JP2008019280A - オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む制御放出組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;および制御放出材料を含む制御放出投与形は、投与間隔中に上記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるのに有効な量の上記オピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを放出する。該投与形は、ヒト患者に投与されたときに少なくとも約8時間無痛覚を供する。別の実施態様では、投与間隔中に放出されるアンタゴニストの用量は、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高める。
【選択図】 なし
Description
Merck Manual、16版、(1992年) Gan et al,Anesthesiology,vol.87,No.5,1075〜1081(1997) Shen et al.,Brain Res.,Vol.597,74〜83(1992)
オピオイドアゴニスト治療に伴う副作用を減少させることが、本発明の別の目的である。
オピオイド治療に伴う副作用を減少するためのアンタゴニストの薬理学上有効な血中濃度を維持しつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度が、より長期間維持されるアゴニスト療法を提供することも、本発明の目的である。
オピオイドアゴニストの鎮痛薬効能をも選択的に高めつつ、オピオイドアゴニストの鎮痛的に有効な血中濃度がより長期間維持されるというアゴニスト療法を提供することも、本発明の目的である。好ましくは、オピオイドアゴニストの鎮痛効能の選択的増強が生じると同時に、オピオイドアゴニストの慢性投与によって引起される身体的依存性、寛容性および他の不要な副作用の発生が低下する。
本発明は、さらに、制御放出投与形に配合したときに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、ほぼ同じ時間で投与形から放出されるように、オピオイドアゴニストまたはオピオイドアンタゴニストを、一方を他方と合わせる前に処理して、その放出速度を修飾することを特徴とする、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む制御放出投与形に向けられる。
本発明の特定の実施態様では、制御放出投与形は、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻内投与用の組成物、注射用の組成物、および固形経口組成物を包含する。
本発明は、以前に中毒から回復したオピオイド常習者の維持治療のための上述の制御放出製剤の使用にも向けられる。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、例えば、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、メタドン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよびオピオイドペプチドから選択される二様式的(bimodally)に作用するオピオイドアゴニストである。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
特定の実施態様では、本発明の制御放出組成物は、悪心、吐気、痒み、尿閉、呼吸抑制、便秘、身体的依存性、寛容性、興奮過敏、および痛覚過敏のようなオピオイドに関連した副作用の減少を供する。
本発明では、無痛覚の程度を高め、不要な副作用を弱めるために、非常に低い用量のオピオイドアンタゴニストを、オピオイドアゴニスト(鎮痛薬)の用量と組み合わせる。該投与形は、それが例えばヒト患者に投与されたときに、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが供給される様式で調製される。
代わりに、本発明の特定の実施態様では、例えば長い半減期を有するアゴニストおよび/またはアンタゴニストを選択することにより、上記通りに放出速度などを調節する必要性はない。
さらに、身体的依存の長期化を防止して、以前に回復したオピオイド、コカインおよびアルコール常習者の長期維持治療を行うために、興奮性オピオイド受容体アンタゴニストを、オピオイド受容体アゴニストのサブ鎮痛用量と共に、本発明の制御放出製剤において投与しうる。
特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストを、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定の好ましい実施態様では、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンである。15mg用量のヒドロコドンに比較して、これらのオピオイドの等価鎮痛用量を下記の表1に示す。
オピオイド 計算投与量(mg)
オキシコドン 13.5
コデイン 90.0
ヒドロコドン 15.0
ヒドロモルフォン 3.375
レボルファノール 1.8
メペリジン 135.0
メタドン 9.0
モルヒネ 27.0
本発明の目的のために、用語「オピオイドアゴニスト」は、用語「オピオイド」または「オピオイド鎮痛薬」と交換可能であり、そしてオピオイドの塩基、混合アゴニスト−アンタゴニスト、部分的アゴニスト、その医薬的に許容される塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物を包含する。
本発明の目的のために、用語「オピオイドアンタゴニスト」は、塩基、その医薬的に許容される塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物を包含する。
用語「不斉中心」は、4つの異なる基が付着する炭素原子を指す。
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマー性」は、その鏡像の上に重ね合すことが可能でなく、したがってそのエナンチオマーが、一方向に偏光平面を回転させ、その鏡像が、逆方向に偏光平面を回転させることを特徴とする光学的に活性である分子を指す。
用語「ラセミ性」は、光学的に不活性である等量のエナンチオマーの混合物を指す。
用語「分割」は、ある分子の2つのエナンチオマーの内の1つの分離または濃縮または消失を指す。
本発明の制御放出組成物としては、限定ではないが、経皮供給系、経口粘膜供給系、鼻内投与用組成物、注射用組成物、および固形経口組成物が挙げられる。
本発明の制御放出製剤は、経皮パッチのような経皮供給系として製剤されうる。本発明の特定の実施態様では、経皮パッチは、リザーバーまたはマトリックス内に含まれるオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、並に皮膚に接着させた経皮デバイスから患者の皮膚を通して活性剤の通過を可能にする接着剤を包含する。一旦、アゴニスト/アンタゴニストが、皮膚層に浸透すると、該薬剤は、所望の医薬上の効果を発揮する血流内に吸収される。経皮パッチは、投与期間中、オピオイドアゴニストの血中レベルが鎮痛的に有効なレベルで維持され、そしてアンタゴニストの血中レベルが、オピオイドアゴニストに関連した副作用を減少させるために十分であるが、オピオイドの鎮痛効率を無効にするためには不十分である濃度で維持される制御放出様式で、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を放出する。好ましくは、経皮供給系から供給されるアンタゴニストの量は、投与形から供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるために有効である。
より長い無痛覚を提供するためのブペノルフィン(オピオイドアゴニスト)を含む経皮供給系も記載されている。他の型のオピオイド鎮痛薬経皮製剤は、文献に報告されている(例えば上記フェンタニルなど)が、ブプレノルフィン経皮供給系は、ブプレノルフィンが、強力で、望ましい治療特性を有する部分的アゴニストのオピオイド鎮痛薬であるので、特に興味深い。例えば、ブプレノルフィンは、モルヒネより50から100倍より強力であるが、しかしモルヒネよりいっそう安全な治療指数を示す(参照によりここに組込まれるワレンスタイン・エスエルら、Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays:Studies of Buprenorphine and Morphine、Pharmacotherapy、G(5):225〜235,1986参照)。
