EA004876B1 - Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения - Google Patents
Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения Download PDFInfo
- Publication number
- EA004876B1 EA004876B1 EA200200840A EA200200840A EA004876B1 EA 004876 B1 EA004876 B1 EA 004876B1 EA 200200840 A EA200200840 A EA 200200840A EA 200200840 A EA200200840 A EA 200200840A EA 004876 B1 EA004876 B1 EA 004876B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- antagonist
- naltrexone
- opioid
- release
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Описана лекарственная форма для перорального введения, включающая (i) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ii) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из указанной лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из указанной интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения указанной лекарственной формы in vitro в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата USP типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
Description
Опиоиды, известные также как опиоидные агонисты, представляют собой группу лекарственных средств, которые демонстрируют свойства, подобные свойствам опия или морфина. Опиоиды применяют, главным образом, как аналгетики от умеренного до сильного действия, но они вызывают также многие другие фармакологические эффекты, включая сонливость, угнетение дыхания, изменения настроения и помрачение сознания без потери сознания. Опиоиды оказывают агонистическое воздействие на стереоспецифичные и насыщаемые сайты связывания в головном мозге и других тканях. Эндогенные опиоидные пептиды присутствуют особенно в тех областях центральной нервной системы, которые, как полагают, связаны с восприятием боли, с движением, настроением и поведением, а также с регуляцией нейроэндокринных функций. Опий содержит более двадцати различных алкалоидов. Морфин, кодеин и папаверин входят в данную группу.
В середине девятнадцатого столетия в медицине начало получать распространение использование чистых алкалоидов, таких как морфин, а не препаратов опия-сырца. Парентеральное применение морфина имело тенденцию к появлению более серьезного ряда компульсивного применения лекарственных средств, чем препараты опия-сырца. Проблема злоупотребления опиоидами стимулировала поиск эффективных аналгетиков, которые бы не имели потенциала развития наркозависимости. К 1967 г. исследователи пришли к выводу, что сложные взаимодействия между подобными морфину лекарственными средствами, антагонистами, которые затем назвали смешанными агонистами-антагонистами, можно наилучшим образом объяснить, если принять постулат о том, что существует более одного типа рецепторов для опиоидов и родственных им лекарственных средств. С появлением новых, полностью синтетических веществ с действием, подобным морфину, термин опиоид был в целом сохранен как родовое обозначение всех эндогенных веществ, которые стереоспецифичным образом связываются с любыми несколькими подвидами опиоидных рецепторов и оказывают агонистическое действие. В то время как это более широкое понимание способствовало развитию фармакологии как науки, оно не привело к разработке аналгетического опиоида, не имеющего потенциала возникновения злоупотреблений.
Потенциал развития толерантности и физической зависимости с повторным применением опиоидов является характерной чертой всех опиоидных лекарственных средств, а возможность развития психологической зависимости (т.е. наркомании) представляет собой одну из главных проблем использования лечения боли опиоидами, даже несмотря на то, что ятрогенная наркомания является редкой. Другой основной проблемой, связанной с применением опиоидов, является переход данных лекарственных средств от пациента, страдающего от боли, к другому (не пациенту) для незаконных целей, например, к наркоману.
Общий потенциал опиоида в отношении возникновения злоупотреблений не определяется каким-либо одним фактором. Напротив, имеется комплекс факторов, включая способность наркотика вызывать такой вид физической зависимости, при котором прекращение приема наркотика вызывает дискомфорт, достаточный для абстинентного поведения; способность подавления симптомов абстиненции, вызванные прекращением приема наркотика, другими агентами; степень, в которой он вызывает эйфорию, сходную с эйфорией, вызываемой морфином и другими опиоидами; профиль токсичности, которая наблюдается при превышении дозой наркотика нормальных терапевтических пределов; и физические характеристики наркотиков, такие как растворимость в воде. Данные физические характеристики могут определять, есть ли вероятность возникновения злоупотреблений наркотиком при парентеральном пути введения.
В Соединенных Штатах попытки контролировать компульсивных потребителей наркотиков включают попытки контролировать доступность наркотиков путем введения ограничений применения опиоидов при лечении боли у компульсивных потребителей наркотиков. На практике лечащий врач часто становится перед выбором введения эффективных опиоидных аналгетиков даже тем лицам, которые, как предполагается, расположены к развитию психологической зависимости, т. е. наркомании, от таких лекарственных средств. С точки зрения указанной проблемы рекомендуется не назначать опиоид таким пациентам, если подходит другое лекарственное средство, не имеющее потенциала возникновения злоупотреблений; а также не давать таким пациентам такую лекарственную форму, которую можно использовать для парентеральных злоупотреблений и в любое время давать запас лекарственного средства только на несколько дней.
Идентифицировано по меньшей мере три вида потребления опиоидов и зависимости от них. Первый вид включает лиц, применение наркотиков которыми начинается в контексте медицинского лечения и которые получают свои первые запасы из легальных источников, например от врачей. Другой вид начинается с экспериментального или рекреационного применения наркотиков и прогрессирует до более интенсивного применения. Третий вид включает потребителей, которые начинают с одного или другого предыдущих видов, но затем переходят на пероральные опиоиды, такие как метадон, получаемый с помощью лицензированных программ лечения наркомании.
Толерантность относится к потребности увеличивать дозу опиоида с течением времени, чтобы достигать того же уровня аналгезии или эйфории, или к наблюдению того, что повторное введение одной и той же дозы вызывает снижение аналгезии, эйфории или других эффектов опиоидов. Было установлено, что выраженная степень толерантности развивается по отношению к угнетению дыхания, аналгезии, седации, рвотного действия и эйфоригенных эффектов опиоидов. Однако степень, до которой может развиться эта толерантность, как у наркомана, так и у пациента, которому требуется лечение боли, зависит от вида потребления. Если опиоид применяется часто, может быть необходимым повышение дозы. Толерантность не развивается в равной или одинаковой степени по отношению ко всем эффектам опиоидов, и даже у тех потребителей, у которых имеется высокая толерантность к угнетению дыхания, продолжает наблюдаться миоз и запор. Толерантность к опиоидам в большой степени исчезает, когда синдром абстиненции заканчивается.
Физическая зависимость может развиться при повторных введениях или продолжительном применении опиоидов. Физическая зависимость проявляется постепенно после прекращения использования опиоидов или стремительно (например, в течение нескольких минут) после введения антагониста наркотиков (называется стремительной абстиненцией). В зависимости от наркотика, от которого появилась зависимость, а также от длительности употребления и дозы, симптомы абстиненции варьируют по количеству и виду, продолжительности и тяжести. Наиболее распространенные симптомы абстинентного синдрома включают анорексию, потерю веса, расширение зрачков, озноб, чередующийся с обильным потением, абдоминальные колики, тошноту, рвоту, спазмы мускулатуры, повышенную раздражительность, слезотечение, ринорею, гусиную кожу и повышение частоты сердечных сокращений. Истинные абстинентные синдромы обычно начинаются через 24-48 ч после последней дозы, достигают максимальной интенсивности приблизительно к третьему дню и могут не начать уменьшаться до третьей недели. Синдромы стремительной абстиненции, вызванные введением опиоидного антагониста, варьируют по интенсивности и продолжительности с дозой и конкретным антагонистом, но обычно варьируют по продолжительности от нескольких минут до нескольких часов.
Психологическая зависимость (т.е. наркомания) от опиоидов характеризуется стремлением к получению наркотика, направленным на достижение эйфории и ухода, например, от психосоциоэкономического давления. Наркоман будет продолжать вводить себе опиоиды в немедицинских целях и перед лицом вреда, наносимого самому себе.
Ранее специалистами предпринимались попытки контролировать потенциал развития злоупотреблений, связанный с опиоидными аналгетиками. Например, в таблетках, имеющихся в продаже в Соединенных Штатах, используется комбинация пентазоцина и налоксона, под названием Ταΐνίη ®Νχ от компании 5>ашП-\Ут111гор. Ταΐνίη ®Νχ содержит пентазоцина гидрохлорид, эквивалентный 50 мг основания и налоксона гидрохлорид, эквивалентный 0,5 мг основания. Ταΐνίη ®Νχ показан для облегчения болей от умеренных до сильных. Количество налоксона, присутствующее в данной комбинации, обладает низкой активностью при пероральном введении и минимально препятствует фармакологическому действию пентазоцина. Однако данное количество налоксона при парентеральном введении оказывает выраженное антагонистическое действие по отношению к наркотическим аналгетикам. Таким образом, включение налоксона предназначено для сдерживания формы злоупотребления пероральным пентазоцином, которое наблюдается, если лекарственную форму растворить и инъецировать. Следовательно, для указанной лекарственной формы существует более низкая вероятность парентерального злоупотребления, чем у предыдущих пероральных композиций пентазоцина. Однако она все еще является объектом злоупотреблений со стороны пациента с использованием перорального пути введения, например, если пациент принимает множество доз сразу. Фиксированное комбинированное лекарственное средство, включающее тилидин (50 мг) и налоксон (4 мг), для лечения сильной боли имеется в продаже в Германии с 1978 г. (Уа1огои ®Ν, Соебеске). Обоснованием для комбинирования данных лекарственных средств является эффективное облегчение боли и предупреждение злоупотребления тилидином посредством индуцированного налоксоном антагонизма в отношении рецепторов морфина. Фиксированная комбинация бупренорфина и налоксона имеется в продаже в Новой Зеландии с 1991 г. (Тетдекк ®Νχ, РескШ & Со1таи) для лечения боли.
Объекты и сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является пригодной для уменьшения вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, который в ней содержится.
Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является пригодной для уменьшения вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, не влияя на аналгетические эффекты опиоидного агониста, или для снижения риска развития стремительной абстиненции.
Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения являет5 ся лекарственная форма опиоидного агониста для перорального введения, которая является устойчивой в отношении неправильного применения, злоупотреблений или отклонений; указанная устойчивость не зависит от присущих отдельному пациенту различий в эффектах совместно вводимых смесей опиоидного агониста и антагониста.
Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является лекарственная форма для перорального введения, содержащая эффективную дозу опиоидного агониста вместе с такой дозой опиоидного антагониста, которая не изменяет аналгетическую эффективность опиоидного агониста, когда лекарственную дозу вводят интактной перорально, но которая может предупредить злоупотребления, препятствуя эффекту опиоидного агониста, если лекарственную форму портят.
Объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является способ предупреждения злоупотреблений лекарственной формой опиоида для перорального введения, при котором лекарственная форма включает также такую дозу опиоидного антагониста, которая секвестрирована, например, не является биодоступной, когда дозу вводят интактной, но является биодоступной, когда лекарственную форму портят (например, в попытке злоупотребления дозой опиоидного аналгетика).
Еще одним объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения являются лекарственные формы для перорального введения, которые предназначены или являются подходящими для применения при лечении острой или хронической боли, когда необходимо избегать изменений аналгетических эффектов опиоидного агониста, как в случаях толерантности, физической зависимости или индивидуальных особенностей метаболизма или физиологии печени.
Еще одним объектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения является способ лечения боли у пациентовлюдей лекарственной формой опиоидного агониста для перорального введения с одновременным снижением злоупотребления ею пероральным, парентеральным, интраназальным и/или сублингвальным путем.
Некоторые или все упомянутые выше и другие объекты достигаются с помощью вариантов осуществления настоящего изобретения, которые направлены в одной своей части на лекарственную форму для перорального введения, включающую опиоидный агонист и опиоидный антагонист, в которой опиоидный антагонист присутствует в практически не высвобождающейся форме (т.е. секвестрирован). В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма содержит терапевтически эффективное при пе роральном введении количество опиоидного агониста; указанная лекарственная форма оказывает желательное аналгетическое действие. Поскольку опиоидный антагонист присутствует в практически не высвобождающейся форме, он практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста, когда лекарственную форму вводят перорально интактной, и не представляет риска развития стремительной абстиненции у толерантных к опиоидам или зависимых пациентов.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения по настоящему изобретению направлена на лекарственную форму для перорального введения, включающую (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы ίη νίίτο в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы ίη νίίτο в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых секвестрирующим материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение колиΊ чества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы ίη νίΐτο в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой антагонист диспергирован в матриксе, включающем секвестрирующий материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, содержащегося в интактной лекарственной форме, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения лекарственной формы ίη νίΐτο в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы через 1 ч меньше количества, биоэквивалентного 0,25 мг налтрексона, и количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из лекарственной формы после ее порчи, представляет собой количество, биоэквивалентное 0,25 мг налтрексона или более; высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Предпочтительно количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из испорченной лекарственной формы, представляет собой количество, биоэквивалентное приблизительно 0,5 мг налтрексона или более, и/или количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из интактной лекарственной формы, представляет собой количество, биоэквивалентное приблизительно 0,125 мг налтрексона или менее.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество налтрексона, высвобожденного из интактной лекарственной формы через 1 ч, составляет меньше 0,25 мг, и количество налтрексона, высвобожденного через 1 ч из лекарственной формы после ее порчи, составляет 0,25 мг или более; высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой агонист и налтрексон взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Альтернативно, в данном варианте осуществления настоящего изобретения количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из испорченной лекарственной формы, составляет приблизительно 0,5 мг налтрексона или более, и/или количество антагониста, высвобожденного через 1 ч из интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 0,125 мг налтрексона или менее.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) терапевтически эффективное количество опиоидного агониста и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, таким образом, что через 1 ч после перорального введения интактная лекарственная форма высвобождает не более приблизительно 25% антагониста; указанная лекарственная форма обеспечивает аналгезию, а высвобожденный антагонист не влияет на аналгетическую эффективность; в которой агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Предпочтительно интактная лекарственная форма высвобождает не более приблизительно 12,5% антагониста.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой антагонист диспергирован в матриксе, включающем материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма по настоящему изобретению высвобождает некоторое количество опиоидного антагониста, содержащегося в ней, через 1 ч после перорального введения, например, лекарственная форма высвобождает по меньшей мере 0,025 мг налтрексона или биоэквивалентную дозу другого антагониста через 1 ч. В данных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма обеспечивает аналгезию пациенту, а высвобожденный антагонист не влияет на аналгетическую эффективность. В данных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма предпочтительно не высвобождает 0,25 мг или более налтрексона через 1 ч после введения. Высвобождение налтрексона из интактной лекарственной формы можно измерить для целей данных вариантов осуществления настоящего изобретения на основании растворения ίη νίΐτο лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей опиоидный агонист и налтрексон или его соли в практически невысвобождающейся форме, в которой агонист и налтрексон, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы.
В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к лекарственной форме для перорального введения, включающей опиоидный агонист и биодоступный при пероральном введении опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой агонист и антагонист, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы.
В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых антагонист находится в форме множества частиц, покрытых секвестрирующим материалом, множество частиц может быть в форме инертных гранул, покрытых антагонистом и сверху покрытых материалом, или, альтернативно, в форме гранулята, включающего антагонист и материал. Множество частиц может быть диспергировано в матриксе, включающем опиоидный агонист, или может содержаться в капсуле с опиоидным агонистом.
В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых антагонист диспергирован в матриксе, включающем секвестрирующий материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста, матрикс может быть в форме гранул. Гранулы мо гут быть диспергированы в другом матриксе, включающем опиоидный агонист, или могут содержаться в капсуле с опиоидным агонистом.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения часть антагониста находится в матриксе и/или часть антагониста находится в грануле с покрытием.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых соблюдается описанное выше соотношение приблизительно 4:1 или более, касающееся количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, интактная лекарственная форма высвобождает 22,5% или менее антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 90% или более антагониста через 1 ч. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 20% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 80% или более антагониста через 1 ч.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 10% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 40% или более антагониста через 1 ч. В другом варианте осуществления настоящего изобретения интактная лекарственная форма высвобождает 5% или менее указанного антагониста через 1 ч, а испорченная лекарственная форма высвобождает 20% или более антагониста через 1 ч.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, составляет 10:1 или более, 50:1 или более или 100:1 или более.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения антагонистом является налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль. В указанных вариантах интактная лекарственная форма предпочтительно высвобождает менее 0,25 мг, предпочтительно 0,125 мг или менее налтрексона через 1 ч согласно описанным выше условиям растворения.
Предпочтительно испорченная лекарственная форма высвобождает 0,25 мг или более налтрексона через 1 ч при тех же условиях.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, на основании растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об. /мин при 37°С, составляет 10:1 или более, 50:1 или более или 100:1 или более.
В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 15 мас.% ίη νίνο через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 8 мас.% ίη νίνο через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 3 мас.% ίη νίνο через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 1 мас.% ίη νίνο через 36 ч. В определенных вариантах лекарственной формы антагонист в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 0,5 мас.% ίη νίνο через 36 ч.
Настоящее изобретение относится также к способам предотвращения злоупотреблений опиоидным агонистом с использованием лекарственных форм, описанных в настоящем документе. Способ может включать обеспечение опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения вместе с опиоидным антагонистом, где опиоидный антагонист присутствует в форме, которая является практически невысвобождающейся при переваривании, когда целостность лекарственной формы сохраняется вплоть до начала переваривания, но которая становится биодоступной, если подвергается порче (например, раздавливанию, нарезке, которые разрушают лекарственную форму, и т.п., действию растворителей или температур выше 45°С).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу уменьшения злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме для перорального введения, включающему изготовление лекарственной формы для перорального введения, описанной в настоящем документе. Например, способ может включать изготовление лекарственной формы, которая включает (ί) терапевтически эффективное при пероральном введении количество опиоидного агониста и (ίί) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, таким образом, что указанная лекарственная форма обеспечивает желательный аналгетиче ский эффект, а указанный антагонист практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста, когда указанную лекарственную форму вводят интактной. В альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения эффект опиоидного агониста по меньшей мере частично блокируется, когда указанную лекарственную форму портят, например, разжевывают, раздавливают или растворяют в растворителе, и вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения боли с помощью лекарственных форм, описанных в настоящем документе. Способ может включать изготовление лекарственной формы для перорального введения, содержащей опиоидный агонист в высвобождающейся форме и опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, и пероральное введение интактной лекарственной формы для перорального введения.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения боли с помощью лекарственных форм, описанных в настоящем документе. В определенных вариантах способ лечения боли у пациентов с помощью лекарственной формы, имеющей меньший потенциал возникновения злоупотреблений, включает изготовление лекарственной формы для перорального введения, содержащей высвобождающуюся форму опиоидного агониста и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста, и пероральное введение лекарственной формы для перорального введения, с целью обеспечения уровня агониста в плазме крови, превышающего минимальную аналгетическую концентрацию опиоидного агониста.
Настоящее изобретение относится также к способам изготовления лекарственных форм, описанных в настоящем документе. В определенных вариантах настоящее изобретение включает способ изготовления лекарственной формы для перорального введения, включающей предварительную обработку опиоидного антагониста для того, чтобы сделать ее практически невысвобождающейся, и объединение предварительно обработанного антагониста с высвобождающейся формой опиоидного агониста, таким способом, при котором сохраняется целостность невысвобождающейся формы антагониста.
Определенные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композициям, в которых агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях. Однако в определенных вариантах агонист и антагонист частично взаимно диспергированы.
Термин аналгетическая эффективность определен для целей настоящего изобретения как удовлетворительное уменьшение или устра13 нение боли, при одновременном переносимом уровне побочных эффектов, что определяется пациентом-человеком. Фраза практически не блокирует аналгетический эффект опиоидного агониста означает, что опиоидный антагонист не блокирует эффекты опиоидного агониста до такой степени, которая достаточна для того, чтобы сделать лекарственную форму терапевтически менее эффективной для обеспечения аналгезии. Фраза риск развития стремительной абстиненции означает, что должное действие композиции не зависит от конкретного соотношения агониста и антагониста или их метаболизма, отличного друг от друга.
Термин опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме относится к опиоидному антагонисту, который не высвобождается или практически не высвобождается через один час после перорального введения интактной лекарственной формы, содержащей как опиоидный агонист, так и опиоидный антагонист (т.е. не испорченной). Для целей настоящего изобретения количество, высвобожденное после перорального введения интактной лекарственной формы, можно измерить ίη νίίτο с помощью растворения лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С. Подобная лекарственная форма также упоминается как включающая секвестрированный антагонист.
Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают опиоидный антагонист в такой форме, которая полностью предотвращает высвобождение опиоидного антагониста, настоящее изобретение также включает антагонист в практически невысвобождающейся форме. Термин практически не высвобождается относится к антагонисту, который может высвобождаться в малом количестве, до тех пор, пока высвобожденное количество не влияет или не влияет значительным образом на аналгетическую эффективность, когда лекарственную форму, как предназначено, вводят перорально людям.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма антагониста является устойчивой к слабительным средствам (например, минеральному маслу), которые используются для борьбы с замедленным пассажем через толстый кишечник и с ахлоргидрическими состояниями.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста включает опиоидный антагонист, который составлен в композицию с одним или более фармацевтически приемлемыми гидрофобными материалами, таким образом, что антагонист не высвобождается или практически не высвобождается во время его пассажа через желудочнокишечный тракт при пероральном, как предназначено, введении, неиспорченной лекарственной формы.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста является чувствительной к механической, термической и/или химической порче, например, порче посредством раздавливания, нарезки, размалывания, разжевывания и/или растворения в растворителе в сочетании с нагреванием (например, выше приблизительно 45°С) лекарственной формы для перорального введения. При разрушении такого рода целостность практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста будет нарушена, и опиоидный антагонист станет доступным для высвобождения. В определенных вариантах осуществления, когда лекарственную форму разжевывают, раздавливают или растворяют и нагревают в растворителе, и вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально, аналгетический или эйфорический эффект опиоида снижается или устраняется. В определенных вариантах осуществления эффект опиоидного агониста, по меньшей мере частично, блокируется опиоидным антагонистом. В других определенных вариантах осуществления эффект опиоидного агониста практически блокируется опиоидным антагонистом.
Термин порча означает любую манипуляцию с помощью механических, термических и/или химических средств, которая изменяет физические свойства лекарственной формы, например, для получения опиоидного агониста для немедленного высвобождения, если он находится в форме с замедленным высвобождением, или для того, чтобы сделать опиоидный агонист доступным для неправильного применения, такого как введение другим путем, например, парентерально. Порчу могут осуществлять, например, посредством раздавливания, нарезки, размалывания, разжевывания и/или растворения в растворителе в сочетании с нагреванием (например, выше приблизительно 45°С) или любого их сочетания.
