UA79069C2 - Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein - Google Patents

Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein Download PDF

Info

Publication number
UA79069C2
UA79069C2 UA2002097179A UA2002097179A UA79069C2 UA 79069 C2 UA79069 C2 UA 79069C2 UA 2002097179 A UA2002097179 A UA 2002097179A UA 2002097179 A UA2002097179 A UA 2002097179A UA 79069 C2 UA79069 C2 UA 79069C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dosage form
antagonist
opioid
release
naltrexone
Prior art date
Application number
UA2002097179A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA79069(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of UA79069C2 publication Critical patent/UA79069C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Опис винаходу
Опіосіди, відомі також як опіоіїдні агоністи, є групою лікарських засобів, які демонструють властивості, подібні до властивостей опію або морфіну. Опісіди застосовують, головним чином, як анальгетики від помірної до сильної дії, але вони викликають також багато інших фармакологічних ефектів, включаючи сонливість, пригнічення дихання, зміну настрою та запаморочення свідомості, без втрати свідомості. Опіоїди здійснюють агоністичний вплив на стереоспецифічні та насичувані сайти зв'язування у головному мозку та інших тканинах.
Ендогенні опіоїдні пептиди присутні особливо у тих ділянках центральної нервової системи, які, як вважають, 70 пов'язані зі сприйняттям болю, з рухом, настроєм і поведінкою, а також з регуляцією нейроендокринних функцій.
Опій містить більше двадцяти різних алкалоїдів. Морфін, кодеїн і папаверин входять у цю групу.
У середині дев'ятнадцятого століття в медицині почало отримувати розповсюдження використання чистих алкалоїдів, таких як морфін, а не препаратів опію-сирцю. Парентеральне застосування морфіну мало тенденцію до виникнення більш серйозної низки компульсивного застосування лікарських засобів, ніж препарати 12 опію-сирцю. Проблема зловживання опібоїдами стимулювала пошук ефективних анальгетиків, які б не мали потенціалу розвитку наркозалежності. До 1967р. дослідники дійшли висновку, що складні взаємодії між подібними до морфіну лікарськими засобами, антагоністами, які згодом називали "змішаними агоністами-антагоністами", можна найкращим чином пояснити, якщо прийняти постулат про те, що існують більш ніж один тип рецепторів для опіоіїдів і споріднених до них лікарських засобів. З появою нових, повністю синтетичних речовин з дією, подібною до морфіну, термін "опісід' було в цілому збережено як родове позначення усіх ендогенних речовин, які у стереоспецифічний спосіб зв'язуються з будь-якими кількома підвидами опіоїдних рецепторів і виявляють агоністичну дію. В той час, як це більш широке розуміння сприяло розвиткові фармакології як науки, воно не призвело до розробки анальгетичного опіоіду, який не має потенціалу виникнення зловживань. с
Потенціал розвитку толерантності та фізичної залежності з повторним застосуванням опіоідів є характерною (3 рисою усіх опіоїдних лікарських засобів, а можливість розвитку психологічної залежності (тобто наркоманії) становить одну з головних проблем використання лікування болю опіоїдами, навіть незважаючи на те, що ятрогенна наркоманія є рідкою. (Іншою основною проблемою, пов'язаною із застосуванням опіоідів, є перехід даних лікарських засобів від пацієнта, що страждає від болю, до іншого (не пацієнта) для незаконних цілей, Ме. наприклад, до наркомана. Ге)
Загальний потенціал опіоїду відносно виникнення зловживань не визначається якимось одним фактором.
Навпаки, існує комплекс факторів, включаючи здатність наркотика викликати такий вид фізичної залежності, при о якому припинення приймання наркотика викликає дискомфорт, достатній для абстинентної поведінки; здатність Ф пригнічування симптомів абстиненції, викликаних припиненням приймання наркотика, іншими агентами; ступінь, 3о у якому він викликає ейфорію, схожу з ейфорією, що викликається морфіном та іншими опіоіїдами; профіль в токсичності, яка спостерігається при перевищуванні дозою наркотика нормальних терапевтичних меж; і фізичні характеристики наркотиків, такі як розчинність у воді. Дані фізічні характеристики можуть визначати, чи існує ймовірність виникнення зловживань наркотиком при парентеральному способі введення. «
У Сполучених Штатах спроби контролювати компульсивних споживачів наркотиків включають спроби З 50 контролювати доступність наркотиків шляхом введення обмежень застосування опісідів при лікуванні болю у с компульсивних споживачів наркотиків. На практиці лікар часто постає перед вибором введення ефективних
Із» опіоїдних анальгетиків навіть тим особам, які, як передбачається, схильні до розвитку психологічної залежності, тобто наркоманії, від таких лікарських засобів. З точки зору зазначеної проблеми рекомендується не призначати опіосід таким пацієнтам, якщо підходить інший лікарський засіб, що не має потенціалу виникнення зловживань; а також не давати таким пацієнтам таку лікарську форму, яку можна 7 використовувати для парентеральних зловживань і у будь-який час давати запас лікарського засобу тільки на (се) декілька днів.
Ідентифіковано принаймні три види споживання опіоїдів і залежності від них. Перший вид включає осіб, о застосування наркотиків якими починається у контексті медичного лікування і які отримують свої перші запаси з
Ге»! 20 легальних джерел, наприклад, від лікарів. ІншИЙ вид починається з експериментального або "рекреаційного" застосування наркотиків і прогресує до більш інтенсивного застосування. Третій вид включає споживачів, які со починають з одного з попередніх видів, але потім переходять на пероральні опіоїди, такі як метадон, який одержують за допомогою ліцензованих програм лікування наркоманії.
Толерантність відноситься до потреби збільшувати дозу опіоїду із плином часу, щоб досягати того самого 52 рівня анальгезії або ейфорії, або до спостереження того, що повторне введення однієї й тієї самої дози
ГФ) викликає зниження анальгезії, ейфорії або інших ефектів опіоїдів. Було встановлено, що виражений ступінь юю толерантності розвивається відносно пригнічування дихання, анальгезії, седації, блювотної дії та ейфоригенних ефектів опіоіїдів. Проте, ступінь, до якого може розвиватися ця толерантність, як у наркомана, так і у пацієнта, якому потрібне лікування болю, залежить від виду споживання. Якщо опіоїд застосовується часто, 60 може бути необхідним підвищення дози. Толерантність не розвивається у рівному або однаковому ступені відносно усіх ефектів опіоіїдів, і навіть у тих споживачів, у яких є висока толерантність до пригнічування дихання, продовжує спостерігатись міоз і запор. Толерантність до опіоіїдів здебільшого зникає, коли синдром абстиненції закінчується.
Фізична залежність може розвинутись при повторних введеннях або тривалому застосуванні опіоідів. Фізична бо залежність проявляється поступово після припинення використання опісідів або стрімко (наприклад, впродовж декількох хвилин) після введення антагоніста наркотиків (називається "стрімкою абстиненцією"). Залежно від наркотика, від якого виникла залежність, а також від тривалості вживання та дози, симптоми абстиненції варіюють за кількістю і видом, тривалістю і тяжкістю. Найбільш поширені симптоми абстинентного синдрому
Включають анорексію, втрату ваги, розширення зіниць, остуду, яка чергується з надмірним спітнінням, абдомінальні колики, нудоту, блювоту, спазми мускулатури, підвищену дратівливість, сльозоточивість, ринорею, гусячу шкіру та підвищення частоти серцевих скорочень. Справжні абстинентні синдроми звичайно починаються через 24-48 годин після останньої дози, сягають максимальної інтенсивності приблизно до третього дня і можуть не починати зменшуватись до третього тижня. Синдроми стрімкої абстиненції, викликані введенням опісідного 7/о антагоніста, варіюють за інтенсивністю і тривалістю з дозою і конкретним антагоністом, але звичайно варіюють за тривалістю від декількох хвилин до декількох годин.
Психологічна залежність (тобто наркоманія) від опіоїдів характеризується намаганням одержати наркотик, спрямованим на досягнення ейфорії та вивільнення, наприклад, від психосоціоекономічного тиску. Наркоман продовжуватиме вводити собі опіоїди у немедичних цілях і всупереч шкоді, яку він собі завдає.
Раніше спеціалісти робили спроби контролювати потенціал розвитку зловживань, пов'язаний з опісідними анальгетиками. Наприклад, у таблетках, які є у продажу у Сполучених Штатах, використовується комбінація пентазоцину та налоксону під назвою Таїм/іпяеМх від компанії Запоїі-УУіпійгор. Таїм/іпеМх містить пентазоцину гідрохлорид, еквівалентний 5Омг основи, та налоксону гідрохлорид, еквівалентний 0,5мг основи. ТаМм'іпемМх показаний для полегшення болю від помірного до сильного. Кількість налоксону, присутня у цій комбінації, має низьку активність при пероральному введенні і мінімально перешкоджає фамакологічній дії пентазоцину. Проте, ця кількість налоксону при парентеральному введенні виявляє виражену антагоністичну дію відносно наркотичних анальгетиків. Таким чином, включення налоксону призначене для стримування форми зловживання пероральним пентазоцином, яке спостерігається, якщо лікарську форму розчинити та ін'єкувати. Отже, для зазначеної лікарської форми існує більш низька ймовірність парентерального зловживання, ніж у попередніх сч г пероральних композицій пентазоцину. Проте, вона все ще є об'єктом зловживань з боку пацієнта з використанням перорального способу введення, наприклад, якщо пацієнт приймає безліч доз одразу. і)
Фіксований комбінований лікарський засіб, який включає тилідин (5Омг) і налоксон (4мг), для лікування сильного болю є у продажу в Німеччині з 1978р. (МаіогопеМ, СоедесКке). Обгрунтуванням для комбінування даних лікарських засобів є ефективне полегшення болю та запобігання зловживання тилідином завдяки б зо індукованому налоксоном антагонізму відносно рецепторів морфіну. Фіксована комбінація бупренорфіну та налоксону є у продажу в Новій Зеландії з 1991р. (ТетдезісеМух, Кескій 8: СоІтап) для лікування болю. ісе)
Об'єктом цього винаходу є лікарська форма опісідного агоніста для перорального введення, яка є придатною о для зменшення ймовірності зловживань опіоідним агоністом, що в ній міститься.
Об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є лікарська форма опіоїдного агоніста для ме) з5 перорального введення, яка є придатною для зменшення ймовірності зловживань опіоїдним агоністом, не ча впливаючи на анальгетичні ефекти опіоідного агоніста, або для зниження ризику розвитку стрімкої абстиненції.
Об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є лікарська форма опіоїдного агоніста для перорального введення, яка є стійкою відносно неправильного застосування, зловживань або відхилень; згадана стійкість не залежить від властивих окремому пацієнтові відмінностей у ефектах спільно введених сумішей « опіоідного агоніста та антагоніста. з с Об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є лікарська форма для перорального введення, яка містить ефективну дозу опісоїдного агоніста разом з такою дозою опіоїдного антагоніста яка не змінює ;» анальгетичну ефективність опіоїдного агоніста, коли лікарську дозу вводять інтактною перорально, але яка може запобігти зловживанням, перешкоджаючи ефекту опіоіїдного агоніста, якщо лікарську форму псують.
Об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є спосіб запобігання зловживанням лікарською -І формою опіоїду для перорального введення, при якому лікарська форма включає також таку дозу опіоіїдного антагоніста, яка секвестрована, наприклад, не є біодоступною, коли лікарську форму псують (наприклад, у се) спробі зловживання дозою опіоїдного анальгетика). о Ще одним об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є лікарські форми для перорального введення, які призначені або придатні для застосування при лікуванні гострого або хронічного болю, коли ме) необхідно уникати змін анальгетичних ефектів опіоїдного агоніста, як у випадках толерантності, фізичної
Ге залежності або індивідуальних особливостей метаболізму або фізіології печінки.
Ще одним об'єктом кращого варіанту здійснення цього винаходу є спосіб лікування болю у пацієнтів-людей лікарською формою опіоіїдного агоніста для перорального введення з одночасним зниженням зловживання нею пероральним, парентеральним, інтраназальним та/або сублінгвальним шляхом.
Деякі або усі згадані вище та інші об'єкти досягаються за допомогою варіантів здійснення цього винаходу,
Ф) які спрямовані в одній своїй частині на лікарську форму для перорального введення, що включає опіоідний ка агоніст та опіоїдний антагоіїнст, у якій опісоїідний антагоніст присутній у практично невивільнюваній формі (тобто "секвестрований"). У кращих варіантах здійснення цього винаходу лікарська форма містить терапевтично бо ефективну при пероральному введенні кількість опіоідного агоніста; вказана лікарська форма здійснює бажану анальгетичну дію. Оскільки опіоїдний антагоніст присутній у практично невивільнюваній формі, він практично не блокує анальгетичний ефект опіоїдного агоніста, коли лікарську форму вводять перорально інтактною, і не становить ризику розвитку стрімкої абстиненції у толерантних до опіоідів або залежних пацієнтів.
У кращих варіантах здійснення цього винаходу лікарська форма для перорального введення за цим 65 Винаходом спрямована на лікарську форму для перорального введення, яка включає (і) опіоідний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований опіоїдний антагоніст, який практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, таким чином, що співвідношення кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і кількості антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення лікарської форми іп міго впродовж 1 години у 9У00мл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ІІ (лопасного) на 75об./хв. при 372С, в якій агоніст та антагоніст взаємно дисперговані і не ізольовані один від одного у двох різних шарах.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (ії) опісбідний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований опіоїдний антагоніст, який практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, таким чином, що співвідношення кількості /7/о антагоїнста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і кількості антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:11 або більше, на основі розчинення лікарської форми іп міо впродовж 71 години у 90Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ЇЇ (лопасного) на 75 об./хв. при 372С, в якій антагоніст знаходиться у формі множини часток, окремо покритих секвеструвальним матеріалом, який практично відвертає вивільнення антагоніста.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (ії) опісбідний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований опіоїдний антагоніст, який практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, таким чином, що співвідношення кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і кількості антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:11 або більше, на основі розчинення лікарської форми іп го мйго впродовж 1 години у 9У0Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата О5Р типу ІЇ (лопасного) на 7Боб./хв. при 372С, в якій антагоніст диспергований у матриксі, що включає секвеструвальний матеріал, який практично відвертає вивільнення антагоніста.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (ії) опісбідний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований опіоїдний антагоніст, який Ге практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, таким чином, що співвідношення кількості о антагоніста, що міститься в інтактній лікарській формі, та кількості антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення лікарської форми іп міго впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата О5Р типу ІІ (лопасного) на 75 об./хв. при 372С, в якій агоніст та антагоніст взаємно дисперговані і не ізольовані один від одного у двох Ге») різних шарах. со
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (і) опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований опіоїдний антагоніст, який (ав) практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, таким чином, що кількість антагоніста, Ф вивільненого з інтактної лікарської форми Через 1 годину, менше кількості, біоеквівапентної 0,25Ммг налтрексе-ну, і кількість антагоніста, вивільненого Через 1 годину з лікарської форми після її псування, - становить кількість, біоеквівалентну 0,25мг налтрексрну або більше; вивільнення базується на розчиненні лікарської форми впродовж 1 години у 90Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ІЇ (лопасного) на 75об./хв. при 372С, в якій агоніст та антагоніст взаємно дисперговані і не ізольовані « один від одного у двох різних шарах. Краще, якщо кількість антагоніста, вивільненого Через 1 годину із зіпсованої лікарської форми, становить кількість, біоеквівалентну приблизно О,5мг налтрексону або більше, т с та/або кількість антагоніста, вивільненого Через 1 годину з інтактної лікарської форми, становить кількість, ч біоеквівалентну приблизно 0,125мг налтрексону або менше. -» В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (і) опісідний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) секвестрований налтрексон або його фармацевтично прийнятну сіль, який практично не вивільнюється, коли лікарську форму вводять інтактною, - таким чином, що кількість налтрексону, вивільненого з інтактної лікарської форми через 1 годину, становить о менше 0,25мг, і кількість налтрексону, вивільненого через 1 годину з лікарської форми після її псування, становить 0,25мг або більше; вивільнення базується на розчиненні лікарської форми впродовж 1 години у З00мл («в рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ІІ (лопасного) на 75об./хв. при 372С, в якій б 20 агоніст та антагоніст взаємно дисперговані і не ізольовані один від одного у двох різних шарах.
Альтернативно, у цьому варіанті здійснення даного винаходу кількість антагоніста, вивільненого через 1 годину с із зіпсованої лікарської форми, становить приблизно 0,5мг налтрексону або більше, та/або кількість антагоніста, вивільненого через 1 годину з інтактної лікарської форми, становить приблизно 0,125мг налтрексону або менше. оо В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення,
ГФ! яка включає (ії) терапевтично ефективну кількість опісоїдного агоніста та (її) секвестрований опіоіїдний антагоніст, таким чином, що через 1 годину після перорального введення інтактна лікарська форма вивільнює не о більше приблизо 2595 антагоніста, причому вказана лікарська форма забезпечує анальгезію, а вивільнений антагоніст не впливає на анальгетичну ефективність, в якій агоніст та антагоніст взаємно дисперговані і не 60 ізольовані один від одного в двох різних шарах. Краще,-якщо інтактна лікарська форма вивільнює не більше приблизно 12,595 антагоніста.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає (і) опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) опісїідний антагоніст у практично невивільнюваній формі, в якій антагоніст перебуває у формі множини часток, окремо покритих матеріалом, який бо практично відвертає вивільнення антагоніста.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення,
яка включає (і) опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі та (ії) опісїідний антагоніст у практично невивільнюваній формі, в якій антагоніст диспергований у матриксі, що включає матеріал, який практично відвертає вивільнення антагоніста.
У певних варіантах здійснення даного винаходу інтактна лікарська форма за даним винаходом вивільнює деяку кількість опіоїдного антагоніста, що міститься в ній, Через 1 годину після перорального введення, наприклад, лікарська форма вивільнює принаймні 0,025мг налтрексону або біоеквівалентну дозу іншого антагоніста через 1 годину. У цих варіантах здійснення даного винаходу лікарська форма забезпечує анальгезію пацієнту, а вивільнений антагоніст не впливає на анальгетичну ефективність. У цих варіантах здійснення даного /о винаходу лікарська форма краще не вивільнює 0,25Ммг або більше налтрексону через 1 годину після введення.
Вивільнення налтрексону з інтактної лікарської форми можна вимірити для цілей даних варіантів здійснення даного винаходу на основі розчинення іп міго лікарської форми впродовж 1 години у 90Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата О5Р типу ІІ (лопасного) на 75об./хв. при 3720.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми дпд-перпряпьного вйєдєння, /5 яка включає опіоїдний агоніст і наптрексон або або його солі у практично невивільнюваній формі, в якій агоніст та налтрексон принаймні частково взаємно дисперговані.
В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до лікарської форми для перорального введення, яка включає опіоїдний агоніст і біодоступний при пероральному введенні опісоїдний антагоніст у практично невивільнюваній формі, в якій агоніст та антагоніст принаймні частково взаємно дисперговані.
У тих варіантах здійснення даного винаходу, в яких антагоніст перебуває у формі множини часток, покритих секвеструвальним матеріалом, множина часток може бути у формі інертних гранул, покритих антагоністом і зверху покритих матеріалом, або, альтернативно, у формі гранулята, що включає антагоніст і матеріал. Множина часток може бути диспергована у матриксі, який включає опіоїдний агоніст, або може міститься у капсулі з опіоідним агоністом. с
У тих варіантах здійснення даного винаходу, в яких антагоніст диспергований у матриксі, що включає секвеструвальний матеріал, який практично відвертає вивільнення антагоніста, матрикс може бути у формі о гранул. Гранули можуть бути дисперговані в іншому матриксі, що включає опіоїдний агоніст, або можуть міститись у капсулі з опіоїдним агоністом.
В інших варіантах здійснення даного винаходу частина антагоніста перебуває в матриксі та/або частина Ге»)
Зо антагоніста перебуває в гранулі з покриттям.
У певних варіантах здійснення даного винаходу, в яких зберігається описане вище співвідношення приблизно ее, 4:11 або більше, що стосується кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і о кількості вказаного антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, на основі розчинення лікарської форми впродовж 1 години у 90Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ІЇ іа (лопасного) на 75об./хв. при 372С, інтактна лікарська форма вивільнює 22,596 або менше антагоніста через 1 ча годину, а зіпсована лікарська форма вивільнює 9095 або більше антагоніста через 1 годину. В іншому варіанті здійснення даного винаходу інтактна лікарська форма вивільнює 2095 або менше вказаного антагоніста через 1 годину, а зіпсована лікарська форма вивільнює 8095 або більше антагоніста через 1 годину. В іншому варіанті « здійснення даного винаходу інтактна лікарська форма вивільнює 1095 або менше вказаного антагоніста через 1 годину, а » зіпсована лікарська форма вивільнює 4095 або більше антагоніста через 1 годину. В , іншому -йд с варіанті здійснення даного винаходу інтактна лікарська форма вивільнює 595 або менше вказаного антагоніста ц через 1 годину, а зіпсована лікарська форма вивільнює 2095 або більше антагоніста через 1 годину. "» У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і кількості вказаного антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, на основі розчинення лікарської форми впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, із -І використанням апарата ОБР типу ІІ (лопасного) на 7Боб./хв. при 37 С, становить 10:11 або більше, 50:11 або с більше чи 100:1 або більше.
У певних варіантах здійснення даного винаходу антагоністом є налтрексон або його фармацевтично (ав) прийнятна сіль. У зазначених варіантах інтактна лікарська форма переважно вивільнює менше 0,25мг, краще б» 50 0,125мг або менше налтрексону через 1 годину відповідно до описаних вище умов розчинення. Краще, якщо зіпсована лікарська форма вивільнює 0,25мг або більше налтрексону через 1 годину за тих самих умов. (Че) У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення кількості антагоніста, вивільненої з лікарської форми після її псування, та кількості вказаного антагоніста, вивільненої з інтактної лікарської форми, на основі розчинення лікарської форми впродовж 1 години у 9О0Омл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ЗР типу ІІ (лопасного) на 75об./хв. при 37 С, становить 10:11 або більше, 50:1 або о більше чи 100:1 або більше.
У певних варіантах лікарської форми антагоніст у практично невивільнюваній формі адаптований для ко вивільнення менше 1595 мас. іп мімо через 36 годин. У певних варіантах лікарської форми антагоніст у практично невивільнюваній формі адаптований для вивільнення менше 895 мас. іп мімо через 36 годин. У певних варіантах бо лікарської форми антагоніст у практично невивільнюваній формі адаптований для вивільнення менше 395 мас. іп мімо через 36 годин. У певних варіантах лікарської форми антагоніст у практично невивільнюваній формі адаптований для вивільнення менше 195 мас. іп мімо через Зб годин. У певних варіантах лікарської форми антагоніст у практично невивільнюваній формі адаптований для вивільнення менше 0,595 мас. іп мімо Через 36 годин. 65 Даний винахід відноситься також до способів запобігання зловживань опіосідним агоністом із використанням лікарських форм, описаних у даному документі. Спосіб може включати забезпечення опіоіїдного агоніста у лікарській формі для перорального введення разом з опіоіїдним антагоністом, де опіоідний антагоніст присутній у формі, яка є практично невивільнюваною при травленні, коли цілість лікарської форми зберігається до самого початку травлення, але яка стає біодоступною, якщо зазнає псування (наприклад, роздавлювання, нарізання, які руйнують лікарську форму, тощо, дій розчинників або температур вище 452).
