NO20023729L

NO20023729L - Preparater med regulert frigivelse inneholdende opioidagonist og -antagonist

Info

Publication number: NO20023729L
Application number: NO20023729A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2000-02-08
Filing date: 2002-08-07
Publication date: 2002-10-04
Also published as: HK1135907A1; SI2092936T1; DE60138706D1; AP1665A; PT1255547E; NO20023728D0; AU776666B2; BR0108379A; PT1299104E; EP2092936B1; US20080311199A2; US20080311198A2; KR20020071032A; PL210845B1; CA2400567C; EP2277521A1; JP2015044838A; JP2012176993A; CZ20022706A3; HK1051487A1

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Opioider, også kjent som opioidagonister, er en gruppe medikamenter som viser opium- eller morfinlignende egenskaper. Opioidagonister er kjent i litteraturen og blant fagfolk (Merck Manual, 16. utgave (1992)). Grunnet deres analgetiske virkning er opioidagonister blitt anvendt for å gi smertelindring til pasienter. Bivirkninger er også forbundet med bruk av opioide analgetiske midler. Det er f.eks. blitt rapportert at tilførsel av opioidagonister som morfin, er forbundet med bivirkninger som omfatter kvalme, oppkast, kløe, urinretensjon og respiratorisk depresjon. Gan et al., Anesthesiology, bind 87, nr. 5, 1075-1081

(1997). Kronisk bruk av morfin er også blitt rapportert å øke den fysiske avhengighet og forhøye toleransen overfor medikamentet, Shen et al., Brain Res., bind 597, 74-83 (1992), og å indusere forstoppelse.

Forsøk på å redusere bivirkningene av opioidagonister uten å påvirke den analgetiske virkning er også blitt rapportert. For eksempel rapporterer Gan et al., Anesthesiology, bind 87, nr. 5, 1075-1081 (1997) at tilførsel av 0,25 ug.kg^.h"<1>eller 1 ug.kg^.h"<1>naloxon (opioidantagonist) ved infusjon samtidig med intravenøst morfin, effektivt reduserte visse mulige bivirkninger av morfin (f.eks. forekomst av kvalme, oppkast og kløe) .

Formål og oppsummering av oppfinnelsen

Det er et formål med oppfinnelsen å fremme pasientenes evne til å tåle og derved forhøye virkningen av opioidagonist-behandling hos pasienter som behandles med opioidagonist.

Det er et videre formål med oppfinnelsen å redusere bivirkningene som er forbundet med behandling med opioidagonist.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe agonistbehandling hvori det analgetisk effektive nivå i blodet av opioidagonisten opprettholdes over et forlenget tidsrom, samtidig som det farmakologisk effektive nivå i blodet av antagonisten opprettholdes for å redusere bivirkningene forbundet med opioidbehandlingen.

Det er også et formål med oppfinnelsen å forsterke den analgetiske virkning av en opioidagonist i en form for kontrollert frigivelse og samtidig svekke utviklingen av fysisk avhengighet, toleranse og andre uønskede bivirkninger som opptrer ved kronisk tilførsel av opioidagonisten.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe agonistbehandling hvori et analgetisk effektivt nivå i blodet av opioidagonisten opprettholdes over et lengre tidsrom, samtidig som den analgetiske virkning av opioidagonisten selektivt forsterkes. Fortrinnsvis opptrer den selektive forsterkning av den analgetiske virkning av opioidagonisten samtidig som utvikling av fysisk avhengighet, toleranse og andre uønskede bivirkninger som skyldes kronisk tilførsel av opioidagonisten, svekkes.

I lys av de ovenfor nevnte formål og andre er oppfinnelsen rettet mot en oral doseringsform for kontrollert frigivelse som omfatter opioidagonist og opioidantagonist, hvori doseringsformen frigir opioidagonisten og -antagonisten på en kontrollert måte.

Oppfinnelsen er videre rettet mot en doseringsform for kontrollert frigivelse som omfatter en opioidagonist og opioidantagonisten, hvori opioidagonisten eller opioidantagonisten før den blandes med den andre, behandles slik at frigivelseshastigheten modifiseres, slik at opioidagonisten og -antagonisten når de forenes i doseringsformen for kontrollert frigivelse, frigis fra doseringsformen på tilnærmet samme tidspunkt.

Oppfinnelsen er videre rettet mot en doseringsform for kontrollert frigivelse som omfatter opioidagonist og opioidantagonist hvori opioidagonisten foreligger i en mengde som er analgetisk effektiv ved tilførsel til et menneske, og hvori opioidantagonisten foreligger i en mengde som ikke reduserer nivået av analgesi som oppnås ved doseringsformen til et ikke-terapeutisk nivå. I visse utførelser foreligger også opioidantagonisten i en mengde som effektivt reduserer opioidforbundne bivirkninger.

I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse omfatter doseringsformen for kontrollert frigivelse et transdermalt tilførselssystem, et oralt, mukosalt tilførselssystem, et preparat for intranasal tilførsel, et injiserbart preparat og et fast, oralt preparat.

I visse foretrukne utførelser omfatter foreliggende oppfinnelse en doseringsform for kontrollert frigivelse som tilfører en opioidagonist og en opioidantagonist over et forlenget tidsrom. I disse orale utførelsene omfatter doseringsformen en mengde av en opioidagonist, fortrinnsvis en biomodalt virkende opioidagonist, og en mengde av en opioidantagonist, og etter tilførsel leverer doseringsformen en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten over doseringsintervallet sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt forsterker den analgetiske virkning av opioidagonisten og svekker opioidagonistens antianalgetiske virkninger, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysiske avhengighet og/eller toleranse .

Visse utførelser av oppfinnelsen er rettet mot doseringsformer for kontrollert frigivelse som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist hvori opioidagonisten eller opioidantagonisten før den forenes med den andre, behandles slik at frigivelseshastigheten modifiseres, slik at opioidagonisten og -antagonisten når de kombineres i doseringsformen for kontrollert frigivelse, frigis fra doseringsformen på tilnærmet samme tidspunkt.

Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot anvendelse av de ovenfor nevnte preparater for kontrollert frigivelse for vedlikeholdsbehandling av tidligere avtoksifiserte opioidslaver.

I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av hydromorfon, oksykodon, hydrokodon, morfin, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten en bimodalt virkende opioidagonist utvalgt blant f.eks. morfin, kodein, fentanylanaloger, pentazocin, buprenorfin, metadon, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioidalkaloider og opioidpeptider med lignende virkning.

I visse foretrukne utførelser er opioidantagonisten utvalgt fra gruppen som består av naltrexon, naloxon, nalmefen, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot doseringsformer for kontrollert frigivelse som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist, hvor doseringsformen gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten og kontrollert frigivelse av opioidantagonisten. I foretrukne utførelser er frigivelseshastigheten for agonisten og antagonisten fra doseringsformen kontrollert slik at det opprettholdes en analgetisk effektiv mengde av agonisten i blodet gjennom doseringsperioden og slik at konsentrasjonen av opioidagonisten opprettholdes gjennom doseringsperioden i tilstrekkelig grad til å redusere bivirkningene forbundet med opioidagonisten, men ikke nok til å motvirke agonistens analgetiske virkning. I foretrukne utførelser er oppfinnelsen rettet mot faste doseringsformer for kontrollert frigivelse som frigir en opioidagonist og en opioidantagonist over et lengre tidsrom. I disse orale utførelsene omfatter doseringsformen en mengde av en opioidagonist, fortrinnsvis en biomodalt virkende opioidagonist, og en mengde av en opioidantagonist, og ved oral tilførsel frigir doseringsformen en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten gjennom doseringsintervallet, sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt forsterker den analgetiske virkning av opioidagonisten og svekker den antianalgetiske virkning, hyperalgesien, hypereksiterbarheten, den fysiske avhengighet og/eller toleransevirkningen forbundet med opioidagonisten.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en fast, oral doseringsform for kontrollert frigivelse som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist hvor doseringsformen gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten og kontrollert frigivelse av opioidantagonisten, hvor doseringsformen ved til-førsel til pasienter gir analgesi sammen med reduksjon av bivirkninger forbundet med opioidagonisten. Det foretrekkes at slike doseringsformer frigir opioidagonisten og -antagonisten med i det vesentlige proporsjonal hastighet. Frigivelseshastigheten for opioidagonisten og -antagonisten er fortrinnsvis tilnærmet proporsjonal over tid, mer foretrukket over et doseringstidsrom.

I visse utførelser gir preparatet for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse en reduksjon av opioidforbundne bivirkninger, f.eks. kvalme, oppkast, kløe, urinretensjon, respiratorisk depresjon, forstoppelse, fysisk avhengighet, toleranse, hypereksiterbarhet og hyperalgesi.

US patentskrifter nr. 5 512 578, 5 472 943, 5 580 876 og 5 767 125 (Crain et al.), som alle inkorporeres heri ved referanse i sin helhet, beskriver kombinasjoner av opioidantagonister med morfin eller andre bimodalt virkende opioidagonister. Kombinasjonene som beskrives i disse, sies å forsterke de analgetiske virkninger av den bimodale opioidagonist samtidig som den fysiske avhengighet, toleranse, hypereksiterbarheten, hyperalgesien og andre uønskede (eksitatoriske) bivirkninger forbundet med kronisk bruk av bimodalt virkende opioidagonister, svekkes. Disse patentene omfatter imidlertid ikke tilveiebringelse av en mekanisme eller fremstillingsfremgangsmåte for kombinasjonsdoseringsformen hvori agonisten og antagonisten begge frigis fra doseringsformen på en kontrollert måte, slik at agonisten og antagonisten absorberes av (eller tilføres til) pasienten slik at den påkrevde analgesi sammen med reduksjon av bivirkningene forbundet med opioidagonisten og/eller forhøyet opioidvirkning, kan tilveiebringes over et forlenget doseringstidsrom. De ovenfor siterte dokumenter tilveiebringer heller ikke preparater for kontrollert frigivelse for opprettholdelse av det analgetisk effektive nivå i blodet av agonist over et forlenget tidsrom, samtidig som det farmakologisk effektive nivå i blodet av antagonisten for reduksjon av bivirkningene forbundet med opioidbehandlingen, opprettholdes. Slike preparater for kontrollert frigivelse vil f.eks. være ønskelige da de vil tillate en reduksjon av toppkonsentrasjonen og forhøye pasientens evne til å tolerere behandlingen da medikamentet inntas mindre hyppig.

Begrepet "doseringsform for kontrollert frigivelse" viser til en doseringsform som gir et lengre tidsrom med farmakologisk respons etter tilførsel av agonisten og antagonisten enn hva som normalt oppnås etter tilførsel av en doseringsform for hurtig frigivelse. I visse foretrukne utførelser av oppfinnelsen frigir doseringsformen for kontrollert frigivelse opioidagonisten og opioidagonisten fra doseringsformen med en slik hastighet at konsentrasjonen (nivået) i blodet (f.eks. plasma) opprettholdes innenfor det analgetisk effektive område

(over den minimale effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC") over et doseringsintervall. I visse utførelser av oppfinnelsen frigis opioidantagonisten fra doseringsformen for kontrollert frigivelse med en slik hastighet at konsentrasjonen i blodet (f.eks. plasma) av antagonisten opprettholdes innenfor det farmakologisk effektive område for reduksjon av bivirkningene forbundet med opioidagonisten over et doseringsintervall . I andre foretrukne utførelser tilføres opioidantagonisten fra doseringsformen for kontrollert frigivelse med en slik hastighet at preparatene for kontrollert frigivelse gir de fordeler som er beskrevet i de ovenfor nevnte patenter tilhør-ende Crain et al., nemlig forsterket analgetisk virkning av opioidagonisten samtidig som opioidagonistens virkninger når det gjelder antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk

avhengighet og/eller toleranse svekkes. En fagperson vil forstå at grunnet den forsterkede analgesi som oppnås med de spesielle kombinasjoner av opioidagonist og opioidantagonist som omfattes av foreliggende oppfinnelse, kan den analgetiske virkning være høyere enn hva som gjenspeiles av opioidagonistens nivå i blodplasma. For foreliggende oppfinnelses formål kan den kontrollerte frigivelse som oppnås ved in vi tro-oppløsningsanalyse av preparatet (dvs. å måle frigivelse av opioidagonisten og opioidantagonisten) fungere som et surrogatmål på doseringsintervallet for doseringsformen for kontrollert frigivelse in vivo, særlig når det gjelder orale preparater. Slik in vitro-analyse kan utføres ved å benytte USP-rørepinnefremgangsmåten ifølge U.S. Pharmacopeia XXII (1990) ved 100 rpm med 900 ml vandig buffer (pH mellom 1,6 og 7,2) ved 3 7 °C. Den analytiske fremgangsmåte kan f.eks. være høyytelsesvæskekromatografi.

I foretrukne utførelser er doseringsformen for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse tilførbar (dvs. den tilveiebringer de nødvendige virkninger angitt ovenfor) minst hver 8. time. I visse foretrukne utførelser kan doseringsformen for kontrollert frigivelse tilføres to ganger daglig (hver 12. time) eller én gang daglig (hver 24. time). I utførelser hvori doseringsformen for kontrollert frigivelse er et transdermalt tilførselssystem, gir det transdermale til-førselssystem fortrinnsvis den ønskede virkning over et tidsrom på minst tilnærmet 3 dager. I visse foretrukne utførelser kan det transdermale tilførselssystem bæres på huden hos en menneskelig pasient i minst tilnærmet 5 dager og fortrinnsvis tilnærmet 7 dager og svekke opioidagonistens virkninger når det gjelder antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet og/eller toleranse. Opioidagonisten vil fortrinnsvis samtidig forsterke den analgetiske virkning av opioidagonisten.

I foreliggende oppfinnelse kombineres en svært lav dose av en opioidantagonist med en dose av en opioidagonist (et analgetisk middel) slik at graden av analgesi forsterkes og uønskede bivirkninger svekkes. Doseringsformen fremstilles på en måte som gjør at opioidagonisten og opioidantagonisten tilføres når

doseringsformen tilføres, f.eks. til en menneskelig pasient.

Tilførselshastigheten for opioidagonisten vil være slik at i det vesentlige hele opioidagonistdosen som inngår i doseringsformen, tilføres fra doseringsformen etter tilførsel i de utførelser hvori doseringsformen for kontrollert frigivelse er et oralt, mukosalt tilførselssystem, et preparat for intranasal tilførsel, et injiserbart preparat og et fast, oralt preparat. Tilførselshastigheten for opioidantagonisten vil være slik at det tilføres en mengde opioidantagonist som effektivt svekker opioidagonistens virkninger når det gjelder antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet og/eller toleranse over det påtenkte doseringsintervall. Tilførselshastigheten for opioidantagonisten vil fortrinnsvis være slik at en mengde opioidantagonist som effektivt forsterker den analgetiske virkning av det opioide analgetiske middel over doseringsintervallet for doseringsformen for kontrollert frigivelse, tilføres. Det er ikke nødvendig at i det vesentlige alt som foreligger av opioidantagonisten, tilføres fra doseringsformen for kontrollert frigivelse for å oppfylle disse mål.

Dersom doseringsformen for kontrollert frigivelse

omfatter et transdermalt tilførselssystem, vil tilførselshastig-heten for opioidagonisten være slik at en tilstrekkelig gjennomsnittlig, relativ frigivelseshastighet (eller flukshastighet) av opioidagonisten som inngår i doseringsformen, tilføres fra den

transdermale doseringsform etter påføring av denne. Tilførsels-hastigheten for opioidantagonisten vil være slik at det tilføres en mengde opioidantagonist som effektivt svekker opioidagonistens virkninger når det gjelder antianalgesi, hyperalgesi,

hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet og/eller toleranse over det påtenkte doseringsintervall. Tilførselshastigheten for opioidantagonisten vil fortrinnsvis være slik at det tilføres en mengde opioidantagonist som effektivt forsterker den analgetiske virkning av det opioide analgetiske middel over doseringsintervallet for doseringsformen for kontrollert frigivelse. Det er ikke nødvendig at i det vesentlige all opioidantagonist som foreligger, tilføres fra doseringsformen for kontrollert frigivelse for å oppfylle disse mål.

I samsvar med foreliggende oppfinnelse er dosen av opioidantagonist som avgis fra doseringsformen over doseringsintervallet, fortrinnsvis fra tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger mindre enn dosen av opioidagonist (fortrinnsvis en bimodalt virkende opioidagonist) som avgis fra doseringsformen. Som beskrevet i patentene tilhørende Crain et al. nevnt ovenfor, bindes eksitatoriske opioidreseptorantagonister til og inakti-verer eksitatoriske opioidreseptorer på neuroner i de nociceptive reaksjonsveier. De eksitatoriske opioidreseptorantagonistene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av naloxon, naltrexon, diprenorfin, etorfin og dihydroetorfin. Naltrexon og naloxon foretrekkes spesielt i visse utførelser av oppfinnelsen.

Doseringsformene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse tilfører fortrinnsvis opioidantagonisten (f.eks. eksitatoriske opioidreseptorantagonister) i et nivå som gjør at opioidantagonisten har selektiv antagonistvirk-ning på eksitatoriske, men ikke på inhibitoriske, opioidreseptorer. Da antagonistene fortrinnsvis forsterker den analgetiske virkning av agonistene, blir i tillegg agonistene effektive ved tilførsel i reduserte doser som ellers ville ha vært subanalgetiske. Det kan være mulig å oppnå en analgetisk virkning med 10-100 ganger lavere doser av de (bimodalt virkende) opioidagonistene sammen med de eksitatoriske opioidreseptorantagonistene ifølge oppfinnelsen enn dersom opioidagonisten tilføres alene. Dette skyldes at de eksitatoriske opioidreseptorantagonistene kan forsterke de analgetiske virkningene av opioidagonistene ved å svekke de antianalgetiske, eksitatoriske bivirkningene av opioidagonistene. I visse foretrukne utførelser av oppfinnelsen inngår derfor opioidagonisten i doseringsformen og frigis i en mengde som er lavere enn hva som typisk er blitt tilført for analgesi. I visse utførelser av oppfinnelsen tilføres opioidantagonisten slik at mengden opioidagonist som inngår i doseringsformen, er f.eks. tilnærmet 10 til tilnærmet 100 ganger lavere enn mengden av den samme opioidagonist som typisk doseres over doseringsintervallet.

