HU229705B1 - Tamper-resistant oral opioid agonist formulations - Google Patents

Tamper-resistant oral opioid agonist formulations Download PDF

Info

Publication number
HU229705B1
HU229705B1 HU0204229A HUP0204229A HU229705B1 HU 229705 B1 HU229705 B1 HU 229705B1 HU 0204229 A HU0204229 A HU 0204229A HU P0204229 A HUP0204229 A HU P0204229A HU 229705 B1 HU229705 B1 HU 229705B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
antagonist
opioid
dosage form
release
released
Prior art date
Application number
HU0204229A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin New York Oshlack
Curtis Norwalk Wright
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229705(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of HUP0204229A2 publication Critical patent/HUP0204229A2/hu
Publication of HUP0204229A3 publication Critical patent/HUP0204229A3/hu
Publication of HU229705B1 publication Critical patent/HU229705B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oráhs opioid készítmények, amelyekkel megelőzhetők a visszaélések
Az opíoidok, amelyek opioid agoníetákként is Ismertek a hatóanyagok olyan csoportját képezik, amelyek ópium- vagy morfinszerü tulajdonságokat mutatnak. Az opioidokat elsődlegesen mérsékelt - erős fájdalomcsillapító-szerként alkalmazzák, de számos más farmakolőgsas hatással is rendelkeznek, pl. álmosság, légzési depresszió, kedélyáílapoí-váitozás és eszméletvesztés nélküli mentális zavar. Az oploldok agonlstaként működnek sztereospecifikus és telíthető kötőhelyekkel lépve kölcsönhatásba az agyban és más szövetekben. Az endogén opioldszerű peptsdek különösen a központi idegrendszer azon területein vannak jelen, amelyek valószínűleg kapcsolatban vannak a fájdalom érzékelésével;: e mozgással, hangulattal és viselkedéssel, valamint a neuroendokrinológlai működések szabályozásával. Az ópium húsznál több különböző alkaloidot tartalmaz. A morfin, kodein és papavenn is ebbe a csoportba tartozik.
A tizenkilencedik század közepére a nyers ópium-keszltmények helyett a tiszta alkaloidok, például a morfin alkalmazása kezdett elterjedni orvost körökben. A morfin parenterális alkalmazása a kényszeres drogíelhasználásnak a nyers ópium-készítményeknél súlyosabb változatát hajlamos létrehozni. Az opiosdfüggőség problémája olyan hatásos fájdalomcsillapitó-szerek keresésére ösztökélte a tudósokat, amelyek mentesek annak valószInöségétőL hogy függőséget okozzanak. 1967-re a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a morfsnszerü hatóanyagok, antagonísták és az ezután vegyes agonistaantagonistának” nevezett anyagok közötti komplex kölcsönhatások legjobban azzal magyarázhatók, hogy az oploldok és a rokon hatóanyagok esetében egynél több receptor-típus meglétét feltételezzük. A morfinszerü hatásokkal rendelkező, új, teljesen szintetikus anyagféleségek megjelenésével az opioid fogalmat általánosan megtartották az összes olyan exogén anyagra, amely sztereospeeifikusan kötődik az opioid receptorok több alosztályának bármelyikéhez, és agonista hatást hoz létre. Noha a jobb megértés előrevitte a gyógyszertudományt, nem eredményezte olyan fájdalomcsillapító opioid kifejlesztését, amely mentes a visszaélés kockázatától.
Az opioid ismétlődő alkalmazásával a tolerancia és a fizikai függőség kialakulásának tehetősége az összes opioid hatóanyag jellegzetes tulajdonsága, és a fiziológiai függőség (azaz gyögyszertüggöség) kialakulásának tehetősége a legnagyobb gondok egyike a fájdalom opioidokkal történő kezelése során, még akkor is, ha az orvosi eredetű függőség kialakulása ritka. Az opioidok alkalmazásával kapcsolatos másik fontos probléma az ilyen hatóanyagok meg nem engedett célú eljutása a fájdalomtól szenvedő betegtől egy másik alanyhoz (aki nem beteg), például egy kábítószerfüggőhöz.
Egy opioid teljes visszaélési kockázata nem alapozható meg egyetlen tényezővel· Ehelyett faktorok összesége létezik, amely tartalmazza többek között a hatóanyag azon kapacitását, amely olyan fajta fizikai függőséget alakit ki, amelyben a hatóanyag elvonása elegendő ártalmat okoz a drog-keresési viselkedés előidézéséhez; más szerektől való elvonás által okozott elvonási
elnyomásának képességét; azt a mértéket, amellyel a hatóanyag a és más opioidok által eiőldézetfhez hasonló eufóriát okoz; a toxicííási mintázatokat, amelyek a hatóanyag annak normális terápiás tartományánál magasabb dózisú adagolásakor alakulnak ki; és a tulajdonságait, például a vízoldhatóságot. Az ilyen fizikai tulajéi meghatározhatják, hogy a hatóanyaggal pareníerálís úton vissza lehef-e élni.
Az Egyesült Államokban a kényszeres droghasználók ellenőrzésére tett erőfeszítések magukban foglalják a hatóanyagok hozzáférhetőségének szabályozására tett erőfeszítéseket a kényszeres droghasználók fájdalmának kezelése során az opioidok alkalmazására vonatkozó megszorítások által. A gyakorlatban az orvosok gyakran szembekerülnek azzal a kérdéssel, még olyan személyek esetében is, akik hajlamosak fiziológiai függőségre, azaz az ilyen h atóanyagok ra vonatkozó függőségre, hogy a hatásos oplold fájdalom csillapító szerek beadását válasszák-e. E probléma tekintetében azt javasolták, hogy ezeknek a betegeknek nem szabad .opioídot adni, amikor más, visszaélés kockázata nélküli hatóanyag is kielégítő; továbbá azt, hogy ezeket a betegeket nem szabad olyan adagolási formával ellátni, amellyel parenterálisan vissza lehet élni, és egyszerre csak néhány napos adagot szabad biztosítani.
Az opioid használat és függőség legalább három módozatát azonosították.
Az elsőbe tartoznak azok az egyének, akiknek a hatóanyag-felhasználása az orvosi kezeléssel összefüggésben kezdődik, és akik a kezdeti adagokat törvényes forrásokból, például orvostól szerzik be. Egy másik módozat a kipróbálásból vagy szórakozásból'’ történő droghasználattal kezdődik, és intenzivebb felhasználással folytatódik. A harmadik módozat magában foglalja azokat a használókat, akik az előző mintázatok egyikében vagy másikában kezdenek, de később áfállnak az orális oploldokra, például a metadonra, amelyekhez a függőség leküzdésére szolgáló engedélyezett kezelési programok során jutnak hozzá.
A tolerancia azt jelenti, hogy adott időtartam alatt az opíoíd dózist növelni kell a fájdalomcsillapítás vagy eufória hasonló szintjének elérése érdekében, vagy arra a megfigyelésre utal, hogy az azonos dózis Ismételt beadása csökkent mértékű fájdalomcsillapítást, eufóriát vagy más opieid hatásokat eredményez. Azt találták, hogy jelentős mértékű tolerancia alakul tó az opioidok légzésnyugtató, fájdalomcsillapító, nyugtató, hánytató és eufódás hatásaival szemben. Azonban a amellyel a tolerancia vagy egy függőségbe a fájdalom kezelésére szoruló betegben kialakulhat, a felhasználás módjától függ. Ha az opioldot gyakran alkalmazzák, szükség lehet a dózis nevelésére. A tolerancia nem alakul ki egyformán vagy azonos mértékben az opioidok összes hatásával szemben, és még azok a felhasználók is, akik nagyon toleránsak a légzésnyugtató hatásra, továbbra is pupillaszöküietet és székrekedést mutatnak Az opioidokkal szembeni tolerancia nagyrészt eltűnik, amikor az elvonási tünetek elmúlnak.
A fizikai függőség kialakulhat az ismételt beadások vagy az opioidok hosszan tartó alkalmazása során. A fizikai függőség fokozatosan nyilvánul meg az opiold alkalmazásának leállítása után, vagy hirtelen jelenik meg (például néhány percen beiül) egy narkoiikus antagonista beadása („precipitáft elvonásként vagy „kiváltott elvonásként említik) után. A hatóanyagtól, amellyel szemben a függőség kialakul, és az alkalmazás hosszától, illetve a dózistól függően az elvonási tünetek elférnek mind a számukban,, mind fajtájukban, időtartamukban é Az elvonási szindróma leggyakoribb tünetei pl. az tömeg veszteség, pupillafágulat, túlzott izzadással váltakozó hidegrázás, elhass görcsök, émelygés, hányás, izomgőrcsök, túlzott irritálhatóság, konnyezés, váiadékfolyás az orrból, libabör és fokozott szívverés. A természetes
Őnmegtartöztatási szindrómák jellegzetesen az utolsó dózis után 24-48 órával kezdenek megjelenni,, a harmadik nap körül érik el a maximális intenzitást, és tehet, hogy a harmadik hétig nem kezdődik el a csökkenés. Az opioid antagonísta beadásával kialakult preoipitált önmegtartóztatás! (absztinencia) szindrómák az intenzitásban és időtartamban különböznek a dózistól és a specifikus antagonístatól függően, de általában az időtartamuk néhány perctől több óráig
Az opíoidokkal szembeni fiziológiás függőséget (azaz addikciőt) az eufória elérésére irányuló drog-kereső viselkedés, és például a lelki-, társadalmi- és gazdasági nyomásoktól való menekülés jellemzi. A gyógyszerfüggő nem orvosi célból és annak ellenére, hogy önmagának árt, folytatja az opíoidok szedését.
A szakterületen korábban megkísérelték szabályozni az opioid fájdalomcsillapítókkal kapcsolatos visszaélési lehetőséget. Például: a pentazocin és naíoxon keverékét az Egyesült Államokban kapható tablettákként használják fel, amely a Sanofi-Winthrop cégtől kereskedelemben TateinOx néven kapható.
A TalwinWx 50 mg bázisnak megfelelő pentazocín-hidrokíohdot és 0,5 mg bázisnak megfelelő oaloxon-hídröklorldot tartalmaz. A Talwin®Nx készítményt a mérsékelttől súlyosig terjedő fájdalom enyhítésére javasolják. Ebben a kombinációban a naíoxon mennyisége alacsony aktivitással rendelkezik, amikor orálisan veszik be, és minimálisan befolyásolja a pentazocin gyógyászati hatását. Azonban a naíoxon e mennyiségét psrenferálísan beadva mélyreható antagonísta hatással bír a narkotikus fájdalomcsillapítókkal szemben. Így a naíoxon jelenléte meg kívánja fékezni az. orális pentazocinnat történő visszaélési formát, amely akkor következik be, amikor az adagolási formát feloldják és befecskendezik.
ennél alacsonyabb a parenferális visszaélés lehetősége, mint a korábbi orális pentazocin készítményeknél. Azonban továbbra is fennáll a veszélye a betegek orális úton történő visszaélésének és a hatóanyagok rossz célra való felhasználásának, ilyen például az a beteg, aki több dózist vesz be egyszerre. Németországban 1978 óta a súlyos fájdalom kezelésére a tílídínf (50 mg) és naloxont (4 mg) tartalmazó rögzített kombinációs terápia férhető hozzá (¥aloron-®N, Goedecke). E hatóanyagok kombinációjának alapvető értelme a hatásos fájdalomcsillapítás és a tilidinfüggöség megakadályozása natoxon-indukált antagonizmusokon keresztül a morfin receptoron. Új-Zélandon 1991-ben vezették be a buprenorfin és naloxon rögzített kombinációját a fájdalom kezelésére (TemgesOlx, Reckítf és Coíman),
A találmány célkitűzése valamely opioid agonista olyan orális adagolási formájának rendelkezésre bocsátása, amely a benne lévő opioid agonisíával való visszaélés lehetőségének csökkentésére használható.
A találmány egy előnyős kiviteli alakjának célkitűzése opioid agonista olyan orális adagolási formájának rendelkezésre bocsátása, amely az opioid agonlstávai való visszaélés lehetőségének csökkentésére használható az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásainak befolyásolása vagy az elvonás kiváltása kockázatának létrehozása nélkül.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjának célkitűzése opioid agonista olyan orális adagolási formájának rendelkezésre bocsátása, amely ellenálló a nem rendeltetésszerű használattal, visszaéléssel vagy diverziőkkal szemben, ahol az említett ellenáilőság nem függ az együttesen beadott opioid agonista és antagonísta keverékek hatásaiban mutatkozó egyéni beteg-specifikus eltérésektől.
A találmány egy előnyös kiviteli alakjának célkitűzése olyan orális adagolási forma rendelkezésre bocsátása, amely opioid agonista hatásos dózisát valamely opioid antagonísta dózisával együtt tartalmazza, amely nem változtatja meg az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásosságát, amikor az adagolási formát orálisan sértetlenül adjuk be, de amely képes megakadályozni a visszaélést, ha az adagolási formát manipulálják, befolyásolva ezzel az opioid agonista hatását,
A találmány egy előnyös megvalósítási módjának célkitűzése eljárás rendelkezésre bocsátása valamely orális opioid adagolási formával való visszaélés megakadályozására, ahol az adagolási forma tartalmazza továbbá valamely opioid antagonísta olyan dózisát, amely el van különitve/zárva, például biológiailag nem hozzáférhető, amikor a dózist épen adjuk be, viszont biológiailag hozzáférhető, amikor az adagolási formát manipulálják (például az opioid: fájdalomcsillapító dózisával való visszaélés kísérlete során).
A találmány egy előnyös kiviteli alakjának további célkitűzése olyan orális adagolási formák rendelkezésre bocsátása, amelyek akut vagy krónikus fájdalom kezelésében történő alkalmazásra vannak szánva vagy arra alkalmasak, ahol az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásainak módosítását el keli kerülni, például a tolerancia, fizikai függőség vagy a máj anyagcserében vagy fiziológiái mutatkozó egyéni változatosság eseteiben.
A találmány egy előnyös megvalósítási módjának további célkitűzése eljárás rendelkezésre bocsátása fájdalom kezelésére humán betegekben valamely opioid agonista orális adagolási formájával, miközben csökken az orális, parenterális, Intranazáils és/vagy szublingvális úton történő visszaélés lehetősége,
Az előző célkitűzések némelyikét vagy mindegyikét vagy más célokat a jelen találmány i alakjaival és megvalósítasz el ame részben olyan orális adagolási formára irányulnak, amely tartalmaz opioid opioid antagonistát, ahol az opioid antagonista alapjában véve nem felszabadeló/nem felszabadítható formában van jelen (azaz olyan formában, hogy alapjában véve nem szabadul fel, vagy amelyből alapjában véve nem szabadul fel, azaz „elzárt” vagy másszóval „szekvesztrálf vagy „elkülönített” formában van),. Az előnyös kiviteli alakokban az adagolási forma az opioid agonista orálisan terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza, és a kívánt fájdalomcsillapító hatást biztosítja. Mivel az opioid antagonista alapjában véve nem felszabaduló formában van, lényegesen nem gátolja az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását, amikor az adagolási formát orálisan, sértetlenül adjuk be, és nem veti fel az elvonás kiváltásának kockázatát az opioid-toleráns vagy opioid-függő betegekben.
Az előnyös kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti orális adagolási forma olyan orális adagolási tonnára vonatkozik, amely tartalmaz (i) opioid agonistát íelszabaduíő/felszabadítható formában (azaz felszabadul), és (II) elzárt opioid antagonistát, amely alapjában véve (lényegesen) nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adjuk be, úgy, hogy a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 900 ml szimulált gyomorfolyadékban ÖSP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/perenéí, 37 ”C-on mért 1 órás in vitro kioldódásán alapul (azaz 1 óra alatt kioldódott mennyiségen), ahol az agonista és antagonista egymás közé el van oszlatva (interdlszpergáit), és nem különül el egymástól két külön rétegre.
Más kivitek alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (i) opioid agonistát olyan formában, hogy felszabadul, és (ii) elzárt opioíd antagonísfat amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adjuk be, oly módon, hogy a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult anfagonísta mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 9ŰÜ mi szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fofdulaVpercnél, 37 *C~on történő 1 órás in vitro kioldódásán (kioldödási vizsgálatán) alapul, ahol az antagonista olyan elkülönítő anyaggal egyedileg bevont szemcsék (részecskék) sokaságának formájában (másszóval tőbbszemcsés vagy sokszemcsés formában) van, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (1) opioíd agomstát olyan formában, hogy felszabadul, és (ii) opioíd antagonistát elzárt formában, amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adjuk be, Igy a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forrna 90Ö mi szimulált gyomorfolyadékban USP ll (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fördulat/percnéi, 37 °C~on mért 1 órás in vitro kioldódásán alapul, ahol az antagonista egy olyan mátrixban van diszpergálva, amely tartalmaz egy elkülönítő anyagot, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását,
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (i) opioíd agonístál felszabadítható formában, és (ii) opioíd antagonistát elzárva, amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adjuk be, oly módon, hogy az ép adagolási formában lévő antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 9GÖ mi szimulált gyomorfolyadékban USP ll (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordüíat/percnéi, 37 °C-on mért 1 órás in vitro kioldódásán alapul, ahol az agonisia és antagonista egymás közé el van oszlatva (interdiszpergált), és nem különül el egymástól két külön rétegre.
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (I) opioid agonistát olyan formában, hogy felszabadul; és (ii) opioid antagonistát elzárva, amely alapjában véve nem szabadul fel amikor az adagolási formát épen adjuk be, ahol az ép adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége kevesebb, mint egy olyan mennyiség, amely 0,25 mg naítrexonnal bioekvlvalens, és a manipuláció utáni adagolási formából 1 éra elteltével felszabadult antagonista. mennyisége valamely olyan mennyiség, amely 0,25 mg nalfrexonnal vagy többel bioekvlvalens, amely felszabadulás (meghatározása) az adagolási forma 900 ml szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percnél, 37 °C~on mért 1 órás kioldódásán alapul, ahol az agonlsta és antagonista egymás közé el van oszlatva (interdiszpergáit), és nem különül el egymástól két külön rétegre. Előnyösen a manipulált adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége bioekvivalens körülbelül 0,5 mg vagy több naítrexonnal és/vagy az ép adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége bioekvlvalens körülbelül 0,125 mg vagy kevesebb naítrexonnal.
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (i) apróid agonistát felszabadítható formában; és (ii) opíoid antagonistát elzárva, amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adjuk be, úgy, hogy az ép adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége kevesebb, mint egy olyan mennyiség, amely bieekvivafens 0,25 mg naítrexonnal, és a manipuláció utáni adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége egy olyan mennyiség, amely bioekvlvalens 0,25 mg naítrexonnal vagy többel, ahol a felszabadulás (meghatározása) az adagolási forma 900 mi szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percnél, 37 ’C-on mért 1 órás kioldódásán alapul, ahol az agonlsta és az antagonista egymás közé ei van oszlatva (Interdiszpergálí), és nem különül ei egymástól két külön rétegre, Más esetben a manipulált adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége 0,5 mg vagy több naürexon és/vagy az ép adagolási formából 1 óra elteltével felszabadult antagonista mennyisége körülbelül 0,125 mg vagy kevesebb naitrexoo.
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz, (i) opioid agonis-tát terápiásán hatásos mennyiségben; és (ii) opioíd antagonistát elzárva, oly módon, hogy orális beadás után 1 órával az ép adagolási formából nem szabadul fel kb. 25 %-nál több antagonista (azaz az antagonista legfeljebb kb, 25%-a szabadul fel), az adagolási forma megfelelő fájdalomosíllapítást biztosít, és a felszabadult antagonista nem befolyásolja a fájdalomcsillapltási hatásosságot, ahol az agonista és antagonista egymás közé el van oszlatva (interdiszpergáit), és nem különül el egymástól két külön rétegre. Előnyösen az ép adagolási formából nem szabadul fel körülbelül 12,5 %-nál több antagonista.