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу зменшення зловживань опіоїдним агоністом у лікарській формі для перорального введення, який включає виготовлення лікарської форми для перорального введення, описаної у даному документі. Наприклад, спосіб може включати виготовлення лікарської форми, яка включає (і) терапевтично ефективну при пероральному введенні кількість опіоіїдного 7/0 агоніста та (ії) опіоїдний антагоніст у практично невивільнюваній формі, таким чином, що вказана лікарська форма забезпечує бажаний анальгетичний ефект, а вказаний антагоніст практично не блокує анальгетичний ефект опіоїдного агоніста, коли вказану лікарську форму вводять інтактною. В альтернативних варіантах здійснення даного винаходу ефект опіоіїдного агоніста принаймні частково блокується, коли вказану лікарську форму псують, наприклад, розжовують, роздавлюють або розчиняють у розчиннику, і вводять перорально, 7/5 інтраназально, парентерально або сублінгвально.
Даний винахід відноситься також до способу лікування болю за допомогою лікарських форм, описаних у даному документі. Спосіб може включати виготовлення лікарської форми для перорального введення, яка містить опіоїдний агоніст у вивільнюваній формі та опіоїдний антагоніст у практично невивільнюваній формі, та пероральне введення інтактної лікарської форми для перорального введення.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування болю за допомогою лікарських форм, описаних у даному документі. У певних варіантах спосіб лікування болю у пацієнтів за допомогою лікарської форми, яка має менший потенціал виникнення зловживань, включає виготовлення лікарської форми для перорального введення, яка містить вивільнювану форму опіоіїдного агоніста і практично невивільнювану форму опіосідного антагоніста, та пероральне введення лікарської форми для перорального введення з метою с
Забезпечення рівня агоніста в пламі крові, що перевищує мінімальну анальгетичну концентрацію опіоіїдного агоніста. о
Даний винахід відноситься також до способів виготовлення лікарських форм, описаних у цьому документі. У певних варіантах даний винахід включає спосіб виготовлення лікарської форми для перорального введення, яка включає попередню обробку опісідного антагоніста для того, щоб зробити її практично невивільнюваною, та Ге») об'єднання попередньо обробленого антагоніста з вивільнюваною формою опіоідного агоніста, у такий спосіб, при якому зберігається цілісність невивільнюваної форми антагоніста. о
Певні варіанти здійснення даного винаходу відносяться до композицій, в яких агоніст та антагоніст взаємно о дисперговані і не ізольовані один від одного в двох різних шарах. Проте, у певних варіантах агоніст та антагоніст частково взаємно дисперговані. о
Термін "анальгетична ефективність" визначений для цілей даного винаходу як задовільне зменшення або ї- усунення болю при одночасному переносимому рівні побічних ефектів, що визначається пацієнтом-людиною.
Фраза "практично не блокує анальгетичний ефект опіоїдного агоніста" означає, що опіоїдний антагоніст не блокує ефекти опіоіїдного агоніста до такого ступеня, який є достатнім для того, щоб зробити лікарську форму терапевтично менш ефективною для забезпечення анальгезії. «
Фраза "ризик розвитку стрімкої абстиненції" означає, що належна дія композиції не залежить від шщ с конкретного співвідношення агоніста та антагоніста або їх метаболізму, який відрізняється один від одного. й Термін "опісідний антагоніст у практично невивільнюваній формі" відноситься до опіоїдного антагоніста, "» який не вивільнюється або практично не вивільнюється через одну годину після перорального введення інтактної лікарської форми, яка містить як опіоїдний агоніст, так і опіоїдний антагоніст (тобто незіпсованої). Для
Цілей даного винаходу кількість, вивільнена після перорального введення інтактної лікарської форми, можна -і вимірити іп міго за допомогою розчинення лікарської форми впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, із використанням апарата ОБР типу ІІ (лопасного) на 75 об./хв. при 372. Подібна лікарська шо форма також згадується як така, що включає "секвестрований антагоніст". ав) Хоча кращі варіанти здійснення даного винаходу включають опіоїдний антагоніст у такій формі, яка повністю запобігає вивільненню опіоїдного антагоніста, даний винахід також включає антагоніст у практично б невивільнюваній формі. Термін "практично не вивільнюється" відноситься до антагоніста, який може (Че) вивільнюватись у малій кількості до тих пір, поки вивільнена кількість не впливає або не впливає значним чином на анальгетичну ефективність, коли лікарську форму, як призначено, вводять перорально людям.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу практично невивільнювана форма антагоніста є стійкою до проносних засобів (наприклад, мінеральної олії), які використовуються для боротьби з уповільненим пасажем крізь товстий кишечник та з ахлоргідричними станами. о У певних варіантах здійснення даного винаходу практично невивільнювана форма опіосідного антагоніста ко включає опіоїдний антагоніст, який складений у композицію з одним або більше фармацевтично прийнятними гідрофобними матеріалами, таким чином, що антагоніст не вивільнюється або практично не вивільнюється під бо час його пасажу крізь шлунково-кишковий тракт при пероральному, як призначено, введенні, незіпсованої лікарської форми.
У певних варіантах здійснення даного винаходу практично невивільнювана " форма опісідного антагоніста є чутливою до механічного, термічного та/або хімічного псування, наприклад, псування шляхом роздавлювання, нарізання, розмолування, розжовування та/або розчинення у розчиннику у поєднанні з нагріванням (наприклад, 65 вище приблизно 4592) лікарської форми для перорального введення. При руйнуванні такого роду цілісність практично невивільнюваної форми опісідного антагоніста буде порушено, і опісїдний антагоніст стане доступним для вивільнення. У певних варіантах здійснення, коли лікарську форму розжовують, роздавлюють або розчиняють і нагрівають у розчиннику та вводять перорально, інтраназально, парентерально або сублінгвально, анальгетичний або ейфоричний ефект опіоїду знижується або усувається. У певних варіантах здійснення ефект опіоїдного агоніста принаймні частково блокується опіоїдним антагоністом. В інших певних варіантах здійснення ефект опірідного агоніста практично блокується опіоідним антагоністом.
Термін "псування" означає будь-яку маніпуляцію За допомогою механічних, термічних та/або хімічних засобів, яка"змінює фізичні властивості лікарської форми, наприклад, для одержання опіосідного агоніста для негайного вивільнення, якщо він знаходиться у формі з уповільненим вивільненням, або для того, щоб зробити 7/0 опіоіїдний агоніст доступним для неправильного застосування, такого як введення іншим шляхом, наприклад, парентерально. Псування можуть здійснювати, наприклад, шляхом роздавлювання, нарізання, розмолування, розжовування та/або розчинення у розчиннику у поєднанні з нагріванням (наприклад, вище приблизно 4592) або будь-якого поєднання цих дій.
Термін "принаймні частково блокує ефект опіоїду" для цілей даного винаходу означає, що опіоіїдний 7/5 антагоніст принаймні значно блокує ейфоричний ефект опіоідного антагоніста, знижуючи, таким чином, потенціал виникнення зловживань опіоідним агоністом у лікарській формі.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу практично невивільнювана форма опіоідного антагоніста включає частки опіоїдного антагоніста з покриттям, яке практично відвертає вивільнення антагоніста. У кращих варіантах здійснення покриття включає один або білоше фармацевтично прийнятних гідрофобних матеріалів. Покриття переважно є непроникним для опісідного антагоніста, що в ньому міститься, та нерозчинним у шлунково-кишковому тракті, практично відвертаючи, таким чином, вивільнення опіоідного антагоніста, коли лікарську форму вводять перорально, як призначено.
Відповідно, коли лікарська форма для перорального введення не зіпсована з метою порушення цілісності покриття, опісідний антагоніст, що в ній міститься, практично не вивільнятиметься впродовж першої години с пасажу крізь шлунково-кишковий тракт і, таким чином, не буде доступним для усмоктування. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу гідрофобний матеріал включає целюлозний полімер або акриловий о полімер, який є нерозчинним у рідинах шлунково-кишкового тракту і непроникним для опіоіїдного антагоніста.
Термін "частки" опісідного антагоніста, що використовується у даному документі, відноситься до гранул, сфероїдів, кульок або зерен, які включають опіоідний антагоніст. У певних кращих варіантах здійснення частки Ге») опіоідного антагоніста мають діаметр приблизно від 0,2 до 2мм, ще краще приблизно від 0,5 до 2мм.
У певних варіантах здійснення даного винаходу лікарська форма для перорального введення додатково ее, включає опіоідний антагоніст у вивільнюваній формі і, таким чином, здатний вивільнюватись з лікарської форми («3 при пероральному введенні; співвідношення опісідного агоніста та вивільнюваної форми опісідного антагоніста є такою, що лікарська форма при пероральному введенні є анальгетично ефективною. Наприклад, коли опіоїдний іа антагоніст має покриття, яке практично відвертає його вивільнення, а потім змішується з опіоїдним агоністом і ї- пресується у таблетки, деякі кількості покриття можуть потріскатись, призводячи, таким чином, до вивільнення опіоїдного антагоніста при пероральному введенні.
Краще, якщо опіоідний агоніст, придатний для даного винаходу, можна «- вибрати з групи, яка складається з морфіну, гідроморфону, гідрокодону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону та їхніх сумішей. «
Кращі приклади опіоїдного антагоніста, придатного для даного винаходу, включають налтрексон, налоксон, 8 с налмефен, циклазацин, леваллорфан, їх фармацевтично прийнятні солі та суміші. й У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення опіоїдного агоніста та опіоідного «» антагоніста, присутнього у практично невивільнюваній формі, становить приблизно від 1:1 до 50:11 за масою, краще від 1:1 до 20:1 за масою або від 15:1 до 30:11. Масове співвідношення опісідного агоніста та опісоідного антагоніста, Що використовується у даній заявці, відноситься до маси активних інгредієнтів. Так, наприклад, -і маса опіоїдного антагоніста виключає масу покриття або матрикса, які роблять опіоїдний антагоніст практично невивільнюваним, або інших можливих наповнювачів, пов'язаних із частками антагоніста. У певних кращих іс, варіантах здійснення співвідношення становить приблизно від 1:11 до 10:11 за масою. Оскільки опіоїдний о антагоніст знаходиться у практично невивільнюваній формі, кількість вказаного антагоніста у лікарській формі 5р Можна варіювати більш широко, ніж у комбінованих лікарських формах опіоіїдного агоніста/опіоїдного б антагоніста, в яких обидва агенти є доступними для вивільнення після введення, оскільки належне
Ге) фукціонування композиції не залежить від різного метаболізму або печінкового кліренсу. З метою безпеки кількість опісідного антагоніста, присутнього у практично невивільнюваній формі, вибирають таким чином, щоб вона не була шкідливою для людей, навіть якщо вона повністю вивільниться внаслідок псування лікарської форми.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу опіоіїдний агоніст включає гідрокодон, оксикодон або іФ) їх фармацевтично прийнятні солі, а опісїдний антагоніст, присутній у практично невивільнюваній формі, включає ко налоксон, налтрексон або їх фармацевтично прийнятні солі.
Лікарська форма для перорального введення, яка містить опісідний агоніст у комбінації з практично бо невивільнюваною формою опіоіїдного антагоніста, включає, без обмеження, таблетки або капсули. Лікарські форми за даним винаходом можуть включати будь-які бажані фармацевтичні наповнювачі, відомі спеціалістам.
Лікарські форми для перорального введення можуть додатково забезпечити негайне вивільнення опіоїдного агоніста. У певних варіантах здійснення лікарські форми для перорального введення за даним винаходом забезпечують уповільнене вивільнення вміщуваного в них опісідного агоніста. Лікарскі форми для перорального б5 введення, що забезпечують уповільнене вивільнення опісідного агоніста, можна виготовляти відповідно до композицій/способів виготовлення, відомих спеціалістам у галузі фармації, наприклад, шляхом інкорпорування носія з уповільненим вивільненням у матрикс, що містить практично невивільнювану форму опіоідного антагоніста; або шляхом нанесення покриття з уповільненим вивільненням на матрикс, що містить опіоїдний агоніст і практично невивільнювану форму опісідного антагоніста.
Переваги лікарської форми, резистентної до зловживань, є особливо великими у зв'язку з лікарськими формами для перорального введення, що містять сильні опісідні агоністи (наприклад, оксикодон або гідрокодон), які забезпечують цінні анальгетики, але піддаються зловживанням. Це стосується особливо препаратів опісідних агоністів із уповільненим вивільненням, які містять у кожній дозованій одиниці більшу дозу бажаного опіоїдного агоніста, призначеного для вивільнення впродовж певного проміжку часу. Наркомани придбають 7/0 подібний препарат із уповільненим вивільненням і роздавлюють, розмолують, екстрагують або у будь-який інший спосіб руйнують препарат так, що весь вміст лікарської форми стає доступним для негайного усмоктування.
Оскільки подібне псування лікарської форми за даним винаходом призводить до того, що опіоіїдний антагоніст також стає доступним для усмоктування, даний винахід забезпечує засіб для припинення зазначених зловживань. Крім того, даний винахід запобігає ризику передозування для звичайних пацієнтів, якого вони /5 зазнають від ефекту "демпингу" повної дози опіоідного агоніста, якщо препарат був випадково розжований або роздавлений.
Термін "уповільнене вивільнення" визначений для цілей даного винаходу як вивільнення опіоідного агоніста з лікарської форми для перорального введення з такою швидкістю, що концентрації (рівні) в крові (наприклад, у плазмі) підтримуються у межах терапевтичних значень (вище за мінімальну анальгетичну концентрацію або "МЕАС",), але нижче токсичних рівней, впродовж проміжку часу від 8 до 24 годин, краще, впродовж проміжку часу, показаного для прийняття композиції двічі на день або один раз на день.
Даний винахід може забезпечити більш безпечний продукт (наприклад, з меншим пригніченням дихання), якщо його використовують неправильно, а також продукт, для якого існує менший ризик зловживань.
У певних варіантах здійснення до композиції включають комбінацію двох опіоідних агоністів. В інших сч варіантах здійснення включають також один або більше опіосідних агоністів і додатковий неопіоіїдний лікарський засіб. Зазначені неопіоіїдні лікарські засоби переважно повинні забезпечувати додаткову анальгезію і і) включають, наприклад, аспірин, ацетамінофен, нестероїдні протизапальні лікарські засоби ("НСПЗ33"), антагоністи ММОАТта інгібітори циклоксигенази-І! ("інгібітори СОХ-П").
У ще інших варіантах здійснення даного винаходу можна включати неопіоїдний лікарський засіб, який Ге! зо забезпечує бажаний ефект, інший ніж анальгезія, наприклад, лікарські засоби проти кашлю, відхаркувальні, протинабрякові або антигістамінні лікарські засоби тощо. ісе)
Для цілей даного винаходу термін "опіоїдний агоніст" є взаємозамінним з терміном "опіоід" або "опісідний о анальгетик" і включатиме комбінації більше одного опіоїдного агоніста, а також включати основу опіоіду, змішані агоністи-антагоністи, часткові агоністи, їх фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, прості і ме) складні ефіри та суміші. ї-
Для цілей даного винаходу термін "опісоідний антагоніст" включатиме комбінації більше одного опіоіїдного антагоніста, а також включатиме основу, його фармацевтично прийнятні солі, стереоізомери, прості і складні ефіри та суміші.
Описаний у даному документі винахід охоплює усі фармацевтично прийнятні солі описаних опіоїдних « агоністів та антагоністів. Фармацевтично прийнятні солі включають, без обмеження, солі металів, такі як з с натрієва сіль, калієва сіль, цезієва сіль тощо; солі лужноземельних металів, такі як кальцієва сіль, магнієва . сіль тощо; солі органічних амінів, такі як солі триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, и? сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, сіль М,М'-дибензилетилендіаміну тощо; солі з неорганічними кислотами, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат тощо; солі з органічними кислотами, такі як форміат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат тощо; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, -І п-толуолсульфонат тощо; солі з амінокислотами, такі як аргінат, аспаргінат, глутамат тощо.
Деякі з опіоіїдних агоністів та антагоністів, описані у даному документі, можуть містити один або більше ік асиметричних центрів і можуть, таким чином, утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні о форми. Даний винахід також охоплює усі подібні можливі форми, а також рацемічні та розділені форми і їхні суміші. У випадку, коли сполуки, описані у даному документі, містять олефінові подвійні зв'язки або інші
Ме, центри з геометричною асиметрією, і якщо не вказано інше, даний винахід включає як Е-, так і 7-геометричні
Ге) ізомери. Даний винахід охоплює також усі таутомери.
Використаний у даному документі термін "стереоізомери" є загальним терміном для усіх ізомерів окремих молекул, які можуть відрізнятись тільки орієнтацією своїх атомів у просторі. Він включає енантіомери та в ізомери сполук, які мають більше одного хірального центру і не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереоізомери).
Ф) Термін "хіральний центр" відноситься до атома вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи. ка Термін "енантіомер" або "енантіомерний" відноситься до молекули, яка не накладається на своє дзеркальне відображення і, відповідно, є оптично активною, коли енантіомер обертається у площині поляризованого світла в бо одному напрямку, а його дзеркальне відображення обертається у площині поляризованого світла у протилежному напрямку.
Термін "рацемічний" відноситься до суміші рівних частин енантіомерів, яка є оптично неактивною.
Термін "розділення" відноситься до відділення або концентрації чи вилучення однієї з двох енантіомірних форм молекули. 65 Даний винахід відноситься також до способу зменшення можливості зловживань опісідним агоністом у лікарській формі для перорального введення.
Спосіб включає забезпечення опісідного агоніста у лікарській формі для перорального введення, як описано у даному документі.
Короткий опис креслень
Фіг.1 являє собою графічне зображення результатів прикладу 20.
Фіг.2 являє собою графічне зображення результатів прикладу 23.
Фіг.3 являє собою графічне зображення результатів прикладу 24.
Припускають, що існує принаймні три підвиди опіоіїдних рецепторів, позначуваних як мю, каппа та дельта. У цих межах мю-рецептор вважають учасником виникнення суперспинальної анальгезії, депресії дихання, ейфорії /о та фізичної залежності. Каппа-рецептор вважають учасником виникнення спинальної анальгезії, міозу та седації.
Активація гамма-рецепторів викликає дисфорію та галюцінації, а також респіраторні та вазомоторні стимулюючі ефекти. Рецептор, що відрізняється від мю-рецептора та позначуваний гамма, було описано у |маз дегегепз миші, Гога, еї аї., Маїйге, 1077, 267, 495-99). Опіоїдні агоністи, як вважають, здійснюють свою агоністичну дію, перш за все, на мю-рецептор і, меншою мірою, на каппа-рецептор. Існує невелика кількість лікарських засобів, які, як виявилось, діють як часткові агоністи на той чи інший тип рецепторів. Зазначені лікарські засоби здійснюють перекривальну дію. Зазначені лікарські засоби включають налорфін, пропірам та бупренорфін. Ще одні лікарські засоби діють як конкурентні антагоністи на мю-рецептор і блокують ефекти морфіноподібних лікарських засобів, здійснюючи свій вплив на каппа- та омега-рецептори. Термін агоніст/антагоніст було введено для опису подібного механізму дії.
Даний винахід відноситься до опіоїдного анальгетика з контрольованим вивільненням, схожого за анальгетичним спектром з існуючими оопісідними анальгетиками з контрольованим вивільненням, з використанням якого створено композицію з метою зменшення або зведення до мінімуму неправильного застосування, зловживань та відхилень. У певних варіантах здійснення зазначені характеристики одержують за допомогою включення опіоіїдного антагоніста, такого як налтрексон НОСІЇ, який, у свою чергу, входить до складу с ов унікального матриксу з контрольованим вивільненням. Властивості вказаної композиції розробляли для вивільнення антагоніста в умовах неправильного застосування або псування, в той час як у приписаних умовах і) застосування повинна вивільнюватись зовсім мала кількість антагоніста (кількість яка не впливає на анальгезію, викликану у пацієнта).
У певних варіантах здійснення даного винаходу вивільнення антагоністичного компонента композиції Ге! зо виражають як співвідношення вивільнення, яке досягається псуванням, наприклад, роздавлюванням або жуванням, і кількості, вивільненої з інтактної композиції. Це співвідношення, таким чином, виражають як со
Ізруйнований)|: (цілий), і бажано, щоб це співвідношення мало чисельні межі принаймні 4:11 або більше о (вивільнення при руйнуванні за 1 годину/інтактне вивільнення за 1 годину). Коли антагоністом є налтрексон, краще, щоб інтактна лікарська форма вивільнювала менше 0,25мг, краще 0,125мг або менше за 1 годину; і щоб ме) 0,25мг або більше налтрексону вивільнювалось через 1 годину, коли лікарську форму роздавили або розжували. ї-
Походження цих величин описано у прикладах 17, 18 і 19.
Даний винахід відноситься до лікарської форми опісідного агоніста для перорального введення, придатної для зменшення ймовірності зловживань опісоїдним агоністом, який у ній міститься. Даний винахід включає лікарську форму для перорального введення, яка включає терапевтично ефективну при пероральному введенні «
Кількість опіоїдного агоніста у комбінації з опіоїдним антагоністом. Опіоїдний антагоніст присутній у У с практично невивільнюваній формі. . У певних кращих варіантах здійснення опісідний антагоніст у практично невивільнюваній формі включає и?» частки опіоідного антагоніста, на які нанесено покриття, яке практично відвертає його вивільнення. У кращих варіантах здійснення вказане покриття оточує частки антагоніста і є непроникним для лікарського засобу та нерозчинним у шлунково-кишковому тракті. Коли лікарську форму за даним винаходом вводять людям -І перорально, опіоїдний антагоніст практично не вивільнюється з-під покриття і, отже, є недоступним для усмоктування в організм. Так, опіоїдний антагоніст, хоча й присутній у лікарській формі, практично не блокує ік анальгетичну ефективність опіоїдного агоніста. Проте, якщо лікарську форму для перорального введення за о даним винаходом псують до порушення цілісності покриття, опісоідний антагоніст, що міститься в ній, стане 5р доступним принаймні для часткового блокування ефекту опіоідного агоніста. Ця властивість зменшує ймовірність
Ме, зловживань або неправильного використання опісідного агоніста у лікарській формі для перорального введення.