Термин по меньшей мере частично блокирует эффект опиоида для целей настоящего изобретения означает, что опиоидный антагонист, по меньшей мере, значительно блокирует эйфорический эффект опиоидного агониста, снижая, таким образом, потенциал возникновения злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения практически невысвобождающаяся форма опиоидного антагониста включает частицы опиоидного антагониста с покрытием, которое практически предотвращает высвобождение антагониста. В предпочтительных вариантах осуществления покрытие включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов. Покрытие предпочтительно является непроницаемым для опиоидного антагониста, содержащегося в нем, и нерастворимым в желудочно-кишечном тракте, практически предотвращая, таким образом, высвобождение опиоидного антагониста, когда лекарственную форму вводят перорально, как предназначено.
Соответственно, когда лекарственная форма для перорального введения не испорчена с целью нарушения целостности покрытия, опиоидный антагонист, содержащийся в ней, практически не будет высвобождаться в течение первого часа пассажа через желудочнокишечный тракт, и, таким образом, не будет доступен для всасывания. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал включает целлюлозный полимер или акриловый полимер, который является нерастворимым в жидкостях желудочно-кишечного тракта и непроницаемым для опиоидного антагониста.
Термин частицы опиоидного антагониста, используемый в настоящем документе, относится к гранулам, сфероидам, шарикам или зернам, включающим опиоидный антагонист. В определенных предпочтительных вариантах осуществления частицы опиоидного антагониста имеют диаметр приблизительно от 0,2 до 2 мм, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2 мм.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения дополнительно включает опиоидный антагонист в высвобождающейся форме и, таким образом, способным высвобождаться из лекарственной формы при пероральном введении; соотношение опиоидного агониста и высвобождающейся формы опиоидного антагониста является таким, что лекарственная форма при пероральном введении является аналгетически эффективной. Например, когда опиоидный антагонист имеет покрытие, которое практически предотвращает его высвобождение, а затем смешивается с опиоидным агонистом и прессуется в таблетки, некоторые количества покрытия могут потрескаться, приводя, таким образом, к высвобождению опиоидного антагониста при пероральном введении.
Предпочтительно опиоидный агонист, пригодный для настоящего изобретения, можно выбрать из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона и их смесей. Предпочтительные примеры опиоидного антагониста, пригодного для настоящего изобретения, включают налтрексон, налоксон, налмефен, циклазацин, леваллорфан, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, составляет приблизительно от 1:1 до 50:1 по массе, предпочтительно от 1:1 до 20:1 по массе или от 15:1 до 30:1.
Массовое соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, используемое в настоящей заявке, относится к массе активных ингредиентов. Так, например, масса опиоидного антагониста исключает массу покрытия или матрикса, которые делают опиоидный антагонист практически невысвобождающимся, или других возможных наполнителей, связанных с частицами антагониста. В определенных предпочтительных вариантах осуществления соотношение составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 по массе. Поскольку опиоидный антагонист находится в практически невысвобождающейся форме, количество указанного антагониста в лекарственной форме можно варьировать более широко, чем в комбинированных лекарственных формах опиоидного агониста/опиоидного антагониста, в которых оба агента являются доступными для высвобождения после введения, поскольку должное функционирование композиции не зависит от различного метаболизма или печеночного клиренса. Для целей безопасности количество опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, выбирают таким образом, чтобы оно не было вредным для людей, даже если оно полностью высвободится вследствие порчи лекарственной формы.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает гидрокодон, оксикодон или их фармацевтически приемлемые соли, а опиоидный антагонист, присутствующий в практически невысвобождающейся форме, включает налоксон, налтрексон или их фармацевтически приемлемые соли.
Лекарственная форма для перорального введения, содержащая опиоидный агонист в комбинации с практически невысвобождающейся формой опиоидного антагониста, включает, без ограничения, таблетки или капсулы. Лекарственные формы по настоящему изобретению могут включать любые желательные фармацевтические наполнители, известные специалистам. Лекарственные формы для перорального введения могут дополнительно обеспечивать немедленное высвобождение опиоидного агониста. В определенных вариантах осуществления лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению обеспечивают замедленное высвобождение содержащегося в них опиоидного агониста.
Лекарственные формы для перорального введения, обеспечивающие замедленное высвобождение опиоидного агониста, можно изготав17 ливать в соответствии с композициями/способами изготовления, известными специалистам в области фармации, например посредством инкорпорирования носителя с замедленным высвобождением в матрикс, содержащий практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста; или посредством нанесения покрытия с замедленным высвобождением на матрикс, содержащий опиоидный агонист и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста.
Преимущества лекарственной формы, резистентной к злоупотреблениям, особенно велики в связи с лекарственными формами для перорального введения, содержащими сильные опиоидные агонисты (например, оксикодон или гидрокодон), которые обеспечивают ценные аналгетики, но поддаются злоупотреблениям. Это относится особенно к препаратам опиоидных агонистов с замедленным высвобождением, которые содержат в каждой дозированной единице большую дозу желательного опиоидного агониста, предназначенного для высвобождения в течение определенного периода времени. Наркоманы приобретают подобный препарат с замедленным высвобождением и раздавливают, размалывают, экстрагируют или каким-либо другим способом разрушают препарат, так, что все содержимое лекарственной формы становится доступным для немедленного всасывания. Поскольку подобная порча лекарственной формы по настоящему изобретению приводит к тому, что опиоидный антагонист также становится доступным для всасывания, настоящее изобретение обеспечивает средство для пресечения указанных злоупотреблений. Кроме того, настоящее изобретение предотвращает риск передозировки для обычных пациентов, которому они подвергаются от эффекта демпинга полной дозы опиоидного агониста, если препарат был случайно разжеван или раздавлен.
Термин замедленное высвобождение определен для целей настоящего изобретения как высвобождение опиоидного агониста из лекарственной формы для перорального введения с такой скоростью, что концентрации (уровни) в крови (например, в плазме) поддерживаются в пределах терапевтических значений (выше минимальной аналгетической концентрации или МЕАС), но ниже токсических уровней, в течение периода времени от 8 до 24 ч, предпочтительно в течение периода времени, показанного для приема композиции два раза в день или один раз в день.
Настоящее изобретение может обеспечить более безопасный продукт (например, с меньшим угнетением дыхания), если его используют неправильно, а также продукт, для которого существует меньший риск злоупотреблений.
В определенных вариантах осуществления в композицию включают комбинацию двух опиоидных агонистов. В других вариантах осу ществления включают также один или более опиоидных агонистов и дополнительное неопиоидное лекарственное средство. Указанные неопиоидные лекарственные средства предпочтительно должны обеспечивать дополнительную аналгезию и включают, например, аспирин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС), антагонисты ΝΜΌΑ и ингибиторы циклоксигеназы-ΙΙ (ингибиторы СОХ-11).
В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения можно включать неопиоидное лекарственное средство, которое обеспечивает желательный эффект иной, чем аналгезия, например, лекарственные средства против кашля, отхаркивающие, противоотечные или антигистаминные лекарственные средства и т.п.
Для целей настоящего изобретения термин опиоидный агонист является взаимозаменяемым с термином опиоид или опиоидный аналгетик и будет включать комбинации более одного опиоидного агониста, а также включать основание опиоида, смешанные агонистыантагонисты, частичные агонисты, их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, простые и сложные эфиры и смеси.
Для целей настоящего изобретения термин опиоидный антагонист будет включать комбинации более одного опиоидного антагониста, а также включать основание, его фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, простые и сложные эфиры и смеси.
Описанное в настоящем документе изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соли описанных опиоидных агонистов и антагонистов. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения, соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т п.; соли органических аминов, такие как соли триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль Ν,Ν'дибензилэтилендиамина и т.п.; соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли с органическими кислотами, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т. п.; соли с аминокислотами, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т. п.
Некоторые из опиоидных агонистов и антагонистов, описанные в настоящем документе, могут содержать один или более асимметричных центров и могут, таким образом, образовывать энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомерные формы. Настоящее изобретение также охватывает все подобные возможные формы, а также и рацемические и разделенные формы и их смеси. В случае, когда соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры с геометрической асимметрией, и если не указано иное, настоящее изобретение включает как Е-, так и Ζ-геометрические изомеры. Настоящее изобретение охватывает также все таутомеры.
Используемый в настоящем документе термин стереоизомеры является общим термином для всех изомеров отдельных молекул, которые могут отличаться только ориентацией своих атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, которые имеют более одного хирального центра и не являются зеркальными отражениями друг друга (диастереоизомеры).
Термин хиральный центр относится к атому углерода, к которому присоединены четыре различные группы.
Термин энантиомер или энантиомерный относится к молекуле, которая не накладывается на свое зеркальное отражение и, следовательно, является оптически активной, когда энантиомер вращается в плоскости поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отражение вращается в плоскости поляризованного света в противоположном направлении.
Термин рацемический относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически неактивной.
Термин разделение относится к отделению или концентрации, или изъятию одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Настоящее изобретение относится также к способу уменьшения возможности злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме для перорального введения. Способ включает обеспечение опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения, как описано в настоящем документе.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой графическое изображение результатов примера 20;
фиг. 2 - графическое изображение результатов примера 23;
фиг. 3 - графическое изображение результатов примера 24.
Подробное описание изобретения
Предполагают, что существует по меньшей мере три подвида опиоидных рецепторов, обозначаемых как μ, к и δ. В этих рамках μрецептор считают участником возникновения суперспинальной аналгезии, депрессии дыхания, эйфории и физической зависимости. крецептор считают участником возникновения спинальной аналгезии, миоза и седации. Активация γ-рецепторов вызывает дисфорию и галлюцинации, а также респираторные и вазомоторные стимулирующие эффекты. Рецептор, отличающийся от μ-рецептора и обозначенный γ, был описан в уа§ бсГсгспх мыши, Ьотб, с1 а1., №1Шгс. 1977, 267, 495-99. Опиоидные агонисты, как полагают, оказывают свое агонистическое действие, прежде всего, на μ-рецептор и в меньшей степени на к-рецептор. Существует небольшое количество лекарственных средств, которые, как оказалось, действуют как частичные агонисты на один или другой тип рецепторов. Указанные лекарственные средства оказывают перекрывающееся действие. Указанные лекарственные средства включают налорфин, пропирам и бупренорфин. Еще одни лекарственные средства действуют как конкурентные антагонисты на μ-рецептор и блокируют эффекты морфиноподобных лекарственных средств, оказывая свое воздействие на к- и ω-рецепторы. Термин агонист/антагонист был введен для описания подобного механизма действия.
Настоящее изобретение относится к опиоидному аналгетику с контролируемым высвобождением, сходному по аналгетическому спектру с существующими опиоидными аналгетиками с контролируемым высвобождением, с использованием которого создана композиция с целью уменьшения или сведения к минимуму неправильного применения, злоупотреблений и отклонений. В определенных вариантах осуществления указанные характеристики получают с помощью включения опиоидного антагониста, такого как налтрексон НС1, который, в свою очередь, входит в состав уникального матрикса с контролируемым высвобождением. Свойства указанной композиции разрабатывали для освобождения антагониста в условиях неправильного применения или порчи, в то время как в предписанных условиях применения должно высвобождаться ничтожно малое количество антагониста (количество, которое не влияет на аналгезию, вызванную у пациента).
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения высвобождение антагонистического компонента композиции выражают как соотношение высвобождения, которое достигается порчей, например раздавливанием или жеванием, и количества, высвобожденного из интактной композиции. Данное соотношение, таким образом, выражают как [разрушенный][целый], и желательно, чтобы данное соотношение имело численные пределы по меньшей мере 4:1 или более (высвобождение при разрушении за 1 ч/интактное высвобождение за 1 ч). Когда антагонистом является налтрексон, предпочтительно, чтобы интактная лекарственная форма высвобождала менее 0,25 мг, предпочтительно 0,125 мг или менее за 1 ч и чтобы 0,25 мг или более налтрексона высвобождалось через 1 ч, когда лекарственную форму раздавили или разжевали. Происхождение данных величин описано в примерах 17, 18 и 19.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме опиоидного агониста для перорального введения, пригодной для уменьшения вероятности злоупотреблений опиоидным агонистом, который в ней содержится. Настоящее изобретение включает лекарственную форму для перорального введения, включающую терапевтически эффективное при пероральном введении количество опиоидного агониста в комбинации с опиоидным антагонистом. Опиоидный антагонист присутствует в практически невысвобождающейся форме.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает частицы опиоидного антагониста, на которые нанесено покрытие, которое практически предотвращает его высвобождение. В предпочтительных вариантах осуществления указанное покрытие окружает частицы антагониста и является непроницаемым для лекарственного средства и нерастворимым в желудочнокишечном тракте. Когда лекарственную форму по настоящему изобретению вводят людям перорально, опиоидный антагонист практически не высвобождается из-под покрытия и, следовательно, не доступен для всасывания в организм. Так, опиоидный антагонист, хотя и присутствует в лекарственной форме, практически не блокирует аналгетическую эффективность опиоидного агониста. Однако если лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению портят до нарушения целостности покрытия, опиоидный антагонист, содержащийся в ней, станет доступным по меньшей мере для частичного блокирования эффекта опиоидного агониста. Это свойство уменьшает вероятность злоупотреблений или неправильного использования опиоидного агониста в лекарственной форме для перорального введения. Например, если кто-либо попытается злоупотребить лекарственным средством, содержащимся в лекарственной форме для перорального введения по настоящему изобретению, путем, например, разжевывания, раздавливания, размалывания или растворения ее в растворителе при нагревании (например, выше приблизительно 45-50°С), покрытие будет повреждено и более не будет предотвращать высвобождение опиоидного антагониста. После введения опиоидный антагонист будет высвобождаться и значительно блокировать эйфорический эффект опиоидного агониста.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и антагониста с покрытием таково, что, когда лекарственную форму для перорального введения портят до нарушения целостности покрытия, которое делает опиоидный антагонист практически невысвобождающимся, эйфорический эффект агониста должен сводиться на нет опиоидным антагонистом, при неправильном использовании человеком перорально, парентерально, интраназально или сублингвально. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения эйфорический эффект опиоидного агониста будет сводиться на нет опиоидным антагонистом при неправильном парентеральном или сублингвальном применении.
Настоящее изобретение относится также к лекарственной форме для перорального введения, которая включает высвобождающуюся форму опиоидного антагониста вместе с опиоидным агонистом и частицами антагониста с покрытием; соотношение опиоидного агониста и антагониста без покрытия таково, что при пероральном введении, как предназначено, лекарственная форма для перорального введения является аналгетически эффективной.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает опиоидный антагонист, диспергированный в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся; указанный матрикс включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов. Антагонист практически не высвобождается из матрикса, поэтому он не доступен для всасывания во время своего прохождения через желудочно-кишечный тракт.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся, включает опиоидный антагонист, диспергированный в матриксе, полученном экструзией расплава; указанный матрикс включает один или более фармацевтически приемлемых гидрофобных материалов.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидные агонисты, пригодные для настоящего изобретения, включают, без ограничения, альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетила бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил и производные, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфек, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, смеси любых из перечисленных агентов, соли любых из перечисленных агентов и т. п. В определенных вариантах осуществления количество опиоидного агониста в заявленной композиции опиоидов может составлять приблизительно от 75 нг до 750 мг.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист выбирают из группы, состоящей из гидрокодона, морфина, гидроморфона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и его производных, дипипанона, героина, трамадола, эторфина, дигидроэторфина, буторфанола, леворфанола и их солей или смесей. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидным агонистом является оксикодон или гидрокодон. Эквианалгетические дозы указанных опиоидов по сравнению с 15 мг дозой гидрокодона представлены в табл. 1, ниже.
Таблица 1
Эквианалгетические дозы опиоидов
Опиоид | Рассчитанная доза, мг |
Оксикодон | 13,5 |
Кодеин | 90,0 |
Гидрокодон | 15,0 |
Гидроморфон | 3,375 |
Леворфанол | 1,8 |
Меперидин | 135,0 |
Метадон | 9,0 |
Морфин | 27,0 |
Хотя гидрокодон и оксикодон являются эффективными для лечения боли, наблюдается увеличение злоупотреблений ими лицами, которые являются психологически зависимыми от опиоидов или которые неправильно используют опиоиды в нетерапевтических целях. Предыдущий опыт с другими опиоидами показал пониженную вероятность злоупотреблений, когда опиоиды вводят в комбинации с наркотическим антагонистом, особенно, у пациентов, которые являются бывшими наркоманами. \Ует1ю1б
Ь.Ь., е1 а1. ВцргеиогрЫие А1оие аиб ш СотЬтабои νίΐ! Хабгехоие т №и-Эереибеи1 Нитаик, Эгид аиб А1со1о1 Оереибеисе 1992; 30:263-274; Меибе1кои ί. , е1 а1., Вцргеиогршие аиб №1охоие 1икгасбоик ш Ор1ак-Эереибеи1 Уо1иикегк, Сби. Рбагт. Тбег. 1996; 60:105-114; оба источника включены в настоящий документ в качестве ссылок. Указанные комбинации, однако, не содержат опиоидного антагониста, который находится в практически невысвобождающейся форме. Скорее, опиоидный антагонист высвобождается в желудочно-кишечном тракте после перорального введения и становится доступным для всасывания, на основании физиологии хозяина, различно метаболизирующей агонист и антагонист и сводящей на нет эффекты агониста.
Гидрокодон представляет собой полусинтетический наркотический аналгетик и противокашлевый агент, обладающий многообразным действием на центральную нервную систему и желудочно-кишечный тракт. С химической точки зрения гидрокодон представляет собой 4,5эпокси-3 -метокси- 17-метилморфинан-6-он и известен также как дигидрокодеинон. Как и другие опиоиды, гидрокодон может приводить к привыканию и вызывать лекарственную зависимость морфинового типа. В чрезмерных дозах гидрокодон, как и другие опиоиды, будет вызывать депрессию дыхания.
Гидрокодон для перорального введения также доступен в Европе (Бельгии, Германии, Греции, Италии, Люксембурге, Норвегии и Швейцарии) в качестве противокашлевого агента. Парентеральная композиция также доступна в Германии в качестве противокашлевого агента. Для применения в качестве аналгетика гидрокодона битартрат коммерчески доступен в Соединенных Штатах только в виде фиксированной комбинации с неопиоидными лекарственными средствами (т.е. ибупрофеном, ацетаминофеном, аспирином и т.п.) для облегчения умеренной или умеренно сильной боли.
Распространенная лекарственная форма гидрокодона представляет собой комбинацию с ацетаминофеном и коммерчески доступна, например, как ЬобаЬ® в США от компании ИСВ Рбагта, 1ис., в форме таблеток по 2,5/500 мг, 5/500 мг, 7,5/500 мг и 10/500 мг гидрокодона/ацетаминофена. Таблетки доступны также в соотношении 7,5 мг гидрокодона битартрата и 650 мг ацетаминофена, и 7,5 мг гидрокодона битартрата и 750 мг ацетаминофена. Гидрокодон в комбинации с аспирином дают в виде лекарственной формы для перорального введения взрослым обычно по 1-2 таблетки каждые 4-6 ч, как требуется для облегчения боли. Таблеточная форма представляет собой 5 мг гидрокодона битартрата и 224 мг аспирина с 32 мг кофеина; или 5 мг гидрокодона битартрата и 500 мг аспирина. Относительно новая композиция включает гидрокодона битартрат и ибупрофен. УкоргоГеи®, коммерчески доступный в США от компании Кио11 ЬаЬогаЮбек, представляет собой таблетку, содержащую 7,5 мг гидрокодона битартрата и 200 мг ибупрофена. Настоящее изобретение охватывает все указанные композиции, с включением частиц опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся.
Оксикодон, химически известный как 4,5эпокси-14-гидрокси-3 -метокси-17-метилморфинан-6-он, представляет собой опиоидный агонист, главным терапевтическим действием которого является аналгезия. Другие терапевтические эффекты оксикодона включают успокаивающее действие, эйфорию и ощущение расслабления. Точный механизм его аналгетического действия не известен, однако, специфичные опиоидные рецепторы в ЦНС для эндогенных соединений с опиоидподобной активностью были выявлены по всему головному и спинному мозгу, и они играют свою роль в аналгетических эффектах указанного лекарственного средства.
Оксикодон коммерчески доступен в Соединенных Штатах, например, как Охусопйп® от компании Ригбие Рйагта Ь.Р., в качестве таблеток с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащих 10, 20, 40 или 80 мг оксикодона гидрохлорида, и как ОхуШ™, также от компании Ригбие Рйагта Ь.Р. в качестве капсул с немедленным высвобождением, содержащих 5 мг оксикодона гидрохлорида. Настоящее изобретение охватывает все указанные композиции, с включением антагониста в практически невысвобождающейся форме.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист по настоящему изобретению включает налтрексон, налмефен, циклазацин, леваллорфан и их смеси. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист представляет собой налоксон или налтрексон. В определенных вариантах осуществления количество опиоидного антагониста, присутствующее в практически невысвобождающейся форме, может составлять приблизительно от 10 нг до 275 мг.
Налоксон представляет собой опиоидный антагонист, который почти лишен агонистических эффектов. Подкожные дозы до 12 мг налоксона не оказывают заметного субъективного действия, а 24 мг налоксона вызывают только небольшую сонливость. Малые дозы (0,4-0,8 мг) налоксона при внутримышечном или внутривенном введении человеку предотвращают или быстро реверсируют эффекты морфиноподобного опиоидного агониста. Один мг налоксона при внутривенном введении, как сообщается, полностью блокирует эффект 25 мг героина. Эффекты налоксона проявляются почти немедленно после внутривенного введения. Указанное лекарственное средство всасывается после перорального введения, но, как сообщается, метаболизируется в неактивную форму быстро, при первом его прохождении через печень, таким образом, что, как сообщается, оно имеет значительно более низкую эффективность, чем при парентеральном введении. Пероральная доза более 1 г, как сообщается, почти полностью метаболизируется менее чем за 24 ч. Сообщается, что при сублингвальном введении всасывается 25% налоксона. УешЬегд, е! а1., 8иЫ1пдиа1 АЬкогЬйоп оГ ке1ес!еб Ορίοίά Апа1де81С8, Сйп. РйагтасоЬ Тйег. (1988); 44:335-340.
Другие опиоидные антагонисты, например, циклазоцин и налтрексон, в каждом из которых имеются циклопропилметильные замещения по азоту, сохраняют большую часть своей эффективности при пероральном введении, а продолжительность их действия значительно больше, достигая 24 ч после перорального введения.
