog polimera; ili (iii) njihovh smeša. Obloga se može nanositi u obliku organskog ili vodenog rastvora ili disperzije. Obloga se može nanositi dok se ne dobije priraštaj mase od oko 2 do oko 25% substrata, kako bi se dobio željeni profil uzdržanog oslobađanja. Obloge koje se izvode iz vodenih disperzija su opisane, npr. detaljno u U.S.

Patent No. 5,273,760 i 5,286,493, koji su dodeljeni Podnosiocu ovog pronalaska i ovde su priključeni kroz citat.

Drugi primeri formulacija sa uzdržanim oslobađanjem i obloga koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom, su Podnosiočevi U.S. Patent No. 5,324,351; 5,356,467 i 5,472,712, koji su ovde u celini priključeni kroz citat.

Polimeri alkilceluloze

Celulozni materijali i polimeri, uključujući alkilceluloze, daju hidrofobne materijale koji su podesni za oblaganje zrna u skladu sa ovim pronalaskom. Prosto primera radi, jedan od poželjnih polimera alkilceluloze je etilceluloza, mada verzirana osoba podrazumeva da se mogu jednostavno upotrebiti i druge celuloze i/ili polimeri alkilceluloze, pojedinačno ili u kombinaciji, kao celokupna ili deo hidrofobne obloge u skladu sa ovim pronalaskom.

Jedna komercijalno dostupna vodena disperzija etilceluloze je Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat® se dobija rastvaranjem etilceluloze u organskom rastvaraču nemešljivom sa vodom, pa se zatim ista emulguje u vodi, u prisustvu surfaktanta i stablizatora. Posle homogenizacije, da se generišu submikronske kapljice, organski rastvor se ispari pod vakuumom, formirajući pseudolateks. Tokom faze proizvodnje, u pseduolateks se ne ugrađuje plastifikator. Dakle, pre upotrebe istog kao obloge, potrebno je intimno pomešati Aquacoat® sa podesnim plastifikatorom, pred upotrebu.

Sledeća vodena disperzija etilceluloze je komercijalno dostupna kao Surelease® (Colorcon, Ine., West Point, Pennsylvania, USA). Ovaj proizvod se dobija ugrađivanjem plastifikatora u disperziju, tokom procesa proizvodnje. Vruć rastop polimera, plastifikatora (dibutilsebakat) i stabilizatora (oleinska kiselina), se priprema kao homogena smeša, koja se zatim razblaži sa alkalnim rastvorom da se dobije disperzija u vodi, koja se može direktno nanositi na substrate.

Akrilni polimeri

U drugim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, hidrofobni materijal koji predstavlja oblogu za kontrolisano oslobađanje je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući, ali ne ograničavajući se istim, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilmetakrilate, cijanoetilmetakrilat, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer alkilamidametakrilne kiseline, pol i (meti I meta kri I at), koplomer poli(metilmetakrilat), poliakrilamid, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glicidilmetakrilata.

U nekim poželjnim realizacijama, akrilni polimer sadrži jedan ili više kopolimera amoniometakrilata. Kopolimeri amoniometakrilata su dobro poznati u stanju tehnike, i opisani su u NF XVII, kao potpuno polimerizovani kopolimeri estara akrilne i metakrilne kiseline sa niskim sadržajem kvaternernih amonijum grupa.

Da bi se dobio željeni profil rastvaranja, može biti neophodno ugrađivanje dva ili više kopolimera amoniometakrilata koji imaju različita fizička svojstva, kao što su različiti molski odnosi kvaternernih amonijum grupa prema neutralnim (met)akrilnim estrima.

Izvesni polimeri tipa estra metakrine kiseline su korisni za dobijanje pH-zavisnih obloga, koje se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom. Na primer, postoji familija kopolimera sintetizovanih iz dietilaminoetilmetakrilata i drugih neutralnih metakrilnih estara, takođe poznatih kao kopolimeri metakrilne kiseline ili polimerni metakrilati, komercijalno dostupni kao Eudragit®, iz firme Rohm Tech, Ine. Postoji nekoliko različitih tipova Eudragit®-a. Na primer, Eudragit® E je primer kopolimera metakrilne kiseline koji bubri i rastvara se u kiselim sredinama. Eudragit® L je kopolimer metakrilne kiseline koji ne bubri do oko pH<5,7, a rastvoran je oko pH>6. Eudragit® S ne bubri pri pH<6,5, a rastvoran je oko pH>7. Eudragit® RL i Eudragit® RS bubre u vodi, a količina vode koju absorbuju

ovi polimeri zavisi od pH, međutim, oblici za doziranje obloženi sa Eudragit®RL i RS su pH-nezavisni.

U nekim poželjnim realizacijama, akrilna obloga sadrži smešu dva laka akrilne smole, komercijalno dostupna iz firme Rohm Pharma, pod trgovačkim imenima Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D, respektivno. Eudragit® RL30D i Eudragit® RS30D su kopolimeri akrilnih i metakrilnih estara sa niskim sadržajem kvaternernih grupa, molski odnos amonijumovih grupa prema preostalim neutralnim (met)akrilnim estrima je 1:20 u Eudragit® RL30D, a 1:40 u Eudragit® RS30D. Srednja molarna masa je oko 150.000. Šifrovana oznaka RL (visoka permeabilnost) i RS (niska permeabilnost) se odnosi na svojstva permeabilnosti ovih agenasa. Smeše Eudragit® RL/RS su nerastvorne u vodi i u digestivnim fluidima. Međutim, obloge koje se formiraju sa istima mogu da bubre i propustljive su u vodenim rastvorima i digestivnim fluidima.

Disperzije Eudragit® RL/RS iz ovog pronalaska se mogu zajedno mešati u bilo kom željenom odnosu, kako bi se konačno dobila formulacija sa uzdržanim oslobađanjem, koja ima poželjan profil rastvaranja. Poželjne formulacije sa uzdržanim oslobađanjem se mogu dobiti, na primer, iz zaustavne obloge koja se izvodi iz 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL i 50% Eudragit® RS i 10% Eudragit® RL: 80% Eudragit® RS. Naravno, onaj ko je verziran u stanje tehnike shvata da se mogu koristiti i drugi akrilni polmeri, kao što je na primer Eudragit® L.

Plastifikatori

U realizacijama iz ovog pronalaska gde se obloga sastoji od disperzije hidrofobnog materijala u vodi, uključivanje efikasne količine plastifikatora u disperziju hidrofobnog materijala u vodi dodatno poboljšava fizička svojstva obloge za uzdržano oslobađanje. Na primer, zato što etilceluloza ima relativno visoku temperaturu prelaska u staklasto stanje i ne formira fleksibilne filmove pod

normalnim uslovima oblaganja, poželjno je da se ugradi plastifikator u oblogu od etilceluloze, koja predstavlja oblogu sa uzdržanim oslobađanjem, pre nego što se ista koristi kao materijal za oblaganje. Obično se količina plastifikatora u rastvoru za oblaganje zasniva na koncentraciji stvaraoca filma, npr. najčešće od oko 1 do oko 50 mas% stvaraoca filma. Međutim, koncentracija plastifikatora se može korektno odrediti samo posle pažljivog eksperimentisanja sa određenim rastvorom za oblaganje i metodom nanošenja.

Primeri podesnih plastifikatora za etilcelulozu su nerastvorni plastifikatori, kao što je dibutilsebakat, dietilftalat, trietilcitrat, tributilcitrat i triacetin, mada je moguća upotreba i drugih plastifikatora nerastvomih u vodi (kao što su acetilovani monogliceridi, ftalatni estri, kastor ulje itd.) Trietilcitrat je naročito poželjan plastifikator za vodene disperzije etilceluloze, u ovom pronalasku.

Primeri podesnih plastifikatora za akrilne polimere iz ovog pronalaska su, ali ne i ograničeni njima, estri limunske kiseline, kao što je trietilcitrat NF XVI, tributilcitrat, dibutilftalat i eventualno 1,2-propilenglikol. Drugi plastifikatori koju su se pokazali pogodnim za poboljšanje elastičnosti filmova nastalih iz akrilmh filmova, kao što su rastvori laka Eudragit® RL/RS, su polietilenglikoli, propilenglikol, dietilftalat, kastor ulje i triacetin. Trieticitrat je posebno poželjan plastifikator za vodene disperzije etilceluloze u ovom pronalasku.

Dalje, nađeno je da dodatak male količine talka smanjuje tendenciju vodenih disperzija da se lepe tokom procesiranja, i deluje kao sredstvo za poliranje.

POSTUPCI ZA DOBIJANJE OBLOŽENIH ZRNACA

Kada se hidrofobni materijal obloge za kontrolisano oslobađanje koristi za oblaganje inertnih farmaceutskih zrnaca, kao što su zrnca nu pariel 18/20, koja su već obložena sa opijatnim agonistom, mnoštvo dobijenih čvrstih zrnaca sa kontrolisanim oslobađanjem se može posle toga staviti u želatinsku kapsulu, sa

opijatnim antagonistom u obliku koji se bitno ne oslobađa. Oblik za doziranje daje efikasnu dozu opijatnog agonista sa kontrolisanim oslobađanjem, kada se proguta i dođe u kontakt sa okolnim fluidom, npr. stomačnim fluidom, ili sredinom za rastvaranje.

Formulacije zrnaca sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska sporo oslobađaju opijatni agonist, npr. kada se progutaju i izlože želudačnim fluidima, pa zatim intestinalnim fluidima. Profil kontrolisanog oslobađanja formulacija iz ovog pronalaska se može menjati, na primer, variranjem količine prekrivne obloge sa hidrofobnim materijalom, menjanjem načina na koji se dodaje plastifikator hidrofobnom materijalu, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd. Profil rastvaranja krajnjeg proizvoda se može takođe modifikovati, na primer, povećavanjem ili smanjivanjem debljine zaustavne obloge.