Visse utførelser av oppfinnelsen er rettet mot doseringsformer for kontrollert frigivelse som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist, hvori opioidagonisten eller opioidantagonisten før den blandes med den andre, behandles slik at frigivelseshastigheten modifiseres, slik at opioidagonisten og -antagonisten når de kombineres i doseringsformen for kontrollert frigivelse, frigis fra doseringsformen på tilnærmet samme tidspunkt. Ett av medikamentene kan f.eks. være forbe-handlet med et materiale for kontrollert frigivelse for å modifisere frigivelseshastigheten, slik at når medikamentet kombineres i en enhetsdoseform med det andre medikament, vil de to medikamenters frigivelseshastighet være i det vesentlige den samme.

Det kan også være mulig å oppnå en tilsvarende frigivelseshastighet for opioidagonisten og opioidantagonisten i situasjoner hvori de valgte medikamenter ville gi forskjellige frigivelseshastigheter fra doseringsformen for kontrollert frigivelse, f.eks. grunnet forskjellig løselighet, ved å velge et salt av et av medikamentene som gir en bedre tilpasning når det gjelder løselighet. I tillegg (eller alternativt) kan valg av opioidantagonist i best mulig grad tilpasses løseligheten av det opioide analgetiske middel.

Alternativt er det i visse utførelser av foreliggende oppfinnelse ikke nødvendig å justere frigivelseshastigheten, etc. som beskrevet ovenfor, grunnet valg av en agonist og/eller antagonist som f.eks. har lang halveringstid.

I tillegg kan de eksitatoriske opioidreseptorantagonistene tilføres i preparatene for kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen sammen med subanalgetiske doser av opioidreseptor-agonister for lang tids vedlikeholdsbehandling av tidligere avtoksifiserte opiat-, kokain- og alkoholslaver for å forhindre langvarig fysisk avhengighet.

Opioidagonister som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse, omfatter, men er ikke begrenset til, alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, desomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetyltiambuten, dioksafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetidin, isometadon, keto-bemidon, levorfanol, levofenacylmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoksyfen, sufentanil, tilidin, tramadol, blandinger av hvilke som helst av de ovenstående, salter av hvilke som helst av de ovenstående og lignende.

I visse foretrukne utførelser er den bimodalt virkende opioidagonist utvalgt fra gruppen som består av morfin, kodein, fentanylanaloger, pentazocin, metadon, buprenorfin, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioide alkaloider og opioide peptider med tilsvarende virkning.

I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av hydrokodon, morfin, hydromorfon, oksykodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon eller salter av disse eller blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten oksykodon eller hydrokodon.Ekvianalgetiske doser av disse opioidene gis i tabell 1 neden-for, sammenlignet med en dose på 15 mg hydrokodon-.

I visse utførelser av oppfinnelsen er opioidagonisten en bimodalt virkende opioidagonist. "Bimodalt virkende opioidagonister" er opioidagonister som bindes til og aktiverer både inhibitoriske og eksitatoriske opioidreseptorer på nociceptive neuroner som formidler smerte. Aktivering av de inhibitoriske reseptorene fører til opioid analgesi, mens aktivering av de eksitatoriske reseptorer fører til uønskede bivirkninger, innbefattet utvikling av fysisk avhengighet og toleranse overfor opioidagonisten, antianalgetiske virkninger, hypereksiterbarhet og hyperalgesi. Eksempler på bimodalt virkende opioidagonister omfatter morfin, kodein, fenfenylanaloger, pentazocin, metadon, buprenorfin, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioide alkaloider og opioide peptider med tilsvarende virkning.

De eksitatoriske opioidreseptorantagonistene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av naloxon, naltrexon, diprenorfin, etorfin, dihydroetorfin, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse. Andre opioidantagonister omfatter nalmefen, syklazacin, levallorfan, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser er opioidantagonisten naloxon eller naltrexon.

For foreliggende oppfinnelses formål kan begrepet "opioidagonist" benyttes om hverandre med begrepene "opioid" og "opioid analgetisk middel" og skal omfatte opioidets base, blandede agonister-antagonister, partielle agonister, farmasøyt-isk aksepterbare salter av disse, stereoisomerer av disse, etere og estere av disse og blandinger av disse.

For foreliggende oppfinnelses formål skal begrepet "opioidantagonist" omfatte basene, farmasøytisk aksepterbare salter av disse, stereoisomerer av disse, etere og estere av disse og blandinger av disse.

Oppfinnelsen som beskrives heri, er ment å omfatte alle farmasøytisk aksepterbare salter av de beskrevne opioidagonister og -antagonister. De farmasøytisk aksepterbare saltene omfatter, men er ikke begrenset til, metallsalter som natriumsalt, kalium-salt, cesiumsalt og lignende, alkaliske jordmetallsalter som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, organiske aminsalter som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, tri-etanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N<1->dibenzyletylen-diaminsalt og lignende, salter av uorganiske syrer som hydro-klorid, hydrobromid, sulfat, fosfat og lignende, salter av organiske syrer som formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat og lignende, sulfonater som metansulfonat, benzensul-fonat, p-toluensulfonat og lignende, aminosyresalter som arginat, asparaginat, glutamat og lignende.

Noen av opioidagonistene og -antagonistene som beskrives heri, kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse er også ment å omfatte alle slike mulige former så vel som deres racemiske og resolverte former og blandinger av disse. Dersom forbindelsene som beskrives heri inneholder olefiniske dobbeltbindinger eller andre sentre for geometrisk asymmetri, er oppfinnelsen dersom ikke annet er angitt, ment å omfatte både geometriske E- og Z-isomerer. Også alle tautomerer er ment å omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Som benyttet heri, er begrepet "stereoisomerer" en generell betegnelse på alle isomerer av enkeltmolekyler som kun avviker fra hverandre når det gjelder atomenes orientering i rommet. Begrepet omfatter enantiomerer og isomerer av forbind- eiser med mer enn ett kiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).

Begrepet "kiralt senter" viser til et karbonatom til hvilket fire forskjellige grupper er bundet.

Begrepet "enantiomer" eller "enantiomerisk" viser til et molekyl som ikke kan overlegges sitt speilbilde og således er optisk aktivt, hvori enantiomeren roterer planet for polarisert lys i én retning og dens speilbilde roterer planet for polarisert lys i den motsatte retning.

Begrepet "racemisk" viser til en blanding av like deler av enantiomerer som er optisk inaktiv.

Begrepet "resolusjon" viser til separasjon, oppkonsen-trering eller fjerning av én av de to enantiomere former av et molekyl.

Foreliggende oppfinnelse er videre rettet mot en fremgangsmåte for å redusere faren for misbruk av en opioidagonist i en oral doseringsform. Fremgangsmåten omfatter tilveiebringelse av opioidagonisten i en oral doseringsform som beskrevet heri.

Preparatene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til-, transdermale tilførselssystemer, orale, mukosale tilførselssystemer, preparater for intranasal tilførsel, injiserbare preparater og faste, orale preparater.

Transdermalt tilførselssystem

Preparatene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan utformes som et transdermalt tilførsels-system, f.eks. transdermale plastere. I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse omfatter et transdermalt plaster en opioidagonist og en opioidantagonist som inngår i et reservoar eller et støttemiddel, og et klebemiddel som gjør at den transdermale innretning kleber til huden og tillater passasje av det aktive middel fra den transdermale innretning gjennom pasientens hud. Når først agonisten/antagonisten har penetrert hudlaget, absorberes medikamentene i blodstrømmen hvor de utøver de ønskede farmasøytiske virkninger. Det transdermale plaster frigir både opioidagonisten og opioidantagonisten på en kontrollert måte, slik at nivået i blodet av opioidagonisten opprettholdes på et analgetisk effektivt nivå gjennom doserings intervallet og at nivået i blodet av antagonisten opprettholdes i en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å redusere bivirkningene forbundet med opioidagonisten, men ikke tilstrekkelig til å motvirke opioidets analgetiske virkning. Mengden antagonist som tilføres fra det transdermale tilførselssystem, er fortrinnsvis slik at den effektivt forsterker den analgetiske virkning av opioidantagonisten som tilføres fra doseringsformen.

Transdermale tilførselssystemer som gir kontrollert frigivelse av en opioidagonist, er kjent. For eksempel inneholder "Duragesic"-plaster (kommersielt tilgjengelig fra Janssen Pharmaceutical) en opioidagonist (fentanyl) og sies å gi adekvat analgesi i opp til 48 til 72 timer (2 til 3 dager).

Transdermale tilførselssystemer som inneholder buprenorfin (en opioidagonist) for oppnåelse av forlenget analgesi, er også beskrevet. Selv om andre typer transdermale utforminger av opioide analgetiske midler er blitt rapportert i litteraturen (f.eks. fentanyl, diskutert ovenfor), er transdermale til-førselssystemer for buprenorfin av spesiell interesse da buprenorfin er et kraftig, partielt agonistisk, opioid analgetisk middel med ønskede terapeutiske egenskaper. Buprenorfin er f.eks. 50 til 100 ganger kraftigere enn morfin, men har en mye tryggere terapeutisk indeks enn morfin (se Wallenstein SL et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986 som inkorporeres heri ved referanse).

Det er flere typer transdermale preparater av buprenorfin rapportert i litteraturen. Se f.eks. US patentskrift nr. 5 240 711 (Hille et al.), US patentskrift nr. 5 225 199 (Hidaka et al.), US patentskrift nr. 5 069 909 (Sharma et al.), US patentskrift nr. 4 806 341 (Chien et al.) og US patentskrift nr. 5 026 556 (Drust et al.) som alle inkorporeres heri ved referanse .

Det transdermale tilførselssystem som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan også fremstilles i samsvar med US patentskrift nr. 5 069 909 (Sharma et al.) som inkorporeres heri ved referanse. Dette patent beskriver et sammensatt laminat for transdermal tilførsel av buprenorfin for behandling av smerte. Det transdermale til førselssystem som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan også fremstilles i samsvar med US patentskrift 4 806 341 (Chien et al.) som inkorporeres heri ved referanse. Dette patent beskriver en transdermal doseringsenhet omfattende et farmasøytisk polymerstøttemiddel for det narkotiske, analgetiske middel morfinan eller antagonist (innbefattet buprenorfin) med et belegg som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for buprenorfin, og et lag med en skive av et polymert støttemiddel som er klebet til belegget og hvori en effektiv doseringsmengde av buprenorfin er finfordelt.

Det transdermale tilførselssystem som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan også være systemet som beskrives i US patentskrift nr. 5 026 556 (Drust et al.), som inkorporeres heri ved referanse. I dette patent omfatter preparater for transdermal tilførsel av buprenorfin buprenorfin i et bærerstoff bestående av et polart løsemiddelmateriale utvalgt fra gruppen som består av C3-C4-dioler, C3-Cs-trioler og blandinger av disse, og et polart lipidmateriale utvalgt fra gruppen som består av fettalkoholestere, fettsyreestere og blandinger av disse, hvori det polare løsemiddelmateriale og lipidmaterialet foreligger i et vektforhold mellom løsemiddelmateriale og lipidmateriale på fra 60:40 til tilnærmet 99:1. Det transdermale tilførselssystem som anvendes i foreliggende oppfinnelse, kan også være systemet som beskrives i US patentskrift nr. 4 588 580 (Gale et al.), som inkorporeres heri ved referanse. Dette system omfatter et reservoar for medikamentet med et materialfrigivende overflateareal nærmest huden i området mellom tilnærmet 5 og 100 cm<2>, inneholdende mellom 0,1 og 50% (vekt/vekt) av en hudpermeabel form av buprenorfin. Reservoaret inneholder en vandig gel som omfatter opp til tilnærmet 47-95% etanol, 1-10% geldannende middel, 0,1-10% buprenorfin og midler som kontrollerer frigivelseshastigheten, plassert i strømningsveien for medikamentet til huden, som begrenser strømmen av buprenorfin fra systemet gjennom huden.

Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle transdermale preparater, f.eks. teknologiene beskrevet ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist, slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten.

De transdermale tilførselssystemene ifølge oppfinnelsen tilfører fortrinnsvis en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt svekker opioidagonistens virkninger når det gjelder antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet og/eller toleranse. Mengden opioidantagonist som tilføres, vil fortrinnsvis samtidig forsterke den analgetiske virkning av opioidagonisten som tilføres fra det transdermale tilførselssystem.

De transdermale tilførselssystemene kan tilføre opioidagonisten og/eller opioidantagonisten i samsvar med første ordens farmakokinetikk, nullte ordens farmakokinetikk eller både første og nullte ordens farmakokinetikk gjennom doseringsintervallet. Begrepet "første ordens" farmakokinetikk er definert som plasmakonsentrasjoner som øker over et angitt tidsrom. Begrepet"nullte ordens" farmakokinetikk omfatter en mengde medikament som frigis fra et buprenorfinpreprat som i det vesentlige opprettholder plasmakonsentrasjonen på et relativt konstant nivå. For foreliggende oppfinnelses formål er en relativt konstant plasmakonsentrasjon definert som en konsentrasjon som ikke avtar med mer enn tilnærmet 3 0% over et tidsrom på

48 timer.

Begrepet "tilfører" benyttet med henvisning til transdermale tilførselsinnretninger, betyr at den transdermale til-førselsinnretning gir en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet eller fluks av medikamentet ut av innretningen og gjennom pasientens hud. Begrepet "gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet" er bestemt ut fra mengden medikament som frigis pr. tidsenhet fra den transdermale tilførselsinnretning gjennom huden og inn i en menneskelig pasients blodstrøm. Gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet kan f.eks. ut-trykkes som g medikament/cm<2>/time. For eksempel anses en transdermal tilførselsinnretning som frigir 1,2 mg buprenorfin over et tidsrom på 72 timer, å ha en relativ frigivelseshastighet på 16,67 g/time. For oppfinnelsens formål bør det forstås at relative frigivelseshastigheter kan variere mellom forskjellige tidspunkter innenfor et gitt doseringsintervall, og begrepet gjenspeiler derfor bare den totale frigivelseshastighet over det angjeldende doseringsintervall. For foreliggende oppfinnelses formål bør relativ frigivelseshastighet anses som synonymt med begrepet "flukshastighet".

Tilførsel av f.eks. buprenorfin transdermalt til humane pasienter er blitt rapportert tidligere, f.eks. i US patentskrift nr. 5 968 547 som inkorporeres heri ved referanse, slik at gjennomsnittlige relative frigivelseshastigheter oppnås som følger: en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet på fra tilnærmet 3 g/time til tilnærmet 86 g/time fra begynnelsen av doseringsintervallet til tilnærmet 72 timer etter dette, og en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet på fra tilnærmet 0,3 g/time til tilnærmet 9 g/time fra tilnærmet 72 timer etter begynnelsen av doseringsintervallet til minst tilnærmet 120 timer etter begynnelsen av doseringsintervallet.

I visse utførelser av transdermale doseringsformer er doseringsformen et transdermalt plaster som omfatter et belegg som er impermeabelt for den aktive forbindelse, et trykksensi-tivt, klebrig reservoarlag og om ønskelig et beskyttelseslag som kan fjernes, hvor reservoarlaget omfatter fra 2 0 til 90%

(vekt/vekt) av et polymert støttemiddel, fra 0,1 til 30%

(vekt/vekt) av et mykningsmiddel, fra 0,1 til 20% (vekt/vekt) av opioidagonisten og opioidantagonisten, og fra 0,1 til 30%

(vekt/vekt) av et løsemiddel for opioidagonisten og opioidantagonisten .

Doseringsformen for kontrollert frigivelse kan også omfatte et transdermalt plaster som omfatter: (1) et filmlag som omfatter en polyesterfilm med tykkelse fra 0,5 til 4,9 um og styrke fra 8 til 85 g/mm i to retninger med i det vesentlige 90° vinkel mellom seg, 30 til 150% forlengbarhet i to retninger som i det vesentlige har en vinkel på 90° mellom seg, og et forlengelsesforhold fra A til B på fra 1,0 til 5,0, hvori A og B står for resultater i to retninger som skjærer hverandre med en vinkel på 90° og hvor A er større enn B, og hvori den nevnte polyesterfilm omfatter fra 0,01 til 1,0%

(vekt/vekt) basert på polyesterfilmens totalvekt, av faste, fine partikler hvori

(a) den gjennomsnittlige partikkelstørrelse er fra 0,001 til

3,0 um, og (b) den gjennomsnittlige partikkelstørrelse i det vesentlige ikke er mer enn 1,5 ganger tykkelsen av polyester-filmen, og (2) et klebrig lag (a) som består av et klebemiddel som inneholder opioidagonisten og opioidantagonisten, og hvori

videre det klebrige lag (a) er laminert på filmlaget over overflaten i en tykkelse på fra 2 til 60 um.

Doseringsformen for kontrollert frigivelse kan være et transdermalt plaster som omfatter et sammensatt laminat for transdermal tilførsel av opioidagonist og opioidantagonist til et individ som omfatter: (a) et polymert belegg som i det vesentlige er impermeabelt for opioidagonisten og opioidantagonisten, og (b) et reservoarlag som omfatter et trykkfølsomt klebemiddel av et vannbasert akrylat, 1 til 12% (vekt/vekt) opioidagonist og opioidantagonist og 2 til 25% (vekt/vekt) av et permeabilitetsfremmende middel som omfatter propylenglykol-monolaurat i kombinasjon med kapronsyre eller oljesyre, hvori det sammensatte materiales kontaktareal med huden er fra 10 til100 cm<2>og tilførselshastigheten fra det sammensatte laminat fra tilnærmet 1 til tilnærmet 100 ug/time.

Doseringsformen for kontrollert frigivelse kan være et transdermalt plaster som omfatter: (a) et belegg som i det vesentlige er ugjennomtrengelig for opioidagonisten og opioidantagonisten, og (b) et polymert støttemiddellag som er klebet til belegget og hvori er dispergert opioidagonisten og opioidantagonisten, hvor polymeren er bioaksepterbar og tillater overføring av opioidagonisten og opioidantagonisten for transdermal absorpsjon, hvor opioidagonisten og opioidantagonisten er stabile i det polymere støttemiddel.