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (t> opioid agonistál olyan formában, hogy felszabadul, és (ii) opioíd antagonistát alapjában véve nem felszabaduló formában, ahol az antagonista egy olyan anyaggal egyedileg bevont szemcsék sokaságának formájában van, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz (í) opioíd agonistál olyan formában, hogy felszabadul; és (ii) opioid antagonistát alapjában véve nem felszabaduló formában, ahol az antagonista egy olyan anyagot tartalmazó mátrixban van díszpergáiva, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását.
A találmány bizonyos kiviteti alakjaiban a jelen találmány szerinti ép adagolási formából a benne lévő opioid antagonista egy része felszabadul 1 órával az orális beadás után, például az adagolási formából legalább 0,025 mg naltrexon vagy egy másik antagonista bioekvívalens dózisa szabadul fel 1 éra elteltével. Ezekben a kiviteli alakokban az adagolási forma fájdalomcsillapltási biztosit a beteg számára, és a felszabadult antagonista nem befolyásolja a fájdalomcsillapítás hatásosságát. Ezekben a kiviteli alakokban az adagolási formából előnyösen nem szabadul fel 0,25 mg vagy több naltrexon a beadás után 1 óra elteltével. Az ép adagolási formából történő naltrexon felszabadulást mérhetjük ezen kiviteli alakok- céljaira, amely mérés az adagolási forma 9ÖÖ ml szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 forduiat/percnéí, 37 ’C-on mért 1 órás in vitro kioldódásán alapul.
Más kiviteli alakokban: a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz opioid agonistát, és naltrexont vagy annak sóját alapjában véve nem felszabaduló formában: ahol az agonista és a nalfrexon legalább részben inierdiszpergálf.
Más kiviteli alakokban a találmány olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely tartalmaz opioid ágon Istát; és orálisan biológiailag hozzáférhető opioid antagonisfát alapjában véve nem felszabaduló formában; ahol előnyösen az agonista és antagonista legalább részben interdiszpergáít.
A találmány azon kiviteli alakjaiban, ahol az antagonista egy eíköiömtö anyaggal bevont szemesék sokaságának alakjában van, a sokszemcsés forma lehet antagonistával bevont inért gyöngyök alakjában, amelyekre az anyaggal további bevonat van felvive, vagy az antagonisfát és az anyagot tartalmazó szemcsék alakjában, A szemcsék sokasága diszpergáihaió az opioid agonistát tartalmazó mátrixban, vagy az opioid agonlstával együtt egy kapszulában lehet
A találmány azon kiviteli alakjaiban, ahol az antagonista egy olyan mátrixban van diszpergálva, amely egy olyan elkülönítő anyagot tartalmaz, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását, a mátrix lehet pelletek formájában, A pellefek diszpergálva lehetnek egy másik, az opioid agonistát tartalmazó mátrixban, vagy az opioid agonlstával együtt egy kapszulában tehetnek.
A találmány más kiviteli alakjaiban az antagonista egy része egy mátrixban van és/vagy az antagonista egy része egy bevont gyöngyben van,
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban, amelyek az előzőekben említett, a felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult említeti antagonista mennyiségéhez viszonyított körülbelül 4:1 vagy nagyobb arányt mutatják, amely arány az adagolási forma 8ÖÖ ml szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/perenél, 37 *C~on mért 1 órás kioldódásán alapul, az ép adagolási formából 22,5 % vagy kevesebb antagonista szabadul fel 1 óra elteltével, és a manipuláció utáni adagolási formából 90 % vagy több antagonista szabadul fel 1 óra elteltével. Egy másik kiviteli alakban az ép adagolási formából az említett antagonista 20 %-a vagy ennél kevesebb szabadul fel 1 óra elteltével, és a manipuláció utáni adagolási formából 80 % vagy több antagonista szabadul fel 1 óra elteltével. Egy másik kiviteli alakban az ép adagolási formából az említett antagonista 10 %~a vagy ennél kevesebb szabadul fel 1 óra elteltével és a manipuláció utáni adagolási formából 40 %. vagy több antagonista szabadul fel 1 óra elteltével Egy másik kiviteli alakban az ép adagolási formából az említett antagonista δ %~a vagy ennél kevesebb szabadul fel 1 óra elteltével, és a. manipuláció utáni adagolási formából 20 % vagy több antaqonista szabadul fel 1 óra elteltéve
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult említett antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 10:1 vagy nagyobb, 50:1 vagy nagyobb, vagy 100:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 900 mi szimulált gyomoríolyadékban USP lí (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percnél, 37 X-on történő 1 órás kloidódási vizsgálatán alapul,
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista naltrexon vagy annak győgyászatilag elfogadható sója. Az ilyen kiviteli alakokban az ép adagolási formából előnyösen 0,25 mg-nál kevesebb, előnyösen 0,125 mg vagy kevesebb naltrexon szabadul fel 1 óra elteltével a fenti oldódási körülmények között. Előnyösen a manipuláció utáni adagolási formából 0,25 mg vagy több naltrexon szabadul fel 1 óra elteltével ugyanilyen körülmények között.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult említett antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 10:1 vagy nagyobb, 50:1 vagy nagyobb, vagy 100:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 900 ml szimulált gyomorfolyadékban USP II (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percnél, 37 X-on történő 1 órás kioldódást vizsgálatán alapul.
Az adagolási forma bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista, amely alapjában véve nem felszabaduló formában van, 36 óra elteltével mutatott 15 tömeg%-nál kevesebb in vivő felszabadulásra van adaptálva. Az adagolási forma bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista, amely alapjában véve nem felszabaduló formában van, 36 óra elteltével mutatott 8 tömeg %-nál kevesebb in vívó felszabadulásra van adaptálva. Az adagolási fonna bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista, amely alapjában véve nem felszabaduló formában van, 36 óra elteltével mutatott 3 tömeg %-nál kevesebb in vivő felszabadulásra van adaptálva. Az adagolási forma bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista, amely alapjában véve nem felszabaduló formában van, 36 óra elteltével mutatott 1 tömeg %-nái kevesebb in vivő felszabadulásra van adaptálva. Az adagolási forma bizonyos kiviteli alakjaiban az antagonista, amely alapjában véve nem felszabaduló formában van, 36 óra elteltével mutatott 0,5 tömeg %-nál kevesebb in vivő felszabadulásra van adaptálva.
A találmány eljárásokra is vonatkozik az opioid agonisfával történő visszaélés megakadályozására a leírásban Ismertetett adagolási formák felhasználásával. Az eljárás tartalmazhatja az opioid antagonistának orális adagolási formában opioid agonisfával együtt történő rendelkezésre bocsátását, ahol az opioid antagonista olyan formában van jelen, amelyből az emésztés során alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási forma sértetlensége az emésztés kezdetéig fennmarad, de amelyből biológiailag hozzáférhetővé válik, ha manipulációnak vetik alá (például törő-, nyíróerők, amelyek, feltörik az adagolási nát stb., oldószerek vagy 45 <;C-nái magasabb hőmérsékletek hatásának teszik ki).
A találmány további aspektusa eljárás orális adagolási formában lévő opioid agonístával való visszaélés lehetőségének csökkentésére, amelynek során az opioid agonístát a jelen találmány szerinti adagolási formába építjük be.
A találmány egy megvalósítási módja az orális adagolási formában levő opioid ágon istával való visszaélést csökkentő eljárásra irányul, amely során a leírásban ismertetettek szerinti orális adagolási formát állítunk elő. Például az eljárás tartalmazhatja olyan adagolási forma előállítását, amely adagolási forma tartalmaz (i) opioid agonístát orális úton terápiásán hatásos mennyiségben, és (li) opioid antagonistát alapjában véve nem felszabaduló formában, oly módon, hogy az említett adagolási forma kívánt fájdalomcsillapító hatást biztosít, és az említett antagonista lényegesen nem blokkolja az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását, amikor az említett adagolási formát orálisan épen adjuk be. Más kiviteli alakokban az opioid agonista hatását legalább részben blokkolja, amikor az említett adagolási formát manipulálják, péidáui rágással, aprítással, oldószerben oldva, és orálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy szubiingválísan adják be.
A találmány fájdalom-kezelési eljárásra is irányul a leírásban ismertetett adagolási formákkal. Az eljárás tartalmazhatja olyan orális adagolási forma rendelkezésre bocsátását, amely tartalmaz opíoíd agonlstát felszabaduló formában, és alapjában véve nem felszabaduló formában levő opíoíd antagonistát; és az ép orális adagolási forma orális beadását.
A találmány egy másik megvalósítási módja fájdalom-kezelési eljárásra irányul a leírásban ismertetett adagolási formákkal, Bizonyos megvalósítási módokban a fájdalom-kezelési eljárás betegekben, kisebb visszaélési kockázatú adagolási formával; tartalmazza olyan orális adagolási forma rendelkezésre bocsátását, amely tartalmaz opíoíd agonlstát feílszabadithatő formában, és alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistát: és az orális adagolási forma orális beadását, hogy az opioid agonísfa minimális fájdalomcsillapító koncentrációjánál nagyobb agonista szintet biztosítsunk a vérplazmában.
A találmány a leírásban ismertetett adagolási formák előállítására alkalmas eljárásokra is vonatkozik. Bizonyos megvalósítási módokban a találmány eljárást tartalmaz orális adagolási forma előállítására, amely során az antagonistát előkezeljük, hogy olyan formában hozzuk, amelyből alapjában véve nem szabadul fel: és az előkezelt anlagonista olyan formában levő opíoíd agonístával történő kombinálását, amelyből felszabadul, előnyösen olyan módon; amely fenntartja az anlagonista olyan formájának sértetlenségét, amelyből nem szabadul fel.
A találmány bizonyos kiviteli alakjai olyan készítményekre irányulnak, ahol az. agonista és antagonísta egymásban el van oszlatva, és nem különülnek el egymástól két külön rétegre, Azonban bizonyos kiviteli alakokban az agonista és antagonísta részlegesen van eloszlatva egymás közé,
A fájdalomcsillapító hatásosság fogalmat a jelen- találmány céljaira a fájdalom kielégítő csökkentéseként vagy a fájdalom megszüntetéseként határozzuk meg, a mellékhatások humán beteg által meghatározott tolerálható szintje mellett. Az opíoíd agonista fájdeíomcsíllapttő hatását alapjában véve nem blokkoló kifejezés azt jelenti, hogy az opioid antagonísta nem blokkolja az opioid agonista hatásait elégendő mértékben ahhoz, hogy az adagolási formát terápiásán kevésbé hatásossá tegye fájdalomcsillapítás tekintetében. Az elvonás kiváltásának kockázata kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény megfelelő működése nem függ az agonista a ntagon istához viszonyított specifikus arányától vagy azok megkülönböztető anyagcseréjétől
Az olyan formában levő opioid antagonista, amelyből alapjában véve nem szabadul fel” vagy „opioid antagonista alapjában véve nem felszabaduló formában' vagy „opioid antagonista alapjában véve nem felszabadítható formában vagy olyan formában levő opioid antagonísta, hogy alapjában véve nem szabadul fel, stb. fogalom jelentése olyan opioid antagonista, amely nem szabadul fel vagy alapjában véve nem szabadul fel (azaz lényegesen nem szabadul fel) az opioid agonistát és opioid antagonlstát tartalmazó ép (azaz nem manipulált) adagolási forma orális beadása utáni egy óra alatt. A találmány céljaira az ép adagolási forma orális beadása után felszabadult mennyisége mérhető az adagolási forma 900 ml szimulált gyomodé lyadékban USP Π (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percnél, 37 “G-on történő 1 órás in vitro kioldódásí vizsgálatával. Az ilyen adagolási formára úgy is hivatkozunk, hogy elzárt (elkülönített, szekveszlráit, angolul: sequestered) antagonistát” tartalmaz.
Habár a találmány előnyös kiviteli alakjai opioid antagonlstát olyan formában foglalnak magukban, amelyben az opioid antagonista felszabadulása teljesen meg van akadályozva, a találmány alapjában véve nem felszabaduló formában levő antagonlstát is magában foglal. Az alapjában véve nem szabadul fel fogalom olyan antagonistára utal. amely felszabadulhat kis mennyiségben mindaddig, amíg a felszabadult mennyiség: nem vagy jelentősen nem hat a fájdalomcsillapítás hatásosságára, amikor az adagolási formát kívánt módon, orálisan adjuk be embereknek.
A találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban az antagonista alapjában véve nem felszabaduló formája rezísztens a vastagbél késleltetett anyagszállításának kezelésére alkalmazott hashajtókra (például ásványi olaj) és sósavhiányos állapotokra.
Bizonyos kiviteli alakokban az alapjában véve nem felszabaduló formában gyógyászatilag elfogadható hldrofőb anyaggal van formulázva oly módon, hogy az antagonista nem szabadul fel vagy alapjában véve nem szabadul fel a gyomor15 bélrendszer szakaszán keresztül történő szállítása során, amikor kívánt módon orálisan, manipuláció nélkül adjuk be.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az olyan formában levő opioid antagc i, amel alao ' véve nem vevő nem ló formában lévő opioid antagonísta), megsérülhet az a ílási forma mechanikus, termikus és/vagy kémiai manipulációjának, például aprítás, nyírás, őrlés, rágás és/vagy oldószerben melegítéssel (például 45 “G-nál magasabb hőmérsékleten végzett) kombinált oldás következtében. Amikor ily módon manipuláljuk az adagolási formát, az alapjában véve nem felszabaduló formában lévő opioid antagonísta sértetlensége veszélybe kerül, és az opioid antagonísta hozzáférhetővé válik a felszabaduláshoz. Bizonyos kiviteli alakokban, amikor az adagolási formát megrágják, aprítják vagy oldószerben oldják és melegítik, majd orálisan, intranazálísan, parenterálisan vagy szubíingválísan adják be, az opioid fájdalomcsillapító vagy eufóriás hatása csökken vagy megszűnik. Bizonyos kiviteli alakokban az opioid agonista hatását az opioid antagonísta legalább részlegesen blokkolja. Bizonyos más kiviteli alakokban az opioid agonista hatását az opioid antagonísta alapjában véve blokkolja.
A manipuláció fogalom jelentése bármilyen mechanikai, termikus és/vagy kémiai eszközzel történő manipulálás, amely megváltoztatja az adagolási forma fizikai tulajdonságait, például szabaddá teszi az opioid ag felszabaduláshoz, ha nyújtott hatóanyag-leaőású formában van, vagy az agonistát hozzáférhetővé teszi nem megfelelő alkalmazásra, Így például egy másik úton, például parenterálisan történő beadásra, A manipuláció történhet aprítással, nyírássál, őrléssel, rágással, oldószerben történő oldással, melegítéssel (például 45 C-nál magasabb hőmérsékleten) vagy ezek kombinációjával.
Az opioid hatást legalább részlegesen blokkoló” fogalom a találmány céljaira azt jelenti, hogy az opioid antagonísta legalább szignifikánsan blokkolja az opioid agonista eufóriás hatását, ezáltal csökkenti az adagolási formában lévő opioid agonístával történő visszaélés lehetőségét.
A jelen találmány szerinti bizonyos előnyös kiviteli alakokban az alapjában véve néni felszabaduló formában levő opioid antagonísta opioid antagonísta szemcséket tartalmaz egy olyan bevonatban, amely alapjában véve stát az azonnal megakadályozza az antagonista felszabadulását Áz előnyös kiviteli alakokban a bevonat egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz, A bevonat előnyösen áthatolhatatlan az abban lévő opiold antagonista számára, és oldhatatlan a gyomor-bélrendszerben, Igy alapjában véve megakadályozza az opiold antagonista felszabadulását, amikor az adagolási formát orálisan, a kívánt módon adjuk be,
Ennek megfelelően, amikor az orális adagolási formát nem manipulálják, hogy veszélyeztessék a bevonat sértetlenségét, a benne lévő opiold antagonista alapjában véve nem szabadul fel a gyomorbélrendszeren keresztül történő szállítás első órájában, és igy nem válik hozzáférhetővé a felszívódáshoz, A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban a hidrofób anyag eellulozpoiimert vagy akrllpolimert tartalmaz, amely oldhatatlan a gyomor-bél folyadékokban, és áthatolhatatlan az opiold antagonista számára.
Az opiold antagonista szemcséi fogalom, amint a leírásban használjuk, granulátumra, gömbökre, gyöngyökre vagy peiletekre utal, amelyek az opiold tartalmazzák. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az opiold szemcsék átmérője körülbelül 0,2 - körülbelül 2 mm, előnyösebben a szemcsék átmérője körülbelül 0,5 - körülbelül 2 mm.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az orális adagolási forma tartalmaz továbbá olyan formában levő opiold antagonistát, felszabadulhat, és így képes felszabadulni az orális orálisan adjuk be, az opiold agonistának az olyan formában levő opiold viszonyított aránya, amelyből felszabadulhat, olyan, hogy amikor
az adagolási formát orálisan adjuk be, akkor az adagolási forma a fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos. Például, amikor az opioid antagonistára olyan bevonatot viszünk fel, amely alapjában véve megakadályozza a felszabadulását, majd ezután egy opiold agortistával keverjük össze, és tablettákká sajtoljuk, letörhet bizonyos mennyiségű bevonat, így szabaddá téve a felszabadítandó opiold antagonistát az orális beadás során.
Előnyösen a jelen találmány esetében használható opioid agonistát a morfin, hídromorfon, hldrokodon, oxikodon, kodein,, lévődénél, meperidin, métádon és ezek keverékei által alkotott csoportból választhatjuk. A. jelen találmány esetében használható opiold antagonista előnyös példái többek között a naltrexon, laq eifc sói es ul
naioxon, naimefen, akiazacin, íevallorran, ezek keverékei.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az opioid agonista és az alapjában véve nem felszabaduló formában jelenlevő opioid tömegaránya körülbelül 1:1 - körülbelül 50:1, előnyösen körülbelül 1:
20:1, vagy körülbelül 15:1 - körülbelül 30:1. Az opioid agonista opioid antagonistához viszonyított tömegaránya, amint azt ebben az alkalmazásban használjuk, a hatóanyagok tömegére utal. így például az opioid tömege nem tartalmazza a bevonat vagy a mátrix tömegét, amely hatására az opioid antagonista alapjában véve nem szabadul fel, vagy az antagonista szemcsékkel társított más lehetséges kötőanyagok tömegét. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a tömegarány körülbelül 1:1 - körülbelül 10:1.
Mivel az opioid antagonista alapjában véve nem felszabaduló formában van, az ilyen antagonista mennyisége az adagolási formán beiül szélesebb tartományban változhat, mint azokban az opioid agonisfa/anfagonlsta kombinációs adagolási formákban, ahol mindkét hatóanyag hozzáférhető a felszabadulás a beadás során, mivel a készítmény nem függ a különböző vagy a megfelelő működéshez szükséges máj-kiválasztástól, sági okokból az alapjában véve nem felszabaduló formában levő mennyiségét ügy választjuk meg, hogy ne legyen káros az emberek
sem, ha az forma manipulációjával teljesen szamara meg ao felszabadul.
A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban az opioid tartalmaz hídrokodont, oxikodont vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, és az véve nem opioid antagonista, amely olyan formában van j szabadul fel, tartalmaz naloxont, naltrexont vagy ezek sóit.