Sferoidi ili zrnca obloženi sa opijatnim agonistom se mogu dobiti, npr. rastvaranjem leka u vodi, pa zatim raspršivanjem ovog rastvora po substratu, na primer zrncima nu pariel 18/20, koristeći Wuster-ov umetak. Opciono, mogu se pre oblaganja zrnaca takođe dodati drugi sastojci, kako bi se pomoglo vezivanje opijata za zrnca i/ili da se oboji rastvor itd. Na primer, proizvod koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu itd. sa ili bez obojenja (npr. Opadry®, komercijalno dostupan od firme Colorcon, Ine.), može se dodati u rastvor, a rastvor mešati (npr. oko 1 h) pre nanošenja istog na zrnca. Dobijeni obloženi substrat, u ovom slučaju zrnca, može se zatim opciono prekriti oblogom sa barijernim agensom, da se odvoji terapeutski aktivni agens od hidrofobne obloge za kontrolisano oslobađanje. Primer pogodnog barijernog agensa je onaj koji sadrži hidroksipropilmetilcelulozu. Međutim, može da se upotrebi bilo koji stvaralac filma koji je poznat u stanju tehnike. Poželjno je da barijemi agens ne utiče na brzinu rastvaranja finalnog proizvoda.

Ova zrnca se mogu zatim prevući oblogom disperzije hidrofobnog materijala u vodi. Disperzija hidrofobnog materijala u vodi poželjno je da još sadrži efikasnu količinu plastifikatora, npr. trietilcitrata. Može da se upotrebi prethodno formulisana disperzija etilceluloze u vodi, kao što je Aquacoat® ili Sureiease®. Ukoliko se koristi Sureiease® nije neophopdno posebno dodavati plastifikator. Alternativno, mogu se upotrebiti prethodno formulisane disperzije akrilnih polimera u vodi, kao što je Eudragit®.

Poželjno je da rastvori za oblaganje iz ovog pronalaska sadrže, pored stvaraoca filma, plastifikator i sistem rastvarača (tj. voda), i boju da obezbedi eleganciju i izgled proizvodu. Boja se može dodati u rastvor terapeutski aktivnog agensa, ili se dodati u disperziju hidrofobnog materijala u vodi. Na primer, boja se može dodati u Aquacoat® korišćenjem disperzija boje zasnovanih na alkoholu ili propilenglikolu, pigmenata sa mlevenim aluminijumom i dodataka za neprozirnost, kao što je titanijum-dioksid, dodavanjem boje uz smicanje u rastvor polimera rastvorljivog u vodi, a zatim korišćenjem niskog smicanja u plastifikovani Aquacoat®. Alternativno, može da se upotrebi bilo koji postupak davanja boje formulacijama iz ovog pronalaska. Pogodni sastojci za davanje boje formulaciji, kada se koristi disperzija akrilnog polimera u vodi, su titanijum-dioksid i pigmenti boja, kao što su pigmenti oksida gvožđa. Međutim, ugrađivanje pigmenata može da poveća efekat zaustavljanja obloge.

Plastifikovani hidrofobni materijal se može nanositi na substrat koji sadrži terapeutski aktvan agens raspršivanjem, koristeći bilo koju pogodnu opremu za raspršivanje poznatu u stanju tehnike. U poželjnom postupku, koristi se VVuster-ov sistem fluidizacione kolone, kod koga se vazdušni mlaz ubrizgava odozdo, fluidizuje materijal jezgra i ostvaruje sušenje dok se akrilni polimer raspršava po njemu. Poželjno je da se nanese dovoljna količina hidrofobnog materijala, kako bi se dobilo unapred određeno kontrolisano oslobađanje pomenutog terapeutski aktivnog agensa, kada se obloženi substrat izloži vodenim rastvorima, npr. želudačnom fluidu, uzimajući u obzir fizičke karakteristike terapeutski aktivnog

agensa, način ugradnje plastifikatora, itd. Posle oblaganja hidrofobnim materijalom, sledeća prevlaka stvaraoca filma, kao što je Opadry®, opciono se nanosi na ova zrnca. Ova prevlaka se daje, ako uopšte, sa ciljem da značajno umanji aglomeracija zrnaca.

Na oslobađanje terapeutski aktivnog agensa iz formulacije sa kontrolisanim oslobađanjem iz ovog pronalaska može se uticati, tj. podesiti željena brzina, dodavanjem jednog ili više agenasa za modifikovanje oslobađanja, ili stvaranjem jednog ili više prolaza kroz oblogu. Odnos hidrofobnog materijala prema materijalu rastvorljivom u vodi određuje, između drugih faktora, zahtevana brzina oslobađanja i karakteristike rastvorljivosti odabranih materijala.

Agensi za modifikovanje oslobađanja, koji funkcionišu kao svaraoci pora, mogu biti organski i neorganski, a to su materijali koji se mogu rastvoriti, ekstrahovati ili iziužiti iz obloge u sredini u kojoj se koriste. Stvaraoci pora mogu da sadrže jedan ili više hidrofilnih materijala, kao što je hidroksipropilmetilceluloza.

Obloge sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da obuhvate agense za promovisanje erozije, kao što su škrob ili gume.

Obloge sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže materijale koji su korisni za pravljenje mikroporoznih slojeva u okoloni u kojoj se koriste, kao što su polikarbonati, koji se sastoje od linearnih poliestara ugljene kiseline u kojima se karbonatna grupa ponovo nalazi u polimernom lancu.

Agens za modifikovanje oslobađanja može takođe da sadrži polu-propustljivi polimer.

U nekim poželjnim realizacijama agens za modifikovanje oslobađanja se bira između hidroksipropilmetilceluloze, laktoze, metalnih stearata i smeša bilo koga od prethodnih.

Obloge sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska mogu takođe da obuhvate i izlazna sredstva koja se sastoje od najmanje jednog prolaza, otvora ili slično. Ovakav prolaz se može formirati postupcima kao što su oni opisani u U.S. Patent No. 3,845,770, 3,916,889, 4,063,064 i 4,088,864 (svi su ovde

priključeni kroz citat). Ovi prolazi mogu imati bilo koji oblik, kao što su okrugao, trouglast, četvrtast, eliptičan, nepravilan itd. oblik .

FORMULACIJE MATRICE

U drugim realizacijama ovog pronalaska formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem se ostvaruje preko matrice koja ima oblogu za kontrolisano oslobađanje koja je opisana gore. Ovaj pronalazak obuhvata takođe tablete sa uzdržanim oslobađanjem koje sadrže čestice opijatnog agonista i opijatnog antagonista obložene sa prevlakom koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa, gde su agonist i antagonist dispergovani u matrici za kontrolisano oslobađanje, koja daje in vitro brzine rastvaranja opijatnog agonista unutar poželjnih opsega i koja oslobađa opijatni agonist na pH-zavisan ili pH-nezavisan način. Materijali koji su podesni za ugradnju u matricu za kontrolisano oslobađanje zavise od postupka koji se koristi za formiranje matrice.

Na primer, matrica može, pored opijatnog agonista i oblika obloženog opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa, da sadrži; hidrofilne i/ili hidrofobne materijale, kao što su gume, etri celuloze, akrilne smole, materijali izvedeni iz proteina. Ova lista se ne smatra zaključenom, jer u skladu sa ovim pronalaskom moče da se koristi bilo koji farmaceutksi prihvatljiv hidrofobni materijal ili hidrofilni materijal koji je u stanju da pruži kontrolisano oslobađanje opijata.

Jestivi supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici dugog lanca (Ca-Cso, a naročito C12-C40), kao što su masne kiseline, masni alkoholi, estri glicerina i masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i voskovi i stearil alkohol; i polialkilenglikoli. Od ovih polimera, poželjni su akrilni polimeri, naročito Eudragit® RSPO, etri

celuloze, a naročito hidroksialkilceluloze i karboksialkilceluloze. Oralni oblik za doziranje može da sadrži između 1 i 80 mas% najmanje jednog hidrofilnog ili hidrofobnog materijala.

Kada je hidrofobni materijal ugljovodonik, poželjno je da je temperatura topljenja ugljovodonika između 25°C i 90°C. Od ugljovodoničnih materijala dugog lanca poželjni su masni (alifatični) alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadrži do 60 mas% najmanje jednog jestivog ugljovodonika dugog lanca.

Poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži i do 60 mas% najmanje jednog polialkilenglikola.

Poželjno je da se hidrofobni materijal bira iz grupe koju čine alkilceluloze, polimeri i kopolimeri akrilne i metakrilne kiseline, šelak, zein, hidrogenovano kastor ulje, hidrogenovano biljno ulje ili njihove smeše. U nekim poželjnim realizacijama ovog pronalaska, hidrofobni materijal je farmaceutski prihvatljiv akrilni polimer, uključujući, ali bez ograničavanja, kopolimere akrilne kiseline i metakrilne kiseline, metilmetakrilat, kopolimere metilmetakrilata, etoksietilmetakrilate, cijanoetil-metakrilat, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(akrilnu kiselinu), poli(metakrilnu kiselinu), kopolimer alkilamin-metakrilne kiseline, poli(metilmetakrilat), poli(metakrilna kiselina)(anhidrid), polimetakrilat, poliakrilamid, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimere glicidilmetakrilata. U drugim realizacijama hidrofobni materijal se bira između materijala kao što su hidroksialkilceluloze, kao što je hidroksipropilmetilceluloza i smeše prethodnih.

Poželjni hidrofobni materijali nisu rastvorni u vodi sa više ili manje ispoljenim hidrofilnim i/ili hidrofobnim trendovima. Poželjno je da hidrofobni materijali, korisni u ovom pronalsku, imaju temperaturu topljenja od oko 30°C do oko 200°C, poželjno od oko 45°C do oko 90°C. Posebno, hidrofobni materijal može da sadrži prirodne ili sintetske voskove, masne alkohole (kao što je lauril, miristil, stearil, cetil, ili poželjno cetostearil alkohol), masne kiseline, uključujući, ali bez

ograničavanja, estre masnih kiseleina, gliceride masnih kiselina (mono-, di- i tri-gliceride), hidrogenovane masnoće, ugljovodonike, normalne voskove, stearinsku kiselinu, stearil alkohol i hidrofobne i hidrofilne materijale koji imaju ugljovodonični skelet. Podesni voskovi su, na primer, pčelinji vosak, glikovosak, kastor vosak i kamauba vosak. Za potrebe ovog pronalaska, supstancom nalik vosku se definiše bilo koji materijal koji je normalno čvrst na sobnoj temperaturi, a ima temperaturu topljenja od oko 30° do oko 100°C.