本発明に使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第5,069,909号(シャルマら)によっても調製されうる。この特許は、痛みを経皮治療するためにブプレノルフィンを投与するための積層複合体について記載している。本発明で使用される経皮供給系は、参照によりここに組込まれる米国特許第4,806,341号(シエンら)によっても調製されうる。この特許は、ブプレノルフィンに対して実質的に不浸透性である裏張り層を有する経皮モルフィナン麻薬鎮痛薬またはアンタゴニスト(ブプレノルフィンを含む)医薬ポリマーマトリックス投与単位、およびその裏張り層に付着し、そこに有効な投与量のブプレノルフィンを微細分散したポリマーマトリックスディスク層を記載している。
本発明の経皮供給系は、好ましくは、オピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱めるのに有効な量のオピオイドアンタゴニストと共に、鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストを供給する。好ましくは、供給されるオピオイドアンタゴニストの量は、経皮供給系から供給されるオピオイドアゴニストの鎮痛効能を同時に高める。
経皮投与形の特定の実施態様は、活性物質に不透過性である裏張り層、圧力感受性接着性リザーバー層、および場合により、可動式保護層を包含する経皮パッチであり、そして重量で、リザーバー層は、20〜90%のポリマーマトリックス、0.1〜30%の柔軟剤、0.1〜20%の上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、および0.1〜30%のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストのための溶媒を含んでなる。
(1)それぞれが実質的に直角に交差する二方向にあり、30〜150%伸び、A対Bの伸び率が1.0対5.0であり、ここでAおよびBは、実質的に直角に交差する二方向のデータを表し、そしてAはBより大きいという、0.5〜4.9μm厚、8〜85g/mm強度のポリエステルフィルムを含有するフィルム層、ただし該ポリエステルフルムは、その総重量に対して0.01から1.0重量%で(a)平均粒子サイズが0.001〜3.0μmであり、そして(b)平均粒子サイズが、そのポリエステルフィルムの厚みの実質的に1.5倍以下である固形微粒子を含有し;および
(2)上記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む接着剤から構成される接着層(a)、ここでその接着層(a)は、2〜60μm厚で上記フィルム層の表面に積層される。
制御放出投与は、下記を含んでなる経皮パッチでもよい:(a)C3〜C4ジオール、C3〜C6トリオール、およびその混合物からなる群から選択される極性溶媒材料;および(b)脂肪アルコールエステル、脂肪酸エステル、およびその混合物からなる群から選択される極性液体材料、ただし上記極性溶媒材料および極性液体材料は約60:40〜約99:1の溶媒材料:液体材料の重量比で存在する。
本発明の特定の実施態様では、オピオイドアゴニスト/アンタゴニスト制御放出製剤は、制御放出経口粘膜供給系として調製されうる。このような系は、マックイン,R.L.ら、「Sustained Oral Mucosal Derivery in Human Volunteers」,J.Controlled Release;(34)1995(243〜250)によって記載される。ここで、経口粘膜パッチは、2ロール粉砕装置を介して、ブプレノルフィン遊離塩基(8%)、カルボポール934(52%)、ポリイソブチレン(35%)およびポリイソプレン(5%、w/w)を均一に混合し、その後その混合物を適切な厚みに圧縮することによって、調製される。膜裏張り(エチルセルロース)を、圧縮した材料の片側に適用し、その後その材料から円板(0.5cm2)を打ち出す。裏張りは、円板の一方の側からの薬剤放出を遅くするために、そして対峙する側の組織に付着するのを避けるために存在する。軟質で柔軟な各円板は、およそ0.6mm厚であり、そして2.9mgブプレノルフィンを含んだ。これらのパッチは、個体により12時間で消費された。歯茎および唇への適用が試されたが、歯茎部位での接着がより優れていると思われた。血清ブプレノルフィン(≧25pg/ml)の最初の出現の後、そのレベルは、一般に、比較的迅速に増加し、そしてパッチが除去されるまで継続した。パッチが除去された後、ブプレノルフィンのレベルは即座に下がり、投与24時間後までに相当に低い(しかし測定できる)レベルになった。歯茎処置を介して0.42±0.18mgが供給されると概算された。この検討から、本発明により望ましいと考えられる血漿濃度を提供する経口粘膜パッチが調製されうることは明らかである。
例えば、経口粘膜供給デバイスは、セルロース裏張りを有するポリマーを含有する圧縮混合物でもよい。ポリマーは、カルボポール934、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、およびその混合物からなる群から選択され、そして上記セルロースは、アルキルセルロース、例えばエチルセルロースでよい。
本発明の制御放出投与形は、制御放出マトリックス中のオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニスト、および坐剤用担体(基材)を含む直腸投与のための医薬坐剤として製剤されうる。制御放出坐剤製剤の調製は、例えば、参照によりここに組込まれる米国特許第5,215,758号に記載される。
吸収前に、薬剤は溶液中にあるべきである。坐剤の場合には、溶液になるために、基材が溶解または融解する必要があり、続いて基材から直腸流動体へ薬剤が分配される。薬剤の体への吸収は、坐剤基材によって改変されうる。したがって、特定の薬剤と共同して使用されるべき特定の基材は、薬剤の物理的特性に考慮しながら選択されるべきである。例えば、脂溶性薬剤は、直腸流動体に容易に分配しないが、しかし脂質基材中にわずかに可溶である薬剤は、直腸流動体に容易に分配する。
選択される坐剤基材は、組成物に組み込まれるオピオイドアゴニスト/アンタゴニストに適合性があるべきである。さらに、坐剤基材は、好ましくは、毒性がなく、そして粘膜に刺激がなく、直腸流動体中で融解または溶解し、そして保存中に安定である。
本発明の坐剤を調製する上で、他の賦形剤が使用されうる。例えば、ワックスは、直腸経路による投与のための適切な形状を形成するために使用されうる。この系は、ワックスなしで、しかし直腸および経口投与の両方のためのゼラチンカプセル中に充填される希釈剤を添加することにより、使用されうる。
市販入手可能な適切なモノ−、ジ−、およびトリグリセリドの例としては、ヘンケルによって調製される商標名ノバタTM(タイプAB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、Dおよび299)、およびダイナマイト・ノーベルによって調製されるウィテプソールTM(タイプH5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76およびE85)の名の下に販売される12〜18炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸が挙げられる。
特定の実施態様では、制御放出マトリックスは、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリウムおよびカルシウム塩を包含し、そのカルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋することにより、投与後に坐剤基材が溶融するときに、マトリックスからのオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの制御放出を提供するのに十分な量で存在する。
例えば、坐剤は、医薬的に許容されるアルギン酸ナトリウムとカルシウム塩、および直腸流動体中で溶融または溶解する適切な担体を含有する制御放出マトリックスを含みうる。そして上記カルシウム塩は、アルギン酸ナトリウムと架橋することにより、坐剤基材が溶融または溶解するときに、上記マトリックスからの上記治療上有効な剤の制御放出を提供するのに十分な量で存在する。カルシウム塩は、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、およびその混合物からなる群から選択されうる。
本発明の制御放出製剤として、鼻内投与のための組成物が挙げられる。オピオイドアゴニストを含む制御放出投与形は、欧州特許第EP205282号およびPCT出願第WO8203768号(両方がモルヒネの制御放出を提供する)で、そして米国特許第5,629,011号(モルフィン−6−グルコニドおよびモルフィン−6−スルフェート、両者はモルヒネの代謝産物である)で記載されている。これらの文書の各々が参照によりここに組込まれる。本発明は、オピオイドアンタゴニストが制御放出様式で放出されるように、オピオイドアンタゴニストを含有する、上記通りのこのような全ての鼻内製剤を包含する。