Az opioid agonistát az alapjában véve nem felszabadítható formában levő opioid antagonistával együtt tartalmazó orális adagolási formák többek között, de nem kizárólag, a tabletták vagy kapszulák. Á jelen találmány szerinti adagolási formák tartalmazhatnak bármilyen kívánt, szakember számára ismert gyógyszerészeti segédanyagot is. Az orális adagolási formák biztosíthatják továbbá az opioid agonista azonnali felszabadulását is. Bizonyos kiviteli alakokban a Jeten találmány szerinti' orális adagolási formák a bennük lévő opioíd agonista nyújtott felszabadulását biztosítják. Az opioíd agonista nyújtott felszabadulását biztosító orális adagolási formák előállíthatok a gyógyszer-formulázó szakember számára ismert előállítási eljárásoknak megfelelően, például egy nyújtott hatóanyag-leadásé hordozónak egy olyan mátrixba történő beépítésével, amely tartalmazza az opioíd antagonista alapjában véve nem felszabaduló formáját; vagy az olyan mátrix nyújtott hatóanyag-leadásé bevonásával, amely tartalmazza az opioíd agonistát és az opioíd antagonista alapjában véve nem felszabaduló formáját,
A visszaélések megelőzésére szolgáló adagolási forma haszna különösen nagy az olyan erős opioíd agonisták orális adagolási formáival kapcsolatban, amelyek értékes fájdalomcsillapítók, de fennáll a velük való visszaélés tehetősége (pl. oxíkodon vagy hidrokodon). Ez különösen igaz az olyan nyújtott hatóanyagleadásé termékekre, amelyek egységdózisonként a kívánt opioíd agonista nagy dózisát tartalmazzák, amelynek bizonyos időtartam alatt kell felszabadulnia. A kábítószer-élvezők ilyen nyújtott hatőanyag-teadású termékhez jutnak hozzá, majd összetörik, megődik, extrahálják vagy máshogy károsítják a terméket oly módon, hogy az adagolási forma teljes tartalma hozzáférhetővé váljon az azonnali felszívódás érdekében.
Mivel a találmány szerinti adagolás; forrna Ily módon történő manipulációja azt eredményezi, hogy az opioíd antagonista is hozzáférhetővé válik a felszívódáshoz, a jelen találmány az ilyen visszaélések meghiúsítására szolgáló eszközt biztosít. Továbbá, a jelen találmány az opioíd agonista teljes dózisának ''kiszabaduló” (dömping) hatásából az átlag beteg számára adódó túladagolás veszélyére ad megoldást, amikor a terméket véletlenül megrágják vagy összetörik,
A nyújtott haféanyag-ieadásű fogalom a jelen találmány céljaira azt jelenti, hogy az opioíd agonista felszabadulása az orális adagolási formából olyan sebességgel történik, hogy a vérben (például a plazmában) lévő koncentrációk (szintek) a terápiás tartományon beiül (a minimálisan hatásos fájdaíomeslllapltási koncentráció, azaz MEAC” felett), de a toxikus szintek alatt maradnak 8-24 órás időtartamon át, előnyösen olyan időtartamon át, amely naponta kétszeri, vagy naponta egyszeri beadásra szolgáló készítményre utal..
A találmány rendelkezésre bocsáthat biztonságosabb (például kisebb légzési depresszió) terméket, ha a terméket rossz célra használják fel, valamint olyan terméket, amely a visszaélés kisebb kockázatával rendelkezik.
Bizonyos kiviteli alakokban a készítmény két opioid agonista kombinációját tartalmazza. További kiviteli alakokban a készítmény tartalmaz egy vagy több opioid agonistát és egy további: nem-opioid hatóanyagot is. Az ilyen nem-opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapítást is biztosítanak, és ilyen többek között például az aszpirin, aeetarmnofén, nem-szteroid gyű hatóanyagok CNSAIDS”), NMDA antagonísták és a ciklooxigenáz-
f COX-II inhibitorok).
Még további: kiviteli alakokban a készítménybe foglalható olyan nem-opioid , amely a fájdaiomcsillapítástól eltérő kívánt hatást biztosít, ilyenek a köhögéscsíiíapítő, köptető, vértolulást gátló vagy antihísztamín és hasonlók.
A jelen találmány céljaira az opioid agonista'’ fogalom felcserélhető az opioid” vagy opioid fájdalomcsillapító fogalmakkal, és egynél több opioid agonistát tartalmazó kombinációkat is magában foglal, illetve magában foglalja az opioid bázisát, vegyes agonlsta-antagonistákat, részleges agonlstákat, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, ezek sztereoizomereif, ezek étereit és észtereit és ezek keverékeit Is.
A jelen találmány céljaira az opioid antagonísta fogalom egynél több m foclal. illetve opioid antagonistát tartalmazó kombinációkat is foglalja a bázist, annak gyógyászatilag elfogadható sóit, ezek sztereoizornereit, ezek étereit és észtereit és ezek keverékeit is.
A leírásban ismertetett találmány felöleli a közölt opioid agonísták és antagonísták összes gyógyászatilag elfogadható sóját is. A gyógyászatilag elfogadható sok magukban foglalják többek között, de nem kizárólag, a fémsókat, például nátrium-sót, kálium-sót, cézium-sót és a hasonló sókat; az alkáli földfémek sóit, például a. kalcium-sót, magnézium-sót és hasonló sókat; szerves amin-sókat, például a tríetll-amin-sőt, pirídin-sőt, pikolin-sót, etanolamín-sőt, trietanolamin-söf, dlcíkiohexílamín-sőf, Ν,Ν-dibenzii-etiién-diamin-sót és a hasonló sókat; szervetlen savval képzett sókat, például a hidrogén-kloridof, hidrogén-bromidof, szulfátot, foszfátot és a hasonló sókat; szerves savval képzett sókat, például a formiátot, acetátot, trífluor-acotátot, maieáfot, tartanától és a hasonló sókat; a szulfonáíokat, például a metán-szulfonátot, benzolszutfonátot p-toluol-szuifonátot és a hasonló sókat; aminosav-sókat, például az arginátot, aszpargináíot gíutamátot és a hasonló sókat.
A leírásban ismertetett opioid agonisták és antagonisták némelyike tartalmazhat egy vagy több aszinimeínacenfrumot, és így létezhetnek enantiomerek, diasztereomerek és más sztereoizomer tormák. A jelen találmány felöleli az összes ilyen lehetséges formát, valamint azok raoém és rezolvált formált és keverékeit. Amikor a leírásban ismertetett vegyületek oleflnes kettős kötéseket vagy más geometriai aszímmethaoentrumokat tartalmaznak, és ha másképp nem adjuk meg, mind az E, mind a Z geometriai izomereket Is a találmány oltalmi körébe kívánjuk sorolni, Az összes fantomért a jelen találmány oltalmi körébe kívánjuk érteni.
Amint a leírásban alkalmazzak, a szteredzömerek” fogalom egy általános fogalom az egyes molekulák összes Izomerőére, amelyek csak az atomjaik térbeli orientációjában különböznek. Ez magában foglalja az egynél több királls centrummal rendelkező vegyületek enantiomerjeif és izomerjeit is, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek).
A királls centrum fogalom egy olyan szénatomra utat, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik.
Az enantiomer vagy enantiomer jellegű'' fogalmak olyan molekulára utalnak, amely nem hozható fedésbe a tükörképével, és ennélfogva optikailag aktívak, ahol az enantiomer az egyik irányba forgatja el a polarizált fény síkját, és annak tükörképe az ellentétes irányba forgatja el a polarizált fény síkját.
A raoém fogalom az enantiomerek egyenlő részeinek keverékére utal, és amely optikailag Inaktív.
A rezolválás fogalom arra utal, hogy egy molekula két enantiomer formájának egyikét elválasztjuk, vagy töményítjük, vagy mennyiségét csökkentjük.
A jelen találmány a továbbiakban eljárásra Irányul, amely csökkenti valamely orális adagolási formában levő opioid agonistával való visszaélés lehetőségét. Az eljárás tartalmazza, hogy az opioid agonistát a leírásban ismertetett orális adagolási formában biztosítjuk.
A RAJZOK RÖVID LEÍRÁSA
Az 1. ábra a 20, példa eredményeinek grafikus bemutatása. A 2. ábra a 23. példa eredményeinek grafikus bemutatása. A 3, ábra a 24. példa eredményeinek grafikus bemutatása.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
Feltételezték, hogy az opioid receptoroknak legalább három alfajtája létezik, amelyeket mü, kappa és delta betűkkel jelölnek. Ezeken a kereteken beiül a mereceptorröi úgy tartják, hogy részt vesz a gehnc-fájdalomcsillapitásban, légzési depresszióban, eufóriában és a fizikai függőségben.. A kappa-receptorról: úgy tartják, hogy részt vesz a gerinc-fájdalomcsillapítás, pupillaszükület és nyugtatás előidézésében. A gamma-receptorok aktiválása rossz közérzetet és hallucinácíőkat, valamint légzési és érmozgafó stimuláló hatásokat okoz. Egy a mű-receptortól eltérő és gammával jelölt receptort ismertetnek az egér öndóelvezető-csövéhen (Lord és mtsai:.. Natúré, 1977, 287, 495-99). Úgy vélik, hogy az opioid agonisták az agonista hatásukat elsődlegesen a mü-receptoron, és kisebb mértékben a kappa-receptoron fejtik kí. Van néhány hatóanyag, amely úgy tűnik, hogy részleges agonistaként működik az egyik receptor-típuson vagy a másikon. Az ilyen hatóanyagok csúcshatást (plafonhatást) mutatnak. Ilyen hatóanyag többek között a nalortin, proplram és buprenorfin:. Még további hatóanyagok kompetitív antagonístákként működnek a mü-receptoran, és blokkolják a morfinszerű hatóanyagok hatásait működésüket a kappa- és ómegareceptorokon kifejtve. Az agonista-antagonista fogalom az. ilyen hatásmechanizmusok leírására alakult ki.
A jelen fájdalomcsilk létező sz
találmány szabályozott hatöanyag-leadású opio irányul, amely fájdalomcsillapítás? spektrumban hasonló a hatóanyag-leadású opioid fájdalomcsillapítókhoz, és amely úgy van formulázva, hogy csökkentse és minimalizálja a rossz, célra történő felhasználást, visszaélést és a diverziót. Bizonyos kiviteli alakokban ezeket a jellemzőket opioid antagonista, így például naltrexon-hidroklohd beépítése adja, amely maga egy unikáiis szabályozott hatöanyag-leadású mátrixban van formulázva. E forrna tulajdonságai úgy vannak kifejlesztve, hogy a visszaélés vagy manipuláció körülményei között az antagonista felszabaduljon, míg az előirt alkalmazási körülmények között az antagonista jelentéktelen mennyisége (olyan mennyisége, amely nem befolyásolja a beteg által tapasztalt fájdalomcsillapítást) szabadul fel.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a készítmény antagonista komponensének felszabadulását a manipuláció, például összetörés vagy rágás után felszabadult mennyiségének az ép készítményből felszabadult mennyiségéhez viszonyított arányával fejezzük ki. Az arányt ezért [törtj/jépj hányadosként fejezzük ki, és az a kívánatos, hogy ez az arány legalább 4:1 vagy nagyobb (1 óra alatti felszabadulás a tört készltménybol/1 óra alatti felszabadulás az ép készítményből) legyen. Amikor az antagonista naltrexon, akkor előnyös, ha az ép adagolási formából 0,25 mg-nál kevesebb, előnyösen 0,125 mg vágykevesebb szabadul fel 1 érán beiül, míg amikor az adagolási forrnál összetörik vagy megrágják, 1 óra elteltével 0,25 mg vagy több naltrexon szabadul fel. Az értékek származtatását a 17... 18. és 19. példákban ismertetjük.
A jelen találmány opioid agonista olyan orális adagolási formáját bocsátja rendelkezésre, amely csökkenti a benne lévő opioid agonistával történő visszaélés lehetőségét. A jelen találmány magában foglal olyan adagolási formát, amely az antagonistával opioid: agonista orális úton terápiásán hatásos mennyiségét együtt tartalmazza. Az opioíd antagonista olyan formában van jelen, hogy alapiában véve nem szabadul fel.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az alapjában véve nem felszabaduló formábana levő opioíd antagonista olyan bevonattal ellátott opioíd antagonista szemcséket tartalmaz, amely alapjában véve megakadályozza annak felszabadulását. Az előnyös kiviteli alakokban az ilyen bevonat körülveszi az antagonista szemcséket, és a hatóanyag számára átjárhatatlan, illetve a gyomorbélrendszerben nem oldódik. Amikor a jelen találmány szerinti adagolási formát orálisan adjuk be embereknek, az opioid antagonista lényegesen nem szabadul fel a bevonatból és, ezáltal nem férhető hozzá a testbe történő felszívódáshoz.
így az opioid antagonista, jóllehet jelen van az adagolási formában, alapjában véve nem blokkolja az opioíd agonista fájdalomcsilíapító hatásosságát.
Azonban, ha a jelen találmány szerinti orális adagolási formát a bevonat sértetlenségének veszélyeztetésével manipulálják, a benne lévő opioid antagonista hozzáférhetővé válik, hogy legalább részben blokkolja az opioid agonista hatását. Ez a tulajdonság csökkenti az, orális adagolási formában lévő opioid agonistávai történő visszaélés vagy díverziő lehetőségét. Például, ha valaki megpróbál visszaélni a jelen találmány szerinti orális adagolási formában lévő hatóanyaggal, például rágással, töréssel, őrléssel vagy oldószerben történő oldással melegítés mellett (például 45-50 °C~nái magasabb hőmérsékleten), a bevonat megsérül és többé nem akadályozza meg az opíoíd antagonista felszabadulását az adagolási formából. A beadás során az opioid antagonista felszabadul, és szignifikánsan blokkolja az opíoíd agonísta eufóriás hatását.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az opioidl agonista bevont opioid antagonistához viszonyított aránya olyan, hogy amikor az orális adagolást formát azon bevonat sértetlenségének veszélyeztetésével manipulálják, amelynek jelenléte következtében az opioid antagonista alapjában véve nem szabadul fel, az. agonista eufóriás hatását az opíoíd antagonista hatástalanítja, amikor egy humán, alany orálisan, parentetálisan, intranazálisan vagy szublingválisan rossz célra használja. A találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban az opíoíd agonista eufóriás hatását az opioid antagonista hatástalanítja, amikor parenterállsan vagy szublingválisan rossz célra használják.
A jelen találmány magában foglal olyan orális adagolási formát is, amely tartalmaz felszabadltható/felszabaduló formában levő opioid antagonistát, opioid agonistávai és bevont opioid antagonista szemcsékkel együtt, az agonista nem bevont opioid antagonistához viszonyított aránya olyan, hogy az orális adagolási forma, amikor kívánt módon, orálisan adjuk be. akkor az a fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos.
A jelen találmány bizonyos más kiviteli alakjaiban az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonista olyan mátrixban díszpergált opioid antagonista, vagy ilyet tartalmaz, amely biztosítja, hogy az antagonista alapjában véve nem felszabaduló legyen, ahol a mátrix egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. Az antagonista alapjában véve nem szabadul fel a mátrixból így nem válik hozzáférhetővé a felszívódáshoz a gyomorbélrendszeren keresztül történő szállítása során.
A jelen találmány bizonyos más kiviteli alakjaiban az olyan mátrixban lévő opíoíd antagonista, amely biztosítja, hogy az opioid antagonista alapjában véve nem felszabaduló legyen, olvadék-extrudált mátrixban díszpergált opíoíd antagonista, vagy ilyet tartalmaz, ahol a mátrix egy vagy több győgyászatilag elfogadható hídrofób anyagot tartalmaz.
Az előnyös kiviteli alakokban a jelen találmányban használható opioid agonista többek között, de nem kizárólag, az alfentanil, allllprodin, alfaprodin, anilendin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfín, botorfanol, klonitazén, kodein, dezomorím, dextromoramid, dezooln, diampromid, diamorfon, díhidrokodein, dihidromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimefil-tiambutén, dioxafetsl-butirát, dipipanon, eptazooin, etobeptazin, etil-metil-tiambufén, etil-morfin, eíonitazén, etorfin, dihidroetorfin, fentanil és származékai, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfán, iofentanit meperldin, meptazlnol, melazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin, nercein, ntkomorfín, norlevorfanoi, normetadon, nalorfln, nalbufén, normorfin, norplpanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretom, peníazoein, íenadoxon, íenomorfán, fenazocln, íenopendin, piminodin, pintramid, profeptazín, promedol, properidin, propoxifén, szufentanil, filldin, tramadoi, az előzőek bármilyen keveréke, az előzőek bármilyen sói és hasonlók. Bizonyos kiviteti alakokban az opioid agonista mennyisége az igényelt opioid kompozioiőkban körülbelül 75 ng - körülbelül 75G
Bizonyos előnyös kiviteti alakokban az opioid agonisfát a hidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, métádon, oximorfon, buprenorfín, fentanil és ezek származékai, dipipanon, heroin, tramadoi, etorfin, dlhídroetorfin, butarfanoL levorfanol, vagy ezek sói, vagy ezek keverékei álfa alkotott csoportból választjuk. Bizonyos előnyős kiviteli alakokban az opioid agonista oxikodon vagy hidrokodon. Az opioidok azonos fájdalomcsillapítást eredményező dózisait a hidrokodon 15 mg dózisával összehasonlítva az alábbi 1. táblázatban adjuk meg:
1, táblázat: Opioidok azonos fájdalomcsillapítást eredményező dózisai
13,5
Habár a hídrokodon és oxíkodon hatásos a fájdalom kezelésében, mégis növekedett a velük való visszaélés olyan egyéneknél akik pszichológiailag függenek az opioldokíól, vagy akik az opioidokat nem terápiás célokra használják fel Más opioidokkai kapcsolatos korábbi tapasztalat azt matatja, hogy csökken a visszaélés lehetősége, amikor az opioidokat egy narkotikus antagonistával együtt adják be, különösen olyan betegeknek, akik korábban függök voltak (Weínhold LL és mtsai., Suprenorphine Alone and ín Comhination with Nalfrexone in HonDependent Humans, Drog and A/cobo/ Dependence 1992; 30:263-274; Mendeíson J. és mtsai., Suprenorphine and Naloxone Interactions in OpiateDependent Volunteers, C/m Pharm Ther 1996; 6ö:105-114: amelyek mindegyikét az azokra való hivatkozással építjük be a leírásba). Ezek a kombinációk azonban nem tartalmaznak olyan formában levő opioid antagonistát, amelyből alapjában véve nem szabadul fel. Az opioid antagonísta inkább a gyomor-bélrendszerben szabadul fel, amikor orálisan beadva hozzáférhetővé válik a felszívódáshoz, a gazda fiziológiájára bízva, hogy az anyagcsere eltérően metabolízálja az agonistát és antagonistát, és hatástalanítsa az agonista hatásokat.