Pogodni hidrofobni materijali koji se mogu koristiti u skladu sa ovim pronalaskom su jestivi supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonici dugog lanca (C8-C50, a naročito C12-C40), kao što su masne kiseline, masni alkoholi, glicerinski estri masnih kiselina, mineralna i biljna ulja i prirodni i sintetski voskovi. Poželjni su ugljovodonici koji imaju temperaturu topljenja između 25° i 90°C. Od ugljovodoničnih materijala u nekim realizacijama su poželjni masni (alifatični) alkoholi. Oralni oblik za doziranje može da sadrži do 60 mas% najmanje jednog jestivog ugljvodonika dugog lanca.

Poželjno je da formulacije matrice sadrže kombinaciju dva ili više hidrofobnih materijala. Ukoliko je uključen i dodatni hidrofobni materijal, poželjno je da se bira između sintetskih voskova, masnih kiselina, masnih alkohola i smeša ovih. Primeri su pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinska kiselina i stearil alkohol. Ova lista se ne smatra zaključenom.

Primer jedne naročito pogodne matrice sadrži najmanje jednu hidroksialkil celulozu rastvornu u vodi, najmanje jedan alifatični alkohol sa C12-C36, poželjno C14-C22, i opciono najmanje jedan polialkilenglikol. Poželjno je da najmanje jedna hidroksialkilceloloza bude hidroksi(C1-C6)alkilceluloza, kao što je hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, a naročito hidroksietilceluloza. Količina najmanje jedne hidroksialkilceluloze u ovim oralnim oblicima za doziranje se određuje, između ostalog, preciziranjem zahtevane brzine oslobađanja opijata. Najmanje jedan alifatični alkohol može biti, na primer,

laurilalkohol, miristilalkohol ili stearilalkohol. U naročito poželjnim realizacijama ovih oralnih oblika za doziranje, najmanje jedan alifatični alkholol je cetilalkohol ili cetostearilalkohol. Količina najmanje jednog alifatičnog alkohola u ovim oralnim oblicima za doziranje se određuje, kao i gore, zahtevanjem precizne brzine oslobađanja opijata. Ona će zavisiti takođe i od toga da li je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan ili odsutan u oralnom obliku za doziranje. U odsustvu najmanje jednog polialkilenglikola, poželjno je da oralni oblik za doziranje sadrži između 20 mas% i 50 mas% najmanje jednog alifatičnog alkohola. Kada je najmanje jedan polialkilenglikol prisutan u oralnom obliku za doziranje, tada je poželjno da kombinovana masa najmanje jednog alifatičnog alkohola i najmanje jednog polialkilenglikola čini između 20 mas% i 50 mas% ukupne doze.

U jednoj realizaciji, odnos npr. najmanje jedne hidroksialkil celuloze ili akrilne smole prema najmanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu odrerđuje, u znatnoj meri, brzina oslobađanja opijata iz formulacije. Odnos najmanje jedne hidroksialkilceluloze prema najmanje jednom alifatičnom alkoholu/polialkilenglikolu, poželjno je da je između 1: 2 i 1: 4, stim da je odnos 1: 3 i 1: 4 naročito poželjan.

Najmanje jedan polialkilenglikol može biti, na primer, polipropilenglikol ili, što je poželjno, polietilenglikol. Broj prosečne molarne mase najmanje jednog polialkilenglikola poželjno je da je između 1. 000 i 15. 000, a naročito između 1. 500 i 12. 000.

Sledeća pogodna matrica za kontrolisano oslobađanje sadrži alkilcelulozu (naročito etilcelulozu), C12-C36 alifatični alkohol i opciono, polialkilenglikol.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, ova matrica sadrži farmaceutski prihvatljivu kombinaciju najmanje dva hidrofobna materijala

Pored gornjih sastojaka, matrica za kontrolisano oslobađanje može takođe da sadrži pogodne količine i drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava koja pomažu granulaciju, boja, aroma i glidanata, koji su konvencionalni u farmaceutskom stanju tehnike.

POSTUPCI ZA DOBIJANJE ZRNACA NA BAZI MATRICE

Da bi se olakšalo dobijanje čvrstog oralnog oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem u skladu sa ovim pronalaskom, može da se upotrebi bilo koji postupak dobijanja formulacije matrice koji je poznat onima koji su verzirani u stanje tehnike. Na primer, ugrađivanje u matricu se može ostvariti: (a) formiranjem granula koje sadrže najmanje jednu hidroksialkil celulozu rastvornu u vodi i opijatni agonist ili opijatni antagonist; (b) mešanjem granula koje sadrže hidroksialkil celulozu sa najmanje jednim C12-C36 alifatičnim alkoholom; i (c) opciono, komprimovanjem i oblikovanjem granula. Poželjno je da se granule formiraju vlažnom granulacijom hidroksialkil celuloze/opijata sa vodom. U naročito poželjnoj realizaciji ovog postupka, količina vode koja se dodaje tokom koraka vlažne granulacije poželjno je da bude između 1, 5 i 5 puta, a naročito između 1, 75 i 3, 5 puta veća od suve mase opijata.

U drugim, alternativnim realizacijama, agens za sferonizaciju, zajedno sa aktivnim sastojkom, može da se sferonizuje formirajući sferoide. Poželjna je mikrokristalna celuloza. Pogodna mikrokristalna celuloza je, na primer, materijal koji se prodaje kao Avicel™ PH 101 (FMC Corporation). U tim realizacijama, pored aktivnog sastojka i agensa za sferonizaciju, sferoide mogu da sadrže i vezivo. Pogodna veziva, kao što su polimeri niske viskoznosti, rastvorni u vodi, dobro su poznata onima koji su verzirani u stanje farmaceutske tehnike. Međutim, poželjna je hidroksi-niži alkil-celuloza, rastvorna u vodi, kao što je hidroksipropilceluloza. Pored toga (ili atemativno) sferoide mogu da sadrže polimer nerastvoran uvodi, a naročito akrilni polimer, akrilni kopolimer, kao što je kopolimer metakrilna kiselina-etilalkrilat, ili etilcelulozu. U tim realizacijama,

obloga sa uzdržanim oslobađanjem obično sadrži hidrofobni materijal, kao što je (a) vosak, ili sam ili pomešan sa masnim alkoholom; ili (b) šelak ili zein.

Topliena-ekstrudovana matrica

Matrice sa uzdržanim oslobađanjem mogu se takođe dobiti tehnikama topljenje-granulacija ili topljenje-ekstrudovanje, sve dok ove tehnike ne oštećuju integritet oblika iz koga se bitno ne oslobađa opijatni antagonist koji se dodaje tokom dobijanja matrice u tolikom iznosu da dovoljna količina opijatnog antagonista postane dostupna oslobađanju u gastrointestinalnom sistemu, nakon oralnog ordiniranja. Alternativno, korak topljenje-ekstrudovanje se može izvesti sa opijatnim agonistom da bi se dobile čestice sa uzdržanim oslobađanjem agonista, koje se zatim mogu kombinovati sa oblikom opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa. Obično, tehnike topljenje-granulacija uključuju topljenje normalno čvrstog hidrofobnog materijala, npr. voska, pa ugradnju sprašenog leka. Da bi se dobio oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, može biti potrebno da se ugradi dodatna hidrofobna supstanca, npr. etilceluloza ili akrilni polimer nerastvoran u vodi, u rastopljeni voštani hidrofobni materijal. Primeri formulacija sa uzdržanim oslobađanjem koje se dobijaju tehnikama topljenje-granulacija, nalaze se u U. S. Patent No. 4, 861, 598, dodeljenom Podnosiocu ovog pronalaska, koji je ovde u celini priključen kroz citat.

Dodatni hidrofobni materijal može da sadrži jedan ili više termoplastičnih supstanci nalik vosku, nerastvornih u vodi, koje se eventualno mešaju sa jednom ili više termoplastičnih supstanci nalik vosku, koje su manje hidrofobne od pomenutih jedne ili više supstanci nalik vosku, nerastvornih u vodi. Da bi se postiglo konstantno oslobađanje, pojedinačne supstance nalik vosku u formulaciji treba da se bitno ne razgrađuju i da su nerastvorne u gastrointestinalnim fluidima u početnim fazama oslobađanja. Korisne supstance nalik vosku, nerastvorne u vodi, mogu biti one koje imaju rastvorljivost u vodi manju od oko 1: 5. 000 (m/m).

Pored gornjih sastojaka, matrica za odloženo oslobađanje može takođe da sadrži pogodne količine drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva,

sredstava koja pomažu granulaciju, boja, aroma i glidanata, koji su

konvencionalni u farmaceutskom stanju tehnike. Količine ovih dodatnih materijala treba da su dovoljne da obezbede željeni efekat u željenoj formulaciji.

Pored gornjih sastojaka, matrica za uzdržano oslobađanje koja ugrađuje

mnogobrojna zrnca dobijena topljenjem-ekstrudovanjem, može takođe da sadrži pogodne količine i drugih materijala, npr. razblaživača, lubrikanata, veziva, sredstava koja pomažu granulaciju, boja, aroma i glidanata, koji su

konvencionalni u farmaceutskom stanju tehnike, u količinama do 50 mas% zrnastog materijala, ukoliko se to želi.

Specifični primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i dodataka koji se mogu koristiti u formulaciji oralnih oblika za doziranje, opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, 1986, koja je ovde priključena kroz citat.

Mnoštvo zrnaca dobiienih topljenjem-ekstrudovanjem

Dobijanje podesne matrice topljenjem-ekstrudovanjem u skladu sa ovim pronalskom, može, na primer, da sadrži korake mešanja opijatnog analgetika, zajedno sa najmanje jednim hidrofobnim materijalom i poželjno dodatnim hidrofobnim materijalom, kako bi se dobila homogena smeša. Homogena smeša se zatim zagreje na temperaturu dovoljnu da smeša bar dovoljno omekša da može da se ekstrudira. Nastala homogena smeša se zatim ekstrudira formirajući ekstrudat nalik koncima. Poželjno je da se ovaj ekstrudat ohladi, pa seče u mnoštvo zrnaca, bilo kojim načinom kioji je poznat u stanju tehnike. Ovi konci se hlade, pa seku u mnoštvo zrnaca. Ovo mnoštvo zrnaca se zatim pomeša sa česticama opijatnog antagonista obloženog sa prevlakom koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa, pa se podeli u jedinične doze. Poželjno je da

ekstrudat ima prečnik od oko 0, 1 do oko 5 mm, i da daje uzdržano oslobađanje opijatnog agonista i antagonista u periodu vremena od oko 8 do oko 24 h.