Ге) Нариклад, якщо хтось спробує зловжити лікарським засобом, що міститься у лікарській формі для перорального введення за даним винаходом, шляхом, наприклад, розжовування, роздавлювання, розмолування або розчинення її у розчині при нагріванні (наприклад, вище приблизно 4520-5022), покриття буде пошкоджене і більше не запобігатиме вивільненню опіоїдного антагоніста. Після введення опіоіїдний антагоніст вивільнятиметься і значно блокуватиме ейфоричну дію опіоіїдного агоніста. (Ф, У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення опіоіїдного агоніста та антагоніста з ко покриттям є таким, що, коли лікарську форму для перорального введення псують до порушення цілісності покриття, яке робить опіоїдний антагоніт практично невивільнюваним, ейфоричний ефект агоніста повинен бо Зводитись нанівець опіоїдним антагоністом при неправильному використанні людиною перорально, парентерально, інтраназально або сублінгвально. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу ейфоричний ефект опіоїдного агоніста зводитиметься нанівець опісідним антагоністом при неправильному парентеральному або сублінгвальному застосуванні.
Даний винахід відноситься також до лікарської форми для перорального введення, яка включає б5 Ввивільнювану форму опіоіїдного антагоніста разом з опіоїдним агоністом і частками антагоніста з покриттям; співвідношення опіоіїдного агоніста та антагоніста без покриття є таким, що при пероральному введенні, як призначено, лікарська форма для перорального введення є анальгетично ефективною.
У певних варіантах здійснення даного винаходу опіоїдний антагоніст у практично невивільнюваній формі включає опіоїдний антагоніст, диспергований у матриксі, який робить антагоніст практично невивільнюваним; згаданий матрикс включає один або більше фармацевтично прийнятних гідрофобних матеріалів. Антагоніст практично не вивільнюється з матриксу, тому він є недоступним для усмоктування під час свого проходження крізь шлунково-кишковий тракт.
У певних варіантах здійснення даного винаходу опіоїдний антагоніст в матриксі, який робить антагоніст практично невивільнюваним, включає опіоїдний антагоніст, диспергований у матриксі, одержаному екструзією 7/0 розплаву; вказаний матрикс включає один або більше фармацевтично прийнятних гідрофобних матеріалів.
У кращих варіантах здійснення даного винаходу опісідні агоністи, придатні для даного винаходу, включають, без обмеження, альфентаніл, аллілпродин, алфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксафетилу бутират, дипіпанон, ептазоцин, /5 етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл і похідні, героїн, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опій, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфентаніл, тилідин, трамадол, суміші будь-яких з перелічених агентів, солі будь-яких з перелічених агентів тощо. У певних варіантах здійснення кількість опіоїдного агоніста у заявленій композиції опіоїдів може становити приблизно від 75нг до 750мг.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу опіоідний агоніст вибирають з групи, яка складається з гідрокодону, морфіну, гідроморфону, оксикодону, кодеїну, леворфанолу, меперидину, метадону, оксиморфону, сч бупренорфіну, фентанілу та його похідних, дипіпанону, героїну, трамадолу, еторфіну, дигідроеторфін, буторфанолу, леворфанолу та їхніх солей або сумішей. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу і) опіоїдним агоністом є оксикодон або гідрокодон. Еквіанальгетичні дози зазначених опіоідів порівняно до 15мМг дози гідрокодону наведені у таблици нижче: тиблаця 1. Скеіанальтетичні Дози оліцідіч Ге»! с них Ф «Порожарфож,, «Ват» о ---Щ
Геіслерялн с---х т БЗ5У-5- З о
Хоча гідрокодон та оксикодон є ефективними для лікування болю, спостерігається збільшення зловживань ними особами, які є психологічно залежними від опіоїдів або які неправильно використовують опісіди у нетерапевтичних цілях. «
Попередній досвід з іншими опісідами показав знижену ймовірність зловживань, коли опісіди вводять у з с комбінації з наркотичним антагоністом, особливо у пацієнтів, які є колишніми наркоманами. (М/еїпроїй .Ї.., еї аі, Виргепогрпіпе АЇопе апа іп СотрБіпайоп мій Майгехопе іп Моп-Оерепдепі Нитапз, Огид апа АїсопоїЇ з Оерепдепсе 1992; 30:263-274; Мепдеізоп 3). еї оаі, Виргепогрпіпе апО Маїохопе Іпіегасіопе («(|іп
Оріаїге-ЮОерепдепі Моїішпієеге, Сійїп. РНагт. Тпег. 1996; 60:105-114); обидва джерела включені до даного документа як посилання. Зазначені комбінації, проте, не містять опіоідного антагоніста, який знаходиться у -І практично невивільнюваній формі. Скоріше, опісідний антагоніст вивільнюється у шлунково-кишковому тракті після перорального введення і стає доступним для усмоктування, базуючись на фізіології хазяїна, яка ік по-різному метаболізує агоніст та антагоніст і зводить нанівець ефекти агоніста. о Гідрокодон являє собою напівсинтетичний наркотичний анальгетик і протикашлевий агент, що володіє 5о різноманітною дією на центральну нервову систему та шлунково-кишковий тракт. З хімічної точки зору, ме) гідрокодон є 4,5-епокси-3-метокси-17-метилморфінан-б-он і відомий також як дигідрокодеїнон. Як і інші
Ге) опіоїди, гідрокодон може призводити до звикання та викликати лікарську залежність морфінового типу. У надмірних дозах гідрокодон, як і інші опісіди, викликатиме депресію дихання.
Гідрокодон для перорального введення також є доступним у Європі (Бельгії, Німеччині, Греції, Італії,
Люксембурзі, Норвегії та Швейцарії) як протикашлевий агент. Парентеральна композиція також є доступною у
Німеччині як протикашлевий агент. Для застосування як анальгетика гідрокодону бітартрат є комерційно
Ф) доступним у Сполучених Штатах лише у вигляді фіксованої комбінації з неопісідними лікарськими засобами ка (тобто ібупрофеном, ацетамінофеном, аспірином тощо) для полегшення помірного або помірно сильного болю.
Поширена лікарська форма гідрокодону є комбінацією з ацетамінофеном і є комерційно доступною, бо наприклад, як Гопаре у США від компанії ОСВ Ріагта, Іпс., у формі таблеток по 2,5/500мг, 5/500мг, 7,5/500мг та 10/500мг гідрокодону/ацетамінофену. Таблетки є доступними також у співвідношенні 7,5мг гідрокодону бітартрата і б5Омг ацетамінофену та 7,5мг гідрокодону бітартрата і 75О0мг ацетамінофену. Гідрокодон у комбінації з аспірином дають у вигляді лікарської форми для перорального введення дорослим звичайно по 1-2 таблетці кожні 4-6 годин, як це потрібно для полегшення болю. Таблеткова форма становить 5мг гідрокодону 65 бітартрата та 224мг аспірину з 32мг кофеїну; або 5мг гідрокодону бітартрата та 500мг аспірину. Відносно нова композиція включає гідрокодону бітартрат та ібупрофен. МісоргоїепФ, що є комерційно доступним у США від компанії Кпої! І арогаюгіез, є таблеткою, що містить 7,5мг гідрокодону бітартрата та 200мг ібупрофену. Даний винахід охоплює усі зазначені композиції із включенням часток опіоїдного антагоніста з покриттям, яке робить антагоніст практично невивільнюваним.
Оксикодон, хімічно відомий як 4,5-епокси-14-гідрокси-3-метокси-17-метилморфінан-б-он, є опіоіїдним агоністом, головною терапевтичною дією якого є анальгезія. Інші терапевтичні ефекти оксикодону включають заспокійливу дію, ейфорію та відчуття розслаблення. Точний механізм його анальгетичної дії не відомий, проте специфічні опіоїдні рецептори у ЦНС для ендогенних сполук з опіоїд-подібною активністю були виявлені по усьому головному та спинному мозку, і вони відіграють свою роль в анальгетичних ефектах зазначеного 7/0 Лікарського засобу.
Оксикодон є комерційно доступним у Сполучених Штатах, наприклад, як ОхусопіїпФ від компанії Ригаце
Рпагта І..Р., у вигляді таблеток з контрольованим вивільненням для перорального введення, які містять 1ОмгГг, 20мг, 40мг або 8Омг оксикодону гідрохлориду, та як ОхуїКл м, також від компанії Ригаце РНнагта І.Р., у вигляді капсул з негайним вивільненням, які містять 5мг оксикодону гідрохлориду. Даний винахід охоплює усі зазначені 7/5 Композиції із включенням антагоніста у практично невивільнюваній формі.
У кращих варіантах здійснення даного винаходу опісоїдний антагоніст за даним винаходом включає налтрексон, налмефен, циклазацин, леваллорфан та їхні суміші. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу опісїідний антагоніст є налоксоном або налтрексоном. У певних варіантах здійснення кількість опіоїдного антагоніста, присутня у практично невивільнюваній формі, може становити приблизно від 1Онг до 275Мг.
Налоксон є опіоїдним антагоністом, який майже вільний від агоністичних ефектів. Підшкірні дози до 12мг налоксону не виявляють помітної суб'єктивної дії, а 24мг налоксону викликають лише невелику сонливість. Малі дози (0,4-0,вмг) налоксону при внутрішньом'язовому або внутрішньовенному введенні людині відвертають або швидко реверсують ефекти морфіноподібного опіоїдного агоніста. Одинмг налоксону при внутрішньовенному с введенні, як сповіщають, повністю блокує ефект 25мг героїну. Ефекти налоксону виявляються майже негайно після внутрішньовенного введення. Зазначений лікарський засіб усмоктується після перорального введення, о але, як сповіщають, метаболізується у неактивну форму швидко при першому його проходженні крізь печінку таким чином, що, як сповіщають, він має значно більш низьку ефективність, ніж при парентеральному введенні.
Пероральна доза більше 1г, як сповіщають, майже повністю метаболізується менше ніж за 24 години. Ге») Сповіщають, що при сублінгвальному введенні усмоктується 2595 налоксону. (МУеїпрего, еї аї., З!Мйбіїпдца!
Арзогбіоп ої зеіесієй Оріоїд АпаїІдезісв, Сііп. Рпаптасої. Тег. (1988); 44-335-340|. о
Інші опіоідні антагоністи, наприклад, циклазоцин і налтрексон, у кожному з яких є циклопропілметильні о заміщення по азоту, зберігають більшу частину своєї ефективності при пероральному введенні, а тривалість їхньої дії значно більша і сягає 24 годин після перорального введення. б»
При лікуванні пацієнтів, які раніше були опібзідними наркоманами, налтрексон використовували у високих ї- дозах перорально (понад 100мг) для запобігання ейфоригенних ефектів опіоідних агоністів. Налтрексон, як сповіщають, виявляє преференційну блокуючу дію проти мю порівняно до дельта-сайтів.
Налтрексон відомий як синтетичний аналог оксиморфону, який не володіє властивостями опіоідного агоніста та відрізняється від оксиморфону за структурою заміною метильної групи, розташованої на атомі азоту « оксиморфону, циклопропілметильною групою. Гідрохлорид налтрексону є розчинним у воді приблизно до с 100мг/см3. Фармакологічні та фармакокінетичні властивості налтрексону було оцінено у численних дослідженнях ц на тваринах та людях. Див., наприклад, |статтю (Сопла|е» ..Р., еї а). Майгехопе: А геміежш ої ів ,» Рпагтасодупатіс апа РпНагтасокКіпейс Ргорепіез апа ТПегарешіс ЕЯПісасу іп Ше Мападетепі ої Оріоїа
Оерепдепсе. Огидз 1988; 35:192-213), включену у даний документ як посилання. Після перорального введення налтрексон швидко усмоктується (впродовж 1 години) та має пероральну біодоступність у межах 5-40965. - І Зв'язування налтрексону з білками становить приблизно 2195, а об'єм розподілу після введення одноразової с дози становить 16,1л/кг.
Налтрексон є комерційно доступним у формі таблеток (КеміаФ, ОиРопі) для лікування алкогольної залежності о та для блокади екзогенно введених опіоїдів. Див., наприклад, Кеміа (таблетки налтрексону гідрохлориду). (РПузісіапз ЮОевзК Кеїегепсе, 51-е вид., МопімаІе, М.9У. "Медіса! Есопотісв", 1997; 51:957-959). Доза 5Омг
Ф Кеміа? блокує фармакологічні ефекти 25мг в/в введеного героїну строком до 24 годин. (Че) Відомо, що при спільному введенні з морфіном, героїном або іншими опісоїдами на постійній основі, налтрексон блокує розвиток фізичної залежності від опіоідів.
Вважають, що спосіб, за допомогою якого налтрексон блокує ефекти героїну, являє собою конкурентне
Зв'язування з рецепторами опіоїдів. Налтрексон використовували для лікування наркоманії шляхом повної блокади ефектів опіоідів. Було встановлено, що найбільш успішним застосуванням налтрексону для лікування
ІФ) наркоманії є застосування у наркоманів, які мають добрий прогноз, як частини багатосторонньої програми ко зайнятості та реабілітації, що включає контроль поведінки або інші способи поліпшення дотримання режиму та схеми лікування пацієнтами. Для лікування наркотичної залежності налтрексоном бажано, щоб пацієнт не 60 приймав опіоїдів принаймні впродовж 7-10 днів. Початкова доза налтрексону для таких цілей звичайно становила приблизно 25мг, та, якщо не спостерігаються симптоми абстиненції, дозу можна збільшувати до 50мг на день. Вважається, що добова доза 5Омг викликає адекватну клінічну блокаду ефектів парентерально введених опіоідів. Налтрексон також використовувався для лікування алкоголізму як допоміжний засіб разом із соціальними та психотерапевтичними методами. 65 У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення опіоіїдного агоніста та практично невивільнюваної форми опіоїдного антагоніста у лікарській формі для перорального введення таке, що ефект опіоїдного агоніста принаймні частково блокується, коли лікарську форму розжовують, роздавлюють або розчиняють у розчиннику та нагрівають, а потім вводять перорально, інтраназально, парентерально або сублінгвально. Оскільки лікарська форма для перорального введення за даним винаходом, коли її вводять належним чином, практично не вивільнюватиме опіоіїдний антагоніст, кількість цього антагоніста може варіювати більш широко, ніж у випадку, якщо опіоідний антагоніст є доступним для вивільнення у шлунково-кишковий тракт після перорального введення. Для цілей безпеки кількість антагоніста, присутнього у практично невивільнюваній формі, не повинна бути небезпечною для людей, навіть якщо вона вивільниться повністю.
Співвідношення конкретного опіоїдного агоніста та антагоніста спеціаліст може визначити без зайвого 7/0 експериментування.
У певних варіантах здійснення даного винаходу співвідношення опіоїдного агоніста та опіоідного антагоніста, присутнього у практично невивільнюваній формі, становить приблизно від 1:1 до 50:11 за масою, краще приблизно від 1:1 до 20:1 за масою. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу зазначене співвідношення становить приблизно від 1:1 до 10:1 за масою. У кращому варіанті здійснення даного винаходу опіоїдний агоніст включає оксикодон або гідрокодон і присутній у кількості приблизно 15-45мг, а опіоїдний антагоніст включає налтрексон і присутній у кількості приблизно 0,5-5мг.
Пероральна лікарська форма за даним винаходом може додатково включати, окрім опіоідного агоніста та антагоніста, один або більше лікарських засобів, які можуть або не можуть діяти з ними синергетично. Так, у певних варіантах здійснення даного винаходу до лікарської форми можна включати комбінацію двох опісідних агоністів, окрім опіоїдного антагоніста. Наприклад, лікарська форма може включати два опіоідні агоністи з різними властивостями, такими як напівперіод існування, розчинність, ефективність, і комбінацію будь-яких з вищезгаданих агентів. В інших варіантах здійснення даного винаходу включають один або більше опіоіїдних агоністів, а також додатковий неопісідний лікарський засіб, окрім опіоїдного антагоніста. Зазначені неопіоїдні лікарські засоби, переважно, повинні забезпечувати додаткову анальгезію, і вони включають, сч гь5 наприклад, аспірин, ацетамінофен; нестероідні протизапальні лікарські засоби ("НСПЗ3"), наприклад, ібупрофен, кетопрофен тощо; антагоністи М-метил-О-аспартатних (ММОА) рецепторів, наприклад, морфінан, такий як і) декстрометорфан чи декстрорфан, або кетамін; інгібітори циклооксигенази-і! ("інгібітори СОХ-ІГ); та/або антагоністи гліцинових рецепторів.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу даний винахід дозволяє використовувати більш б зо низькі дози опісідного анальгетика за допомогою включення додаткового неопіоідного агоніста, такого як НСПЗЗ або інгібітор СОХ-0ПІ. Завдяки використанню більш малих кількостей одного або обох лікарських засобів ісе) зменшуються побічні ефекти, пов'язані з ефективним усуненням болю у людей. о
Придатні нестероїдні протизапальні агенти включають ібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флюрбіпрофен, фенопрофен, флюбуфен, кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, оксапрозин, ме) прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову кислоту, флюрпрофен, ї- буклоксову кислоту, індометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, зидометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, окспінак, мефенамінову кислоту, меклофенамінову кислоту, флюфенамінову кислоту, ніфлюмінову кислоту, толфенамінову кислоту, дифлюризал, флюфенізал, піроксикам, судоксикам або ізоксикам тощо.
Придатні дозування вказаних лікарських засобів добре відомі спеціалістам. «
Антагоністи М-метил-О-аспартатних (ММОА) рецепторів добре відомі спеціалістам і включають, наприклад, пу с морфінани, такі як декстрометорфан або декстрорфан, кетамін, а-метадон або їх фармацевтично прийнятні солі.
Для цілей даного винаходу термін "антагоніст ММОА" також, як вважають, охоплює лікарські засоби, які блокують ;» головний внутрішньоклітинний наслідок активації рецепторів ММОА, наприклад, гангліозид, такий як зМ-і або сть, фенотіазин, такий як трифторперазин, або нафталінсульфонамід, такий як /ІМ-(6-амінотексил)-5-хлор-1-нафталінсульфонамід. Згадані лікарські засоби інгібують розвиток толерантності -І та/або залежності від наркотиків, наприклад, наркотичних анальгетиків, таких як морфін, кодеїн тощо, як заявлено у |(патентах США МоМо5321012 та 5556838 (обидва Мауєг, еї а/.)), і лікують хронічний біль, як заявлено ік в (патенті США Мо5502058 (Мауєег, еї а1.)Ї; усі зазначені патенти включені у даний документ як посилання. о Антагоніст ММОА можна включати окремо або у комбінації з місцевим анестетиком, таким як лідокаїн, як описано 5р в зазначених патентах Мауег, еї аї.
Ме, Лікування хронічного болю шляхом використання антагоністів гліцинових рецепторів, а також ідентифікація
Ге) вказаних лікарських засобів описані у |(патенті США Мо5514680 (У/ебег, еї аІ.))Ї, включеному до даного документа як посилання.
Інгібітори СОХ-2 описані в літературі а також багато хімічних структур, які, як відомо, інгібують циклооксигеназу-2. Інгібітори СОХ-2 описані, наприклад, у |(патентах США МоМо 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 і 51303111,
Ф) включених у даний документ як посилання. Деякі кращі інгібітори СОХ-2 включають целекоксиб (5С-58635), ка БОР-697, флозулід (СОР-28238), мелоксикам, б-метокси-2-нафтилоцтову кислоту (6-ММА), МК-966 (відомий також як Міохх), набуметон (пролікі 6-ММА), німезулід, М5-398, 50-5766, 50-58215, Т-614 або їхні комбінації. во Рівні дози інгібітора СОХ-2 порядку приблизно від 0,005мг до 140Омг на кілограм маси тіла в день є терапевтично ефективними у комбінації з опібідним анальгетиком. Альтернативно, приблизно від 0,25мг до 7 г інгібітора СОХ-2 на пацієнта в день вводять у комбінації з опібідним анальгетиком.
В інших варіантах здійснення даного винаходу можна включати неопіоїдний лікарський засіб, який виявляє бажану дію, іншу, ніж анальгезія, наприклад, лікарський засіб від кашлю, відхаркувальний лікарський засіб, 65 протинабряковий лікарський засіб, антигістамінний лікарський засіб, місцеві анестетики тощо.
Одержання опоідного антогоніста у практично невивільнюваній формі
У певних варіантах здійснення цього винаходу опісоідний антагоніст у практично невивільнюваній формі можна одержувати шляхом об'єднання антагоніста з одним або більше фармацевтично прийнятним гідрофобним матеріалом. Наприклад, на частки опіоїдного антагоніста можна наносити покриття, яке практично запобігає вивільненню антагоніста; зазначене покриття включає гідрофобний матеріал (матеріали). Іншим прикладом може слугувати опіоїдний антагоніст, який диспергований у матриксі, який робить антагоніст практично невивільнюваним; зазначений матрикс включає гідрофобний матеріал (матеріали). У певних варіантах здійснення фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал включає целюлозний полімер, вибраний з групи, яка складається з етилцелюлози, ацетата целюлози, пропіоната целюлози (з малою, середньою або великою 7/0 молекулярною масою), пропіоната ацетата целюлози, бутирата ацетата целюлози, фталата ацетата целюлози та триацетата целюлози. Прикладом етилцелюлози є етилцелюлоза із вмістом етокси від 44 до 55965.
Етилцелюлозу можна використовувати у формі спиртового розчину. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу гідрофобний матеріал включає полімолочну кислоту, полігліколеву кислоту та сополімер полімолочної та полігліколевої кислоти.
У певних варіантах здійснення цього винаходу гідрофобний матеріал може включати целюлозний полімер, вибраний з групи, яка складається з простого ефіру целюлози, складного ефіру целюлози, простого ефіру складного ефіру целюлози та целюлози. Целюлозні полімери мають ступінь заміщення, О.5., на ангідроглюкозній одиниці від більше ніж нуль і до З включно. Під ступенем заміщення мають на увазі середню кількість гідроксильних груп, присутніх на ангідроглюкозній одиниці, яка складає целюлозний полімер, які замінені на 2о Заміщувальну групу. Показові матеріали включають полімер, вибраний з групи, яка складається з ацилату целюлози, діацилату целюлози, триацилату целюлози, ацетату целюлози, діацетату целюлози, триацетату целюлози, алканілатів моно-, ди- та трицелюлози, ароілатів моно-, ди- та трицелюлози та алкенілатів моно-, ди- та трицелюлози. Показові приклади включають ацетат целюлози, що має О.5. і вміст ацетилу до 21905; ацетат целюлози, що має вміст ацетилу до 32-39,890; ацетат целюлози, що має 0.5. від 1 до 2 і вміст ацетилу до с 21-3595; ацетат целюлози, що має 0.5. від 2 до З і вміст ацетилу до 35-44,8905.