При лечении пациентов, ранее бывших опиоидными наркоманами, налтрексон использовали в высоких дозах перорально (свыше 100 мг) для предотвращения эйфоригенных эффектов опиоидных агонистов. Налтрексон, как сообщается, оказывает сильное преференциальное блокирующее действие против μ, по сравнению с δ-сайтами.
Налтрексон известен как синтетический аналог оксиморфона, не обладающий свойствами опиоидного агониста, и отличается от оксиморфона по структуре заменой метильной группы, расположенной на атоме азота оксиморфона, на циклопропилметильную группу. Гидрохлорид налтрексона является растворимым в воде приблизительно до 100 мг/см3.
Фармакологические и фармакокинетические свойства налтрексона были оценены в многочисленных исследованиях на животных и людях. См., например, Сопха1ех ЕР., е! а1. Ыа1!гехопе: А ге\че\\· оГ йк Рйагтасобупатщ апб Рйагтасоктейс Ргорегйек апб Тйегареийс ЕГПсасу т И1е Мападетеп! оГ Ορίοί6 Эерепбепсе. Игидк 1988; 35:192-213, включенную в настоящий документ в качестве ссылки. После перорального введения налтрексон быстро всасывается (в течение 1 ч) и имеет пероральную биодоступность в пределах 5-40%. Связывание налтрексона с белками составляет приблизительно 21%, а объем распределения после введения однократной дозы составляет 16,1 л/кг.
Налтрексон коммерчески доступен в форме таблеток (ΚΌνίη®, ЭиРоп!) для лечения алкогольной зависимости и для блокады экзогенно введенных опиоидов. См., например, Ее\щ (таблетки налтрексона гидрохлорида). РйукШап'к Эекк ЯеГегепсе, 51-е изд., Мопка1е, N.1. Меб1са1 Есопоткк, 1997; 51:957-959. Доза 50 мг йе\щ® блокирует фармакологические эффекты 25 мг в/в введенного героина на срок до 24 ч.
Известно, что при совместном введении с морфином, героином или другими опиоидами на постоянной основе, налтрексон блокирует развитие физической зависимости от опиоидов. Полагают, что способ, с помощью которого налтрексон блокирует эффекты героина, представляет собой конкурентное связывание с рецепторами опиоидов. Налтрексон использовали для лечения наркомании путем полной блокады эффектов опиоидов. Было установлено, что наиболее успешным применением налтрексона для лечения наркомании является применение у наркоманов, имеющих хороший прогноз, в качестве части всесторонней программы занятости и реабилитации, включающей контроль поведения или другие способы улучшения соблюдения режима и схемы лечения пациентами. Для лечения наркотической зависимости налтрексоном желательно, чтобы пациент не принимал опиоидов, по меньшей мере, в течение 7-10 дней. Первоначальная доза налтрексона для та ких целей обычно составляла приблизительно 25 мг, и если не наблюдается симптомов абстиненции, дозу можно увеличить до 50 мг в день. Считается, что суточная доза 50 мг вызывает адекватную клиническую блокаду эффектов парентерально введенных опиоидов. Налтрексон также использовался для лечения алкоголизма как вспомогательное средство вместе с социальными и психотерапевтическими способами.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста в лекарственной форме для перорального введения таково, что эффект опиоидного агониста, по меньшей мере частично, блокируется, когда лекарственную форму разжевывают, раздавливают или растворяют в растворителе и нагревают, а затем вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально. Поскольку лекарственная форма для перорального введения по настоящему изобретению, когда ее вводят должным способом, практически не будет высвобождать опиоидный антагонист, количество данного антагониста может варьировать более широко, чем в случае, если опиоидный антагонист доступен для высвобождения в желудочно-кишечный тракт после перорального введения. Для целей безопасности количество антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, не должно быть опасным для людей, даже если оно высвободится полностью. Соотношение конкретного опиоидного агониста и антагониста специалист может определить без излишнего экспериментирования.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соотношение опиоидного агониста и опиоидного антагониста, присутствующего в практически невысвобождающейся форме, составляет приблизительно от 1:1 до 50:1 по массе, предпочтительно приблизительно от 1:1 до 20:1 по массе. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения указанное соотношение составляет приблизительно от 1:1 до 10:1 по массе. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает оксикодон или гидрокодон и присутствует в количестве приблизительно 1545 мг, а опиоидный антагонист включает налтрексон и присутствует в количестве приблизительно 0,5-5 мг.
Пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению может дополнительно включать, помимо опиоидного агониста и антагониста, одно или более лекарственных средств, которые могут или не могут действовать с ними синергически. Так, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения, в лекарственную форму можно включать комбина цию двух опиоидных агонистов, помимо опиоидного антагониста. Например, лекарственная форма может включать два опиоидного агониста с различными свойствами, такими как полупериод существования, растворимость, эффективность и комбинацию любых из упомянутых выше агентов. В других вариантах осуществления настоящего изобретения включают один или более опиоидных агонистов, а также дополнительное неопиоидное лекарственное средство, помимо опиоидного антагониста. Указанные неопиоидные лекарственные средства предпочтительно должны обеспечивать дополнительную аналгезию, и они включают, например, аспирин, ацетаминофен; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС), например ибупрофен, кетопрофен и т.п.; антагонисты Ν-метил-Э-аспартатных (ΝΜΌΑ) рецепторов, например, морфинан, такой как декстрометорфан или декстрорфан, или кетамин; ингибиторы циклооксигеназы-П (ингибиторы СОХ-П); и/или антагонисты глициновых рецепторов.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения настоящее изобретение позволяет использовать более низкие дозы опиоидного аналгетика с помощью включения дополнительного неопиоидного агониста, такого как НСПВС или ингибитор СОХ-П. Благодаря использованию более малых количеств одного или обоих лекарственных средств, уменьшаются побочные эффекты, связанные с эффективным устранением боли у людей.
Подходящие нестероидные противовоспалительные агенты включают ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбипрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флюрпрофен, буклоксовую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, меклофенаминовую кислоту, флюфенаминовую кислоту, нифлюминовую кислоту, толфенаминовую кислоту, дифлюризал, флюфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и т. п. Пригодные дозировки указанных лекарственных средств хорошо известны специалистам.
Антагонисты Ν-метил-Э-аспартатных (ΝΜΌΑ) рецепторов хорошо известны специалистам и включают, например, морфинаны, такие как декстрометорфан или декстрорфан, кетамин, й-метадон или их фармацевтически приемлемые соли. Для целей настоящего изобретения термин антагонист ΝΜΌΑ так же, как полагают, охватывает лекарственные средства, которые блокируют главное внутриклеточное последствие активации рецепторов ΝΜΌΑ, например, ганглиозид, такой как ΟΜ| или СТ1Ь, фенотиазин, такой как трифторперазин, или нафталинсульфонамид, такой как N-(6аминотексил)-5-хлор-1-нафталинсульфонамид. Указанные лекарственные средства ингибируют развитие толерантности и/или зависимости от наркотиков, например, наркотических аналгетиков, таких как морфин, кодеин и т.п., как заявлено в патентах США №№ 5321012 и 5556838 (оба Мауег, с1 а1.), и лечат хроническую боль, как заявлено в патенте США № 5502058 (Мауег, е1 а1.); все указанные патенты включены в настоящий документ в качестве ссылок. Антагонист ΝΜΌΑ можно включать отдельно или в комбинации с местным анестетиком, таким как лидокаин, как описано в указанных патентах Мауег, е1 а1.
Лечение хронической боли посредством использования антагонистов глициновых рецепторов, а также идентификация указанных лекарственных средств описаны в патенте США № 5514680 (ХУеЬег. е! а1.), включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
Ингибиторы СОХ-2 описаны в литературе, а также многие химические структуры, которые, как известно, ингибируют циклооксигеназу-2. Ингибиторы СОХ-2 описаны, например, в патентах США №№ 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 и 5130311, включенных в настоящий документ в качестве ссылок. Некоторые предпочтительные ингибиторы СОХ-2 включают целекоксиб (8С58635), ОиР-697, флозулид (СОР-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту (6-ΜΝΑ), МК-966 (известный также как νίοχχ), набуметон (пролекарство 6-ΜΝΑ), нимезулид, N8-398, 8С-5766, 8С-58215, Т-614 или их комбинации. Уровни доз ингибитора СОХ-2 порядка приблизительно от 0,005 до 140 мг на килограмм массы тела в день являются терапевтически эффективными в комбинации с опиоидным аналгетиком. Альтернативно, приблизительно от 0,25 мг до 7 г ингибитора СОХ-2 на пациента в день вводят в комбинации с опиоидным аналгетиком.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения можно включать неопиоидное лекарственное средство, которое оказывает желательное действие, иное, чем аналгезия, например лекарственное средство от кашля, отхаркивающее лекарственное средство, противоотечное лекарственное средство, антигистаминное лекарственное средство, местные анестетики и т. п.
Получение опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме можно получать путем объединения антагониста с одним или более фармацевтически приемлемым гидрофобным материалом. Например, на частицы опиоидного антагониста можно наносить покрытие, которое практически предотвращает высвобождение антагониста; указанное покрытие включает гидрофобный материал (материалы). Другим примером может служить опиоидный антагонист, который диспергирован в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся; указанный матрикс включает гидрофобный материал (материалы). В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый гидрофобный материал включает целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы (с малой, средней или большой молекулярной массой), пропионата ацетата целлюлозы, бутирата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы и триацетата целлюлозы. Примером этилцеллюлозы является этилцеллюлоза с содержанием этокси от 44 до 55%. Этилцеллюлозу можно использовать в форме спиртового раствора. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал включает полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и сополимер полимолочной и полигликолевой кислоты.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал может включать целлюлозный полимер, выбранный из группы, состоящей из простого эфира целлюлозы, сложного эфира целлюлозы, простого эфира сложного эфира целлюлозы и целлюлозы. Целлюлозные полимеры имеют степень замещения, Ό.8., на ангидроглюкозной единице от более чем 0 и до 3 включительно. Под степенью замещения подразумевают среднее количество гидроксильных групп, присутствующих на ангидроглюкозной единице, составляющей целлюлозный полимер, которые заменены на замещающую группу. Показательные материалы включают полимер, выбранный из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, алканилатов моно-, ди- и трицеллюлозы, ароилатов моно-, ди- и трицеллюлозы и алкенилатов моно-, ди- и трицеллюлозы. Показательные примеры включают ацетат целлюлозы, имеющий Ό.8. и содержание ацетила до 21%; ацетат целлюлозы, имеющий содержание ацетила до 32-39,8%; ацетат целлюлозы, имеющий Ό.8. от 1 до 2 и содержание ацетила до 21-35%; ацетат целлюлозы, имеющий Ό.8. от 2 до 3 и содержание ацетила до 35-44,8%.
Более специфические целлюлозные полимеры включают пропионат целлюлозы, имеющий Ό.8. 1,8 и содержание пропила от 39,2 до 45%, а содержание гидроксила от 2,8 до 5,4%; бутират ацетата целлюлозы, имеющий Ό.8. 1,8, содержание ацетила от 13 до 15% и содержание бутирила от 34 до 39%; бутират ацетата целлюлозы, имеющий содержание ацетила от 2 до
29%, содержание бутирила от 17 до 53% и содержание гидроксила от 0,5 до 4,7%; триацилат целлюлозы, имеющий Ό.8. от 2,9 до 3, такой как триацетат целлюлозы, тривалериат целлюлозы, трилаурат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, трисукцинат целлюлозы и триоктаноат целлюлозы; диацилаты целлюлозы, имеющие Ό.8. от 2,2 до 2,6, такие как дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дипентаноат целлюлозы и коэфиры целлюлозы, такие как бутират ацетата целлюлозы, бутират октаноата ацетата целлюлозы и пропионат ацетата целлюлозы.
Дополнительные полимеры целлюлозы, пригодные для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включают ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы и ацетат целлюлозы-диметиламиноцеллюлозы.
Акриловый полимер, пригодный для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включает, без ограничения, акриловые смолы, включающие сополимеры, синтезированные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты (например, сополимер низшего алкилового эфира акриловой кислоты и низшего алкилового эфира метакриловой кислоты), содержащие приблизительно от 0,02 до 0,03 моль три(низший алкил)аммониевой группы на моль использованных акриловых и метакриловых мономеров. Примером подходящей акриловой смолы является полимер производства Εοΐιιη РНагша СтЬН. продающийся под товарным знаком Еибгадй® Е8. Предпочтительным является ЕибгадК Κ830Ό. Еибгадй® К8 представляет собой не растворимый в воде сополимер этилакрилата (ЕА), метилметакрилата (ММ) и хлорида триметиламмонийметилметакрилата (ТАМ), в котором молярное соотношение ТАМ и остальных компонентов (ЕА и ММ) составляет 1:40. Акриловые смолы, такие как Еибгадб® К8 можно использовать в форме водной суспензии.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловый полимер может быть выбран из группы, состоящей из сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатных сополимеров, этоксиэтилметакрилатов, цианэтилметакрилатов, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), алкиламидного сополимера метакриловой кислоты, поли(метилметакрилата), полиметакрилата, сополимера поли(метилметакрилата), полиакриламида, аминоалкилового сополимера метакрилата, поли(ангидрида метакриловой кислоты) и глицидиловых сополимеров метакрилата.
В случае, когда опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме включает частицы опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся, и когда целлюлозный полимер или акриловый полимер используется для получения композиции для покрытия, с полимером можно также смешивать подходящие пластификаторы, например, ацетилтриэтилцитрат и/или ацетилтрибутилцитрат. Покрытие может также содержать такие добавки как красители, тальк и/или стеарат магния, которые хорошо известны специалистам в области изготовления покрытий.
Композицию покрытия можно наносить на частицы опиоидного антагониста путем распыления ее на частицы с использованием подходящего оборудования для распыления, известного специалистам. Например, можно использовать систему текущего слоя ХУшЧсг, в которой воздушная форсунка, действующая снизу, обеспечивает текучесть покрываемого материала и сушку, в то время как поверх распыляется покрытие из нерастворимого полимера. Толщина покрытия будет зависеть от свойств конкретной используемой покрывающей композиции. Однако с помощью обычного экспериментирования специалист вполне в состоянии определить оптимальную толщину конкретного покрытия, требующегося для конкретной лекарственной формы по настоящему изобретению.
Фармацевтически приемлемый гидрофобный материал, пригодный для получения опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме, включает биоразлагаемый полимер, включая поли(молочную/гликолевую кислоту) (РЬСЛ), полилактид, полигликолид, полиангидрид, полиортоэфир, поликапролактоны, полифосфазены, полисахариды, белковые полимеры, полиэфиры, полидиоксанон, полиглюконат, сополимеры полимолочной кислотыполиэтиленоксида, поли(гидроксибутират), полифосфоэфиры или смеси любых из перечисленных агентов.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения биоразлагаемый полимер включает поли(молочную/гликолевую кислоту), сополимер молочной и гликолевой кислоты, имеющий молекулярную массу приблизительно от 2000 до 500000 Да. Соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет приблизительно от 100:0 до 25:75, предпочтительным является соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты 65:35.
Поли(молочную/гликолевую кислоту) можно с помощью процедуры, описанной в патенте США № 4293539 (ЕибШд, с1 а1.), описание которого целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки. Кратко, ЬибМд получает указанный сополимер реакцией конденсации молочной кислоты и гликолевой кислоты в присутствии легко удаляемого катализатора полимеризации (например, ионообменной с сильной кислотой смолы, такой как Όονβχ НСЕ-\У2-Н). Количество катализатора не является принци пиальным для полимеризации, но обычно оно составляет приблизительно от 0,01 до 20 мас. ч. от общей массы объединенных молочной кислоты и гликолевой кислоты. Реакцию полимеризации можно осуществлять без растворителей, при температуре приблизительно от 100 до 250°С в течение приблизительно от 48 до 96 ч предпочтительно при пониженном давлении для облегчения удаления воды и побочных продуктов. Поли(молочную/гликолевую кислоту) затем собирают фильтрованием расплавленной реакционной смеси в органическом растворителе, таком как дихлорметан или ацетон, а затем фильтрованием для удаления катализатора.
После того как опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме получен, его можно объединять с опиоидным агонистом вместе с обычными наполнителями, известными специалистам, для изготовления лекарственной формы для перорального введения по настоящему изобретению.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственная форма для перорального введения представляет собой капсулу или таблетку. При изготовлении таблетки опиоидный антагонист и агонист можно объединять с одним или более инертных нетоксичных фармацевтических наполнителей, которые подходят для изготовления таблеток. Указанные наполнители включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующий и разрыхляющий агенты, такие как кукурузный крахмал; связывающие агенты, такие как крахмал; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния.
Лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению можно изготавливать для обеспечения немедленного высвобождения содержащегося в ней опиоидного агониста. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, однако, лекарственная форма для перорального введения обеспечивает замедленное высвобождение опиоидного агониста.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственную форму для перорального введения, обеспечивающую замедленное высвобождение опиоидного агониста, можно изготавливать путем смешивания опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме с агонистом и желательными фармацевтическими наполнителями, чтобы изготовить таблетку, а затем - путем нанесения на таблетку покрытия с замедленным высвобождением.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения таблетки опиоидного агониста с замедленным высвобождением можно изготавливать путем смешивания опиоидного антагониста в практически невысвобождающейся форме с опиоидным антагонистом в матриксе, который придает таблеткам свойства замедленного высвобождения.
Подробное описание изготовления лекарственных форм с замедленным высвобождением по настоящему изобретению приведено ниже.
Изготовление лекарственных форм с контролируемым высвобождением, содержащих опиоидный агонист и практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста
Комбинацию опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста можно изготавливать в виде композиции для перорального введения с контролируемым или замедленным высвобождением в любой подходящей таблетке, таблетке с покрытием или композиции из множества частиц, известных специалистам. Лекарственная форма с замедленным высвобождением может, необязательно, включать носитель с замедленным высвобождением, который инкорпорирован в матрикс вместе с опиоидным агонистом и невысвобождающейся формой опиоидного антагониста, или может применяться в виде покрытия с замедленным высвобождением.
В тех вариантах осуществления, в которых опиоидный агонист включает гидрокодон, лекарственные формы с замедленным высвобождением могут включать аналгетические дозы приблизительно от 8 до 50 мг гидрокодона на дозированную единицу. В лекарственных формах для перорального введения с замедленным высвобождением, в которых терапевтически активным опиоидом является гидроморфон, его включают в количестве приблизительно от 2 до 64 мг гидроморфона гидрохлорида. В другом варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает морфин, а лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включают приблизительно от 2,5 до 800 мг морфина по массе. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения опиоидный агонист включает оксикодон, а лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением включают приблизительно от 2,5 до 800 мг оксикодона. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением включают приблизительно от 20 до 30 мг оксикодона. Композиции оксикодона с контролируемым высвобождением известны специалистам. Следующие документы описывают различные композиции оксикодона с контролируемым высвобождением, подходящие для использования в описанном изобретении, а также способы их изготовления; патенты США №№ 5266311, 5549912, 5508042 и 5656295. Опиоидный агонист может включать трамадол, а лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением могут включать приблизительно от 25 до 800 мг трамадола на дозированную единицу. Лекарственная форма может содержать более одного опиоидного агониста, чтобы обеспечивать практически эквивалентный терапевтический эффект. Альтернативно, лекарственная форма может содержать молярные эквивалентные количества других солей опиоидных агонистов, пригодных для настоящего изобретения.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма с замедленным высвобождением включает частицы, включающие опиоидный агонист; указанные частицы имеют диаметр приблизительно от 0,1 до 2,5 мм, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 2 мм.
Частицы опиоидного агониста предпочтительно имеют пленочное покрытие из такого материала, который позволяет опиоидному агонисту в водной среде высвобождаться с замедленной скоростью. Пленочное покрытие выбрано таким образом, чтобы, в сочетании с другими заявленными свойствами, достигать желательной скорости высвобождения ίη νίΐτο. Композиции покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению должны быть способными образовывать прочную непрерывную пленку, которая является гладкой и элегантной, способной удерживать пигменты и другие покрывающие вспомогательные агенты, нетоксичной, инертной и не липкой.
Лекарственные формы, включающие опиоидный агонист и практически невысвобождающийся опиоидный антагонист, могут быть, необязательно, покрыты одним или более материалом, подходящим для регуляции высвобождения опиоидного агониста или для защиты композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения созданы покрытия, которые обеспечивают как рН-зависимое, так и рН-независимое высвобождение, например, при воздействии желудочно-кишечной жидкости. рН-зависимое покрытие служит для высвобождения опиоидов в желательных областях желудочно-кишечного (ЖК) тракта, например, в желудке или тонком кишечнике, таким образом, чтобы получить профиль всасывания, который способен обеспечить пациенту по меньшей мере приблизительно восьмичасовую и предпочтительно приблизительно от двенадцатичасовой до двадцатичетырехчасовой аналгезию. Если желательно рН-независимое покрытие, покрытие изготавливают для достижения оптимального высвобождения опиоида независимо от изменений рН окружающей жидкости, например, в ЖК тракте. Возможно также изготовление композиций, которые высвобождают часть дозы в одной нужной области ЖК тракта, например в желудке, а оставшуюся часть дозы - в другой области ЖК тракта, например в тонком кишечнике.
Композиции по настоящему изобретению, в которых используются рН-зависимые покрытия, могут также приобретать эффект повторного действия, которое достигается, когда незащищенное лекарственное средство наносят поверх энтеросолюбильного покрытия, и оно высвобождается в желудке, в то время как оставшаяся его часть, будучи защищена энтеросолюбильным покрытием, высвобождается в более отдаленных областях желудочно-кишечного тракта. рН-зависимые покрытия, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают шеллак, фталат ацетата целлюлозы (САР), фталат поливинилацетата (РУАР), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимеры сложного эфира метакриловой кислоты, цеин и т.п.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения субстрат (например, ядро таблетки, частица матрикса), содержащий опиоидный аналгетик (с ингибитором СОХ-2 или без него), покрывают гидрофобным материалом, выбранным из (ί) алкилцеллюлозы, (ίί) акрилового полимера или (ίίί) их смесей. Покрытие можно наносить в форме органического или водного раствора или дисперсии. Покрытие можно наносить до прибавки массы субстратом приблизительно от 2 до 25%, с целью получения желательного профиля замедленного высвобождения. Покрытия, полученные из водных дисперсий, подробно описаны, например, в патентах США №№ 5273760 и 5286493, переуступленных правопреемнику и включенных в настоящий документ в качестве ссылок.