Opcioni postupak za dobijanje topljenja-ekstrudovanja iz ovog pronalaska obuhvata direktno odmeravanje hidrofobnog materijala, terapeutski aktivnog agensa i opciono veziva u ekstruder; zagrevanje homogene smeše; ekstrudovanje homogene smeše i formiranje ekstrudata u obliku konaca; hlađenje ovih konaca koji sadrže homogenu smešu; sečenje ovih konaca u čestice koje imaju veličinu od 0, 1 mm do oko 12 mm i kombinovanje ovih čestica sa obloženim česticama opijatog antagonista, pa deljenjem u jedinične doze. U ovom aspektu pronalaska, ostvaruje se relativno kontinualna procedura proizvodnje.

Prečnik otvora ekstrudera ili izlazni otvor, se može takođe podešavati da bi se varirala debljina konaca ekstrudata. Pored toga, izlazni deo ekstrudera ne mora biti okrugao; može biti ovalan, pravougaon itd. Izlazni ekstrudat se može seckati na čestice korišćenjem sekača u obliku vruće žice, giljotine itd.

Sistem mnoštva zrnaca dobijen topljenjem-ekstrudovanjem može biti, na primer, u obliku granula, sferoida ili peleta, zavisno od izlaznog otvora ekstrudera. Za potrebe ovog pronalaska nazivi "mnoštvo zrnaca dobijeno topljenjem-ektrudovanjem” i ”sistem(i) mnoštva zrnaca dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem" i "čestice dobijene topljenjem-ekstrudovanjem” odnosi se na mnoštvo jedinki, poželjno unutar opsega slične veličine i/ili oblika, koje sadrži jedan ili više aktivnih agenasa i jedan ili više dodataka, poželjno uključujući hidrofobni materijal, kao što je ovde opisan. U tom pogledu mnoštvo zrnaca dobijeno topljenjem-ekstrudovanjem je dužine u opsegu od 0, 1 do oko 12 mm i ima prečnik od oko 0, 1 do oko 5 mm. Pored toga, podrazumeva se da mnoštvo zrnaca dobijeno topljenjem-ekstrudovanjem može imati bilo koji geometrijski oblik unutar ovog opsega veličina. Alternativno, ekstrudat može jednostavno da se seče na željenu

dužinu i da se raspodeli u jedinične doze terapeutski aktivnog agensa, bez potrebe za korakom sferonizacije.

U jednoj poželjnoj realizaciji oralni oblici za doziranje se dobijaju tako da unutar kapsule sadrže efikasnu količinu mnoštva zrnaca dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem. Na primer, u želatinsku kapsulu može se staviti mnoštvo zrnaca dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem, u količini dovoljnoj da obezbedi efikasno uzdržano oslobađanje doze, kada se proguta i dođe u kontakt sa želudačnim fluidom.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, podesna količina mnoštva zrnaca ekstrudata se kombinuje sa česticama obloženog opijatnog antagonista, pa se komprimuje u tabletu, korišćenjem konvencionalne opreme za tabletiranje i korišćenjem standardnih tehnika. Tehnike i preparati za pravljenje tableta (komprimovanih ili kalupovanih), kapsula (od tvrdog i mekog želatina) i pilula, su takođe opisani u Remington’s Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol urednik), 1980, str. 15531593, koja je ovde priključena kroz citat.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, tokom procesa ekstrudovanja dodaju se čestice obloženog opijatnog antagonista, pa se ekstrudat može oblikovati u tablete, kao što je opisano u U. S. Patent No. 4, 957, 681 (Klimesh et al. ), i detaljno opisano gore, a ovde je priključen kroz citat.

Opciono, sistemi mnoštva zrnaca dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem sa uzdržanim oslobađanjem, ili tablete, mogu se još obložiti sa oblogom za uzdržano oslobađanje, kao što su obloge za uzdržano oslobađanje opisane gore. Poželjno je da te obloge sadrže dovoljnu količinu hidrofobnog materijala, tako d? se dobije priraštaj mase od oko 2 do oko 30 %, mada prekrivna obloga može bi i veća, zavisno od fizičkih svojstava posmatranog opijatnog analgetičk' jedinjenja koje se koristi i željene brzine oslobađanja, između ostalog.

Jedinični oblici za doziranje dobijeni topljenjem-ekstrudovanjem iz ovog pronalaska, mogu još da obuhvate kombinacije mnoštva zrnaca dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem, koja sadrže jedan ili više terapeutski aktivnih agenasa opisanih gore, pre nego što se kapsuliraju. Pored toga, jedinični oblici za doziranje mogu takođe da sadrže količinu opijatnog agonista koja se odmah oslobađa, za brzi terapeutski efekat. Opijatni agonist koji se odmah oslobađa može se ubaciti, npr. kao posebne pelete, unutar želatinske kapsule, ili se može obložiti po površini mnoštva zrnaca, nakon dobijanja oblika za doziranje (npr. obloga za kontrolisano oslobađanje ili na bazi matrice). Jedinični oblici za doziranje iz ovog pronalaska mogu takođe da sadrže kombinaciju zrnaca sa kontrolisanim oslobađanjem i matricu mnoštva zrnaca, kako bi se postigao željeni efekat.

Formulacije sa uzdržanim oslobađanjem iz ovog pronalaska poželjno je da sporo oslobađaju opijatni agonist, npr. kada se progutaju i izlože stomačnim fluidima, a zatim intestinalnim fluidima. Profil uzdržanog oslobađanja formulacija dobijenih topljenjem-ekstrudovanjem iz ovog pronalaska, može se menjati, na primer, variranjem količine zaustavnog, tj. hidrofobnog materijala, variranjem količine plastifikatora relativno prema hidrofobnom materijalu, uključivanjem dodatnih sastojaka ili dodataka, menjanjem postupka proizvodnje itd.

U drugim realizacijama ovog pronalaska, materijal dobijen topljenjem-ekstrudovanjem se dobija bez uključivanja čestica opijatnog agonista i/ili obloženog opijatnog antagonista, koje se kasnije dodaju u ekstrudat. Te formulacije tipično imaju lekovi koji se mešaju zajedno sa ekstrudovanim matričnim materijalom, pa se zatim ova smeša tabletira, kako bi se obezbedilo sporo oslobađanje opijatnog agonista. Takve formulacije mogu biti pogodne, n< primer, kada je terapeutski aktivni agens u formulaciji osetljiv na temperatur potrebne za omekšavanje hidrofobnog materijala i/ili zaustavnog materijala.

DETAALJAN OPIS POŽELJNIH REALIZACIJA

Primeri koji slede ilustruju razne aspekte ovog pronalaska. Oni ne treba da se posmatraju kao ograničenje patentnih zahteva na bilo koji način.

Primer 1

U Primeru 1 se dobija oblik opijatnog antagonista (naltrekson-HCI) koji se bitno ne oslobađa, oblaganjem čestica naltreksona sa oblogom koja čini da se antagonist bitno ne oslobađa.

Postupak

1. Pripremanje rastvora Rastvori se naltrekson HCI u prečišćenoj vodi. Kada

se rastvori, doda se Opadry beli, pa se nastavi sa mešanjem dok se ne dobije homogena disperzija.

2. Punjenje Gornja disperzija se nanosi na sfere od šećera,

koristeći fluidizacionu kolonu kao mašinu za oblaganje.

3. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem

Opadry beli u prečišćenoj vodi. Nanosi se ova disperzija preko šećernih sfera šaržiranih sa naltrekson-om-HCI, koristeći fluidizacionu kolonu kao mašinu za oblaganje.

4. Zaustavno oblaganje Pripremi se rastvor obloge koja ne dozvoljava

oslobađanje, mešanjem Eudragit RS30D, trietilcitrata, talka i prečišćene vode. Ova disperzija se nanese preko šaržiranih i obloženih sfera šećera, koristeći fluidizacionu kolonu kao mašinu za oblaganje.

5. Oblaganje Pripremi se drugi rastvor za oblaganje,

dispergovanjem Opadry beli u prečišćenoj vodi. Nanosi se ova disperzija preko sfera naltreksona sa oblogom kroz koju se ne oslobađa, koristeći

fluidizacionu kolonu kao mašinu za oblaganje.

6. Pečenje Sfere se peku na 45°C približno 48 h.

Primer 2

U Primeru 2 se dobija oblik opijatnog antagonista (naltrekson-HCI) koji se bitno ne oslobađa, kao granule koje sadrže naltrekson-HCI. Ovaj granulat sadrži naltrekson-HCI dispergovan u matrici koja čini da se antagonist bitno n oslobađa.

Formula

Postupak

1. Prirpemanje rastvora Rastvori se PLGA u etilacetatu, uz mešanje.

2. Granulacija Stave se naltrekson-HCI i dikaldjum-fosfat u mašinu

za oblaganje u obliku fluidizacione kolone, pa se po granulatu raspršuje gornji rastvor.

Primer 3

U Primeru 3 dobija se opijatni antagonist (naltrekson-HCI) u obliku koji se bitno ne rastvara, kao ekstrudirane pelete naltrekson-a-HCI.

Formula

Postupak

1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz udarni mlin.

2. Mešanje Mešaju se naltrekson-HCI, Eudragit i samleveni stearil

alkohol u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a dobijeni ekstrudat u obliku konaca se sakuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ovi konci se ostave da se ohlade na konvejeru.

5. Peletizovanje Ohlađeni konci se seku na pelete korišćenjem peletizatora.

6. Sejanje Seju se pelete i sakupi se deo sa željenog sita.

Primer 4

Tablete hidrokodon-bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem sa zrncima naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz oscilatorni mlin.