適切なデキストラン誘導体としては、ジエチルアミノエチル−デキトラン(DEAE−デキストラン)、硫酸デキストラン、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・スルホネート、デキストラン・メチル−ベンジルアミド・カルボキシレート、カルボキシメチル・デキストラン、ジホスホネート・デキストラン、デキストラン・ヒドラジド、パルミトイルデキストランおよびリン酸デキストランが挙げられる。
吸入器は、乾燥粉末またはマイクロスフィアの微細な分散噴霧を生じる。吸入器は、好ましくは、実質的に一定の量の組成物の投与を確保する手段を具備する。粉末またはマイクロスフィアは、粉末またはマイクロスフィアのためのボトルまたは容器を具備する吸入器により直接的に使用されうる。あるいは、粉末またはマイクロスフィアは、ゼラチンカプセルなどのカプセル、または鼻投与に適合した他の単一投与デバイスに充填されうる。吸入器は、好ましくは、前記カプセルまたはデバイスを開ける手段を備える。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての鼻用製剤、例えば上記技術製品を包含する。
例えば、鼻内製剤は、その組成物の鼻投与後にその製剤の鼻内吸収を可能にする吸収促進剤を有効量で包含しうる。吸収促進剤は、陽イオンポリマー、界面活性剤、キレート化剤、ムコ多糖分解剤、シクロデキストリン、およびその組合せからなる群から選択されうる。
オピオイドアンタゴニストを含む制御放出注射用組成物は、例えば、参照によりここに組込まれるチャシンらの米国特許第5,942,241号に記載される。本発明は、オピオイドアンタゴニストもオピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全てのこのような注射用製剤を包含する。
ある実施態様では、制御放出注射用組成物は、制御放出微粒子、例えばマイクロスフィアまたはマイクロカプセル中にオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを包含する。薬剤の遅延放出は、マトリックス外への制御拡散、および/またはその製剤のコーティング剤またはポリマーマトリックスの選択的崩壊を通して起きる。
制御放出材料は生物適合性であるべきである。ポリマー材料の場合には、生物適合性は、ポリマーを形成するモノマーおよび/またはポリマーのいずれかの標準的な再結晶化によって増強される。
マイクロスフィアの調製方法は、よく知られており、そして以下の実施例に代表される。マイクロスフィアを調製する適切な方法の例は、溶媒蒸散、相分離および流動化床コーティングである。
溶媒蒸散法では、該局所麻酔剤が有機溶媒に可溶である場合には、ポリマーを揮発性有機溶媒に溶解し、薬剤をその有機相に添加し、2%未満のポリビニルアルコールを含む水中で有機相を乳化し、そして最終的に真空下で溶媒を除去して、別個の硬化した均質で強固なマイクロスフィアを形成することによって、該局所麻酔剤を生物分解性ポリマー中に捕捉しうる。
本発明は、オピオイドアンタゴニストが、オピオイドアゴニストと共に制御放出様式で放出されるようにオピオイドアンタゴニストを含有する全ての注射用製剤、例えば上記の技術製品を包含する。
例えば、注射用組成物は、医薬的に許容される注射用溶媒中に複数の基剤を包含してよく、そして上記基剤は、ポリ無水物、乳酸とグリコール酸とのコポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリオルトエステル、タンパク質、多糖類、およびその組合せからなる群から選択されるポリマーを含んでなる生物適合性、生物分解性の制御放出材料を有効量で含有する。
オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストの組合せを、錠剤およびカプセルなどの制御放出経口投与形として配合しうる。好ましい実施態様では、制御放出経口投与形は、その投与形がヒトに投与されたときに、アゴニストの血中レベルが、鎮痛的に有効なレベルで投与期間中維持され、そしてアンタゴニストが、オピオイドアゴニストに関連した副作用を減少するために十分であるが、オピオイドアゴニストの鎮痛効果を無効にするためには不十分であるレベルとなるように、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する。
本発明によって使用されうる持続放出性の製剤およびコーティングの他の実施例は、参照によりここに組込まれる本譲受人の米国特許第5,324,351号;第5,356,467号、および第5,472,712号に包含される。
セルロース性材料およびポリマー、例えばアルキルセルロースは、本発明によりビーズを被覆するのに十分に適した疎水性材料を提供する。単なる例として、好ましいアルキルセルロース性ポリマーは、エチルセルロースであるが、当業者は、他のセルロースおよび/またはアルキルセルロースポリマーが、単独で、または任意の組合せで、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として十分に使用されうることが分かる。
本発明の好ましい実施態様では、制御放出コーティングを含む疎水性材料は、医薬的に許容されるアクリル酸ポリマーであり、そして限定でなく、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。
所望の溶解プロファイルを得るために、様々な物理特性、例えば中性(メタ)アクリル酸エステルに対する4級アンモニウム基の様々なモル比を有する2つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組込むことが必要であろう。
オピオイドアゴニストで既に被覆されているヌ・パリエル18/20ビーズなどの不活性医薬ビーズを被覆するために、疎水性制御放出コーティング材料が使用される場合、その後、複数の生成した固形制御放出ビーズを、実質的に非放出性形態のオピオイドアンタゴニストと共に、ゼラチンカプセルに入れうる。その投与形は、周辺流動体、例えば胃液または溶解媒体によって摂取および接触されたときに、オピオイドアゴニストの有効な制御放出用量を提供する。
孔形成剤として機能する放出修飾剤は、有機または無機であってよく、そして使用環境でコーティングから溶解、抽出または浸出されうる材料を包含する。孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1つ以上の親水性材料を包含しうる。放出修飾剤は、半透過性ポリマーをも包含しうる。特定の好ましい実施態様では、放出修飾剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、およびそれらの混合物から選択される。本発明の持続放出コーティングは、スターチおよびゴムのような腐食促進剤も含有しうる。
本発明の持続放出コーティングはまた、少なくとも1つの通路、開口部などを有する出口手段を含有しうる。通路は、米国特許第3,845,770号;第3,916,889号;第4,063,064号;および第4,088,864号(これらの全ては、参照によりここに組込まれる)で開示されるものと同様の方法によって形成されうる。通路は、円形、三角、四角、楕円形、不規則等のようないずれかの形状を示しうる。
2つ以上の疎水性材料の組合せが、マトリックス製剤中に含まれうる。別の疎水性材料が含まれる場合、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびそれらの混合物から選択されるのが好ましい。例は、蜜蝋、カルナバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールである。このリストは排他的ではない。
少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたは、好ましくはポリエチレングリコールでよい。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、好ましくは1,000〜15,000、特には1,500〜12,000である。
別の適切な制御放出マトリックスは、アルキルセルロース(特にエチルセルロース)、C12〜C36脂肪族アルコール、および場合により、ポリアルキレングリコールを包含する。
別の好ましい実施態様では、マトリックスは、少なくとも2つの疎水性材料の医薬的に許容される組合せを包含する。
上記成分に加えて、制御放出マトリックスは、適切な量の他の材料、例えば薬学業界で通常である希釈剤、滑剤、バインダー、顆粒化助剤、着色剤、風味剤およびグライダントをも含みうる。
追加の疎水性材料は、1つ以上の水不溶性ワックス様熱硬化性物質を包含してよく、これはおそらく上記の1つ以上の水不溶性ワックス様物質より疎水性の少ない1つ以上のワックス様熱硬化性物質と混合される。一定の放出を達成するために、製剤中の各ワックス様物質は、最初の放出相の間、胃腸液中で実質的に非分解性で、かつ不溶性であるべきである。有用な水不溶性ワックス様物質は、約1:5,000(w/w)より低い水溶解性を示すものでありうる。
経口投与形を製剤するために使用されうる医薬的に許容される担体および賦形剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients,アメリカン・ファーマシューティカル・アソシエーション(1986年)に記載され、ここに参照して組込まれる。