Другие примеры композиций с замедленным высвобождением и покрытий, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают переуступленные патенты США №№ 5324351; 5356467 и 5472712, целиком включенные в настоящий документ в качестве ссылок.
Алкилцеллюлозные полимеры
Целлюлозные материалы и полимеры, включая алкилцеллюлозы, представляют собой гидрофобные материалы, хорошо подходящие в качестве покрытий для гранул по настоящему изобретению. Только в качестве примера, один предпочтительный алкилцеллюлозный полимер представляет собой этилцеллюлозу, хотя специалист оценит, что легко можно использовать также другие целлюлозные и/или алкилцеллюлозные полимеры, по отдельности или в любой комбинации, целиком составляющие гидрофобное покрытие по настоящему изобретению или являющиеся его частью.
Одной имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является Ас.|иасоа1® (ЕМС Согр., РЫ1айе1рЫа, Реппкукаша, И8А).
Ас.|иасоа1® изготавливают растворением этилцеллюлозы в не смешивающемся с водой орга37 ническом растворителе, а затем эмульгированием ее в воде в присутствии поверхностноактивного агента и стабилизатора. После гомогенизации для получения субмикронных капель органический растворитель выпаривают в условиях вакуума, с образованием псевдолатекса. Во время стадии производства в псевдолатекс пластификатор не вносят. Таким образом, перед использованием Лсщасоа!® в качестве покрытия необходимо перед употреблением тщательно смешать ее с подходящим пластификатором.
Другой имеющейся в продаже водной дисперсией этилцеллюлозы является 8ите1еа5е® (Со1огсои, 1пс., \Уе51 Ροίηΐ, Ре ищу каша. И8А). Указанный продукт изготавливают включением пластификатора в дисперсию во время процесса производства. Горячий расплав полимера, пластификатора (дибутилсебакат) и стабилизатора (олеиновая кислота) изготавливают в виде гомогенной смеси, которую затем разбавляют щелочным раствором, чтобы получить водную дисперсию, которую можно непосредственно наносить на субстраты.
Акриловые полимеры
В других предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал, включающий покрытие с контролируемым высвобождением, представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, без ограничения, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры, этоксиэтилметакрилаты, цианэтилметакрилаты, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), алкиламидный сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, аминоалкиловый сополимер метакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и глицидиловые сополимеры метакрилата.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловый полимер составлен из одного или более аммониевых сополимеров метакрилата. Аммониевые сополимеры метакрилата хорошо известны специалистам и описаны в ΝΡ XVII как полностью полимеризованные сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых групп.
С целью получения желательного профиля растворения может быть необходимым включение двух или более аммониевых сополимеров метакрилата, имеющих отличающиеся физические свойства, такие как различные молярные соотношения четвертичных аммониевых групп и нейтральных (мет)акриловых сложных эфиров.
Определенные полимеры типа сложных эфиров метакриловой кислоты являются пригодными для изготовления рН-зависимых покрытий, которые можно использовать в соответ ствии с настоящим изобретением. Например, существует семейство сополимеров, синтезированных из диэтиламиноэтилметакрилата и других нейтральных метакриловых сложных эфиров, известных также как сополимер метакриловой кислоты или полимерные метакрилаты, которые имеются в продаже как Еибтадй® от Войт Тесй, 1ис. Существует несколько различных типов Еибтадй®. Например, Еибтадй® Е является примером сополимера метакриловой кислоты, который набухает и растворяется в кислых средах. Еибтадй® Ь представляет собой сополимер метакриловой кислоты, который не набухает при рН приблизительно <5,7 и растворяется при рН приблизительно >6. Еибтадй® 8 не набухает при рН приблизительно <6,5 и растворяется при рН приблизительно >7. Еибтадй® ВБ и Еибтадй® В8 набухают в воде, а количество воды, адсорбируемой указанными полимерами, зависит от рН, однако, лекарственные формы с покрытием из Еибгадй® РЬ и В8 являются рН-независимыми.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения акриловое покрытие включает смесь двух лаков из акриловой смолы, которые имеются в продаже от Войт Рйагта под торговыми наименованиями Еибтадй® ΒΕ30Ό и Еибтадй® В830Э соответственно. Еибтадй® ВБ30О и Еибтадй® Κ.830Ό представляют собой сополимеры акриловых и метакриловых сложных эфиров с низким содержанием четвертичных аммониевых групп, молярным соотношением аммониевых групп и оставшихся нейтральных (метакриловых сложных эфиров 1:20 для Еибтадй® ВБ-ЗОЭ и 1:40 для Еибтадй® В830Э. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 150000. Кодовые обозначения ВЬ (высокая проницаемость) и В8 (низкая проницаемость) относятся к свойствам проницаемости указанных агентов. Смеси Еибтадй® ВЬ/В8 не растворяются в воде и пищеварительных жидкостях. Однако покрытия, образованные из них, в водных растворах и пищеварительных жидкостях набухают и являются проницаемыми.
Дисперсии Еибтадй® ВЬ/В8 по настоящему изобретению можно смешивать вместе в любом желательном соотношении, с целью получения, в конечном итоге, композиции с замедленным высвобождением, имеющей желательный профиль растворения. Желательные композиции с замедленным высвобождением можно получить, например, из задерживающего покрытия, полученного из 100% Еибтадй® ВЬ, 50% Еибтадй® ВЬ и 50% Еибтадй® В8 и 10% Еибтадй® ВЬ, 90% Еибтадй® В8. Разумеется, специалисту будет понятно, что можно использовать также и другие акриловые полимеры, такие как, например, Еибтадй® Ь.
Пластификаторы
В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых покрытие включает водную дисперсию гидрофобного материала, включение эффективного количества пластификатора в водную дисперсию гидрофобного материала еще более улучшит физические свойства покрытия с замедленным высвобождением. Например, поскольку этилцеллюлоза имеет относительно высокую температуру стеклования и не образует гибких пленок при нормальных условиях нанесения покрытия, предпочтительно включать пластификатор в этилцеллюлозное покрытие, содержащее покрытие с замедленным высвобождением, перед использованием его в качестве покрывающего материала. Обычно количество пластификатора, включенного в покрывающий раствор, основано на концентрации пленкообразователя, например, наиболее часто, приблизительно от 1 до 50% от массы пленкообразователя. Концентрацию пластификатора, однако, должным образом можно определить только после тщательного экспериментирования с конкретным покрывающим раствором и способом его нанесения.
Примеры подходящих пластификаторов для этилцеллюлозы включают не растворимые в воде пластификаторы, такие как дибутилсебакат, диэтилфталат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и триацетин, хотя возможно использование и других не растворимых в воде пластификаторов (таких как ацетилированные моноглицериды, фталатные сложные эфиры, касторовое масло и т.п.). Триэтилцитрат представляет собой особенно предпочтительный пластификатор для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению.
Примеры подходящих пластификаторов для акриловых полимеров по настоящему изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат ΝΒ XVI, трибутилцитрат, дибутилфталат и, возможно, 1,2-пропиленгликоль. Другие пластификаторы, которые оказались пригодными для повышения эластичности пленок, образованных из акриловых пленок, таких как растворы лаков Еибгадй® КБ/Я8, включают полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, диэтилфталат, касторовое масло и триацетин. Триэтилцитрат представляет собой особенно предпочтительный пластификатор для водных дисперсий этилцеллюлозы по настоящему изобретению.
Было установлено также, что добавление малого количества талька уменьшает тенденцию водной дисперсии к прилипанию во время обработки, и действует как полирующий агент.
Способы изготовления гранул с покрытием
В случае, когда для нанесения покрытия на инертные фармацевтические гранулы, такие как гранулы нонпарель 18/20, на которые уже нанесен опиоидный агонист, используется гидрофобный покрывающий материал с контроли руемым высвобождением, множество полученных твердых гранул с контролируемым высвобождением можно затем помещать в желатиновую капсулу, вместе с опиоидным антагонистом в практически невысвобождающейся форме. Указанная лекарственная форма обеспечивает эффективную дозу опиоидного агониста с контролируемым высвобождением после проглатывания и контактирования с окружающей жидкостью, например, желудочным соком или растворяющими средами.
Гранулированные композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению медленно высвобождают опиоидный агонист, например, после проглатывания и воздействия на них желудочного сока, а затем кишечных соков. Профиль контролируемого высвобождения композиций по настоящему изобретению можно изменять, например, путем варьирования количества покрывающего гидрофобного материала, изменения способа, с помощью которого к гидрофобному материалу добавляют пластификатор, варьирования количества пластификатора относительно гидрофобного материала, включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменения способа производства и т.п. Профиль растворения конечного продукта также можно модифицировать, например, путем увеличения или уменьшения толщины задерживающего покрытия.
Сфероиды или гранулы, покрытые опиоидным агонистом, можно изготовить, например, путем растворения лекарственного средства в воде, а затем - распыления раствора на субстрат, например, гранулы нонпарель 18/20, с использованием вставки ХУиЧсг. Необязательно, добавляют также дополнительные ингредиенты перед нанесением покрытия на гранулы, с целью способствовать связыванию опиоида с гранулами, и/или окрашиванию раствора и т.п. Например, продукт, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п., с красителем или без него (например, Орабгу®, продается компанией Со1огсоп, 1пс.), можно добавлять к раствору и раствор перемешивать (например, в течение приблизительно 1 ч) перед нанесением его на гранулы. Полученный субстрат с покрытием, в данном примере, гранулы, затем можно, необязательно, еще раз покрыть барьерным агентом, для отделения терапевтически активного агента от гидрофобного покрытия с контролируемым высвобождением. Примером подходящего барьерного агента является такой агент, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако можно использовать любой пленкообразователь, известный специалистам. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не влиял на скорость растворения конечного продукта.
Гранулы затем можно еще раз покрыть водной дисперсией гидрофобного материала.
Водная дисперсия гидрофобного материала предпочтительно дополнительно включает эффективное количество пластификатора, например, триэтилцитрата. Можно использовать заранее приготовленные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Ациасоа!® или 8иге1еа§е®. Если используется §цге1еа8е®, нет необходимости отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно, можно использовать заранее приготовленные водные дисперсии акриловых полимеров, такие как Еибгадй®.
Покрывающие растворы по настоящему изобретению предпочтительно содержат, помимо пленкообразователя, пластификатора и системы растворителя (например, воды), краситель, чтобы обеспечить элегантность и возможность различения продукта. Краситель можно добавлять в раствор терапевтически активного агента вместо или помимо водной дисперсии гидрофобного материала. Например, краситель можно добавлять к Ас.|иасоа1® посредством использования дисперсий красителя на основе спирта или пропиленгликоля, красочных лаков на основе алюминиевого порошка и агентов, придающих непрозрачность, таких как диоксид титана, путем добавления красителя со сдвигом к раствору водорастворимого полимера, а затем применения низкого сдвига к пластифицированному Ас.|иасоа1®. Альтернативно, можно использовать любой подходящий способ придания цвета композициям по настоящему изобретению. Подходящие ингредиенты для придания цвета композиции, когда используется водная дисперсия акрилового полимера, включают диоксид титана и красящие пигменты, такие пигменты оксидов железа. Включение пигментов, однако, может увеличить задерживающий эффект покрытия.
Пластифицированный гидрофобный материал можно наносить на субстрат, включающий терапевтически активный агент, путем распыления, с использованием любого походящего распыляющего оборудования, известного специалистам. В предпочтительном способе используют систему текущего слоя ХУшЫег. в которой воздушная форсунка, действующая снизу, обеспечивает текучесть сердцевинного материала и сушку, в то время как поверх распыляется покрытие из акрилового полимера. Предпочтительно, наносят такое количество гидрофобного материала, которое достаточно для получения заранее определенного контролируемого высвобождения указанного терапевтически активного агента, когда субстрат с покрытием подвергается воздействию водных растворов, например, желудочного сока, с учетом физических свойств терапевтически активного агента, способа внесения пластификатора и т.п. После нанесения покрытия из гидрофобного материала, на гранулы, необязательно, поверх него наносят еще одно покрытие, из пленкообразователя, такого как Орабгу®. Указанное дополнительно покрытие наносят, если наносят вообще, для того, чтобы значительно уменьшить агломерацию гранул.
Высвобождение терапевтически активного агента из композиции с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению можно также изменять, т.е. доводить до желательной скорости, путем добавления одного или более агентов, модифицирующих высвобождение, или создания одного или более проходов через покрытие. Соотношение гидрофобного материала и водорастворимого материала определяется, среди прочих факторов, требующейся скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранных материалов.
Агенты, модифицирующие высвобождение, которые действуют как порообразователи, могут быть органическими или неорганическими, и включают материалы, которые могут растворяться, экстрагироваться или выщелачиваться из покрытия в среде применения. Порообразователи могут включать один или более гидрофильных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.
Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать агенты, способствующие эрозии, такие как крахмал и камеди.
Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать материалы, пригодные для образования микропористой пластины в среде применения, такие как поликарбонаты, состоящие из линейных полиэфиров карбоновой кислоты, в которых карбонатные группы вновь появляются на полимерной цепи.
Агент, модифицирующий высвобождение, может также включать полупроницаемый полимер.
В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения агент, модифицирующий высвобождение, выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из перечисленных агентов.
Покрытия с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут также включать средства выхода, включающие по меньшей мере один проход, отверстие или тому подобное. Проход может быть образован такими способами, которые описаны в патентах США №№ 3845770, 3916889, 4063064 и 4088864 (все они включены в настоящий документ в качестве ссылок). Проход может иметь любую форму, такую как округлая, треугольная, квадратная, эллиптическая, неправильная и т.п.
Композиции матрикса
В других вариантах осуществления настоящего изобретения композиция с контролируемым высвобождением получается с помощью матрикса, имеющего покрытие с контро43 лируемым высвобождением, как описано выше. Настоящее изобретение включает также таблетки с замедленным высвобождением, включающие частицы опиоидного агониста и опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся, в которых агонист и антагонист диспергированы в матриксе с контролируемым высвобождением, который обеспечивает ίη νίίΓΟ скорости растворения опиоидного агониста в предпочтительных пределах и который высвобождает опиоидный агонист рН-зависимым или рНнезависимым образом. Материалы, подходящие для включения в матрикс с контролируемым высвобождением, будут зависеть от способа, используемого для изготовления матрикса.
Например, матрикс, помимо опиоидного агониста и практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста с покрытием, может включать гидрофильные и/или гидрофобные материалы, такие как камеди, эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы белкового происхождения; данный перечень не претендует на исключительность, и любой фармацевтически приемлемый гидрофобный материал или гидрофильный материал, который способен обеспечивать контролируемое высвобождение опиоида, можно использовать в соответствии с настоящим изобретением;
перевариваемые длинноцепочечные (С8С50, особенно, С12-С40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, минеральные и растительные масла и воски, и стеариловый спирт, и полиалкиленгликоли.
Из указанных полимеров предпочтительными являются акриловые полимеры, особенно Еибгадй® Κ8ΡΘ, целлюлозные эфиры, особенно гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы. Лекарственная форма для перорального введения может содержать от 1 до 80% (по массе) по меньшей мере одного гидрофильного или гидрофобного материала.
В случае, когда гидрофобным материалом является углеводород, то указанный углеводород предпочтительно имеет температуру плавления от 25 до 90°С. Среди длинноцепочечных углеводородных материалов предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Лекарственная форма для перорального введения может содержать до 60 мас.% по меньшей мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода.
Предпочтительно лекарственная форма для перорального введения содержит до 60 мас.% по меньшей мере одного полиалкиленгликоля.
Гидрофобный материал предпочтительно выбирают из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислот, шеллака, цеина, гидрированного касторового масла, гидрированного растительного масла или их смесей. В определенных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал представляет собой фармацевтически приемлемый акриловый полимер, включая, без ограничения, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, метилметакрилатные сополимеры, этоксиэтилметакрилаты, цианэтилметакрилаты, аминоалкиловый сополимер метакрилата, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), алкиламиновый сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), поли(метакриловой кислоты)(ангидрид), полиметакрилат, полиакриламид, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и глицидиловые сополимеры метакрилата. В других вариантах осуществления настоящего изобретения гидрофобный материал выбирают из таких материалов, как гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и смеси перечисленных выше агентов.
Предпочтительными гидрофобными материалами являются не растворимые в воде материалы с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными тенденциями. Предпочтительно гидрофобные материалы, пригодные для настоящего изобретения, имеют температуру плавления приблизительно от 30 до 200°С, предпочтительно приблизительно от 45 до 90°С. Конкретно гидрофобный материал может включать натуральные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или, предпочтительно, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая, без ограничения, сложные эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные скелеты. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и карнаубский воск. Для целей настоящего изобретения воскоподобное вещество определяют как любой материал, который обычно представляет собой твердое вещество при комнатной температуре и имеет температуру плавления приблизительно от 30 до 100°С.
Подходящие гидрофобные материалы, которые можно использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые длинноцепочечные (С8-С50, особенно С12-С40), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, минеральные и растительные масла и натуральные и синтетические воски. Углеводороды, имеющие температуру плавления от 25 до 90°С, являются предпочтительными. Из длин ноцепочечных углеводородных материалов, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты.
Лекарственная форма для перорального введения может содержать до 60 мас.% по меньшей мере одного перевариваемого длинноцепочечного углеводорода.
Предпочтительно в состав матрикса можно включать комбинацию двух или более гидрофобных материалов. Если включают дополнительный гидрофобный материал, предпочтительно выбирать его из натуральных и синтетических восков, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, карнаубский воск, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данные перечень не претендует на исключительность.
Пример подходящего матрикса включает по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере один С12С36, предпочтительно С14-С22, алифатический спирт и, необязательно, по меньшей мере один полиалкиленгликоль. По меньшей мере одна гидроксиалкилцеллюлоза предпочтительно представляет собой гидрокси(С1-С6)алкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и, особенно, гидроксиэтилцеллюлоза. Количество по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы в настоящей лекарственной форме для перорального введения будет определяться, среди прочего, точной требующейся скоростью высвобождения опиоида. По меньшей мере один алифатический спирт может, например, представлять собой лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. В особенно предпочтительных вариантах осуществления настоящей лекарственной формы для перорального введения, однако, по меньшей мере один алифатический спирт представляет собой цетиловый спирт или цетостеариловый спирт. Количество по меньшей мере одного алифатического спирта в настоящей лекарственной форме для перорального введения будет определяться, как было сказано выше, точной требующейся скоростью высвобождения опиоида. Оно будет также зависеть от того, присутствует ли в лекарственной форме для перорального введения по меньшей мере один полиалкиленгликоль или нет. При отсутствии по меньшей мере одного полиалкиленгликоля, лекарственная форма для перорального введения предпочтительно содержит от 20 до 50 мас.% по меньшей мере одного алифатического спирта. В случае, когда в лекарственной форме для перорального введения присутствует по меньшей мере один полиалкиленгликоль, то объединенная масса по меньшей мере одного алифатического спирта и по меньшей мере одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет от 20 до 50 мас.% от общей массы лекарственной формы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение, например, по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы или акриловой смолы и по меньшей мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля определяет, в значительной степени, скорость высвобождения опиоида из композиции. Соотношение по меньшей мере одной гидроксиалкилцеллюлозы и по меньшей мере одного алифатического спирта/полиалкиленгликоля между 1:2 и 1:4 является предпочтительным; соотношение между 1:3 и 1:4 является особенно предпочтительным.
По меньшей мере один полиалкиленгликоль может представлять собой, например, полипропиленгликоль или, что предпочтительно, полиэтиленгликоль. Среднечисленная молекулярная масса по меньшей мере одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет от 1000 до 15000, особенно от 1500 до 12000.
Другой подходящий матрикс с контролируемым высвобождением будет включать алкилцеллюлозу (особенно этилцеллюлозу), С12С36 алифатический спирт и, необязательно, полиалкиленгликоль.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения матрикс включает фармацевтически приемлемую комбинацию по меньшей мере двух гидрофобных материалов.
Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с контролируемым высвобождением может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связывающих агентов, агентов, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение, которые являются обычными в фармацевтике.
Способы изготовления гранул на основе матрикса
С целью облегчения изготовления твердой лекарственной формы для перорального введения с контролируемым высвобождением по настоящему изобретению, можно использовать любой способ изготовления композиции матрикса, известный специалистам. Например, инкорпорирование в матрикс может осуществляться, например, (а) формированием гранул, включающих по меньшей мере одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу и опиоидов или соль опиоида; (Ь) смешиванием гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, по меньшей мере с одним С12-С36-алифатическим спиртом и (с) необязательно, прессованием и приданием формы гранулам. Предпочтительно гранулы формируют с помощью влажного гранулирования гидроксиалкилцеллюлозы/опиоида с водой. В особенно предпочтительном варианте осуществления данного процесса количество воды, добавленной во время стадии влажного гранулирования, предпочтительно в 1,5-5 раз, особенно в 1,75-3,5 раза больше сухой массы опиоида.
В других альтернативных вариантах можно использовать сферонизирующий агент, который, вместе с активным ингредиентом, образует сфероиды. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, который продается как Λνίοοί РН 101 (товарный знак, ЕМС Согрогайоп). В указанных вариантах, помимо активного ингредиента и сферонизирующего агента, сфероиды могут содержать также связывающий агент. Подходящие связывающие агенты, такие как водорастворимые полимеры с низкой вязкостью, хорошо известны специалистам в области фармацевтики. Однако водорастворимая гидрокси(низший алкил)целлюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза, является предпочтительной. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать не растворимый в воде полимер, особенно акриловый полимер, акриловый сополимер, такой как сополимер метакриловой кислоты/этилакрилата, или этилцеллюлоза. В данных вариантах осуществления покрытие с замедленным высвобождением обычно будет включать гидрофобный материал, такой как (а) воск как в отдельности, так и в смеси с жирным спиртом или (Ь) шеллак или цеин.