2. Mešanje Mešaju se hidrokodon-bitartarat, mleveni stearilalkohol,

anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i gliceril-behenat u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se skuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje u oscilatornom mlinu.

6. Mešanje Pomešaju se mleveni ekstrudat, naltrekson-HCI zrnca (iz

Primera 1) i magnezijum-stearat.

7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje u presi za tabletiranje.

8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 5

Tablete hidrokodon-bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem sa granulatom naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz oscilatorni mlin.

2. Mešanje Mešaju se hidrokodon-bitartarat, mleveni stearilalkohol,

anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i gliceril-behenat u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se skuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje u oscilatornom mlinu.

6. Mešanje Pomešaju se mleveni ekstrudat, naltrekson-HCI granulat (iz

Primera 2) i magnezijum-stearat.

7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje u presi za tabletiranje.

8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer6

Tablete oksikodon-a-HCI sa kontrolisanim oslobađanjem sa zrncima naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Pripremanje rastvora Mešanjem se plastificira Eudragit sa triacetinom.

2. Granulacija Stave se oksikodon-HCI, laktoza sušena

raspršivanjem i Povidone u fluidizacionu kolonu kao granulator, pa se nanese gornji rastvor.

3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

4. Sušenje Granulat se suši ako je sadržaj vlage suviše visok.

5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se vošti gornji granulat

dodavanjem istopljenog stearilalkohola u granulat, uz mešanje.

6. Hlađenje Ohladi se ovošteni granulat u sušnici u obliku

fluidizacione kolone.

7. Mlevenje Propusti se ohlađeni granulat kroz rotacioni mlin sa

impelerom.

8. Mešanje Pomešaju se mleveni ovošteni granulat, talk,

magnezijum-stearat i naltrekson-HCI zrnca (iz Primera

1).

9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje koristeći presu za

tabletiranje.

10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 7

Tablete oksikodon-a-HCI sa kontrolisanim oslobađanjem sa granulatom naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Pripremanje rastvora Mešanjem se plastifidra Eudragit sa triacetinom.

2. Granuladja Stave se oksikodon-HCI, laktoza sušena

raspršivanjem i Povidone u fluidizacionu kolonu kao granulator, pa se nanese gornji rastvor.

3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

4. Sušenje Granulat se suši ako je sadržaj vlage suviše visok.

5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se vošti gornji granulat

dodavanjem istopljenog stearilalkohola u granulat, uz mešanje.

6. Hlađenje Ohladi se ovošteni granulat u sušnici u obliku

fluidizadone kolone.

7. Mlevenje Propusti se ohlađeni granulat kroz rotadoni mlin sa

impelerom.

8. Mešanje Pomešaju se mleveni ovošteni granulat, talk,

magnezijum-stearat i naltrekson-HCI granulat (iz Primera 2).

9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje koristeći presu za

tabletiranje.

10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 8

Kapsule hidromorfon-a-HCI sa kontrolisanim oslobađanjem

sa ekstrudiranim peletama naltrekson-a-HCI

Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz udarni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidromorfon-HCI, Eudragit, etilceluloza i

mleveni stearilalkohol u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a ekstrudat u obliku konaca se sakuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Peletizovanje Ohlađeni ekstrudat se šeće u pelete, koristeći peletizator.

6. Sejanje Seju se pelete, a sakupi se deo sa željenog sita.

7. Kapsuliranje Puni se 120 mg ekstrudovanih peleta hidromorfon-a-HCI i

240 mg peleta naltrekson-a-HCI (iz Primera 3) u tvrde želatinske kapsule.

Primer 9

Tablete hidrokodon-bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem

sa zrncima naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz oscilatorni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidrokodon-bitartarat, mleveni steari I alkohol,

anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i gliceril-behenat u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se skuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje koristeći oscilatorni mlin.

6. Mešanje Pomešaju se mleveni ekstrudat, naltrekson-HCI zrnca (iz

Primera 1) i magnezijum-stearat.

7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje u presi za tabletiranje.

8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 10

Tablete hidrokodon-bitartarata sa kontrolisanim oslobađanjem

sa granulatom naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Mlevenje Pahuljice stearilalkohola se propuste kroz oscilatorni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidrokodon-bitartarat, mleveni stearilalkohol,

anhidrovani dikalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza i gliceril-behenat u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa

dvostrukim pužem, a dobijeni zagrejani materijal se skuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Mlevenje Ohlađeni ekstrudat se melje koristeći oscilatorni mlin.

6. Mešanje Pomešaju se mleveni ekstrudat, naltrekson-HCI granulat (iz

Primera 2) i magnezijum-stearat.

7. Presovanje Dobijeni granulat se presuje u presi za tabletiranje.

8. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje filmom, dispergovanjem

Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 11

Tablete oksikodon-a-HCl sa kontrolisanim oslobađanjem

sa zrncima naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Pripremanje rastvora Mešanjem se plastificira Eudragit sa triacetinom.

2. Granulacija Stave se oksikodon-HCI, laktoza sušena sprejiranjem i Povidone u fluidizadonu kolonu kao granulator, pa se nanese gornji rastvor.

3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

4. Sušenje Granulat se suši ako je sadržaj vlage suviše visok.

5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se vošti gornji granulat dodavanjem istopljenog stearilalkohola u granulat, uz mešanje.

6. Hlađenje Ohladi se ovošteni granulat u sušnid u obliku fluidizadone kolone.

7. Mlevenje Propusti se ohlađeni granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

8. Mešanje Pomešaju se mleveni ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i naltrekson-HCI zrnca (iz Primera 1).

9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje koristeći presu za tabletiranje.

10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 12

Tablete oksikodon-a-HCI sa kontrolisanim oslobađanjem sa granulatom naltrekson-a-HCI

Postupak

1. Pripremanje rastvora Mešanjem se plastificira Eudragit sa triacetinom.

2. Granuladja Stave se oksikodon-HCI, laktoza sušena raspršivanjem i Povidone u fluidizacionu kolonu kao granulator, pa se nanese gornji rastvor.

3. Mlevenje Propusti se granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

4. Sušenje Granulat se suši ako je sadržaj vlage suviše visok.

5. Voštenje Otopi se stearilalkohol, pa se vošti gornji granulat dodavanjem istopljenog stearilalkohola u granulat, uz mešanje.

6. Hlađenje Ohladi se ovošteni granulat u sušnici u obliku fluidizacione kolone.

7. Mlevenje Propusti se ohlađeni granulat kroz rotacioni mlin sa impelerom.

8. Mešanje Pomešaju se mleveni ovošteni granulat, talk, magnezijum-stearat i naltrekson-HCI granulat (iz Primera 2).

9. Presovanje Dobijeni granulat se presuje koristeći presu za tabletiranje.

10. Oblaganje Pripremi se rastvor za oblaganje dispergovanjem Opadry u prečišćenoj vodi, pa se nanese po jezgrima tableta.

Primer 13

Kapsule hidromorfon-a-HCI sa kontrolisanim oslobađanjem -sa ekstrudiranim peletama naltrekson-a-HCI Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz udarni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidromorfon-HCI, Eudragit, etilceluloza i mleveni stearilalkohol u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno unosi u ekstruder sa dvostrukim pužem, a ekstrudat u obliku konaca se sakuplja na konvejeru.

4. Hlađenje Ostavi se ekstrudat da se ohladi na konvejeru.

5. Peletizovanje Ohlađeni ekstrudat se seče u pelete, koristeći peletizator.

6. Sejanje Seju se pelete, a sakupi se deo sa željenog sita.

7. Kapsuliranje Puni se 120 mg ekstrudovanih peleta hidromorfon-a-HCI i 240 mg peleta naltrekson-a-HCI (iz Primera 3) u tvrde želatinske kapsule.

Primer 14

Tablete od 10 mg oksikodon hidrohlorida sa kontrolisanim oslobađanjem -organska proizvodnja.

Unesu se oksikodon hidrohlorid (10 mg/tableta) i laktoza sušena raspršivanjem (71,25 mg/tableta) u mikser odgovarajuće veličine, pa se mešaju približno 6 min. Disperguje se prah Eudragit-a® RSPM (6 mg/tableta) u etanolu. Dok se prahovi mešaju, prahovi se granuliraju sa ovom disperzijom, a sa mešanjem se nastavi dok se ne stvori vlažna masa granulata. Ako je potrebno doda se još etanola, da

bi se dostigla završna tačka granulacije. Granulat se prenese u fluidizacionu kolonu - sušnicu, i suši na 30°C, pa se propusti kroz sito od 12 meš. Preostali Eudragit RS PM (9 mg/tableta) se disperguje u rastvaraču koga čini 90 delova etanola i 10 delova prečišćene vode, pa se na 30°C raspršava po granulama u fluidizacionoj koloni, koja je istovremeno granulator i sušnica. Granulat se zatim propusti kroz sito od 12 meš. Otopi se stearilalkohol (25 mg/tableta) na približno 60-70°C. Tople granule se vrate u mikser. Uz mešanje, dodaje se rastopljeni stearilalkohol. Obložene granule se isprazne iz miksera i ostave da se ohlade. Posle toga, one se propuste kroz sito od 12 meš. Granule se zatim mešaju sa česticama naloksona (približno 1-5 mg/tableta) obloženim sa prevlakom koja čini da se nalokson bitno ne oslobađa, pa se u pogodan blender dodaju farmaceutski poželjni dodaci za tabletiranje, npr. talk i magnezijum-stearat, i najzad komprimuju u tablete.

Čestice naloksona imaju prečnik oko 0,5 do 2 mm. Čestice naloksona obložene sa pervlakom koja čini da se nalokson bitno ne oslobađa, mogu se dobiti raspršivanjem po česticama preparata obloge, koji se sastoji od polimera celuloze ili akrilnog polimera koji je nerastvoran u vodi i nepropustljiv za nalokson. Pogodne čestice su granule, pelete, sferoide ili zrnca, koja sadrže nalokson. Ukoliko su ove čestice zrnca ili pelete, one se mogu dobiti rastvaranjem naloksona u rastvoru, pa raspršivanjem ovoga po inertnim peletama ili zrncima.