A bídföködon egy féiszíntetikos narkotikus fájdalomcsillapító és köhögéscsíliapító, több központi idegrendszeri és gyomor-bélrendszeri hatással, Kémiailag a hídrokodon á^-epoxi-S-mefoxi-IZ-metil-morfinán-e-on, és dlhídrökodeinonkéni ís ismert, Mint más opioidokra, a hidrokodonra ís rá lehet szokni, és esetében morfin-típusú drogfüggőség alakulhat ki. A hídrokodon feleslegben alkalmazott dózisai, más ópium származékokhoz hasonlóan, gyengítik
Az orális hídrokodon Európában Is kapható köhögéscsillapító szerként (Belgium, Németország, Görögország, Olaszország, Luxemburg, Norvégia és Svájc). Parenterális készítmény ís kapható Németországban köhögéscsilíapíté szerként.. Fájdalomcsillapítóként történő alkalmazás céljából a hldrokodonbitartarát az Egyesült Államokban kereskedelemben kapható, de csak nem-opíát hatóanyagokkal (azaz ibuprofénnei, acetaminofénneí, aszpirinnel, stb.) rögzített kombinációként a mérsékelt vagy mérsékelten sú lom
A hidrokodon szokásos adagolási tormája az acetaminofénneí kombinált forma, és a kereskedelemben például Lortafe® néven kapható az Egyesült Államokban az UCB Pharma, Inc. cégtől 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg és 1Ö/5Ö0 mg bidfoködon/acetaminoíén tabletta kiszerelésekben. Olyan tabletták is kaphatók, amelyek 7,5 mg hidrokodon-b itatta rátot és 850 mg acetaminofént; és
7,5 mg hídrokadon-biiartarátot és 750 mg acetaminofént tartalmaznak. Az aszpirinnel kombinált hidrokodont orális adagolási tormában adják be felnőtteknek, általában 1-2 tablettát minden 4-8 órában, ahogy a fájdalom enyhítéséhez szükséges. A tabletta forma 5 mg hidrökodon-bifartarátot és 224 mg aszpirint 32 mg koffeinnel; vagy 5 mg hidrokodon-bitartaráfot és 500 mg aszpirint tartalmaz. Egy viszonylag új készítmény hídrokodon-bítartarátot és íbuprofént tartalmaz. Az Egyesült Államokban a Knoll Laboratories cégtől kereskedelemben kapható Vícoprofen® 7,5 mg hidrokodon-bítartarátot és 200 mg Íbuprofént tartalmazó tabletta. A jelen találmány magában foglalja az összes ilyen készítményt, idetartoznak az olyan bevonattal ellátott opioid antagonisfa szemcsék Is, amely bevonat alapjában véve megakadályozza az antagonisfa felszabadulását.
Az oxikodon, amely kémiailag ésS-epoxi-IA-hídroxi-S-metoxí-ÍT-metilmorfinán-O-onként ismert, egy opioid agonista., amelynek alapvető terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Az oxikodon más terápiás hatásai pl. a szorongás csökkentése, eufória és ellazulás érzései. Á fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, de opioídboz hasonló aktivitással rendelkező endogén vegyületekre specifikus CNS opioid receptorokat azonosítottak az agy- és a
smet szer« ezen
2?
Az oxikodon az Egyesült Államokban például a Purdue Pharma LP. cégföl kapható OxycontinS néven a kereskedelemben orális beadásra szolgáló szabályozott hatóanyag-leadásé tablettákként, amelyek 10 mg, 20 mg, 40 mg és 80 mg oxiködön-hidroklondöt tartalmaznak; és szintén a Purdue Pharma LP, tó <yiR™ néven azonnali amelyek 5 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaznak, A jelen talál foglalja az összes ilyen készítményt, idetartoznak az olyan bevonattal ellátott opioid antagonista szemcsék is, amely bevonat alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulásét.
Az előnyös kiviteli alakokban a jelen találmány szerinti opioid antagonisták közé tartozik többek között a naltrexon, nelmefén, ciklazacin, levaliorfán és ezek keverékei. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az opioid antagonista naloxon vagy naltrexon. Bizonyos kiviteli alakokban az alapjában véve nem felszabaduló formában levő antagonista mennyisége körülbelül 10 ng - 275 mg lehet.
A naloxon egy olyan opioid antagonista, amely majdnem megszünteti az agonísta hatásokat. A maximum 12 mg naloxon szubkután dózisai nem hoznak létre észrevehető szubjektív hatásokat, és 24 mg naloxon is csak enyhe álmosságot okoz. Az embernek intramuszkulánsan vagy intravénásán beadott naloxon alacsony dózisai (0,4-0,8 mg) megakadályozzák vagy azonnal megfordítják a morfinhoz hasonló opioid agonlsta hatásait. Egy mg intravénásán beadott naloxon esetében beszámoltak arról, hegy teljesen blokkolja 25 mg heroin hatását, A naloxon hatásai majdnem azonnal láthatók az intravénás beadás után. A hatóanyag az orális beadás után felszívódik, de beszámoltak arról, hogy az anyagcsere folyamat során a májon keresztüli első áthaladásakor gyorsan alakul át egy inaktív formává oly módon, hogy szignifikánsan alacsonyabb hatással rendelkezik, mint amikor parenterálisan adják be. Az 1 g-nál nagyobb orális dózis esetében arról számoltak be, hogy kevesebb mint 24 óra alatt majdnem teljesen átalakul. Ismertették továbbá, hogy a szublingváiisan beadott naloxon 25 %~a szívódik fel (Weínberg és mtsai, Sublingual Absorpfion of seíected Opioid Anaigesies, din Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340).
Más opioid antagonisták, például a ciklazocln és naltrexon, amelyek mindegyike ciklopropil-metil szubsztituensekkei rendelkezik a nítrogénatomon, orálisan beadva megőrzik a hatásosságuk nagy részét, és a hatásuk időtartama is hosszabb, amely megközeliíi a 24 órát az orális adagolásokat követően.
Az. előzőleg opioidokra rászokott betegek kezelése során a naltrexonl nagy orális dózisokban (100 mg felett) használják, hogy megakadályozzák az opioid agonisták eufóriát előidéző hatásait. A naltrexon esetében arról számoltak be, hogy erős prefereneiáíis blokkoló hatást fejtenek ki a mü-helyekkel szemben a delta helyekhez viszonyítva.
A. naltrexon az opioid agonista tulajdonságokkal nem rendelkező oximorfonhoz hasonló szintetikus vegyületként ismert, és szerkezete az oximorfon szerkezetétől abban fér el, hogy az oximorfon nitrogénatomján lévő metil-csoportot ciklopropil-metil-osoport helyettesíti. A naltrexon hidrokiorld-sőja 1ÖÖ mg/em3~ig oldódik vízben. A naltrexon gyógyászati és farmakokinefikai tulajdonságait számos áiíatmodelihen és klinikai kísérletben értékelték (lásd például Gonzalez JP. és mtsai, Msltrexone; A review of its Pharmacodynamic and Pharmscokinetic Properties and Therapeutio Efíicaey in Management of Opioid: Dependenee. Drugs 1988; 35:192-213·, amelyet a rá való hivatkozással építünk be a leírásba). Orális beadást kővetően a naltrexon gyorsan felszívódik (1 órán belül) és 5-40 %-os orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. A naltrexon fehérje-megkötése megközelítőleg 21 %-os, és az egyetlen dózis beadását kővetően az eloszlástérfogat 16,1 l/kg.
A naltrexon a kereskedelemben tabletta formájában kapható (Revia®, DuPont) az alkohol-függőség kezelésére és az exogén úton beadott opioidok gátlására (lásd például, Revia (naítrexone-hydrochloride tablets). Physician’s Desk Referenee 51st ed., Montvale, NJ. , “Medical Economics” 1997; 51: 957-959. A Revia® 50 mg-os dózisa egészen 24 órán át blokkolja a 25 mg intravénásán beadott heroin gyógyászati hatásait.
Ismert,' hogy amikor krónikus betegséget alapul véve morfinnal együtt heroint vagy más opioidokat adnak be, a naltrexon blokkolja az oploldokka! szembeni fizikai függőség kialakulását. Úgy gondolják, hogy a folyamat, amellyel a naltrexon blokkolja a heroin hatásait, az opioid receptorokon történő kompetitlv kötődésen keresztül megy végbe. A naltrexont kábítószer-függőség kezelésére alkalmazzák az opioidok hatásainak teljes blokádja révén. Azt találták, hogy a naltrexon legsikeresebb alkalmazása a kábítószer-függőség kezelése esetében a jó prognózissal rendelkező kábítószer-függőkkel végezhető egy átfogó munkavagy rehabilitációs program részeként, amely magában foglalja a viselkedési ellenőrzést vagy más, együttműködési készséget fokozó eljárásokat. A kábítószerfüggőség nalfrexonnai történő kezelése esetében kívánatos, hogy a beteg legalább 7-10 napig opíoldmenfes legyen. A naltrexon kezdeti adagja e célból jellemző módon körülbelül 25 mg, és ha nem jelennek meg az elvonás jelei, az. 50' mg/nap értékre növelhető. Az 50 mg napi adagról azt tartják, hogy jő klinikai gátlást hoz létre a parenterálisan beadott opioídok hatásaival szemben. A naltrexont az alkoholizmus kezelésére is alkalmazzák kisegítő szociális és pszichoterápiás el
A jelen találmány bizonyos előnyös kivié az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagon Istához viszonyított arányaaz orális adagolási formában olyan, hogy az jgal részlegesen megrágj san, ?, ami oldószerben oldják és melegítik, majd orálisan parenterálisan vagy szubiingváiísan adják be. Mivel a jelen találmány szerinti orális adagolási formából, amikor helyesen, a kívánt módon adjuk be, az opioid antagonista alapjában véve nem szabadul fel, az ilyen antagonista mennyisége szélesebb körben változhat, mint amikor az opioid antagonista az orális beadás során hozzáférhető a gyomorbélrendszerbe történő felszabaduláshoz. Biztonsági okokból az alapjában véve nem felszabaduló formában levő antagonista mennyiségenem lehet káros az emberre, még akkor sem, ha teljesen felszabadul. Az adott opioid agonista antagonistáboz viszonyított aránya meghatározható szakember általi indokolatlan kísérletezés nélkül.
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az opioid ágon istának az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonistához viszonyított tömegaránya körülbelüli 1:1 — körülbelül 50:1, előnyösen körülbelül 1:1 - körülbelül 20:1. Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az opioid agonista tartalmaz oxíkodont vagy hidroködont, és 15-45 mg körüli mennyiségben van jelen, és az opioid antagonista tartalmaz naltrexont, és 0,5-5 mg körüli mennyiségben van jelen,
A jelen találmány szerinti orális adagolási forma az opioid agonístán és antagonistán kívül továbbá tartalmazhat egy vagy több olyan hatóanyagot, amely ezekkel működhet szinergetikusan vagy nem-szinergetlkusan. így bizonyos kiviteli alakokban az adagolási fonna tartalmazhatja két opioid agonisfa kombinációját az opioid antagonista mellett. Például az adagolási forma tartalmazhat két opioid agonistát, amelyek különböző tulajdonságokkal, például felezési Idővel, oldhatósággal, hatóképességgel vagy az előzőek bármely kombinációjával rendelkeznek. Még további kiviteli alakokban egy vagy több opioid agonistát és további nem-opioid hatóanyagot is tartalmaz az opioid antagonista mellett. Az ilyen nem-opioid jellegű hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapító hatást biztosítanak, és ilyen többek között például az aszpirin, acetaminofén; a nemszteroíd .gyulladásgátló hatóanyagok (”NSAiDS,!), például az ibuprotén, ketoprofén, stb.; az h-metil-ö-aszpartát (NMDA) receptor antagonísták, például valamely morfinán, így például a dextromefortán vagy a dextrortán, vagy a kefamín; oíklooxigenáz~ll inhibitorok CCÖX-il Inhibitorok”); és/vagy a glicin receptor antagonísták.
A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban a találmány lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító alacsonyabb dózisainak alkalmazását további nem-opioid agomsta, például egy NSA1D vagy egy COX-2 Inhibitor hozzáadásával. Az egyik vagy mindkét hatóanyag alacsonyabb mennyiségének alkalmazásával a hatásos fájdalomkezeléssel kapcsolatos mellékhatások csökkennek az emberekben.
Megfelelő nem-szterold gyulladásgátló szer többek között az ibuprotén, díkloíenák, naproxén, benoxaprofén, flurbíprofén, fenoprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén, oxaprozin, pramoprofén, muroproíén, tnoxaprofén, szuprofén, aminoprofén, tiaprofénsav, fluprofén, blukloxsav, indometacín, szuíindak, tolmeiin, zomeplrak, flopinak, zldometacín, acemetaoín, fentíazak, klídanak, oxplnak, mefenamlnsav, meklofenaminsav, flufenamínsav, nífluminsav, toifonaminsav, dlflurlzal, Hufenízaí, píroxíkám, szudoxikám vagy izoxikám és a hasonló szerek. E hatóanyagok használható adagolásai szakember számára jól ismertek.
Az N-metíl-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonísták jól ismertek a szakterületen, és magukban foglalják például a mortinánokat, igy a dextromorfínánt vagy dexfrortánt, ketamínt, d-metadont vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. A jelen találmány céljaira az NMDA antagonista fogalom magában foglalja azokat a hatóanyagokat is, amelyek blokkolják a fontos íntraceiiuláhs jelentőségű NMDA-receplor aktiválást, ilyen például egy ganglíozíd, így a GM-. vagy a GM;b, egy fenotiazan, például a trífíuoperazin vagy egy naftalínszulfonamíd, például az N-(8-amino-hexil)-5-klór-1-naftakn-szuifonamíd. Ezekről a hatóanyagokról az US 5 321 012 és a US 5 556 838 számú Amerikai Egyesült Áílamok-beli szabadalmi leírásokban (Mayer és mtsai.) megállapították, hogy gátolják a függőséget okozó hatóanyagokkal, például narkotikus fájdalomcsillapítókkal, így a morfinnal, kodeinnal, stb. szembeni tolerancia és/vagy függőség kialakulását, és a US 5 5Ö2 058 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Mayer és mtsai.) ezeket a hatóanyagokat a krónikus fájdalom kezelésére használják, amely szabadalmi leírásokat az azokra való hivatkozással építünk be a leírásba. A készítmények az NMDA antagonistát tartalmazhatják önmagában vagy egy helyi érzéstelenítóvel, például lidokasnnal kombinációban, amint azt ezekben szabadalmi leírásokban (Mayer és mtsai)
A krónikus fájdalom glicin receptor antagonisták alkalmazásával történő kezelését és az ilyen hatóanyagok azonosítását a US 5 514 680 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Weber és mtsai.) ismertetik, amelyet az arra való hivatkozással építünk be a leírásba.
A szakirodalomban a COX-2 inhibitorokról már beszámoltak, és sok kémiai szerkezetről ismert, hogy cikiooxígenáz-2 gátlást eredményez. COX-2 Inhibitorokat ismertetnek például a US 5 616 801; 5 604 280; 5 593 994; 5 550 142; 5 536 752; 5 521 213; 5 475 995; 5 839 780; 5 684 253; 5 552 422; 5 510 358; 5 438 265; 5 499 944 és az 5 130 311 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyeket az azokra való hivatkozással építünk be a leírásba.
Bizonyos előnyös COX-2 inhibitor többek között a ceíekoxib (SC-58835), DUP897, flószulid (CGP-28238}, meíoxíkám, 8-metoxí-2-naftihecetsav (8-MNA), MKeként is ismert), nabumefon (a 64MNA gyógyszer elöalakja), nimeszulld, -398, SC-5788, SC-58215, 7-814: vagy ezek keverékei. A COX-2 inhibitor napi ülőéiül 0,095 mg - körülbelül 140 mg/testtömeg: kg nagyságrendül adagolási szintjei terápiásán hatásosak valamely opioid fájdalomcsillapítóval kombinálva.
napi körülbelül 0,25 mg - körülbelül 7 g/beteg be opíoíd fájdalomcsillapítóval kombinálva.
Még további kiviteli alakokban olyan nem-opicid hatóanyagot is foglalhatunk az adagolási formába, amely a fájdaiomcsiilapítástól eltérő kívánatos hatást biztosít, ilyen például a köhögés-csillapító, köptető, vér-tolulást gátié szer, az anti hísztam irt hatóanyagok, helyi érzéstelenitők és hasonlók.
Opioid antagonista előállítása alapjában véve nem felszabaduló (nem felszabadítható) formában
A jelen találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioíd antagonista előállítható az. antagonista egy vagy több gyógyászati tag elfogadható hldrofőb anyaggal történő kombinálásával. Például az opioíd antagonista szemcséire felvihető olyan bevonat,, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását, a bevonat tartalmazza a hidrofób anyagokat. Egy másik példa egy olyan opioíd antagonista lehet, amely olyan mátrixban van diszpergálva, amelyből az antagonista alapjában véve nem szabadul fel, a mátrix tartalmazza a hldrofőb anyagokat. Bizonyos kiviteli alakokban a gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag tartalmaz eeííulózpolimert, amelyet az etil-cellulóz, ceííulőz-aoefát, ceHulóz-propionát (kis, közepes vagy nagy moíekulatömegö}, ceilulőz-acetát-proplonát, eeiluloz~acefát~ butirát, celiuióz-acetát-ftálát és cellulóz-trsacetát által alkotott csoportból választunk. Az etil-cellulóz egyik példája olyan, amely 44-55 % etoxí-tartalommal rendelkezik. Az etil-cellulóz alkalmazható alkoholos oldat formájában. Bizonyos más kiviteli alakokban a hidrofób anyag tartalmaz polltejsavat, poíiglikolsavat vagy a poíítejsav és polígíikolsav kopollmerét
Bizonyos kiviteli alakokban a hidrofób anyag tartalmazhat a cellulóz-éter, cellulóz-észter, eelluíoz-észler-éter és a cellulóz által alkotott csoportból választott cellulóz polimert. A ceíluíőzos polimerek helyettesifettségí foka (OS) az anhidroglükóz egységen Ö-nál nagyobb, és maximum 3. A helyettesifettségí fok alatt a oeílülózpohmer anhidroglükóz egységén lévő azon hidroxifosoportök átlagos számát értjük, amelyeket egy helyettesítő csoporttal cserélünk ki, A jellegzetes anyagok magukban foglalnak egy á celluiöz-aciláf, ceííülöz-diacilat, cellulöztríaciíát eeilulóz-acefát cetíulöz-díacetát, celluíoz-triacetát, mono-, dl- és trícelíuíőz-aíkamlálök, mono-, di-és tricellulóz-aroilátök, és a mono-, di- és thceiíuíóz alkeniláfok által alkotott csoportból választott polimert. A polimerekre példa többek között a 0-1 DS-set és maximum 21 % aeetiídartalommal rendelkező cehuíóz-acetát; a maximum 32-39,3 % acetií-fartalommal és 1-2 DS--sel rendelkező cellulóz-acetát; a 2-3 DS-set és maximum 35-44,8 % acetiltartatommal rendelkező cellulóz-ecetét
Specifikusabb cefiulózpolimer többek között az 1,8 DS értékkel és 39,2-45 % propil-tartalommal és 2,8-5,4 % htdmxíl-tartatommat rendelkező cellulőzproptonát az 1,8 DS értékkel, 13-15 % aoetíkartalommal és 34-39 % butíráttartatommai rendelkező cellulóz-acetát-budrát; 2-29 % aceW-tartalommai, 17-53% butiribtartalommaf és (5,5-4,7 % hídroxil-fartalommal rendelkező cella lőz-aceláfbutírát 2,9-3 DS értékkel rendelkező eeltolóz-tnaciláí, például a ceitoióz-tnaeetát celtotoz-trívaíerát ceiiulóz-tntaurát, ceííulőz-tripalmitát, celiulóztnszukolnát és a ceílulóz-fríöktanoát; a 2,2-2,8 DS értékkel rendelkező ceílulóz-diacilátok, így például a celtolőz-dlszukclnát, cellulóz-dipalmitát, eeiíulőz-dtoktanoát celiutozdípentanoáí és a cellulóz vegyes észterei, így például a eeiiulóz-acetát-butiráí, ceHulóz-oktonoát-butirát és a cellulóz-aoetát-prepionát.
További olyan celiulőzpolimerek, amelyek használhatók az alapjában véve nem felszabaduló formában levő optold antagonísta előállításához, többek között az acetaldehíd-dímetil-cellulóz-acetát, ceiiuiőz-acefát-etíl-karbamát, celíuSözacetátmetíl-karbamát és a ceíluíóz-acetát-dimetil-aminc-celtoióz-a^fát.