Матрикс, полученный экструзией расплава
Матриксы с замедленным высвобождением можно также изготавливать с помощью методики гранулирования расплава или экструзии расплава, поскольку указанные методики не нарушают целостности практически невысвобождающейся формы опиоидного антагониста, добавленной по время изготовления матрикса, до такой степени, чтобы достаточное количество опиоидного антагониста стало доступным для высвобождения в желудочно-кишечный тракт после перорального введения. Альтернативно, стадию экструзии расплава можно осуществлять с опиоидным агонистом, для получения частиц агониста с замедленным высвобождением, которые затем можно объединять с практически невысвобождающейся формой опиоидного антагониста. Обычно методика гранулирования расплава включает расплавление обычно твердого гидрофобного материала, например, воска, и инкорпорирование в него порошкообразного лекарственного средства. Для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением может быть необходимым инкорпорирование дополнительного гидрофобного вещества, например, этилцеллюлозы или не растворимого в воде акрилового полимера, в расплавленный восковой гидрофобный материал. Примеры композиций с замедленным высвобождением, изготовленных посредством методики гранулирования расплава, можно найти в патенте США № 4861598, переуступленном правопреемнику настоящего изобретения и це ликом включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
Дополнительный гидрофобный материал может включать одно или более не растворимых в воде воскоподобных термопластичных веществ, возможно, смешанных с одним или более воскоподобных термопластичных веществ, которые являются менее гидрофобными, чем указанное одно или более не растворимое в воде воскоподобное вещество. С целью достижения постоянного высвобождения, отдельные воскоподобные вещества в композиции должны быть практически неразлагаемыми и нерастворимыми в желудочно-кишечных жидкостях во время первоначальных фаз высвобождения. Пригодными не растворимыми в воде воскоподобными веществами могут быть такие вещества, у которых растворимость в воде ниже, чем приблизительно 1:5000 (мас./мас.).
Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с замедленным высвобождением может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связывающих агентов, агентов, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение, которые являются обычными в фармацевтике. Количества указанных дополнительных материалов будут достаточны для обеспечения желательного эффекта для желательной композиции.
Помимо перечисленных выше ингредиентов, матрикс с замедленным высвобождением, в который инкорпорированы множества частиц, полученных экструзией расплава, может также содержать подходящие количества других материалов, например, разбавителей, смазывающих агентов, связывающих агентов, агентов, способствующих гранулированию, красителей, корригентов и агентов, обеспечивающих скольжение, которые являются обычными в фармацевтике, в количествах приблизительно до 50% от массы частиц, если это желательно.
Конкретные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые можно использовать для изготовления лекарственных форм для перорального введения, описаны в НапбЬоок οί Р11агтассийса1 ΕχαρίспК Лтспсап Р11агтассийса1 Лввоаайоп (1986), включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
Множества частиц, полученных экструзией расплава
Изготовление подходящего матрикса способом экструзии расплава по настоящему изобретению может, например, включать стадии смешивания опиоидного аналгетика вместе с по меньшей мере одним гидрофобным материалом и предпочтительно дополнительным гидрофобным материалом, до получения гомогенной смеси. Гомогенную смесь затем нагревают до температуры, достаточной, по меньшей мере, для размягчения смеси, достаточного для ее экструзии. Полученную смесь затем подвергают экструзии с получением прядей. Экструдат предпочтительно охлаждают и разрезают на множество частиц средствами, известными специалистам. Пряди охлаждают и разрезают на множество частиц. Множества частиц затем смешивают с частицами опиоидного антагониста с покрытием, которое делает антагонист практически невысвобождающимся, и разделяют на стандартные дозы. Экструдат предпочтительно имеет диаметр приблизительно от 0,1 до 5 мм и обеспечивает замедленное высвобождение опиоидного агониста в течение периода времени приблизительно от 8 до 24 ч.
Оптимальный способ изготовления экструзией расплава по настоящему изобретению включает непосредственное отмеривание в экструдер гидрофобного материала, терапевтически активного агента и, необязательно, связывающего агента; нагревание гомогенной смеси; экструзию гомогенной смеси с формированием прядей; охлаждение прядей, содержащих гомогенную смесь; разрезание прядей на частицы размером приблизительно от 0,1 до 12 мм и объединение частиц с частицами опиоидного антагониста с покрытием и разделение их на стандартные дозы. В этом аспекте настоящего изобретения реализуется относительно непрерывный процесс производства.
Диаметр отверстия или выходного порта экструдера также можно подбирать, чтобы варьировать толщину экструдируемых прядей. Кроме того, выходной порт экструдера не обязательно должен быть круглым; он может быть продолговатым, прямоугольным и т. п. Полученные пряди можно разрезать на частицы с использованием резака из горячей проволоки, гильотины и т.п.
Система из множества частиц, полученных экструзией расплава, могут быть, например, в форме гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выходного отверстия экструдера. Для целей настоящего изобретения термины множество (множества) частиц, полученных экструзией расплава и система (системы) из множества частиц, полученных экструзией расплава и частицы, полученные экструзией расплава будут относиться к множеству единиц предпочтительно в пределах сходных размеров и/или формы, и содержащих один или более активных агентов и один или более наполнителей, предпочтительно, включая гидрофобный материал, как описано в настоящем документе. С этой точки зрения, множества частиц, полученных экструзией расплава, будут длиной в пределах приблизительно от 0,1 до 12 мм и диаметром приблизительно от 0,1 до 2 мм. Кроме того, следует понимать, что множества частиц, полученных экструзией расплава, могут иметь любую геометрическую форму в указанных пределах размеров. Альтернативно, экструдат можно просто разрезать на нужную длину и разделять на стандартные дозы терапевтически активного агента, без необходимости этапа придания шарообразной формы.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственные формы для перорального введения включают эффективное количество множества частиц, полученных экструзией расплава, в капсуле. Например, множество частиц, полученных экструзией расплава, можно помещать в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы с замедленным высвобождением после проглатывания и контактирования с желудочным соком.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения подходящее количество экструдата в виде множества частиц объединяют с частицами опиоидного антагониста с покрытием, и прессуют в таблетку для перорального введения с использованием обычного таблетирующего оборудования и стандартных методик. Методики и композиции для изготовления таблеток (прессованных и формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль также описаны в КештдΙοη'δ РЬагтасеийса1 8с1епсе§, (издатель ЛпНиг О§о1), 1553-1593 (1980), включенной в настоящий документ в качестве ссылки.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения экструдату можно придавать форму таблеток, как описано в патенте США № 4957681 (Кйтексб, е1 а1.), описанном в подробностях выше и включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
Необязательно, на полученные экструзией расплава системы из множества частиц или таблетки с замедленным высвобождением можно наносить покрытие или на желатиновую капсулу можно дополнительно наносить покрытие, такое как покрытия с замедленным высвобождением, описанные выше. Указанные покрытия предпочтительно включают достаточное количество гидрофобного материала, чтобы прибавка массы составляла приблизительно от 2 до 30%, хотя дополнительное покрытие может быть больше, в зависимости от физических свойств конкретного используемого опиоидного аналгетического соединения и желательной скорости высвобождения, среди прочих факторов.
Дозированные лекарственные формы, полученные экструзией расплава, по настоящему изобретению могут дополнительно включать комбинации множеств частиц, полученных экструзией расплава, содержащих один или более терапевтически активных агентов, описанных выше, перед помещением в капсулы. Кроме того, дозированные лекарственные формы могут также включать количество опиоидного агониста с немедленным высвобождением для быст рого терапевтического эффекта. Опиоидный агонист с немедленным высвобождением можно инкорпорировать, например, в виде отдельных гранул, в желатиновую капсулу, или можно наносить как покрытие на поверхность множества частиц после изготовления лекарственных форм (например, покрытие с контролируемым высвобождением или на основе матрикса). Дозированные лекарственные формы по настоящему изобретению могут также содержать комбинацию гранул с контролируемым высвобождением и матриксных множеств частиц, для достижения желательного эффекта.
Композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предпочтительно медленно высвобождают опиоидный агонист, например, после проглатывания и под воздействием желудочного сока, а затем - кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения композиций, полученных экструзией расплава, по настоящему изобретению можно изменять, например, варьированием количества замедлителя, т.е. гидрофобного материала, варьированием количества пластификатора относительно гидрофобного материала, включением дополнительных ингредиентов или наполнителей, изменением способа производства и т. п.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения материал, полученный экструзией расплава, изготавливают без включения опиоидного агониста и/или покрытых оболочкой частиц опиоидного антагониста, которые добавляют к экструдату позже. В указанных композициях лекарственные средства обычно будут смешиваться с экструдированным матриксным материалом, а затем смесь будет таблетироваться с целью получения опиоидного агониста с замедленным высвобождением. Указанные композиции могут иметь преимущества, например, когда терапевтически активный агент, включенный в композицию, чувствителен к температурам, которые требуются для размягчения гидрофобного материала и/или замедлителя.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Следующие примеры иллюстрируют различные особенности настоящего изобретения. Они не должны истолковываться как ограничивающие каким бы то ни было образом формулу изобретения.
Пример 1.
В примере 1 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона НС1) изготавливают путем нанесения на частицы налтрексона покрытия, которое делает антагонист практически невысвобождающимся.
Состав:
Ингредиенты | Кол-во/на единицу, мг |
Нагрузка | |
Налтрексон НС1 | 5,0 |
Сахарные шарики (меш 30/35) | 50,0 |
Орабгу С'Нне Υ-5-7068 | 2,5 |
Очищенная вода | 42,5* |
Дополнительное покрытие | |
Орабгу С'Нне Υ-5-7068 | 3,02 |
Очищенная вода | 17,11* |
Покрытие, препятствующее высвобождению (чтобы сделать опиоидный антагонист практически невысвобождающимся) | |
ЕибгауД К.830Б (сухая масса) | 12,10 |
Триэтилцитрат | 2,42 |
Тальк | 4,84 |
Очищенная вода | 49,21* |
Дополнительное покрытие | |
Орабгу \С11Ие Υ-5-7068 | 4,12 |
Очищенная вода | 23,35* |
Всего | 84,0 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Получение раствора: Растворяют налтрексон НС1 в очищенной воде. После этого добавляют Орабгу \У1и1е и продолжают перемешивание до получения гомогенной дисперсии.
2. Нагрузка: Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое.
3. Нанесение дополнительного покрытия: Получают раствор дополнительного покрытия диспергированием Орабгу \У1и1е в очищенной воде. Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики, нагруженные налтрексоном НС1, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое.
4. Нанесение задерживающего покрытия: Получают раствор для покрытия, препятствующего высвобождению, смешиванием Еибтадй Κ830Ό, триэтилцитрата, талька и очищенной воды. Наносят полученную дисперсию на сахарные шарики, нагруженные налтрексоном НС1 и имеющие дополнительное покрытие, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое.
5. Нанесение дополнительного покрытия: Получают второй раствор дополнительного покрытия диспергированием Орабгу \У1и1е в очищенной воде. Наносят полученную дисперсию на шарики с налтрексоном НС1, имеющие покрытие, препятствующее высвобождению, с использованием машины для нанесения покрытия в текущем слое.
6. Сушка: Сушат шарики при 45°С в течение приблизительно 48 ч.
Пример 2.
В примере 2 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона НС1) изготавливают в виде гранулятов, содержащих налтрексон НС1. Грануляты состоят из налтрексона НС1, диспергированного в матриксе, который делает антагонист практически невысвобождающимся.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Налтрексон НС1 | 5,0 |
Гидрофосфат кальция | 53,0 |
Полимер поли(Б1-лактилсогликолид) (РЬОА) ММ~100000 | 12,0 |
Этилацетат | |
Всего | 70,0 |
* Используется как носитель для нанесения полимера РБСгА.
Процесс:
1. Получение раствора: Растворяют РБСА в этилацетате путем перемешивания.
2. Гранулирование: Помещают налтрексон НС1 и гидрофосфат кальция в машину для нанесения покрытия в текущем слое и гранулируют распылением полученного выше раствора.
Пример 3.
В примере 3 практически невысвобождающуюся форму опиоидного антагониста (налтрексона НС1) изготавливают в виде гранул налтрексона НС1, полученных экструзией.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Налтрексон НС1 | 5,0 |
Еийгадй К8РО | 180,0 |
Стеариловый спирт | 55,0 |
Всего | 240,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают налтрексон НС1, Еийгадй и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
Пример 4.
Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидрокодона битартрат | 30,0 |
Стеариловый спирт | 44,0 |
Безводный гидрофосфат кальция (в порошке) | 62,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 62,0 |
Эфир глицерина и бегеновой кислоты | 20,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 1) | 84,0 |
Стеарат магния | 2,0 |
Орайгу Кей | 10,0 |
Очищенная вода | 56,7* |
Всего | 314,0 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт, безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер.
4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере.
5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки.
6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулы налтрексона НС1 (из примера 1) и стеарат магния.
7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса.
8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орайгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 5.
Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидрокодона битартрат | 30,0 |
Стеариловый спирт | 44,0 |
Безводный гидрофосфат кальция (в порошке) | 62,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 62,0 |
Эфир глицерина и бегеновой кислоты | 20,0 |
Гранулят налтрексона НС1 (пример 2) | 70,0 |
Стеарат магния | 2,0 |
Орайгу Кей | 10,0 |
Очищенная вода | 56,7* |
Всего | 300,0 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт, безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер.
4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере.
5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки.
6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулят налтрексона НС1 (из примера 2) и стеарат магния.
7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса.
8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 6.
Таблетки оксикодона НС1 с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Оксикодон НС1 | 20,00 |
Высушенная распылением лактоза | 59,25 |
Повидон | 5,00 |
ЕибгадИ К8 30Б (сухая масса) | 10,00 |
Триацетин | 2,00 |
Стеариловый спирт | 25,00 |
Тальк | 2,50 |
Стеарат магния | 1,25 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 1) | 84,00 |
Орабгу Ртк | 6,00 |
Очищенная вода | 34,00* |
Всего | 215,00 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Изготовление раствора: Пластифицируют Еибгадй с триацетином путем смешивания.
2. Гранулирование: Помещают оксикодон НС1, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор.
3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку.
4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое.
5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлени ем расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании.
6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем.
7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку.
8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулы налтрексона НС1 (из примера 1).
9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса.
10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 7.
Таблетки оксикодона НС1 с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Оксикодон НС1 | 20,00 |
Высушенная распылением лактоза | 59,25 |
Повидон | 5,00 |
ЕибгадИ К8 30Б (сухая масса) | 10,00 |
Триацетин | 2,00 |
Стеариловый спирт | 25,00 |
Тальк | 2,50 |
Стеарат магния | 1,25 |
Гранулят налтрексона НС1 (пример 2) | 70,00 |
Орабгу Ртк | 6,00 |
Очищенная вода | 34,00* |
Всего | 201,00 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Изготовление раствора: Пластифицируют Еибгадб с триацетином путем смешивания.
2. Гранулирование: Помещают оксикодон НС1, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор.
3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку.
4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое.
5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании.
6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем.
7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку.
8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулят налтрексона НС1 (из примера 2).
9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса.
10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 8.
Капсулы гидроморфона НС1 с контролируемым высвобождением с экструдированными гранулами налтрексона НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидроморфон НС1 | 12,0 |
Енбгадй Р8РО | 76,5 |
Этилцеллюлоза | 4,5 |
Стеариловый спирт | 27,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 3) | 240,0 |
Твердые желатиновые капсулы | |
Всего | 360,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидроморфон НС1, Еибгадб, этилцеллюлозу и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
7. Инкапсуляция: Наполняют твердые желатиновые капсулы экструдированными гранулами гидроморфона НС1 по 120 мг и гранулами налтрексона НС1 (из примера 3) по 240 мг.
Пример 9.
Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидрокодона битартрат | 30,0 |
Стеариловый спирт | 44,0 |
Безводный гидрофосфат кальция (в порошке) | 62,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 62,0 |
Эфир глицерина и бегеновой кислоты | 20,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 1) | 84,0 |
Стеарат магния | 2,0 |
Орабгу Реб | 10,0 |
Очищенная вода | 56,7* |
Всего | 314,0 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт, безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и сегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер.
4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере.
5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки.
6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулы налтрексона НС1 (из примера 1) и стеарат магния.
7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса.
8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 10.
Таблетки гидрокодона битартрата с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидрокодона битартрат | 30,0 |
Стеариловый спирт | 44,0 |
Безводный гидрофосфат кальция (в порошке) | 62,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 62,0 |
Эфир глицерина и бегеновой кислоты | 20,0 |
Гранулят налтрексона НС1 (пример 2) | 70,0 |
Стеарат магния | 2,0 |
Орабгу Реб | 10,0 |
Очищенная вода | 56,7* |
Всего | 300,5 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через осциллирующую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидрокодона битартрат, размельченный стеариловый спирт, безводный гидрофосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу и эфир глицерина и бегеновой кислоты в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученный нагретый материал на транспортер.
10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием
Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 12.
4. Охлаждение: Дают экструдату остыть на транспортере.
5. Размалывание: Размалывают охлажденный экструдат с помощью осциллирующей дробилки.
6. Смешивание: Смешивают размолотый экструдат, гранулят налтрексона НС1 (из примера 2) и стеарат магния.
7. Прессование: Прессуют полученный гранулят с помощью таблеточного пресса.
8. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 11.
Таблетки оксикодона НС1 с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Оксикодон НС1 | 20,00 |
Высушенная распылением лактоза | 58,75 |
Повидон | 5,00 |
Еибгащ! К8 30Б (сухая масса) | 10,00 |
Триацетин | 2,00 |
Стеариловый спирт | 25,00 |
Тальк | 2,50 |
Стеарат магния | 1,25 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 1) | 84,00 |
Орабгу Ртк | 6,00 |
Очищенная вода | 34,00* |
Всего | 215,00 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Изготовление раствора: Пластифицируют Еибгадб с триацетином путем смешивания.
2. Гранулирование: Помещают оксикодон НС1, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор.
3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку.
4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое.
5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании.
6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем.
7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку.
8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулы налтрексона НС1 (из примера 1).
9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса.
Таблетки оксикодона НС1 с контролируемым высвобождением с гранулятом налтрексона НС1.
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Оксикодон НС1 | 20,00 |
Высушенная распылением лактоза | 58,75 |
Повидон | 5,00 |
ЕибгадИ К8 3 0Б (сухая масса) | 10,00 |
Триацетин | 2,00 |
Стеариловый спирт | 25,00 |
Тальк | 2,50 |
Стеарат магния | 1,25 |
Гранулят налтрексона НС1 (пример 2) | 70,00 |
Орабгу Ртк | 6,00 |
Очищенная вода | 34,00* |
Всего | 201,00 |
* Остается в продукте только в виде остаточной влаги.
Процесс:
1. Изготовление раствора: Пластифицируют Еибгащ! с триацетином путем смешивания.
2. Гранулирование: Помещают оксикодон НС1, высушенную распылением лактозу и повидон в гранулятор в текущем слое и наносят полученный выше раствор.
3. Размалывание: Пропускают гранулят через ротационную турбинную дробилку.
4. Сушка: Сушат гранулят, если содержание влаги слишком высокое.
5. Вощение: Расплавляют стеариловый спирт и вощат полученный гранулят добавлением расплавленного стеарилового спирта к грануляту при перемешивании.
6. Охлаждение: Охлаждают вощеный гранулят в сушилке с текущим слоем.
7. Размалывание: Пропускают охлажденный вощеный гранулят через ротационную турбинную дробилку.
8. Смешивание: Смешивают размолотый вощеный гранулят, тальк, стеарат магния и гранулят налтрексона НС1 (из примера 2).
9. Прессование: Прессуют полученный гранулят с использованием таблеточного пресса.
10. Нанесение покрытия: Изготавливают пленкообразующий раствор диспергированием Орабгу в очищенной воде и наносят его на ядра таблеток.
Пример 13.
Капсулы гидроморфона НС1 с контролируемым высвобождением с экструдированными гранулами налтрексона НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидроморфон НС1 | 12,0 |
Еибгадш КЗРО | 76,0 |
Этилцеллюлоза | 4,5 |
Стеариловый спирт | 27,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 3) | 240,0 |
Твердые желатиновые капсулы | |
Всего | 360,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидроморфон НС1, Еибтадй, этилцеллюлозу и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
7. Инкапсуляция: Наполняют твердые желатиновые капсулы экструдированными гранулами гидроморфона НС1 по 120 мг и гранулами налтрексона НС1 (из примера 3) по 240 мг.
Пример 14.
Таблетки оксикодона гидрохлорида с контролируемым высвобождением по 10 мг - органическое производство.
Оксикодона гидрохлорид (10 мг/на таблетку) и высушенную распылением лактозу (71,25 мг/на таблетку) переносят в мешалку подходящего размера и смешивают в течение приблизительно 6 мин. Порошок Еибтадй® КЗ РМ (6 мг/на таблетку) диспергируют в этаноле. В то время как порошки перемешиваются, они гранулируются, и диспергирование и перемешивание продолжаются до образования влажной гранулярной массы. Добавляют дополнительное количество этанола для достижения конечной точки гранулирования. Гранулят переносят в сушилку с текущим слоем и сушат при 30°С, а затем пропускают через сито меш 12. Оставшийся Еибтадй® КЗ РМ (9 мг/на таблетку) диспергируют в растворителе из 90 частей этанола и 10 частей очищенной воды и распыляют на гранулы в грануляторе/сушилке с текущим слоем при 30°С. Затем гранулят пропускают через сито меш 12. Расплавляют стеариловый спирт (25 мг/на таблетку) при температуре около 6070°С. Теплые гранулы возвращают в мешалку. При перемешивании добавляют расплавленный стеариловый спирт. Гранулы с покрытием удаляют из мешалки и позволяют им остыть. Затем их пропускают через сито меш 12. После этого гранулят смешивают с частицами налоксона (приблизительно 1-5 мг на таблетку) с покрытием, которое делает налоксон практически невысвобождающимся, и фармацевтически желательными наполнителями для таблетирования, например, тальком и стеаратом магния, в подходящем смесителе и прессуют в таблетки.
Частицы налоксона имеют диаметр приблизительно от 0,5 до 2 мм. Частицы налоксона с покрытием, которое делает налоксон практически невысвобождающимся, можно изготовить распылением на частицы композиции покрытия, включающей целлюлозный полимер или акриловый полимер, который не растворяется в воде и является непроницаемым для налоксона. Подходящие частицы включают гранулы, зерна, сфероиды или шарики, включающие налоксон. В случае, когда частицы представляют собой гранулы или зерна, их можно изготавливать растворением налоксона в растворе и распылением его на инертные гранулы или зерна.
Предпочтительно композиция покрытия включает Еибтадй® КЗ, который можно использовать в форме водной суспензии и в комбинации с пластификатором, таким как, например, ацетилтриэтилцитрат и/или ацетилтрибутилцитрат.
Пример 15. Способ лечения боли.
Лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению можно вводить пациенту для облегчения боли. Лекарственная форма для перорального введения может включать эффективное при пероральном введении количество опиоидного агониста и опиоидного антагониста, который находится в практически невысвобождающейся форме.