押出されたストランドの厚みを変えるために、押出装置の開口または出口ポートの直径も調節されうる。さらに、押出装置の出口部分は円形である必要はない;それは、長円、長方形などでもよい。出るストランドは、ホットワイヤカッター、ギロチンなどを用いて粒子にまで小さくしうる。
別の好ましい実施態様では、適切な量の多粒子押出物を、オピオイドアンタゴニストの被覆粒子と組み合わせ、そして標準技術により通常の錠剤化装置を用いて、経口錠剤に圧縮される。錠剤(圧縮および成形された)、カプセル(硬質および軟質ゼラチン)および丸剤を作る技術および組成物は、ここに参照して組込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences,(オーサー・オーソル編集者)、1553〜1593頁(1980年)にも記載される。
場合により、持続放出コーティング、例えば上記の持続放出コーティングにより、持続放出溶融押出多粒子系または錠剤を被覆してもよく、またはゼラチンカプセルをさらに被覆してもよい。このようなコーティングは、好ましくは、約2〜約30%の重量増加レベルを得るために十分な量の疎水性材料を含むが、この重ね塗りは、特に、利用される特定のオピオイド鎮痛化合物の物理特性および所望の放出速度に、より大きく依存しうる。
本発明の他の実施態様では、溶融押出材料は、オピオイドアゴニストおよび/またはオピオイドアンタゴニスト被覆粒子を含まずに調製され、その後、それを押出物に添加する。このような製剤は、一般に、押出マトリックス材料と共に混錬された薬剤を有し、その後、その混合物を、オピオイドアゴニストのゆっくりとした放出を提供するために、錠剤化される。このような製剤は、例えば、製剤に含まれる治療活性剤が、疎水性材料および/または遅延剤材料を軟化させるために必要とされる温度に敏感である場合に有利でありうる。
本発明の経口投与形は、さらに、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストに加えて、相乗的に作用する、またはしない1つ以上の薬剤を包含しうる。したがって、ある実施態様では、2つのオピオイドアゴニストの組合せが、オピオイドアンタゴニストに加えて、投与形に包含されうる。例えば、投与形は、半減期、溶解性、効能、および前述のいずれかの組合せなどの異なる特性を示す2つのオピオイドアゴニストを包含しうる。さらに別の実施態様では、1つ以上のオピオイドアゴニストが包含され、そしてさらに非オピオイド薬剤も、オピオイドアンタゴニストに加えて、包含される。このような非オピオイド薬剤は、好ましくはさらなる無痛覚を提供し、そして例えばアスピリン、アセトアミノフェン;非ステロイド性抗炎症剤(「NSAIDS」)、例えばイブプロフェン、ケトプロフェンなど;N−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばモルフィナン、例えばデキストロメトロファンまたはデキストロファン、またはケタミン;サイコオキシゲナーゼII阻害剤(「COX−II阻害剤」);および/またはグリシン受容体アンタゴニスト、などである。
適当な非ステロイド性抗炎症剤は、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリザール、フルフェニザール、ピロキシカム、スドキシカム又はイソキシカム、等である。この薬剤の有用な投与量は、当業者によく知られている。
グリシン受容体アンタゴニストの使用による慢性の痛み治療、およびそのような薬剤が、参照によりここに組込まれる米国特許第5,514,680号(ウェーバーら)に記載されている。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を供する非オピオイド薬剤、例えば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
アセトアミノフェンは、頭痛、神経痛、および骨格筋の痛みのような穏やかなものから中程度までの痛みを治療するために利用される鎮痛薬/下熱剤である。推奨される一日成人用量は、4時間毎に約325から約650mgであり、24時間で4gの総量を超過しない。即時放出するアセトアミノフェンの最大限用量は、一般に約1000mgと考えられる。
本発明の組合せ製剤および方法は、上記のようなアセトアミノフェン用量、または4時間の投与間隔当たりより少ない用量を包含しうる。したがって、本発明によって調製される制御放出製剤は、325〜650mg用量より多い総アセトアミノフェン用量を包含してよいが、その用量は、より長い投与間隔(例えば8時間以上)をかけて制御放出様式で放出されうる。
さらに別の実施態様では、無痛覚以外の所望の効果を提供する非オピオイド薬剤、例えば鎮咳剤、去痰剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン薬剤、局所麻酔剤、等が包含されうる。
本出願に引用した全ての文書を参照によりここに組み込む。
実施例1
制御放出モルヒネ/ナルトレキソンビーズ
この実施例の目的は、制御放出オピオイド製品(アゴニスト)に組込まれるべき制御放出ナルトレキソンビーズ(アンタゴニスト)を調製することである。
モルフィン/ナルトレキソンCRカプセル
他のオピオイド制御放出ビーズを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレキソン制御放出ビーズ(NXCR)が、開発される。硫酸モルヒネ制御放出ビーズ(MSCR)は、NXCRビーズと混合されるべき実施例として製剤され、そして混合物が、封入される。
成分 量/単位*(mg) 量/バッチ
(g)――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程1.薬剤積層
塩酸ナルトレキソン 2.0 14.0
非パレイルビーズ 96.0 672.0
(30/35メッシュ)
プラスドンC30 1.0 7.0
タルク 1.0 7.0
水 280
工程2.シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
(ヒドロイプロピルメチルセルロース)
水 315.0
工程3.持続的放出被覆
オイドラジットRS30D(乾燥)13.23 92.61
トリブチルシトレート 3.51 24.57
ツイーン80 0.03 0.21
タルク 13.23 92.61
水 624.0
工程4.シール被覆
オパドライ・クリヤー 5.0 35.0
(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
水 315.0
合計 140 980
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1.水中に塩酸ナルトレキソンおよびプラスドンを溶解させる。ウルスター挿入物を有する流動床被覆装置で、薬剤溶液を非−パレイルビーズに噴霧する。シール被覆としてオパドライ・クリアー溶液を噴霧する。
2.流動床被覆装置中でシール被覆として薬剤を負荷したビーズにオパドライ・クリアーを噴霧する。
3.水中にヨードラジットRS30D、トリブチルシトレート、ツイーン80およびタルクを分散させる。流動床被覆装置中のビーズ上の分散物を噴霧する。
4.水中にオパドライ・クリアーを溶解させる。流動床被覆装置中でビーズに溶液を噴霧する。
5.24時間、60℃で、ビーズを硬化させる。
溶解方法
1.装置−米国薬局方II型(パドル)、37℃で50rpm。
2.サンプル採取時間−1、2、4、12、24および36時間。
3.媒体−900ml(pH6.5)、リン酸緩衝液。
4.分析方法−高速液体クロマトグラフィー。
結果および検討
NXCRビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった。
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時間(時間) 1 4 8 12 18
平均溶解率(%) 10 13 24 40 75
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nd=検出なし
溶解結果は、ナルトレキソンの薬剤放出速度が、毎24時間投与に適しうることを示す。
成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程1.薬剤積層
硫酸モルヒネ 60.0 45.0
微細なラクトース 12.0 9.0
オイドラジットRS30D(乾燥) 2.0 1.5
ポビドン 3.5 2.63
ヌパレイルPG30/35 16.8 12.6
オパドライ・ブルー 4.9 3.68
水 31.5
工程2.制御放出被覆
MSIRビーズ(工程1) 99.2 74.41
オイドラジットRS30D(乾燥) 4.712 3.53
オイドラジットRL30D(乾燥) 0.248 0.19
トリエチルシトレート 0.992 0.74
タルク 1.884 1.49
オパドライ・ブルー 5.639 4.23
水 q.s.