Більш специфічні целюлозні полімери включають пропіонат целюлози, що має О.5. 1,8 і вміст пропілу від і) 39,2 до 4595, а вміст гідроксилу від 2,895 до 5,495; бутират ацетата целюлози, що має 0.5. 1,8, вміст ацетилу від 13 до 1595 і вміст бутирилу від 34 до 3995956 бутират ацетата целюлози, що має вміст ацетилу від 2 до 29905, вміст бутирилу від 17 до 5395 та вміст гідроксилу від 0,5 до 4,795; тріадилат целюлози, що має 0.5. від 2,9 до б зо З, такий як триацетат целюлози, тривалеріат целюлози, трилаурат целюлози, трипальмітат целюлози, трисукцинат целюлози та триоктаноат целюлози; діадилати целюлози, що мають 0.5. від 2,2 до 2,6, такі як ісе) дисукцинат целюлози, дипальмітат целюлози, діоктаноат целюлози, дипентаноат целюлози та коефіри (3 целюлози, такі як бутират ацетата целюлози, бутират октаноата ацетата целюлози та пропіонат ацетата целюлози. Ме
Додаткові полімери целюлози, придатні для одержання опіоіїдного антагоніста у практично невивільнюваній ї- формі, включають ацетат ацетальдегіддиметилцелюлози, етилкарбамат ацетата целюлози, метилкарбамат ацетата целюлози та ацетат целюлози-диметиламіноцелюлози.
Акриловий полімер, придатний для одержання опіоїдного антагоніста у формі, яка практично не вивільнюється, включає, без обмеження, акрилові смоли, що включають сополімери, синтезовані зі складних « ефірів акрилової та метакрилової кислоти (наприклад, сополімер нижчого алкілового ефіру акрилової кислоти та Ше) с нижчого алкілового ефіру метакрилової кислоти), які вміщують приблизно від 0,02 до 0,03 моль три(нижчий алкіл)амонієвої групи на моль використаних акрилових і метакрилових мономерів. Прикладом придатної ;» акрилової смоли е полімер виробництва Копт Ріагта зтрьнН, що продається під товарним знаком Ецагадікю ко.
Кращим є Еиадгаді КЗЗОЮ. Ецадгадікю 5 є не розчинним у воді сополімером етилакрилату (ЕА), Метилметакрилата (ММ) та хлориду -І триметиламонійметилметакрилата (ТАМ), в якому молярне співвідношення ТАМ та інших компонентів (ЕА та
ММ) становить 1:40. Акрилові смоли, такі як Ейдгадікю К5, можна використовувати у формі водної суспензії. і, У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу акриловий полімер може бути вибраний з групи, що о складається з сополімерів акрилової кислоти та метакрилової кислоти, метилметакрилатних сополімерів, 5р етоксиетилметакрилатів, ціанетилметакрилатів, полі(акрилової кислоти), полі(метакрилової кислоти),
Ме, алкіламідного сополімеру метакрилової кислоти, полі(метилметакрилата), поліметакрилата, сополімеру
Ге) полі(метилметакрилата), поліакриламіду, аміноалкілового сополімеру метакрилата, полі(ангідриду метакрилової кислоти) та гліцидилових сополімерів метакрилата.
У випадку, коли опіоїдний антагоніст у формі, яка практично не вивільнюється, включає частки опіоіїдного антагоніста з покриттям, яке робить антагоніст практично невивільнюваним, і коли целюлозний полімер або акриловий полімер використовують для одержання композиції для покриття, з полімером можна також змішувати
Ф) придатні підходящі пластифікатори, наприклад, ацетилтриетилцитрат та/або ацетилтрибутилцитрат. Покриття ка може також містити такі добавки, як барвники, тальк та/або стеарат магнію, які добре відомі спеціалістам у галузі виготовлення покриттів. во Композицію покриття можна наносити на частки опіоїдного антагоніста шляхом розпилювання її на частки з використанням відповідного обладнання для розпилювання, відомого спеціалістам. Наприклад, можна використовувати систему текучого шару УУигвіег, в якій повітряна форсунка, що діє знизу, забезпечує текучість матеріалу, що покривається, та сушіння, в той час як поверх розпилюється покриття з нерозчинного полімеру.
Товщина покриття залежатиме від властивостей конкретної покривальної композиції, яка використовується. 65 Проте, за допомогою звичайного експериментування спеціаліст цілююм спроможний визначити оптимальну товщину конкретного покриття, яке потрібне для конкретної лікарської форми за цим винаходом.
Фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал, придатний для одержання опіоіїдного антагоніста у практично невивільнюваній формі, включає полімер, який біорозкладається, включаючи полі(молочну/гліколеву кислоту) (РІ СА"), полілактид, полігліколід, поліангідрид, поліортоефір, полікапролактони, поліфосфазени, полісахариди, білкові полімери, поліефіри, полідіоксанон, поліглюконат, сополімери полімолочної кислоти-поліетиленоксиду, полі(гідроксибутират), поліфосфоефіри або суміші будь-яких з перелічених агентів.
У певних варіантах здійснення цього винаходу полімер, який біорозкладається, включає полі(молочну/гліколеву кислоту), сополімер молочної та гліколевої кислоти, що має молекулярну масу приблизно від 2000 до 500000 дальтон. Співвідношення молочної кислоти та гліколевої кислоти становить приблизно від 70 100:0 до 25:75, кращим є співвідношення молочної кислоти та гліколевої кислоти 65:35.
Полі(молочну/гліколеву кислоту) можна одержати за допомогою процедури, описаної у патенті США Мо 4293539 (І цдм/ід, еї аі.), опис якого цілком включено до цього документа як посилання. Коротко, І цамід одержує згаданий сополімер реакцією конденсації молочної кислоти та гліколевої кислоти у присутності каталізатора полімеризації, що легко видаляється (наприклад, іонообмінної з сильною кислотою смоли, такої як Юомжех 75. НеКМ2-Н). Кількість каталізатора не є принциповою для полімеризації, але звичайно вона становить приблизно від 0,01 до 20 частин мас. від загальної маси об'єднаних молочної кислоти та гліколевої кислоти.
Реакцію полімеризації можна здійснювати без розчинників при температурі приблизно від 10092С до 25090 впродовж приблизно від 48 до 96 годин, краще, при пониженому тиску для полегшення видалення води та побічних продуктів. Полі(молочну/гліколеву кислоту) потім збирають фільтруванням розплавленої реакціонної суміші в органічному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетон, а потім фільтруванням для видалення каталізатора.
Після того, як опісідний антагоніст у формі, яка практично не вивільнюється, одержаний, його можна об'єднувати з опіоїдним агоністом разом зі звичайними наповнювачами, відомими спеціалістам, для виготовлення лікарської форми для перорального введення за даним винаходом. с
У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу лікарська форма для перорального введення є капсулою або таблеткою. При виготовленні таблетки опіоідний антагоніст та агоніст можна об'єднувати з одним і) або більше інертними нетоксичними фармацевтичними наповнювачами, які підходять для виготовлення таблеток. Зазначені наповнювачі включають, наприклад, інертний розріджувач, такий як лактоза; гранулюючий і розпушувальний агенти, такі як кукурудзяний крохмаль; зв'язуючі агенти, такі як крохмаль; та змащувальні Ф
Зо агенти, такі як стеарат магнію.
Лікарську форму для перорального введення за даним винаходом можна виготовляти для забезпечення ее, негайного вивільнення опіоідного агоніста, що в ній міститься. В інших варіантах здійснення цього винаходу, о проте, лікарська форма для перорального введення забезпечує уповільнене вивільненя опіоіїдного агоніста.
У певних варіантах здійснення цього винаходу лікарську форму для перорального введення, яка забезпечує о
Зз5 уповільнене вивільнення опіоідного агоніста, можна виготовляти шляхом змішування опіоідного антагоніста у ї- практично невивільнюваній формі з агоністом і бажаними фармацевтичними наповнювачами, щоб виготовити таблетку, а потім - шляхом нанесення на таблетку покриття із уповільненим вивільненням.
У певних варіантах здійснення цього винаходу таблетки опіоїдного агоніста із уповільненим вивільненням можна виготовляти шляхом змішування опісідного антагоніста у практично невивільнюваній формі з опісідним « антагоністом у матриксі, який надає таблеткам властивості уповільненого вивільнення. 8 с Докладний опис виготовлення лікарських форм із уповільненим вивільненням за даним винаходом наведено й нижче. «» Виготовлення лікарських форм з контрольованим вивільненням, що містять опіоідний агоніст і практично невивільнювану форму опіоідного антагоніста
Комбінацію опіоїдного агоніста та форми опіоіїдного антагоніста, яка практично не вивільнюється, можна -І виготовляти у вигляді композиції для перорального введення із контрольованим або уповільненим вивільненням у будь-якій придатній таблетці, таблетці з покриттям або композиції з множини часток, відомих спеціалістам. о Лікарська форма із уповільненим вивільненням може, необов'язково, включати носій із уповільненим о вивільненням, який інкорпорований у матрикс разом з опіоідним агоністом і невивільнюваною формою опіоїдного 5р антагоніста, або може застосовуватись у вигляді покриття із уповільненим вивільненням. іа У тих варіантах здійснення, в яких опіоїдний агоніст включає гідрокодон, лікарські форми з уповільненим
Ге) вивільненням можуть включати анальгетичні дози приблизно від 8мг до 5Омг гідрокодону на дозовану одиницю.
У лікарських формах для перорального введення із уповільненим вивільненням, в яких терапевтично активним опіоїдом є гідроморфон, його включають у кількості приблизно від 2мг до б4мг гідроморфону гідрохлориду. В іншому варіанті здійснення цього винаходу опіоїдний агоніст включає морфій, а лікарські форми для перорального введення із уповільненим вивільненням за цим винаходом включають приблизно від 2,5мг до іФ) 80Омг морфіну за масою. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу опіоіїдний агоніст включає оксикодон, ко а лікарські форми для перорального введення із уповільненим вивільненням включають приблизно від 2,5мМг до 80Омг оксикодону. У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу лікарські форми для перорального бо введення із уповільненим вивільненням включають приблизно від 20мг до ЗОмг оксикодону. Композиції оксикодону із контрольованим вивільненням відомі спеціалістам. Наступні документи описують різноманітні композиції оксикодону із контрольованим вивільненням, які підходять для використання в описаному винаході, а також способи їх виготовлення: |патенти США МоМо5266311, 5549912, 5508042 та 5656295). Опіоідний агоніст може включати трамадол, а лікарські форми для перорального введення із уповільненим вивільненянм можуть 65 Включати приблизно від 25мг до 800мг трамадолу на дозовану одиницю. Лікарська форма може містити більше одного опіоїдного агоніста, щоб забезпечувати практично еквівалентний терапевничний ефект. Альтернативно,
лікарська форма може містити молярні еквівалентні кількості інших солей опіоіїдних агоністів, придатних для цього винаходу.
В одному кращому варіанті здійснення цього винаходу лікарська форма із уповільненим вивільненням
Включає частки, які включають опіоідний агоніст; зазначені частки мають діаметр приблизно від 0,1мм до 2,5мм, краще приблизно від О,5мм до 2мм.
Частки опіоідного агоніста у кращому варіанті мають плівкове покриття з такого матеріалу, який дозволяє опіоїдному агоністу у водному середовищі вивільнюватись із уповільненою швидкістю. Плівкове покриття вибране таким чином, щоб, у поєднанні з іншими заявленими властивостями досягати бажаної швидкості 7/о Вивільнення іп міо. Композиції покриття із уповільненим вивільненням за цим винаходом повинні бути здатними утворювати тривку безперервну плівку, яка є гладкою та елегантною, здатною утримувати пігменти та інші покривальні допоміжні агенти, нетоксичною, інертною та не липкою.
Лікарські форми, які включають опіоїдний агоніст та практично невивільнюваний опіоіїдний антагоніст, можуть бути, необов'язково, покриті одним або більше матеріалами, що підходять для регулювання вивільнення 7/5 опіоідного агоніста або для захисту композиції. В одному варіанті здійснення цього винаходу створені покриття, які забезпечують як рН-залежне, так і рН-незалежне вивільнення, наприклад, під впливом шлунково-кишкової рідини. рН-залежне покриття слугує для вивільнення опіоіїдів у бажаних ділянках шлунково-кишкового (ШК) тракту, наприклад, у шлунку або тонкому кишечнику, таким чином, щоб отримати профіль усмоктування, який здатний забезпечити пацієнтові принаймні приблизно вісьмигодинну та, краще, приблизно від дванадцятигодинної до двадцятичотирьохгодинної альгезію. Якщо бажаним є рН-незалежне покриття, покриття виготовляють для досягнення оптимального вивільнення опіоїду незалежно від змін рН оточуючої рідини, наприклад, у ШК тракті. Можливим є також виготовлення композицій, які вивільнюють частину дози в одній потрібній ділянці ШК тракту, наприклад, у шлунку, а решту дози - в іншій ділянці ШК тракту, наприклад, у тонкому кишечнику. с
Композиції за даним винаходом, в яких використовуються рН-залежні покриття, можуть також набувати ефекту повторної дії, яка досягається, коли незахищений лікарський засіб наносять поверх ентеросолюбильного і) покриття, і воно вивільнюється у шлунку, в той час як решта його частина, захищена ентеросолюбильним покриттям, вивільнюється у віддаленіших ділянках шлунково-кишкового тракту. рН-залежні покриття, які можна використовувати відповідно до цього винаходу, включають шеллак, фталат ацетату целюлози (САР), фталат ду
Зо Пполівінілацетату (РМАР), фталат гідроксипропілметилцелюлози та сополімери складного ефіру метакрилової кислоти, цеїн тощо. ісе)
У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу субстрат (наприклад, ядро таблетки, частка матриксу), «3 який містить опіоїдний анальгетик (з інгібітором СОХ-2 або без нього), покривають гідрофобним матеріалом, вибраним з (ї) алкіл целюлози, (її) акрилового полімеру або (ії) їхніх сумішей. Покриття можна наносити у ме) формі органічного або водного розчину або дисперсії. Покриття можна наносити до збільшення маси субстратом ї- приблизно від 2 до 2595 з метою одержання бажаного профілю уповільненого вивільнення. Покриття, одержані з водних дисперсій, докладно описані, наприклад, у (патентах США МоМо5273760 та 5286493), які було переуступлено правонаступникові та які включені у цей документ як посилання.
Інші приклади композицій із уповільненим вивільненням і покриттів, які можна використовувати відповідно « до цього винаходу, включають переуступлені (патенти США МоМо5324351; 5356467 та 5472712), цілком включені Ше) с у цей документ як посилання.
Алкілцелюлозні полімери ;» Целюлозні матеріали та полімери, включаючи алкілцелюлози, є гідрофобними матеріалами, які добре підходять як покриття для гранул за цим винаходом. Тільки як приклад один кращий алкілцелюлозний полімер є етилцелюлозою, хоча спеціаліст оцінить що лего можна використовувати також інші целюлозні та/або -І алкілцелюлозні полімери, окремо або у будь-якій комбінації, які цілком становлять гідрофобне покриття за цим винаходом або є його частиною. ік Однією водною дисперсією етилцелюлози, яка є у продажу, є АдцасоакЮ (ЕМС Согр., РпПйааеї!рніа, о Реппвзуїмапіа, ОБА). Адоасоакю виготовляють шляхом розчинення етилцелюлози в органічному розчиннику, що 5о не змішується з водою, а потім емульгування її у воді у присутності поверхово-активного агента та
Ме, стабілізатора. Післа гомогенізації для одержання субмікронних крапель органічний розчинник випарюють в
Ге) умовах вакууму з утворенням псевдолатексу. Під час стадії виробництва у псевдолатекс пластифікатор не вносять. Таким чином, перед використанням АдшасоаїФ як покриття необхідно ретельно змішати її з підходящим пластифікатором.
Іншою водною дисперсією етилцелюлози, наявною у продажу, є Зигеіеазеб (Соогсоп, Іпс., МУеві Роїпі,
Реппзуїмапіа, ОБА). Зазначений продукт виготовляють шляхом включення пластифікатора до дисперсії під час
Ф) процесу виробництва. Гарячий розплав полімеру, пластифікатора (дибутилсебакат) і стабілізатора (олеїнова ка кислота) виготовляють у вигляді гомогенної суміші, яку потім розріджують лужним розчином, щоб отримати водну дисперсію, яку можна безпосередньо наносити на субстрати. во Акрилові полімери
В інших кращих варіантах здійснення цього винаходу гідрофобний матеріал, який включає покриття із контрольованим вивільненням, є фармацевтично прийнятним акриловим полімером, включаючи, без обмеження, сополімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, метилметакрилатні сополімери, етоксиетилметакрилати, ціанетилматакрилати, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову кислоту), алкіламідний 65 сополімер матакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), поліметакрилат, сополімер полі(метилметакрилата), поліакриламід, аміноалкіловий сополімер метакрилата, полі(ангідрид метакрилової кислоти) та гліцидилові сополімери метакрилата.
У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу акриловий полімер складений з одного або більше амонієвих сополімерів метакрилата. Амонієві сополімери метакрилата добре відомі спеціалістам і описані у МЕ
ХМІЇ як повністю полімеризовані сополімери складних ефірів акрилової та метакрилової кислот з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп.
З метою одержання бажаного профілю розчинення може бути необхідним включення двох або більше амонієвих сополімерів метакрилата, які мають відмінні фізичні властивості, такі як різні молярні співвідношення четвертинних амонієвих груп і нейтральних (мет)акрилових складних ефірів. 70 Окремі полімери типу складних ефірів метакрилової кислоти є придатними для виготовлення рН-залежних покриттів, які можна використовувати відповідно до даного винаходу. Наприклад, існує родина сополімерів, синтезованих з діетиламіноетилметакрилата та інших нейтральних метакрилових складних ефірів, відомих також як сополімер метакрилової кислоти або полімерні метакрилати, які є у продажу як Ецйагадік? від Копт Тесн, Іпс.
Існує декілька різних типів Ецагадікю. Наприклад, Ецагадікю є прикладом сополімеру метакрилової кислоти, який набухає і розчиняється у кислих середовищах. Ецагадікв |. є сополімером метакрилової кислоти, який не набухає при рН приблизно «5,7 і розчиняється при рН приблизно 26. Ецагадікюю З не набухає при рН приблизно «6,5 і розчиняється при рН приблизно 27. Ецагадікю КІ та Ецагадікюю К5 набрякають у воді, а кількість води, що адсорбується зазначеними полімерами, залежить від рН, проте, лікарські форми з покриттям від Ейдгадік?е Кі та
К5 є рН-незалежними.
У певних кращих варіантах здійснення цього винаходу акрилове покриття включає суміш двох лаків з акрилової смоли, які є у продажу від Копт РІіагта під торговими найменуваннями Епачгадіке КІ 300 та Ецагадікю
КкЗЗ00, відповідно. Ецдгадіюю КІ ЗОО та Ешпагадікю К530О0 є сополімерами акрилових і метакрилових складних ефірів з низьким вмістом четвертинних амонієвих груп, молярним співвідношенням амонієвих груп та решти нейтральних (мет)акрилових складних ефірів 1:20 для Ецагадікю КІ ЗО та 1:40 для та Ецагадіюю К5ЗЗО0Ю. сч
Середня молекулярна маса складає приблизо 150000. Кодові позначення КІ. (висока проникність) та К5 (низька проникність) відносяться до властивостей проникності зазначених агентів. Суміші Ецагадікю КІ/К5 не і) розчиняються у воді та травних рідинах. Проте, покриття, утворені з них, у водних розчинах і травних рідинах набухають і є проникними.
Дисперсії Есагадікюю КІ /К5 за цим винаходом можна змішувати разом у будь-якому бажаному співвідношенні Ге! зо З метою одержання, в кінцевому підсумку, композиції із уповільненим вивільненням, яка має бажаний профіль розчинення. Бажані композиції із уповільненим вивільненням можна одержати, наприклад, із затримуючого ісе) покриття, одержаного з 10095 Ецагадіквю КІ, 5095 Ецагадіквю КІ. та 5095 Ецагадіюю КЗ та 1095 Ецагадіюю кі: 9095 (СУ
Епагадікюю К5. Звичайно, що спеціалісту буде зрозуміло, що можна використовувати також й інші акрилові полімери, такі як, наприклад, Ейдгадікв |. (22)
Пластифікатори ї-
У таких варіантах здійснення цього винаходу, в яких покриття включає водну дисперсію гідрофобного матеріалу, включення ефективної кількості пластифікатора у водну дисперсію гідрофобного матеріалу ще більше поліпшить фізичні властивості покриття із уповільненим вивільненням. Наприклад, оскільки етилцелюлоза має відносно високу температуру скловання і не утворює гнучких плівок за нормальних умов « нанесення покриття, краще включати пластифікатор в етилцелюлозне покриття, яке містить покриття із в с уповільненим вивільненням, перед використанням його як покривального матеріалу. Звичайно кількість
Й пластифікатора, включеного до покривального розчину, базується на концентрації плівкоутворювача, наприклад, а найчастіше приблизно від 1 до 5095 від маси плівкоутворювача. Концентрацію пластифікатора, проте, належним чином можна визначити тільки після ретельного експериментування з конкретним покривальним розчином і способом його нанесення. -І Приклади підходящих пластифікаторів для етилцелюлози включають не розчинні у воді пластифікатори, такі як дибутилсебакат, діетилфталат, триетилцитрат, трибутилцитрат та триацетин, хоча можливим є використання ік й інших не розчинних у воді пластифікаторів (таких як ацетильовані моногліцериди, фталатні складні ефіри, о касторова олія тощо). Триетилцитрат є особливо кращим пластифікатором для водних дисперсій егилцелюлози за даним винаходом.
Ме. Приклади придатних пластифікаторів для акрилових полімерів за цим винаходом включають, без обмеження,
Ге) складні ефіри лимонної кислоти, такі як триетилцитрат МЕ ХМІ, трибутилцитрат, дибутилфталат та, можливо, 1,2-пропіленгліколь. Інші пластифікатори, які виявились придатними для підвищення еластичності плівок, утворених з акрилових плівок, таких як розчини лаків Ецагадікю кКі/к5, включають поліетиленгліколі, ов пропіленгліколь, діетилфталат, касторову олію та триацетин. Триетилцитрат є особливо кращим пластифікатором для водних дисперсій етилцелюлози за даним винаходом. (Ф) Було встановлено також, що додавання малої кількості тальку зменшує тенденцію водної дисперсії до ка прилипання під час обробки і діє як полірувальний агент.
Способи виготовлення гранул з покриттям во У випадку, коли для нанесення покриття на інертні фармацевтичні гранули, такі як гранули нонпарель 18/20, на які вже нанесений опіоідний агоніст, використовується гідрофобний покривальний матеріал з контрольованим вивільненням, кількість одержаних твердих гранул з контрольованим вивільненням можна потім розміщувати у желатинову капсулу разом з опіоїдним антагоністом у практично невивільнюваній формі. Зазначена лікарська форма забезпечує ефективну дозу опіоіїдного агоніста з контрольованим вивільненням після проточування та 65 / Контактування з оточуючою рідиною, наприклад, шлунковим соком або розчинними середовищами.
Гранульовані композиції з контрольованим вивільненням за даним винаходом повільно вивільнюють опіоіїдний агоніст, наприклад, після проточування та впливу на них шлункового соку, а потім - кишечних соків.