Poželjno je da se preparat za oblaganje sastoji od Eudragit-a® RS, koji se može koristiti u obliku supenzije u vodi i u kombinaciji sa plastifikatorom, kao što je acetil trietilcitrat i/ili acetil tributilcitrat.

Primer 15

Postupak za tretiranje bola

Oralni oblik za doziranje u skladu sa ovim pronalaskom se može ordinirati pacijentu da bi mu se pružilo ublaženje bola. Oralni oblik za doziranje može da

sadrži oralno efikasnu količinu opijatnog agonista i opijatnog antagonista koji se bitno ne oslobađa.

Kada se oralni oblik za doziranje ordinira oralno i oslobađa u gastrointestinalnom traktu pacijenta kome je neophodna terapija bola, opijatni agonist se oslobađa iz oblika za doziranje tokom normalnog varenja, pružajući anaigeziju pacijentu. Ali opijatni antagonist, zato što je načinjen da se bitno ne oslobađa, bitno se ne oslobađa tokom prolaska kroz gastrointestinalni sistem. Poželjno je da je oblik antagonista koji se bitno ne oslobađa rezistentan prema laksativima (mineralno ulje) koji se koriste za regulisanje odloženog prolaska kroz debelo crevo, ili u stanju ahloridrije. Pacijenti koji uzimaju oralni oblik za doziranje kako se preporučuje, bez tamperovanja (npr. mehaničkog manipulisanja, zagrevanja ili rastvaranja u rastvaraču), neće imati absorpciju opijatniog antagonista u dovoljnoj količini tokom bilo kog intervala za vreme doziranja formulacije, tako da bi analgetička efikasnost opijatnog agonista bila smanjena ili eliminisana pomoću antagonista. Drugim rečima, količina oslobođenog opijatnog antagonista iz oblika za doziranje (ako se ordinira oralno nedirnut) i abosrbovana iz gastrointestinalnog trakta i akumulirana u telu pacijenta, ne dostiže nivo koji bi dovoljno delovao ili izmenio analgetičku efikasnost doze opijatnog agonista sadržanog u obliku za doziranje.

Primer 16

Postupak za prevenciju zloupotrebe opijatnog agonista

Oralni oblik za doziranje iz ovog pronalska može da se koristi za prevenciju zloupotrebe opijatnog agonista sadržanog u njemu. Oralni oblik za doziranje sadrži opijatni agonist u kombinaciji sa opijatnim antagonistom. Opijatni antagonist je priustan u obliku iz koga se bitno ne oslobađa za vreme varenja. Dakle, kada se oralni oblik za doziranje oslobađa u gastrointestinalnom traktu, oralno, kako je planirano, bez tamperovanja, antagonist je bitno osujećen od oslobađanja u gastrointestinalni sistem. Ali, ukoliko se ovaj oralni oblik za doziranje tamperuje, npr. mehaničkim manipulisanjem (npr. mrvljenjem

smicanjem, mlevenjem), toplotom (npr. na temperature iznad 45°C, poželjno između 45° i 50°C), ili rastvaranjem oblika za doziranje u nekom rastvaraču (sa ili bez zagrevanja), oblik za doziranje se ispuni sa opijatnim antagonistom koji sada postaje dostupan, pa poništava efekte opijata. Dakle, ukoliko se oblik za doziranje sažvaće, izmrvi, zagreje ili rastvori u rastvaraču, pa zatim ordinira oralno, intranazalno, parenteralno ili sublingvalno, efekat opijatnog agonista je bar delimično blokiran opijatnim antagonistom.

Primer 17

U ovom ispitivanju sa humanim bićima, 12 subjekata zavisnika od morfijuma je ispitivano u pogledu ubrzane apstinencije posle ordiniranja tableta sa hidrokodonom koji se odmah oslobađa, davanih istovremeno sa dozom naltreksona koja se kretala od 0,25 do 8 mg. Eksperiment je zamišljen na slepo, sa jednom dozom, sa placebo kontrolom i sa rastućom dozom naltreksona. Posle ordiniranja lekova, obavljena su subjektivna i fiziološka ispitivanja podložnosti zloupotrebe i apstinencije, kroz 32-struki opseg doza naltreksona. Podaci ukazuju da sa dozom od 1 mg naltreksona subjekti zavisnici od opijata pokazuju manju sklonost prema agonistu u poređenju sa kombinacijom sa placebom i postižu koncentraciju u plazmi koja iznosi 50% od maksimalnog rezultata apstinencijalnog sindroma.

Primer 18

Ovo je usrednjeni dvostruki, na slepo i placebo kontrolisani test, kojim je ispitan prag apstinencije izazvane trenutnim oslobađanjem naltreksona kod 12 subjekata zavisnih od metadona. Dok je ispitivanje bilo u toku, privremena analiza je pokazala da je 0,5 mg naltreksona u stanju da izazove znake i simptome apstinencije u ovoj skupini. Ova istraživanja ukazuju da potrebna doza naltreksona koja izaziva simptome apstinencije kod subjekata zavisnih od opijata leži između 0,25 i 1 mg.

Primer 19

Ovo je usrednjeni jednostruki na slepo, sa jednom dozom, placebo kontrolisan, 10-struko ukršteni test ispitivanja efekta naltreksona na subjektivne i fiziološke efekte 15 mg hidrokodona, kod 16 normalnih subjekata. Doze naltreksona su se kretale od 0,4 do 12,8 mg. U ovom ispitivanju, 0,4 mg naltreksona je bilo u stanju da antagonizuje nekoliko centralno posredovanih efekata opijata hidrokodona, uključujući suženje ženica. Na osnovu ovih podataka, bitno niže doze ispod 0,25 mg naltreksona pokazuju mali antagonizam pratećeg agonista. Ovo je potvrđeno odsustvom apstinencijalnih znakova opaženih kod subjekata u primeru 17 koji su primali 0,25 mg.

Klinički podaci za Primere 17, 18 i 19 ukazuju da bioupotrebljivost trenutno oslobođenih doza od 0,125 mg naltreksona (ili ekvivalentno trenutno oslobađanje iz oblika za doziranje sa kontrolisanim oslobađanjem) u značajnom stepenu ne utiče na analgeziju, dok će veće trenutno oslobađanje bi-upotrebljvog leka (0,25 mg ili više) to činiti. Ovi klinički podaci pokazuju da je stavljanje naltreksona u matricu opijata, u ovom primeru u odnosu 1:15 do 1:30 mg naltreksona / mg hidrokodona, a da je odnos oslobađanja tamperovan/nedimut najmanje 4:1, a poželjno i veći. Alternativno, može se definisati da se manje od 0,25 mg naltreksona oslobodi iz nedirnutog oblika za doziranje, a 0,25 mg ili više naltreksona se oslobodi iz izmrvljenog oblika za doziranje.

Primer 20

Zrnca naltreksona-HCI Formula

A

Postupak proizvodnje zrnca

1. Rastvore se naltrekson HCI i Opadry u vodi. Raspršuje se rastvor leka po zrncima non-pareil u fluidizacionoj koloni za oblaganje sa VVuster-ovim umetkom.

2. Disperguju se Eudragit L30D, tributilcitrat i talk u vodi. Ova disperzija se raspršava po zrncima obloženim sa lekom u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

3. Disperguju se Eudragit RS30D, tributilcitrat i talk u vodi. Ova disperzija se raspršava po zrncima u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

4. Rastvori se Opadry u vodi. Ovaj rastvor se raspršava po zrncima u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

5. Ova zrnca se peku 24 h na 60°C.

Postupak rastvarania

1. Aparatura: USP Type II (Paddle), pri 75 o/min, na 37°C

2. Vreme uzimanja uzoraka: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

3. Medijum: SGF tokom 1 h / SIF nakon toga.

Analitička metoda: Tečna hromatografija visoke performanse.

Rezultati i diskusija

Nađeno je da zrnca (108 mg) imaju sledeće rezultate rastvaranja:

Ovi rezultati rastvaranja pokazuju da se samo 10% natrekson-a-HCI (0,06 mg) oslobodi posle 36 h u kupatilu za rastvaranje. Ova zrnca nisu bioupotrebljiva ako se uzmu oralno, a da nisu mrvljena.

Naltrekson-HCI je veoma rastvoran u vodi. On teži da migrira kroz film za uzdržano oslobađanje tokom postupka oblaganja sa filmom rastvornim u vodi (3. korak ). Ukoliko dođe do migracije u ovom koraku oblaganja. Film će postati porozan tokom rastvaranja i brzina oslobađanja leka biće relativno veća. Anjonska obloga (2. korak) formira kompleksan sloj sa protonizovanom soli naktrekson-a-HCI, koji je nerastvoran u vodi, i sprečava migraciju leka kroz narednu oblogu za uzdržano oslobađanje.

Rastvaranje izmrvljenih zrnaca Simulirani postupak tamperovania

Oko 108 mg zrnaca sa naltreksonom se izmrvi sa tučkom u avanu, u prah za ispitivanje rastvaranja.

Postupak rastvaranja Isti kao gore.

Rezultatii diskusija

Nađeno je da izmrvljena zrnca (108 mg) imaju sledeće rezultate rastvaranja:

Dakle, može se videti da iz nedirnutih zrnaca nakon 1 h nije oslobođen NTX koji bi se mogao detektovati, dok kada se izmrvi oslobodi se svih 0,6 mg NTX. Ovo je grafički prikazano na Slici 1. Prema tome odnos izmrvljen/nedirnut nakon 1 h je 100:0, a to je više od kriterijuma da treba da je >4:1, koji sledi iz Primera 17, 18 i 19.

Primer 21

IR kapsule oksikodona sa zrncima naltreksona Formula:

Postupak proizvodnje

1. Rastvore se oksikodon-HCI i HPMC u vodi. Rastvor leka se raspršava po zrncima non-pareil u fluidizacionoj koloni za oblaganje, sa VVuster-ovim umetkom.