合計 112.675 159
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1.水中にポビドンおよびオイドラジットRS30Dを溶解させる。硫酸モルヒネおよびラクトースを混錬する。
2.ロータープロセッサーにビーズをかける。薬剤粉末ブレンドおよびバインダー溶液をビーズに噴霧する。
3.ロータープロセッサー中で上記ビーズをフィルム被覆する。
4.水中でオイドラジットRS30D、RL30D、トリエチルシトレート、タルクおよびトリエチルシトレートを分散させる。ウルスター挿入物を有する流動床被覆装置で、上記ビーズを被覆する。
5.ビーズを硬化させる。
溶解方法
1.装置−米国薬局方II型(パドル)、37℃で100rpm。
2.サンプル採取時間−1、2、4、12、24および36時間。
3.媒体−最初の55分間、700mlSGF、その後900mlSIFに交換する。
4.分析方法−高速液体クロマトグラフィー
結果および検討
MSCRビーズは、以下の溶解結果を示すことが分かった:
―――――――――――――――――――――――――――――
時間(時間) 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率(%) 4 8 23 49 70 83 85
―――――――――――――――――――――――――――――
nd=検出なし
溶解結果は、硫酸モルヒネの薬剤放出速度が、毎24時間投与に適しうることを示す。
成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程1.封入
硫酸モルヒネCRビーズ 112.675 159
塩酸ナルトレキソンCRビーズ 140.0 105
合計 232.675 264
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
調製方法(MSCR/NXCRカプセル)
112.675mgのMSCRビーズ(実施例1B)および140mgのナルトレキソンCRビーズ(実施例1A)を、適切なサイズのカプセルに充填する。
ヒドロモルホン/ナルトレキソンCRカプセル
他のオピオイド制御放出ペレットを含む硬質ゼラチンカプセルに組込まれうるナルトレキソン制御放出ペレットが開発される。塩酸ヒドロモルホン制御放出ペレット(HHCR)は、ナルトレキソンCRペレットに混合されるべき実施例として製剤され、そしてその混合物が封入される。
製剤2A.塩酸ナルトレキソン CRペレット
成分 量/単位*(mg) 量/バッチ(gm)
―――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 2.0 33.3
オイドラジットRSPO 70.0 1166.7
オイドラジットRLPO 8.0 133.3
ステアリン酸 40.0 666.7
合計 120.0 2000.0
――――――――――――――――――――――――――――――――
1.ツイン殻ブレンダー中で塩酸ナルトレキソン、オイドラジットRSPO、オイドラジットRLPO、およびステアリン酸を混錬させる。
2.混錬材料を、2軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストランドを収集する。
3.ストランドにコンベヤーを冷却させる。
4.ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。5.ペレットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
1.装置:米国薬局方I型(バスケット)、37℃で75rpm。
2.サンプル採取時間:1、2、4、8、12。
3.媒体:1時間の間、700mLのSGF/その後900mL SIF
4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――
時間(時間) 1 2 4 8 12
平均溶解率(%) 13.9 20.3 27.3 37.6 45.3
――――――――――――――――――――――――――
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 3.2
オイドラジットRSPO 76.5 20.4
エチルセルロース 4.5 1.2
ステアリルアルコール 27.0 7.2
合計 120.0 32.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
1.ステアリルアルコール・フレークを衝撃破砕装置に通す。
2.2殻混錬装置中で塩酸ヒドロモルホン、オイドラジットRSPO、エチルセルロースおよび破砕ステアリルアルコールを混錬する。
3.混錬材料を、2軸押出装置に継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物のストランドを収集する。
4.ストランドにコンベヤーを冷却させる。
5.ペレット化装置を用いて、冷却ストランドをペレットになるまで切断する。6.ペレットを選別し、そして所望の梳き部分を収集する。
溶解方法
1.装置:米国薬局方I型(バスケット)、37℃で100rpm。
2.サンプル採取時間:1、2、4、8、12、18、24。
3.媒体:900mL(USP)SIF+3gNaCl/L
4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果
――――――――――――――――――――――――――――――――――
時間(時間) 1 2 4 8 12 18 24
平均溶解率(%) 12.6 23.8 43.2 69.5 84.7 96.5 100.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――
成分 量/単位 (mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン CRペレット 120.0 12.0
塩酸ナルトレキソン CRペレット 120.0 12.0
合計 240.0 24.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
方法
1.適切なサイズのカプセルに120.0mgの塩酸ヒドロモルホンCRペレット(実施例3B)および120mgの塩酸ナルトレキソンCRペレット(実施例3A)を充填する。
CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト顆粒(錠剤化)
両方の薬剤が、顆粒として存在するオピオイドアゴニスト(塩酸オキシコドン)およびオピオイドアンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製し、そしてその顆粒は、制御放出マトリックス中に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む。顆粒を、溶融ワックス(ステアリルアルコール)と合わせて、ワックス化顆粒を生成し、その後それを破砕し、他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸オキシコドン 10.00 11.00
塩酸ナルトレキソン 0.50 0.55
噴霧乾燥ラクトース 68.75 75.62
ポビドン 5.00 5.50
オイドラジットRS30D(乾燥重量)10.00 11.00
トリアセチン 2.00 2.20
ステアリルアルコール 25.00 27.50
タルク 2.50 2.75
ステアリン酸マグネシウム 1.25 1.38
オパドライ・ホワイト 5.00 5.50
精製水 31.16*
合計 130.00 143.00
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
*残留水分のみとして生成物に残る。
1.溶液調製 混合によりトリアセチンでオイドラジットを可塑化する。可塑化溶液に塩酸ナルトレキソンを溶解させる。
2.造粒 流動床造粒装置に塩酸オキシコドン、噴霧乾燥ラクトース、およびポビドンに乗せ、そして上記溶液を塗布する。
3.破砕 造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
4.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
5.ワックスがけ ステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に溶融ステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
6.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
7.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、回転中の羽根車式破砕装置を通過させる。
8.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
9.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