Olyan akrlípoiímerek, amelyek használhatók az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opíold antagonísta előállítására, többek között, de nem kizárólag, az olyan aknigyanták, amelyeket az alkalmazott akril és metakril monomerek móljaira számított körülbelül 0,02-0,03 mól trifrövid szénláncú aíkii)ammónium-csoportot tartalmazó akrilsav- és metakhlsav-észíerekboí (például az akrilsav rövid szénláncű alkíl-észíeréböl és a mefakriisav rövid szénláncú alkilészferéböi) állítanak elő, A megfelelő aknlgyantára példa a Rohm Pharma GmbH által gyártott polimer, amelyet EudragW RS márkanéven árusítanak. Az Eudragü RS3ÖD az előnyös. Az Eudragit® RS az eíikakríláí (EA), metíl-metakrilát (MM) és frimetil-ammónium-etíl-metakrilát-ktond (TAM) vízben oldhatatlan kopolimere, ahol a TAM mőlaránya a fennmaradó komponensekhez képest (EA és MM) 1:40.. Az aknigyanták, igy például az Eudragít® RS vizes szuszpenzió formájában alkalmazhatók,
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban az akrílpolímert az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, mefil-metakrilát-kopolimerek, etoxieíií-meíaknlátok, eíanoetii-metaknlát, políakrllsav, polimeíakrilsav, metakrilsav álkílamid kopoiimer, polí(metil-metakniát)5 polímetakriiát, poli(mellknelakhlál) köpolimer, poliakrilamid, aminoalkikmetakrilát kopoiimer, polí(metakrilsav-anhidrld) és a glicidii-metakrilát kopolsmerek által alkotott csoportból választjuk.
Amikor opioíd antagonista nem felszabaduló (nem felszabadítható) formája az opioíd antagonista olyan bevonattal ellátott szemcséit tartalmazza, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását, és amikor celiulőzpolimert vagy akriipolimert alkalmazunk a bevonó kompozíció előállítására, megfelelő lágyítószerek, például acetll-tnetil-oitráf és/vagy acefil-tributll-citrát is keverhető a polimerhez. A bevonat tartalmazhat olyan adalékanyagokat is, mint például színezékek, tatom és/vagy magnézíum-sztearát, amelyek a bevonatokkal foglalkozó szakterületen jól ismertek.
A bevonó kompozíció felvihető permetezéssel az opíoid szemcsékre a szakterületen ismert, megfelelő permetező eszköz alkalmazásával. Például alkalmazható egy Wuster fluidágyas rendszer, amelyben egy alulról injektált légsugár fluldlzálja a bevonóanyagot, és száradást eredményez az oldhatatlan poíimerhevonaf rápermefezésekor. A bevonat vastagsága az alkalmazandó speciális bevonó kompozíció tulajdonságaitól függ. Azonban szakember köteles tudásához tartozik a jelen találmány szerinti adagolási formához szükséges optimális vastagságú speciális bevonat rutin-kísérletezéssel történő
A gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag, amely az opioíd antagonista alapjában véve nem felszabaduló formájának előállításához használható, tartalmazhat olyan biológiailag lebontható polimert, vagy lehet többek között olyan biológiailag lebontható polimer, amely pöli(tejsav/glikoisav)~at f’PLGA), polilaktidot, pofiglikolidof, poiíanhidrideí, poliortoésztert, pollkaprolaktonokat. pQlífoszfazéneket pöllszachandokat fehérjeszerű polimereket, poliésztereket, poiídíoxanont poliglükonátot, politejsav-polietilén-oxid kopolimereket, poli(hidroxi~ butiráíj-öl, polifoszfoésztert vagy ezek bármilyen elegyét vagy keverékét tartalmazza.
Bizonyos kiviteli alakokban a biológiailag lebontható polimer olyan pQlí(teisav/glikelsav)-at tejsav és glikolsav kopolimert tartalmaz, amelynek a molekulatömege körülbelül 2GGÖ - körülbelül SÖÖ OÖÖ dalion. A tejsav glikolsavhoz viszonyított aránya körülbelül 100:0 - körülbelül 25:75, előnyösen a tejsav glikoísavhoz viszonyított aránya 65:35.
A poll(tejsav/giikolsav) előállítható az US 4 293 53S számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Ludwig és mtsai.) megadott eljárássaL amely leírást annak teljes egészében az arra való hivatkozással építünk be a leírásba. Röviden. Ludwig a kopollmert a tejsav és glikolsav egy könnyen eltávolítható polimerizációs katalizátor (például egy erősen savas Ioncserélő gyanta, így a Dowex HCR-W2-H) jelenlétében történő kondenzációjával állítja elő. A katalizátor mennyisége nem kritikus a polimerizácio szempontjából, de jellemzően körülbelül 0,01 - körülbelül 20 tömegrész az összekevert tejsav és ilsav teljes tömegéhez képest. A polimerizációs reakció oldószerek nélkül körülbelül 1ÖÖ - körülbelül 250 C hőmérsékleten körülbelül 48 körülbelül 96 óra alatt, előnyösen alacsony nyomáson, hogy megkönnyítse a víz és a melléktermékek eltávozását, A poli(tejsav/glíkolsav}-at ezután az olvadék reakclőelegy szerves oldószerben, így például dikíóí-meíánban vagy acelonban történő szűrésével, majd a katalizátor eltávolítása érdekében történő szűréssel
Amikor az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonista elkészül, kombinálható opioid agonistával, valamint a szakterületen ismert kötőanyagokkal a jelen találmány szerint orális adagolási forma előállítására.
A találmány szerinti bizonyos előnyős kiviteli alakjaiban az orális adagolási forma kapszula vagy tabletta. Amikor tablettaként formulázzuk, az opioid antagonistát és agonistát kombinálhatjuk egy vagy több olyan inért, nem-toxíkus amely a lyen granuláló gok többek között például valamely inért hlgítoszer, például a laktóz: és szétesést segítő anyagok, például a kukoricakeményíto;
3k, például a keményítő: és a kenőanyagok, például a magnézsumszfearát.
A jelen találmány szerinti orális adagolási forma formulázhaíő oly módon, hogy a benne lévő opioid agonista azonnali felszabadulását biztosítsa. A találmány más kiviteli alakjaiban azonban az orális adagolási forma az opr '' agonista nyújtott hatóanyag-les
Bizonyos kiviteli alakokban az opioid agonisták nyújtott hatóanyag-leadását biztosító orális adagolási formák előállítható az olyan formában levő opioíd antagonista, amelyből nem szabadul fel, és az agonista és kívánatos gyógyászati segédanyagok összekeverésével tabletta előállítására, és utána a tabletta nyújtott hatóanyag-ieadásü labletta-bevönoanyaggal történő bevonásával.
A találmány bizonyos kiviteli alakjaiban a nyújtott hatóanyag-leadásé opioid agonista tablettákat előállíthatjuk alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonista, és olyan mátrixban lévő opioid antagonista összekeverésével, amely nyújtott batőanyag-leadású tulajdonságokat biztosit a tahiéba számára.
A jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-ieadású orális adagolási formák előállítására vonatkozó részletes ismertetést az alábbiakban adunk meg.
Szabályozott hatóanyag-leadásé adagolási formák előállítása, amelyek opioid agonistál és alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonistát tartalmaznak
Az opioid agonista és az alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonista kombinációja formulázhatő szabályozott vagy nyújtott hatóanyag-ieadású orális gyógyszerformáként szakember számára ismert bármilyen megfelelő tablettában, bevont tablettában vagy sokszemcsés győgyszerformáfean. A nyújtott hatóanyag-ieadású adagolási forma adott esetben tartalmazhat nyújtott batőanyag-leadású hordozót, amely egy mátrixba van foglalva az opioid agonistával és az opioíd antagonista olyan formájával, amelyből nem szabadul fel, vagy alkalmazható nyújtott hatóanyag-ieadású bevonatként.
Azokban a kiviteli alakokban, amelyekben az opioid agonista hidrokodonf tartalmaz, a nyújtott hatóanyag-ieadású orális adagolási formák tartalmazhatnak egységdózisonkénf körülbelül 8 - körülbelül 50 mg fájdalomcsillapító dózisokat. Azokban a nyújtott hatóanyag-ieadású orális adagolási formákban, ahol hidromorton a terápiásán aktív opioid, ott az adagolási forma körülbelül 2 mg körülbelül 84 mg mennyiségű hidromorfon-hidrokíondof tartalmaz. Egy másik kiviteli alakban az opioid agonista módin, és a jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-ieadású orális adagolási formák körülbelül 2,5 mg - körülbelül 8QÖ mg morfint tartalmaznak. Egy még további kiviteli alakban az opioid agonista oxlkodon, és a nyújtott hatóanyag-ieadású orális adagolási formák körülbelül 2,5 mg - körülbelül 800 mg oxikodont tartalmaznak. Bizonyos előnyős kiviteli hatóanyag-ieadásü orális adagolási formák körülbelül 20 Ibelül 30 mg oxikodont tartalmaznak. Szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon készítmények a szakterületen ismertek. A következő dokumentumok a jelen leírásban ismertetett találmánynak megfelelően alkalmazható, különféle szabályozott haíoanyag-leadású oxikodon gyógyszerformákat és előállítási eljárásaikat ismertetik; US 5 268 331; 5 549 912; 5 503 042 és 5 658 295 számú
Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Az opíoid agonísta tartalmazhat tramadolt, és a nyújtott hatóanyag-leadású orális adagolási formák körülbelül 25
- körülbelül 880
It
őzisonként. Az adagolási forma tartalmazhat egynél több o véve ekvivalens terápiás hatás biztosítása érdekében. Másik cént az adagolási forma tartalmazhatja a jelen találmányban alkalmazható opioid agonisták más sóinak molárisán ekvivalens mennyiségeit.
A jelen találmány egyik előnyös kiviteli alakjában a nyújtott hatóanyagleadású adagolási forma olyan, az opioid agonistát tartalmazó szemcséket tartalmaz, ahol a szemcsék átmérője körülbelül 0,1 mm - körülbelül 2,5 mm, előnyösen körülbelül 0,5 mm - körülbelül 2 mm.
Az opioid agonlsta szemcsék előnyösen olyan anyagból készült filmmel vannak bevonva, amely lehetővé teszi az opioid agonisták nyújtott hatóanyagleadását vizes közegben. A filmbevonat ögy van kiválasztva, hogy más megad őrt tulajdonságokkal együtt egy kívánatos in vitro hatóanyag-leadási sebesség legyen elérhető. A jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású bevonó kompozícióknak képesnek keli lenniük erős, folytonos film létrehozására, amely síma és elegáns, képes színezékeket és más bevonat ad befogadni, nem toxikus, inért és nem ragadós.
Az opioid agonistát és az alapjában véve nem felszabaduló opioid antagonistát tartalmazó adagolási formák adott esetben bevonhatók egy vagy több olyan anyaggal, amely alkalmas az opioid agonísta hatóanyag-leadásának szabályozására vagy a készítmény védelmére, Az egyik kiviteti alakban olyan bevonatot biztosítunk, amely vagy pH-függö vagy pH-függetíen hatóanyag-leadást fesz lehetővé, amikor például a gyomor-bélfolyadék hatásának van kitéve. A pHfüggő bevonatok arra szolgálnak, hogy az opioid a gyomor-bélrendszer (GI) kívánatos területein, például a gyomorban vagy vékonybélben szabaduljon fel, oly módon, hogy olyan felszívódási profilt biztosítanak, amely képes legalább körülbelül nyolc órán keresztül és előnyösen körülbelül 12-24 órán keresztül fájdalomcsillapítást biztosítani a beteg számára. Amikor a pH-független bevonat a kívánatos, a bevonat úgy van tervezve, hogy az opioid optimális felszabadulása legyen elérhető környezeti folyadékban, például a gyomor-bélrendszerben lévő pH-változásoktől függetlenül Lehetőség van olyan készítmények formulázására Is, amelyekből a dózis egy része szabadul fel a gyomor-bélrendszer egyik kívánt területén, például a; gyomorban, és a dózis fennmaradó része a gyomorbélrendszer egy másik részén szabadul fel, például a vékonybélben
Azok a találmány szerinti gyógyszerformák, amelyekben pH-függö bevonatokat használunk a gyógyszerformák előállításához, egy ismételt működéshatást is biztosíthatnak azáltal, hogy a nem védett hatóanyag a bélben oldódó bevonatra van feívíve, és a gyomorban szabadul fel, míg a megmaradt rész, amelyet a bélben oldódó bevonat véd, a gyomorbélrendszer további részein szabadul fel; A jelen találmány szerint alkalmazható pH-függő bevonatok többek között a seilak, ceííuiőz-aeetáf-ftalát (GAP), polivol-aeetát-ffaiát (PVAP), hidroxipropil-metll-cellulóz-ftaláf és metakriísav-észter kopolimerek, zeín és hasonlók.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az opioid fájdalomcsillapítót (CÖX-2 inhibitorral vagy a nélkül} tartalmazó szubsztrátot (például gyöngyszerű tabletta mag, mátrix szemcse) az (i) aJkií-calíeloz; (íi) aknlpolímer vagy (Ili) ezek keverékei közül választott hidrofób anyaggal vonjuk be. A bevonatot szerves vagy vizes oldat vagy diszperzió alakjában vihetjük fel. A bevonat úgy visszük fel, hogy a kapott tömeg növekedés a szubsztrát körülbelül 2- körülbelül 25 %-a legyen, hogy kívánt mértékű nyújtott haióanyag-leadású profilt érjünk el. Vizes diszperziókból származó bevonatokat ismertetünk például a US 5 273 760 és az 5 286 493 számú Amerikai Egyesült Államok-beli korábbi szabadalmi leírásainkban, amelyeket az azokra való hivatkozással építünk be a leírásba .
A jelen találmány szerint alkalmazható nyújtott hatóanyag-leadásé gyógyszerformák és bevonatok egyéb példáit ismertetjük a US 5 324 351; 5 356 467 és az 5 472 712 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyeket teljes egészében az azokra való hivatkozással építünk be a leírásba.
A többek között az alkíl-cellulózokat magában foglaló cellulózanyagok és polimerek a találmány szerinti gyöngyök bevonására kiválóan alkalmas hldrofób anyagokat biztosítanak. Például előnyös alkil-cellulőz-poiimer az etil-cellulóz, habár szakember felismeri, hogy más cellulóz- és/vagy alkil-ceíiüíáz-pöllmerek is könnyen alkalmazhatók önmagukban vagy bármilyen kombinációjukban, a jelen találmány szerinti hídrofób bevonat egészeként vagy részeként.
Az etil-cellulóz egy kereskedelemben kapható vizes diszperziója az Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Az Aquácöaf©-ot az etil-cellulóz vízzel nem~elegyedö szerves oldószerben történő feloldásával, majd ennek vízben, felületaktív anyag és stabiiizálöszer jelenlétében történő emulgeálásával állítják elő. A szubmikronos cseppek kialakítására végzett bomogenizálás után a szerves oldószert vákuum alatt bepárolják, amely pszeudoíátexet képez. A pszeudolátexben lágyitószer nincs jelen a gyártási fázis során. így ennek bevonatként történő alkalmazása előtt szükség van az Aquacoat® megfelelő iágyítószerre! történő alapos összekeverésére az alkalmazást megelőzően.
Az efíl-eeliuíöz egy másik vizes diszperziója a kereskedelemben SureleaseS néven kapható (Colomon, Inc., West Rolni, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Ezt a terméket ügy állítják elő, hogy a gyártási eljárás során belekeverik a lágylfőszert a diszperzióba. A pollmer-iágyítőszer (dibutil-szebacát) és a stabilizálószer (olajsav) meleg olvadékát homogén keverékként állítják elő, amelyet ezután bázikus oldattal hígítanak, hogy vizes diszperziót nyerjenek, amely közvetlenül alkalmazható a szubsztrátokon.
Akrilpollmerek
A jelen találmány további előnyös kiviteli alakjaiban a pl. a szabályozott batöanyag-leadásó bevonatban alkalmazható hídrofób anyag egy gyógyászatílag elfogadható akrilpolimer, ilyenek többek között, de nem kizárólag, az akrilsav és metakriisav kopollmerek, metíl-metakrilát kopollmerek, etoxiefil-metakrilátok, cianoetil-metakrilát, polí(akrílsav), poli(metakriisav), metakriisav alkiiamíd kopolimer, poii(mefil-metakrilát), poiimefakríláf:, poli(metíl-metakrílát) kopolimer, políakrilamíd, amínoalkil metakrilát kopolimer, poli(metakrilsav anhidrid), és a glicidíl metakrilát kopollmerek.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban az akhlpollmer tartalmaz egy vagy több ammönío-metakrilát kopohmert. Az ammőnlo-metakrilát kopolimerek jót ismertek a szakterületen, és az IMF XVII könyvben Ismertetik őket mint. az akrilsav- és metaknlsav-észterek teljesen polimerizált kopolimerjeit, amelyek kis mennyiségben kvaterner ammóniom-osoportokat tartalmaznak.
A kívánatos oldódási profil elérése érdekében szükség lehet két vagy több olyan ammőnio-metakhláí kopolimer beépítésére, amelyek eltérő felkai tulajdonságokkal, például a semleges (met)akril-észterekhez képest a kvaterner ammóníumesoportok különböző moláris arányaival rendelkeznek.
Bizonyos metaknlsav-észter típusú polimerek használhatók pH-függö bevonatok előállításához, amelyek a jelen találmánynak megfelelően alkalmazhatok. Például a dietilaminoetil-metaknlátbót és más semleges meiakhl· észterekből előállított, mefaknlsav kopolimerként vagy polimer rnetakrüátokként is ismert kopolimerek családja a kereskedelemben Eudragit® néven kapható a Rohm Tech, Inc. cégtől. Számos különböző típusú Eudragít® kapható. Például az Eudragít® E a mefakrílsav kopolimerre példa, mely savas közegekben duzzad és oldódik. Az Eudragít® L. egy olyan metaknlsav-kopollmep amely nem duzzad körülbelül pH 5,7 alatt, és körülbelül pH 6 felett oldódik. Áz Eudragit® S nem duzzad körülbelül pH 6,5 alatt, és körülbelül pH 7 felett oldódik. Az EudragW RL és Eudragít® RS vízben duzzad, és ezen polimerek által felszívott viz mennyisége a pH-tói függ, azonban az
RL és RS anyagokkal bevont adagolási formák pH-függetíenek.
Bizonyos előnyős kiviteli alakokban az akril bevonat két akrllgyantalakk keverékét tartalmazza, amelyek a kereskedelemben Eudragít® RL30D, illetve Eudragít® RS3ÖD márkanéven kaphatók a Rohm Pharma cégtől. Az Eudragit® RL3QD és Eudragit® RS30D alacsony kvaterner ammóníum-csoport-tartalommal rendelkező akhl és metakril-észíerek kopolimerei, ahol az ammcnlurncsoportok fennmaradó semleges (met)akril észterekhez viszonyított moláris aránya 1:20 az Eudragít® RL3ÖD esetében és 1:40 Padragit® RS esetében. Az átlagos molekulatömeg 156 OÖÖ körül van. A RL (nagy permeabílitás) és RS (alacsony permeabílitás) jelölések az anyagok permesbilitási tulajdonságaira utalnak. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztöfolyadékokban oldhatatlanok.
Azonban az ezekből képezett bevonatok duzzadók és permeábifisak vizes
A jelen találmány szerinti Eudragité) RL/RS diszperziók egymással bármilyen kívánt arányban keverhetők, hogy végül kívánt oldódási profillal rendelkező nyújtott hatőanyag-leadású gyógyszerformát kapjunk. Előnyös nyújtott hatóanyag-leadásó készítmények nyerhetők például 100 % Eudragít® RL-böí, 50 % Eudragit® RL és 50 % Eudraglf© RS, és 10 %Eudragit© Rt: 90 % Euöraglt RS keverékéből származó retardáns bevonatból. Természetesen szakember számára nyilvánvaló, hogy más akrilpolimerek is alkalmazhatók, Így például az Eudragit® L.