2. Rastvori se obojeni Opadry u vodi. Filmom se oblože zrnca sa lekom u fluidizazcionoj koloni za oblaganje.

3. Pomešaju se jednake količine zrnaca OxylR i zrnaca naltreksona. Kapsuliraju se u tvrde želatinske kapsule.

Primer 22

Kapsule sa kontrolisanim oslobađanjem morfiium-sulfata

sa zrncima naltreksona

Formula

Postupak proizvodnje

1. Disperguju se Povidone i Eudragit RS30D u vodi. Pomešaju se morfijum-sulfat i u laktoza.

2. Unesu se zrnca u Rotor processor. Raspršava se mešavina praha leka i rastvor veziva po zrncima.

3. Oblože se filmom gornja zrnca u Rotor processor-u.

4. Disperguju se Eudragit RS30D, RL30D, trietilcitrat, talk i trietilcitrat u vodi. Oblože se gornja zrnca u fluidizacionoj kolonii za oblaganje, sa VVuster-ovim umetkom.

5. Pečenje zrnaca (zrnca MSCR).

6. Mešaju se jednake količine zrnaca MSCR i zrnaca naltreksona. Kapsuliraju se u tvrde želatinske kapsule.

Primer 23

Ekstrudirane pelete naltrekson-a-HCI Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz mlin.

2. Mešanje Pomešaju se naltrekson-HCI, Eudragit, mleveni stearilalkohol, stearinska kiselina i BHT u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno uvodi u ekstruder sa dvostrukim pužem, pa se dobijeni konci ekstrudata sakupljaju na konvejeru.

4. Hlađenje Ostave se sktrudovani konci da se ohlade na konvejeru.

5. Peltizovanje Iseku se ohlađeni konci u pelete od 1 mm, korišenjem peletizera.

6. Sejanje Seju se pelete, pa se sakupi deo na željenom situ. Postupak rastvaranja

1. Aparatura: USP Type II (Paddle), pri 75 o/min, na 37°C

2. Vreme uzimanja uzoraka: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

3. Medijum: SGF tokom 1 h / SIF nakon toga

4. Analitička metoda: tečna hromatografija visoke performanse.

Rezultati

Dakle, nedirnute pelete oslobode 0,026 mg za 1 h, a kada se izmrve oslobode 0,67 mg za 1 h. Ovaj odnos izmrvljenih prema nedirnutim je takođe veći od 4:1. Ovo je grafički prikazano na Slici 2.

Primer 24

Ekstrudirane pelete naltrekson-a-HCI Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz mlin.

Postupak simuliranog tamperovanja

Pelete naltreksona se izmrve u prah sa tučkom u avanu, za izučavanje rastvaranja.

Postupak rastvarania Isti kao gore.

Rezultati

2. Mešanje Pomešaju se naltrekson-HCI, Eudragit, mleveni stearilalkohol, stearinska kiselina i BHT u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno uvodi u ekstruder sa dvostrukim pužem, pa se dobijeni konci ekstrudata sakupljaju na konvejeru.

4. Hlađenje Ostave se ekstrudovani konci da se ohlade na konvejeru.

5. Peltizovanje Iseku se ohlađeni konci u pelete korišenjem peletizera.

6. Sejanje Seju se pelete, pa se sakupi deo na željenom situ.

Postupak rastvarania

1. Aparatura: USP Type II (Paddle), pri 75 o/min, na 37°C

2. Vreme uzimanja uzoraka: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

3. Medijum: SGF tokom 1 h / SIF nakon toga

4. Analitička metoda: tečna hromatografija visoke performanse.

Rezultati

Postupak simuliranog tamperovania

Pelete naltreksona se izmrve u prah sa tučkom u avanu, za izučavanje rastvaranja.

Postupak rastvarania Isti kao gore.

Rezultati

Dakle, nedirnute pelete oslobode 0,062 mg za 1 h, a kada se izmrve oslobode 0,728 mg za 1 h. Ovaj odnos izmrvljenih prema nedirnutim je takođe veći od 4:1. Ovo je grafički prikazano na Slici 3.

Primer 25

Moguće CR kapsule hidromorfon-a-HCI sa ekstrudovanim peletama naltrekson-a-HCI Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz udarni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidromorfon-HCI, Eudragit, etilceluloza, mleveni stearilalkohol, stearinska kiselina i BHT u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno uvodi u ekstruder sa dvostrukim pužem, pa se dobijeni konci ekstrudata sakupljaju na konvejeru.

4. Hlađenje Ostave se sktrudovani konci da se ohlade na konvejeru.

5. Peltizovanje Iseku se ohlađeni konci u pelete korišenjem peletizera.

6. Sejanje Seju se pelete, pa se sakupi deo na željenom situ.

7. Kapsuliranje Puni se 120 mg ekstmdovanih peleta hidromorfon-a-HCI i 121 mg peleta naltreksona (iz Primera 23) u tvrde želatinske kapsule.

Primer 26

Moguće CR kapsule hidromorfon-a-HCI sa ekstrudovanim peletama naltrekson-a-HCI Formula

Postupak

1. Mlevenje Propuste se pahuljice stearilalkohola kroz udarni mlin.

2. Mešanje Pomešaju se hidromorfon-HCI, Eudragit, etilceluloza, mleveni stearilalkohol, stearinska kiselina i BHT u blenderu sa dvostrukom oblogom.

3. Ekstrudovanje Umešani materijal se kontinualno uvodi u ekstruder sa dvostrukim pužem, pa se dobijeni konci ekstrudata sakupljaju na konvejeru.

4. Hlađenje Ostave se sktrudovani konci da se ohlade na konvejeru.

5. Peltizovanje Iseku se ohlađeni konci u pelete korišenjem peletizera.

6. Sejanje Seju se pelete, pa se sakupi deo na željenom situ.

7. Kapsuliranje Puni se 120 mg ekstrudovanih peleta hidromorfon-a-HCI i 127 mg peleta naltreksona (iz Primera 24) u tvrde želatinske kapsule.

Primer 27A CR zrnca naltreksona

Razvijeno je zrnce sa kontrolisanim oslobađanjem naltreksona, koje se može ugrađivati u granulate opijata sa kontrolisanim oslobađanjem, pa se ta smeša

zatim presuje u tablete. U primeru se sa zrncima naltrekosna koristi granulat sa kontrolisanim oslobađanjem oksikodon-a-HCI.

Postupak proizvodnje zrna

1. Rastvore se naltrekson-HCI i HPMC u vodi. Ovaj rastvor leka se raspršava po zrncima non pareil u fluidizacionoj koloni za oblaganje sa VVurster-ovim umetkom.

2. Disperguju se Eudragit L, tributilcitrat i talk u vodi. Ova disperzija se raspršava po zrncima obloženim sa lekom u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

3. Disperguju se Eudragit RS, tributilcitrat i talk u vodi. Ova disperzija se raspršava po zrncima u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

4. Rastvori se HPMC u vodi. Ovaj rastvor se raspršava po zrncima u fluidizacionoj koloni za oblaganje.

5. Zrnca se peku 24 h na 60°C.

Postupak rastvarania

1. Aparatura: USP Type II (Paddle), pri 75 o/min, na 37°C

2. Vreme uzimanja uzoraka: i, 2, 4, 8,12, 24, 36

3. Medijum: SGF tokom 1 h / SIF nakon toga

4. Analitička metoda: tečna hromatografija visoke performanse.

Rezultati i diskusija

Rastvaranie naltreksona iz nedirnutih zrnaca

Rastvaranie naltreksona iz izmrvljenih zrnaca

Primer 27B CR tableta Oxv/Nx Formula

Postupak proizvodnje ( CR tableta Oxv/NX)

1. Raspršava se disperzija Eudragit/triacetin po oksikodon-u-HCI, laktozi sušenoj raspršivanjem i Povidonu, koristeći fluidizacionu kolonu kao granulator.

2. Isprazni se granulat i propusti kroz mlin.

3. Otopi se stearilalkohol pa doda mlevenom granulatu, u mlinu. Ostavi se da se ohladi.

4. Ohlađeni granulat se propusti kroz mlin

5. Podmaže se granulat sa talkom i magnezijum-stearatom, koristeći mikser.

6. Pomešaju se zrnca naltreksona sa gornjim granulatom i presuju u tablete.

Postupak rastvaranja

1. Aparatura: USP Type II (Paddle), pri 75 o/min, na 37°C

2. Vreme uzimanja uzoraka: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

3. Medijum: 900 ml_ fosfatnog pufera, pH 6,5

4. Analitička metoda: tečna hromatografija visoke performanse.

Nađeno je da CR tablete Oxy/NX imaju sledeće rezultate rastvaranja:

Rastvaranie naltreksona iz nedirnute tablete

Claims (60)

1.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut, tako da je odnos količine oslobođenog antagonista iz pomenutog oblika za doziranje nakon tamperovanja, tj. mehaničkog, termičkog ili hemijskog manipulisanja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog pomenutog oblika za doziranje oko 4:1 ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja in vitro pomenutog oblika za doziranje u 900 msl imuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 37° pri čemu su pomenuti agonist I antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

2.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut, tako da je odnos količine oslobođenog antagonista iz pomenutog oblika za doziranje nakon tamperovanja, tj. mehaničkog, termičkog ili hemijskog manipulisanja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog pomenutog oblika za doziranje oko 4:1 ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja in vitro pomenutog oblika za doziranje u 900 mlsimuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 3rC, pri čemu je pomenuti antagonist u obliku mnoštva zrnaca individualno obloženih sa zaprečnim materijalom koji sprečava bitno oslobađanje antagonista.

3.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut, tako da je odnos količine oslobođenog antagonista iz pomenutog oblika za doziranje nakon tamperovanja, lj. mehaničkog, termičkog ili hemijskog manipulisanja, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz nedirnutog pomenutog oblika za doziranje oko 4:1 ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja in vitro pomenutog oblika za doziranje u 900 ml simuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 3rC, pri čemu je pomenuti antagonist dispergovan u matrici koja sadrži zaprečni materijal koji sprečava bitno oslobađanje antagonista.