Профіль контрольованого вивільнення композицій за даним винаходом можна змінювати, наприклад, шляхом варіювання кількості покривального гідрофобного матеріалу, зміни способу, за допомогою якого до гідрофобного матеріалу додають пластифікатор, варіювання кількості пластифікатора відносно гідрофобного матеріалу, включення додаткових інгредієнтів або наповнювачів, змінення способу виробництва тощо. Профіль розчинення кінцевого продукту також можна модифікувати, наприклад, шляхом збільшення або зменшення товщини затримуючого покриття.
Сфероїди або гранули, покриті опісідним агоністом, можна виготовити, наприклад, шляхом розчинення 7/о лікарського засобу у воді, а потім - розпилення розчину на субстрат, наприклад, гранули нонпарель 18/20, використовуючи вставку МУУизіег Не обов'язково додають також додаткові інгредієнти перед нанесенням покриття на гранули, щоб сприяти зв'язуванню опісіду з гранулами та/або забарвленню розчину і т.п. Наприклад, продукт, який містить гідроксипропілметилцелюлозу і т.п., з барвником або без нього (наприклад, ОраагуФ), продається компанією Соіогсоп, Іпс.), можна додавати до розчину і розчин перемішувати (наприклад, впродовж /5 приблизно 1 години) перед нанесенням його на гранули. Одержаний субстрат з покриттям, у даному прикладі гранули, можна потім не обов'язково ще раз покрити бар'єрним агентом для відокремлення терапевтично активного агента від гідрофобного покриття з контрольованим вивільненням. Прикладом підходящого бар'єрного агента є такий агент, який включає гідроксипропілметилцелюлозу. Проте, можна використовувати будь-який плівкоутворювач, відомий спеціалістам. Краще, щоб бар'єрний агент не впливав на швидкість розчинення
Кінцевого продукту.
Гранули потім можна ще раз покрити водною дисперсією гідрофобного матеріалу. Водна дисперсія гідрофобного матеріалу переважно додатково містить ефективну кількість пластифікатора, наприклад, триетилцитрата. Можна використовувати приготовані заздалегідь водні дисперсії етилцелюлози, такі як
Адцасоак» або Ббигеіеазе?. Якщо використовується Зигеіеазе?, то немає необхідності окремо додавати сч ов пластифікатор. Альтернативно, можна використовувати приготовані заздалегідь водні дисперсії акрилових полімерів, такі як Ецдгадікю. і)
Покривальні розчини за даним винаходом переважно містять, крім плівкоутворювача, пластифікатора та системи розчинника (наприклад, води), ще і барвник, щоб забезпечити елегантність та можливість розрізнення продукту. Барвник можна додавати у розчин терапевтично активного агента замість або окрім водної дисперсії Ге! зо гідрофобного матеріалу. Наприклад, барвник можна додавати до Адоасоакю шляхом використання дисперсій барвника на основі спирту або пропіленгліколю, фарбувальних лаків на основі алюмінієвого порошку та агентів, ісе) які надають непрозорість, таких, як діоксид титану, шляхом додавання барвника зі зсувом до розчину о водорозчинного полімеру, а потім застосування низького зсуву до пластифікованого Адцасоа(. Альтернативно, можна використовувати будь-який відповідний спосіб надання забарвлення композиціям за даним винаходом. Ме
Придатні інгредієнти для надання забарвлення композиції, коли використовується водна дисперсія акрилового ї- полімеру, включають діоксид титану та фарбувальні пігменти, такі, як пігменти оксидів заліза. Однак, включення пігментів може збільшити затримувальний ефект покриття.
Пластифікований гідрофобний матеріал можна наносити на субстрат, який містить терапевтично активний агент, шляхом розпилення, використовуючи будь-яке підходяще розпилювальне обладнання, відоме « спеціалістам. У кращому способі використовують систему текучого шару УУигвіег, в якій повітряна форсунка, яка пт) с діє знизу, забезпечує текучість серцевинного матеріалу і сушіння, в той час як зверху розпилюється покриття . із акрилового полімеру. Переважно наносять таку кількість гідрофобного матеріалу, яка є достатньою для а одержання заздалегідь визначеного контрольованого вивільнення згаданого терапевтично активного агента, коли субстрат з покриттям піддається дії водних розчинів, наприклад, шлункового соку, з урахуванням фізичних властивостей терапевтично активного агента, способу внесення пластифікатора тощо. Після нанесення покриття -І із гідрофобного матеріалу на гранули, не обов'язково, поверх покриття наносять ще одне покриття, із плівкоутворювача, такого як ОраагуФ. Згадане додаткове покриття наносять, якщо наносять взагалі, для того, і, щоб значно зменшити агломерацію гранул. о Вивільнення терапевтично активного агента із композиції з контрольованим вивільненням за даним Винаходом можна також змінювати, тобто, доводити до бажаної швидкості, шляхом додавання одного або
Ме, більше агентів, які модифікують вивільнення, або утворення одного або більше проходів через покриття.
Ге) Співвідношення гідрофобного матеріалу і водорозчинного матеріалу визначається, серед інших факторів, необхідною швидкістю вивільнення та характеристиками розчинності вибраних матеріалів.
Агенти, які модифікують вивільнення, що діють як пороутворювачі, можуть бути органічними або неорганічними, і включають матеріали, які можуть розчинятись, екстрагуватись або вилужуватись із покриття у середовищі застосування. Пороутворювачі можуть включати один або більше гідрофільних матеріалів, таких як
Ф) гідроксипропілметилцелюлоза. ка Покриття з уповільненим вивільненням за даним винаходом можуть також включати агенти, які сприяють ерозії, такі як крохмаль та камеді. 60 Покриття з уповільненим вивільненням за даним винаходом можуть також включати матеріали, придатні для утворення мікропористої пластини у середовищі застосування, такі як полікарбонати, які складаються з лінійних поліефірів карбонової кислоти, в яких карбонатні групи знову з'являються на полімерному ланцюгу. Агент, який модифікує вивільнення, може також включати напівпроникний полімер.
У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу агент, який модифікує вивільнення, вибирають із 65 гідроксипропілметилцелюлози, лактози, стеаратів металів та сумішей будь-яких із перелічених агентів.
Покриття з уповільненим вивільненням за даним винаходом можуть також включати засоби виходу, які включають принаймні один прохід, отвір або тому подібне. Прохід може бути утворений такими способами, які описані в |(патентах США МоМо3845770, 3916889, 4063064 та 40888641 (всі вони включені у даний документ як посилання). Прохід може мати будь-яку форму, таку, як округла, трикутна, квадратна, еліптична, неправильна і до ТА.
Композиції матриксу
В інших варіантах здійснення даного винаходу композицію з контрольованим вивільненням одержують за допомогою матриксу, який має покриття з контрольованим вивільненням, як описано вище. Даний винахід включає також таблетки з уповільненим вивільненням, які містять частки опіоїдного агоніста і опіоідного /о антагоніста з покриттям, яке робить антагоніст таким, що він практично не вивільняється, в яких агоніст та антагоніст дисперговані у матриксі з контрольованим вивільненням, який забезпечує іп мйго швидкості розчинення опіоїдного агоніста у кращих межах і який вивільняє опіоїдний агоніст рН-залежним або рН-незалежним чином. Матеріали, які підходять для включення у матрикс з контрольованим вивільненням, залежать від способу виготовлення матриксу.
Наприклад, матрикс, крім опіоїдного агоніста і такої форми опіоїдного антагоніста з покриттям, яка практично не вивільняється, може містити: - гідрофільні і/або гідрофобні матеріали, такі, як камеді, ефіри целюлози, акрилові смоли, матеріали білкового походження; даний перелік не претендує на вичерпність, і будь-який фармацевтично прийнятний гідрофобний матеріал або гідрофільний матеріал, який здатний забезпечити контрольоване вивільнення опіоіду, 2ор Можна використати за цим винаходом; - засвоювані довголанцюгові (Св-Сво, особливо Сіо-С,о), заміщені або незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, жирні спирти, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, мінеральні та рослинні олії та воски, стеариловий спирт та поліалкіленгліколі.
Із згаданих полімерів кращими є акрилові полімери, особливо Ецагадікюю КЗРО, ефіри целюлози, особливо сч ов Гідроксиал кіл целюлози та карбоксиалкілцелюлози. Лікарська форма для перорального введення може містити від 195 до 8095 (за масою) принаймні одного гідрофільного або гідрофобного матеріалу. і)
У тому випадку, коли гідрофобним матеріалом є вуглеводень, згаданий вуглеводень переважно має температуру плавлення від 2592 до 902. Серед довголанцюгових вуглеводневих матеріалів кращими є жирні (аліфатичні) спирти. Лікарська форма для перорального введення може містити до 6095 (за масою) принаймні Ге»! одного засвоюваного довголанцюгового вуглеводню.
Переважно лікарська форма для перорального введення містить до 6095 (за масою) принаймні одного ее, поліалкіленгліколю. о
Гідрофобний матеріал переважно вибирають із групи, яка складається з алкілцелюлоз, полімерів і співполімерів акрилової та метакрилової кислот, шеллаку, цеїну, гідрогенізованої касторової олії та їх іа
Зз5 сумішей. У певних кращих варіантах здійснення даного винаходу гідрофобний матеріал являє собою ї- фармацевтично прийнятний акриловий полімер, у тому числі, без обмеження, співполімери акрилової кислоти та метакрилової кислоти, метилметакрилат, метилметакрилатні співполімери, етоксиетилметакрилати, ціанетилметакрилати, аміноалкіловий співполімер метакрилата, полі(акрилову кислоту), полі(метакрилову) кислоту, алкіламіновий співполімер метакрилової кислоти, полі(метилметакрилат), полі(метакрилової кислоти) « (ангідрид), поліметакрилат, поліакриламід, полі(ангідрид метакрилової кислоти) і гліцидилові співполімери с метакрилата. В інших варіантах здійснення даного винаходу гідрофобний матеріал вибирають із таких й матеріалів, як гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза та суміші перелічених вище агентів. «» Кращими гідрофобними матеріалами є не розчинні у воді матеріали з більше або менше вираженими гідрофільними і/або гідрофобними тенденціями. Краще, щоб гідрофобні матеріали, придатні для даного винаходу, мали температуру плавлення приблизно від 459 до 9020. Конкретно, гідрофобний матеріал може -І включати натуральні або синтетичні воски, жирні спирти (такі, як лауриловий, міристиловий, стеариловий, цетиловий або краще цетостеариловий спирт), жирні кислоти, в тому числі, без обмеження, складні ефіри шо жирних кислот, гліцериди жирних кислот (моно-, ди- та тригліцериди), гідрогенізовані жири, вуглеводні, ав) нормальні воски, стеариринову кислоту, стеариловий спирт і гідрофобні та гідрофільні матеріали, які мають Вуглеводневі скелети. Підходящі воски включають, наприклад, бджолиний віск, гликовіск, касторовий віск та б карнаубський віск. Для цілей даного винаходу воскоподібна речовина визначається як будь-який матеріал, який (Че) звичайно є твердою речовиною при кімнатній температурі і має температуру плавлення приблизно від 309С до 10096.
Підходящі гідрофобні матеріали, які можна використовувати за даним винаходом, включають засвоювані довголанцюгові (Св-Сво, особливо С.42-С.о)), заміщені або незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, жирні о спирти, складні ефіри гліцерину та жирних кислот, мінеральні та рослинні олії та натуральні і синтетичні воски. Вуглеводні, які мають температуру плавлення від 25 С до 9092С, є кращими. Із довголанцюгових де вуглеводневих матеріалів у певних варіантах здійснення даного винаходу кращими є жирі (аліфатичні) спирти.
Лікарська форма для перорального введення може містити до 6095 (за масою) принаймні одного засвоюваного 60 довголанцюгового вуглеводню.
Переважно до складу матриці можна включати поєднання двох або більше гідрофобних матеріалів. Якщо включають додатковий гідрофобний матеріал, то краще вибирати його з натуральних і синтетичних восків, жирних кислот, жирних спиртів та їхніх сумішей. Приклади включають бджолиний віск, карнаубський віск, стеаринову кислоту і стеариловий спирт. Даний перелік не претендує на вичерпність. 65 Приклад підходящого матриксу включає принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу, принаймні один С-іг-Сзє, краще С14-С22 аліфатичний спирт і не обов'язково принаймні один поліалкіленгліколь. Принаймні одна гідроксиалкілделюлоза переважно є гідрокси(Сі-Са)алкілделюлозою, такою, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та особливо гідроксиетилцелюлоза. Кількість принаймні однієї гідроксиалкілдцмелюлози у цій лікарській формі для перорального введення буде визначатись, серед іншого, 0 Лочною необхідною швидкістю вивільнення опіоїду. Принаймні один аліфатичний спирт може, наприклад, бути лауриловим спиртом, міристиловим спиртом або стеариловим спиртом. В особливо кращих варіантах здійсненя даної лікарської форми для перорального введення, проте, принаймні один аліфатичний спирт є цетиловим спиртом або цетостеариловим спиртом. Кількість принаймні одного аліфатичного спирту у даній лікарській формі для перорального введення буде визначатись, як було сказано вище, точною необхідною швидкістю вивільнення 7/о опіоіду. Вона також залежатиме від того, чи присутній у лікарській формі для перорального введення принаймні один поліалкіленгліколь, чи ні. При відсутності принаймні одного поліалкіленгліколю лікарська форма для перорального введення переважно містить від 2095 до 5095 (за масою) принаймні одного аліфатичного спирту. У тому випадку, коли у лікарській формі для перорального введення присутній принаймні один поліалкіленгліколь, то об'єднана маса принаймні одного аліфатичного спирту і принаймні одного поліалкіленгліколю переважно /5 бтановить від 2095 до 5095 (за масою) від загальної маси лікарської форми.
В одному варіанті здійснення даного винаходу співвідношення, наприклад, принаймні однієї гідроксиалкілделюлози або акрилової смоли і принаймні одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю визначає значною мірою швидкість вивільнення опіоїду з композиції. Співвідношення принаймні однієї гідроксиалкілделюлози і принаймні одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю між 1:2 та 14 є кращим; співвідношення між 1:3 та 1:4 є особливо переважним.
Принаймні один поліалкіленгліколь може бути, наприклад, поліпропіленгліколем або, що є кращим, поліетиленгліколем. Середньочислова молекулярна маса принаймні одного поліалкіленгліколю переважно становить від 1000 до 15000, особливо від 1500 до 12000.
Інший придатний матрикс з контрольованим вивільненням включає алкілцелюлозу (особливо етилцелюлозу), с
С12-С236 аліфатичний спирт і, не обов'язково, поліалкіленгліколь.
В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу матрикс включає фармацевтично прийнятне і) поєднання принаймні двох гідрофобних матеріалів.
Крім перелічених вище інгредієнтів, матрикс з контрольованим вивільненням може також містити відповідні кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, змащувальних агентів, зв'язуючих агентів, агентів, які Ге! зо сприяють гранулюванню, барвників, коригентів та агентів, що забезпечують ковзання, які є звичайними в фармацевтиці. ісе)
Способи виготовлення гранул на основі матриксу о
З метою полегшення виготовлення твердої лікарської форми для перорального введення з контрольованим вивільненням за даним винаходом можна використовувати будь-який спосіб виготовлення композиції матриксу, Ме відомий спеціалістам. Наприклад, інкомпорування у матрикс можна здійснювати, наприклад, (а) формуванням ї- гранул, які містять принаймні одну водорозчинну гідроксиалкілцелюлозу та опіоїд чи сіль опіоіїду; (Б) змішуванням гранул, які містять гідроксиалкілцелюлозу, з принаймні одним С 42-С36 аліфатичним спиртом; і (с) не обов'язково пресуванням та наданням форми гранулам. Краще, коли гранули формують за допомогою вологого гранулювання гідроксиалкілцелюлози/опісіду з водою. В особливо кращому варіанті здійснення даного « способу кількість води, доданої під час стадії вологого гранулювання, переважно у 1,5-5 разів, особливо у з с 1,75-3,5 разів більше, ніж суха маса опіоіду.
В інших альтернативних варіантах можна використовувати сферонізувальний агент, який разом з активним ;» інгредієнтом утворює сфероїди. Кращою є мікрокристалічна целюлоза. Придатною мікрокристалічною целюлозою є, наприклад, матеріал, який продається як Амісе! РН 101 (товарний знак, ЕМС Согрогайоп). У
Згаданих варіантах, крім активного інгредієнта і сферонізувального агента, сфероїди можуть містити також -І зв'язуючий агент. Придатні зв'язуючі агенти, такі як водорозчинні полімери з низькою в'язкістю, добре відомі спеціалістам у галузі фармацевтики. Однак, водорозчинна гідрокси (нижчий алкіл) целюлоза, така як ік гідроксипропілцелюлоза, є кращою. Додатково (або альтернативно) сфероїди можуть містити не розчинний у о воді полімер, особливо акриловий полімер, акриловий співполімер, такий як співполімер метакрилової Ккиспоти/етилакрилата, або етилцелюлоза. У цих варіантах здійснення покриття з уповільненим вивільннням
Ме, звичайно містить гідрофобний матеріал, такий як (а) віск, як окремо, так і в суміші з жирним спиртом; або (Б)
Ге) шеллак чи цеїн.
Матрикс, одержаний екструзією розплаву
Матрикси з уповільненим вивільненням можна також виготовляти за допомогою методики гранулювання ов розплаву або екструзії розплаву, оскільки згадані методики не порушують цілісність форми опіоідного антагоніста, яка практично не вивільняється, доданої під час виготовлення матриксу, до такого ступеню, щоб (Ф, достатня кількість опіоїдного антагоніста стала доступною для вивільнення у шлунково-кишковий тракт після ка перорального введення. Альтернативно, стадію екструдування розплаву можна здійснювати з опіоїдним агоністом для одержання часток агоніста з уповільненим вивільненням, які потім можна поєднати з практично бо невивільнюваною формою опіоїдного антагоніста. Звичайно методика гранулювання розплаву включає розплавлення звичайно твердого гідрофобного матеріалу, наприклад, воску, та інкорпорування у нього порошкоподібного лікарського засобу. Для одержання лікарської форми з уповільненим вивільненням може бути необхідним інкорпорування додаткової гідрофобної речовини, наприклад, етилцелюлози, або не розчинного у воді акрилового полімеру, у розплавлений восковий гідрофобний матеріал. Приклади композицій з уповільненим 65 вивільненням, виготовлених за допомогою методики траулювання розплаву, можна знайти в (патенті США
Мо48615981, переуступленому правонаступнику даного винаходу і повністю включеному у даний документ як посилання.
Додатковий гідрофобний матеріал може містити одну або більше не розчинних у воді воскоподібних термопластичних речовин, можливо, змішаних з однією або більше воскоподібних термопластичних речовин, які 6 менш гідрофобними, ніж згадана одна або більше не розчинна у воді воскоподібна речовина. З метою досягнення постійного вивільнення окремі воскоподібні речовини в композиції мають бути практично такими, що не розкладаються і не розчиняються в шлунково-кишкових рідинах під час початкових фаз вивільнення.
Придатними не розчинними у воді воскоподібними речовинам можуть бути такі речовини, у яких розчинність у воді нижче, ніж приблизно 1:5000 (мас/мас). 70 Крім перелічених вище інгредієнтів, матрикс з уповільненим вивільненням може також містити підходящі кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, змащувальних агентів, зв'язуючих агентів, агентів, які сприяють гранулюванню, барвників, коригентів та агентів, які забезпечують ковзання, які є звичайними у фармацевтиці. Кількості згаданих додаткових матеріалів будуть достатніми для забезпечення бажаного ефекта для бажаної композиції.
Крім перелічених вище інгредієнтів, матрикс з уповільненим вивільненням, в якому інкорпоровані множини часток, одержаних екструзією розплаву, може також містити підходящі кількості інших матеріалів, наприклад, розріджувачів, змащувальних агентів, зв'язуючих агентів, агентів, які сприяють гранулюванню, барвників, коригентів та агентів, що забезпечують ковзання, які є звичайними у фармацевтиці, у кількостях приблизно до 5095 від маси часток, якщо це бажано.
Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і наповнювачів, які можна використовувати для виготовлення лікарських форм для перорального введення, описані у Напдбсок ої Рпагтасеціїса! Ехсіріепів,
Атегісап Рпагтасеціїса! Аззосіайоп (1986), включеному у даний документ як посилання.
Множини часток, одержані екструзією розплаву
Виготовлення підходящого матриксу способом екструзії розплаву за даним винаходом може, наприклад, с об Включати стадії змішування опіоїдного анальгетика разом з принаймні одним гідрофобним матеріалом і переважно додатковим гідрофобним матеріалом до одержання гомогенної суміші. Гомогенну суміш потім і) нагрівають до температури, достатньої принаймні для розм'якшення суміші, достатнього для її екструзії.
Одержану суміш потім піддають екструзії з одержанням пасм. Екструдат переважно охолоджують і розрізають на множину часток за допомогою засобів, відомих спеціалістам. Пасма охолоджують і розрізають на множину Ге! зо часток. Множини часток потім змішують з частками опіоідного антагоніста з покриттям, яке робить антагоніст таким, що він практично не вивільняється, і розділяють на стандартні дози. Екструдат переважно має діаметр ісе) приблизно від 0,1 до бмм і забезпечує уповільнене вивільнення опіоїдного агоніста впродовж періоду часу о приблизно від 8 до 24 годин.
Оптимальний спосіб виготовлення екструзією розплаву за даним винаходом включає безпосереднє Ме з5 Відмірювання в екструдер гідрофобного матеріалу, терапевтично активного агента та, не обов'язково, ча зв'язуючого агента; нагрівання гомогенної суміші; екструзію гомогенної суміші з формуванням паем; охолодження паем, які містять гомогенну суміш; розрізання паєм на частки розміром приблизно від 0,1 мм до 12 мм і поєднання часток з частками опіоїдного антагоніста з покриттям і розділення їх на стандартні дози. У цьому аспекті даного винаходу реалізується відносно безперервний процес виробництва. «
Діаметр отвору або вихідного порту екструдера також можна підібрати, щоб варіювати товщину пт) с екструдованих паем. Крім того, вихідний порт екструдера не обов'язково має бути круглим; він може бути довгастим, прямокутним і т.п. Одержані пасма можна розрізати на частки, використовуючи різак із гарячого ;» дроту, гільотину і т.п.
Системи з множини часток, одержаних екструзією розплаву, можуть бути, наприклад, у формі гранул, офероїдів або кульок, залежно від вихідного отвору екструдера. Для цілей даного винаходу терміни "множина -І (множини) часток, одержаних екструзією розплаву" і "система (системи) з множини часток, одержаних екструзією розплаву" і "частки, одержані екструзією розплаву", стосуватимуться множини одиниць, переважно у межах се) подібних розмірів та/або форми, і які містять один або більше активних агентів і один або більше о наповнювачів, переважно у тому числі гідрофобний матеріал, як описано у даному документі. З цієї точки зору 5р Множини часток, одержаних екструзією розплаву, матимуть довжину у межах приблизно від 0,1 до 12мм і діаметр
Ме, приблизно від 0,1 до 2мм. Крім того, треба розуміти, що множини часток, одержаних екструзією розплаву, можуть
Ге мати будь-яку геометричну форму у згаданих межах розмірів. Альтернативно, екструдат можна просто розрізати на необхідну довжину і розділяти на стандартні дози терапевтично активного агента, без необхідності етапу надання кулькоподібної форми.