Doseringsformen for kontrollert frigivelse kan være et transdermalt plaster som omfatter (a) et polart løsemiddel-materiale utvalgt fra gruppen som består av C3-C4-dioler, C3-C6-trioler og blandinger av disse, og (b) et polart lipidmateriale utvalgt fra gruppen som består av fettalkoholestere, fettsyreestere og blandinger av disse, hvori det polare løsemiddel-materiale og det polare lipidmateriale foreligger i et forhold (vekt/vekt) mellom løsemiddelmateriale og lipidmateriale på fra tilnærmet 60:40 til tilnærmet 99:1.

Oralt, mukosalt tilførselssystem

I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse kan opioidagonist/antagonistpreparatet for kontrollert frigivelse fremstilles som et oralt, mukosalt tilførselssystem for kontrollert frigivelse. Et slikt system beskrives av McQuinn, R.L. et al., "Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers, J. Controlled Release; (34) 1995 (243-250). Her ble orale, mukosale plastere fremstilt ved homogen sammenblanding av fri buprenorfinbase (8%), Carbopol 934 (52%), polyisobutylen (35%) og polyisopren (5%, vekt/vekt) via en torullers mølle og så sammenpressing av blandingen til egnet tykkelse. Et membranbelegg (etylcellulose) ble påført én av det sammenpressede materiales sider, hvoretter sirkulære skiver (0,5 cm<2>) ble stanset ut av materialet. Belegget inngikk for å forsinke medikamentfrigivelsen fra én side av skiven og for å hindre adhesjon til vev på den motsatte side. Hver av de myke, fleksible skivene var tilnærmet 0,6 mm tykk og inneholdt 2,9 mg buprenorfin. Disse plastrene ble båret av pasientene i 12 timer. Tilførsel via gom og leppe ble analysert, selv om adhesjon til gomsetet ble ansett som det beste. Etter innledende forekomst av buprenorfin i serum (> 25 pg/ml) økte nivået generelt relativt hurtig og vedvarte inntil plasteret ble fjernet. Etter fjerning av plasteret falt buprenorfinnivået hurtig og lå på et relativt lavt nivå (men målbart) 24 timer etter doseringen. Det ble anslått at 0,42 ± 0,18 mg ble tilført via gombehandlingen. Fra denne diskusjonen er det åpenbart at et oralt, mukosalt plaster som vil gi plasma-konsentras j oner som anses ønskelige ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles.

Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle orale, mukosale tilførselssystemer, f.eks. teknologiene som beskrives ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten .

Den orale, mukosale tilførselsinnretning kan f.eks. omfatte en sammenpresset blanding som omfatter en polymer med et cellulosebelegg. Polymeren kan utvelges fra gruppen som består av Carbopol 934, polyisobutylen, polyisopren og blandinger av disse, og cellulosen kan være en alkylcellulose, f.eks. etylcellulose .

Stikkpiller

Preparatene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan utformes som en farmasøytisk stikkpille for rektal tilførsel som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist i et støttemiddel for kontrollert frigivelse samt et stikkpillemateriale (base). Fremstilling av stikkpillepreparater for kontrollert frigivelse beskrives f.eks. i US patentskrift nr. 5 215 758, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

Før absorpsjonen må medikamentet være i løsning. Når det gjelder stikkpiller, må før løsningen dannes basen oppløses, eller basen smeltes hvoretter medikamentet fordeler seg fra basen til den rektale væske. Absorpsjon av medikamentet inn i kroppen kan modifiseres ved hjelp av stikkpillebasen. Den base som skal benyttes i forbindelse med et spesielt medikament, må således utvelges idet det tas hensyn til medikamentets fysiske egenskaper. For eksempel vil lipidløselige medikamenter ikke lett fordeles inn i rektalvæsken, men medikamenter som kun er svakt løselige i lipidbasen, vil lett fordeles inn i rektalvæsken .

Blant de forskjellige faktorene som påvirker oppløs-ningstiden (eller frigivelseshastigheten) for medikamentene, er overflatearealet som medikamentforbindelsen presenterer overfor mediet den skal løses i, løsningens pH, løseligheten av forbind-elsen i det spesifikke løsemiddel og drivkreftene for metnings-konsentrasjon av oppløste materialer i løsemidlet. Generelt omfatter faktorer som påvirker absorpsjonen av medikamenter fra rektalt tilførte stikkpiller, bærerstoffet i stikkpillen, pH i absorpsjonssetet, medikamentets pKa, ioniseringsgraden og lipid-løseligheten.

Den valgte stikkpillebase bør være kompatibel med opioidagonisten/antagonisten som skal innføres i preparatet. Videre er stikkpillebasen fortrinnsvis ikke-toksisk og ikke-irriterende overfor slimmembraner, den smelter eller oppløses i rektalvæsker og er stabil under lagring.

I visse foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse for både vannløselige og vannuløselige medikamenter omfatter stikkpillebasen en fettsyrevoks utvalgt fra gruppen som består av mono-, di- og triglyserider av mettede, naturlige fettsyrer med kjedelengde C12til Ci8 -

Ved fremstilling av stikkpillene ifølge foreliggende oppfinnelse kan andre eksipienser benyttes. For eksempel kan en voks benyttes for å utforme den korrekte form for rektal tilførsel. Dette system kan også anvendes uten voks, men med tilsetning av fortynningsmiddel fylt i en gelatinkapsel for både rektal og oral tilførsel.

Eksempler på egnede, kommersielt tilgjengelige mono-, di- og triglyserider omfatter mettede, naturlige fettsyrer med 12-18 karbonatomer i kjeden som selges under varemerket "Novata"

(typene AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D og 299) fremstilt av Henkel, og "Witepsol" (typene H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 og E85) fremstilt av Dynamit Nobel.

Andre farmasøytisk aksepterbare stikkpillebaser kan helt eller delvis erstatte de ovenfor nevnte mono-, di- og triglyserider. Mengden base i stikkpillen bestemmes av doser-ingsformens størrelse (dvs. faktiske vekt), mengden alginat og det benyttede medikament. Generelt er mengden stikkpillebase fra tilnærmet 20% til tilnærmet 90% (vekt/vekt) av stikkpillens totalvekt. Mengden base i stikkpillen er fortrinnsvis fra tilnærmet 65% til tilnærmet 80% (vekt/vekt) av stikkpillens totalvekt.

I visse utførelser omfatter støttemidlet for kontrollert frigivelse et farmasøytisk aksepterbart natriumalginat og et farmasøytisk aksepterbart kalsiumsalt, hvor kalsiumsaltet foreligger i en mengde som er tilstrekkelig til å kryssbindes til natriumalginatet og derved gi kontrollert frigivelse av opioidagonisten og -antagonisten fra støttemidlet når stikkpillebasen smelter etter tilførsel.

Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle stikk-pillesystemer, f.eks. teknologiene som beskrives ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten.

Stikkpillen kan f.eks. omfatte et støttemiddel for kontrollert frigivelse som omfatter et farmasøytisk aksepterbart natriumalginat og et farmasøytisk aksepterbart kalsiumsalt, og et egnet bærerstoff som smelter eller oppløses i rektalvæsker, hvor kalsiumsaltet foreligger i en mengde som er tilstrekkelig til at det kryssbindes til natriumalginatet og derved gir kontrollert frigivelse av det terapeutisk aktive middel fra støttemidlet når bærerstoffet smelter eller oppløses. Kalsiumsaltet kan utvelges fra gruppen som består av kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kalsiumklorid, kalsiumkarbonat, kalsiumacetat, kalsiumglukonat og blandinger av disse.

Preparater for intranasal tilførsel

Preparatene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter preparater for nasal tilførsel. Doseringsformer for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist, beskrives i europeisk patentskrift nr. EP 205282 og PCT-patentsøknad nr. WO 8203768 (som begge gir kontrollert frigivelse av morfin), og også i US patentskrift nr. 5 629 011 (morfin-6-glukuronid og morfin-6-sulfat, som begge er morfin-metabolitter). Begge disse dokumenter inkorporeres heri ved referanse i sin helhet. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike nasale preparater som beskrives ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte.

I visse utførelser omfatter det nasale preparat en opioidagonist og en opioidantagonist i bioklebrige mikrokuler.Mikrokulene er fortrinnsvis fremstilt av et biokompatibelt materiale som vil danne en gel ved kontakt med slimhinne-overflaten. I det vesentlige ensformede, faste mikrokuler foretrekkes. Mikrokuler av stivelse (om nødvendig kryssbundet) er et foretrukket materiale. Andre materialer som kan anvendes for dannelse av mikrokuler, omfatter stivelsesderivater, modifiserte stivelser som amylodekstrin, gelatin, albumin, kollagen, dekstran og dekstranderivater, polyvinylalkohol, polylaktid-koglykolid, hyaluronsyre og hyaluronsyrederivater, f.eks. benzyl- og etylestere, gellangummi og gellangummi-derivater, f.eks. benzyl- og etylestere, og pektin og pektin-derivater, f.eks. benzyl- og etylestere. Med begrepet "derivater" mener vi nærmere bestemt estere og etere av utgangsfor-bindelsen som enten er uten funksjonelle grupper eller som er tilført funksjonelle grupper, f.eks. ionegrupper. Egnede stivelsesderivater omfatter hydroksyetylestivelse, hydroksy-propylstivelse, karboksymetylstivelse, kationisk stivelse, acetylert stivelse, fosforylert stivelse, succinatderivater av stivelse og transplanterte stivelser. Slike stivelsesderivater er velkjente og godt beskrevet innen faget (se f.eks. Modified Starenes: Properties and Uses, O.B. Wurzburg, CRC Press Boca Raton (1986)).

Egnede dekstranderivater omfatter dietylaminoetyl-dekstran (DEAE-dekstran), dekstransulfat, dekstran-metylbenzyl-amidsulfonater, dekstran-metylbenzylamidkarboksylater, karboksy-metyldekstran, difosfonatdekstran, dekstranhydrazid, palmitoyl-dekstran og dekstranfosfat.

Fremstilling av disse mikrokulene er godt beskrevet i den farmasøytiske litteratur (se f.eks. Davis et al., (red.), "Microspheres and Drug Therapy", Elsevier Biomedical Press, 1984, som inkorporeres heri ved referanse). Emulsjonsfrem-gangsmåter og faseseparasjonsfremgangsmåter kan begge benyttes. For eksempel kan albuminmikrokuler fremstilles ved benyttelse av vann-i-olje-emulgeringsfremgangsmåten hvori en dispersjon av albumin dannes i en egnet olje ved homogeniseringsteknikker eller omrøringsteknikker, om nøvendig ved addisjon av små mengder av et egnet overflateaktivt middel. Mikrokulenes størr-else bestemmes stort sett av omrøringshastigheten eller homo-geniseringsbetingelsene. Omrøringen kan oppnås med en enkel laboratorierøremaskin eller ved mer sofistikerte innretninger, f.eks. en mikrofluidisator eller en homogenisator. Emulgerings-teknikker benyttes også for fremstilling av mikrokuler av stivelse, som beskrevet i GB 1 518 121 og EP 223 3 03, så vel som for fremstilling av mikrokuler av gelatin. Proteinbaserte mikrokuler kan også fremstilles ved flokkuleringsfremgangsmåter, f.eks. med enkel eller kompleks flokkulering, eller ved fase-separasj onsteknikker ved benyttelse av et egnet løsemiddel eller en elektrolyttløsning. Fulle detaljer vedrørende fremgangsmåtene for fremstilling av disse systemer kan erholdes fra standard lærebøker (se f.eks. Florence og Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, 2. utg., MacMillan Press, 1988, kapittel 8) .

Det nasale preparat for kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen kan tilføres ved enhver egnet fremgangsmåte ut fra preparatets form. Et preparat som omfatter mikrokuler eller et pulver kan tilføres ved benyttelse av en nasal inhaleringsinn-retning. Eksempler på slike benyttes allerede for kommersielle pulversystemer for nasal tilførsel (f.eks. Fisons Lomudal System).

Inhalatoren gir en finfordelt sky av det tørre pulver eller av mikrokulene. Inhalatoren er fortrinnsvis utstyrt med midler for å sikre tilførsel av en i det vesentlige fast mengde av preparatet. Pulveret eller mikrokulene kan anvendes direkte med en inhalator som er utstyrt med en flaske eller beholder for pulveret eller mikrokulene. Alternativt kan pulveret eller mikrokulene være fylt i en kapsel, f.eks. en gelatinkapsel eller en annen endoseinnretning tilpasset nasal tilførsel. Inhalatoren har fortrinnsvis midler for å bryte opp kapselen eller en annen innretning.

Et preparat som omfatter en løsning eller dispersjon i et vandig medium, kan tilføres som en spray ved anvendelse av en egnet innretning, f.eks. en aerosolventil for utmålte doser eller en pumpe for utmålte doser. En gass eller en væske kan benyttes som drivmiddel. Eksempler på andre innretninger kan finnes i den farmasøytiske litteratur (se f.eks. Bell, A., Intranasal Delivery Devices, i Drug Delivery Devices Funda-mentals and Applications, Tyle P. (red.), Dekker, New York, 1988), Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co., 1975.

Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle nasale preparater, f.eks. teknologiene som beskrives ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten.

Det intranasale preparat kan f.eks. omfatte en effektiv mengde av et absorpsjonsfremmende middel som tillater nasal absorpsjon av midlene etter nasal tilførsel av preparatet. Det absorpsjonsfremmende middel kan utvelges fra gruppen som består av kationiske polymerer, overflateaktive midler, chelaterende midler, mukolytiske midler, syklodekstriner og kombinasjoner av disse.

Injiserbare preparater

Injiserbare preparater for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidantagonist, beskrives f.eks. i US patentskrift nr. 5 942 241, tilhørende Chasin et al., som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet. Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle slike injiserbare preparater, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten også frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten.

I visse utførelser omfatter det injiserbare preparat for kontrollert frigivelse en opioidagonist og -antagonist i mikropartikler for kontrollert frigivelse, f.eks. mikrokuler eller mikrokapsler. Den langsomme frigivelse av medikamentene oppnås ved kontrollert diffusjon ut av støttemidlet og/eller selektiv nedbrytning av preparatets belegg, eller selektiv nedbrytning av et polymert støttemiddel.

I visse utførelser er preparatet for langsom frigivelse fremstilt som mikrokuler i et størrelsesfordelingsområde som er egnet for lokal infiltrasjon eller injeksjon. Diameter og form av mikrokulene eller andre partikler kan manipuleres for å modifisere frigivelsesegenskapene. For eksempel vil mikrokuler med større diameter typisk gi langsommere frigivelseshastighet og redusert vevspenetrasjon, og mikrokuler med mindre diameter vil gi de motsatte virkninger, sammenlignet med mikrokuler med en annen gjennomsnittsdiameter enn med samme sammensetning. I tillegg kan andre partikkelformer, f.eks. en sylindrisk form, også modifisere frigivelseshastigheten ut fra det økte forhold mellom overflateareal og masse som slike alternative geometriske former gir, relativt til en kuleform. Injiserbare mikrokulers diameter er i et størrelsesområde fra f.eks. tilnærmet 5 um til tilnærmet 200 um i diameter. I en mer foretrukket utførelse varierer mikrokulene i diameter fra tilnærmet 20 til tilnærmet 120 um.

Et bredt utvalg av biodegraderbare materialer kan benyttes for tilveiebringelse av de injiserbare doseringsformene for kontrollert frigivelse. Enhver farmasøytisk aksepterbar, biodegraderbar polymer som er kjent blant fagfolk, kan benyttes. Det foretrekkes at det biodegraderbare materiale for kontrollert frigivelse degraderes in vivo over et tidsrom på mindre enn tilnærmet 2 år, hvor minst 50% av materialet for kontrollert frigivelse degraderes i løpet av tilnærmet 1 år, og mer foretrukket 6 måneder eller mindre. Mer foretrukket vil materialet for kontrollert frigivelse degraderes i signifikant grad i løpet av 1 til 3 måneder, med minst 50% av materialet degradert til ikke-toksiske reststoffer som fjernes fra kroppen og 100% av medikamentet frigis i løpet av et tidsrom på fra tilnærmet 2 uker til tilnærmet 2 måneder. Materialet for kontrollert frigivelse bør fortrinnsvis degraderes ved hydrolyse, og mest foretrukket ved overflateerosjon snarere enn ved masseerosjon, slik at frigivelsen ikke bare vedvarer, men også gir ønskede frigivelseshastigheter. Den farmakokinetiske frigivelsesprofil for disse preparatene kan imidlertid være av første orden, nullte orden, bifasisk eller multifasisk, for å gi den ønskede, reversible lokalanestetiske virkning over det ønskede tidsrom.

Materialet for kontrollert frigivelse bør være biokompatibelt. Når det gjelder polymere materialer, fremmes bio-kompatibiliteten ved rekrystallisering av enten monomerene som danner polymeren og/eller polymeren ved anvendelse av standard-teknikker.

Egnede biodegraderbare polymerer kan benyttes som materiale for kontrollert frigivelse. Det polymere materiale kan omfatte et polylaktid, et polyglykolid, et polydaktid-koglykolid), et polyanhydrid, en polyortoester, polykapro-laktoner, polyfosfazener, polysakkarider, polymerer av proteinnatur, løselige derivater av polysakkarider, løselige derivater av polymerer av proteinnatur, polypeptider, polyestere og polyortoestere eller blandinger av hvilke som helst av disse. Polysakkaridene kan være poly-1,4-glukaner, f.eks. stivelse, glykogen, amylose, amylopektin og blandinger av disse. Den biodegraderbare, hydrofile eller hydrofobe polymer kan være et vannløselig derivat av et poly-1,4-glukan, innbefattet hydrolysert amylopektin, hydroksyalkylderivater av hydrolysert amylopektin, f.eks. hydroksyetylstivelse (HES), hydroksyetyl-amylose, dialdehydstivelse og lignende. Foretrukne materialer for kontrollert frigivelse som er anvendbare i preparatene ifølge oppfinnelsen, omfatter polyanhydridene, kopolymerer av melkesyre og glykolsyre hvori vektforholdet mellom melkesyre og glykolsyre ikke er høyere enn 4:1 (dvs. 80% eller mindre melkesyre og 20% eller mer glykolsyre, vekt/vekt), og polyortoestere som inneholder en katalysator eller en degraderingsfremmende forbindelse, f.eks. inneholdende minst 1% (vekt/vekt) av en anhydridkatalysator som maleinsyreanhydrid. Andre egnede polymerer omfatter proteinpolymerer som gelatin og fibrin, og polysakkarider som hyaluronsyre. Da det tar minst ett år for polymelkesyre å degraderes in vivo, bør denne polymer anvendes alene kun under forhold hvor en slik degraderingshastighet er ønskelig eller aksepterbar.