10.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト顆粒(錠剤化された)
オピオイドアゴニスト(硫酸モルヒネ)およびオピオイドアンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。制御放出錠剤は、制御放出マトリックス中に分散されるオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを含む顆粒を包含する。その顆粒は、溶融ワックス(セトステアリルアルコール)と合わせて、ワックス付き顆粒を生成し、そしてその後それを、破砕し、そして他の賦形剤と混合し、そして錠剤に圧縮する。
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ(5水和物) 30.00 108.0
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.8
噴霧乾燥ラクトース 69.5 250.2
ヒドロキシエチルセルロース 10.0 36.0
精製水 75.9*
セトステアリルアルコール 35.0 126.0
タルク 3.0 10.8
ステアリン酸マグネシウム 2.0 7.2
オパドライ・パープル 3.0 10.8
精製水 61.2*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
*残留水分のみとして生成物に残る。
1.溶液調製 混合により精製水中の塩酸ナルトレキソンを溶解する。
2.造粒 混合装置に、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシエチルセルロースを入れ、そして上の塩酸ナルトレキソン溶液で造粒する。
3.乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
4.破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
5.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
6.ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
7.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
8.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
9.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
10.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
11.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
錠剤化したCRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト(塩酸ヒドロモルホン)およびオピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソン)を含む制御放出カプセルを、調製する。ワックスをエチルセルロースおよびオイドラジットと合わせることによって、押出薬剤含有ペレットを調製し、そして2軸押出装置にその混合物を供給する。その後、ペレットを、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
製剤
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(gm)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロモルホン 12.0 120.0
オイドラジットRSPO 76.0 760.0
エチルセルロース 4.5 45.0
ステアリルアルコール 27.0 270.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 5.0
硬質ゼラチンカプセル
合計 120.0 1200.0
――――――――――――――――――――――――――――――――――
1.破砕 ステアリルアルコール・フレークに、衝撃破砕装置を通過させる。
2.混錬 2軸混錬装置中で、塩酸ヒドロモルホン、オイドラジット、エチルセルロース、破砕ステアリルアルコール、および塩酸ナルトレキソンを混錬する。3.押出 2軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であるストランドを収集する。
4.冷却 ストランドに、コンベヤーを冷却させる。
5.ペレット化 ペレット化装置を用いて、冷却ストランドを、ペレットになるまで切断する。
6.スクリーニング ペレットを選別し、そして望ましい梳き部分を収集する。7.封入 120mgで硬質ゼラチンカプセルに押出ペレットを充填する。
錠剤化CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト押出物
オピオイドアゴニスト(重酒石酸ヒドロコドン)およびオピオイドアンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。錠剤は、押出ペレットの形態で薬剤を含有する。
製剤
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
重酒石酸ヒドロコドン 30.0 15.0
塩酸ナルトレキソン 0.5 0.25
ステアリルアルコール 44.0 22.0
無水リン酸ジカルシウム(粉末) 62.0 31.0
微小結晶性セルロース 62.0 31.0
グリセリルベヘナート 20.0 10.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0 1.0
オパドライ・レッド 10.0 5.0
精製水 28.4*
合計 230.5 115.25
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
*残留水分のみとして生成物に残る。
1.破砕 ステアリルアルコール・フレークに、オシレーティング破砕装置を通過させる。
2.混錬 2軸混錬装置中で、重酒石酸塩ヒドロコドン、塩酸ナロキソン、破砕ステアリルアルコール、無水リン酸ニカルシウウム、微結晶セルロースおよびグリセリル・ベヘナートを混合する。
3.押出 2軸押出装置に混錬材料を継続的に供給し、そしてコンベヤー上で結果物であるストランドを収集する。
4.冷却 押出を、コンベヤー上で冷却させる。
5.破砕 オシレーティング破砕装置を用いて、冷却された押出物を破砕させる。
6.混錬 破砕された押出物およびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
7.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
8.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
錠剤化CRオピオイドアゴニスト/アンタゴニスト(改質された放出)
オピオイドアゴニスト(硫酸モルヒネ)およびオピオイドアンタゴニスト(塩酸ナルトレキソン)を含む制御放出錠剤を、調製する。この実施例では、オピオイドアンタゴニストは、それをオピオイドアゴニストと合わせる前に、その放出速度を修飾する制御放出担体(オイドラジットRS30D)で処理され、そして制御放出錠剤に製剤する。
製剤
成分 量/単位(mg) 量/バッチ(kg)
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ナルトレキソン 0.50 1.80
オイドラジットRS30D(乾燥重量) 0.03 0.10
トリアセチン 0.01 0.04
硫酸モルヒネ(5水和物) 30.00 108.00
噴霧乾燥ラクトース 69.46 250.06
ヒドロキシエチルセルロース 10.00 36.00
精製水 75.90*
セトステアリルアルコール 35.00 126.00
タルク 3.00 10.80
ステアリン酸マグネシウム 2.00 7.20
オパドライ・パープル 3.00 10.80
精製水 61.20*
合計 153.0 550.8
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
*残留水分のみとして生成物に残る。
1.溶液調製 トリアセチンと混合することによりオイドラジットを可塑化する。
2.予備造粒 上記溶液を塗ることによって、流動床造粒装置中で塩酸ナルトレキソンを予備造粒する。
3.造粒 混合装置に、塩酸ナルトレキソン造粒物(上から)、硫酸モルヒネ、噴霧乾燥ラクトース、およびヒドロキシエチルセルロースを入れ、そして精製水で造粒する。
4.乾燥 上の造粒物を、流動床乾燥装置で乾燥させる。
5.破砕 造粒物に、破砕装置を通過させる。
6.乾燥 水分含量が高すぎる場合に造粒物を乾燥させる。
7.ワックスがけ セトステアリルアルコールを溶融し、そして混合しながら、造粒物に溶融セトステアリルアルコールを添加することによって上記造粒物をワックスがけする。