Lágyítószerek
A jelen találmány azon kiviteli alakjaiban·, ahol a bevonat egy hidrofób anyag vizes diszperzióját tartalmazza, lágyítószer hatásos mennyiségének jelenléte a hidrofób anyag vizes diszperziójában tovább iavitja a nyújtott hatőanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait. Például, mivel az etil-cellulóz viszonylag magas üvegesedési hőmérséklettel rendelkezik, és nem képez rugalmas filmet normál bevonási körülmények között, ezért előnyös lágyrészért belefoglalni az olyan etil-cellulóz bevonatba, amely nyújtott hatóanyag-Seadásű bevonatot tartalmaz, annak bevonóanyagkent történő alkalmazása előtt. Általában a bevonó oldatban lévő lágyítószer mennyisége a film-képző anyag koncentrációján alapul, például leggyakrabban a film-képző anyag körülbelül 1korülbelül 50 tömeg%-a. A lágyitószer koncentrációja azonban tökéletesen csak az adott bevonó oldattal és annak alkalmazási eljárásával végzett gondos kísérletezés után határozható meg.
Etil-cellulóz esetében a megfelelő lágyítószerek példái közé tartoznak többek között a vízben oldhatatlan lágyítószerek, így például a difeufil-szebacát, dletil-ftalát., frietil-citrát, tríbutií-citráf, és a triacefln, habár alkalmazhatok más vízben oldhatatlan lágyítószerek ís (például acetilezett monoglíeeridek, találészterek, ricinusoSaj, stb,). A frietil-citrát egy különösen előnyös lágyitószer a jelen találmány szerinti vizes etil-aeetát diszperziók esetében.
A megfeíeíő lágyítószerek példái a jelen találmány szerinti akrilpolimerek esetében többek között, de nem kizárólag, a cifromsav-észterek, például a trietilcítráf HE XVI, tributil-cifrát, díbutii-ftalát, és esetleg az 1,2-propílén-glíkoi. Más lágyítószerek, amelyek alkalmasnak bizonyultak az akrií filmekből, például
Eudragit® RL/RS lakkoldatokből képezett filmek rugalmasságának fokozására, többek között a pöiietilén-gíikolok, propilén-glikol, dietil-ftálát, ricinusolaj és a friacetin. A trietil-citrát egy különösen előnyös lágyítószer a jelen találmány szerinti vizes etli-aeetát diszperziók esetében.
Azt találtuk továbbá, hogy talkum kis mennyiségének adagolása csökkenti: a vizes diszperzió hajlandóságát az összetapadásra a feldolgozás során, és fényezőanyagként is működik.
A BEVONT GYÖNGYÖK ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSA
Amikor egy hidrofőb szabályozott batóanyag-leadásu bevonőanyagot alkalmazunk inért gyógyászati gyöngyök, például olyan nu pariéi 18/20 gyöngyök bevonására, amelyek már egy opioid agonístával be vannak vonva, a kapott szilárd, szabályozott hatőanyag-ieadású gyöngyök sokasága ezután zselatin kapszulába helyezhető alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonistávai együtt. Az adagolási forma az opioid agonista hatásos, szabályozott hatóanyag-leadásü dózisát biztosítja, amikor bejut a gyomorbélrendszerbe, és érintkezésbe kerül a környezetében lévő folyadékkal, például gyomorfolyadékkal vagv oldó-kőzegekke
A jelen találmány szerinti szabályozott hatőanyag-leadásü gyöngy gyógyszerformákból lassan szabadul fel az opioid agonista, például amikor bejutnak a gyomorba, és érintkezésbe lépnek a gyomorfolyadékkal majd ezután a bélfoiyadékkal. A találmány szerinti gyógyszerformák szabályozott hatóanyagleadási profilja módosítható, például a hidrofőb anyaggal készített felső bevonat mennyiségének változtatásával, a módszer módosításával, amelyben a lágyítőszert a hidrofőb anyaghoz adjuk, a lágyítószer hidrofőb anyaghoz viszonyított mennyiségének változtatásával, további alkotóelemek vagy segédanyagok beépítésével, a gyártási eljárás módosításával, stb. A végső termék oldódási profilja szintén módosítható, például a retardáns bevonat vastagságának növelésével vagy csökkentésével.
Az opioid agonístával bevont gömbök vagy gyöngyök elöállíthatók például a hatóanyag vízben történő oldásával, majd az oldat szubsztrátra, például nu pariéi
18/20 gyöngyökre Wuster-feltét alkalmazásával történő permetezésével Adott esetben további alkotóelemek ís adhatók a gyöngyök bevonása előtt az oldathoz az opioid gyöngyökhöz történő kötődésének elősegítésére és/vagy az oldat színezésére, stb. Például egy termék, amely hidroxi-propii-metil-oelíulozt, stb. tartalmaz színezékkel vagy anélkül (például öpadry®,. amely a kereskedelemben a Colorcon, Inc. cégtől kapható) adható az oldathoz, és az oldatot keverjük a gyöngyökre történő felvitele előtt (például körülbelül 1 órával előtte). A kapott bevont szubsztrátöt, ebben a példában gyöngyöt, ezután adott esetben egy védőanyaggal vonhatjuk be, hogy etválasszuka terápiás hatóanyagot a hidrofób, szabályozott hatóanyag-leadású bevonatfői. A megfelelő védőanyagra példa egy olyan anyag, amely hidrGxi~propil-rnefil~eeilulözt tartalmaz. Azonban bármely a szakterületen Ismert filmképzö szer alkalmazható. Előnyősén a védőanyag nem befolyásolja a végtermék oldódási sebességét.
A gyöngyök ezután bevonhatók a hidrofób anyag vizes diszperziójával. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen tartalmazza iágyitőszer, például thetil-oitráf hatásos mennyiségét is, Az etilcellulőz elöformulázotf vizes diszperziói, például az Aquacoat® vagy a Surelease® alkalmazhatók. Ha a Sureiease®-t alkalmazzuk, akkor nem szükséges külön lágyítőszert adagolni. Másik lehetőségként az akhlpolimerek előformulázott vizes diszperziói, például az Eudraglt® alkalmazható,
A jelen találmány szerinti bevonó oldatok előnyösen a filmképzö anyagon, lágyítószeren és oldószer-rendszeren (azaz vízen) kívül színezéket is tartalmaznak, hogy a termék elegáns és megkülönböztethető legyen. A színezéket a terápiás hatóanyaghoz adhatjuk a hidrofób anyag vizes diszperziója helyett vagy a hidrofób anyag vizes diszperzióján felül. Például a színezéket adhatjuk az AquaooaWhoz alkohol vagy propiléngiikoi alapú színezék diszperziók, aprított alumínium lakkfestékek és zavarosltóanyagok, például tltán-dioxid alkalmazásával, oly módon, hogy a színezéket keverés mellett adjuk a vízben oldódó polimer oldathoz, majd ezután gyenge keverés mellett a lágyított Aqeacoafti-höz. Másik lehetőségként a jelen találmány gyógyszerformái esetében színt biztosító bármilyen megfelelő eljárás alkalmazható. Amikor akrilpoiimer vizes diszperzióját alkalmazzuk, a készítmény színének biztosítására megfelelő alkotórészek pl, a tltánium-dioxid és a színes pigmentek, például a vas-oxld pigmentek. A pigmentek beépítése azonban növelheti a bevonat visszatartó hatását.
Λ lágyított hidrofób anyag felvihető a terápiás hatóanyagot tartalmazó szubsztrátra permetezéssel bármely a szakterületen ismert permetező készülék alkalmazásával Egy előnyös eljárásban Wurster fluídágyas rendszert alkalmazunk, amelyben az alulról injektált légsugár fluidizáíja a maganyagot és szárítást eredményez, miközben az aknlpolimenbevonatot a felületre permetezzük. Az említett terápiás hatóanyag előre meghatározott, szabályozott hatóanyag-leadása érdekében, amikor a bevont szubsztrát vizes oldatok, például gyomortölyadék hatásának van kitéve, előnyösen a hidrofób anyag elegendő mennyiségét alkalmazzuk, figyelembe véve a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságait, a lágyítószer beépítésének módját, stb. A hidrofób anyaggal történő bevonás után adott esetben egy filmképző anyag, például az öpadry® további bevonata vihető fel a gyöngyökre. Ezt a bevonatot, ha egyáltalán szükség van rá, alapjában véve a gyöngyök agglomeráiódásának csökkentése céljából
A terápiás hatóanyag felszabadulása a jelen találmány szerinti szabályozott -leadásé gyógyszerformából tovább befolyásolható, azaz a kívánt sebességre állítható be egy vagy több hatóanyag-leadást módosító anyag adagolásával, illetve egy vagy több bevonaton keresztüli járat biztosításával. A hidrofób anyag vízben oldódó anyaghoz viszonyított arányát, más tényezők között, hatás meg.
A hatóanyag-leadást módosító anyagok, amelyek pórusképzö anyagként működnek, szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, és Idetartoznak pl. az olyan anyagok, amelyek kioldhatok, extrabálhatók vagy kimoshatok a bevonatból az alkalmazási környezetben. A pórusképző anyagok tartalmazhatnak egy vagy több hidrofób anyagot, például hldroxi-propil-metil-celluiózt
A jelen találmány szerinti nyújtott bafóanyag-leadású bevonatok tartalmazói eróziót anyagokat, ilyenek például a keményítő és a gumik, mézgák.
A jelen találmány szerinti nyújtott hatőanyag-i anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek míkropórusos ré használhatók az alkalmazás környezetében, ilyenek példán olyan kialakítására szénsav lineáris poliésztereit tartalmazó poilkarbonátok, amelyekben a karbonátcsoportok ismételten megjelennek a polimer láncban.
A hatóanyag-leadást módosító anyag tartalmazhat féligáteresztő polimert is.
Bizonyos előnyös kiviteli alakokban a hatóanyag-leadást módosító anyagot a hidroxi-propíl-metil-c^llulóz, laktőz, fém-sztearátok és az előzőek bármelyikének keverékei közül választjuk.
A jelen találmány szerinti nyújtott hatöanyag-leadású bevonatok tartalmazhatnak egy kimeneti lehetőséget, amely tartalmaz legalább egy járatot, például nyílást vagy hasonlót. A járatok képezhetők pl. olyan eljárásokkal, amelyeket a US 3 845 770, 3 916 889, 4 083 064 és a 4 088 884 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban (amelyeket az. azokra való hivatkozással építünk be a leírásba) ismertetetnek. A járatnak bármilyen alakja lehet, például kör, háromszög, négyzet, ellipszis, szabálytalan, stb.
MÁTRIX KÉSZÍTMÉNYEK
A jelen találmányi további kivitek alakjaiban a szabályozott hatöanyagleadású gyógyszerformát egy az előzőekben megadott szabályozott hatöanyagleadású bevonatai rendelkező mátrix segítségével valósítjuk meg. A jelen találmány magában foglal olyan nyújtott hatöanyag-leadású tablettákat is, amelyek opioid agonisfát és olyan bevonattal bevont opioid antagonísta szemcséket tartalmaznak, amely alapjában véve megakadályozza az opioid antagonísta felszabadulását, ahol az agonlstáf és az antagonlstát egy szabályozott hatöanyagleadású mátrixban díszpergáijuk, amely az opioid agonista ín vitro kioldódást sebességét az előnyös tartományon belül biztosítja, és lehetővé teszi az opioid agonista pH-függő vagy pH-független módon történő felszabadulását. A szabályozott hatöanyag-leadású mátrixba történő beépítésre alkalmas anyagok a mátrix kialakítására alkalmazott eljárástól függenek.
Például a mátrix az opioid agonista és az alapjában véve nem felszabaduló formában levő bevont opioid antagonísta mellett tartalmazhatja a következőket:
Hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, így például gumik, cellulóz-éterek, akríigyanták, fehérje eredetű anyagok; a felsorolás nem korlátozó jellegű, és bármely olyan gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag vagy hidrofil anyag használható a jelen találmánynak megfelelően, amely képes az opioid szabályozott hatóanyag-leadását biztosítani.
Emészthető, hosszú szénláncú (8-88 szénatomos, különösen 12-40 szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetfen szénhidrogének, például zsírsavak, zsí (alkoholok, zsírsavak glicerin észterei, ásványi és növényi olajok és viaszok, és szteahi-aíkohol; illetve poHalkliénglikolok.
Ezek közül a polimerek közül az akhSpoíimerek, különösen az EudragO RSPO, a cellulóz-éterek, különösen a hldroxí-alkil-cellulózok és a karboxi-alkilceliuiözok előnyösek. Az orális adagolási forma tartalmazhat 1 tömeg% és 80 tömeg% közötti mennyiségben legalább egy hidrofil vagy hidroföb anyagot.
Amikor a hidroföb anyag egy szénhidrogén, a szénhidrogén előnyösen 25 *C és 90 ~'C közötti olvadásponttal rendelkezik. A hosszú szénláncú szénhidrogének közül a zsír(alifás)-alkoholok az előnyösek. Az orális adagolási forma tartalmazhat maximum 88 tömeg% mennyiségben legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént.
Előnyösen az orális adagolási torma maximum 80 tömeg% mennyiségben legalább egy polialkiléngííkolt tartalmaz.
A. hidroföb anyagot előnyösen az alkil-cellulözok, akril- és metakdlsavpolimerek és -kopolimerek, seiiak, kukoricaprolamin, hidrogénezett rícinesolaj, hidrogénezett növényi olaj, vagy ezek keverékei által alkotott csoportból választjuk. A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli alakjaiban a hidrofób anyag egy gyógyászatHag elfogadható akrílpoiimer, ilyenek többek között, de nem kizárólag, az akrilsav és metakriisav kopolimerek. mefií-metakdJát, metllmetakhlát kopolimerek, efoxi-etil-metakdiátok, cianoetil-metakniáí, amínoalkilmelakritáf kopolimer, polkakrílsav), poli(metakhlsav), metakriisav alkilamin kopolimer, polifmetil-mefakhláf), poB(mefakd1sav)(anhidhd), pollmetakhlái, poliakrilamid, poli(meíaknlsav-anhidod), és glicidíl-metakníát kopolimerek. Más kiviteli alakokban a hidroföb anyagot a hldroxí-aíkií-cellülózok, Igy például a hldroxi-propll-metil-cellulóz, és az előzőek keverékei közül választjuk.
Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok, és íöbbé-kevéshé jellegzetes hidrofil és/vagy hidrofób tulajdonságúak. Előnyösen a találmány esetében alkalmazható hidrofób anyagok körülbelül 30 °C és körülbelül 208 °C, előnyösen körülbelül 45 °C és körülbelül 90°€ közötti olvadásponttal rendelkeznek. A hidroföb anyag különösen természetes vagy szintetikus viaszokat, zsír-alkoholokat (így például launl-, mihszfil-, sztearik cetli- vagy előnyösen cetosztearil-alkoholt), zsírsavakat, többek között, de nem kizárólag, zsírsav-észtereket, zsírsav-glicendeket (mono-, di-, és triglioeridekef), hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sziearlnsavat, sztearihalkoholt és szénhidrogén vázzal rendelkező hidroföb és hidrofil tartalmazhat. Megfelelő viaszok például a méhviasz, glikoviasz, rioinusviasz és a kamaubaviasz. A találmány céljaira a viasszerü anyag alatt bármely olyan anyagot értünk, amely normális esetben szobahőmérsékleten szilárd, és az olvadáspontja körülbelül 30 °C és körülbelül 100 X között van.
A jelen találmánnyal Összhangban alkalmazható megfelelő hidroföb anyagok többek között az emészthető, hosszú szénláncü (3-5Ö, különösen 12-40 szénatomos), helyettesített vagy hefyeffesitetlen szénhidrogének, például zsírsavak, zsi'ralkoholok, a zsírsavak glicerin-észterei, ásványi és növényi olajok és természetes és szintetikus viaszok. A 25 °C és 90 X közötti olvadáspontú szénhidrogének az előnyösek, A hosszú szénláncú szénhidrogének közül bizonyos kiviteli alakokban a zsírfaUfásj-aíkohoíok az előnyösek. Az orális adagolási forma tartalmazhat maximum 60 tömegbe· mennyiségben legalább egy emészthető, hosszú szénláneú szénhidrogént.
Előnyösen a mátrix készítmények két vagy több hidroföb anyag keverékét tartalmazzák. Ha egy további hidroföb anyag is része a készítménynek, akkor azt előnyösen a természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsír-alkoholok és ezek keverékei közül választjuk. Ezekre példa a méhviasz, karnaubaviasz, szteahnsav és a szteanl-alköhol. A felsorolás nem korlátozó jellegű.
Egy különösen alkalmas mátrix legalább egy vízben oldódó bídroxialkHcellulözt, legalább egy 12-36, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy polialkilénglikolt tartalmaz. A legalább egy hídroxíalkílcellulóz előnyösen egy hidroxííf-6 szénatomos)-alkil-oeíiulóz, például hidroxipröpií-cellüJöz, hidroxi-propil-metli-ceílulöz és különösen hídroxi-etiheelíoíöz. Az orális adagolási formában lévő legalább egy hidroxiaikii-ceiiuíoz mennyiségét főbbek között a kívánt opioid hatóanyag-leadás pontos sebessége határozza meg. A legalább egy alifás alkohol lehet például a laurlí-alkohoí, mihsztil-alkohoi vagy szteahl-alkohol, A jelen orális adagolási forma különösen előnyös kiviteli alakjaiban azonban a legalább egy alifás alkohol a cetll-áiköhol vagy a cetöszteanl-aíkohol Az orális adagolási formában lévő legalább egy alifás alkohol mennyiségét az előzőek szerint a kívánt opioid hatóanyag-leadás pontos sebessége határozza meg. Ez attól is függ, hogy vajon a legalább egy poliaikilénglikol jelen van-e az orális adagolási formában vagy hiányzik onnan. A legalább egy pohaikilénglikol hiányában az orális adagolási forma előnyösen 20 tömeg0/» és 50 tömeg % közötti mennyiségben tartalmaz legalább egy alifás alkoholt. Amikor legalább egy poliaikilénglikol jelen van az orális adagolási formában, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy poiiaikiiéngllkoi kombinált mennyisége előnyösen a teljes adag 20 tömeg% és 50 tömeg%. közötti mennyisége.
Az egyik kiviteli alakban például a legalább egy hidroxiatkibceOulóz vagy akrlígyanfa legalább egy alifás aikohol/poiialkiléngllkol keverékhez viszonyított aránya jelentős mértékben meghatározza az opioid gyögyszertormáből történő felszabadulásának sebességét. A legalább egy hldroxialkil-ceiiulóz legalább egy alifás alkohöl/poliaiklléngliköi keverékhez viszonyított 1:2 és 1:4 közötti aránya az előnyös, míg az 1:3 és 1:4 közötti arány különösen előnyős.
A legalább egy poliaikilénglikol lehet például a polipropíléngíikol, vagy előnyösen a poiietilénglikol. A legalább egy poiiaikilénglikoí átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000 Da, különösen előnyösen 1500 és 12 000 Da között van.
Egy másik megfeíeiö szabályozott hatőanyag-leadású mátrix egy alkiiceüuiözt (különösen etil-cellulózt), 12--36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben polialkilénglikolf tartalmaz.
Egy másik előnyős kiviteli alakban a mátrix legalább két hidrofób anyag gyógyászatilag elfogadható kombinációját tartalmazza.
A fenti alkotórészeken kívül a szabályozott hatóanyag-ieadású mátrix tartalmazhat megfelelő mennyiségű más anyagokat, ilyenek például a higítószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, granulálási segítő anyagok, színezékek, ízesítőszerek és síkositószerek, amelyek a gyógyászati szakterületen megszokottak.