Когда лекарственная форма для перорального введения введена перорально и доставлена в желудочно-кишечный тракт пациента, который нуждается в лечении боли, опиоидный агонист высвобождается из лекарственной формы в ходе нормального пищеварения, обеспечивая пациенту аналгезию. Но опиоидный антагонист, поскольку он находится в практически невысвобождающейся форме, практически не высвобождается во время своего прохождения через желудочно-кишечный тракт.
Предпочтительно практически невысвобождающаяся форма антагониста является резистентной к слабительным средствам (минеральному маслу), которое используется для лечения замедленного пассажа через толстый кишечник, или с ахлоргидрическими состояниями. У пациентов, которые принимают лекарственную форму для перорального введения должным образом, без ее порчи (например, путем механического повреждения, нагревания или растворения в растворителе), опиоидный антагонист не будет всасываться в достаточном количестве в течение любого интервала времени дозирования композиции, таким образом, чтобы антагонист уменьшал или устранял аналгетическую эффективность опиоидного агониста. Иными словами, количество опиоидного антагониста, высвободившееся из лекарственной формы (при пероральном введении в интактном виде) и всосавшееся в желудочно-кишечном тракте и аккумулировавшееся в организме пациента, не повышается до того уровня, который значительно препятствует или изменяет аналгетическую эффективность дозы опиоидного агониста, которая включена в лекарственную форму.
Пример 16.
Способ предотвращения злоупотреблений опиоидным агонистом. Лекарственную форму для перорального введения по настоящему изобретению можно использовать для уменьшения вероятности возникновения злоупотреблений опиоидным агонистом, который в ней содержится. Лекарственная форма для перорального введения включает опиоидный агонист в комбинации в опиоидным антагонистом. Опиоидный антагонист присутствует в форме, которая практически не высвобождается во время переваривания. Таким образом, когда лекарственная форма для перорального введения доставляется в желудочно-кишечный тракт перорально, как предназначено, без порчи, высвобождения антагониста в желудочно-кишечный тракт практически не происходит. Но если лекарственная форма подверглась порче, например, путем механического повреждения (например, раздавливания, нарезки, размалывания), нагревания (например, до температур выше 45°С, предпочтительно от 45 до 50°С) или растворения лекарственной формы в растворителе (с нагреванием или без него), опиоидный антагонист портит лекарственную форму, поскольку он притупляет эффекты опиоидов. Таким образом, когда лекарственную форму разжевывают, раздавливают, нагревают или растворяют в растворителе, а затем вводят перорально, интраназально, парентерально или сублингвально, эффект опиоидного агониста, по меньшей мере частично, блокируется опиоидным антагонистом.
Пример 17.
В данном исследовании на людях, 12 морфинозависимых лиц оценивали на предмет стремительной абстиненции после введения таблеток гидрокодона с немедленным высвобождением, которые давали одновременно с дозой налтрексона от 0,25 до 8 мг. Исследование было одинарным слепым, с использованием однократной дозы и контроля плацебо при возрастающей дозе налтрексона. После введения изучавшихся лекарственных средств осуществляли субъективные и психологические оценки склонности к злоупотреблению и абстиненции в 32кратных пределах доз налтрексона. Данные предполагают, что при дозе налтрексона 1 мг опиоидзависимым лицам агонист нравится меньше по сравнению с комбинацией с плацебо, и достигается концентрация в плазме крови, которая приводит к 50% от максимального оценочного балла симптомов абстиненции.
Пример 18.
Данное испытание представляло собой рандомизированное, двойное слепое, с контролем плацебо исследование, касающееся порога абстиненции, индуцированной налтрексоном с немедленным высвобождением, у 12 метадонзависимых лиц. Во время проведения данного исследования промежуточный анализ показал, что в данной популяции 0,5 мг налтрексона способны вызывать признаки и симптомы абстиненции. Указанные исследования предполагают, что доза налтрексона, которая требуется для того, чтобы вызвать симптомы абстиненции у опиоидзависимых лиц, составляет от 0,25 до 1 мг.
Пример 19.
Данное испытание представляло собой рандомизированное, одинарное слепое, с однократной дозой и контролем плацебо, перекрестное, с 10 подразделами исследование, касающееся влияния налтрексона на субъективный и психологический эффект 15 мг гидрокодона у 16 нормальных лиц. Дозы налтрексона варьировали от 0,4 до 12,8 мг. В этом исследовании 0,4 мг налтрексона были способны противостоять нескольким центральным опиоидным эффектам гидрокодона, включая сужение зрачков. На основе этих данных, значительно более низкие дозы ниже 0,25 мг налтрексона будут демонстрировать незначительный антагонизм в отношении одновременно действующего агониста. Это подтверждается отсутствием признаков абстиненции у лиц из примера 17, получавших 0,25 мг.
Клинические данные примеров 17, 18 и 19 предполагают, что биодоступные, с немедленным высвобождением дозы 0,125 мг налтрексона (или эквивалентные, быстро высвобождающиеся из лекарственной формы с контролируемым высвобождением) не будут влиять на аналгезию до какой бы то ни было значительной степени, в то время как более высокие дозы биодоступного лекарственного средства (0,25 мг или более) при быстром высвобождении будут это делать. Указанные клинические данные показывают, что нагрузка налтрексоном опиоидного матрикса, для данного примера, составляет соотношение от 1:15 до 1:30 мг налтрексона/мг гидрокодона, и что соотношение количества антагониста, высвобожденного из лекарственной формы после ее порчи, и количества антагониста, высвобожденного из интактной лекарственной формы, составляет по меньшей мере 4:1 и предпочтительно выше. Или, альтернативно, можно определить, что менее 0,25 мг налтрексона высвобождается из интактной лекарственной формы и 0,25 мг или более налтрексона высвобождается из разрушенной лекарственной формы.
Пример 20. Гранулы налтрексона НС1. Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, нг | |
Стадия 1. Наслаивание лекарственного средства | Налтрексон НС1 | 0,6 |
Гранулы нонпарель (меш 30/35) | 61,4 | |
Орабгу С1еаг (гидроксипропилметил целлюлоза) | 0,6 | |
Вода | ||
Стадия 2. Покрытие из анионного полимера | Еибгадй Ь30Ц (сухой) | 6,3 |
Трибутилцитрат | 1,6 | |
Тальк | 3,1 | |
Вода (выпаривается в ходе процесса) | ||
Стадия 3. Покрытие с замедленным высвобождением | Еибгадй К.830Ц (сухой) | 17,9 |
Трибутилцитрат | 4,5 | |
Тальк | 8,8 | |
Вода (выпаривается в ходе процесса) | ||
Стадия 4. Герметизирующее покрытие | Орабгу С1еаг (гидроксипропилметил целлюлоза) | 3,2 |
Вода (выпаривается в ходе процесса) | ||
Всего (на сухой основе) | 108 |
Процедура изготовления гранул
1. Растворяют налтрексон НС1 и Орабгу С1еаг в воде. Распыляют раствор лекарственного средства на гранулы нонпарель в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое с вставкой ХУшЫег.
2. Диспергируют Еибгадй Ь30Э. трибутилцитрат и тальк в воде. Распыляют дисперсию на гранулы, нагруженные лекарственным средством. в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
3. Диспергируют Еибгадй Κ830Ό, трибутилцитрат и тальк в воде. Распыляют дисперсию на гранулы в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
4. Растворяют Орабгу С1еаг в воде. Распыляют раствор на гранулы в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
5. Сушат гранулы при 60°С в течение 24 ч. Способ растворения.
1. Аппарат: И8Р типа II (лопастной), 75 об./мин при 37°С.
2. Время отбора образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 36 ч.
3. Среды: 8СР в течение одного часа/затем 8ΙΓ.
4. Аналитический метод: Жидкостная хроматография высокого разрешения.
Результаты и обсуждение:
Как было установлено, гранулы (108 мг) показали следующие результаты растворения:
Время (ч) | 4 | 12 | 24 | 36 | ||
Средний растворения | ηά | ηά | ηά | ηά | 6, 0 | 10, 0 |
пб = не обнаружено
Результаты растворения показывают, что только около 10% налтрексона НС1 (0,06 мг) высвободилось через 36 ч на бане для растворения. Указанные гранулы не будут биодоступными, если их будут принимать перорально неразрушенными.
Налтрексон НС1 очень хорошо растворяется в воде. У него наблюдается тенденция мигрировать через пленку с замедленным высвобождением во время водного процесса нанесения покрытия (стадия 3). Если во время данной стадии нанесения покрытия наблюдается миграция, пленка станет пористой во время растворения, и скорость высвобождения лекарственного средства должна быть относительно высокой. Анионное покрытие (стадия 2) образует не растворимый в воде комплексный слой с протонированной солью налтрексона НС1 и будет препятствовать миграции лекарственного средства через появляющееся впоследствии покрытие с замедленным высвобождением.
Растворение разрушенных гранул. Имитация процесса порчи.
Приблизительно 108 мг гранул налтрексона размалывали в ступке с пестом для получения порошка, используемого для изучения растворения.
Способ растворения: как описано выше.
Результаты и обсуждение:
Как было установлено, разрушенные гранулы (108 мг) показали следующие результаты растворения:
Время, ч | 0,25 | 0,5 | 1 |
Средний % растворения | 91 | 100 | 104 |
Можно видеть, таким образом, что через 1 ч из интактных гранул не было выявлено высвобождения ΝΤΧ, в то время как из разрушенных гранул высвободился весь ЮТХ, 0,6 мг. Это графически представлено на фиг. 1. Таким образом, соотношение разрушенный/целый через 1 ч составляло 100:0, и это больше чем критерий >4:1, как можно заключить из примеров 17, 18 и 19.
Пример 21.
Капсулы оксикодона НС1 с НВ с гранулами налтрексона НС1. Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу,* мг | |
Стадия 1. Наслаивание лекарственного средства | Оксикодон НС1 | 5,0 |
Гранулы нонпарель (меш 30/35) | 1,25 | |
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) | 54,35 | |
Вода (выпаривается в ходе процесса) | ||
Стадия 2. Пленочное покрытие | Орабгу ВиИег8со1сЬ | 1,9 |
Вода (выпаривается в ходе процесса) | ||
Стадия 3. Инкапсуляция | Гранулы Оху с НВ (стадия 2) | 62,5 |
Гранулы налтрексона (пример 20)* | 108 |
* Чтобы блокировать гранулы Оху с НВ, для гранул налтрексона необходимо использовать Орабгу ВиИег8со1сЬ в качестве герметизирующего покрытия на стадии 4 примера 20.
Процедура изготовления
1. Растворяют оксикодон НС1 и НРМС в воде. Распыляют раствор лекарственного средства на гранулы нонпарель в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое с вставкой ХУшьгег.
2. Растворяют окрашенный Орабгу в воде. Наносят пленочное покрытие на гранулы, нагруженные лекарственным средством, в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
3. Смешивают равные количества гранул Оху с НВ и гранул налтрексона. Инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы.
Пример 22.
Капсулы морфина сульфата с контролируемым высвобождением с гранулами налтрексона НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу,* мг | |
Стадия 1. Наслаивание лекарственного средства | Морфина сульфат | 60,0 |
Лактоза тонкого помола | 12,0 | |
ЕибгадЦ К830Э | 2,0 | |
Повидон | 3,5 | |
Нонпарель РО 30/35 | 16,8 | |
Орабгу Ыие | 4,9 | |
Вода | ||
Стадия 2. Покрытие с контролируемым высвобождением | Гранулы Μ8ΙΚ (стадия 1) | 99,2 |
ЕибгадЦ К8 301) | 4,712 | |
ЕибгадЦ КЕ 301) | 0,248 | |
Триэтилцитрат | 0,992 | |
Тальк | 1,884 | |
Орабгу Ыие | 5,639 | |
Вода | ||
Стадия 3. Инкапсуляция | Гранулы М8СК (выше) | 212 |
Гранулы налтрексона (пример 20)* | 108 |
* Чтобы блокировать гранулы М8СК, для гранул налтрексона необходимо использовать Орабгу Ыие в качестве герметизирующего покрытия на стадии 4 примера 22.
Процедура изготовления
1. Диспергируют повидон и Еибгадб К830Э в воде. Смешивают морфина сульфат и лактозу.
2. Нагружают гранулы в роторном процессоре. Распыляют порошкообразную смесь лекарственных средств и раствор связывающего агента на гранулы.
3. Наносят пленочное покрытие на полученные выше гранулы в роторном процессоре.
4. Диспергируют Еибгадб Β830Ό, ΚΓ30Ό, триэтилцитрат и тальк в воде. Наносят покрытие на полученные выше гранулы в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое с вставкой ХУшЫег.
5. Сушат гранулы (гранулы М8СК).
6. Смешивают равные количества гранул М8СК и гранул налтрексона. Инкапсулируют в твердые желатиновые капсулы.
Пример 23.
Экстрударованные гранулы налтрексона
НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Налтрексон НС1 | 2,0 |
ЕибгаЦГ К8РО | 88,0 |
Стеариловый спирт | 15,0 |
Стеариновая кислота | 15,0 |
Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 1,0 |
Всего | 121,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через дробилку.
2. Смешивание: Смешивают налтрексон НС1, Еибтадй, размельченный стеариловый спирт, стеариновую кислоту и ВНТ в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на 1 мм гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
Способ растворения.
1. Аппарат: И8Р типа II (лопастной), 75 об./мин при 37°С.
2. Время отбора образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 ч.
3. Среды: 8ОЕ в течение одного часа/затем 8ΙΕ.
4. Аналитический метод: Жидкостная хро- матография высокого разрешения. Результаты:
Время (ч; 11 | 2 | 4 | 8 | 12 ' | |
Средний % растБоре.чия | 12Н1 | 2,6 | 2,9 ί | 3,6 | 4,0 1 |
Имитация процесса порчи
Гранулы налтрексона размалывали в ступке с пестом для получения порошка, используемого для изучения растворения.
Способ растворения: как описано выше. Результаты:
Время, ч | 1 |
Средний % растворения | 33,5 |
Пример 25.
Возможные капсулы гидроморфона НС1 с
КВ с экструдированными гранулами налтрексоТаким образом, высвобождение через 1 ч из интактных гранул составило 0,026 мг, в то время как из разрушенных гранул за 1 ч высвободилось 0,67 мг. Данное соотношение разрушенного и целого также было больше 4:1. Это графически представлено на фиг. 2.
Пример 24. Экструдированные гранулы налтрексона НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Налтрексон НС1 | 2,0 |
Еибгадй К8РО | 96,0 |
Стеариловый спирт | 22,0 |
Двухосновный фосфат кальция | 6,0 |
Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 1,0 |
Всего | 127,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через дробилку.
2. Смешивание: Смешивают налтрексон НС1, Еибгадй, размельченный стеариловый спирт, двухосновный фосфат кальция и ВНТ в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием уста новки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
Способ растворения.
1. Аппарат: И8Р типа II (лопастной), 75 об./мин при 37°С.
2. Время отбора образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 ч.
3. Среды: 86Р в течение одного часа/затем 8Ш.
4. Аналитический метод: Жидкостная хроматография высокого разрешения.
Результаты:
Имитация процесса порчи.
Гранулы налтрексона размалывали в ступке с пестом для получения порошка, используемого для изучения растворения.
Способ растворения: как описано выше.
Результаты:
Время, ч | 1 |
Средний % растворения | 36,4 |
Таким образом, высвобождение через 1 ч из интактных гранул составило 0,062 мг, в то время как из разрушенных гранул за 1 ч высвободилось 0,728 мг. Данное соотношение разрушенного и целого также было больше 4:1. Это графически представлено на фиг. 2.
на НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидроморфон НС1 | 12,0 |
Еиагадй К8РО | 76,5 |
Этилцеллюлоза | 4,5 |
Стеариловый спирт | 27,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 23) | 121,0 |
Твердые желатиновые капсулы | |
Всего | 241,0 |
Пролцесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеарилового спирта через молотковую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидроморфон НС1, Еибгадй, этилцеллюлозу и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
7. Инкапсуляция: Наполняют твердые желатиновые капсулы экструдированными гранулами гидроморфона НС1 по 120 мг и гранулами налтрексона НС1 (из примера 23) по 121 мг.
Пример 26.
Возможные капсулы гидроморфона НС1 с КВ с экструдированными гранулами налтрексона НС1.
Состав:
Ингредиент | Кол-во/на единицу, мг |
Гидроморфон НС1 | 12,0 |
Еибгадй К8РО | 76,5 |
Этилцеллюлоза | 4,5 |
Стеариловый спирт | 27,0 |
Гранулы налтрексона НС1 (пример 24) | 127,0 |
Твердые желатиновые капсулы | |
Всего | 247,0 |
Процесс:
1. Размалывание: Пропускают хлопья стеаринового спирта через молотковую дробилку.
2. Смешивание: Смешивают гидроморфон НС1, Еибгадй, этилцеллюлозу и размельченный стеариловый спирт в мешалке с двойным кожухом.
3. Экструзия: Непрерывно подают смешанный материал в экструдер с двумя винтами и собирают полученные пряди на транспортер.
4. Охлаждение: Дают прядям остыть на транспортере.
5. Гранулирование: Нарезают охлажденные пряди на гранулы с использованием установки для гранулирования.
6. Просеивание: Просеивают гранулы и собирают нужную просеянную порцию.
7. Инкапсуляция: Наполняют твердые желатиновые капсулы экструдированными гранулами гидроморфона НС1 по 120 мг и вердыми желатиновыми капсулами налтрексона НС1 (из примера 24) по 127 мг.
Пример 27 А. Гранулы налтрексона с КВ.
Разработаны гранулы налтрексона с контролируемым высвобождением, которые можно инкорпорировать в гранулят опиоидов с контролируемым высвобождением, а смесь затем прессовать в таблетки. В качестве примера с гранулами налтрексона используется гранулят оксикодона НС1 с контролируемым высвобождением.
Композиция 27А.
Ингредиенты | Кол-во/на единицу,* мг | |
Стадия 1. Наслаивание лекарственного средства | Налтрексон НС1 | 3,3 |
Гранулы нонпарель (меш 14/18) | 95,0 | |
Плаздон С30 | 1,5 | |
Тальк | 0,2 | |
Вода | ||
Стадия 2. Герметизирующее покрытие | Орайгу С1еаг (Гидроксипропилметил целлюлоза) | 5,0 |
Вода | ||
Стадия 3. Покрытие с замедленным высвобождением | Еийгадй К.830Э (сухой) | 17,63 |
Трибутилцитрат | 3,53 | |
Твин 80 | 0,04 | |
Тальк | 8,81 | |
Вода | ||
Стадия 4. Герметизирующее покрытие | Орайгу С1еаг (Гидроксипропилметил целлюлоза) | 5,0 |
Вода | ||
Всего | 140 |
Процедура изготовления гранул.
1. Растворяют налтрексон НС1 и НРМС в воде. Распыляют раствор лекарственного средства на гранулы нонпарель в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое с вставкой Жийег.
2. Диспергируют Еийгадй Ь, трибутилцитрат и тальк в воде. Распыляют дисперсию на гранулы, нагруженные лекарственным средством, в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
3. Диспергируют Еийгадй КБ, трибутилцитрат и тальк в воде. Распыляют дисперсию на гранулы в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
4. Растворяют НРМС в воде. Распыляют раствор на гранулы в аппарате для нанесения покрытия в текущем слое.
5. Сушат гранулы при 60°С в течение 24 ч. Способ растворения.
1. Аппарат: И8Р типа II (лопастной), 75 об./мин при 37°С.
2. Время отбора образцов: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 ч.
3. Среды: 8СР в течение одного часа/затем 8Ш.
4. Аналитический метод: Жидкостная хроматография высокого разрешения.
Результаты и обсуждение:
Растворение налтрексона из интактных гранул /время ί я; | 1 / 4 6 12 24 36
-э растворения , 2 ; 2 , -1 ' 5 б 33 '
Растворение налтрексона из разрушенных гранул
Время, ч | 1 |
Средний % растворения | 100 |
Композиция 27В. Таблетка ΟΧΥ/ΝΧ с КВ.
Ингредиенты | Кол-во/на единицу,* мг | |
Стадия 1. Гранулирование | Оксикодон НС1 | 10,0 |
Высушенная распы- лением лактоза | 69,25 | |
Повидон | 5,0 | |
Еийгадй К.830Э (сухой) | 10,0 | |
Триацетин | 2,0 | |
Стеариловый спирт | 25,0 | |
Тальк | 2,5 | |
Магний | 1,25 | |
Стадия 2. Комбинированная таблетка | Гранулят ОхуСопйп (выше) | 125 |
Гранулы налтрексона с КВ (композиция 27А) | 140 |
Процедура изготовления гранул.
1. Распыляют дисперсию Еийгадй/ триацетин на оксикодон НС1, высушенную распылением лактозу и повидон с использованием гранулятора с текущим слоем.
2. Выгружают гранулы и пропускают через дробилку.
3. Расплавляют стеариловый спирт и добавляют к размолотому грануляту с помощью дробилки. Дают остыть.
4. Пропускают охлажденный гранулят через дробилку.
5. Смазывают гранулят тальком и стеаратом магния. Используют мешалку.
6. Смешивают гранулы налтрексона с полученным выше гранулятом и прессуют в таблетки.
Способ растворения.
1. Аппарат: И8Р типа II (лопастной), 50 об./мин при 37°С.
2. Время отбора образцов: 1, 2, 4, 3, 12, 24, 36
3. Среды: 900 мл фосфатного буфера с рН
6,5.
4. Аналитический метод: Жидкостная хроматография высокого разрешения.