Det polymere materiale kan fremstilles ved enhver fremgangsmåte som er kjent blant fagfolk. Dersom f.eks. det polymere materiale består av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, kan denne kopolymeren fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 293 539 (Ludwig et al.), hvis beskrivelse inkorporeres heri ved referanse i sin helhet. Kort beskrevet, fremstiller Ludwig slike kopolymerer ved kondensasjon av melkesyre og glykolsyre i nærvær av en lett fjernbar poly-meriseringskatalysator (f.eks. et kraftig surt ionebytterresin som Dowex HCR-W2-H). Mengden katalysator er ikke avgjørende for polymeriseringen, men er typisk fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 20 deler (vekt/vekt) relativt til den samlede vekt av melkesyre og glykolsyre. Polymeriseringsreaksjonen kan utføres uten løsemidler ved en temperatur fra tilnærmet 100 °C til tilnærmet 250 °C i tilnærmet 48 til tilnærmet 96 timer, fortrinnsvis under redusert trykk for å lette fjerning av vann og biprodukter. Kopolymeren gjenvinnes så ved å filtrere den smeltede reak-sjonsblanding for fjerning av i det vesentlige all katalysator, eller ved avkjøling og så oppløsning av reaksjonsblandingen i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan eller aceton, og fil-trering for fjerning av katalysatoren.

Substratene for de her beskrevne preparater fremstilles i visse foretrukne utførelser ved anvendelse av en fremgangsmåte som fordeler det lokalbedøvende middel jevnt gjennom hele preparatet, f.eks. emulsjonsfremstilling, løsemiddelstøping, sprøytetørking eller smelting, snarere enn ved en fremgangsmåte som presstøping. En ønsket frigivelsesprofil kan oppnås ved å benytte en blanding av polymerer med forskjellig frigivelseshastighet.

Fremgangsmåter for fremstilling av mikrokuler er velkjente og eksemplifiseres i de påfølgende eksempler. Eksempler på egnede fremgangsmåter for fremstilling av mikrokuler omfatter løsemiddelavdamping, faseseparasjon og virvelsjiktbelegging.

I fremgangsmåter som omfatter løsemiddelavdamping, kan det lokalbedøvende middel dersom det er løselig i organiske løsemidler, innfanges i den biodegraderbare polymer ved å løse polymeren i et flyktig, organisk løsemiddel, tilsette medika mentet til den organiske fase, emulgere den organiske fase i vann som inneholder mindre enn 2% polyvinylalkohol, og endelig fjerne løsemidlet under vakuum for dannelse av separate, herdede, monolittiske mikrokuler.

Mikroinnkapsling ved faseseparasjonsfremgangsmåter er egnet for innfanging av vannløselige midler i polymeren for fremstilling av mikrokapsler og mikrokuler. Faseseparasjon omfatter flokkulering av polymeren fra et organisk løsemiddel ved tilsetning av et middel hvor polymeren ikke er løselig, f.eks. silikonolje. I en foretrukket utførelse kan mikrokulene fremstilles ved fremgangsmåten til Ramstack et al., 1995, i den publiserte internasjonale patentsøknad WO 95/13799, hvis beskrivelse inkorporeres heri i sin helhet. Fremgangsmåten til Ramstack et al. tilveiebringer i det vesentlige en første fase, innbefattet et aktivt middel og en polymer, og en andre fase som pumpes gjennom en statisk blandemaskin over i en herdevæske for dannelse av mikropartikler som inneholder det aktive middel. Den første og den andre fase kan, om ønskelig, være i det vesentlige ikke blandbare,<p>g den andre fase er fortrinnvis fri for løse-midler for polymeren og det aktive middel og omfatter en vandig oppløsning av et emulgeringsmiddel.

Ved virvelsjiktbelegging løses medikamentet i et organisk løsemiddel sammen med polymeren. Løsningen prosesseres så gjennom f.eks. et Wurster luftsuspensjonsbelegningsapparat for dannelse av det endelige mikrokapselprodukt.

Foreliggende oppfinnelse er ment å omfatte alle injiserbare preparater, f.eks. teknologiene som beskrives ovenfor, med inklusjon av en opioidantagonist slik at opioidantagonisten frigis på en kontrollert måte sammen med opioidagonisten.

Injiserbare preparater kan f.eks. omfatte en rekke substrater i et farmasøytisk aksepterbart medium for injeksjon, hvor substratene omfatter en effektiv mengde av et biokompatibelt, biodegraderbart materiale for kontrollert frigivelse som omfatter en polymer utvalgt fra gruppen som består av poly-anhydrider, kopolymerer av melkesyre og glykolsyre, poly(melkesyre), poly(glykolsyre), polyestere, polyortoestere, proteiner, polysakkarider og kombinasjoner av disse.

Orale doseringsformer for kontrollert frigivelse

Blandingen av opioidagonist og -antagonist kan utformes som en oral doseringsform for kontrollert frigivelse, innbefattet

tabletter og kapsler. I foretrukne utførelser gir den orale doseringsform for kontrollert frigivelse en kontrollert frigivelse av en opioidagonist og kontrollert frigivelse av en opioidantagonist, slik at når doseringsformen tilføres til et menneske, opprettholdes nivået i blodet av agonisten gjennom doseringsintervallet i et analgetisk effektivt nivå, og antagonisten i et nivå som er tilstrekkelig til å redusere bivirkningene forbundet med opidagonisten, men ikke tilstrekkelig til å motvirke opioidagonistens analgetiske virkning.

Begrepet "frigivelseshastighet" som anvendt i patent-søknaden, viser til den hastighet som et medikament frigis med fra doseringsformen. Frigivelsesmønsteret for et medikament er en funksjon av medikamentets egenskaper, f.eks. dets fysio-kjemiske egenskaper. Løselighet er én slik egenskap, da medikamentet må være i løsning før det kan absorberes i kroppen. Frigivelseshastigheten for medikamentet fra en oral doseringsform kan f.eks. måles ved å måle oppløsningshastigheten for medikamentet fra doseringsformen ved benyttelse av en in vitro-analysefremgangsmåte utført under standardiserte betingelser, f.eks. U.S.P.-rørepinne, 100 rpm i simulert magesaft for den første time og deretter i simulert tarmsaft. For foreliggende oppfinnelses formål kan frigivelseshastigheten benyttes som et surrogatmål på medikamenttilførsel in vivo.

I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse er forholdet mellom opioidagonist og -antagonist i den orale doseringsform for kontrollert frigivelse fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 100:1 (vekt/vekt). I foretrukne utførelser er forholdet mellom opioidagonist og -antagonist fra tilnærmet 40:1 til tilnærmet 50:1 (vekt/vekt), mer foretrukket tilnærmet 20:1. I andre foretrukne utførelser av oppfinnelsen er mengden opioid-reseptorantagonist tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger lavere enn mengden opioidagonist som tilføres.

Orale doseringsformer for kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene som er tilgjengelige for fagfolk. I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse omfatter tabletter for kontrollert frigiv else opioidagonisten og -antagonisten i et støttemiddel for kontrollert frigivelse. Støttemidlet for kontrollert frigivelse kan omfatte hydrofile og/eller hydrofobe materialer, f.eks. gummier, celluloseetere, akrylsyreresiner og proteinavledede materialer; listen er ikke ment å være utfyllende, og ethvert farmasøytisk aksepterbart, hydrofobt materiale eller hydrofilt materiale som kan gi kontrollert frigivelse av opioidet, kan anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Opioidagonist-partiklene kan alternativt eller i tillegg være filmbelagt med et materiale som tillater frigivelse av opioidagonisten med vedvarende hastighet i et vandig medium. Filmbelegget er valgt

slik at det i tillegg til de andre angitte egenskaper oppnås en ønsket frigivelseshastighet in vi tro. Belegningspreparatene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse bør være i stand til å danne en kraftig, kontinuerlig film som er glatt og elegant, i stand til å bære pigmenter og andre tilsetnings-stoffer til belegget, ikke-toksiske, inerte og klebefrie.

Doseringsformene som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist, kan, om ønskelig, være belagt med ett eller flere materialer som er egnet for regulering av frigivelse av opioidagonisten eller for beskyttelse av preparatet. I én utførelse tilveiebringes belegg som tillater enten pH-avhengig eller pH-uavhengig frigivelse, f.eks. ved eksponering overfor mage-tarmsaft. Et pH-avhengig belegg bidrar til å frigi opioidet i ønskede områder i mage-tarmkanalen, f.eks. i mage eller tynntarm, slik at det oppnås en absorpsjonsprofil som kan gi minst tilnærmet 8 timer, og fortrinnsvis fra tilnærmet 12 til opp til tilnærmet 24 timers analgesi til en pasient. Dersom et pH-uavhengig belegg er ønsket, utformes belegget slik at det oppnås optimal frigivelse av opioidet uavhengig av pH-endringer i den omliggende væske, f.eks. i mage-tarmkanalen. Det er også mulig å utforme preparater som frigir en del av dosen i ett ønsket område i mage-tarmkanalen, f.eks. i magen, og som frigir resten av dosen i et annet område av mage-tarmkanalen, f.eks. tynntarmen.

Preparater ifølge oppfinnelsen som benytter pH-avhengige belegg for dannelse av preparater, kan også gi en repetert virkning, hvori ubeskyttet medikament belegges over det enteriske belegg og frigis i magen, mens resten, som er be- skyttet ved det enteriske belegg, frigis lenger nede i mage-tarmkanalen. Belegg som er pH-avhengige og som kan anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter skjellakk, celluloseacetat-ftalat (CAP), polyvinylacetat-ftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, metakrylsyreesterkopoly-merer, zein og lignende.

I visse foretrukne utførelser belegges substratet (f.eks. tablettkjernekulen, støttemiddelpartikkelen) som inneholder kombinasjonen av opioidagonist og opioidantagonist, med et hydrofobt materiale utvalgt blant (i) alkylcelluloser, (ii) akrylsyrepolymerer eller (iii) blandinger av slike. Belegget kan påføres i form av en organisk eller vandig løsning eller dispersjon. Belegget kan påføres slik at det oppnås en vektøkning på fra tilnærmet 2 til tilnærmet 25% relativt til substratet for å oppnå en ønsket, vedvarende frigivelsesprofil. Belegg avledet fra vandige dispersjoner, beskrives i detalj i f.eks. US patentskrifter nr. 5 273 760 og 5 286 493, tilhørende foreliggende oppfinnelses transportinnehaver, som inkorporeres heri ved referanse.

Andre eksempler på preparater og belegg for vedvarende frigivelse som kan anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter foreliggende transportinnehavers US patentskrifter nr. 5 324 351, 5 356 467 og 5 472 712 som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

Alkylcellulosepolymerer

Cellulosematerialer og -polymerer, innbefattet alkylcelluloser, tilveiebringer hydrofobe materialer som er velegnet for belegning av kulene ifølge oppfinnelsen. Som et eksempel er én foretrukket alkylcellulosepolymer etylcellulose, selv om fagpersonen vil vite at andre cellulosepolymerer og/eller alkylcellulosepolymerer lett kan benyttes, hver for seg eller i enhver kombinasjon, som hele eller en del av et hydrofobt belegg ifølge oppfinnelsen.

Én kommersielt tilgjengelig, vandig dispersjon av etylcellulose er "Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA.). "Aquacoat" fremstilles ved å løse etylcellulosen i et organisk løsemiddel som ikke er blandbart med vann, og så emulgere dette i vann i nærvær av et overflateaktivt middel og

en stabilisator. Etter homogenisering for dannelse av dråper med diameter under 1 um avdampes det organiske løsemiddel under vakuum for dannelse av en pseudolateks. Mykningsmidlet innføres ikke i pseudolateksen under fremstillingsfasen. Før benyttelse av pseudolateksen som belegg er det således nødvendig å blande "Aquacoat" grundig med et egnet mykningsmiddel før bruk.

En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som "Surelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Dette produktet fremstilles ved å innføre mykningsmiddel i dispersjonen under fremstillingsprosessen. En varm smelte av en polymer, et mykningsmiddel (dibutylsebacat) og stabilisator (oljesyre) fremstilles som en homogen blanding som så fortynnes med en alkalisk løsning for erholdelse av en vandig dispersjon som kan påføres direkte på substrater.

Akrylsyrepolymerer

I andre foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse er det hydrofobe materiale som omfatter belegget for kontrollert frigivelse, en farmasøytisk aksepterbar akrylsyrepolymer, innbefattet, men ikke begrenset til, akrylsyre- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly-(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamidkopolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkyl-metakrylatkopolymer, poly(metakryl-syreanhydrid) og glysidylmetakrylatkopolymerer.

I visse foretrukne utførelser består akrylsyrepolymeren av én eller flere ammoniometakrylatkopolymerer. Ammoniometakrylatkopolymerer er velkjente innen faget og beskrives i NF XVII som fullt ut polymeriserte kopolymerer av akrylsyre- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

For å oppnå en ønsket oppløsningsprofil kan det være nødvendig å innføre to eller flere ammoniometakrylatkopolymerer med forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. forskjellig molart forhold at de kvaternære ammoniumgrupper, til de nøytrale (met)-akrylsyreestere.

Visse polymerer av metakrylsyreestertype er anvendbare for fremstilling av pH-avhengige belegg som kan benyttes i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Det finnes f.eks. en familie av kopolymerer syntetisert fra dietylaminoetylmetakrylat og andre nøytrale metakrylsyreestere, også betegnet metakrylsyrekopolymer eller polymere metakrylater, kommersielt tilgjengelige som "Eudragit" fra Rohm Tech, Inc. Det finnes flere forskjellige typer "Eudragit". For eksempel er "Eudragit" E et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som sveller og løses i surt medium. "Eudragit" L er en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved tilnærmet pH < 5,7 og som er løselig ved tilnærmet pH > 6. "Eudragit" S sveller ikke ved tilnærmet pH < 6,5 og er løselig ved tilnærmet pH > 7. "Eudragit" RL og "Eudragit" RS kan svelles i vann, og mengden vann som absorberes av disse polymerene, er pH-avhengig, imidlertid er doseringsformer belagt med "Eudragit" RL og RS, pH-uavhengige.

I visse foretrukne utførelser omfatter akrylsyre-belegget en blanding av to akrylsyreresinlakker som er kommersielt tilgjengelige fra Rohm Pharma under varemerkene "Eudragit" RL30D henholdsvis "Eudragit" RS30D. "Eudragit" RL3 0D og "Eudragit" RS3 0D er kopolymerer av akrylsyre- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, hvor det molare forhold mellom ammoniumgrupper og de gjenværende, nøytrale (met)akrylsyreestere er 1:20 i "Eudragit" RL3 0D og 1:40 i "Eudragit" RS30D. Den gjennomsnittlige molekylvekt er tilnærmet 150 000. Kodebetegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) viser til disse midlenes permeabilitets-egenskaper. "Eudragit" RL/RS-blandinger er uløselige i vann og i fordøyelsesvæsker. Belegg dannet fra disse, er imidlertid svell-bare og permeable i vandige løsninger og fordøyelsesvæsker.

"Eudragit" RL/RS-dispersjonene ifølge foreliggende oppfinnelse kan sammenblandes i ethvert ønsket forhold slik at det til slutt oppnås et preparat for vedvarende frigivelse med en ønsket oppløsriingsprofil. Ønskede preparater for vedvarende frigivelse kan f.eks. erholdes fra et retarderende belegg avledet fra 100% "Eudragit" RL, 50% "Eudragit" RL og 50% "Eudragit" RS, og 10% "Eudragit" RL:90% "Eudragit" RS. En fagperson vil naturligvis vite at andre akrylsyrepolymerer også kan benyttes, f.eks. "Eudragit" L.

I utførelser av foreliggende oppfinnelse hvori belegget omfatter en vandig dispersjon av et hydrofobt materiale, vil innføring av en effektiv mengde av et mykningsmiddel i den vandige dispersjon av det hydrofobe materiale ytterligere forbedre de fysiske egenskaper til belegget for vedvarende frigivelse. De f.eks. etylcellulose har en relativt høy glass-omvandlingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale belegningsbetingelser, foretrekkes det å innføre et mykningsmiddel i et etylcellulosebelegg som utgjør et belegg for vedvarende frigivelse før dette benyttes som belegningsmateriale. Generelt bestemmes mengden mykningsmiddel som inngår i en belegningsløsning, av konsentrasjonen av den filmdannende forbindelse, f.eks. oftest fra tilnærmet 1 til tilnærmet 50%

(vekt/vekt) relativt til filmdanneren. Konsentrasjonen av mykningsmidlet kan imidlertid kun bestemmes korrekt etter nøye eksperimentering med den angjeldende belegningsløsning og påføringsfremgangsmåte.

Eksempler på egnede mykningsmidler for etylcellulose omfatter vannuløselige mykningsmidler som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylsitrat, tributylsitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vannuløselige mykningsmidler (f.eks. acetylerte monoglyserider, ftalatestere, lakserolje, etc.) kan anvendes. Trietylsitrat er et spesielt foretrukket mykningsmiddel for de vandige dispersjoner av etylcellulose ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på egnede mykningsmidler for akrylsyrepoly-merene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, sitronsyreestere som trietylsitrat NF XVI, tributylsitrat, dibutylftalat og muligens 1,2-propylenglykol. Andre mykningsmidler som har vist seg egnet for å forbedre elastisiteten av filmene som dannes av akrylsyrefilmer, f.eks. "Eudragit" RL/RS-lakkløsninger, omfatter polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, laksérolje og triacetin. Trietylsitrat er et spesielt foretrukket mykningsmiddel for de vandige dispersjoner av etylcellulose ifølge foreliggende oppfinnelse .