В одному кращому варіанті здійсненя даного винаходу лікарські форми для перорального введення включають ефективну кількість множини часток, одержаних екструзією розплаву, в капсулі. Наприклад, множину (Ф, часток, одержаних екструзією розплаву, можна умістити в желатинову капсулу у кількості, достатній для ка забезпечення ефективної дози з уповільненим вивільненням після проковтування та контактування зі шлунковим соком. во В іншому кращому варіанті здійснення даного винаходу відповідну кількість екструдату у вигляді множини часток поєднують з частками опіоїдного антагоніста з покриттям і пресують у таблетку для перорального введення з використанням звичайного таблетувального обладнання і стандартних методик. Методики і композиції для виготовлення таблеток (пресованих і формованих), капсул (твердих і м'яких желатинових) і пілюль також описані в |Кетіпдіоп'5 РПНагтасеціїсаї Зсіепсез (видавець Агійиг Ов8о0ї), 1553-1593 (1980), 65 Включеній у даний документ як посилання.
У ще одному кращому варіанті здійснення даного винаходу екструдату можна надавати форму таблеток, як описано в (патенті США Мо4957681 (Кіїтезси, еї аіІ.)), описаному докладно вище і включеному у даний документ як посилання.
Не обов'язково на одержані екструзією розплаву системи із множини часток або таблетки з уповільненим
Вивільненням можна наносити покриття або на желатинову капсулу можна додатково наносити покриття, таке, як покриття з уповільненим вивільненням, описані вище. Згадані покриття переважно включають достатню кількість гідрофобного матеріалу, щоб приріст маси становив приблизно від 2 до 3095, хоча додаткове покриття може бути більшим, залежно від фізичних властивостей конкретної використаної опісідної анальгетичної сполуки і бажаної швидкості вивільнення, серед інших факторів. 70 Дозовані лікарські форми, одержані екструзією розплаву, за даним винаходом можуть додатково включати поєднання множин часток, одержаних екструзією розплаву, які містять один або більше терапевтично активних агентів, описаних вище, перед уміщенням у капсули. Крім того, дозовані лікарські форми можуть також містити кількість опіоїдного агоніста з негайним вивільненням для досягнення швидкого терапевтичного ефекта.
Опіоїдний агоніст з негайним вивільненням можна інкорпорувати, наприклад, у вигляді окремих гранул, в /5 Желатинову капсулу, або можна наносити як покриття на поверхню множини часток після виготовлення лікарських форм (наприклад, покриття з контрольованим вивільненням або на основі матриксу). Дозовані лікарські форми за даним винаходом можуть також містити комбінацію гранул з контрольованим вивільненням і матричних множин часток для досягнення бажаного ефекту.
Композиції з уповільненим вивільненням за даним винаходом переважно повільно вивільняють опіоїдний 2о агоніст, наприклад, після проковтування і під дією шлункового соку, а потім - кишкового соку. Профіль уповільненого вивільнення композицій, одержаних екструзією розплаву, за даним винаходом, можна змінювати, наприклад, варіюванням кількості уповільнювача, тобто, гідрофобного матеріалу, варіюванням кількості пластифікатора відносно гідрофобного матеріалу, включенням додаткових інгредієнтів або наповнювачів, зміною способу виробництва тощо. с
В інших варіантах здійснення даного винаходу матеріал, одержаний екструзією розплаву, виготовляють без включення опіоїдного агоніста та/"або покритих оболонкою часток опіоїдного антагоніста, які додають до (8) екструдату пізніше. У згаданих композиціях лікарські засоби звичайно будуть змішуватись з екструдованим матриксним матеріалом, а потім суміш буде таблетуватись з метою одержання опіоідного агоніста з уповільненим вивільненням. Згадані композиції можуть мати переваги, наприклад, коли терапевтично активний Ге! зо агент, включений до композиції, чутливий до температур, які необхідні для розм'якшення гідрофобного матеріалу та/або уповільнювача. ісе)
Докладний опис кращих варіантів здійснення даного винаходу о
Наступні приклади ілюструють різні особливості даного винаходу. Вони не повинні тлумачитись як обмежуючі будь-яким чином формулу винаходу Ме
Приклад 1 ї-
У прикладі 1 практично невивільнювану форму опіоїдного антагоніста (налтрексону НСЇ) виготовляють шляхом нанесення на частки налтрексону покриття, яке робить антагоніст практично невивільнюваним.
Сскльд
І пгадтжного Тильолеттсти ааиницна зла тт
ІНАБантажЕННЯ 00000071 т «
ІНапрекбеНи п пила ан
Муром купини еш Сію. тт - «брами ем ит «ТУ 2 с Ісчацезтмя Ти т
ЦОоДпеновів покриття . пе ик нта тн НИЙ п: ЛИН ч Ібчавнпнма ос поши 0.11 п Р. " ПОКРИТТЯ. ЩО ПЕРЕШКОД Ж а . . їі вивІілІченНКІ сь ХесеиТи Й 0
ОпюІДНик дитагонКот | лот практичні нЕрМЯАІЛЬНЗВАНИМИ т де МЛ» угиня мя Іва - -І "трлн, нер Ї кл» й 7 і нпне зав днапрнв нодн шш-в--н я А ---- (се) додатковЕ ПОКРИТТЯ . ї . . «ля еив ст а-яжа1 ПЕЗН НИ М Й се ля ши о ваш 2000 ШШВАлямо 00200000 "Яайситоветнся а Грек Пс: ЗНГЯДОЗдетюжшвхссі аапоті
Фо
Процес:
Ге) 1. Одержання розчину: Розчиняють налтрексон НСІ в очищеній воді. Після цього додають Ораагу МУпі(е і продовжують перемішування до одержання гомогенної дисперсії. 2. Навантаження: Наносять одержану дисперсію на цукрові кульки з використанням машини для нанесення в покриття у текучому шарі.
З. Нанесення додаткового покриття: Одержують розчин додаткового покриття диспергуванням Ораайгу МУпі(е в
Ф) очищеній воді. Наносять одержану дисперсію на цукрові кульки, навантажені налтрексоном НОСІЇ, з використанням ка машини для нанесення покриття у текучому шарі. 4. Нанесення затримуючого покриття: Одержують розчин для покриття, яке перешкоджає вивільненню, бо Змішуванням Ецагадії К5ЗОО, триетилцитрата, тальку та очищеної води. Наносять одержану дисперсію на цукрові кульки, навантажені налтрексоном НОЇ і які мають додаткове покриття, з використанням машини для нанесення покриття у текучому шарі. 5. Нанесення додаткового покриття: Одержують другий розчин додаткового покриття диспергуванням Ораагу
МУпіде в очищеній воді. Наносять одержану дисперсію на кульки з налтрексоном НОЇ, які мають покриття, що 65 перешкоджає вивільненню, з використанням машини для нанесення покриття у текучому шарі. 6. Висушування: Висушують кульки при 452 впродовж приблизно 48 годин.
Приклад 2
У прикладі 2 практично невивільнювану форму опіоїдного антагоніста (налтрексону НСІ) виготовляють у вигляді гранулятів, які містять налтрексон НСІ. Грануляти складаються з налтрексону НСІ, диспергованого у матриксі, який робить антагоніст практично невивільнюваним. пеле сіженюфеню 02200210. 4... 1АКЛЬМОМа обои
Напережяж Я. 29. 4-0.- 810.4 4-4 . мгархрофатьалашкс 020 0 -ня
Полецер посі! лакінп соплів 00 пммоажек 0 : пори
Етпейроитиг
ПЕН. баддао-- 3 - 70 7 Анолріеєісевнистьсн не зікося діга кянасмння селвакеу бля и
Процес: 1. Одержання розчину: Розчиняють РІ СА в етилацетаті шляхом перемішування. 2. Гранулювання: Розміщують налтрексон НСЇІ і гідрофосфат кальцію в машину для нанесення покриття у текучому шарі та гранулюють розпиленням одержаного вище розчину.
Приклад з
У прикладі З практично невивільнювану форму опіоїдного антагоніста (налтрексону НСІ) виготовляють у вигляді гранул налтрексону НСІ, одержаних екструзією. скгал дев 0 Ходьяєтьсяя оарницю й.
Оаптовьссн пл І я
ЕдкЯяЦіІ ІСІ КУ вий "Дленжиденятиняї . но "два ши й "Ряут го жа !
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь молоткову дробарку. 2. Змішування: Змішують налтрексон НСІ, Ецагадії і роздрібнений стеариловий спирт у мішалці зподвійним «М кожухом. о
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані пасма на транспортер. 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. (о) 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. с
Приклад 4
Таблетки гідрокодону бітартрата з контрольованим вивільненням з гранулами налтрексону НСІ (ав)
Ійдюраянн 77777777 інілюасліджя пана 77
І луксацсжк б інт, хі ВІН . Й Ге»! рдтеєвнтаєнсярг 70000. ША...
ПрЕМюкитй прродогфа: впьо і ссосшея 1025 т
Пец нетаєвтяя прельсткєтя НІ 325 пфрлонуини см Битю і нс й сщіюа у. 0010110. : -
І Гоанепанаслрексни о ЦИреаєті 778 70770.
ЗЧдритнина. 73000717... (жах ІД ся я
Тжімуеняная 203.10... 001.41.0.11 ве: АК
БЕК лити «піаніно; плн єр ма дивина ння 77777 «
Процес: - 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь осцилюючу дробарку. с 2. Змішування: Змішують гідрокодону бітартрат, роздрібнений стеариловий спирт, безводний гідрофосфат "» кальцію, мікрокристалічну целюлозу і ефір гліцерину та бегенової кислоти в мішалці з подвійним кожухом. " 3. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержаний нагрітий матеріал на транспортер. 4. Охолоджування: Дають екструдату остигнути на транспортері. - 5. Розмолування: Розмолюють охолоджений екструдат за допомогою осцилюючої дробарки.
Ге) 6. Змішування: Змішують розмолотий екструдат, гранули налтрексону НСЇІ (з прикладу 1) та стеарат магнію. 7. Пресування: Пресують одержаний гранулят за допомогою таблеткового пресу. о 8. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді б 20 та наносять його на ядра таблеток.
Приклад 5 ср Таблетки гідрокодону бітартрату з контрольованим вивільненням з гранулятом налтрексону НСІ
Снррефент 2000020 МЮвавютьнасоюцює п дроююни тота . ша --
І с-варнлавой спирт ай Й
Газльюдной черні ьнинць: вах нкажшніо 20.01. сБіпосерсталтінвьсютии 00001018. 0000001.
ДЕвачтьксюнтассткіюїчеют СОЗВВЄ 22
ГФ) Ггодпепенас тренера 0 7. 000 пожаратняичю 00021000 10088 00100301 2-0 1 пу Ве 1 ' ко вини оня ів б пот зі чар - и ШВА ШІ і 7 Вапешшиви вся я псжйлетілн-ях и ап ех Здгатичсво Кола. 60 Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь осцилюючу дробарку. 2. Змішування: Змішують гідрокодону бітартрат, роздрібнений стеариловий спирт, безводний гідрофосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу і ефір гліцерину та бегенової кислоти в мішалці з подвійним кожухом. 65 3. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержаний нагрітий матеріал на транспортер.
4. Охолоджування: Дають екструдату остигнути на транспортері. 5. Розмолування: Розмолюють охолоджений екструдат за допомогою осцилюючої дробарки. 6. Змішування: Змішують розмолотий екструдат, гранулят налтрексону НС (з прикладу 2) та стеарат магнію. 7. Пресування: Пресують одержаний гранулят за допомогою таблеткового пресу. 8. Нанесення покриття- Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Ораайгу в очищеній воді та наносять його на ядра таблеток.
Приклад 6
Таблетки оксикодону НОСІ з контрольованим вивільненням з гранулами налтрексону НСІ
Перейенто 00-33 І ітакмипьноовунишетиї 70 Оки 2080-0300 02.01
ОВніушеси розпялепеям си Їбвех 115 -1
Тесла 20202330 . жо. ди 2
Сеча: ЗП туха ж фс тт, данини З «Спарясрвств: 00, 02023230 0.2 ----
Гола пи т стер мен |тив
Ірясуло нястрнетиеу НН СК 0 лайн 0 нн і прод 19 Фран. 7 Піші ля 22020 с-иВ8Й. ШК. - Зайкшехтькя в продякті гі к пигпесІ з гишкорся сспан.
Процес: 1. Виготовлення розчину: Пластифікують Ецагадії з триацетином шляхом змішування. 2. Гранулювання: Розміщують оксикодон НС, висушену розпиленням лактозу та повідон у гранулятор у текучомі шарі та наносять одержаний вище розчин. 3. Розмолування: Пропускають гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку. 4. Сушіння: Сушать гранулят, якщо вміст вологи надто високий. 5. Вощіння: Розплавлюють стеариловий спирт і вощать одержаний гранулят додаванням розплавленого стеарилового спирту до гранулята при перемішуванні. с 6. Охолоджування: Охолоджують вощений гранулят у сушарці з текучім шаром. г) 7. Розмолування: Пропускають охолоджений вощений гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку. 8. Змішування: Змішують розмолотий вощений гранулят, тальк, стеарат магнію та гранули налтрексону НОСІ (з прикладу 1). 9. Пресування: Пресують одержаний гранулят з використанням таблеткового пресу. б» 10. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді Ге та наносять його на ядра таблеток.
Приклад 7 о
Таблетки оксикодону НС з контрольованим вивільненням з гранулятом налтрексону НОСІ Ге! 7 Тнюреніємою ІХілакістивна пйиниця (ак т «Сен енНіЯ - - 2 05 -о.
ЗБ Клей ож роз итнняй пясговя ТЕН 1 о сЛиеадино 0. ------- :ї- -- - - 00000000. - 1
ПТЕсаннє НЕО сухі ас: похо г гразиєтин зле і
Гіжанжсньно шк 0.030500, шішт нн
Тая. сш -- Л 4 п-Щь- тент ння нн :стоарзг мат пе пед « р Пранут напореьстну МІ: |пронеляй 21 цих Що б дпкогуітня Шви: й
Ся. паси
Яд свт Ши В З с "вапицєгіся я гросуєт лиця в ерспиг ляпнцього всижн
Процес: ів . . . и?» 1. Виготовлення розчину: Пластифікують Ецагадії з триацетином шляхом змішування. 2. Гранулювання: Розміщують оксикодон НСІ, висушену розпиленням лактозу та повідон у гранулятор у текучомі шарі та наносять одержаний вище розчин. -І 3. Розмолування: Пропускають гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку. 4. Сушіння: Сушать гранулят, якщо вміст вологи надто високий. і, 5. Вощіння: Розплавлюють стеариловий спирт і вощать одержаний гранулят додаванням розплавленого о стеарилового спирту до гранулята при перемішуванні. 6. Охолоджування: Охолоджують вощений гранулят у сушарці з текучім шаром.
Ме. 7. Розмолування: Пропускають охолоджений вощений гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку.
Ге) 8. Змішування: Змішують розмолотий вощений гранулят, тальк, стеарат магнію та гранулят налтрексону НСІ (з прикладу 2). 9. Пресування: Пресують одержаний гранулят з використанням таблеткового пресу. 10. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді та наносять його на ядра таблеток. (Ф) Приклад 8 ка Капсули гідроморфону НСЇ з контрольованим вивільненням з екструдованими гранулами налтрексону НОСІ кПа
СПшвойкато. 23... --- -Мбевютьсмобшьцюїнє 60 Ббідожемюев 77000100. -,
Снілд б. сб. 002120 Ш «тнлеспого . й. . г. що 4 стадонповла стирг пит
Тгря-кон хяпірсвортюр рі игменм Я, сгех т «твор бля ат 77777 прот :
Тпялим . й нн АЛ яія пот
Процес: б5 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь молоткову дробарку.
2. Змішування: Змішують гідроморфон НС, Ецагадії, егилцелюлозу та роздрібнений стеариловий спирт у мішалці з подвійним кожухом.
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані пасма на транспортер. 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. 7. Інкапсуляція: Наповнюють тверді желатинові капсули екструдованими гранулами гідроморфону НСІ по 7/0. 120мг та гранулами налтрексону НС! (з прикладу 3) по 240мг.
Приклад 9
Таблетки гідрокодону бітартрата з контрольованим вивільненням з гранулами налтрексону НСІ жаджажнюя 000000021001002402.400- 7 Кнлідатьйне воиницві йня; : «Годжайоне гор Із. 4. слецсносвй понгл. ни кн І
Елхноднен плуюкаізнн ваті іж.З те перо 21 22.
ТАьркжрехілимея запоийяю 00000020 2 «Егжсісеоннута Жаленсре ектоти 03000120. «Гоапепи пз лтрвьковм НС дграглде мл От облохрагше-о ти І
Гслигі лік «лм ллюежня носно - шо ШЩщЩ880 ВН і фам. 220202 пн МАМ 2000 "сн отсгог в прогухт лив м пагпзо злпопссвсі олег
Процес: 1. Розмежування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь осцилюючу дробарку. 2. Змішування: Змішують гідрокодону бітартрат, роздрібнений стеариловий спирт, безводний гідрофосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу і ефір гліцерину та бегенової кислоти в мішалці з подвійним кожухом. 3. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержаний сч нагрітий матеріал на транспортер. 4. Охолоджування: Дають екструдату остигнути на транспортері. о 5. Розмолування: Розмолюють охолоджений екструдат за допомогою осцилюючої дробарки. 6. Змішування: Змішують розмолотий екструдат, гранули налтрексону НСЇІ (з прикладу 1) та стеарат магнію. 7. Пресування: Пресують одержаний гранулят за допомогою таблеткового пресу. о зо 8. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді та наносять його на ядра таблеток. (Се)
Приклад 10 о
Таблетки гідрокодону бітартрата з контрольованим вивільненням з гранулятом налтрексону НОСІ "нуля 1 ніпньтслоькя хашницна Люки 1 Ге»! роди Пиямі 0.020013... Й «бічвімиоансйнй 00000 пи Ел -4 4-1 1
Безайд-ниг а. ЗТ вази є: (о про ПЕ мадян 0 2 200 ї-
ТЕфотлисвигута сети нелоюо 31205. 707010 «Да-клягьомеесазуНстєнматі 00012907... ---
СПбжааальйтю 20700101 Же 00.01 райні.
Га а сс ВЕ
Зо. 7107 ВДЕ 0711 « "УЗагишається о рост лиць я зріле! КАТишШкя вологи
Процес: з с 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь осцилюючу дробарку.
Й 2. Змішування: Змішують гідрокодону бітартрат, роздрібнений стеариловий спирт, безводний гідрофосфат и?» кальцію, мікрокристалічну целюлозу і ефір гліцерину та бегенової кислоти в мішалці з подвійним кожухом. 3. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержаний нагрітий матеріал на транспортер. -І 4. Охолоджування: Дають екструдату остигнути на транспортері. 5. Розмолування: Розмолюють охолоджений екструдат за допомогою осцилюючої дробарки. ік 6. Змішування: Змішують розмолотий екструдат, гранулят налтрексону НС (з прикладу 2) та стеарат магнію. о 7. Пресування: Пресують одержаний гранулят за допомогою таблеткового пресу. 8. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді
Ме. та наносять його на ядра таблеток.
Ге) Приклад 11
Таблетки оксикодону НОСІ з контрольованим вивільненням з гранулами налтрексону НСІ ізмавеюмнй 22000200. 4 - Мовна одного
Веста НОЇ пи пе
Шноудьеня (еопяли-нтя пясіоя ІВ та и сгещеніої 0 --03-03000-ИШЗ--- --4 0... -
ОЕкавінЕ бтмхвийй 0 20 7
Твен. НТ ДИй -8 щі
ГФ) ТЕлевсьп юю спор ак т п1винк - ий її мн та т хо) рінулннатяренськ с жниіт Лв 17 «Оразу пек 16 4. сіння ко ОиаЛк-З їн тезу 7 бО 00 дупу неіюдтнсвру вними знай ятки ---
Процес: 1. Виготовлення розчину: Пластифікують Ецагадії з триацетином шляхом змішування. 2. Гранулювання: Розміщують оксикодон НСІ, висушену розпиленням лактозу та повідон у гранулятор у текучомі шарі та наносять одержаний вище розчин. бо 3. Розмолування: Пропускають гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку.
4. Сушіння: Сушать гранулят, якщо вміст вологи надто високий. 5. Вощіння: Розплавлюють стеариловий спирт і вощать одержаний гранулят додаванням розплавленого стеарилового спирту до гранулята при перемішуванні. 6. Охолоджування: Охолоджують вощений гранулят у сушарці з текучім шаром. 7. Розмолування: Пропускають охолоджений вощений гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку. 8. Змішування: Змішують розмолотий вощений гранулят, тальк, стеарат магнію та гранулят налтрексону НСІ (з прикладу 1). 9. Пресування: Пресують одержаний гранулят з використанням таблеткового пресу. 70 10. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді та наносять його на ядра таблеток.
Приклад 12
Таблетки оксикодону НС з контрольованим вивільненням з гранулятом налтрексону НОСІ серемею 00727377 71. Кільмслонооваіне
ЗксмсиНо гм сооштння- ув од ннн ОЕ,
Езпяжийе бек 00100001 ою Й
Шюаевн 000001 «Стартннйсєни. 00000000 1ВЖ, 0000 шо став... --- 232-33-00... 0-4 ---.- рань супгіввосну Ні; (п'еклх 7 Ілик ши лм як «пДю й й дю ТЕТ" ще : - Звігеясінон но бодуюі кол: в англЯді загкижахо пали
Процес: 1. Виготовлення розчину: Пластифікують Ецагадії з триацетином шляхом змішування. 2. Гранулювання: Розміщують оксикодон НСІ, висушену розпиленням лактозу та повідон у гранулятор у сч ов текучомі шарі та наносять одержаний вище розчин. 3. Розмолування: Пропускають гранулят крізь ротаційну турбин ну дробарку. і) 4. Сушіння: Сушать гранулят, якщо вміст вологи надто високий. 5. Вощіння: Розплавлюють стеариловий спирт і вощать одержаний гранулят додаванням розплавленого стеарилового спирту до гранулята при перемішуванні. Ге! зо 6. Охолоджування: Охолоджують вощений гранулят у сушарці з текучім шаром. 7. Розмолування: Пропускають охолоджений вощений гранулят крізь ротаційну турбинну дробарку. ікс, 8. Змішування: Змішують розмолотий вощений гранулят, тальк, стеарат магнію та гранулят налтрексону НСІ о (з прикладу 2). 9. Пресування: Пресують одержаний гранулят з використанням таблеткового пресу. Ме 10. Нанесення покриття: Виготовляють плівкоутворювальний розчин диспергуванням Орайгу в очищеній воді ї- та наносять його на ядра таблеток.