Как было установлено, таблетки Оху/ΝΧ с КВ показали следующие результаты растворения:
Растворение налтрексона из интактной таблетки
Растворение налтрексона из разрушенной таблетки
Время, ч | 1 |
Средний % растворения | 95 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (61)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (1) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из указанной лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из указанной интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения указанной лекарственной формы ίη νίΐΐΌ в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
- 2. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из указанной лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из указанной интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения указанной лекарственной формы ίη νίΐΐΌ в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанный антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых секвестрирующим материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
- 3. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, высвобожденного из указанной лекарственной формы после ее порчи, и количества указанного антагониста, высвобожденного из указанной интактной лекарственной формы, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения указанной лекарственной формы ίη уЦго в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанный антагонист диспергирован в матриксе, включающем секвестрирующий материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
- 4. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что соотношение количества антагониста, содержащегося в указанной интактной лекарственной форме, и количества указанного антагониста, высвобождающегося из указанной интактной лекарственной формы через 1 ч, составляет приблизительно 4:1 или более, на основании растворения указанной лекарственной формы ίη гйго в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
- 5. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество антагониста, высвободившегося из указанной интактной лекарственной формы через 1 ч, меньше количества, биоэквивалентного 0,25 мг налтрексона, а количество указанного антагониста, высвободившегося через 1 ч из указанной лекарственной формы после ее порчи, представляет собой количество, биоэквивалентное 0,25 мг налтрексона или более; указанное высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергиро ваны и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
- 6. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) секвестрированный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, который практически не высвобождается, когда лекарственную форму вводят интактной, таким образом, что количество налтрексона, высвободившегося из указанной интактной лекарственной формы через 1 ч, составляет менее 0,25 мг, а количество указанного налтрексона, высвободившегося через 1 ч из указанной лекарственной формы после ее порчи, составляет 0,25 мг или более; указанное высвобождение основано на растворении лекарственной формы в течение 1 ч в 900 мл жидкости, имитирующей желудочный сок, с использованием аппарата И8Р типа II (лопастного) на 75 об./мин при 37°С, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
- 7. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) терапевтически эффективное количество опиоидного агониста и (ίί) секвестрированный опиоидный антагонист, таким образом, что через 1 ч после перорального введения указанная лекарственная форма высвобождает не более приблизительно 25% указанного антагониста; указанная лекарственная форма обеспечивает аналгезию, а указанный высвободившийся антагонист не влияет на аналгетическую эффективность, в которой указанные агонист и антагонист взаимно диспергированы и не изолированы друг от друга в двух различных слоях.
- 8. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой указанный антагонист находится в форме множества частиц, по отдельности покрытых материалом, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
- 9. Лекарственная форма для перорального введения, включающая (ί) опиоидный агонист в высвобождающейся форме и (ίί) опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме, в которой указанный антагонист диспергирован в матриксе, включающем материал, который практически предотвращает высвобождение антагониста.
- 10. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-4, в которой указанное соотношение составляет 10:1 или более.
- 11. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-4, в которой указанное соотношение составляет 50:1 или более.
- 12. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-4, в которой указанное соотношение составляет 100:1 или более.
- 13. Лекарственная форма для перорального введения по п.6, в которой указанная интактная лекарственная форма высвобождает по меньшей мере 0,025 мг налтрексона через 1 ч.
- 14. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-5 и 7-9, в которой указанная интактная лекарственная форма обеспечивает, по меньшей мере, количество антагониста, биоэквивалентное 0,025 мг налтрексона через 1 ч.
- 15. Лекарственная форма для перорального введения по п.5, в которой количество антагониста, высвободившееся через 1 ч из указанной испорченной лекарственной формы, представляет собой количество, биоэквивалентное 0,5 мг налтрексона или более.
- 16. Лекарственная форма для перорального введения по пп.5 и 15, в которой количество антагониста, высвободившееся через 1 ч из указанной интактной лекарственной формы, представляет собой количество, биоэквивалентное 0,125 мг налтрексона или менее.
- 17. Лекарственная форма для перорального введения по п.6, в которой количество антагониста, высвободившееся через 1 ч из указанной испорченной лекарственной формы, представляет 0,5 мг налтрексона или более.
- 18. Лекарственная форма для перорального введения по пп.6 и 17, в которой количество антагониста, высвободившееся через 1 ч из указанной интактной лекарственной формы, представляет 0,125 мг налтрексона или менее.
- 19. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-9, в которой опиоидный агонист выбран из группы, состоящей из морфина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, кодеина, леворфанола, меперидина, метадона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и его производных, дипипанона, героина, трамадола, эторфина, дигидроэторфина, буторфанола, леворфанола, их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
- 20. Лекарственная форма для перорального введения по п.19, в которой опиоидный агонист выбран из группы, состоящей из оксикодона, гидрокодона и их фармацевтически приемлемых солей.
- 21. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-5 и 7-9, в которой опиоидный антагонист выбран из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, циклазоцина, леваллорфана, их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
- 22. Лекарственная форма для перорального введения по п.21, в которой опиоидный антагонист выбран из группы, состоящей из налтрексона, налоксона, налмефена, их фармацевтически приемлемых солей и смесей.
- 23. Лекарственная форма для перорального введения по п.22, в которой опиоидный антагонист включает налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль.
- 24. Лекарственная форма для перорального введения по пп.2 и 8, в которой материал включает целлюлозный полимер или акриловый полимер, который не растворяется в желудочнокишечном тракте и является непроницаемым для опиоидного антагониста, содержащегося внутри покрытия.
- 25. Лекарственная форма для перорального введения по п.24, в которой целлюлозный полимер выбран из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, пропионата целлюлозы, пропионата ацетата целлюлозы, бутирата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы и их смесей.
- 26. Лекарственная форма для перорального введения по п.24, в которой акриловый полимер выбран из группы, состоящей из сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилатных сополимеров, этоксиэтилметакрилатов, цианэтилметакрилатов, поли(акриловой кислоты), поли(метакриловой кислоты), алкиламидного сополимера метакриловой кислоты, поли(метилметакрилата), полиметакрилата, сополимера поли(метилметакрилата), полиакриламида, аминоалкилового сополимера метакрилата, поли(ангидрида метакриловой кислоты) и глицидиловых сополимеров метакрилата.
- 27. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-9, в которой лекарственная форма обеспечивает замедленное высвобождение опиоидного агониста.
- 28. Лекарственная форма для перорального введения по п.27, в которой лекарственная форма представляет собой таблетку с замедленным высвобождением или капсулу с замедленным высвобождением.
- 29. Лекарственная форма для перорального введения по п.28, в которой указанные множества частиц находятся в форме инертных гранул, покрытых указанным антагонистом и дополнительно покрытых указанным материалом.
- 30. Лекарственная форма для перорального введения по п.28, в которой указанные множества частиц находятся в форме гранулята, включающего указанный антагонист и указанный материал.
- 31. Лекарственная форма для перорального введения по п.28, в которой указанные множества частиц диспергированы в матриксе, включающем указанный опиоидный агонист.
- 32. Лекарственная форма для перорального введения по п.28, в которой указанные множества частиц содержатся в капсуле с указанным опиоидным агонистом.
- 33. Лекарственная форма для перорального введения по пп.3 и 9, в которой указанный матрикс находится в форме гранул.
- 34. Лекарственная форма для перорального введения по п.33, в которой указанные гранулы диспергированы в матриксе, включающем указанный опиоидный агонист.
- 35. Лекарственная форма для перорального введения по п.33, в которой указанные гранулы содержатся в капсуле с указанным опиоидным агонистом.
- 36. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-9, в которой указанная порча происходит в результате раздавливания.
- 37. Лекарственная форма для перорального введения по п.27, в которой указанная порча происходит таким образом, чтобы получить немедленное высвобождение указанного агониста.
- 38. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-9, в которой указанная порча происходит таким образом, чтобы сделать агонист доступным для неправильного применения.
- 39. Лекарственная форма для перорального введения по пп.1-9, в которой указанный антагонист не влияет значительным образом на аналгезию, обеспечиваемую агонистом.
- 40. Способ уменьшения злоупотреблений опиоидным агонистом в лекарственной форме для перорального введения, включающий инкорпорирование указанного опиоидного агониста в лекарственную форму по пп.1-9.
- 41. Лекарственная форма, включающая (a) опиоидный агонист и (b) налтрексон в практически невысвобождающейся форме, в которой агонист и налтрексон, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы.
- 42. Лекарственная форма по п.41, в которой опиоидный агонист представляет собой оксикодон, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, их соли или смеси.
- 43. Лекарственная форма по п.42, в которой опиоидный агонист представляет собой оксикодона гидрохлорид.
- 44. Лекарственная форма по п.42, в которой опиоидный агонист представляет собой гидрокодона битартрат.
- 45. Лекарственная форма по п.42, в которой опиоидный агонист представляет собой гидроморфона гидрохлорид.
- 46. Лекарственная форма по п.41, в которой по меньшей мере часть налтрексона находится в матриксе.
- 47. Лекарственная форма по п.41, в которой по меньшей мере часть налтрексона находится в гранулах с покрытием.
- 48. Лекарственная форма по п.41, в которой налтрексон в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 15 мас.% налтрексона ίη νίνο через 36 ч.
- 49. Лекарственная форма по п.48, в которой налтрексон в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 8 мас.% налтрексона ίη νίνο через 36 ч.
- 50. Лекарственная форма по п.49, в которой налтрексон в практически невысвобождаю79 щейся форме адаптирован для высвобождения менее 1 мас.% налтрексона ίη νίνο через 36 ч.
- 51. Лекарственная форма по п.41, в которой налтрексон в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 3 мас.% налтрексона ίη νίνο через 1 ч.
- 52. Лекарственная форма по п.41, в которой налтрексон в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 1,0 мас.% налтрексона ίη νίνο через 1 ч.
- 53. Лекарственная форма по п.41, в которой налтрексон в практически невысвобождающейся форме адаптирован для высвобождения менее 0,5 мас.% налтрексона ίη νίνο через 1 ч.
- 54. Лекарственная форма, включающая (a) опиоидный агонист и (b) биодоступный при пероральном введении опиоидный антагонист в практически невысвобождающейся форме.
- 55. Лекарственная форма по п.54, в которой агонист и антагонист, по меньшей мере частично, взаимно диспергированы.
- 56. Лекарственная форма по п.54, в которой биодоступный при пероральном введенииФиг. 1 опиоидный антагонист представляет собой налтрексон или его соль.
- 57. Лекарственная форма по п.54, в которой опиоидный агонист представляет собой оксикодон, кодеин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, их соли или смеси.
- 58. Лекарственная форма по п.54, в которой по меньшей мере часть антагониста находится в матриксе.
- 59. Лекарственная форма по п.54, в которой по меньшей мере часть антагониста находится в гранулах с покрытием.
- 60. Способ изготовления лекарственной формы для перорального введения, включающий предварительную обработку опиоидного антагониста, которая делает его практически невысвобождающимся, и объединение предварительно обработанного антагониста с высвобождающейся формой опиоидного агониста.
- 61. Способ лечения боли, включающий введение пациенту-человеку лекарственной формы по пп.1-9, 41 или 54.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18136900P | 2000-02-08 | 2000-02-08 | |
PCT/US2001/004346 WO2001058451A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-02-08 | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200200840A1 EA200200840A1 (ru) | 2003-02-27 |
EA004876B1 true EA004876B1 (ru) | 2004-08-26 |
Family
ID=22663996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200200840A EA004876B1 (ru) | 2000-02-08 | 2001-02-08 | Устойчивые к порче композиции опиоидных агонистов для перорального введения |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US6696088B2 (ru) |
EP (6) | EP2283842B1 (ru) |
JP (10) | JP2003522144A (ru) |
KR (2) | KR20020071032A (ru) |
CN (3) | CN100563656C (ru) |
AP (1) | AP1665A (ru) |
AT (1) | ATE431145T1 (ru) |
AU (2) | AU776666B2 (ru) |
BG (1) | BG65828B1 (ru) |
BR (2) | BRPI0108380B8 (ru) |
CA (1) | CA2400567C (ru) |
CY (2) | CY1109270T1 (ru) |
CZ (1) | CZ299991B6 (ru) |
DE (1) | DE60138706D1 (ru) |
DK (5) | DK2283842T3 (ru) |
EA (1) | EA004876B1 (ru) |
EE (1) | EE05171B1 (ru) |
ES (5) | ES2539945T3 (ru) |
GE (1) | GEP20053614B (ru) |
HK (3) | HK1051487A1 (ru) |
HU (2) | HU229705B1 (ru) |
IL (5) | IL151057A0 (ru) |
ME (1) | MEP48308A (ru) |
MX (2) | MXPA02007690A (ru) |
NO (2) | NO324717B1 (ru) |
NZ (1) | NZ520554A (ru) |
OA (1) | OA12215A (ru) |
PL (1) | PL210845B1 (ru) |
PT (6) | PT2517710E (ru) |
RS (1) | RS50407B (ru) |
SI (5) | SI2283842T1 (ru) |
SK (1) | SK287107B6 (ru) |
TW (1) | TWI292317B (ru) |
UA (1) | UA79069C2 (ru) |
WO (2) | WO2001058447A1 (ru) |
Families Citing this family (330)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1204890C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
AU773642C (en) | 1997-12-22 | 2006-04-06 | Mundipharma Pty Limited | Opioid agonist/antagonist combinations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
BRPI0015284B8 (pt) | 1999-10-29 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | formulações de hidrocodona de liberação controlada |
JP2003522144A (ja) | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
US7858118B2 (en) * | 2001-04-11 | 2010-12-28 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Extended release composition containing Tramadol |
CA2778114A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
EP1387673B1 (en) * | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
WO2003002100A1 (en) * | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
WO2003004030A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
ES2292775T3 (es) * | 2001-07-06 | 2008-03-16 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Formulaciones de liberacion prolongada de oximorfona. |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
ES2319620T3 (es) * | 2001-07-18 | 2009-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona. |
US7144587B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
SI1414451T1 (sl) | 2001-08-06 | 2009-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom |
US20150031718A1 (en) * | 2001-08-06 | 2015-01-29 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
WO2003072046A2 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-04 | New River Pharmaceuticals Inc. | Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances |
US20030049317A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Lindsay David R. | Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations |
EP1429730A4 (en) * | 2001-09-26 | 2010-06-16 | Penwest Pharmaceuticals Compan | OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
CA2463938C (en) * | 2001-10-18 | 2011-08-09 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of opioid antagonists |
CA2464528A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-05-15 | Elan Corporation, Plc | Pharmaceutical composition |
US20060177381A1 (en) * | 2002-02-15 | 2006-08-10 | Howard Brooks-Korn | Opiopathies |
US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
CN1652752A (zh) | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
US7666876B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
GB0206505D0 (en) * | 2002-03-19 | 2002-05-01 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical combination |
DK1578350T3 (da) | 2002-03-26 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Sammensætninger med gel-coating med depotvirkning |
ES2733044T1 (es) * | 2002-04-05 | 2019-11-27 | Mundipharma Pharmaceuticals S L | Composición farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona |
EP1492511B3 (fr) | 2002-04-09 | 2012-05-02 | Flamel Technologies | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |
CN100577164C (zh) * | 2002-04-09 | 2010-01-06 | 弗拉梅技术公司 | 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 |
AR039336A1 (es) | 2002-04-23 | 2005-02-16 | Alza Corp | Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido |
US20040156844A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-08-12 | Curtis Wright | Tamper resistant oral dosage form |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
EP1594467A4 (en) * | 2002-07-05 | 2008-10-22 | Collegium Pharmaceutical Inc | MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS |
EP1535615A4 (en) * | 2002-07-11 | 2010-03-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOSITION FOR THE NASAL ABSORPTION |
PA8578501A1 (es) | 2002-07-25 | 2005-02-04 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol |
DE10237056A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-04 | Grünenthal GmbH | Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin |
ES2358896T3 (es) * | 2002-08-15 | 2011-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide. |
EP2422775A3 (en) * | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
CA2499994C (en) | 2002-09-23 | 2012-07-10 | Verion, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
DE10250084A1 (de) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
EP1555996A2 (en) | 2002-10-31 | 2005-07-27 | Euro-Celtique | Pharmaceutical identification |
US20040110781A1 (en) * | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
DE10305137A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Novosis Ag | Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid |
US20040202717A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) * | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
EP1615625A4 (en) | 2003-04-21 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |
EP2316456B1 (en) | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
US8790689B2 (en) * | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
RS20050812A (en) * | 2003-04-30 | 2007-12-31 | Purdue Pharma L.P., | Tamper resistant transdermal dosage form |
CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
US20060165790A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-07-27 | Malcolm Walden | Multiparticulates |
TWI357815B (en) * | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US8075872B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032051A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
ES2407143T3 (es) * | 2003-08-06 | 2013-06-11 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación protegida contra un posible abuso |
EP1663229B1 (en) * | 2003-09-25 | 2010-04-14 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
CA2539027C (en) * | 2003-09-25 | 2010-02-23 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
EP1680143A2 (en) * | 2003-10-15 | 2006-07-19 | Pain Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain |
US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
WO2005044243A2 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
US8883204B2 (en) | 2003-12-09 | 2014-11-11 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same |
SI1691892T1 (sl) * | 2003-12-09 | 2007-08-31 | Euro Celtique Sa | Varnostna koekstrudirana dozirna oblika, ki vsebuje aktivno sredstvo in protisredstvo, in postopek njene izdelave |
TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
ES2447547T3 (es) * | 2004-02-23 | 2014-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Dispositivo de administración transdérmica de opioides con resistencia al abuso |
TWI483944B (zh) | 2004-03-30 | 2015-05-11 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
CA2557839C (en) * | 2004-03-30 | 2011-05-10 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent |
EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1604667A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
HUE037643T2 (hu) | 2004-06-12 | 2018-09-28 | Collegium Pharmaceutical Inc | Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
DE102004032049A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102004032103A1 (de) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
SG164375A1 (en) * | 2004-08-13 | 2010-09-29 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
GB2418854B (en) * | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US7226619B1 (en) | 2004-09-07 | 2007-06-05 | Pharmorx Inc. | Material for controlling diversion of medications |
US7827983B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-11-09 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device |
EP3228308A1 (en) * | 2005-01-28 | 2017-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
FR2889810A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
EP1895995A2 (en) | 2005-05-13 | 2008-03-12 | Alza Corporation | Multilayer drug system for the delivery of galantamine |
EP1895985A1 (en) * | 2005-05-13 | 2008-03-12 | Alpharma, Inc. | Morphine sulphate formulations |
EP1879557A1 (en) * | 2005-05-13 | 2008-01-23 | Alpharma, Inc. | Morphine sulfate formulations |
ES2277743B2 (es) * | 2005-06-02 | 2008-12-16 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina. |
WO2006133733A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
AU2006275476A1 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Alpharma Inc. | Alcohol resistant pharmaceutical formulations |
EP2431088A1 (en) | 2005-08-02 | 2012-03-21 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Metal oxide coating of water insoluble ingredients |
US9125833B2 (en) * | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
US8329744B2 (en) * | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
US20090082466A1 (en) * | 2006-01-27 | 2009-03-26 | Najib Babul | Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof |
US8652529B2 (en) * | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
WO2007067341A2 (en) | 2005-11-22 | 2007-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
US9522188B2 (en) | 2005-12-13 | 2016-12-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
EP1810678A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution |
EP1810714A1 (de) * | 2006-01-19 | 2007-07-25 | Holger Lars Hermann | Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution |
SG169334A1 (en) * | 2006-01-21 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse |
US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US7939567B2 (en) * | 2006-02-24 | 2011-05-10 | Blue Blood Biotech Corp. | Dextromethorphan-based method for treating acne |
FR2898056B1 (fr) | 2006-03-01 | 2012-01-20 | Ethypharm Sa | Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
EP2428205B1 (en) | 2006-03-16 | 2012-10-03 | Tris Pharma, Inc. | Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes |
GB0606124D0 (en) * | 2006-03-28 | 2006-05-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Buprenorphine derivatives and uses thereof |
EP2007360B1 (en) * | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
WO2007130507A2 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CA2655835C (en) | 2006-06-19 | 2015-07-21 | Alpharma, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
CA2671197A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
AU2011205222B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
DK2054031T3 (en) * | 2006-07-21 | 2016-05-17 | Biodelivery Sciences Int Inc | Transmucosal delivery devices with improved uptake |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
WO2008027442A2 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Theraquest Biosciences, Llc | Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US8187636B2 (en) * | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
EP2073797A2 (en) * | 2006-10-11 | 2009-07-01 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
EP2101740B1 (en) | 2006-12-04 | 2013-11-06 | Orexo AB | New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids |
WO2008093346A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid |
GB2447014A (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-03 | Reckitt Benckiser Healthcare | Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone |
AU2008223091B2 (en) * | 2007-03-02 | 2014-04-24 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pellets comprising wax-like material |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
PL2187873T3 (pl) | 2007-08-13 | 2019-01-31 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania |
DK2197429T3 (en) * | 2007-09-03 | 2016-05-30 | Nanotherapeutics Inc | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
WO2009079518A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals. Llc | Pharmaceutical composition |
AU2015200313B2 (en) * | 2007-12-17 | 2016-12-01 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
AU2008338442A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
EP2224808A4 (en) * | 2007-12-17 | 2013-11-27 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
KR20100121463A (ko) | 2007-12-17 | 2010-11-17 | 라보팜 인코포레이트 | 오용 예방적 방출 제어형 제제 |
WO2009085778A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-09 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
US8623418B2 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
BRPI0906467C1 (pt) | 2008-01-25 | 2021-05-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada |
WO2009106831A2 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Syntropharma Limited | Pharmaceutical composition |
LT2273983T (lt) | 2008-05-09 | 2016-10-25 | Grünenthal GmbH | Tarpinės miltelių kompozicijos gamybos būdas ir galutinė kieta dozavimo forma naudojant purškalo kietinimo stadija |
CA2725930A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
US20110177133A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-07-21 | Michael Hopp | Use of opioid antagonists for treating urinary retention |
US20100099696A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Anthony Edward Soscia | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
CN104257600A (zh) * | 2008-10-30 | 2015-01-07 | 格吕伦塔尔有限公司 | 新型有效的他喷他多剂型 |
WO2010066034A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Paladin Labs Inc. | Methadone formulation |
ES2509497T3 (es) * | 2008-12-16 | 2014-10-17 | Paladin Labs Inc. | Formulación de liberación controlada para evitar un uso indebido |