Det er videre blitt funnet at tilsetning av en liten mengde talkum reduserer den vandige dispersjons tendens til å klebe under prosesseringen og virker som et poleringsmiddel.

Dersom et hydrofobt belegningsmateriale for kontrollert frigivelse anvendes for å belegge inerte, farmasøytiske kuler, f.eks. nu pariel 18/20-kuler, som allerede er belagt med en opioidagonist, kan et stort antall av de resulterende, faste kulene for kontrollert frigivelse deretter plasseres i en gelatinkapsel sammen med opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form. Doseringsformen tilveiebringer en effektiv dose av opioidagonisten med kontrollert frigivelse ved inntak og kontakt med en omliggende væske, f.eks. magesaft eller oppløsningsmedium.

Kulepreparatene for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse frigir langsomt opioidagonisten, f.eks. ved inntak og eksponering overfor magesaft og deretter overfor tarmsaft. Den kontrollerte frigivelsesprofil for preparatene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. endres ved å variere mengden belegg med det hydrofobe materiale, endre måten som mykningsmidlet tilsettes til det hydrobe materiale på, endre mengde mykningsmiddel relativt til hydrofobt materiale, innføre ytterligere bestanddeler eller eksipienser, endre fremstillingsfremgangsmåten, etc. Oppløsningsprofilen for sluttproduktet kan også endres ved f.eks. å øke eller redusere tykkelsen av det retarderende belegg.

Kuler eller perler belagt med en opioidagonist, kan f.eks. fremstilles ved å løse medikamentet i vann og så sprøyte løsningen på et substrat, f.eks. nu pariel 18/20-kuler ved benyttelse av et Wuster-innskudd. Om ønskelig, tilsettes også ytterligere bestanddeler før kulene belegges for å bidra til binding av opioidet til kulene for å farge løsningen, etc. For eksempel kan et produkt som omfatter hydroksypropylmetylcellulose, etc, med eller uten fargestoff {f.eks. "Opadry", kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, Inc.), tilsettes til løsningen og løsningen sammenblandes (f.eks. i tilnærmet 1 time) før den påføres kulene. Det resulterende belagte substrat, i dette eksempel kuler, kan så, om ønskelig, belegges med et barrieremiddel for å skille det terapeutisk aktive middel fra det hydrofobe belegg for kontrollert frigivelse. Et eksempel på et egnet barrieremiddel er et middel som omfatter hydroksypropylmetylcellulose. Imidlertid kan ethvert filmdannende middel som er kjent innen faget, benyttes. Det foretrekkes at barrieremidlet ikke påvirker oppløsningshastigheten av sluttproduktet.

Kulene kan så belegges med en vandig dispersjon av det hydrofobe materiale. Den vandige dispersjon av hydrofobt materiale omfatter fortrinnsvis videre en effektiv mengde mykningsmiddel, f.eks. trietylsitrat. Ferdig utformede, vandige dispersjoner av etylcellulose, f.eks. "Aquacoat" eller "Surelease", kan benyttes. Dersom "Surelease" benyttes, er det ikke nødvendig å separat tilsette et mykningsmiddel. Alternativt kan ferdig utformede, vandige dispersjoner av akrylsyrepolymerer, f.eks. "Eudragit", anvendes.

Belegningsløsningene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder fortrinnsvis i tillegg til filmdanneren, mykningsmidlet og løsemiddelsystemet (dvs. vann), et fargestoff som gir eleganse og et lett gjenkjennbart produkt. Farge kan i stedet tilsettes til løsningen av det terapeutisk aktive middel eller i tillegg til den vandige dispersjon av hydrofobt materiale. Fargestoff kan f.eks. tilsettes til "Aquacoat" ved benyttelse av alkohol- eller propylenglykolbaserte fargedispersjoner, malte aluminiumslakker og opasitetsgivende midler som titandioksid, ved å tilsette fargestoff under omrøring til den vannløselige polymerløsning og så benytte lave skjærkrefter på den myknede "Aquacoat". Alternativt kan enhver egnet fremgangsmåte for fargelegging av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes. Egnede bestanddeler for å gi preparatet en farge dersom en vandig dispersjon av en akrylsyrepolymer anvendes, omfatter titandioksid og fargede pigmenter, f.eks. jernoksid-pigmenter. Innføring av pigmenter kan imidlertid forhøye be-leggets retarderende virkning.

Myknet, hydrofobt materiale kan påføres substratet som omfatter det terapeutisk aktive middel ved påsprøyting, ved anvendelse av ethvert egnet sprøyteutstyr som er kjent innen faget. I en foretrukket fremgangsmåte anvendes et Wurster virvelsjiktsystem hvori en luftstrøm injisert nedenfra, flui-diserer kjernematerialet og tørker dette samtidig som akrylsyre-polymerbelegget sprøytes på. En tilstrekkelig mengde av det hydrofobe materiale til at det erholdes en på forhånd bestemt kontrollert frigivelse av opioidagonisten og opioidantagonisten når det belagte substrat eksponeres overfor vandige løsninger, f.eks. magesaft, påføres fortrinnsvis idet det tas i betraktning det terapeutisk aktive middels fysiske egenskaper, måten myk ningsmiddel er innført på, etc. Etter belegning med det hydrofobe materiale kan, om ønskelig, ytterligere et belegg av en filmdanner, f.eks. "Opadry" påføres kulene. Dette belegg på-føres, dersom det benyttes i det hele tatt, for i vesentlig grad å redusere klumping av kulene.

Frigivelse av terapeutisk aktivt middel fra preparatet for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre påvirkes, dvs. justeres til en ønsket hastighet, ved innføring av ett eller flere frigivelsesmodifiserende midler eller ved å innføre én eller flere passasjer gjennom belegget. Forholdet mellom hydrofobt materiale og vannløselig materiale bestemmes blant annet av den ønskede frigivelseshastighet og løselighetsegenskapene til de valgte materialer.

De frigivelsesmodifiserende midlene som fungerer som poredannere, kan være organiske eller uorganiske og omfatter materialer som kan oppløses, ekstraheres eller lekkes ut av belegget i det miljø som midlet benyttes i. Poredannerne kan omfatte ett eller flere hydrofile materialer, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose. Det frigivelsesmodifiserende middel kan også omfatte en semipermeabel polymer.. I visse foretrukne utfør-elser er det frigivelsesmodifiserende middel utvalgt blant hydroksypropylmetylcellulose, laktose, metallstearater og blandinger av hvilke som helst av disse. Beleggene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte erosjonsfremmende midler, f.eks. stivelse og gummier.

Beleggene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte materialer som bidrar til å danne mikroporøse flak i miljøet preparatene benyttes i, f.eks. poly-karbonater som består av lineære polyestere av karbonsyre hvori karbonatgruppene opptrer i polymerkjeden.

Beleggene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte et utgangsmiddel som utgjøres av minst én passasje, åpning eller lignende. Passasjen kan dannes ved fremgangsmåter som de som beskrives i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 og 4 088 864 (som alle inkorporeres heri ved referanse). Passasjen kan ha enhver form, f.eks. rund, triangulær, firkantet, elliptisk, irregulær, etc.

I andre utførelser av foreliggende oppfinnelse oppnås preparatet for kontrollert frigivelse ved hjelp av et støtte- middel med et belegg for kontrollert frigivelse som beskrevet ovenfor. Foreliggende oppfinnelse omfatter også tabletter for vedvarende frigivelse som omfatter en opioidagonist og opioidantagonistpartikler, hvori agonisten og antagonisten er fordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse som gir en opp-løsningshastighet in vitro for opioidagonisten som ligger innenfor det foretrukne område og som frigir opioidagonisten på en pH-avhengig eller pH-uavhengig måte. Materialene som er egnet for å inngå i et støttemiddel for kontrollert frigivelse, vil avhenge av fremgangsmåten som benyttes for dannelse av støtte-midlet .

Et støttemiddel kan f.eks. i tillegg til opioidagonist og opioidantagonist omfatte hydrofile og/eller hydrofobe materialer, f.eks. gummier, celluloseetere, akrylsyreresiner og proteinavledede materialer. Slike støttemidler kan også omfatte fordøybare, langkjedede (C8-C5o/mer foretrukket Ci2-C40) , substituerte eller ikke-substituerte hydrokarboner, f.eks. fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer, vegetabilske oljer og vokser, stearylalkohol og polyalkylen-glykoler. Av disse polymerene foretrekkes akrylsyrepolymerer, fortrinnsvis "Eudragit" RSPO, og celluloseeterne, fortrinnsvis hydroksyalkylcelluloser og karboksyalkylcelluloser. Den orale doseringsform kan inneholde mellom 1% og 80% (vekt/vekt) av minst ett hydrofilt eller hydrofobt materiale. Dersom det hydrofobe materiale er et hydrokarbon, har dette fortrinnsvis et smeltepunkt på mellom 25 og 90 °C. Av de langkjedede hydrokar-bonmaterialene foretrekkes fettalkoholer (alifatiske). Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60% (vekt/vekt) av minst ett fordøybart, langkjedet hydrokarbon. I visse utførelser inneholder den orale doseringsform opp til 60% (vekt/vekt) av minst én polyalkylenglykol som del av støttemidlet for kontrollert frigivelse.

Det hydrofobe materiale er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av alkylcelluloser, akrylsyre- og metakryl-syrepolymerer og -kopolymerer, skjellakk, zein, hydrogenert laksérolje, hydrogenert, vegetabilsk olje eller blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse er det hydrofobe materiale en farmasøytisk aksepterbar akrylsyrepolymer, innbefattet, men ikke begrenset til, akrylsyre- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylat, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, amino-alkylmetakrylatkopolymer, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylaminkopolymer, poly(metylmetakrylat), poly-(metakrylsyre)(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, poly-(metakrylsyreanhyrid) og glysidylmetakrylatkopolymerer. I andre utførelser er det hydrofobe materiale utvalgt blant materialer som hydroksyalkylcelluloser, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, og blandinger av de ovenfor angitte forbindelser. Foretrukne, hydrofobe materialer er vannuløselige med mer eller mindre uttalt hydrofil og/eller hydrofob karakter. De hydrofobe materialene som er anvendbare i oppfinnelsen, har fortrinnsvis et smeltepunkt på fra tilnærmet 30 °C til tilnærmet 200 °C, fortrinnsvis fra tilnærmet 45 °C til tilnærmet 90 °C. Listen er ikke ment å være utfyllende, og ethvert farmasøytisk aksepterbart, hydrofobt materiale eller hydrofilt materiale som kan gi kontrollert frigivelse av opioidagonisten og opioidantagonisten, kan anvendes i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

Det hydrofobe materiale kan omfatte naturlige eller syntetiske vokser, fettalkoholer (f.eks. laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol eller, fortrinnsvis, cetostearylalkohol), fettsyrer, innbefattet, men ikke begrenset til, fettsyreestere, fettsyreglyserider (mono-, di- og triglyserider), hydrogenerte fett, hydrokarboner, normale vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer med hydrokarbonryggrad. Egnede vokser omfatter f.eks. bivoks, glykovoks, ricinusvoks og karnaubavoks. For foreliggende oppfinnelses formål defineres en vokslignende forbindelse som ethvert materiale som normalt er fast ved romtemperatur og som har et smeltepunkt på fra tilnærmet 3 0 °C til tilnærmet 100 °C.

Egnede hydrofobe materialer som kan anvendes i samsvar med foreliggende"oppfinnelse, omfatter fordøybare, langkjedede (C8-C5o, fortrinnsvis Ci2-C40) , substituerte eller ikke-substituerte hydrokarboner, f.eks. fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer, vegetabilske oljer og naturlige og syntetiske vokser. Hydrokarboner med et smeltepunkt på mellom 25 °C og 90 °C foretrekkes. Av de langkjedede hydrokar-bonmaterialene foretrekkes fettalkoholer (alifatiske) i visse utførelser. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60%

(vekt/vekt) av minst ett fordøybart, langkjedet hydrokarbon.

En kombinasjon av to eller flere hydrofobe materialer kan inngå i støttemiddelpreparatene. Dersom et ekstra hydrofobt materiale inngår, er det fortrinnsvis utvalgt blant naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler omfatter bivoks, karnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol. Denne listen er ikke ment å være ekskluderende.

Et eksempel på et egnet støttemiddel omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst én Ci2-C36, fortrinnsvis C14-C22, alifatisk alkohol og, om ønskelig, minst én polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulosen er fortrinnsvis en hydroksy (Citil C6)-alkylcellulose som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og, fortrinnsvis, hydroksyetylcellulose. Mengden av den minst ene hydroksyalkylcellulose i den foreliggende orale doseringsform vil blant annet bestemmes av den påkrevde frigivelseshastighet for opioid. Den alifatiske alkohol kan f.eks. være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol . I spesielt foretrukne utførelser av den foreliggende orale doseringsform er imidlertid den alifatiske alkohol cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av alifatisk alkohol i den foreliggende orale doseringsform vil, som ovenfor, bestemmes av den påkrevde frigivelseshastighet for opioid. Den vil også avhenge av hvorvidt minst én polyalkylenglykol foreligger i den orale doseringsform eller ikke. I fravær av minst én polyalkylenglykol inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom 20% og 50% (vekt/vekt) av minst én alifatisk alkohol. Dersom minst én polyalkylenglykol foreligger i den orale doseringsform, utgjør fortrinnsvis den samlede vekt av alifatisk alkohol og polyalkylenglykol mellom 20% og 50% (vekt/vekt) av den totale dose.

I én utførelse bestemmes forholdet mellom f.eks. hydroksyalkylcellulose eller akrylsyreresin og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol i vesentlig grad av opioidets frigivelseshastighet fra preparatet. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulose og alifatisk alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og1:4 foretrekkes, mens et forhold på mellom 1:3 og 1:4 er spesielt foretrukket.

Polyalkylenglykolen kan f.eks. være polypropylenglykol eller, fortrinnsvis, polyetylenglykol. Den tallgjennomsnittlige molekylvekt av polyalkylenglykolen er fortrinnsvis mellom 1 000 og 15 000, mer foretrukket mellom 1 500 og 12 000.

Et annet egnet støttemiddel for kontrollert frigivelse kan omfatte en alkylcellulose (fortrinnsvis etylcellulose), en C12til C36alifatisk alkohol og, om ønskelig, en polyalkylenglykol .

I en annen foretrukket utførelse omfatter støttemidlet en farmasøytisk aksepterbar kombinasjon av minst to hydrofobe materialer.

I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan et støttemiddel for kontrollert frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøre-midler, bindemidler, granuleringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt benyttes innen farmasien .

For å lette fremstillingen av en fast, oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan enhver fremgangsmåte for fremstilling av et støttemiddel-preparat som er kjent blant fagfolk, benyttes. Innføring i støttemidlet kan f.eks. oppnås ved (a) å danne et granulat som omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose og opioidagonist/opioidantagonist, (b) å blande det hydroksyalkylcellu-loseholdige granulat med minst én Ci2-C36alifatisk alkohol, og (c) om ønskelig, å sammenpresse og utforme granulatet. Granulatet dannes fortrinnsvis ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/opioidagonist/opioidantagonist med vann. I en spesielt foretrukket utførelse av denne prosessen er mengden vann som tilsettes under våtgranuleringstrinnet, fortrinnsvis mellom 1,5 og 5 ganger, mer foretrukket mellom 1,75 og 3,5 ganger, tørr-vekten av opioidet.

I ytterligere alternative utførelser kan et kuledann-ende middel behandles sammen med den aktive bestanddel slik at det dannes kuler. Mikrokrystallinsk cellulose foretrekkes. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks. materialet som selges som "Avicel" PH 101 (varemerke, FMC Corporation). I slike utførelser kan kulene, i tillegg til aktiv bestanddel og kule-dannende middel, også inneholde et bindemiddel. Egnede binde midler, f.eks. vannløselige polymerer med lav viskositet, vil være velkjent blant fagfolk innen farmasien. Imidlertid foretrekkes vannløselig hydroksy-lavere alkylcellulose, f.eks. hydroksypropylcellulose. I tillegg (eller alternativt) kan kulene inneholde en vannuløselig polymer, fortrinnsvis en akrylsyrepolymer, en akrylsyrekopolymer, f.eks. metakrylsyre-etylakrylatkopolymer, eller etylcellulose. I slike utførelser vil belegget for vedvarende frigivelse generelt omfatte et hydrofobt materiale, f.eks. (a) en voks, enten alene eller blandet med en fettalkohol, eller (b) skjellakk eller zein.

Støttemidler for vedvarende frigivelse kan også fremstilles ved teknikker for smeltegranulering eller smelte-ekstrusjon. Generelt omfatter smeltegranuleringsteknikker smelting av et normalt fast, hydrofobt materiale, f.eks. en voks, og innføre et pulverisert medikament deri. For erholdelse av en doseringsform for vedvarende frigivelse kan det være nødvendig å innføre ytterligere en hydrofob forbindelse, f.eks. etylcellulose eller en vannuløselig akrylsyrepolymer, i det smeltede, hydrofobe voksmateriale. Eksempler på preparater for vedvarende frigivelse fremstilt ved hjelp av smeltegranuleringsteknikker, finnes i US patentskrift nr. 4 861 598, tilhørende foreliggende oppfinnelses transporthaver, som inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

Det hydrofobe tilleggsmateriale kan omfatte én eller flere vannuløselige, vokslignende, termoplastiske forbindelser, muligens blandet med én eller flere vokslignende, termoplastiske forbindelser som er mindre hydrofobe enn den eller de vann-uløselige, vokslignende forbindelser. For å oppnå konstant frigivelse bør de enkelte vokslignende forbindelser i preparatet være i det vesentlige ikke-degraderbare og uløselige i mage-tarmsafter under den initielle frigivelsefase. Egnede vann-uløselige, vokslignende forbindelser kan være forbindelser med en vannløselighet som er lavere enn tilnærmet 1:5 000 (vekt/vekt).