8.冷却 流動床乾燥装置で、ワックスがけした造粒物を冷却させる。
9.破砕 冷却されたワックス付き造粒物に、破砕装置を通過させる。
10.混錬 破砕されたワックス付き造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混錬する。
11.圧縮 錠剤プレスを用いて、結果物である造粒物を圧縮する。
12.被覆 オパドライを精製水中に分散させることによって、フィルムコーティング溶液を調製し、そして錠剤コアにそれを塗布する。
経皮供給系
経皮パッチは、必須量のナルトレキソンが含まれるという修飾を伴い、下のとおりここで実施例1についてのWO96/19975号の開示によって調製される;2−エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート、アクリル酸(溶解剤:37:26:26:4:1の比でのエチルアセテート:へプタンイソプロパノール:トルオール:アセチルアセトネート)、100gレブリン酸、150gオレイロレート、100gポリビニルピロリドン、150gエタノール、200g酢酸エチルおよび100gブプレノルフィン塩基および1gナルトレキソンを含む自己網目付きアクリレートコポリマーを伴う1.139gの47.83w/%ポリアクリレート溶液が、均質化される。混合物を、約2時間攪拌し、そしてその後、全ての固形物質が、溶解されたかどうかを決定するために目視で試験した。裏側を計る方法によって、蒸散損失を制御し、そして必要であれば、エチルアセテートの助けで溶媒の埋め合わせをしなければならない。その後、ペーストの乾燥層の表面重量は、m2当たり80gであるので、層混合物を、420mm幅の透明ポリエステル箔に載せられる。シリコーンの処理で再度溶解されうるポリエステル箔は、保護層として役割を果す。溶媒は、湿潤レーンが越えさせられる加熱空気で乾燥させることによって除去される。暖気のこの処置で、溶媒蒸散を行うのみならず、ラブリン酸が同様に溶融する。その後、シーリングフィルムは、ポリエチレン箔15mu.abで被覆される。約16cm2の表面は、適切な切断道具の助けで切断され、そして個別の系の間に残された端が除去される。
実施例8で利用される製剤は、WO96/19975号の実施例3で記載されるのと実質的に同じであり、それは、実施例8によって調製され、そして10%ブプレノルフィン(上の実施例で説明されるとおり比例量のナルトレキソンで)、10%レブリン酸、10%ポリビニルピロリドン、10%オレイロエートを含むとここで主張され、残りは、ポリアクリレートを包含する。実施例1の製剤について予測される25ug/時間の名目上の供給速度を達成するために、経皮パッチに含まれる総計のブプレノルフィンは、約10mgであり、活性な表面面積は、約12.5cm2であり、そしてパッチサイズは、例えば、約30.6cm2でありうる。
投与計画は、対象の皮膚に塗布される10mgブプレノルフィン塩基および0.1mgナルトレキソン/パッチリザーバーを含む1つ(1)のパッチであり、そして七(7)日の期間、皮膚との接触で維持された。
経皮デバイス
以下の成分は、医薬品含有ポリマーマトリックス・ディスクを調製する上で使用される:活性剤、10部(10:1の比でヒドロモルホンおよびナルトレキソンから構成される);DC−360ポリシロキサン医療用流動体(20cps)、10部;シリコーン(医療用等級)382エラストマー、80部;触媒M、100gの混合物当たり20滴。
活性剤は、約1000RPMで、高トルク混合装置(コレ−パルマー・カンパニーによって販売された)を使用することによって、80部のシラスチック医療用等級382エラストマー中に十分に分散される。
継続攪拌しながら、20部のDC−360(シリコーン医療用流動体)およびオクタン酸第一スズである触媒Mと称される20滴(100gの混合物毎について)の架橋剤を、活性剤−エラストマー微小分散された混合物に添加する。混合物の各添加の後に、材料を十分に混合し、そして分散混合物を、真空に入れて、捕捉された空気を除去する。
介入ポリマーシートを、デバイス調製機から取除し、そして約3〜20平方cmの円板に切断する。円板を、アルミニウム箔に積層される加熱封印可能なポリエステルフィルムの裏張り層に付着さる。この積層体は、スコッチパック1006として3M社によって販売される。DC−355としてダウ・コーミングによって販売されるシリコーン接着剤ポリマーである接着剤ポリマー溶液を用いて、介入円板を、付着させる。代わりに、円板は、裏張り層に直接形成されうる。
混合物を、十分に混合して、皮膚透過増強剤および接着剤ポリマーの均質な混合物を形成し、そしてそれを、シリコーン化された放出裏当てのストリップ、または経皮で治療されるべき対象への最終ポリマーマトリックス・ディスク投与量単位の使用の前に放出裏当ての容易な除去を可能にするテフロン(登録商標)被覆ポリエステルフィルムに塗布する。接着剤混合物を、制御厚で塗布する。形成された層は、約50〜200ミクロンの厚みを示す。層を、真空で完全に乾燥させて、揮発性物を除去する。
1.裏張り層
2.活性剤含有ポリマーマトリックス層
3.皮膚透過増強剤−接着剤層
4.経皮で活性剤を受ける対象の皮膚への塗布を可能にするために十分に除去されうる放出フィルム層。
適切なカッターの使用により、ストリップを切断して、形状で円形であり、そして約10平方cmの面積を示す経皮ポリマーマトリックス投与量単位を提供する。
上記のポリマーマトリックス・ディスク投与量単位は、以下の皮膚透過増強剤を用いて行われる:1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン(商標アゾンの下で販売される)、プロピルミリステートおよびプロピルオレート。
本発明のポリマーマトリックス投与量単位から得た活性剤の経皮吸収は、Drug Develop.&Ind.Pharm.、10(6)883−913(1984年)でのP.R.ケシャリーおよびY.W.チェンによって記載される手段に従うことによって、「毛なし」マウスまたはヒト遺体から得た皮膚試験片を用いて評価される。
経口粘膜供給系
経口粘膜パッチは、2ロール破砕装置を介してブプレノルフィン遊離塩基およびナルトレキソン(8%、20:1比で)、カルボポール934(52%)、ポリイソブチレン(35%)およびポリイソプレン(5%、w/w)を均質に混合し、そしてその後、混合物を適切な厚みまで圧縮することによって調製される。膜裏張り(エチルセルロース)を、圧縮した材料の一方の側に塗布し、そして円板(0.5cm2)を、材料から押出す。裏打ちは、ディスクの一方の側からの薬剤放出を遅延させ、そして反対側の組織への付着を阻止するために含まれる。各々の柔らかく、そして柔軟性のディスクは、およそ0.6mm厚であり、そしておよそ3mgブプレノルフィンおよび適切な量のナルトレキソンを含む。パッチは、歯茎および唇用途に適している。
坐剤
モルヒネおよびナルトレキソンを、本発明の制御放出系で試験した。表1に説明される以下の3つの坐剤製剤は、制御放出坐剤に関して本発明の原理を示す。
表1
モルヒネ坐剤製剤
成分 実施例
1 2 3
――――――――――――――――――――――――――――――――――
硫酸モルヒネ 30.0 mg 30.0 mg 30.0 mg
塩酸ナルトレキソン 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg
アルギン酸ナトリウム 327 mg 409 mg 450 mg
(低粘度LF等級)
リン酸ジカルシウム 32.5 mg 40.5 mg 45.0 mg
ノバタ−B 1410.0 mg 1320.0 mg 1275.0 mg
合計 1800.0 mg 1800.0 mg 1800.0 mg
――――――――――――――――――――――――――――――――――
坐剤を、以下の方法によって調製した:硫酸モルヒネ粉末、塩酸ナルトレキソン粉末、アルギン酸ナトリウム、およびリン酸カルシウムを全て、個別に200番シーブを通過させた。全ての3つの粉末を、適切な混合装置で親密に混合させた。ノバダBをステンレス鋼ポットで溶融させ、そして60℃より下に温度を維持した。
その後、混合粉末を、一定に攪拌しながら、完全に溶融したワックス(50℃付近)に添加した。その後、温度をゆっくりと40℃に冷却し、そしてその温度で一定に維持した。その後、均一な懸濁液を、自動化坐剤充填ケトルに移し、そして38℃で継続的に攪拌した。
充填重量を測定した後、坐剤殻に、示唆された充填重量まで約37℃(例えば、36℃〜38℃の間)の温度で充填させた。坐剤を、冷却させ、その後封印した。
鼻投与のための組成物
実施例15〜19で、米国特許第5,629,011号で例示される製剤は、本発明によって、オピオイドアンタゴニストを含むために修飾される。
実施例15では、モルフィン−6−グルコロニドおよびナルトレキソンの生物接着性粉末製剤を、架橋スターチのマイクロスフィアを用いて調製する。マイクロスフィアは、欧州特許第223302号で記載される方法によって調製される。マイクロスフィアの好ましいサイズは、1〜100μmである。製剤は、30ml水中で75mgのアゴニストおよび十分な量のナルトレキソンを溶解させることによって調製され、そして1gのスターチマイクロスフィアと混合しうる。生成物を、凍結乾燥させて、遊離流動粉末を生じる。粉末は、吸入デバイスを用いて鼻腔に投与されうる。