EP2381937A2 (en) | 2008-12-31 | 2011-11-02 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods |
EP2448406B1 (en) * | 2009-02-26 | 2016-04-20 | Relmada Therapeutics, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
UY32487A (es) | 2009-03-10 | 2010-06-30 | Euro Celtique Sa | Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata comprendiendo oxicodona y naloxona |
JP2012524732A (ja) * | 2009-04-22 | 2012-10-18 | フェーメ ゲーエムベーハー | オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物 |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
TW201105316A (en) | 2009-07-22 | 2011-02-16 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded pharmaceutical dosage form |
KR101747156B1 (ko) | 2009-07-22 | 2017-06-27 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형 |
US9023390B2 (en) | 2009-09-17 | 2015-05-05 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
US9248123B2 (en) | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
CN102821757B (zh) | 2010-02-03 | 2016-01-20 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过挤出机制备粉末状药物组合物 |
US9277748B2 (en) | 2010-03-12 | 2016-03-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Agonist/antagonist compositions and methods of use |
US9901540B2 (en) * | 2010-05-10 | 2018-02-27 | Euro-Celtique S.A. | Combination of active loaded granules with additional actives |
US9993433B2 (en) | 2010-05-10 | 2018-06-12 | Euro-Celtique S.A. | Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same |
GB2492037A (en) * | 2010-05-10 | 2012-12-19 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone |
WO2011143120A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms |
MX2013002377A (es) | 2010-09-02 | 2013-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica. |
RU2607499C2 (ru) | 2010-09-02 | 2017-01-10 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению лекарственная форма, которая содержит анионный полимер |
DE102010048883A1 (de) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Lars Holger Hermann | Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US8623409B1 (en) | 2010-10-20 | 2014-01-07 | Tris Pharma Inc. | Clonidine formulation |
JP2012087101A (ja) * | 2010-10-21 | 2012-05-10 | Holger Hermann Lars | オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物 |
DK2826467T3 (en) | 2010-12-22 | 2017-10-16 | Purdue Pharma Lp | INCLUDED, MANIPULATION-PROPOSED SLOW-DELIVERY DOSAGE FORMS |
CN107412173A (zh) | 2010-12-23 | 2017-12-01 | 普渡制药公司 | 抗篡改固体口服剂型 |
NZ612837A (en) * | 2010-12-28 | 2014-11-28 | Euro Celtique Sa | A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson’s disease |
CN102068697B (zh) * | 2010-12-30 | 2013-10-16 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物 |
CN103415285A (zh) | 2011-02-02 | 2013-11-27 | 雅来制药有限责任公司 | 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物 |
CA2827273A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-08-23 | QRxPharma Ltd. | Technology for preventing abuse of solid dosage forms |
US20140127300A1 (en) * | 2011-06-30 | 2014-05-08 | Neos Therapeutics, Lp | Abuse resistant drug forms |
EA201400173A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
EA201400172A1 (ru) | 2011-07-29 | 2014-06-30 | Грюненталь Гмбх | Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства |
US8703177B2 (en) | 2011-08-18 | 2014-04-22 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine |
JP6210988B2 (ja) | 2011-09-19 | 2017-10-11 | オレクソ・アクチエボラゲット | オピオイド依存を治療するための新規乱用耐性医薬組成物 |
ES2603278T3 (es) * | 2011-12-09 | 2017-02-24 | Purdue Pharma Lp | Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (epsilon-caprolactona) y óxido de polietileno |
ES2647516T3 (es) | 2011-12-12 | 2017-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que comprende buprenorfina |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
WO2013096811A2 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
US9687445B2 (en) | 2012-04-12 | 2017-06-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Oral film containing opiate enteric-release beads |
EP3485880A1 (en) | 2012-04-17 | 2019-05-22 | Purdue Pharma LP | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
JP6282261B2 (ja) | 2012-04-18 | 2018-02-21 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 不正使用防止および過量放出防止医薬剤形 |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
US9427403B2 (en) | 2012-05-14 | 2016-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9289441B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
CA2877774C (en) | 2012-07-12 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
US9687465B2 (en) | 2012-11-27 | 2017-06-27 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Compositions for the treatment of rosacea |
KR101659983B1 (ko) * | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
AU2014215478B2 (en) | 2013-02-05 | 2018-09-13 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9517208B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-12-13 | Purdue Pharma L.P. | Abuse-deterrent dosage forms |
US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US11571390B2 (en) | 2013-03-15 | 2023-02-07 | Othemo Life Sciences, Inc. | Abuse deterrent compositions and methods of use |
ITTO20130284A1 (it) * | 2013-04-09 | 2014-10-10 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate |
AU2014273227B2 (en) * | 2013-05-29 | 2019-08-15 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
SI2810646T1 (sl) | 2013-06-04 | 2016-11-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalni sistem za dajanje |
CA2917136C (en) | 2013-07-12 | 2022-05-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer |
UA116567C2 (uk) | 2013-07-23 | 2018-04-10 | Євро-Селтік С.А. | Комбінація оксикодону та налоксону для застосування в лікуванні болю у пацієнтів, які страждають від болю та захворювання, що призводить до дисбактеріозу кишечнику та/або підвищує ризик кишкової бактеріальної транслокації |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
US20160256392A1 (en) | 2013-10-31 | 2016-09-08 | Cima Labs Inc. | Abuse-deterrent dosage forms |
AU2014350135B2 (en) | 2013-11-13 | 2017-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome |
JP6480936B2 (ja) | 2013-11-26 | 2019-03-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製 |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
DE112015001251T5 (de) | 2014-03-14 | 2017-01-19 | Opiant Pharmaceuticals Inc. | Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung |
US9480644B2 (en) | 2014-03-14 | 2016-11-01 | Opiant Pharmaceuticals, Inc. | Nasal drug products and methods of their use |
US9561177B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-07 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
US10085937B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-10-02 | Adapt Pharma Limited | Nasal drug products and methods of their use |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
US9682039B2 (en) * | 2014-08-07 | 2017-06-20 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system |
US10493027B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-12-03 | Mucodel Pharma Llc | Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery |
US9132096B1 (en) | 2014-09-12 | 2015-09-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Abuse resistant pharmaceutical compositions |
US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
US9849124B2 (en) | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Purdue Pharma L.P. | Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response |
CN107205943A (zh) * | 2014-12-08 | 2017-09-26 | 德威洛克制药有限公司 | 纳洛酮单剂和多层片剂 |
CA2970065A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
FR3032353B1 (fr) | 2015-02-06 | 2017-03-10 | Jacques Seguin | Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
CN108369222B (zh) * | 2015-08-31 | 2021-06-04 | 明尼苏达大学董事会 | 阿片受体调节剂及其用途 |
US11590228B1 (en) | 2015-09-08 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine compositions |
WO2017044789A1 (en) * | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Micell Technologies, Inc. | Biopharma application of micell technology |
CA2998259A1 (en) | 2015-09-10 | 2017-03-16 | Grunenthal Gmbh | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
US9861629B1 (en) | 2015-10-07 | 2018-01-09 | Banner Life Sciences Llc | Opioid abuse deterrent dosage forms |
GB201520390D0 (en) * | 2015-11-19 | 2016-01-06 | Euro Celtique Sa | Composition |
US10335405B1 (en) | 2016-05-04 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Non-burst releasing pharmaceutical composition |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10532385B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-01-14 | Disposerx, Inc. | Disposal of medicaments |
WO2018012627A1 (ja) * | 2016-07-15 | 2018-01-18 | シャープ株式会社 | 送風装置および空気調和機 |
WO2018208241A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi | Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate |
US10335375B2 (en) | 2017-05-30 | 2019-07-02 | Patheon Softgels, Inc. | Anti-overingestion abuse deterrent compositions |
US11590081B1 (en) | 2017-09-24 | 2023-02-28 | Tris Pharma, Inc | Extended release amphetamine tablets |
KR20200097685A (ko) | 2017-10-09 | 2020-08-19 | 로도스 파머시티컬스 엘.피. | 약학 수지산염 조성물 및 그 제조 및 사용 방법 |
EP3473246A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-24 | Capsugel Belgium NV | Immediate release abuse deterrent formulations |
US10624856B2 (en) | 2018-01-31 | 2020-04-21 | Dharma Laboratories LLC | Non-extractable oral solid dosage forms |
CN109232748B (zh) * | 2018-09-26 | 2019-06-11 | 哈尔滨工业大学 | 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用 |
US20220105085A1 (en) * | 2019-01-31 | 2022-04-07 | Relmada Therapeutics, Inc. | Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist |
US20220062200A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-03-03 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
AU2020309829A1 (en) * | 2019-07-10 | 2022-01-20 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Naltrexone formulation |
IT201900013473A1 (it) * | 2019-07-31 | 2021-01-31 | Vetagro Int S R L | Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale |
EP3936112A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-12 | Occlugel | Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine |
US11918689B1 (en) | 2020-07-28 | 2024-03-05 | Tris Pharma Inc | Liquid clonidine extended release composition |
WO2023146983A1 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Aardvark Therapeutics, Inc. | Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders |
Family Cites Families (230)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US316889A (en) | 1885-04-28 | Soil pulverizer and leveler | ||
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) * | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) * | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4237140A (en) | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4587118A (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-06 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Dry sustained release theophylline oral formulation |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
DE3381877D1 (de) | 1982-03-16 | 1990-10-18 | Univ Rockefeller | Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen. |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
ZA861211B (en) | 1985-02-25 | 1987-10-28 | Lilly Co Eli | Analgesic composition |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
DE3690457T1 (ru) | 1985-09-06 | 1987-08-06 | ||
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
DE219243T1 (de) | 1985-10-11 | 1987-09-24 | Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif. | Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors. |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
US4673679A (en) * | 1986-05-14 | 1987-06-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ES2058111T3 (es) | 1986-06-10 | 1994-11-01 | Euro Celtique Sa | Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina. |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4769372A (en) | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
DE3636075A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Kosmetische zubereitungen |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4831781A (en) * | 1987-11-02 | 1989-05-23 | Dayton Extruded Plastics, Inc. | Window assembly of rigid plastics material |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
JPH01279895A (ja) * | 1988-01-20 | 1989-11-10 | Baker Cummins Pharmaceut Inc | オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体 |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) * | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5260331A (en) | 1989-01-02 | 1993-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
FR2663818B1 (fr) | 1990-06-29 | 1993-07-09 | Rhone Poulenc Nutrition Animale | Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion. |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
GB9104854D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
CZ284993B6 (cs) * | 1991-03-29 | 1999-04-14 | Eli Lilly And Company | Derivát piperidinu |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
ES2120451T7 (es) | 1991-09-06 | 2009-11-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Composicion que comprende un compuesto de tramadol y acetaminofeno, y su uso. |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5226331A (en) | 1991-10-03 | 1993-07-13 | General Electric Company | Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
PT647137E (pt) | 1992-06-22 | 2008-11-24 | Univ California | Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
JP2563100Y2 (ja) | 1992-08-05 | 1998-02-18 | 日本精工株式会社 | シートベルト用リトラクター |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
EP0668764A1 (en) | 1992-09-21 | 1995-08-30 | QIN, Bo-yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
US5411965A (en) | 1993-08-23 | 1995-05-02 | Arizona Board Of Regents | Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
EP1442745A1 (en) * | 1993-10-07 | 2004-08-04 | Euro-Celtique | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5451408A (en) | 1994-03-23 | 1995-09-19 | Liposome Pain Management, Ltd. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
US5475995A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
DK0782445T3 (da) * | 1994-09-19 | 2002-05-06 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Kombination af en opioidantagonist og en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor til behandling af alkoholisme og alkoholafhængighed |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
RU2180852C2 (ru) | 1994-12-12 | 2002-03-27 | Омерос Медикл Системс, Инк. | Ингибирующий раствор и способ подавления боли, воспаления или спазма |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US5834024A (en) | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
WO1996041616A1 (en) | 1995-06-09 | 1996-12-27 | Euro-Celtique, S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
WO1997020819A1 (en) | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
PT914097E (pt) * | 1996-03-12 | 2002-06-28 | Alza Corp | Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide |
JPH11505547A (ja) | 1996-03-13 | 1999-05-21 | エール ユニバーシティ | ナルトレキソン及び関連化合物を用いる禁煙処置 |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
DE19654468C1 (de) | 1996-12-27 | 1998-01-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
SK282549B6 (sk) | 1997-02-14 | 2002-10-08 | G�decke Aktiengesellschaft | Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu |
DE29719704U1 (de) | 1997-02-14 | 1998-01-22 | Gödecke AG, 10587 Berlin | Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6120806A (en) | 1997-06-25 | 2000-09-19 | Whitmire; David R. | Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents |
CA2270975C (en) | 1997-07-02 | 2003-04-01 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
EP0913152B1 (de) | 1997-11-03 | 2001-12-19 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
CN1204890C (zh) * | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
AU773642C (en) | 1997-12-22 | 2006-04-06 | Mundipharma Pty Limited | Opioid agonist/antagonist combinations |
US6248691B1 (en) * | 1998-02-10 | 2001-06-19 | Corning Incorporated | Method of making mesoporous carbon |
HUP0102892A3 (en) * | 1998-05-27 | 2002-12-28 | Euro Celtique Sa | Drug delivery system comprising a tightly compacted solid medicament stock, process for its preparation and for its use |
DE19859636A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
US6312949B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-11-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Regulation of tyrosine hydroxylase expression |
US6765010B2 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
EP1225897B1 (en) | 1999-11-01 | 2004-09-08 | RHODES, John | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome |
EP1244447B1 (en) | 1999-11-29 | 2007-01-10 | Adolor Corporation | Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
US6716449B2 (en) * | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
JP2003522144A (ja) | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 |
CA2403252A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
WO2001085257A2 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-15 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
EP1292307A2 (en) | 2000-06-09 | 2003-03-19 | The Regents of The University of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
CA2778114A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
EP1387673B1 (en) * | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
US6555080B1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-04-29 | Chevron U.S.A. Inc. | Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream |
ES2319620T3 (es) | 2001-07-18 | 2009-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Conbinaciones farmaceuticas de oxicodona y naloxona. |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
SI1414451T1 (sl) | 2001-08-06 | 2009-10-31 | Euro Celtique Sa | Formulacije opioidnega agonista s sproščanja sposobnim in sekvestriranim antagonistom |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7141250B2 (en) * | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
CN1652752A (zh) | 2002-03-14 | 2005-08-10 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 盐酸纳曲酮组合物 |
DK1578350T3 (da) | 2002-03-26 | 2009-08-10 | Euro Celtique Sa | Sammensætninger med gel-coating med depotvirkning |
ES2733044T1 (es) | 2002-04-05 | 2019-11-27 | Mundipharma Pharmaceuticals S L | Composición farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
ES2358896T3 (es) | 2002-08-15 | 2011-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide. |
US20050020613A1 (en) * | 2002-09-20 | 2005-01-27 | Alpharma, Inc. | Sustained release opioid formulations and method of use |
EP2422775A3 (en) | 2002-09-20 | 2012-04-18 | Alpharma, Inc. | Sequestering subunit and related compositions and methods |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
US20040110781A1 (en) | 2002-12-05 | 2004-06-10 | Harmon Troy M. | Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components |
US7524515B2 (en) * | 2003-01-10 | 2009-04-28 | Mutual Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical safety dosage forms |
WO2004071423A2 (en) | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Euro-Celtique S.A. | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
US20080020028A1 (en) | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
CA2539027C (en) | 2003-09-25 | 2010-02-23 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
US20050245557A1 (en) | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
DE10353186A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
EP1694386B1 (en) | 2003-12-05 | 2017-05-03 | CareFusion 303, Inc. | Patient-controlled analgesia with patient monitoring system |
US20050256072A1 (en) * | 2004-02-09 | 2005-11-17 | University Of Massachusetts | Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression |
CA2655835C (en) | 2006-06-19 | 2015-07-21 | Alpharma, Inc. | Abuse-resistant pharmaceutical compositions of opioid agonists |
EP2073797A2 (en) | 2006-10-11 | 2009-07-01 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
CA2714921C (en) * | 2007-09-04 | 2016-04-05 | Alpharma, Inc. | Pharmaceutical compositions |
US8623418B2 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
AU2008338442A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
WO2009079518A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals. Llc | Pharmaceutical composition |
WO2009085778A1 (en) | 2007-12-17 | 2009-07-09 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
RU2541159C2 (ru) | 2010-10-26 | 2015-02-10 | АЛФАРМА ФАРМАСЬЮТИКЭЛЗ, ЭлЭлСи | Композиции и способы для смягчения дыхательной недостаточности, вызванной передозировкой опиоидов |
CN103415285A (zh) | 2011-02-02 | 2013-11-27 | 雅来制药有限责任公司 | 包含阿片样激动剂和被隔离的拮抗剂的药物组合物 |
-
2001
- 2001-02-08 JP JP2001557557A patent/JP2003522144A/ja active Pending
- 2001-02-08 EP EP10011790.2A patent/EP2283842B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 EP EP01909086A patent/EP1299104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 SI SI200131043T patent/SI2283842T1/sl unknown
- 2001-02-08 CN CNB018065694A patent/CN100563656C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 ES ES10011790.2T patent/ES2539945T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 OA OA1200200241A patent/OA12215A/en unknown
- 2001-02-08 PT PT121671705T patent/PT2517710E/pt unknown
- 2001-02-08 PT PT90060245T patent/PT2092936E/pt unknown
- 2001-02-08 DK DK10011790.2T patent/DK2283842T3/en active
- 2001-02-08 DK DK12167170.5T patent/DK2517710T3/en active
- 2001-02-08 KR KR1020027010121A patent/KR20020071032A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-08 CZ CZ20022706A patent/CZ299991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 AU AU36876/01A patent/AU776666B2/en not_active Expired
- 2001-02-08 PT PT100117902T patent/PT2283842E/pt unknown
- 2001-02-08 BR BR0108380-5 patent/BRPI0108380B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 AT AT01909086T patent/ATE431145T1/de active
- 2001-02-08 WO PCT/US2001/004347 patent/WO2001058447A1/en active Search and Examination
- 2001-02-08 DK DK09006024.5T patent/DK2092936T3/da active
- 2001-02-08 SI SI200130928T patent/SI1299104T1/sl unknown
- 2001-02-08 PT PT01909087T patent/PT1255547E/pt unknown
- 2001-02-08 WO PCT/US2001/004346 patent/WO2001058451A1/en active Search and Examination
- 2001-02-08 PL PL385885A patent/PL210845B1/pl unknown
- 2001-02-08 HU HU0204229A patent/HU229705B1/hu unknown
- 2001-02-08 PT PT01909086T patent/PT1299104E/pt unknown
- 2001-02-08 AU AU36877/01A patent/AU776904B2/en not_active Expired
- 2001-02-08 DE DE60138706T patent/DE60138706D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 AP APAP/P/2002/002617A patent/AP1665A/en active
- 2001-02-08 SI SI200131021T patent/SI2092936T1/sl unknown
- 2001-02-08 MX MXPA02007690A patent/MXPA02007690A/es unknown
- 2001-02-08 EP EP10011789.4A patent/EP2277521B1/en not_active Revoked
- 2001-02-08 IL IL15105701A patent/IL151057A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-08 ES ES12167170.5T patent/ES2539904T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 ES ES10011789.4T patent/ES2540103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 EE EEP200200437A patent/EE05171B1/xx unknown
- 2001-02-08 HU HU0204163A patent/HUP0204163A2/hu unknown
- 2001-02-08 ME MEP-483/08A patent/MEP48308A/xx unknown
- 2001-02-08 SK SK1134-2002A patent/SK287107B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 DK DK01909086T patent/DK1299104T3/da active
- 2001-02-08 SI SI200131042T patent/SI2277521T1/sl unknown
- 2001-02-08 NZ NZ520554A patent/NZ520554A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 ES ES09006024T patent/ES2415407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 PT PT100117894T patent/PT2277521E/pt unknown
- 2001-02-08 RS YUP-589/02A patent/RS50407B/sr unknown
- 2001-02-08 EA EA200200840A patent/EA004876B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-08 EP EP15160341.2A patent/EP3130338A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-08 CA CA002400567A patent/CA2400567C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 ES ES01909086T patent/ES2326730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 SI SI200131041T patent/SI2517710T1/sl unknown
- 2001-02-08 CN CN01807725A patent/CN1423559A/zh active Pending
- 2001-02-08 US US09/781,081 patent/US6696088B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 GE GE4855A patent/GEP20053614B/en unknown
- 2001-02-08 EP EP09006024A patent/EP2092936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 JP JP2001557561A patent/JP2003522146A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-08 KR KR1020027010211A patent/KR100552038B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-08 CN CN2009102080743A patent/CN101703777B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 MX MXPA02007686A patent/MXPA02007686A/es active IP Right Grant
- 2001-02-08 DK DK10011789.4T patent/DK2277521T3/en active
- 2001-02-08 EP EP12167170.5A patent/EP2517710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-08 BR BR0108379-1A patent/BR0108379A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-17 TW TW090102735A patent/TWI292317B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-02 UA UA2002097179A patent/UA79069C2/uk unknown
-
2002
- 2002-08-01 IL IL151057A patent/IL151057A/en unknown
- 2002-08-07 NO NO20023728A patent/NO324717B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-07 NO NO20023729A patent/NO20023729L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-08 BG BG106986A patent/BG65828B1/bg unknown
-
2003
- 2003-03-28 HK HK03102267.9A patent/HK1051487A1/zh unknown
- 2003-09-29 HK HK03107027.9A patent/HK1056822A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-21 US US10/689,866 patent/US7842311B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 US US10/700,861 patent/US7842309B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 US US10/700,893 patent/US7718192B2/en active Active
- 2003-11-04 US US10/700,906 patent/US7682632B2/en active Active
- 2003-11-04 US US10/701,041 patent/US7658939B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-02-15 IL IL181356A patent/IL181356A/en active IP Right Grant
- 2007-10-10 JP JP2007264445A patent/JP2008019280A/ja active Pending
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009023739A patent/JP5351538B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-08-04 CY CY20091100824T patent/CY1109270T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-24 HK HK10101944.3A patent/HK1135907A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-25 IL IL204761A patent/IL204761A/en active IP Right Grant
- 2010-10-21 US US12/909,614 patent/US8236351B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-13 IL IL215132A patent/IL215132A0/en unknown
-
2012
- 2012-02-16 JP JP2012032017A patent/JP5676504B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-06-20 JP JP2012138857A patent/JP2012176993A/ja active Pending
- 2012-07-09 US US13/544,333 patent/US8357399B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-18 US US13/718,879 patent/US8586088B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-06-18 CY CY20131100491T patent/CY1114063T1/el unknown
- 2013-10-04 US US14/045,961 patent/US8936812B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-01 JP JP2014094376A patent/JP2014169306A/ja active Pending
- 2014-10-31 JP JP2014222704A patent/JP6063427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2014-12-10 US US14/565,904 patent/US9456989B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-03-23 US US14/665,670 patent/US9278073B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-08-24 US US15/245,338 patent/US9801828B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-10-04 JP JP2016196329A patent/JP2016222730A/ja active Pending
- 2016-10-25 JP JP2016208382A patent/JP6403742B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-09-26 US US15/715,425 patent/US10350173B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-06-05 US US16/432,719 patent/US10588865B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10588865B2 (en) | Tamper resistant oral opioid agonist formulations | |
MXPA04001210A (es) | Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado. | |
EA009619B1 (ru) | Фармацевтические продукты для лечения боли и способы их изготовления |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): TJ |
|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TM RU |