I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan et støttemiddel for vedvarende frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøre-midler, bindemidler, granuleringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes innen farma sien. Mengden av disse tilleggsmaterialene vil være tilstrekkelig til å gi det ønskede preparat den ønskede egenskap. I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan et støttemiddel for vedvarende frigivelse som inneholder smelteekstruderte multipartikler, også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes innen farmasien i mengder på opp til tilnærmet 50% (vekt/vekt) av partiklene.

Spesifikke eksempler på farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer og eksipienser som kan anvendes for utforming av orale doseringsformer, beskrives i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), som inkorporeres heri ved referanse.

Fremstilling av et egnet smelteekstrudert støttemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. omfatte sammenblanding av opioidagonisten, opioidantagonisten, minst ett hydrofobt materiale og fortrinnsvis det hydrofobe tilleggsmateriale for erholdelse av en homogen blanding. Den homogene blanding oppvarmes så til en temperatur som er tilstrekkelig til i det minste å mykne blandingen tilstrekkelig til at den kan ekstruderes. Den resulterende homogene blanding ekstruderes så for dannelse av tråder. Ekstrudatet avkjøles fortrinnsvis og kuttes opp i multipartikler ved ethvert middel som er kjent innen faget. Trådene avkjøles og kuttes til multipartikler. Ekstrudatet har fortrinnsvis en diameter på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 5 mm og gir vedvarende frigivelse av opioidagonisten og -antagonisten over et tidsrom på fra tilnærmet 8 til tilnærmet 24 timer.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av smelteekstrudatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter direkte utmåling i en ekstruder av et hydrofobt materiale, opioidagonisten og -antagonisten og eventuelt et bindemiddel, oppvarming av den homogene blanding, ekstrudering av den homogene blanding for dannelse av tråder, avkjøling av trådene som inneholder den homogene blanding, og oppkutting av trådene til partikler med en størrelse på fra tilnærmet 0,1 mm til tilnærmet 12 mm. I denne utførelse av oppfinnelsen oppnås en relativt kontinuerlig fremstillingsfremgangsmåte.

Diameteren av åpningen eller utgangsporten i ekstruderen kan også justeres for å variere tykkelsen av de ekstruderte tråder. Videre må ikke nødvendigvis utgangsporten i ekstruderen være rund, den kan være avlang, rektangulær, etc. De utgående tråder kan reduseres til partikler ved benyttelse av en kuttemaskin med varm wire, en giljotin, osv.

Det smelteekstruderte multipartikkelsystem kan f.eks. foreligge i form av et granulat, kuler eller partikler avhengig av ekstruderens utgangsåpning. For foreliggende oppfinnelses formål skal begrepene "smeltekstruderte multipartikler","smelteekstruderte multipartikkelsystemer" og "smelteekstruderte partikler" vise til et. stort antall enheter, fortrinnsvis med lignende størrelse og/eller form innenfor et område og inneholde ett eller flere aktive midler og én eller flere eksipienser, fortrinnsvis omfattende et hydrofobt materiale som beskrevet heri. I denne sammenheng vil de smelteekstruderte multipartikler ha en lengde som ligger innenfor området fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 12 mm og en diameter på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 5 mm. I tillegg bør det forstås at de smelteekstruderte multipartiklene kan ha enhver geometrisk form innenfor dette størrelsesområde. Alternativt kan ekstrudatet ganske enkelt kuttes opp i ønskede lengder og oppdeles i enhetsdoser av det terapeutisk aktive middel uten bruk av et kuledannelses-trinn.

I en foretrukket utførelse fremstilles orale doseringsformer slik at de omfatter en effektiv mengde smelteekstruderte multipartikler i en kapsel. For eksempel kan et stort antall av de smelteekstruderte multipartiklene plasseres i en gelatinkapsel i en mengde som er tilstrekkelig til å gi en effektiv dose for vedvarende frigivelse ved inntak og kontakt med magesaft .

I en annen foretrukket utførelse blandes en egnet mengde av multipartikkelekstrudatet med de belagte opioidanta-gonistpartiklene og sammenpresses til en oral tablett ved anvendelse av konvensjonelt tablettdannelsesutstyr og standard-teknikker. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av

tabletter (sammenpressede og støpte), kapsler (hard og myk gelatin) og piller beskrives også i Remington's Pharmaceutical

Sciences, (Arthur Osol, redaktør), 1553-1593 (1980), som inkorporeres heri ved referanse.

I ytterligere en foretrukket utførelse kan ekstrudatet utformes til tabletter som beskrevet i US patentskrift nr. 4 957 681 (Klimesch et al.), beskrevet i mer detalj ovenfor og inkorporert heri ved referanse.

Om ønskelig, kan de smelteekstruderte multipartikkel-systemene eller tablettene for vedvarende frigivelse belegges, eller gelatinkapselen kan belegges videre, med et belegg for vedvarende frigivelse, f.eks. beleggene for vedvarende frigivelse beskrevet ovenfor. Slike belegg omfatter fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde hydrofobt materiale til at det oppnås en vektøkning på fra tilnærmet 2 til tilnærmet 30%, selv om belegget kan være tykkere, blant annet avhengig av de fysiske egenskaper til den benyttede opioide, analgetiske forbindelse og den ønskede frigivelseshastighet.

De smelteekstruderte enhetsdoseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte kombinasjoner av smelteekstruderte multipartikler som inneholder ett eller flere av de terapeutisk aktive midler som beskrives ovenfor, før de innkapsles. Videre kan enhetsdoseringsformene også omfatte en mengde av en opioidagonist for umiddelbar frigivelse for rask terapeutisk virkning. Opioidagonisten for umiddelbar frigivelse kan f.eks. innføres som separate partikler i en gelatinkapsel, eller den kan belegges på overflaten av multipartiklene etter fremstilling av doseringsformene (f.eks. belegg for kontrollert frigivelse eller støttemiddelbasert, kontrollert frigivelse). Enhetsdoseformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde en kombinasjon av kuler for kontrollert frigivelse og multipartikler av støttemidlet for oppnåelse av en ønsket virkning.

Preparatene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse frigir fortrinnsvis opioidagonisten langsomt, f.eks. ved inntak og eksponering overfor magesaft og så overfor tarmsaft. Den vedvarende frigivelsesprofil for de smelteekstruderte preparatene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. endres ved å variere mengden retarderingsmiddel, dvs. hydrofobt materiale, ved å variere mengden mykningsmiddel relativt til hydrofobt materiale, ved innføring av ytterligere bestanddeler eller eksipienser, ved å endre fremstillingsfremgangsmåten, etc.

I andre utførelser av oppfinnelsen fremstilles det smelteekstruderte materiale uten innføring av opioidagonisten og/eller belagte opioidantagonistpartikler, og disse tilsettes etterpå til ekstrudatet. Slike preparater vil typisk ha medikamentene sammenblandet med det ekstruderte matriksmateriale, hvoretter blandingen utformes til tabletter for oppnåelse av langsom frigivelse av opioidagonisten. Slike preparater kan f.eks. være fordelaktige dersom det terapeutisk aktive middel som inngår i preparatet, er følsomt overfor temperaturene som er nødvendige for å mykne det hydrofobe materiale og/eller det retarderende materiale.

I visse utførelser foreligger opioidantagonisten som et granulat som omfatter opioidantagonisten finfordelt i et første støttemiddel for kontrollert frigivelse, og opioidagonisten foreligger som et granulat som omfatter opioidagonisten finfordelt i et andre støttemiddel for kontrollert frigivelse, hvor det første støttemiddel for kontrollert frigivelse gir kontrollert frigivelse av opioidantagonisten og det andre støttemiddel gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten. I visse foretrukne utførelser gjør det første og det andre støttemiddel at opioidagonisten og opioidantagonisten frigis med i det vesentlige samme hastighet. I andre utførelser fremstilles opioidantagonisten som et granulat som omfatter antagonisten finfordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse, hvor granulatet blandes med opioidagonisten og ytterligere et materiale for kontrollert frigivelse, slik at opioidantagonisten og opioidagonisten fortrinnsvis frigis med i det vesentlige samme hastighet.

Ytterligere medikamenter

Den orale doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse kan i tillegg til en opioidagonist og -antagonist videre omfatte ett eller flere medikamenter som enten virker synergistisk med disse, eller ikke gjør det. I visse utførelser kan således en blanding av to opioidagonister inngå i doseringsformen i tillegg til opioidantagonisten. Doseringsformen kan f.eks. omfatte to opioidagonister med forskjellige egenskaper, f.eks. når det gjelder halveringstid, løselighet, aktivitet og en kombinasjon av disse. I ytterligere utførelser inngår én eller flere opioidagonister, og videre inngår også et ikke-opioid medikament i tillegg til opioidantagonisten. Slike ikke-opioide medikamenter vil fortrinnsvis gi ytterligere analgesi og omfatter f.eks. aspirin, acetaminofen, ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamenter ("NSAIDS"), f. eks. ibuprofen, ketoprofen, etc, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister, f.eks. et morfinan som dekstrometorfan eller dekstrorfan, eller ketamin, syklooksy-genase-II-inhibitorer ("COX-II-inhibitorer") , og/eller glysin-reseptorantagonister.

I visse foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse tillater oppfinnelsen anvendelse av lavere doser av det opioide, analgetiske middel grunnet innføring av ytterligere en ikke-opioid agonist, f.eks. en NSAID eller en C0X-2-inhibitor. Ved anvendelse av lavere mengder av ett eller begge medikamenter reduseres bivirkningene forbundet med effektiv smertebehandling hos mennesker.

Egnede ikke-steroide, antiinflammatoriske midler omfatter ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbipro-fen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, bucloxinsyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometa-cin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre, tolfenaminsyre, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam eller isoxicam og lignende. Anvendbare doser av disse medikamenter er velkjent blant fagfolk.

N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister er velkjente innen faget og omfatter f.eks. morfinaner som dekstrometorfan og dekstrorfan, ketamin, d-metadon eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse. For foreliggende oppfinnelses formål er begrepet "NMDA-antagonist" også ment å omfatte medikamenter som blokkerer en av de viktige intracellulære kon-sekvenser av NMDA-reseptoraktivering, f.eks. et gangliosid som GMieller GTlb, et fenotiazin som trifluorperazin eller et naftalensulfonamid som N-(6-aminotheksyl)-5-klor-l-naftalensulfonamid. Disse medikamenter angis å inhibere utvikling av toleranse overfor og/eller avhengighet av vanedannende medikamenter, f.eks. narkotiske, analgetiske midler som morfin, kodein, etc, i US patentskrifter nr. 5 321 012 og 5 556 838 (begge tilhørende Mayer et al.), og å behandle kronisk smerte i US patentskrift nr. 5 502 058 (Mayer et al.), som alle inkorporeres heri ved referanse. NMDA-antagonisten kan inngå alene eller i kombinasjon med et lokalbedøvende middel som lidocain, som beskrevet i disse patentskriftene tilhørende Mayer et al.

Behandling av kronisk smerte ved anvendelse av glysin-reseptorantagonister og påvisning av slike medikamenter beskrives i US patentskrift nr. 5 514 680 (Weber et al.), som inkorporeres heri ved referanse.

COX-2-inhibitorer er blitt rapportert innen faget, og mange kjemiske strukturer vites å gi inhibering av syklooksy-genase-2. COX-2-inhibitorer beskrives f.eks. i US patentskrifter nr. 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 475 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 436 265, 5 409 944 og 5 130 311, som alle inkorporeres heri ved referanse. Visse foretrukne COX-2- inhibitorer omfatter celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksy-2-naftyleddiksyre (6-MNA), MK-966 (også betegnet Vioxx), nabumeton (promedikament for 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; eller kombinasjoner av disse. Doseringsnivåer av COX-2-inhibitor i området fra tilnærmet 0,005 mg til tilnærmet 140 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag er terapeutisk effektive i kombinasjon med et opioid, analgetisk middel. Alternativt tilføres tilnærmet 0,25 mg til tilnærmet 7 g pr. pasient pr. dag av en COX-2-inhibitor i kombinasjon med et opioid, analgetisk middel.

I ytterligere utførelser kan et ikke-opioid medikament som gir en ønsket virkning bortsett fra analgesi inngå, f.eks. et hostestillende middel, et hosteløsende middel, en dekongestant, et antihistaminmedikament, et lokalbedøvende middel og lignende.

I visse foretrukne utførelser av oppfinnelsen omfatter den orale doseringsform for kontrollert frigivelse en opioidagonist og en opioidantagonist i kombinasjon med acetaminofen.

Acetaminofen er et analgetisk/antipyretisk medikament som er blitt benyttet for behandling av milde til moderate smerter, f.eks. hodepine, neuralgi og muskelskjelettsmerter. Den anbefalte daglige dose for voksne er fra tilnærmet 325 til tilnærmet 650 mg hver 4. time, uten overskridelse av en totaldose på 4 g over 24 timer. Den maksimale dose av acetaminofen for umiddelbar frigivelse anses generelt å være tilnærmet 1 000 mg.

Det omfattes at kombinasjonspreparatene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte slike acet-aminofendoser som beskrevet ovenfor, eller lavere doser pr. doseringsintervall på 4 timer. Det er således mulig at preparater for kontrollert frigivelse fremstilt i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter en større totaldose av acetaminofen enn dosen på 325-650 mg, men denne dose vil frigis på en kontrollert måte over et lengre doseringsintervall (f.eks. over 8 timer eller mer).

Det omfattes at dosen av acetaminofen og opioidagonist i preparatene og fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan ligne eller være de samme som doser som allerede er kommersielt tilgjengelige og aksepterte av klinikere. Acetaminofen er kommersielt tilgjengelig i USA i faste kombinasjoner med opioidagonister, nemlig kodein, oksykodon og hydrokodon. Typiske orale kapseldoser av acetaminofen/kodeinkombinasjoner omfatter 325 mg acetaminofen og 15 mg kodeinfosfat, 325 mg acetaminofen og 30 mg kodeinfofat og 325 mg acetaminofen og 60 mg kodeinfosfat. Tabletter omfatter typisk 300 mg acetaminofen og 7,5 mg kodeinfosfat, 300 mg acetaminofen og 15 mg kodeinfosfat, 300 mg acetaminofen og 3 0 mg kodeinfosfat, og 3 00 mg acetaminofen og 60 mg kodeinfosfat.

Hydrokodon/acetaminofenkapsler er typisk tilgjengelige i faste kombinasjoner av 5 mg hydrokodon (som bitartratsaltet) og 500 mg acetaminofen. Hydrokodon/acetaminofentabletter er typisk tilgjengelige i faste kombinasjoner av 500 mg acetaminofen og 2,5 mg hydrokodonbitartrat, 500 mg acetaminofen og 5 mg hydrokodonbitartrat, 500 mg acetaminofen og 7,5 mg hydrokodon, 7,5 mg hydrokodonbitartrat og 650 eller 750 mg acetaminofen, og 10 mg hydrokodonbitartrat og 500, 650, 660 mg acetaminofen. Oksykodon/acetaminofenkapsler og -minikapsler er tilgjengelige i faste kombinasjoner med 5 mg oksykodon (som hydrokloridsaltet) og 500 mg acetaminofen, og i tabletter som 5 mg oksykodon-hydroklorid og 325 mg acetaminofen.

De faste kombinasjonene som beskrives ovenfor, gis kun for informasjon og er ikke ment å begrense de mulige relative mengder av opioid og acetaminofen som inngår i preparatene som omfattes av foreliggende oppfinnelse. Som beskrevet heri og i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfattes det at opioidagonist/opioidantagonist/acetaminofenkombinasjonene som omfattes heri, i visse utførelser vil ha større eller mindre doser av enten opioidagonist eller acetaminofen, og at forholdet mellom opioidagonist og acetaminofen vil variere, blant annet avhengig av hvilken opioidagonist og opioidantagonist som er valgt for et preparat og mengden opioidantagonist som inngår i dette.

I visse foretrukne utførelser omfatter den orale doseringsform en opioidagonist (hydrokodon eller oksykodon), en opioidantagonist (naltrexon, naloxon og nalmefen) og acetaminofen .

I ytterligere utførelser kan det inngå et ikke-opioid medikament som gir en ønsket virkning forskjellig fra analgesi, f.eks. et hostestillende middel, et hosteløsende middel, en dekongestant, et antihistaminmedikament, et lokalbedøvende middel og lignende.

Alle dokumenter som siteres i foreliggende patent-søknad, inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

Detaljert beskrivelse av visse foretrukne utførelser

De påfølgende eksempler illustrerer forskjellige sider ved foreliggende oppfinnelse. De skal ikke oppfattes som be-grensende for kravene på noen som helst måte.

Eksempel 1

Morfin/ naltrexonkuler for kontrollert frigivelse

Formålet med dette eksempel er å fremstille en naltrexonkule (antagonist) for kontrollert frigivelse som kan innføres i opioidprodukter (agonist) for kontrollert frigivelse.

Morfin/ naltrexon CR- kapsel

En naltrexonkule for kontrollert frigivelse (NXCR) som kan innføres i harde gelatinkapsler som inneholder andre kuler for kontrollert frigivelse av opioider, utvikles. Morfinsulfat-kuler for kontrollert frigivelse (MSCR) utformes som et eksempel for sammenblanding med NXCR-kuler, og blandingen innkapsles.

Oppskrift IA. NXCR-kuler

Fremgangsmåte for fremstilling av kuler (NXCR-kuler)

1. Løs naltrexon-HCl og plasdon i vann. Sprøyt medikament-løsningen på non-pareil-kuler i en virvelsjiktbasert belegningsmaskin med Wurster-innskudd. Påsprøyt en

løsning av Opadry Clear som forseglingsbelegg.

2 . Sprøyt Opadry Clear på de medikamentbelagte kulene som et forseglingsbelegg i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin . 3. Disperger "Eudragit" RS30D, dibutylsitrat, Tween 80 og talkum i vann. Sprøyt dispersjonen på kulene i den

virvelsj iktbaserte belegningsmaskin.

4. Løs Opadry Clear i vann. Sprøyt løsningen på kulene i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. 5. Herd kulene ved 60 °C i 24 timer.

Oppløsningsfremgangsmåte

1. Apparat: USP type II (rørepinne), 50 rpm ved 3 7 °C.

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 12, 24 og 36 timer.