MÁTRIX ALAPÚ GYÖRGYÖK ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSAI
A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadásé orális adagolási forma előállításának megkönnyítése érdekében a szakember száméra ismert bármely mátrix készítmény előállítására szolgáló eljárás alkalmazható. Például a mátrixba történő befoglalás/bedolgozás (a) legalább egy vízben oldódó htdroxtalldl-cellulózt és opioidof vagy opioid-sót tartalmazó szemcsék képzésével; (b) a hidroxialkíl-cellulózt tartalmazó szemcsék legalább egy 12-36 szénatornos alifás alkohollal történő összekeverésével; és (c) adott esetben a szemcsék tömörítésével és alakításával valósítható meg, Előnyösen a szemcséket a hldroxíalkil-eeliulőz/opioid keverék vízzel történő nedves granulálásival képezzük. Az eljárás különösen előnyős megvalósításában a nedves granulálási lépés során adagolt víz mennyisége előnyösen 1,5-5-szorőse, különösen 1.,7'5-3.,5-szöröse az opioid száraz tömegének.
Egy másik lehetséges kiviteli álakban egy szferonizálószer a hatóanyaggal együtt gömbökké alakítható. A mikrokristályos cellulóz az előnyös, Megfelelő mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 (márkanév, FMC Corporation) néven kapható anyag, Az Ilyen kiviteli alakokban a hatóanyagon és a szferonizálószeren felül a gömbök tartalmazhatnak kötőanyagot is, Megfelelő kötőanyagok, igy például az alacsony viszkozitású, vízoldható polimerek, a gyógyszerészeti szakemberek számára jól ismertek. Azonban a vízoldható hídroxl· szénláncú alkil)-eellutóz, például a hldroxí-propll-ceilulóz az előnyös. Ezen felül (vagy másik lehetőségként) a gömbök tartalmazhatnak vizols polimert, különösen akriipollmert, akrllkopolimert, például metakrilsav/etií-akrilát kopolimert, vagy etil-cellulózt is. Az ilyen kiviteli alakokban a nyújtott hatóanyagegy viaszt, vagy leadásé bevonat általában egy hidroföb anyagot, önmagában, vagy egy zsír-alkohollal keverve; vagy (b) séfekét vagy kuköricaprolaminí tartalmaz.
Olvadék-extrudáit mátrix
A nyújtott hatóanyag-leadásé mátrixok előállíthatok olvadék-granulálási vagv öivadék-extrudálási technikákkal is, feltéve, hogy az alkalmazott technikák a gyomornem károsítják oly mértékben a mátrix előállítása során adagolt, az opioid antagonísta olyan formájának sértetlenségét, amelyből alapjában véve nem szabadul fel, hogy az orális beadás során az opioid antagonista elegendő leadáshoz. Másik tehetőségként, az olvadék-exfrudálási lépés végezhető az. ©picid agonistával, hogy az agonista nyújtott hatóanyag-ieadásű szemcséit állítsuk elő, amely ezután kombinálható alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid: antagonístávaí, Általában az olvadék-granulálási technikák tartalmazzák egy normális esetben szilárd hídrofób anyag, például viasz olvasztását, majd a porított hatóanyag bekeverésát/bedolgozását A nyújtott hatóanyag-leadásé adagolási forrna elérése érdekében szükség lehet további hídrofób anyag, például etil-cellulóz vagy vizoidhaíatlan akrilpollmer olvadt viasz hídrofób anyagba történő bedolgozására/bekeverésére. Az olvadék-granulálási technikákkal előállított nyújtott haíóanyag-leadású gyógyszerformák példái találhatók a US 4 861 598 számú Amerikai Egyesült Államok-beíí szabadalmi leírásunkban, amelyet teljes egészében az arra való hivatkozással építünk be a leírásba.
A további hídrofób anyag tartalmazhat egy vagy több vizoldhatatlan, viaszhoz hasonló, hőre lágyuló anyagot lehetőleg egy vagy több olyan viaszhoz hasonló, bőre lágyuló anyaggal összekeverve, amely kevésbé hídrofób, mint az említett egy vagy több vizoldhatatlan, viaszhoz hasonló anyag. Az állandó hatóanyag-leadás elérése érdekében a készítményben lévő egyedi viaszhoz hasonló anyagoknak alapjában véve nem-iebonthatőnak és a kezdeti hatóanyagleadási fázisokban a gyomorbélfolyadékokban oldhatatlannak kell lenniük. Azok a vizoldhatatlan, viaszhoz hasonló anyagok használhatók, amelyek vizeid hatósága 1:5G0G-nél (íőmeqarány} kisebb.
A fenti alkotóelemeken felül a n rag-leadásé mátrix tartalmazhat megfelelő mennyiségű, a gyógyszerészeti szakterületen hagyományos más anyago(ka)í, ilyenek például a higi'tószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, granulálási segítő anyagok, színezékek, aromaanyagok és síkosítóanyagok. Ezeknek a további anyagoknak a mennyiségei elegendőek ahhoz, hogy biztosítsák a kívánt gyógyszerforma kívánt hatását.
Az előző alkotóelemeken felül az olvadék-extrudáií szemcsék sokaságát tartalmazó nyújtott hatoanyag-teadású mátrix kívánt esetben tartalmazhat megfelelő mennyiségű, a gyógyszerészeti szakterületen hagyományos más anyagokat is, ilyenek például a higltószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, granulálási segítő anyagok, színezékek, aromaanyagok és síkosítóanyagok, maximum a szemcsék körülbelül SO tömeg: %-ának megfelelő mennyiségében.
sí
W i
Az orális adagolási formák formulázásához használható, gyógyászatiig elfogadható hordozók és segédanyagok specifikus példáit ismertetik a Handbook of Pharmaceutical Exciplents, American Pharmaceutical Ássociaflcn (1936) kézikönyvben, amelyet az arra való hivatkozással építünk be a leírásba.
A jelen találmány szerinti megfelelő olvadék-extrndálf mátrix előállítása például tartalmazhatja az opioid fájdalomcsillapító legalább egy hidrofőb anyaggal, és előnyösen a további hidrofób anyaggal történő összekeverésének lépéseit egy homogén keverék elérése érdekében. A homogén keveréket ezután megfelelő hőmérsékletre melegítjük, hogy legalább elegendő mértékben meglágyítsuk a keveréket az extrudáiásához. A kapott homogén keveréket ezután szálak kialakítása érdekében extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük, és szemcsékre (szemcsék sokaságára) vágjuk bármely a szakterületen ismert eszközzel. A szálakat lehűtjük, és szemcsékre (szemcsék sokaságára) vágjuk. A szemcsék sokaságát ezután az olyan bevonattal ellátott opioid antagonista szemcsékkel keverjük össze, amely biztosítja, hogy az antagonista alapjában véve nem szabadul fel majd egységdőzisokra osztjuk fél. Az exlrudátum előnyösen lül 0,1 mm - körülbelül 5 mm á , es az
3t körülbelül 8 körülbelül 24 órán át biztosi
Egy lehetséges eljárás a jelen találmány szerinti olvadék-extrudátum előállítására tartalmazza a hidrofób anyag, a terápiás hatóanyag és egy adott esetben jelen levő kötőanyag extroderbe történő közvetlen bemérését; a homogén keverék melegítését; a homogén keverék extrudálását, miáltal szálak képződnek; a homogén keveréket tartalmazó szálak hűtését; a szálak körülbelül 0,1 mm körülbelül 12 mm mérető szemcsékké történő feldarabolását; és a szemcsék bevont opioid antagonista szemcsékkel történő összekeverését és egységdőzisokra történő osztását. A találmány e megközel késében egy viszonylag folyamatos gyártási folyamat valósul meg.
Az exfruder nyílásának vagy kivezető nyílásának átmérője beállítható az extrudáit szálak vastagságának változtatásához is. Továbbá nem szükséges, hogy az extruder kivezető nyílása kör alakú legyen; ez lehet hosszúkás, négyszögletes stb. A kijövő szálak szemcsékre apríthatok hődrótos szeletelővel, vágókéssei stb.
Az olvadék-extrudált, sokszemcsés (sokrészecskés) rendszer lehet például granulátum, gömbök vagy pelietek formájában az extruder kimeneti nyílásától függően. A jelén találmány céljaira az olvadék-exlrudált szemcsék sokasága” és olvadék-extrudált szemcsék sokaságéból állá rendszerek és olvadék-extrudált szemcsék és olvadék-exlrudált sokszemcsés (többszemcsés) forma/rendszeő fogalmak olyan egységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasonló méretűek és/vagy alakúak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen pl. a leírásban Ismertetett hldrofőb anyagot tartalmaznak. Ebből a szempontból az olvadék-extrudált sokszemcsés formák körülbelül 0,1 - körülbelül 12 mm hosszúak, és körülbelül 0/1 ~ körülbelül ő mm álmérőjűek. Ezen felül nyilvánvaló, hogy az olvadék-extrudált sokszemcsés formák bármilyen geometriai alakúak lehetnek ezen a mérettartományon belül. Másik lehetőségként az extrudátum egyszerűen feldarabolható a kívánt hosszúságra, és a terápiás hatóanyag egység dózisaira oszthatók fel a gömbszemcsékké alakítás lépésének szükségessége nélkül.
Az egyik előnyös kiviteli alakban az orális adagolási formákat úgy állítjuk elő, hogy az. olvadék-extrudált szemcsék sokaságának hatásos mennyisége egy kapszulában legyen benne. Például az olvadék-extrudált szemcsék sokasága egy zselatin kapszulába helyezhető elegendő mennyiségben ahhoz, hogy hatásos nyújtott halóanyag-ieadású dózist biztosítson, amikor a szervezetbe jutva érintkezésbe lép a gyomorfolyadékkal.
Egy másik előnyös kiviteli alakban a sokszemcsés formájú extrudátum megfelelő mennyiségét kombináljuk a bevont opioíd antagonista szemcsékkel, és szabványos technikák segítségévei hagyományos tabiettáző berendezéseket alkalmazva orális tablettává sajtoljuk, A tabletták (sajtolt és préselt), kapszulák (kemény és lágy zselatin) és pirulák előállítására szolgáló technikákat és készítményeket a Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, szerkesztése), 1553-1593 (1980) kézikönyvben ís ismertetik, amelyet az arra való hivatkozással építünk be a leírásba.
Egy még további előnyős kiviteli alakban a bevont opioíd antagonista szemcséket sz extrudáiási eljárás során adagoljuk, és az extrudáfumot tablettákká alakíthatjuk, amint azt a US 4 957 681 (Kiímesch és mtsai.) számú Amerikai
Egyesült Államok-beli -szabadalmi leírásban adják meg, amelyet az előzőekben részletesen ismertettünk, és az arra való hivatkozással építünk be a leírásba.
Adott esetben a nyújtott hatóanyag-leadást! oivadék-extrudáit sokszemcsés rendszerek vagy tabletták bevonhatók, vagy a zselatin kapszula további bevonatot kaphat egy olyan nyújtott hatőanyag-leadású bevonattal mint amilyet az előzőekben ismertettünk. Az ilyen bevonatok előnyösen elegendő mennyiségű hidrofób anyagot tartalmaznak a körülbelül 2 - körülbelül 30 %-os tömegnövekedési szint eléréséhez, habár a felső bevonat nagyobb is lehet többek között az alkalmazott sajátos opioid fájdalomcsillapító vegyüiet fizikai tulajdonságaitól és a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől függően.
A jelen találmány szerinti oivadék-extrudálf egységdőzis formák továbbá tartalmazhatják egy vagy több, az előzőekben ismertetett terápiás hatóanyagot tartalmazó oivadék-extrudáit sokszemcsés formák kombinációit is a kapszulázás előtt. Továbbá, az egységdőzis formák tartalmazhatják az azonnal felszabaduló opioid agonista bizonyos mennyiségét is a gyors terápiás hatás érdekében. Az azonnal felszabaduló opioid agonista jelen lehet különálló pelletekként a zselatin kapszulában, vagy az adagolási formák (például szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal ellátott vagy mátrix alapú formák) előállítása után a szemcsék sokaságának felülete vonható be vele. A jelen találmány szerinti egységdózis formák tartalmazhatják szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök és mátrix szemcsék sokaságának keverékét Is a kívánt hatás elérése érdekében.
A jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformákból előnyösen lassan szabadul fel az opioid agonista, például amikor bejutnak a szervezetbe, és érintkeznek a gyomorfolyadékkal, majd ezután a bélfoiyadékkal. A találmány szerinti oivadék-extrudáit győgyszerformák nyújtott hatóanyag-leadású profilja módosítható például a retardáns anyag, azaz a hidrofób anyag mennyiségének változtatásával, a lágyífószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségének változtatásával, további alkotóelemek vagy segédanyagok hozzáadásával, a gyártási eljárás módosításával, stb.
A találmány más kiviteli alakjaiban az oivadék-extrudáit anyagot az opioid agonista és/vagy a bevont opioid antagonísta szemcsék nélkül átütjük elő, amelyeket később adunk az exfrudátumhoz. Az ilyen készítmények jellemzően a jgokat az extrudáít mátrix anyaggal összekeverve tartalmazzák, majd ezután a keveréket febietiázzuk, hogy az opioid agonbta lassú felszabadulását biztosítsuk. Az ilyen készítmények például akkor lehetnek előnyösek, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag érzékeny a hídrofób anyag és/vagy retandáns anyag íágyitásához szükséges hőmérsékletre.
ELŐNYÖS KIVITELI ALAKOK RÉSZLETES LEÍRÁSA
A következő példák a jelen találmány különféle megközelítéseit mutatják be. Nem kívánjuk az igénypontokat bármilyen módon ezekre korlátozol.
1. PÉLDA
Az 1. példában nem felszabaduló formában lévő opioid antagonisfát, azaz olyan formában levő opioid antagonisfát (naitrexon-HCI) állítunk elő, amelyből alapjában véve nem szabadul tél, oly módon, hogy naltrexon szemcséket olyan bevonattal látunk el, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását.
ÖSSZETÉTEL:
i Alkotóelemek Mennyiség/egység (mg)
| TÖLTET i
i Naitrexon-HCI 5,0
Cukorgömbök (0,5/0,5 mm) 50,0
Opadry fehér Y-5-7Ö68 2,5
| Tisztított viz ! 42,5*
BEVONAT
Opadry fehér Y-ö-7068 3,02
Tisztított víz 17,11*
FEL^ABÁDOLÁtTTAKADAÍYÖZÖ BEVONAT (AMELY ALAPJÁBAN VÉVE MEGAKADÁLYOZZA AZ ANTAGONISTA FELSZABADULÁSÁT)
Eudragít RS30D (száraz tömeg) | 12,10
Tríetil-oítrát 2,42
Talkurn.......................................................................................................... H84 .....................1
Alkotóelemek Mennyíség/egység (mg)
Tisztított víz 43,21*
FELSŐ BEVOHAT
Opadry fehér ¥-5-7363 4,12
Tisztított víz 23,35*
Összes 84,0
Csak maradék nedvességként marad a termékben
ELJÁRÁS:
1. Oldatkészítés. A naltrexon-HCI-t tisztított vízben oldjuk fel. Amikor feloldottuk, hozzáadjuk az Opadry fehéret, és folyamatosan keverjük, míg homogén diszperziót nem kapunk.
2. Feltöltés. Az előző diszperziót: felvisszük a cukorgömbökre fluidágyas bevonőgép alkalmazásával.
3. Bevonás. Az Opadry fehéret tisztított vízben diszpergálva bevonó oldatot állítunk elő. Ezt a diszperziót visszük fel a nalfrexon-HCI-lel töltött cukorgömbökre fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
4. Késleltető bevonat felvitele. Az Eudragit RS3ÖD, tríetil-cítrát, taikum és tisztított viz összekeverésével a felszabadulást megakadályozó bevonó oldatot állítjuk elő. Ezt a diszperziót visszük fel a megtöltött és bevont oukorgömbőkre fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
5. Felső bevonat felvitele. Az Opadry' fehér tisztított vízben történő dlszpergáiásával második bevonó oldatot készítünk ei. Ezt a diszperziót visszük fel fluidágyas bevonógép alkalmazásával az olyan bevonattal ellátott naltrexon gömbökre, amely megakadályozza annak felszabadulását.
6. Keményítős. A gömböket 45 *C~on körülbelül 43 órát keményítjük.
2. PÉLDA
A 2. példában olyan formában levő opíoid antagonistát (nalfrexon-HCí) állítunk elő naltrexon-HCI-t tartalmazó szemcsékként, amelyből alapjában véve nem szabadul fel, A szemcsék olyan mátrixban díszpergált naltrexon-HCí-ből állnak, amelyből az anfagonísta alapjában véve nem szabadul fel.
Alkotóelemek
Naltrexon-RCí
Dikalcium-foszfát
Polí(DI-iaktid-ko-glikoíld) polimer (PLGA) moiekulatömeq kb. 100 000 'ség (mg)
0
12.0
Efü-acetát
Összesen J7Ö(Ö * A PLGA polimer alkalmazásakor vivőanyagként alkalmazzák.
ELJÁRÁS:
Az oldat elkészítése. A PLGA-t etll-acetátban keveréssel oldjuk fel.
2. Granolálás A naltrexon-HCLt és a dl kalcium-foszfátot egy fiuidágyas bevonégépbe helyezzük, és a fenti oldat permetezésével granuláljuk.
3. PÉLDA
A 3. példában olyan formában levő opioid antagonistát (naltrexon-HCl) állítunk elő a naltrexon-HCl extrádéit pelíeteiként, amelyből alapjában véve nem szabadul fel.
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek Mennylség/egység (mg)
Naltrexon-HCl 5,0
Eudragit RSPÖ 180,0
Szteahl-aikohoi 55,0
Összesen 24ÖJ3
1. őrlés. A szteahl-alkohol pelyheket egy ütközéses örlögépen vezetjük át.
2. Keverés. A naltrexon-HCI-t, Eudragitot és őrölt szteant-aikoholi egy ikerhéjas keverőben keverjük össze,
3. Exírudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egy ikercsigás extruderbe. és a kapott szálakat egy szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés. A szállítószalagon hagyjuk lehűlni a szálakat.
5. Pelietezés, A lehűlt' szálakat pétietekre daraboljuk egy peíletezö készülék segítségével.
8. Osztályozás. Osztályozzuk a pereteket. és a kívánt sziíarészeket összegyűjtjük.
4. PÉLDA
Hídrokodnn-bltartarát szabályozott hatóanyag-teadáeú tabletták naltrexon»
HCI gyöngyökkel
ÖSSZETÉTEL;
Alkotóelemek Mennyiség/egység (mg)
Hidrokodon-bitartarát 30,0
Szteahí-aíkohoí 44,0
Vízmentes díkalclum-foszfát (por) 82,0
Mikrokristályos cellulóz Ι82Ό öíieehLbehenát 120,0
Naltrexon-HCI gyöngyök (1. Példa) 84,0
Magnézíum-sztearát 2,0
Öpad ry vörös p Ö ,0
Tisztított víz jóé,?*
Összesen 1314,0
J * Csak maradék nedvességként marad a termékben
ELJÁRÁS:
1. Őrlés. A szteanl-aíköhol peíyheket egy oszcilláló odogépen vezetjük át.
2. Összekeverés. A hídrokodon-bítartarátot, az őrölt sztearít-alkoholt, vízmentes díkaícium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt és gllcenl-feehenátot egy Ikerbéjas kévémben keverjük össze,
3. Extrudáíás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az Ikercsigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagon gyűjtjük.
4. Hűtés. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. őrlés. A lehűtött extrudátumot oszcilláló őrlőgép aíkalmazásával megőröljük.
8. Összekeverés. A megolvasztott extrudátumot a naltrexon-HCI gyöngyöket (1. példa szerinti) és a magnézium-sziearátot összekeverjük.