4.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedimut, tako da je odnos količine antagonista sadržanog u pomenutom nedimutom obliku za doziranje prema količini pomenutog antagonista oslobođenog iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje nakon 1 h, oko 4:1 ili veći, na osnovu 1 h rastvaranja pomenutog oblika za doziranje u 900 msl imuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 3JDC, pri čemu su pomenuti agonist i antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

5.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedirnut, tako da je odnos količine antagonista oslobođenog iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje posle 1 h manji od količine bioekvivalentne 0,25 mg naltreksona, prema količini pomenutog antagonista oslobođenog posle 1 h iz pomenutog oblika za doziranje posle temperovanja, tj. mehaničkog, termičkog ili hemijskog manipulisanja, koja je ekvivalentna količini bioekvivalentnoj 0,25 mg naltreksona ili većoj, a pomenuto oslobađanje je zasnovano 1 h rastvaranja pomenutog oblika za doziranje u 900 msl imuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 3rC, pri čemu su pomenuti agonist i antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

6.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan naltekson ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so koji se ne oslobađa bitno kada se oblik za doziranje ordinira nedimut, tako da je količina naltreksona oslobođenog iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje posle 1 h manja od 0,25 mg, a količina pomenutog naltreksona oslobođenog posle 1 h iz pomenutog oblika za doziranje posle temperovanja, tj. mehaničkog, termičkog ili hemijskog manipulisanja, je 0,25 mg ili više, a pomenuto oslobađanje je zasnovano 1 h rastvaranja pomenutog oblika za doziranje u 900 mlsimuliranog želudačnog fluida, koristeći aparaturu USP Type ll (Paddle) apparatus, pri 75 o/min i na 3rC, pri čemu su pomenuti agonist i naltrekson međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

7.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) izolovan opijatni antagonist, tako da 1 h posle oralnog ordiniranja pomenuti oblik za doziranje ne oslobodi više od 25% pomenutog antagonista, pomenuti oblik za doziranje obezbeđuje analgeziju, a pomenuti oslobođeni antagonist ne utiče na analgetičku efikasnost, pri čemu su pomenuti agonist i antagonist međusobno dispergovani, a nisu izolovani jedan od drugog u dva različita sloja.

8.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, pri čemu je pomenuti antagonist u obliku mnoštva zrnaca individualno obloženih sa materijalom koji bitno sprečava oslobađanje antagonista.

9.Oralni oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (i) opijatni agonist u obliku koji može da se oslobađa, i (ii) opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, pri čemu je pomenuti antagonist dispergovan u matrid koja sadrži materijal koji bitno sprečava oslobađanje antagonista.

10.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što je pomenuti odnos 10:1 ili veći.

11.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što je pomenuti odnos 50:1 ili veći.

12.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 4, naznačen time, što je pomenuti odnos 1OO:1 ili veći.

13.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 6, naznačen time, što pomenuti oblik za doziranje oslobađa najmanje 0,025 mg naltreksona za 1 h.

14.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 5 i Zahtevima 7 do 9, naznačen time, što pomenuti nedirnuti oblik za doziranje daje najmanje količinu antagonista koja je bioekvivalentna 0,025 mg naltreksona za 1 h.

15.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 5, naznačen time, što količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz pomenutog tamperovanog, tj. mehanički, termički ili hemijski manipulisanog, oblika za doziranje predstavlja količinu bioekvivalentnu 0,5 mg naltreksona ili više.

16.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 5 i 15, naznačen time, što je količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje jednaka količini koja je bioekvivalentna O,125 mg naltreksona ili manje.

17.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 6, naznačen time, što je količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz pomenutog tamperovanog oblika za doziranje jednaka 0,5 mg naltreksona ili više.

18.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 6 i 17, naznačen time, što je količina antagonista oslobođenog posle 1 h iz pomenutog nedirnutog oblika za doziranje O,125 mg naltreksona ili manje.

19.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što se opijatni agonist bira iz grupe koju čine morfijum, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, kodein, levorphanol, meperidine, metadon, oxymorphone, buprenorphine, fetanyl i njegovi derivati, dipipanone, heroin, tramadol, etorphine, dihydroetorphine, butorphanol, levorphanol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

20.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 19, naznačen time, što se opijatni agonist bira iz grupe koju čine oxycodone, hydrocodone i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

21.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 5 i 7 do 9, naznačen time, što se opijatni antagonist bira iz grupe koju čine naltrexone, naloxone, nalmephene, cyclazocine, levallorphan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove smeše.

22.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 21, naznačen time, što se opijatni antagonist bira iz grupe koju čine naltrexone, naloxone, nalmephene, njihove farmaceutske soli i njihove smeše.

23.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 22, naznačen time, što opijatni antagonist predstavlja naltrexone ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

24.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 2 i 8, naznačen time, što materijal sadrži polimer celuloze ili akrilni polimer koji je nerastvoran u gastrointestinalnom traktu i nepropustljiv za opijatni antagonist sadržan unutar obloge.

25.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 24, naznačen time, što se polimer celuloze bira iz grupe koju čine etilceluloza, celuloza-acetat, celuloza-propionat, celuloza-acetat-propionat, celuloza-acetat-butirat, celuloza-acetat-ftalat i njihove smeše.

26.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 24, naznačen time, što se akrilni polimer bira iz grupe koju čine kopolimeri akrilne kiseline i metakrilne kiseline, kopolimeri metilmetakrilata, etoksietilmetakrilati, djanoetilmetakrilat, poli(akrilna kiselina), poli(metakrilna kiselina), kopolimer alkilamida metakrilne kiseline, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer poli(metilmetakrilata), poliakrilamid, kopolimer aminoalkil metakrilata, poli(anhidrid metakrilne kiseline) i kopolimeri glidlmetakrilata.

27.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što oblik za doziranje pruža uzdržano oslobađanje opijatnog agonista.

28.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 27, naznačen time, što je oblik za doziranje tableta sa uzdržanim oslobađanjem ili kapsula sa uzdržanim oslobađanjem.

29.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 2 i 8, naznačen time, što je pomenuto mnoštvo zrnaca u obliku inertnih zrnaca obloženih sa pomenutim antagonistom i prekrivno oblogom pomenutog materijala.

30.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 2 i 8, naznačen time, što je pomenuto mnoštvo zrnaca u obliku granulata koji sadrži pomenuti antagonist i pomenuti materijal.

31.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 2 i 8, naznačen time, što je pomenuto mnoštvo zrnaca dispergovano u matrici koja sadrži pomenuti opijatni agonist.

32.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 2 i 8, naznačen time, što je pomenuto mnoštvo zrnaca sadržano u kapsuli sa pomenutim opijatnim agonistom.

33.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 3 i 9, naznačen time, što je pomenuta matrica u obliku peleta.

34.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 33, naznačen time, što su pomenute pelete dispergovane u matrici koja sadrži pomenuti opijatni agonist.

35.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 33, naznačen time, što se pomenute pelete nalaze u kapsuli sa pomenutim opijatnim agonistom.

36.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što je pomenuto tamperovanje mrvljenje.

37.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevu 27, naznačen time, što se pomenuto tamperovanje obavlja na način kojim se dobija trenutno oslobađanje pomenutog agonista.

38.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što tamperovanje čini agonist dostupnim za neodgovarajuću upotrebu.

39.Oralni oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, naznačen time, što pomenuti antagonist ne utiče značajno na analgeziju koju pruža agonist.

40.Postupak za smanjivanje zloupotrebe opijatnog agonista u oralnom obliku za doziranje, naznačen time, što se u oblik za doziranje ugrađuje pomenuti opijatni antagonist prema Zahtevima 1 do 9.

41.Oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži (a) opijatni agonist; i (b) naltrekson u obliku iz kog se bitno ne oslobađa; pri čemu su agonisti naltrekson bar delimično međusobno dispergovani.

42.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je opijatni agonist oxycodone, codeine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morfijum, njihove soli ili njihove smeše.

43.Oblik za doziranje prema Zahtevu 42, naznačen time, što je opijatni agonist oxycodone hidrohlorid.

44.Oblik za doziranje prema Zahtevu 42, naznačen time, što je opijatni agonist hydrocodone bitartarat.

45.Oblik za doziranje prema Zahtevu 42, naznačen time, što je opijatni agonist hydromorphone hidrohlorid.

46.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je bar deo naltreksona u matrici.

47.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je bar deo naltreksona u obloženom zrncu.

48.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, koji je prilagođen da posle 36 h oslobodi manje od 15 mas% naltreksona in vivo.

49.Oblik za doziranje prema Zahtevu 48, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, prilagođenom da posle 36 h oslobodi manje od 8 mas% naltreksona in vivo.

50.Oblik za doziranje prema Zahtevu 49, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, prilagođenom da posle 36 h oslobodi manje od 1 mas% naltreksona in vivo.

51.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, prilagođenom da posle 1 h oslobodi manje od 3 mas% naltreksona in vivo.

52.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, prilagođenom da posle 1 h oslobodi manje od 1, O mas% naltreksona in vivo.

53.Oblik za doziranje prema Zahtevu 41, naznačen time, što je naltrekson u obliku iz koga se bitno ne oslobađa, prilagođenom da posle 1 h oslobodi manje od 0,5 mas% naltreksona in vivo.

54. Oblik za doziranje, naznačen time, što sadrži: (a) opijatni agonist; i (b) oralno bioupotrebljiv opijatni antagonist u obliku iz koga se bitno ne oslobađa. 54.Oblik za doziranje prema Zahtevu 54, naznačen time, što su agonist i antagonist bar delimično međusobno dispergovani.

55.Oblik za doziranje prema Zahtevu 54, naznačen time, što je oralno biouptrebljiv opijatni antagonist naltrexone, ili njegova so.

56.Oblik za doziranje prema Zahtevu 54, naznačen time, što je opijatni agonist oxycodone, codeine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morfijum, ili njihove soli ili njihove smeše.

57.Oblik za doziranje prema Zahtevu 54, naznačen time, što je bar deo antagonista u matrici.

58.Oblik za doziranje prema Zahtevu 54, naznačen time, što je bar deo antagonista u obloženom zrncu.

59.Postupak za dobijanje oralnog oblika za doziranje, naznačen time, što se sastoji od prethodng tretiranja opijatnog antagonista, koje će ga učiniti da se bitno ne oslobađa; i kombinovanja prethodno tretiranog antagonista sa opijatnim agonistom u obliku iz koga se oslobađa.

60.Postupak za tretiranje bola, nazačen time, što se humanom pacijentu ordinira oblik za doziranje prema Zahtevima 1 do 9, 41 ili 54.