3. Medium: 900 ml fosfatbuffer pH 6,5.

4. Analytisk fremgangsmåte: høyytelsesvæskekromatografi.

Resultater og diskusjon:

NXCR-kulene ble funnet å gi følgende oppløsningsresultater:

Oppløsningsresultatene viser at frigivelseshastigheten for naltrexon kan være egnet for dosering hver 24. time.

Oppskrift IB (utforming av morfinkulene - MSCR-kuler)

Fremstillingsfremgangsmåte (MSCR-kuler)

1. Disperger povidon og Eudragit RS30D i vann. Bland morfinsulfat og laktose. 2. Fyll kuler i en rotor-prosessor. Sprøyt medikament-pulverblandingen og bindemiddelløsningen på kulene.

3. Filmbelegg kulene ovenfor i rotor-prosessoren.

4. Disperger "Eudragit" RS30D, RL30D, trietylsitrat, talkum og trietylsitrat i vann. Belegg kulene ovenfor i en virvelsjiktbasert belegningsmaskin med Wurster-innskudd.

5 . Herd kulene.

Oppløsningsfremgangsmåte

1. Apparat: USP type II (rørepinne), 100 rpm ved 37 °C.

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 12, 24 og 36 timer.

3. Medium: 700 ml SGF i de første 55 minutter, så overført til 900 ml SIF. 4. Analytisk fremgangsmåte: høyytelsesvæskekromatografi.

Resultater og diskusjon:

MSCR-kulene ble funnet å gi følgende oppløsningsresultater:

Oppløsningsresultatene viser at frigivelseshastigheten for morfinsulfat kan være tilpasset dosering hver 24. time.

Eksempel 1C. Morfin CR/ naltrexon CR- kapsel

FremstiIlingsfremgangsmåte (MSCR/NXCR-kapsel)

Fyll 112,675 mg av MSCR-kulene (eksempel IB) og 140 mg av naltrexon CR-kulene (eksempel IA) i en kapsel av egnet størr-else .

Eksempel 2

Hydromorfon/ naltrexon CR- kapsel

Partikler for kontrollert frigivelse av naltrexon som kan innføres i harde gelatinkapsler som inneholder andre partikler for kontrollert frigivelse av opioider, utvikles. Partikler for kontrollert frigivelse av hydromorfon-HCl (HHCR) utformes som et eksempel for sammenblanding med naltrexon-CR-partikler, og blandingen innkapsles.

Oppskrift 2A Naltrexon-HCl CR-partikler

Fremgangsmåte:

1. Bland naltrexon-HCl, "Eudragit" RSPO, "Eudragit" RLPO og stearinsyre i en "twin snell" blandemaskin. 2. Før det sammenblandede materiale kontinuerlig inn i en ekstruder med dobbeltskrue og samle opp de resulterende

tråder på et samlebånd.

3. La trådene avkjøles på samlebåndet.

4. Kutt de avkjølte tråder til partikler ved benyttelse av en pelletizer.5. Sikt partiklene og samle opp ønskede fraksjoner.

Oppløsningsfremgangsmåte

1. Apparat: USP type I (kurv), 75 rpm ved 37 °C

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12

3. Medium: 700 ml SGF i 1 time/900 ml SIF deretter

4. Analytisk fremgangsmåte: høyytelsesvæskekromatografi Resultater Oppskrift 2B (hydromorfon-HCl CR-partikler)

Fremgangsmåte:

1. La stearylalkoholflak passere gjennom en slagmølle.

2. Bland hydromorfon-HCl, Eudragit, etylcellulose og malt stearylalkohol i en "twin snell" blandemaskin. 3. Før det sammenblandede materiale kontinuerlig inn i en ekstruder med dobbeltskrue og samle opp de resulterende

tråder på et samlebånd.

4. La trådene avkjøles på samlebåndet.

5. Kutt de avkjølte tråder til partikler ved benyttelse av en pelletizer. 6. Sikt partiklene og samle opp ønskede fraksjoner.

Oppløsningsfremgangsmåte

1. Apparat: USP type I (kurv), 100 rpm ved 37 °C

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24

3. Medium: 900 ml (USP) SIF + 3 g NaCl/1

4. Analytisk fremgangsmåte: høyytelsesvæskekromatografi Resultater

Fremgangsmåte:

1. Fyll 120,0 mg hydromorfon-HCl CR-partikler (eksempel 3B) og 120 mg naltrexon-HCl CR-partikler (eksempel 3A) i en kapsel av egnet størrelse.

Eksempel 3

CR- opioidagonist/ antagonistgranulat ( utformet til tabletter)

Tabletter for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist (oksykodon-HC1) og opioidantagonist (naltrexon-HCl) hvori begge medikamenter foreligger som granulater, fremstilles, hvor granulatene omfatter opioidagonist og -antagonist fordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse. Granulatene blandes med smeltet voks (stearylalkohol) for fremstilling av et voksbelagt granulat som så males, blandes med andre eksipienser og sammenpresses til tabletter.

<*>Forblir i produktet kun som gjenværende fuktighet.

Fremgangsmåte:

1. Fremstilling av Mykgjør Eudragit med triacetin ved sammen-løsning blanding. Løs naltrexon-HCl i den myknede løsning. 2. Granulering Plasser oksykodon-HCl, sprøytetørket laktose og povidon i en virvelsjiktgranulator og

tilfør løsningen ovenfor.

3. Maling La granulatet passere gjennom en kompressor-mølle. 4. Tørking Tørk granulatet hvis fuktighetsinnholdet er for høyt. 5. Voksbehandling Smelt stearylalkohol og belegg granulatet ovenfor med voks ved tilsetning av smeltet stearylalkohol til granulatet under sammenblanding . 6. Avkjøling Avkjøl det voksbelagte granulat i en virvelsjiktbasert tørkemaskin. 7. Maling La det avkjølte voksbelagte granulat passere gjennom en kompressormølle. 8. Sammenblanding Bland det malte, voksbelagte granulat, talkum og magnesiumstearat. 9. Sammenpressing Sammenpress det resulterende granulat ved benyttelse av en tablettmaskin.10. Belegning Fremstill en filmbelegningsløsning ved å dispergere Opadry i rent vann og påfør dette på tablettkjernene.

Eksempel 4

CR opioidagonist/ antagonistgranulat ( utformet til tabletter)

Tabletter for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist (morfinsulfat) og en opioidantagonist (naltrexon-HCl) fremstilles. Tablettene for kontrollert frigivelse omfatter et granulat som omfatter opioidagonisten og -antagonisten fordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse. Granulatet blandes med smeltet voks (cetostearylalkohol) for fremstilling av et voksbelagt granulat som så males, blandes med andre eksipienser og sammenpresses til tabletter.

Fremgangsmåte:

1. Fremstilling av Løs naltrexon-HCl i rent vann ved sammen-løsning blanding. 2. Granulering Plasser morfinsulfat, sprøytetørket laktose og hydroksyetylcellulose i en blandemaskin og granuler med naltrexon-HCl-løsningen

ovenfor.

3. Tørking Tørk granulatet ovenfor i en virvelsjiktbasert tørkemaskin.

4. Maling La granulatet passere gjennom en mølle.

5. Tørking Tørk granulatet dersom fuktighetsinnholdet er for høyt. 6. Voksbelegning Smelt cetostearylalkohol og belegg granulatet ovenfor ved å tilsette smeltet cetostearylalkohol til granulatet under

sammenblanding.

7. Avkjøling Avkjøl det voksbelagte granulat i en virvelsjiktbasert tørkemaskin. 8. Maling La det avkjølte, voksbelagte granulat passere gjennom en mølle. 9. Sammenblanding Bland det malte, voksbelagte granulat, talkum og magnesiumstearat. 10. Sammenpressing Sammenpress det resulterende granulat ved benyttelse av en tablettmaskin. 11. Belegning Fremstill en filmbelegningsløsning ved å dispergere Opadry i rent vann og påfør denne på tablettkjernene.

Eksempel 5

CR opioidagonist/ antagonistekstrudat utformet til tabletter

Kapsler for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist (hydromorfon-HCl) og en opioidantagonist (naltrexon) , fremstilles. Ekstruderte, medikamentholdige partikler fremstilles ved å blande en voks med etylcellulose og Eudragit og føre blandingen inn i en ekstruder med dobbeltskrue. Partiklene fylles så i harde gelatinkapsler.

Oppskrift:

Fremgangsmåte:

1. Maling La stearylalkoholflak passere gjennom en slagmølle. 2. Sammenblanding Bland hydromorfon-HCl, Eudragit, etylcellulose, malt stearylalkohol og naltrexon-HCl i en "twin shell" blandemaskin. 3. Ekstrusjon Før det sammenblandede materiale kontinuerlig inn i en ekstruder med dobbeltskrue og samle opp de resulterende tråder på et

samlebånd.

4. Avkjøling La trådene avkjøles på samlebåndet.

5. Partikkel- Kutt de avkjølte tråder til partikler ved dannelse benyttelse av en pelletizer. 6. Sikting Sikt partiklene og samle opp ønskede frak-sj oner. 7. Innkapsling Fyll de ekstruderte partikler i harde gelatinkapsler med 12 0 mg pr. kapsel.

Eksempel 6

CR opioidagonist/ antagonistekstrudat utformet til tabletter

Tabletter for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist (hydrokodon-bitartrat) og en opioidantagonist (naltrexon-HCl) fremstilles. Tablettene inneholder medikamentene i form av ekstruderte partikler.

Oppskrift:

Fremgangsmåte:

1. Maling La stearylalkoholflakene passere gjennom en oscillerende mølle. 2. Sammenblanding Bland hydromorfon-bitartrat, naloxon-HCl, malt stearylalkohol, vannfritt dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose og glyserylbehenat i en "twin shell" blandemaskin. 3. Ekstrusjon Før det sammenblandede materiale kontinuerlig inn i en ekstruder med dobbeltskrue og samle opp det resulterende, oppvarmede

materiale på et samlebånd.

4. Avkjøling La ekstrudatet avkjøles på samlebåndet.

5. Maling Mal det avkjølte ekstrudat ved benytt-

else av en oscillerende mølle.

6. Sammenblanding Bland det malte ekstrudat og magnesiumstearat. 7. Sammenpressing Sammenpress det resulterende granulat ved benyttelse av en tablettmaskin. 8. Belegning Fremstill en filmbelegningsløsning ved å dispergere Opadry i rent vann og påfør denne på tablettkjernene.

Eksempel 7

Opioidagonist/ antagonist ( modifisert frigivelse) i tablettform

Tabletter for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist (morfinsulfat) og en opioidantagonist (naltrexon-HCl) , fremstilles. I dette eksempel behandles opioidantagonisten med et bærerstoff for kontrollert frigivelse (Eudragit RS30D) for modifisering av frigivelseshastigheten før den blandes med opioidagonist og utformes til en tablett for kontrollert frigivelse .

Fremgangsmåte:

1. Fremstilling av Mykgjør Eudragit ved sammenblanding med løsning triacetin. 2. Pregranulering Pregranuler naltrexon-HCl i en virvelsjiktgranulator ved tilføring av løsningen

ovenfor.

3. Granulering Plasser naltrexon-HCl-granulat (ovenfor), morfinsulfat, sprøytetørket laktose og hydroksyetylcellulose i en blandemaskin og granuler med rent vann. 4. Tørking Tørk granulatet ovenfor i en virvelsjiktbasert tørkemaskin.

5. Maling La granulatet passere gjennom en mølle.

6. Tørking Tørk granulatet dersom fuktighetsinnholdet er for høyt. 7. Voksbehandling Smelt cetostearylalkohol og belegg granulatet ovenfor med voks ved tilsetning av smeltet cetostearylalkohol til granulatet

under sammenblanding.

8. Avkjøling Avkjøl det voksbelagte granulat i en virvelsjiktbasert tørkemaskin. 9. Maling La det avkjølte, voksbelagte granulat passere gjennom en mølle. 10. Sammenblanding Bland det malte, voksbelagte granulat, talkum og magnesiumstearat. 11. Sammenpressing Sammenpress det resulterende granulat ved benyttelse av en tablettmaskin. 12. Belegning Fremstill en filmbelegningsløsning ved å dispergere Opadry i rent vann og påfør denne på tablettkjernene.

Eksempel 8

Transdermalt tilførselssystem

Et transdermalt plaster fremstilles i samsvar med beskrivelsen i WO 96/19975 for eksempel 1 deri som følger, med den modifikasjon at en påkrevet mengde naltrexon inngår: 1,139 g av en 47,83% (vekt/vekt) polyakrylatløsning med nettdannende akrylatkopolymerer inneholdende 2-etylheksylakrylater, vinyl-acetater, akrylsyre (løsemiddel: etylacetat:heptan:isopro-panol:toluen:acetylacetonat i forholdet 37:26:26:4:1), 100 g levulinsyre, 150 g oleyloleat, 100 g polyvinylpyrrolidon, 150 g etanol, 200 g etylacetat og 100 g buprenorfinbase og 1 g naltrexon homogeniseres. Blandingen omrøres i tilnærmet 2 timer og undersøkes så visuelt for å fastslå hvorvidt alt fast materiale er oppløst. Man må kontrollere fordampningstapet ved veiing og tilsette løsemiddel i form av etylacetat om nødvendig. Blandingen plasseres så på en 420 mm bred, transparent polyesterfolie, da overflatevekten av det tørkede lag av masse er 80 g pr. m<2>.Polyesterfolien som kan oppløses igjen med behandling med silikon, fungerer som et beskyttende lag. Løsemidlet fjernes ved tørking med varm luft som føres over et fuktig spor. Med denne varmebehandlingen vil ikke bare løsemidlet avdampes, men levu-linsyren vil også smelte. Deretter belegges forseglingsfilmen med en polyesterfolie 15 .mu.ab. Et område på tilnærmet 16 cm<2>kuttes ut ved hjelp av et egnet redskap, og randen mellom enkeltsystemene fjernes.

Eksempel 9

Preparatet benyttet for eksempel 8, er i det vesentlige det samme som beskrives i eksempel 3 i WO 96/19975, som er fremstilt i samsvar med eksempel 8 og som deri angis å omfatte10% buprenorfin (med en proporsjonal mengde naltrexon som beskrevet i eksemplet ovenfor), 10% levulinsyre, 10% polyvinylpyrrolidon, 10% oleyloleat og hvor resten utgjøres av poly-akrylat. For å oppnå den nominelle tilførselshastighet på 25 ug/time som forventes for preparatet ifølge eksempel 1, er den totale mengde buprenorfin som inngår i det transdermale plaster, tilnærmet 10 mg, det aktive overflateareal er tilnærmet12.5cm<2>, og plasterstørrelsen kan f.eks. være tilnærmet 30.6 cm<2>.

Doseringsskjemaet var ett (1) plaster inneholdende

10 mg buprenorfinbase og 0,1 mg naltrexon/plasterreservoar påført individets hud og holdt i kontakt med huden over et tidsrom på syv (7) dager.

Eksempel 10

Transdermal innretning

Følgende bestanddeler anvendes for fremstilling av polymerstøttemiddelskiver inneholdende farmasøytisk middel: aktivt middel: 10 deler (bestående av hydromorfon og naltrexon i et forhold på 10:1), DC-360 medisinsk polysiloksanvæske

(20 eps): 10 deler, silikon (medisinsk renhet) 382-elastomer:

80 deler, katalysator M: 20 dråper pr. 100 g blanding.

Den aktive bestanddel fordeles grundig i de 80.delene av Silastic medisinsk renhet 382-elastomer ved benyttelse av en blandemaskin med høyt dreiemoment (solgt av Cole-Parmer Company) ved tilnærmet 1 000 RPM.

Under fortsatt omrøring tilsettes 20 deler DC-360 (medisinsk silikonvæske) og 20 dråper (for hver 100 g blanding) av et kryssbindingsmiddel betegnet katalysator M, som er tinn(II)oktanoat, tilsettes til blandingen av elastomer med finfordelt, aktivt middel. Etter hver tilsetning av blandingen blandes materialet grundig, og den dispergerte blanding plasseres under vakuum for fjerning av innfanget luft.

Dispersjonen av aktivt middel og polydimetylsiloksan plasseres i en plastermaskin og kryssbindes ved forhøyet temperatur (25-100 °C) for dannelse av et kryssbundet polymerark med tykkelse 0,2-3 mm inneholdende medisinsk middel.

Polymerarket med medisinsk middel fjernes fra plaster-maskinen og kuttes i sirkulære skiver på tilnærmet 3-2 0 cm<2>. Skivene festes til et belegg av varmeforseglbar polyesterfilm som er laminert til aluminiumsfolie. Dette laminat selges av 3M Company som Scotchpak 1006. Skivene med legemiddel festes ved benyttelse av en klebrig polymerløsning som er en klebrig silikonpolymer som selges av Dow Corning som DC-355. Alternativt' kan skivene dannes direkte på belegget.

Filmen med hudpermeasjonsfremmende middel fremstilles ved benyttelse av følgende ingredienser: hudpermeasjonsfremmende middel: 6,5 deler, aceton: 30 deler og klebrig polymerløsning: 100 deler. Det klebrige lag med hudpermeasjonsfremmende middel fremstilles ved å løse de 6,5 delene (vekt/vekt) av et hud-permeasj onsf remmende middel i 3 0 deler aceton. Acetonløsningen tilsettes så til 100 deler av en klebrig silikonløsning som selges av Dow-Corning under betegnelsen DC-355.

Blandingen blandes grundig for dannelse av en homogen blanding av hudpermeasjonsfremmende middel og klebrig polymer som påføres en strimmel av et silikonisert fjernbart belegg eller en teflonbelagt polyesterfilm som gir lett fjerning av belegget før påføring av den endelige doseringsenhet med skiver av polymert støttemiddel til individet som skal behandles transdermalt. Den klebrige blanding påføres ved kontrollert tykkelse. Det dannede sjikt har en tykkelse på tilnærmet 50-2 00 um. Laget tørkes fullstendig under vakuum for fjerning av flyktig materiale.