Приклад 13
Капсули гідроморфону НСЇ з контрольованим вивільненням з екструдованими гранулами налтрексону НОСІ скла: «
Ідекдтйвнки 00000000. КІЛЬЛІжтьини веденуееря (ма; : то вет З 2 ЕК т 113 З с Еш. 23000001
Іон теп: Іпоонняд Зі а -5 з» ди шо лвикі що -
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь молоткову дробарку. ш- 2. Змішування: Змішують гідроморфон НС, Ецагадії, егилцелюлозу та роздрібнений стеариловий спирт у
Ге) мішалці з подвійним кожухом.
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані о пасма на транспортер.
Ге» 20 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. ср 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. 7. Інкапсуляція: Наповнюють тверді желатинові капсули екструдованими гранулами гідроморфону НСІ по 120мг та гранулами налтрексону НСЇ (з прикладу З) по 24Омг. 99 Приклад 14
ГФ) Таблетки оксикодону гідрохлориду з контрольованим вивільненням по 1Омг-Органічне виробництво
Оксикодону гідрохлорид (1Омг/на таблетку) та висушену розпиленням лактозу (71,25мг/на таблетку) де переносять у мішалку відповідного розміру та змішують впродовж приблизно б хвилин. Порошок Ецагадікю к5
РМ (бмг/на таблетку) диспергують в етанолі. В той час як порошки перемішуються, вони гранулюються, і 60 диспергування та перемешування тривають до утворення вологої гранулярної маси. Додають додаткову кількість етанолу для досягнення кінцевої точки гранулювання. Гранулят переносять у сушарку з текучим шаром і сушать при З302С, а потім пропускають крізь сито меш 12. Ецагадіюю КЗ РМ (З9мг/на таблетку), що залишився, диспергують у розчиннику з 90 частин етанолу та 10 частин очищеної води та розпилюють на гранули в грануляторі/сушарці з текучим шаром при 3020. Потім гранулят пропускають крізь сито меш 12. Розплавляють бо стеариловий спирт (25мг/на таблетку) при температурі близько 60-702С. Теплі гранули повертають у мішалку.
При перемішуванні додають розплавлений стеариловий спирт. Гранули з покриттям видаляють з мішалки та дозволяють їм остуднути. Потім їх пропускають крізь сито меш 12. Після цього гранулят змішують з частками налоксону (приблизно 1-5мг на таблетку) з покриттям, яке робить налоксон практично невивільнюваним, і фармацевтично бажаними наповнювачами для таблетування, наприклад, тальком і стеаратом магнія, у підходящому змішувачі та пресують у таблетки.
Частки налоксону мають діаметр приблизно від 0,5 до 2мм. Частки налоксону з покриттям, яке робить налоксон практично невивільнюваним, можна виготовити розпиленням на частки композиції покриття, що включає целюлозний полімер або акриловий полімер, який не розчиняється у воді та є непроникним для /о налоксону. Підходящі частки включають гранули, зерна, сфероїди або кульки, що включають налоксон. У випадку, коли частки є гранулами або зернами, їх можна виготовляти розчиненням налоксону в розчині та розпиленням його на інертні гранули або зерна.
Краще, якщо композиція покриття включає Ецдгадікю К5, який можна використовувати у формі водної суспензії та у комбінації з пластифікатором, таким як, наприклад, ацетилтриетилцитрат та/або /5 ацетилтрибутилцитрат.
Приклад 15
Спосіб лікування болю
Лікарську форму для перорального введення за даним винаходом можна вводити пацієнтові для полегшення болю. Лікарська форма для перорального введення може включати ефективну при переральному введенні кількість опіоідного агоніста та опіоіїдного антагоніста, який знаходиться у практично невивільнюваній формі.
Коли лікарська форма для перорального введення введена перорально та доставлена у шлунково-кишковий тракт пацієнта, який потребує лікування болю, опіоіїдний агоніст вивільнюється з лікарської форми у перебігу нормального травлення, забезпечуючи пацієнтові анальгезію. Але опіоідний антагоніст, оскільки він знаходиться у практично невивільнюваній формі, практично не вивільнюється під час свого проходження крізь сч г шлунково-кишковий тракт. Краще, якщо практично невивільнювана форма антагоніста є резистентною до проносних засобів (мінеральної олії), які використовуються проти уповільненого пасажу крізь товстий кишечник і) або проти ахлоргідричних станів. У пацієнтів, які приймають лікарську форму для перорального введення належним чином, без її псування (наприклад, шляхом механічного пошкодження, нагрівання або розчинення в розчиннику), опіоїдний антагоніст не буде усмоктуватись у достатній кількості впродовж будь-якого інтервалу Ге! зо часу дозування композиції таким чином, щоб антагоніст зменьшував або усував анальгетичну ефективність опіоїдного антагоніста. Інакше кажучи, кількість опісідного антагоніста, яка вивільнилась з лікарської форми со (при пероральному введенні в інтактному вигляді) та яке усмокталось у шлунково-кишковому тракті та о акумулювалось в організмі пацієнта, не підвищується до того рівня, який значно перешкоджає або змінює анальгетичну ефективність дози опіоіїдного агоніста, що включена у лікарську форму. ме)
Приклад 16 ї-
Спосіб запобігання зловживанням опіоідним агоністом
Лікарську форму для перорального введення за даним винаходом можна використовувати для зменшення ймовірності виникнення зловживань опісідним агоністом, що в ній міститься. Лікарська форма для перорального введення включає опіоїдний агоніст у комбінації з опісідним антагоністом. Опіоїдний антагоніст присутній у « формі, яка практично не вивільнюється під час травлення. Таким чином, коли лікарська форма для перорального Ше) с введення доставляється до шлунково-кишкового тракту перорально, як призначено, без псування, вивільнення антагоніста до шлунково-кишкового тракту практично не відбувається. Але якщо лікарська форма зазнала ;» псування, наприклад, шляхом механічного пошкодження (наприклад, роздавлювання, нарізання, розмолування), нагрівання (наприклад, до температур вище 452С, краще, від 45 до 5022) або розчинення лікарської форми у розчиннику (з нагріванням або без нього), опіоїдний антагоніст псує лікарську форму, оскільки він притупляє -і ефекти опіоідів. Таким чином, коли лікарську форму розжовують, роздавлюють, нагрівають або розчиняють у розчиннику, а потім вводять перорально, інтраназально, парентерально або сублінгвально, ефект опіоідного іс, агоніста, принаймні частково, блокується опіоідним антагоністом. о Приклад 17
У даному дослідженні на людях 12 морфінонезалежних осіб оцінювали на предмет стрімкої абстиненції після іа введення таблеток гідрокодону з негайним вивільненням, які давали одночасно з дозою налтрексону від 0,25 до (Че) Змг. Дослідження було одинарним сліпим, з використанням одноразової дози та контролю плацебо при зростаючій дозі налтрексону. Після введення досліджуваних лікарських засобів здійснювали суб'єктивні та психологічні оцінки схильності до зловживання та абстиненції у 32-кратних межах доз налтрексону. Дані передбачають, що при дозі налтрексону 1мг опіоїд-залежним особам агоніст подобається менше порівняно із комбінацією з плацебо, і досягається концентрація у плазмі крові, яка призводить до 5095 від максимального іФ) оцінного балу симптомів абстиненції. ко Приклад 18
Дане випробування становило рандомізоване, подвійне сліпе, з контролем плацебо дослідження, що бо стосувалося порога абстиненції, індукованої налтрексоном з негайним вивільненням, у 12 метадон-залежних осіб. Під час проведення цього дослідження проміжний аналіз показав, що у даній популяції О,5мг налтрексону здатні викликати ознаки та симптоми абстиненції. Зазначені дослідження передбачають, що доза налтрексону, яка потрібна для того, щоб викликати симптоми абстиненції у опіоїд-залежних осіб, становить від 0,25 до 1мг.
Приклад 19 65 Дане випробування становило рандомізоване, одинарне сліпе, з однократною дозою та контролем плацебо, перехресне, з 10 підрозділами дослідження, яке стосувалося впливу налтрексону на суб'єктивний і психологічний ефект 15мг гідрокодону у 16 нормальних осіб. Дози налтрексону варіювали від 0,4 до 12,8мг. У цьому дослідженні 0,4мг налтрексону були здатні протистояти декільком центральним опісідним ефектам гідрокодону, включаючи звуження зіниць. На підставі цих даних, значно більш низькі дози нижче 0,25мМг налтрексону демонструватимуть незначний антагонізм відносно одночасно діючого агоніста. Це підтверджується відсутністю ознак абстиненції у осіб з прикладу 17, які отримували 0,25мг.
Клінічні дані прикладів 17, 18 та 19 передбачають, що біодоступні, з негайним вивільненням дози 0,125мМг налтрексону (або еквівалентні, швидко вивільнювані з лікарської форми з контрольованим вивільненням) не впливатимуть на анальгезію до будь-якого значного ступеня, в той час як більш високі дози біодоступного 7/о лікарського засобу (0,25мг або більше) при швидкому вивільненні робитимуть це. Зазначені клінічні дані показують, що навантаження налтрексоном опіоідного матриксу, для даного прикладу, становить співвідношення від 1:15 до 1:З3Омг налтрексону/мг гідрокодону, і що співвідношення кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, та кількості антагоніста, вивільненого з інтактної лікарської форми, становить принаймні 4:1 та, краще, вище. Або, альтернативно, можна визначити, що менше 0,25мг налтрексону /5 Вивільнюється з інтактної лікарської форми та 0,25мг або більше налтрексону вивільнюється зі зруйнованої лікарської форми.
Приклад 20
Гранули налтрексону НСІ
Схлад
Со вюайнт 77000 Ладижин 20 ват с уж 7 дув. сн ПИ ' Гегеля тьсистярего ме сія
ИН зі пиш ти с
ФБо0о жи ИН (о)
Трибутип д-р 1 . -- . стик .. з - и. р ни я
Й в ал | Що | | ! Ф
ДЕ ту о
І Тайн ВА ав г ШЕ ісбйвЯС 007 пжажтоєи гаржнайснини 74707 (22) іІериепізвкуче ппхютом. 35 нин сн са НИ м. ркнна ством | пе й І
Процедура виготовлення гранул 1. Розчиняють налтрексон НСІ та Орайгу Сіеаг у воді. Розпилюють розчин лікарського засобу на гранули « дю нонпарель в апараті для нанесення покриття у текучому шарі зі вставкою У/игеег. з 2. Диспергують Ецчагадії І 300, трибутилцитрат і тальк у воді. Розпилюють дисперсію на гранули, навантажені с лікарським засобом, в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. :з» 3. Диспергують Ецагадії К5ЗО00, трибутилцитрат і тальк у воді. Розпилюють дисперсію на гранули в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. 4. Розчиняють Ораайгу Сіеаг у воді. Розпилюють розчин на гранули в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. -І 5. Сушать гранули при 602С впродовж 24 годин. (Се) Спосіб розчинення о 1. Апарат: ОБР типу ІІ (лопасний), 75 об./хв. при 372 2. Час відбирання зразків: 1, 2, 4, 8, 12, 24 та 36 годин. (о) З. Середовища: ЗОРЕ впродовж однієї години/потім ЗІР.
Ге; 4. Аналітичний метод: Рідинна хроматографія високого дозволу.
Результати та обговорення:
Як було встановлено, гранули (108мг) показали наступні результати розчинення: піеняди 0 202211 ШЕ. ПА ЛЕ Вк, оснродню араткнянна МЕ 1 СВО й, б с я СРС Й
ГФ) Результати розчинення показують, що лише близько 1095 налтрексону НОСІ (0,0бмг) вивільнилось через 36 кю годин на бані для розчинення. Зазначені гранули не будуть біодоступними, якщо їх вживатимуть перорально незруйнованими.
Налтрексон НСІ дуже добре розчиняється у воді. У нього спостерігається тенденція мігрувати крізь плівку з 60 уповільненим вивільненням під час водного процесу нанесення покриття (стадія 3). Якщо під час даної стадії нанесення покриття спостерігається міграція, плівка стане пористою під час розчинення, і швидкість вивільнення лікарського засобу має бути відносно високою. Аніонне покриття (стадія 2) утворює не розчинний у воді комплексний шар із протонованою сіллю налтрексону НСІ і перешкоджатиме міграції лікарського засобу крізь покриття з уповільненим вивільненням, яке з'являється згодом. бо Розчинення зруйнованих гранул
Імітація процесу псування
Приблизно 108мг гранул налтрексону розмолували у ступці з товкачем для отримання порошку, що використовується для вивчення розчинення.
Спосіб розчинення: як описано вище.
Результати та обговорення:
Як було встановлено, зруйновані гранули (108мг) показали наступні результати розчинення:
Часів 0 дн ЕВ т | а 7710 -Шерелнй оровченєньядГ ОО :0ОЄ я 70 Можна бачити, таким чином, що через 1 годину з інтактних гранул не було виявлено вивільнення МТХ, в той час як зі зруйнованих гранул вивільнився весь МТХ, 0,бмг. Це графічно подано показано на Фіг.1. Таким чином, співвідношення зруйнований/цілий через 1 годину становило 100:0, і це більше, ніж критерій 24:71, як можна зробити висновок з прикладів 17,18 і 19.
Приклад 21
Капсули оксикодону НСЇ з НВ з гранулами налтрексону НСІ клю
ПТ ваврайом 00007700 Кількість З - Пи Й
Сійдні. Свенеоза- НОЇ Із»
Поопровупанех в ПИ оди дн
Гро-уги хпепрраля чаш ПИ ; ; й й Маеачстроп етно І ях т
Езада Іш-Ппарознсться у переляк посцасті І Ї твзади г Паскоье І брат Вигоіекаєт Що пола пекряля ' - І
Вода |снпароюсться у Пори поет Ї '
Сеедв З Інкагежлацій | Гагіьппом НЕ (стадія 20 Ієзь | сч : 'Гаспьпй пастрекоспе генстад 20 лов Ї | . ; . - Шев біювьбали огрсзяйк ся оз НЕ. ДЯ рабу кійсоюжвойну о пехлтзна Ге)
Сиворнітозьостя рай Боигпогоссісп де гермегозуюимь гори: ло стадо й прекидеу т
Процедура виготовлення б» зо 1. Розчиняють оксикодон НСЇ і НРМС у воді. Розпилюють розчин лікарського засобу на гранули нонпарель в апараті для нанесення покриття у текучому шарі зі вставкою УУига(ег. (Се) 2. Розчиняють забарвлений Ораагу у воді. Наносять плівкове покриття на гранули, навантажені лікарським о засобом, в апараті для нанесення покриття у текучому шарі.
З. Змішують рівні кількості гранул Оху з НВ і гранул налтрексону. Інкапсулюють у тверді желатинові капсули. (о)
Приклад 22 м
Капсули морфіна сульфата з контрольованим вивільненням з гранулами налтрексону НСІ скпале
ГГ Он 70000000 Ківанйіньимю . ; . . самиць іцт о, спала 1 тікає стій них « аа рова ачи: ' І сежронапиляау о, . 21, . ; і Палаті ех ій пт пот о птолкемвяМЮ 7 т н- ' сташен . ат 1 с й й псиярнім Ро; Як ЩО І них оз ПНЯ . ч нд с НИМИ в рив и т Стадне Чофнгта з Граняпл ик богів ТІ т-ва виніс анг І уПаясь-е-ннм . - ! «Еліна же 00000011 іже й -- - - - - - --Е-ЧЕНЮНоО 0038. | ПИ Трнелнпяцьвгят Пре ш «Тяпнн аа шана І
Ш- 0000 тема 7 вяМО
ШИ по Жах І --
Іртярів й індпжутьно Геялулі МЕС ІмиМу 20000020 . ісе) 00 Годнулиайтанянує рили ва " Шо епокєчти гроеяупн АЧС ллп орзнуп нястрентни наче дно пялеротевуві (ав) гграєту Бнте ях пере пуючи поьпелін нн ся ди я опякпяду 22 бу 70 Процедура виготовлення. 1. Диспергують повідон та Ецагадії 5300 воді. Змішують морфіна сульфат і лактозу. ср 2. Навантажують гранули в роторному процесорі. Розпилюють порошкоподібну суміш лікарських засобів і розчин зв'язуючого агента на гранули.
З. Наносять плівкове покриття на одержані вище гранули у роторному процесорі. 59 4. Диспергують Ецагадії КЗЗОЮ, КІ 300, триетилцитрат і тальк у воді. Наносять покриття на одержані вище
ГФ) гранули в апараті для нанесення покриття у текучому шарі зі вставкою УУига(ег. 5. Сушать гранули (гранули МЗСК). де 6. Змішують рівні кількості гранул МЗСК і гранул налтрексону. Інкапсулюють у тверді желатинові капсули.
Приклад 23 6о Екструдовані гранули налтрексону НСІ плед, "Янзрешент 7 Хетакісстьчя пфиницнільни 1
ШТАТІ пхю щі
Ева: БА ни ЕТ Щі «ХівнрнтшснотВ -Ш 0. «Еледснесрі несли 2 97 шо що - «Бюнльнюенх восьснг рлуст МИ; в. --. бБЕ Блжм Й Імя у, ц
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь дробарку. 2. Змішування: Змішують налтрексон НСІ, Ецагадії, роздрібнений стеариловий спирт, стеаринову кислоту та
ВНТ у мішалці з подвійним кожухом.
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані пасма на транспортер. 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на 1 мм гранули з використанням приладу для гранулювання. 70 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. СПОСІБ РОЗЧИНЕННЯ 1. Апарат: І )5Р типу ІІ (лопасний), 75 об./хв. при 3720. 2. Час відбирання зразків: 1, 2, 4, 8, 12, 24 та 36 годин.
З. Середовища: ЗОРЕ впродовж однієї години/потім ЗІР. 4. Аналітичний метод: Рідинна хроматографія високого дозволу. по щ
Чесйащас 5-33. 18 Я Ам «Своілюп беротчп-йнан ля ше 023лв ЛЯ й 1 ай к
Імітація процесу псування
Гранули налтрексону розмолували в ступці з товкачем для отримання порошку, що використовується для вивчення розчинення. Спосіб розчинення: як описано вище.
Результати:
Результати; «Середній 75 розчинеччя 335 Й
Таким чином, вивільнення через 1 годину з інтактних гранул становило 0,026мгГ, в той час як зі зруйнованих с гранул за 1 годину вивільнилось 0,67мг. Дане співвідношення зруйнованого та цілого також було більше 4:11. Це (3 графічно показано на Фіг.2.
Приклад 24
Екструдовані гранули налтрексону НСІ
СелаАц Ге)
Кн -. | | дет | Ге) «Стелрноллий слепг -.З . .
ИЖша атак лк от Що ' о
Таких шуй (22)
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь дробарку. - 2. Змішування: Змішують налтрексон НС, Ецагадії, роздрібнений стеариловий спирт, двоосновний фосфат кальцію та ВНТ у мішалці з подвійним кожухом.
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані « пасма на транспортер. 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. не) с 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. з» 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію.
Спосіб розчинення 1. Апарат: ОБР типу ІІ (лопасний), 75об./хв. при 3720. 2. Час відбирання зразків: 1, 2, 4, 8, 12, 24 та 36 годин. 7 З. Середовища: ЗОРЕ впродовж однієї години/потім ЗІР. (Се) 4. Аналітичний метод: Рідинна хроматографія високого дозволу.
Результати: («в) Гизупнтигн:
Фо Гром» зо» СЛ. ок: пгжлютнй - --.-.--4....-.-ї.41.1 со Імітація процесу псування
Гранули налтрексону розмолували в ступці з товкачем для отримання порошку, що використовується для вивчення розчинення. Спосіб розчинення: як описано вище.
Результати: по Таким чином, вивільнення через 1 годину з інтактних гранул становило 0,062мгГ, в той час як зі зруйнованих гранул за 1 годину вивільнилось 0,728мг. Дане співвідношення зруйнованого та цілого також було більше 4:1. Це 60 графічно показано на Фіг.2.
Приклад 25
Можливі капсули гідроморфону НОЇ з КВ з екструдованими гранулами налтрексону НОСІ б5 клад: недоент 7 ІХитатютьсяв айннинцн й; 7 сгаюнжфнн 200 ЩІ -- ВШ
Пе пред НИНІ ---65 и.
СЕПУСИВсКпоХ со -- спгоарнгсвий тного й 0.
Лрднупо нагореююєнь ПК ряст г пл топ
С1веро кепЕнов сн 00000000. р «Жабо 0000001 - - 0.
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь молоткову дробарку. 2. Змішування: Змішують гідроморфон НСІ, Ецагадії, егилцелюлозу та роздрібнений стеариловий спирту 70 мішалці з подвійним кожухом.
З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані пасма на транспортер. 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. 7. Інкапсуляція: Наповнюють тверді желатинові капсули екструдованими гранулами гідроморфону НСІ по 120мг та гранулами налтрексону НСЇ (з прикладу 23) по 121мг.
Приклад 26
Можливі капсули гідроморфону НОЇ з КВ з екструдованими гранулами налтрексону НОСІ скльг, іервжнт 00000 о Гвітьвістьйне сосною
Іароможроьнсї пес пи АБЗ
ТеБості ЕМ ще 1 еллцвлоютих | з - 1 -варнієней слі од іГранепянноцювахни Но іжншіу 0 Лтд,
Ї Тиси ямпштеновіяй тек. І: се шт зт Гута . б- щі 6)
Процес: 1. Розмолування: Пропускають хлоп'я стеарилового спирту крізь молоткову дробарку. 2. Змішування: Змішують гідроморфон НС, Ецагадії, егилцелюлозу та роздрібнений стеариловий спирт у мішалці з подвійним кожухом. Ге! зо З. Екструзія: Безперервно подають змішаний матеріал в екструдер з двома гвинтами та збирають одержані пасма на транспортер. ікс, 4. Охолоджування: Дають пасмам остигнути на транспортері. о 5. Гранулювання: Нарізають охолоджені пасма на гранули з використанням приладу для гранулювання. 6. Просіювання: Просіюють гранули та збирають потрібну просіяну порцію. ме) 7. Інкапсуляція: Наповнюють тверді желатинові капсули екструдованими гранулами гідроморфону НСІ по ї- 120мг та твердими желатиновими капсулами налтрексону НСЇ (з прикладу 24) по 127мг.
Приклад 27а
Гранули налтрексону з КВ
Розроблені гранули налтрексону з контрольованим вивільненням, які можна інкорпорувати у гранулят « Оопіоїдів з контрольованим вивільненням, а суміш потім пресувати у таблетки. Як приклад з гранулами з с налтрексону використовується гранулят оксикодону НС з контрольованим вивільненням. коле хицю ла, "» | "нара ЗКмкйвню " й ї помп" (шву істагія 1. гісихаротьсвий тагтранів - .33 плавна зах бу . шо . Еш 4.