実施例16では、実施例15に開示される生物接着性マイクロスフィア系を調製するが、しかしさらに、吸収増強剤を使用する。好ましい材料は、リソホスファチジルグリセロール(LPG)である。100mgLPGを、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加する。
実施例18では、実施例17で開示される製剤を調製するが、しかしジメチル−ベータ−シクロデキストリンの代わりに、50mg/mlの同じ濃度でのアルファ−シクロデキトリン(シグマ・ケミカル・C.O.)を添加する。
実施例19では、実施例16で記載されるマイクロスフィア製剤を調製するが、しかし増強剤の代わりに、EDTAの形態でのキレート剤を、使用する。50mgのEDTAを、モルヒネ代謝産物およびマイクロスフィアの懸濁液に添加する。生成物を、実施例15で詳述されるとおり凍結乾燥する。
注射用のマイクロスフィア
実施例20では、酢酸エチル中で剤およびポリマーを溶解させることによって、ブプレノルフィン/ナルトレキソン・マイクロスフィアを調製する。ポリマーは、50%ラクチドおよび50%グリコリドのモル%組成を示す50:50ポリ(D,L)乳酸コ−グリコール酸である。その後、この分散相を、攪拌しながら、水(連続相)中のポリビニルアルコール(PVA)の溶液に添加する。生じたエマルジョンは、液滴サイズについて監視され、そしてそれは、順次、攪拌の速度によって制御される。その後、エマルジョンを、水に添加して、溶媒を抽出し、そしてマイクロスフィアを硬化させる。その後、混合物を、濾過し、そしてマイクロスフィアを、室温で、真空で乾燥させる。その後、所望の粒子サイズ分画を、梳きによって収集する。その後、マイクロスフィアを、水のような注射のために適切な媒体で懸濁させる。
本発明は、特定の実施例に関して上記されたが、これらの実施例で描かれた実施態様は、本発明の種々の態様の単なる例示である。特に、上の実施例は、本発明によって行う制御放出投与形の調製についての当業者に対する指針を提供することが意図される。当業者は、これらの投与形が、本発明の必須の効果が達成されること、すなわち、意図される投与間隔中に、制御放出投与形に含まれ、そして供給されるオピオイドアンタゴニストの量が、オピオイドアゴニストの鎮痛効能を高めるのに実際に有効であり、そしてオピオイドアゴニストの抗無痛覚、痛覚過敏、興奮過敏、身体的依存性および/または寛容性効果を弱めること、またはサブ鎮痛量のオピオイドアゴニストが、投与間隔中に制御放出投与形から供給される程度で、鎮痛効能を高めることを保証するためにインビボで試験されなかったことを認識するだろう。しかし、全てがクラインら(「クラインの特許」)に対するものである米国特許第5,512,578号;第5,472,943号;第5,580,876号;および第5,767,125号に含まれるデータに基づいて、その各々が参照してここに組込まれ、ここに含まれる情報を利用する当業者は、投与形に含まれるオピオイドアンタゴニストの投与量、および過度の経験なしにそれの放出速度を調節して、従属請求項の要求を達成できる。さらに、ここに含まれる情報を利用する当業者は、ここに説明された実施例に含まれるオピオイドアゴニストの用量が、一般に、「鎮痛剤用量」として考えられること、そしてオピオイドアゴニストの用量が、オピオイドアンタゴニストの同時供給によって付与される鎮痛剤効能の増強を補償するために、減少的に調節されうることを認識する。
多くの明らかな修飾は、例示された実施例について行われており、そしてこのような修飾は、本発明の範囲内にあると考えられる。
Claims (19)
- オピオイドアゴニスト;オピオイドアンタゴニスト;および制御放出材料を含む制御放出投与剤形であって、該投与剤形が、投与間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効な量および/または前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストを放出し、前記オピオイドアゴイストおよび前記オピオイドアンタゴニストが、前記投与剤形から実質的に比例した速度で放出され、放出されたオピオイドアンタゴニストの重量が、放出されたオピオイドアゴニストの重量より約100から約1000倍少ない、制御放出投与剤形。
- 前記投与剤形が、固体経口製剤、経口粘膜投与製剤、経皮投与製剤、鼻内注入用製剤、注射製剤、坐薬からなる群から選択される製剤である、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストが、前記制御放出材料を含有するコーティング材で被覆された複数の基剤中に含まれ、前記基剤が、顆粒、ペレット、ビーズおよび球状体からなる群から選択される、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、第1の制御放出マトリックスの中で分散されたオピオイドアンタゴニストを含む顆粒として存在し、前記オピオイドアゴニストが、第2の制御放出マトリックスの中で分散されたオピオイドアゴニストを含む顆粒として存在し、前記第1の制御放出マトリックスは前記オピオイドアンタゴニストの制御放出を提供し、前記第2の制御放出マトリックスは前記オピオイドアゴニストの制御放出を提供する、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、少なくとも約8時間にわたってオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約12時間にわたってオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記投与剤形が、ヒト患者に投与後、約24時間にわたってオピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストの制御放出を提供する、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 前記投与剤形が、鼻内注入用製剤である、請求項1に記載の制御放出投与剤形。
- 微小球を含む鼻内注入用の制御放出投与剤形であって、該微小球が、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニストおよび生体適合性材料を含有し、該投与剤形が、投与間隔にわたって鎮痛的またはサブ鎮痛的な量のオピオイドアゴニストと共に、前記オピオイドアゴニストの副作用を弱めるために有効な量および/または前記オピオイドアゴニストの鎮痛効果を高めるために有効な量のオピオイドアンタゴニストを放出する、制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストが、実質的に比例した速度で放出される、請求項9に記載の制御放出投与剤形。
- 前記微小球が、実質的に均一の固体微小球である、請求項9に記載の制御放出投与剤形。
- 前記生体適合性材料が、粘膜面に接触してゲル化する、請求項10に記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストが、オキシコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドンおよびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストが、モルヒネ、コデイン、フェンタニル類似体、ペンタゾシン、メタドン、ブプレノルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドルフィン、および類似に作用するオピオイドアルカロイドおよびオピオイドペプチドから選択される二様式的に作用するオピオイドアゴニストである、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記投与されたオピオイドアンタゴニストの重量が、前記投与されたオピオイドアゴニストの重量より約100から約1000倍少ない、請求項9から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアンタゴニストが、前記オピオイドアゴニストと組み合わされる前に、その放出速度を修正するように処理され、前記オピオイドアゴニストおよび前記処理されたオピオイドアンタゴニストが前記制御放出投与剤形に組み合わされるとき、該オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストは、該投与剤形から実質的に比例した速度で放出される、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストが、ブプレノルフィンまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
- 前記オピオイドアゴニストが、モルヒネまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1から12のいずれかに記載の制御放出投与剤形。
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