Det klebrige polymerlag med hudpermeasjonsfremmende middel og fjernbart belegg påføres polymerstøttemiddelskiven med aktivt middel med det påførte belegg under konstant trykk slik at det dannes en grundig tilklebet strimmel av en struktur med fire lag som følger:

1. Belegg

2. Polymert støttemiddellag inneholdende aktivt middel

3. Klebrig lag med hudpermeasjonsfremmende middel

4. Fjernbart filmlag som lett kan fjernes for påføring av innretningen til huden til individet som skal motta det aktive middel transdermalt.

Ved anvendelse av et egnet kutteinstrument kuttes strimmelen slik at det erholdes transdermale doseringsenheter av polymert støttemiddel med sirkulær form og et areal på tilnærmet 10 cm<2>.

De ovenfor beskrevne doseringsenhetene med skiver av polymert støttemiddel fremstilles ved benyttelse av følgende hudpermeasjonsfremmende midler: l-dodecylazasykloheptan-2-on (solgt under varemerket Azone), propylmyristat og propyloleat.

Den transdermale absorpsjon av det aktive middel fra doseringsenhetene med polymert støttemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse evalueres ved benyttelse av en hudprøve fra en "hårløs" mus eller et lik av et menneske ved å følge fremgangsmåten beskrevet av P.R. Keshary og Y.W. Chien, i Drug Develop. & Ind. Pharm., 10 (6) 883-913 (1984).

Eksempel 11

Oralt, mukosalt tilførselssystem

Orale, mukosale plastere fremstilles ved homogen sammenblanding av buprenorfin fri base og naltrexon (8% i et forhold på 20:1), Carbopol 934 (52%), polyisobutylen (35%) og polyisopren (5%, vekt/vekt) via en torullers mølle og så sammenpressing av blandingen til egnet tykkelse. Et membranbelegg (etylcellulose) påføres én side av det sammenpressede materiale, hvoretter sirkulære skiver (0,5 cm<2>) presses ut av materialet. Belegget inngår for å forsinke medikamentfrigivelsen fra én side av skiven og hindre adhesjon til vev på den motsatte side. Hver av de myke, fleksible skivene er tilnærmet 0,6 mm tykk og inneholder tilnærmet 3 mg buprenorfin og en egnet mengde naltrexon. Plastrene er egnet for påføring på gom og leppe.

Eksemplene 12- 14

Stikkpiller

Morfin og naltrexon ble analysert i følgende system for kontrollert frigivelse ifølge oppfinnelsen.

De påfølgende tre stikkpillepreparater beskrevet i tabell 1, demonstrerer oppfinnelsens prinsipp når det gjelder stikkpiller for kontrollert frigivelse:

Novata-B er en blanding av mono-, di- og triglyserider basert på mettede,, naturlige fettsyrer med kjedelengde Ci2til Cia, med et spesifikt smelteområde (33,4 °C-25,5 °C) .

Stikkpillene ble fremstilt ifølge følgende fremgangsmåte: morfinsulfatpulver, naltrexon-HCl-pulver, natriumalginat og kalsiumfosfat ble alle siktet gjennom en nr. 200 sikt hver for seg. De tre pulvere ble grundig sammenblandet i et egnet blandeapparat. Novata B ble smeltet i en beholder av rustfritt stål mens temperaturen ble holdt under 60 °C.

Det sammenblandede pulver ble så tilsatt til den fullstendig smeltede voks (rundt 50 °C) under konstant omrøring. Temperaturen ble så langsomt redusert til 40 °C og holdt konstant ved denne temperatur. Den enhetlige suspensjon ble så overført til en automatisk kjele for fylling av stikkpiller og omrørt kontinuerlig ved 3 8 °C.

Etter bestemmelse av fylningsvekten ble stikkpille-skallene fylt til den foreslåtte vekt ved en temperatur på tilnærmet 37 °C (f.eks. mellom 36 og 38 °C) . Stikkpillene ble avkjølt og så forseglet.

Eksemplene 15- 19

Preparater for nasal tilførsel

I eksemplene 15-19 modifiseres preparater eksempli-fisert i US patentskrift nr. 5 629 Oll slik at det inngår en opioidantagonist i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

I eksempel 15 fremstilles et bioadhesivt pulverpreparat av morfin-6-glukuronid og naltrexon ved anvendelse av mikrokuler av kryssbundet stivelse. Mikrokulene fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i EP 223302. En foretrukket størrelse på mikrokulene er 1-100 um. Preparatet kan fremstilles ved å løse 75 mg agonist og en tilstrekkelig mengde naltrexon i 30 ml vann og blande dette med 1 g stivelsesmikrokuler. Produktet frysetørkes for dannelse av et frittflytende pulver. Pulveret kan tilføres til nesehulen ved anvendelse av en innretning for inhalasjon.

I eksempel 16 fremstilles det bioadhesive mikrokule-system beskrevet i eksempel 15, men i tillegg benyttes et absorpsjonsfremmende middel. Et foretrukket materiale er lyso-fosfatidylglyserol (LPG). 100 mg LPG tilsettes til suspensjonen av morfinmetabolitt og mikrokuler.

I eksempel 17 fremstilles et flytende preparat med tilsatt absorpsjonsfremmende middel som følger: 150 mg morfin-6-glukuronid og en tilstrekkelig mengde naltrexon løses i 10 ml av en 0,5% løsning av Chitosan med middels viskositetsgrad (80% deacetyleringsgrad, Protan Limited). Det substituerte syklodeks-trinmateriale dimetyl-.{3.-syklodekstrin (Sigma Chemical Comp.) tilsettes til en konsentrasjon på 5%. Det flytende preparat kan tilføres ved anvendelse av en konvensjonell pumpesprøyteinn-retning.

I eksempel 18 fremstilles preparatet beskrevet i eksempel 17, men i stedet for dimetyl-]3-syklodekstrin benyttes a-

syklodekstrin (Sigma Chemical Co.) i samme konsentrasjon på

50 mg/ml.

I eksempel 19 fremstilles mikrokulepreparatet beskrevet i eksempel 16, men i stedet for det forsterkende middel benyttes et chelateringsmiddel i form av EDTA. 50 mg EDTA tilsettes til suspensjonen av morfinmetabolitt og mikrokuler. Produktet fryse-tørkes som beskrevet i detalj i eksempel 15.

Eksempel 2 0

Mikrokuler for injeksjon

I eksempel 20 fremstilles buprenorfin/naltrexonmikro-kuler ved å løse midlene og polymeren i etylacetat. Polymeren er 50:50 poly (D,L)-melkesyre-koglykolsyre med en molar sammensetning med 50% laktid og 50% glykolid. Denne dispergerte fase tilsettes så til en løsning av polyvinylalkohol (PVA) i vann (den kontinuerlige fase) under omrøring. Den resulterende emul-sjon analyseres for dråpestørrelse, noe som i sin tur kon-trolleres av omrøringshastigheten. Emulsjonen tilsettes så til vann for ekstraksjon av løsemidlet og herding av mikrokulene. Blandingen filtreres så, og mikrokulene tørkes under vakuum ved romtemperatur. Den ønskede partikkelstørrelsesfraksjon oppsamles så ved sikting. Mikrokulene suspenderes så i et egnet medium for injeksjon, f.eks. vann.

Konklusj on

Selv om oppfinnelsen er blitt beskrevet ovenfor ved henvisning til visse eksempler, er utførelsene som gjengis i disse eksemplene, kun illustrerende for forskjellige sider ved oppfinnelsen. Nærmere bestemt er eksemplene ovenfor ment å være en rettesnor for fagfolk når det gjelder fremstilling av doseringsformer for kontrollert frigivelse som har egenskaper i samsvar med foreliggende oppfinnelse. En fagmann vil forstå at disse doseringsformene ikke er blitt analysert in vivo for å sikre at de nødvendige virkninger ifølge oppfinnelsen oppnås, nemlig at mengden opioidantagonist som inngår i og frigis fra doseringsformen for kontrollert frigivelse under det påtenkte doseringsintervall, faktisk effektivt forsterker opioidagonistens analgetiske virkning og svekker opioidagonistens virkninger vedrørende antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet og/eller toleranse i en slik grad at en subanalgetisk mengde av opioidagonisten kan tilføres fra doseringsformen for kontrollert frigivelse gjennom doseringsintervallet. Basert på resultatene som inngår i US patentskrifter nr. 5 512 578, 5 472 943, 5 580 876 og 5 767 125, alle tilhørende Crain et al. ("Crain-patentene"), som alle inkorporeres heri ved referanse i sin helhet, vil imidlertid en fagmann som benytter informasjonen som inngår heri, kunne justere dosen av opioidantagonist som inngår i doseringsformen og dens frigivelseshastighet uten omfattende eksperimentering slik at behovene ifølge de vedlagte krav oppnås. Videre vil en fagperson som benytter informasjonen som inngår heri, innse at dosen av opioidagonist som inngår i eksemplene som beskrives heri, generelt anses som "analgetiske doser", og at dosen av opioidagonist kan justeres nedover for å kompensere for den forsterkede analgetiske virkning som oppnås ved samtidig tilførsel av opioidantagonisten.

Mange åpenbare modifikasjoner kan innføres i de illus-trerte eksempler, og slike modifikasjoner anses å ligge innenfor foreliggende oppfinnelses område.

Claims

1. Doseringsform for kontrollert frigivelse omfattende en opioidagonist, en opioidantagonist og et materiale for kontrollert frigivelse, karakterisert ved at den.i løpet av et doseringsintervall frigir en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt svekker en bivirkning ved opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet, toleranse og en kombinasjon av ethvert av de foregående, hvor doseringsformen gir analgesi i minst tilnærmet 8 timer ved tilførsel til menneskelige pasienter .

2. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 1, karakterisert ved at dosen av antagonist som frigis under doseringsintervallet, forsterker den analgetiske virkning av opioidagonisten.

3. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden opioidreseptor-antagonist som tilføres, er fra tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger mindre enn mengden av opioidagonist som tilføres.

4 . Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at opioidagonisten og opioidantagonisten frigis med i det vesentlige proporsjonal hastighet.

5. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den tilføres via en til-førselsvei utvalgt fra gruppen som består av oralt for gastro-intestinal absorpsjon, transdermalt, via orale slimhinner, intranasalt, via injeksjon, og rektalt.

6. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter en fast, oral doseringsform.

7. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter et transdermalt tilførselssystem.

8. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter et injiserbart preparat.

9. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter et intranasalt preparat.

10. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at opioidagonisten og -antagonisten inngår i et stort antall substrater belagt med et belegg som omfatter materialet for kontrollert frigivelse, hvor substratene er utvalgt fra gruppen som består av et granulat, partikler, perler og kuler.

11. Oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 4, karakterisert ved at opioidantagonisten er behandlet for modifisering av frigivelseshastigheten før den blandes med opioidagonisten, slik at når opioidagonisten og den behandlede antagonist kombineres i doseringsformen for kontrollert frigivelse, frigis opioidagonisten og -antagonisten fra doseringsformen med i det vesentlige proporsjonale hastigheter.

12. Oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den tilføres oralt og at opioidantagonisten er behandlet for modifisering av frigivelseshastigheten før den kombineres med opioidagonisten, slik at når opioidagonisten og den behandlede antagonist kombineres i doseringsformen for kontrollert frigivelse, frigir doseringsformen agonisten og antagonisten med en slik hastighet at opioidagonisten og opioidantagonisten er terapeutisk effektive over doseringsintervallet.

13 . Oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 4, karakterisert ved at opioidantagonisten foreligger som et granulat som omfatter opioidantagonisten fordelt i et første støttemiddel for kontrollert frigivelse, og hvori opioidagonisten foreligger som et granulat som omfatter opioidagonisten fordelt i et andre støttemiddel for kontrollert frigivelse, hvor det første støttemiddel for kontrollert frigivelse gir kontrollert frigivelse av opioidantagonisten og det andre støttemiddel gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten .

14 . Oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1- 3, karakterisert ved at opioidantagonisten er fremstilt som et granulat som omfatter antagonisten fordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse, hvor granulatet kombineres med opioidagonisten og ytterligere et materiale for kontrollert frigivelse slik at opioidantagonisten og opioidagonisten fortrinnsvis frigis med i det vesentlige samme proporsjonale hastighet.

15. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 1-14, karakterisert ved at opioidantagonisten er utvalgt fra gruppen som består av naloxon, naltrexon, diprenorfin, etorfin, dihydroetorfin, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

16. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 15, karakterisert ved at opioidagonisten er en bimodalt virkende opioidagonist utvalgt fra gruppen som består av morfin, kodein, fentanylanaloger, pentazocin, metadon, buprenorfin, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioide alkaloider og opioide peptider med tilsvarende virkning.

17. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten og opioidantagonisten over et tidsrom på tilnærmet 12 timer.

18. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den gir kontrollert frigivelse av opioidagonisten og opioidantagonisten over et tidsrom på tilnærmet 24 timer.

19. Doseringsform for kontrollert frigivelse omfattende en opioidagonist, en opioidantagonist og et materiale for kontrollert frigivelse, karakterisert ved at den i løpet av et doseringsintervall frigir en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt forsterker virkningen av den nevnte mengde av opioidagonist som frigis fra doseringsformen, hvor doseringsformen gir analgesi i minst tilnærmet 8 timer ved tilførsel til humane pasienter.

20. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 19, karakterisert ved at mengden av opioid-reseptorantagonist som tilføres, er fra tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger lavere enn den tilførte mengde opioidagonist .

21. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge kravene 19-20, karakterisert ved at mengden opioidantagonist samtidig effektivt svekker en bivirkning ved opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet, toleranse og en kombinasjon av hvilke som helst av de ovenstående.

22. Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 21, karakterisert ved at opioidantagonisten er utvalgt fra gruppen som består av naloxon, naltrexon, diprenorfin, etorfin, dihydroetorfin, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

23 . Doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge krav 22, karakterisert ved at opioidagonisten er en bimodalt virkende opioidagonist utvalgt fra gruppen som består av morfin, kodein, fentanylanaloger, pentazocin, metadon, buprenorfin, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioide alkaloider og opioide peptider med lignende virkning.

24. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform for kontrollert frigivelse av et opioid analgetisk middel med forsterket analgetisk virkning, karakterisert ' ved at den omfatter fremstilling av en doseringsform for kontrollert frigivelse inneholdende en opioidagonist, en opioidantagonist og et materiale for kontrollert frigivelse på en slik måte at doseringsformen tilfører til menneskelige pasienter i løpet av et påtenkt doseringsintervall en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt forsterker virkningen av den angitte mengde av opioidagonist som frigis fra doseringsformen, hvor doseringsformen gir analgesi i minst tilnærmet 8 timer ved tilførsel til menneskelige pasienter.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform for kontrollert frigivelse av et opioid analgetisk middel hvori en bivirkning av det opioide, analgetiske middel er svekket, og hvor bivirkningen er utvalgt fra gruppen som består av antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet, toleranse og en kombinasjon av hvilke som helst av de ovenstående , karakterisert ved at den omfatter fremstilling av en doseringsform for kontrollert frigivelse inneholdende en opioidagonist, en opioidantagonist og et materiale for kontrollert frigivelse på en slik måte at doseringsformen tilfører til humane pasienter i løpet av det påtenkte doseringsintervall en analgetisk eller subanalgetisk mengde av opioidagonisten sammen med en mengde av opioidantagonisten som effektivt forsterker virkningen av mengden av opioidagonist som frigis fra doseringsformen, hvor doseringsformen gir analgesi i minst tilnærmet 8 timer ved tilførsel til menneskelige pasienter.

26. Fremgangsmåte ifølge kravene 24-25, karakterisert ved at den videre omfatter fremstilling av doseringsformen slik at mengden opioidreseptor-antagonist som inngår i denne, er tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger lavere enn mengden av opioidagonist som inngår deri .

27. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at mengden av opioidantagonist samtidig effektivt svekker en bivirkning ved opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av antianalgesi, hyperalgesi, hypereksiterbarhet, fysisk avhengighet, toleranse og en kombinasjon av hvilke som helst av de ovenstående.

28. Fremgangsmåte ifølge kravene 24-26, karakterisert ved at opioidantagonisten er utvalgt fra gruppen som består av naloxon, naltrexon, diprenorfin, etorfin, dihydroetorfin, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

29. Fremgangsmåte ifølge krav 28, karakterisert ved at opioidagonisten er en bimodalt virkende opioidagonist utvalgt fra gruppen som består av morfin, kodein, fentanylanaloger, pentazocin, metadon, buprenorfin, enkefaliner, dynorfiner, endorfiner og opioide alkaloider og opioide peptider med lignende virkning.

30. Fremgangsmåte ifølge kravene 24-26, karakterisert ved at opioidagonisten og opioidantagonisten frigis fra doseringsformen med i det vesentlige samme proporsjonale hastighet.

31. Fremgangsmåte ifølge kravene 24-26, karakterisert ved at den videre omfatter: (i) forbehandling av enten opioidagonisten eller opioidantagonisten for modifisering av frigivelseshastigheten, og (ii) kombinasjon av det forbehandlede medikament med det andre medikament for fremstilling av doseringsformen hvori opioidagonisten og opioidantagonisten frigis fra doseringsformen med i det vesentlige samme proporsjonale hastighet.

32. Transdermalt tilførselssystem for et opioid, analgetisk middel, karakterisert ved at det omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist som inngår i et reservoar eller et støttemiddel og som kan tilføres fra innretningen på en kontrollert måte, slik at når innretningen påføres huden til en menneskelig pasient, tilføres opioidagonisten med en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet som effektivt gir analgesi til pasienten i minst 3 dager, og opioidantagonisten tilføres med en gjennomsnittlig relativ frigivelseshastighet som er tilstrekkelig til å redusere bivirkninger forbundet med opioidagonisten, men ikke tilstrekkelig til å motvirke opioidets analgetiske virkning.

33. Transdermalt tilførselssystem ifølge krav 32, karakterisert ved at mengden antagonist som tilføres fra det transdermale tilførselssystem, effektivt forsterker den analgetiske virkning av opioidagonisten som tilføres fra innretningen.

34. Transdermalt tilførselssystem ifølge krav 34, karakterisert ved at mengden opioidreseptor-antagonist som tilføres fra innretningen, er fra tilnærmet 100 til tilnærmet 1 000 ganger mindre enn mengden opioidagonist som tilføres.