Й Є лкусн наноловть ве ТАКТ я Й
АЛЕ п и Ї й са іх й -і тва и Первиснужен "Спанч єняе маш й опжоотті . «разспловтьст цнютаю . 2. (Се) дттак 1 Псьгигтя х Тривалі ГЕТТО са По лолвв т «парт атм ще зва . Н (ав) й чл рк : . . 6 Тальк - «Ва . сі (є) 20 Сеачане Гожтизкие п срівчсюх лає ' звгвоні я .АГдрсгженгр ж йчетна шлам . - . «ня . . . (Че) «Бахж : 1а і
Процедура виготовлення гранул 1. Розчиняють налтрексон НСЇІ та НРМС у воді. Розпилюють розчин лікарського засобу на гранули нонпарель в апараті для нанесення покриття у текучому шарі зі вставкою УУигвіег. о 2. Диспергують Ец4гадії Ї, трибутилцитрат і тальк у воді. Розпилюють дисперсію на гранули, навантажені лікарським засобом, в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. іме) З. Диспергують Ецагадії К5, трибутилцитрат і тальк у воді. Розпилююто дисперсію на гранули в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. 60 4. Розчиняють НРМС у воді. Розпилюють розчин на гранули в апараті для нанесення покриття у текучому шарі. 5. Сушать гранули при 602С впродовж 24 годин.
Спосіб розчинення 1. Апарат: ОБР типу ІІ (лопасний), 75об./хв. при 3720. бо 2. Час відбирання зразків: 1, 2, 4, 8, 12, 24 та 36 годин.
З. Середовища: ЗОРЕ впродовж однієї години/потім ЗІР.
4. Аналітичний метод: Рідинна хроматографія високого дозволу.
Результати та обговорення:
Розчинення налтрексону з інтактних гранул олаг оду пили и пн с нє сс «Дерій ромен Ї 2 4 РОН ИН волі плазми лі зр и вляну прлнип сном : 7
Серінй со ротенаняго "У Й
Ома кЦціяЯ ста таБЛлЕ ка бдчтчий 7 КУ до рт пшвезюнту . івевю ' . Кеедалт щ ШИ «ЕТ 1 Гранулююлизи о дисеьоам НОЇ ав 7 1.2. . І Енерікна ри ін- ям сна ти хь ше . піеталн ДА й
Й тв ЗВО ссуегві ай Щ 1. .Тінаце «н Іжа п
Й 1 пльарнінвне 2ПНгІ сгап т тапує ЕС й с. «Манн .. Іхь г.
КІтядів 2 влоч-пшня "панглювьн-я сколіоз п км Не улисига . - травмла папгрсжсоку ЗЕ. пе г-- веселе «-щ. .
Процедура виготовлення гранул 1. Розчиняють дисперсію Ешагаді/триацетин на оксикодон НС, висушену розпиленням лактозу та повідон з використанням гранулятора з текучим шаром. 2. Вивантажують гранули та пропускають крізь дробарку.
З. Розплавляють стеариловий спирт і додають до розмолотого гранулята за допомогою дробарки. Дають остуднути. 4. Пропускають охолоджений гранулят крізь дробарку. сч щі 6)

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Лікарська форма для перорального введення, яка включає (і) опіоїдний агоніст та (ії) біодоступний при Ф пероральному введенні опіоїдний антагоніст у по суті невивільнюваній формі, коли лікарську форму вводять 30 інтактною, яка відрізняється тим, що агоніст та антагоніст взаємно дисперговані. Ге)
    2. Лікарська форма за п.1, де співвідношення кількості антагоніста, вивільненого з лікарської форми після її псування, і кількості вказаного антагоніста, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми, о становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення вказаної лікарської форми іп міо впродовж т години. /д) у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата О5Р типу ІЇ (лопатевого) на 75 об./хв. при 35 о і - 37 96.
    З. Лікарська форма за п.1, де співвідношення кількості антагоніста, вивільненого із вказаної лікарської форми після її псування, і кількості вказаного антагоніста, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення вказаної лікарської форми іп мйго впродовж 1 « години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата О5Р типу ІЇ (лопатевого) 75 об./хв. з с при 37 С, яка відрізняється тим, що згаданий антагоніст знаходиться у формі множини частинок, окремо покритих секвеструвальним матеріалом, який по суті відвертає вивільнення антагоніста. :з» 4. Лікарська форма за п.1, де співвідношення кількості антагоніста, вивільненого із вказаної лікарської форми після її псування, і кількості вказаного антагоніста, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми, становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення вказаної лікарської форми іп міго впродовж 1 - години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата ОР типу ІІ (лопатевого) на 75 об./хв. при 37 С, яка відрізняється тим, що згаданий антагоніст диспергований у матриксі, що включає се) секвеструвальний матеріал, який по суті відвертає вивільнення антагоніста.
    о 5. Лікарська форма за п.1, де співвідношення кількості антагоніста, який міститься в указаній інтактній лікарській формі, і кількості вказаного антагоніста, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми ме) через 1 годину, становить приблизно 4:1 або більше, на основі розчинення вказаної лікарської форми іп мйго Ге впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата О5Р типу ІІ (лопатевого) на 75 об./хв. при 37 б.
    б. Лікарська форма за п.1, де кількість антагоніста, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми дв через 1 годину, менша за кількість, біоеквівалентну 0,25 мг налтрексону, а кількість вказаного антагоніста, вивільненого через 1 годину із вказаної лікарської форми після її псування, становить кількість, (Ф, біоеквівалентну 0,25 мг налтрексону або більше, причому вказане співвідношення базується на розчиненні ка лікарської форми впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата ОБР типу ІІ (лопатевого) на 75 об./хв. при 3720. во 7. Лікарська форма за п.1ї7, де антагоністом є налтрексон та кількість налтрексону, вивільненого із вказаної інтактної лікарської форми через 1 годину, менша за 0,25 мг, а кількість вказаного налтрексону, вивільненого через 1 годину із вказаної лікарської форми після її псування, становить 0,25 мг або більше, причому вказане вивільнення базується на розчиненні лікарської форми впродовж 1 години у 900 мл рідини, що імітує шлунковий сік, з використанням апарата О5Р типу ІІ (лопатевого) на 75 об./хв. при 37 2С. 65 8. Лікарська форма за п.1, яка відрізняється тим, що через 1 годину після перорального введення вказана лікарська форма вивільнює не більше 2595 вказаного антагоніста, причому вказана лікарська форма забезпечує аналгезію, а вказаний антагоніст, що вивільнився, не впливає на анальгетичну ефективність.
    9. Лікарська форма за п.1, яка відрізняється тим, що згаданий антагоніст перебуває у формі множини частинок, окремо покритих матеріалом, який по суті відвертає вивільнення антагоніста.
    10. Лікарська форма за п.1, яка відрізняється тим, що згаданий антагоніст диспергований у матриксі, що включає матеріал, який по суті відвертає вивільнення антагоніста. с щі 6) (о) (Се) «в) (о) і -
    - . и? -і се) («в) (о) 3е) іме) 60 б5
UA2002097179A 2000-02-08 2001-08-02 Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein UA79069C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P 2000-02-08 2000-02-08
PCT/US2001/004346 WO2001058451A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79069C2 true UA79069C2 (en) 2007-05-25

Family

ID=22663996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002097179A UA79069C2 (en) 2000-02-08 2001-08-02 Peroral composition preventing from abuse of opioid agonists contained therein

Country Status (35)

Country Link
US (15) US6696088B2 (uk)
EP (6) EP2517710B1 (uk)
JP (10) JP2003522144A (uk)
KR (2) KR20020071032A (uk)
CN (3) CN100563656C (uk)
AP (1) AP1665A (uk)
AT (1) ATE431145T1 (uk)
AU (2) AU776666B2 (uk)
BG (1) BG65828B1 (uk)
BR (2) BRPI0108380B8 (uk)
CA (1) CA2400567C (uk)
CY (2) CY1109270T1 (uk)
CZ (1) CZ299991B6 (uk)
DE (1) DE60138706D1 (uk)
DK (5) DK2092936T3 (uk)
EA (1) EA004876B1 (uk)
EE (1) EE05171B1 (uk)
ES (5) ES2539904T3 (uk)
GE (1) GEP20053614B (uk)
HK (3) HK1051487A1 (uk)
HU (2) HUP0204163A2 (uk)
IL (5) IL151057A0 (uk)
ME (1) MEP48308A (uk)
MX (2) MXPA02007686A (uk)
NO (2) NO20023729L (uk)
NZ (1) NZ520554A (uk)
OA (1) OA12215A (uk)
PL (1) PL210845B1 (uk)
PT (6) PT2092936E (uk)
RS (1) RS50407B (uk)
SI (5) SI2517710T1 (uk)
SK (1) SK287107B6 (uk)
TW (1) TWI292317B (uk)
UA (1) UA79069C2 (uk)
WO (2) WO2001058447A1 (uk)

Families Citing this family (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
IL155637A0 (en) 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1404333A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
DE60223254T2 (de) * 2001-07-06 2008-08-14 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP1416842B1 (en) * 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DE60232417D1 (de) * 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PT2939696E (pt) 2001-10-18 2016-06-17 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides
US20030125347A1 (en) * 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
JP4878732B2 (ja) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー 規制物質の濫用を防ぐための新規な持続放出製薬化合物
EP1482912B1 (en) * 2002-03-14 2011-05-25 Euro-Celtique S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
ES2327034T3 (es) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2316428A1 (en) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
JP4698950B2 (ja) * 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
KR101061351B1 (ko) 2002-04-09 2011-08-31 플라멜 테크놀로지스 활성 성분 마이크로캡슐의 경구 현탁액
JP2005526839A (ja) 2002-04-23 2005-09-08 アルザ・コーポレーシヨン 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20060110333A1 (en) * 2002-07-11 2006-05-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
PA8578501A1 (es) 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
DE10237056A1 (de) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin
EP1894562B1 (en) * 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422773A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US9233049B2 (en) 2002-10-31 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US9579286B2 (en) * 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
CN1784221B (zh) 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
ME00276B (me) * 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
PL1663229T3 (pl) * 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
JP4758897B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
AU2004281153A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
EP1677771A2 (en) 2003-10-30 2006-07-12 Alza Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE602004005076T2 (de) * 2003-12-09 2007-11-15 Euro-Celtique S.A. Co-extrudierte sicherheits-dosierform mit einem wirkstoff und einem adversen mittel und herstellungsverfahren dafür
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
BRPI0507210A (pt) * 2004-02-23 2007-06-12 Euro Celtique Sa dispositivo que impede o uso indevido para administração transdérmica de opióide
CN1938004B (zh) * 2004-03-30 2011-12-21 欧洲凯尔特公司 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PL1765292T3 (pl) 2004-06-12 2018-03-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CN101843597A (zh) * 2004-08-13 2010-09-29 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1895985A1 (en) * 2005-05-13 2008-03-12 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
DE602006016441D1 (de) 2005-05-13 2010-10-07 Alza Corp Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss
AU2006247357B2 (en) * 2005-05-13 2012-03-08 Alpharma Pharmaceuticals Llc Morphine sulfate formulations
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
AU2006275476A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
CA2617681C (en) 2005-08-02 2015-02-03 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
EP3132792B1 (en) 2005-11-22 2019-09-11 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007070632A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1991207A2 (en) * 2006-01-21 2008-11-19 Abbott GmbH & Co. KG Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) * 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
ZA200807571B (en) * 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
EP2018160B1 (en) 2006-03-16 2011-12-14 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
JP5457830B2 (ja) * 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US20100010029A1 (en) * 2006-05-03 2010-01-14 Kowa Phamaceuticals America, Inc. Acute Pain Medications Based on Fast Acting Diclofenac-Opioid Combinations
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
PT2719378T (pt) 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
JP2010506833A (ja) * 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
KR20090090316A (ko) 2006-11-09 2009-08-25 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 체중 감량 약물을 투여하기 위한 단위 용량 팩키지 및 투여 방법
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
US8470361B2 (en) 2006-12-04 2013-06-25 Orexo Ab Non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
EA200970724A1 (ru) 2007-02-01 2010-02-26 Сол-Джел Текнолоджиз Лтд. Композиции для местного применения, содержащие пероксид и ретиноид
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
AU2008223091B2 (en) * 2007-03-02 2014-04-24 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
BRPI0815387B8 (pt) 2007-08-13 2021-05-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
AU2008338439A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
MX2010006694A (es) * 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) * 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US9700552B2 (en) 2008-02-28 2017-07-11 Syntropharma Limited Pharmaceutical compositions for treatment of addiction
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
SI2352494T1 (sl) * 2008-10-30 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh Nove in potentne dozirne oblike tapentadola
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP3045043B1 (en) * 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2010121600A2 (de) * 2009-04-22 2010-10-28 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
CN102639118B (zh) * 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
BR112012008317A2 (pt) 2009-09-17 2016-03-22 Upsher Smith Lab Inc produto de liberação sustentada compreendendo uma combinação de uma amina não-opioide e uma droga anti-inflamatória não-esteroidal
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
US9277748B2 (en) 2010-03-12 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
EP2568968B1 (en) * 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
PE20130657A1 (es) * 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (ja) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
PT2826467T (pt) 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
JP5864606B2 (ja) * 2010-12-28 2016-02-17 ユーロ−セルティーク エス．エイ． パーキンソン病の治療におけるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との組合せ
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
AU2012219322A1 (en) 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
WO2013003845A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
EA201991223A1 (ru) 2011-08-18 2019-10-31 Не вызывающие зависимость мукоадгезивные устройства для доставки бупренорфина
US8940330B2 (en) 2011-09-19 2015-01-27 Orexo Ab Abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2012327231B2 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
EA201491164A1 (ru) 2011-12-12 2014-10-30 ЭлТиЭс ЛОМАНН ТЕРАПИ-ЗЮСТЕМ АГ Трансдермальная система доставки
KR102026321B1 (ko) 2011-12-21 2019-09-27 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 만성 통증 완화에 이용되는 점막 관통 약물 전달 장치
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
CH708257B1 (de) 2012-04-17 2019-05-15 Purdue Pharma Lp Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion.
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (ko) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) * 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
PE20160002A1 (es) 2013-06-04 2016-01-23 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de liberacion transdermico
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3062777A2 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
DE112015001251T5 (de) 2014-03-14 2017-01-19 Opiant Pharmaceuticals Inc. Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9682039B2 (en) * 2014-08-07 2017-06-20 Mucodel Pharma Llc Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US10493027B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Mucodel Pharma Llc Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3229785A2 (de) * 2014-12-08 2017-10-18 Develco Pharma Schweiz AG Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
JP6696994B2 (ja) 2014-12-08 2020-05-20 クレシオ・バイオサイエンシズ・リミテッド 即放性乱用抑止性顆粒剤形
FR3032353B1 (fr) * 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CA2996281C (en) * 2015-08-31 2022-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
EP3346994A1 (en) * 2015-09-09 2018-07-18 Micell Technologies, Inc. Biopharma application of micell technology
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
GB201520390D0 (en) * 2015-11-19 2016-01-06 Euro Celtique Sa Composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US10532385B2 (en) 2016-06-29 2020-01-14 Disposerx, Inc. Disposal of medicaments
WO2018012627A1 (ja) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 送風装置および空気調和機
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
WO2019074829A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Rhodes Pharmaceuticals L.P. RESINATE-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF MAKING AND USING THEM
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN109232748B (zh) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用
WO2020159901A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
BR112022000218A2 (pt) * 2019-07-10 2022-02-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica estável livre de lactose e processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável livre de lactose
IT201900013473A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Vetagro Int S R L Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023146983A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Aardvark Therapeutics, Inc. Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
JPS63500799A (ja) 1985-09-06 1988-03-24 ベーカー・カミンス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 持続性オピオイド拮抗作用を得るための方法および組成物
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
DE219243T1 (de) 1985-10-11 1987-09-24 Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif., Us Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors.
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (de) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Kosmetische zubereitungen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH01279895A (ja) * 1988-01-20 1989-11-10 Baker Cummins Pharmaceut Inc オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
ZA922180B (en) * 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ATE404201T1 (de) 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
JP2563100Y2 (ja) 1992-08-05 1998-02-18 日本精工株式会社 シートベルト用リトラクター
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5580876A (en) * 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU3419995A (en) * 1994-09-19 1996-04-09 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CA2206119C (en) 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
AU706541B2 (en) 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
SK282549B6 (sk) 1997-02-14 2002-10-08 G�decke Aktiengesellschaft Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6248691B1 (en) 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
RU2211693C2 (ru) * 1998-05-27 2003-09-10 Юроселтик С.А. Препараты для введения противовоспалительных, особенно антисептических веществ и/или веществ, способствующих заживлению ран, в верхние дыхательные пути и/или в ухо
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
EP1244447B1 (en) 1999-11-29 2007-01-10 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2539904T3 (es) * 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
DE60119696T2 (de) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxon- und naltrexon-analoga in der behandlung bei drogenmissbrauch
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2003535833A (ja) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア ナルブフィンとオピオイドアンタゴニストを使用した疼痛の処置法
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60216078T2 (de) 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
EP1416842B1 (en) 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
EP1482912B1 (en) 2002-03-14 2011-05-25 Euro-Celtique S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
ES2327034T3 (es) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2316428A1 (en) 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1894562B1 (en) 2002-08-15 2010-12-15 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20050020613A1 (en) 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
JP4758897B2 (ja) 2003-09-25 2011-08-31 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ヒドロコドンとナルトレキソンとの併用医薬
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
AU2004296821B2 (en) 2003-12-05 2011-05-12 Carefusion 303, Inc. Patient-controlled analgesia with patient monitoring system
WO2005078096A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
PT2719378T (pt) 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
JP2010506833A (ja) 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
US20090131466A1 (en) 2007-09-04 2009-05-21 Alpharma, Inc. Pharmaceutical Compositions
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
AU2008338439A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
US20140030343A1 (en) 2010-10-26 2014-01-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Formulations and Methods for Attenuating Respiratory Depression Induced by Opioid Overdose
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
US20080306104A2 (en) 2008-12-11
SI2517710T1 (sl) 2015-07-31
NZ520554A (en) 2005-08-26
SK287107B6 (sk) 2009-12-07
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
EE05171B1 (et) 2009-06-15
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
JP2016222730A (ja) 2016-12-28
JP6063427B2 (ja) 2017-01-18
US7718192B2 (en) 2010-05-18
OA12215A (en) 2006-05-09
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
HK1051487A1 (zh) 2003-08-08
ME00398B (me) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
IL151057A0 (en) 2003-04-10
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
US9801828B2 (en) 2017-10-31
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
US7842309B2 (en) 2010-11-30
US8586088B2 (en) 2013-11-19
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
JP2003522144A (ja) 2003-07-22
EA200200840A1 (ru) 2003-02-27
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
NO20023728D0 (no) 2002-08-07
PT2517710E (pt) 2015-07-01
PT1299104E (pt) 2009-07-21
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
MXPA02007690A (es) 2004-08-23
US7842311B2 (en) 2010-11-30
CZ20022706A3 (cs) 2003-01-15
CA2400567C (en) 2008-01-15
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
ATE431145T1 (de) 2009-05-15
SI2283842T1 (sl) 2015-07-31
US7682632B2 (en) 2010-03-23
MEP48308A (en) 2011-05-10
AU3687601A (en) 2001-08-20
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
JP2012176993A (ja) 2012-09-13
SI2277521T1 (sl) 2015-07-31
JP5676504B2 (ja) 2015-02-25
KR100552038B1 (ko) 2006-02-20
JP2009138007A (ja) 2009-06-25
NO324717B1 (no) 2007-12-03
CY1114063T1 (el) 2016-07-27
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
CN1423559A (zh) 2003-06-11
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
ES2326730T3 (es) 2009-10-19
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
HK1135907A1 (en) 2010-06-18
HU229705B1 (en) 2014-05-28
BG106986A (bg) 2003-04-30
DK1299104T3 (da) 2009-08-03
AP2002002617A0 (en) 2002-09-30
JP6403742B2 (ja) 2018-10-10
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
ES2539945T3 (es) 2015-07-07
US7658939B2 (en) 2010-02-09
AU776666B2 (en) 2004-09-16
NO20023728L (no) 2002-10-04
TWI292317B (en) 2008-01-11
PT1255547E (pt) 2008-11-24
RS50407B (sr) 2009-12-31
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
IL181356A (en) 2011-10-31
AU776904B2 (en) 2004-09-23
JP2014169306A (ja) 2014-09-18
CZ299991B6 (cs) 2009-01-14
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
IL151057A (en) 2008-03-20
PL358088A1 (en) 2004-08-09
JP2012158592A (ja) 2012-08-23
IL181356A0 (en) 2007-07-04
SK11342002A3 (sk) 2003-03-04
DK2092936T3 (da) 2013-06-17
EA004876B1 (ru) 2004-08-26
AP1665A (en) 2006-09-22
CN101703777A (zh) 2010-05-12
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
BRPI0108380A8 (pt) 2018-04-24
US10350173B2 (en) 2019-07-16
NO20023729D0 (no) 2002-08-07
ES2540103T3 (es) 2015-07-08
SI2092936T1 (sl) 2013-07-31
HK1056822A1 (en) 2004-03-05
MXPA02007686A (es) 2003-03-27
ES2415407T3 (es) 2013-07-25
US6696088B2 (en) 2004-02-24
BG65828B1 (bg) 2010-02-26
YU58902A (sh) 2005-11-28
PT2283842E (pt) 2015-07-01
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
PT2277521E (pt) 2015-07-01
IL204761A (en) 2011-10-31
AU3687701A (en) 2001-08-20
JP2017048210A (ja) 2017-03-09
JP2015044838A (ja) 2015-03-12
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
SI1299104T1 (sl) 2009-10-31
BR0108379A (pt) 2002-11-05
CN101703777B (zh) 2012-11-28
US8357399B2 (en) 2013-01-22
KR20020073542A (ko) 2002-09-26
US10588865B2 (en) 2020-03-17
US8936812B2 (en) 2015-01-20
BR0108380A (pt) 2002-10-29
BRPI0108380B1 (pt) 2019-10-01
US8236351B2 (en) 2012-08-07
US20050095291A1 (en) 2005-05-05
EE200200437A (et) 2003-12-15
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
BRPI0108380B8 (pt) 2021-05-25
NO20023729L (no) 2002-10-04
ES2539904T3 (es) 2015-07-07
JP5351538B2 (ja) 2013-11-27
DE60138706D1 (de) 2009-06-25
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
IL215132A0 (en) 2011-10-31
CN1418098A (zh) 2003-05-14
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
EP2517710B1 (en) 2015-03-25
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
KR20020071032A (ko) 2002-09-11
PL210845B1 (pl) 2012-03-30
US9278073B2 (en) 2016-03-08
CN100563656C (zh) 2009-12-02
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
US20190350868A1 (en) 2019-11-21
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
JP2008019280A (ja) 2008-01-31
EP2092936A3 (en) 2009-10-21
JP2003522146A (ja) 2003-07-22
CY1109270T1 (el) 2014-07-02
PT2092936E (pt) 2013-06-20
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
HUP0204163A2 (hu) 2003-04-28
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
GEP20053614B (en) 2005-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588865B2 (en) Tamper resistant oral opioid agonist formulations
EP2269579B1 (en) Tamper-resistant products for opioid delivery
MXPA04001210A (es) Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.