7. Sajtolás. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával sajtoljuk,
8. Bevonás. Egy filmbevonaf-oldatot állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő diszpergáíásávaL majd ezt felvisszük a tablettamagokra,
5, PÉLDA
Hidrokodon-bltartaral szabályozott hatóanyag-leadásü tabletták naltrexonHCI szemcsékkel
ÖSSZETÉTEL;
Alkotóelemek Mennyiség/egység (mg)
Hidrokodon-bitartarát 30,0
Szteanl-alkohol 44,0
Vízmentes dlkalcíum-fószfát (por) 62,0
M íkrokrlsíályos cell ulóz 62,0
Glícenl-behenát 20,0
Haítrexon-MCI szemcsék (2. Példa) 70,0
Magnézium-sztearát 2,0
Opadry vörös 10.0
Tisztított viz 56,7*
Összesen 300,0
* Csak maradék nedvességként marad a termékben
1. őrlés. A sztearii-sikohöl peiyheket egy oszcilláló őrlógépen vezetjük át.
2. Összekeverés. A hidrckodon-hitartarátot, az őrölt sztearil-alkoboit, vízmentes dikaícium-íoszfátoi, mikrokristályos cellulózt és glicehl-behenáfot egy Ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Extrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az ikercsigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagon gyűjtjük.
4. Hűtés, Az extrydátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. Őrlés. A lehűtött extrudátumot oszcilláló óriögép alkalmazásával megórőljűk.
6. Összekeverés. A megolvasztott extrudátumot, a naltrexon-HCI szemcséket (2, példa szerinti), és a magnézium-sztearátot összekeverjük.
7. Sajtolás. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtoljak.
8. Bevonás, Egy fitmbevonat-oldatot állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő diszponálásával, majd ezt felvisszük a fablettamagokra.
8. PÉLDA
Oxikodon-HCl szabályozott hatóanyag-ieadású tabletták naittexon-HCI gyöngyökkel
ELJÁRÁS:
1. Az oldat elkészitése. Az Eudragitot Triacetínnel lágyítjuk keverés segítségével
2. Granulálóé. Az oxikodon-HCI-t, porlasztót! laktózt és povídonf fluidágyas granulálóba helyezzük, és az előző oldattal granuláljuk.
3. Őrlés. A szemcséket egy forgó lapátkerekes Őrlőgépen vezetjük át.
4. Szárítás. A szemcséket megszántjuk, ha azok nedvességtartalma túl magas.
5. Viaszolás. Megolvasztjuk a szteanl-alkobolt, és az. előző szemcséket a megolvasztott sztearil-alkohoi keverés mellett történő hozzáadásával viaszoljuk.
6. Hűtés. A viaszos szemcsét egy fluidágyas szárítóban hütjűk.
7. Őrlés. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos örlögépen vezetjük át.
8. Összekeverés. A megörölt viaszos szemcséket összekeverjük a tálkámmá!, magnézium-sztearátfal és a naltrexon-HCI gyöngyökkel (1. példa szerinti).
9. Sajtolás. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtoljuk.
10. Bevonás, Egy filmbevonat-oldatot állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra.
OxikocSomHCf szabályozott batéanyagdeadásü tabletták naítrexon-HC! szemcsékkel
ELJÁRÁS:
1. Az oldat elkészítése. Áz Eudragítot Triacetinnel lágyítjuk keverés segítségével.
2. Granuíálás. Az oxikodon-HGI-f, porlasztóit laktőzt és povidont fluidágyas granulálóba helyezzük, és az előző oldattal granuláljuk.
3. Őrlés. A szemcséket forgó lapátkerekes őrlőgépen vezetjük át.
4. Szárítás. A szemcséket megszárltjuk, ha azok nedvességtartalma túl magas.
5. Viaszolás. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt, és az előző szemcséket a megolvasztott szteanl-alkohoi keverés mellett történő hozzáadásával viaszoljuk.
5. Hűtés. A viaszos szemcséket fluidágyas szárítóban hutjük.
7. Őrlés. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos örlögépen vezetjük át.
8. Összekeverés. A megőrölt viaszos szemcséket összekeverjük a talkummal. magnézium-sztearáfíal és a nalírexon-HCI szemcsékkel (2. Példa szerinti).
9. Sajtolás, A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtoljuk.
10. Bevonás. Egy fíirnbevonat-oídaict állítunk elő az Öpadry tisztított vízben történő diszpergélásávaL majd ezt felvisszük a tahlettamsgökía.
S. PÉLDA
Hidroraorfon^HCI szabályozott hatóanyag-leadásé kapszulák naltrexon-HCI extrudált peheteive!
ÖSSZETÉTEL;
Alkotóelemek Mennyísép/egység (mg)
Hidromörfön-HC! 12.0
Eudragii RSPO 78,5
Etil-cellulóz 4,5
Szteanl-alkohoi 27.0
Haltrexon-HCI peiletek (3. Példa) 240,9
Kemény zselatin kapszulák
Összesen 360,0
ELJÁRÁS:
1. Őrlés. A szteanl-alkohoi peiybeket egy ütközéséé örlögépen vezetjük át.
2. Összekeverés. A hidromorfon-HCl-t, Eudragífol, etil-cellulózt és az. őrölt szieari alkoholt egy Ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Exfrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egy ikerosigás extruderbe, és a kapott szálakat a szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. Pelletezés. A lehűlt szálakat perietekre daraboljuk egy pelletező készülék alkalmazásával.
6. Osztályozás. Osztályozzuk a peilefeket, és a kívánt szitarészeket összegyűjtjük.
7. Kapszuiázás. 120 mg extrahált hídromorfon-HCI pelletef és 240 mg naltrexonHCI pelletet (3. Példa szerinti) kemény zselatin kapszulákba töltünk.
9, PÉLDA
HidroRodon-bifartarái szabályozott hatoanyag-leadásű tabletták naltrexonHCI gyöngyökkel
ÖSSZETÉTEL;
Alkotóelemek jMennyiség/egység (mg)
Hidrokodon-bltartarát i30,0
Sztearll-alkohol (44,0
Vízmentes díkaíclum-foszfát (por) |β2,0
Mikrokristályos cellulóz 82,0
Gliceríl-behenáf |20,0
Naitrexon-HCÍ gyöngyök (1. Példa) 84,0
Magnézi u m -sztearát ) 2,0
Opadry vörös 110,0
Tisztított víz Í56,7*
összesen (314,0
* Csak maradék nedvességként marad a termékben
ELJÁRÁS;
1. Őrlés. A sztearil-alkobol pelybeket egy oszcilláló örlőgépen vezetjük át,
2. összekeverés. A hídrokodon-bítarfarátöf, az őrölt sztearil-alkoholt, vízmentes dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt és gíieeril-bebenátot egy ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Extrüdáiás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az ikercsigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagon gyűjtjük.
4. Hűtés. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. Őrlés. A lehűlt extrudátumot. oszcilláló őrlőgép alkalmazásával megőröljük.
6. Összekeverés. A megörölt extrudátumot, a naitrexon-HCI gyöngyöket (1. Példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekeverjük.
7. Sajtolás. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával sajtolok.
8. Bevonás. Egy íilmbevonat-oldatöt állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő dfozpergálásávaí, majd ezt felvísszük a tableítamagokra.
10. PÉLDA
Hidrokodon-bitartarát szabályozott hatóanyag-leadásé tabletták oaHrexonRCI szemcsékkel
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek Mennylseg/egység (mg)
H id rokodon-bita darát 30,0
Szteadí-alkohol 44,0
Vízmentes dikaíeium-tcszfát (por) 62,0
Mikrokristályos cellulóz 62.0
Gíicenl-behenát 20,0
Naitrexon-HCI szemcsék (2. Példa) 70,0
Magnézium-sztearát 2,0
Opadry vörös 10,0
Tisztított víz 56,7*
Összesen 300,5
* Csak maradék nedvességként marad a termékben
ELJÁRÁS:
1, Őrlés. A szfeanl-alkohoi pelyheket egy oszcilláló ödögépen vezetjük át.
2. Összekeverés. A hidrokodon-bitartarátof, az őrölt szteshl-aikohöít vízmentes dikaloium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt és a gliceril-bebenátot egy ikerhéjas keveroben keverjük össze.
3. Exírudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egy ikercsigás exíruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagon gyűjtjük.
4. Hűtés. Az extrudáfumof a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
5. Őrlés, A lehűlt extrudáfumot oszcilláló őrlőgép alkalmazásával megercljók.
6. Összekeverés. A megőrölt extrudátumot a naltrexon-HC! szemcséket (2. példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekeverjük.
7. Sajtolás. A kapott granulátumot tabíeífaprés alkalmazásával sajtoljuk.
8. Bevonás. Egy filmbevonat-oldatof állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő diszpergálásávaí, majd ezt felvesszük a tahleifamagokra.
PÉLDA
Oxiködon-KCI szabályozott: hatóanyag-leadású tabletták nafírexon-HCi gyöngyökkel
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek Öxíkodon-HCl Porlasztóit iaktóz Röviden
Eudragit RS 300
Thacetin Í2.ÖÖ (száraz tömeg) 10,00
Sztearil-alköhöi [25,00
EőÖ lézium-sztearát
Naitrexon-HC [125 [84J3Ö rózsaszín
Tisztított víz Összesen
18,0(
215.00 * Csak maradék nedvességként marad a termékben
134,(
ELJÁRÁS:
1, Az oldat elkészítése. Az Eudragitöí.Triacetinnel lágyítjuk keverés segítségével,
2. Grandáiás, Az oxikodon-HCI-t, porlasztót! laktózt és a povldonl fíuidágyas granulálóba helyezzük, és az előző oldattal granuláljuk, . Őrlés, A szemcséket egy forgó lapátkerekes őrlögépen vezetjük át.
4. Szárítás. A szemcséket msgszánfjuk, ha azok nedvességtartalma túl magas.
5. Víaszolás. Megolvasztjuk a szteadl-alkoholt, és az előző szemcséket a megolvasztott szíeanl-alkohol keverés mellett történő hozzáadásával viaszoljuk.
6. Hűtés. A viaszos szemcsét fíuidágyas szántóban hütjük.
. Őrlés, A lehűtött viaszos szemcséket forgólapátos őrlögépen vezetjük át,
8. Összekeverés. A megörölt viaszos szemcséket összekeverjük a taikummal, magnézíum-szfearáttal és a naltrexon-HCI gyöngyökkel (1. Példa szerinti).
Sajtolás. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtoljuk.
10. Bevonás. Egy Oímbevonat-oldatot állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő diszpergálásávat, majd ezt felvisszük a tabietíamagokra.
12. PÉLDA
Oxikodon-HCI szabályozott hatőanyagdeadásá tabletták naltrexon-HCI szemcsékkel
Opadry rózsaszín Tiszta víz
34,00*
1201,00
Csak maradék nedvességként marad a termékben.
ELJÁRÁS;
1. Az oldat elkészítése. Az Eudragitot Triacefinnel lágyítjuk keverés segítségévet.
2. Granulálás. Az oxiküdon-RCíd, porlasztóit íaktózt és a povldont fluídágyas granulálóba helyezzük, és az előző oldattal granuláljuk.
3. Őrlés. A szemcséket egy forgó lapátkerekes orlögépen vezetjük át.
4. Szárítás. A szemcséket megszárítjuk, ha azok nedvességtartalma túl magas.
5. Viaszolás. Megolvasztjuk a sztearihalkoholt, és az előző szemcséket a megolvasztott sztearil-alkohol keverés mellett történd hozzáadásával viaszoljuk.
6. Hűtés, A viaszos szemcsét fluídágyas szárítóban hűljük.
7. Őrlés, A lehűtött viaszos szemcséket forgólapátos orlogépen vezetjük át.
8. Összekeverés, A megörölt viaszos szemcséket összekeverjük a talkummal, magnézium-sztearáltal és a nalfrexon-HCI szemcsékkel (2. Példa szerinti).
9. Sajfolás. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtoljuk.
16. Bevonás. Egy fíímbevonat-oídatot állítunk elő az Opadry tisztított vízben történő díszpargálásával, majd ezt felvisszuk a tabíettamagokra.
Hidromorfon-HCf szabályozott hatóaayag-teadásu kapszulák nateexon-HCI extrádéit pelleteível
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek jMennylség/egység (mg)
Hidromorfon-HCI 12,Ö
Eud reg it RSPO 76,0
Etil-cellulóz 4,5
Sztearíl-alkohoi 27.0
Naltrexon-HCI pelletek (3, Példa) 240,0
Kemény zselatin kapszulák összes ,0
1. Őrlés, A sztearíl-alkohol pelybéket egy ütközéséé Őrlógépen vezetjük át.
2. Összekeverés. A hidromorfon-HCI-t, Eudragitot, etil-cellulózt és az őrölt sztearilalkobolt egy Ikerhéjas keveröben keverjük össze.
3. Extrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egy ikercsigás exfruderbe, és a kapott szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni.
δ. Pelletezés. A lehűlt szálakat pehetekre daraboljuk egy pelletezo készülék alkalmazásával,
6. Osztályozás. Osztályozzuk a pelteteket, és a kívánt szitarészeket összegyűjtjük.
7. Kapszuíázás. 120 mg extrádéit bidromorfon-MCI pelletet és 240 mg naítrexonHCI pelletet (3. Példa szennti) kemény zselatin kapszulákba töltünk.
14. PÉLDA mg-os szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon-hidroklorid tabletták organikus előállítása
Oxikodon-hídrokloddot (10 mg/tabletta) és porlasztód iaktózt (71,25 mg/tabletta) egy megfelelő méretű keverőbe helyezünk, és körülbelül 6 percig keverünk. EudragO RS PM port (6 mg/fabletfa) diszpergálunk elanoiban A por keverése közben a port a diszperzióval granuláljuk, és a keverést addig folytatjuk, amíg nedves szemcsés tömeg nem képződik. További etanoit adunk hozzá, ha szükséges a granuláiás végpontjának eléréséhez. A szemcséket egy fiuidágyas szárítóba visszük át és 30 °C-on szárítjuk, majd ezután egy 1,7 mm (12 mesh) pórusméretű szitán szitáljuk. A maradék Eudragít® RS PM-et (9 mg/tabletta) 90 rész etanoit és 10 rész vizet tartalmazó oldószerben diszpergáíjuk; majd a fluidágyas granulátor/szádtó berendezésben lévő szemcsékre permetezzük 30 °C~ on. Ezt követően a szemcséket egy 1,7 mm (12 mesh) pórusmérefü szítán szitáljuk. A szteadl-alkohoit (25 mg/tabletta) körülbelül 80-70 “C-on megolvasztjuk. A meleg szemcséket visszatesszük a keveröbe, Keverés közben az olvadt azteaul-atkohölt hozzáadjuk. A bevont szemcséket kivesszük a keverőbői, és hagyjuk lehűlni. Ezt kővetően egy 1,7 mm (12 mesh) pőrusméretü szitán szitájuk. Ezután a szemcséket a naloxon részecskékkel (körülbelül 1-5 mg/tabietta), amelyek olyan bevonattal vannak ellátva, amely alapjában véve akadályozza a naloxon felszabadulását, és gyógyászatílag kívánatos tablettázó segédanyagokkal, például talkummal és magnézíum-sztearáttal keverjük össze egy megfelelő keverőben, majd tablettákká sajtoljuk.
A naloxon részecskék körülbelül 0,5-2 mm átmérővel rendelkeznek. Az olyan bevonattal ellátott naloxon részecskék, amely alapjában véve akadályozza a naloxon felszabadulását, úgy állíthatók elő, hogy vízben oldhatatlan és a naloxon számára átjárhatatlan ceHulózpolímert vagy akrilpolimert tartalmazó bevonó kompozíciót permetezünk a részecskékre. A megfelelő részecskék pl. a nafoxonf tartalmazó szemcsék, pelletek, gömbök vagy gyöngyök. Amikor a részecskék gyöngyök vagy pelletek, akkor ezek a naloxon valamely oldatban történő feloldásával és annak pefletekre vagy gyöngyökre történő permetezésével állíthatók elő.
Előnyösen a bevonó kompozíció Eudragil® RS-f tartalmaz, amely vizes szuszpenzió formájában és egy lágyítószerrel, például aeetií-trietil-citráítai és/vagy aeetlMríbutil-citrátfal együtt alkalmazható.
Előnyösen a bevonó kompozíció Eudragit® RS-t tartalmaz, amely vizes szuszpenzió formájában és egy lágyítószerrel, például acetiMríetil-citráttal: és/vagy acetil-tributíl-cifráttaí együtt alkalmazható.
15. PÉLDA
A fájdalom kezelési eljárása
A jelen találmány szerinti orális adagolási forma a fájdalom enyhítésének biztosítása érdekében adható be egy betegnek. Az orális adagolási forma tartalmazhat egy opioid agonistát orálisan hatásos mennyiségben és alapjában véve nem felszabaduló formában levő opioid antagonistát
Amikor az orális adagolási formát orálisan adjuk be és juttatjuk ei a fájdalom kezelését igénylő beteg gyomor-bél szakaszához, az opioid agonista a normális emésztés során felszabadul az adagolási formából, biztosítva ezzel a beteg számára a fájdalomcsillapítást. Azonban az opioid antagonísta, mivel alapjában véve nem felszabaduló formába hoztuk, alapjában véve nem szabadul fel a
6S gyomor-bélrendszeren keresztül történő szállítása során. Előnyösen az alapjában véve nem felszabaduló formában levő antagonísta rezísztens a késleltetett vastagbél szakaszon történő szállítás kezelésére alkalmazott hashajtókra (ásványi olajok) vagy a sósavhiányos állapotokra. A betegek, akik az utasítások szerint, az orális adagolási formát annak manipulálása (például mechanikus keveréssel, melegítéssel vagy oldószerben való oldással történő manipulálása) nélkül veszik be, azoknál nem szívódik fel az opioid antagonista elegendő mennyiségben a győgyszertorma adagolásának ideje alatt ahhoz, hogy az opioid agonista fájdalomcsiliapítási hatékonyságát az antagonísta csökkentse vagy hatástalanítsa. Más szóval, az adagolási formából felszabaduló és a gyomor-bél szakaszból felszívódó, illetve a beteg testében felgyülemlő opioid antagonista mennyisége (amikor épen adjuk be orálisan) nem emelkedik olyan szintre, amely jelentősen befolyásolná vagy megváltoztatná az adagolási formában lévő opioid agonista dózisának fájdalomcsiliapítási hatékonyságát.
16. PÉLDA
Az opioid agonlsíávai való visszaélés megakadályozására szolgáló eljárás A jelen találmány szerinti orális adagolási forma alkalmazható a benne lévő opioid agonistával való visszaélési lehetőség megakadályozására. Az orális adagolási forma az opioid agonistával együk egy opioid antagonlstát tartalmaz. Az opioid antagonista az emésztés során olyan formában van jelen, amelyből alapjában véve nem szabadul fél így, amikor az orális adagolási forma kívánt módon, orálisan jut a gyomor-bél szakaszba anélkül, hogy manipulálnák, az antagonista gyomor-bélrendszerbe történő felszabadulása alapjában véve meg van akadályozva. Azonban, ha az orális adagolási formát például mechanikus keveréssel (például összetöréssel, nyírással, őrléssel), melegítéssel (például 45 G-nái magasabb, előnyösen 45-50 °C hőmérsékleteken), vagy az adagolási forma oldószerben történő oldásával (melegítéssel vagy anélkül) manipulálják, az adagolási forma használhatatlanná válik, mivel az opioid antagonista, amely így hozzáférhetővé válik, tompítja az opioid hatásokat. így, amikor az adagolási formát megrágják, összetörik, melegítik vagy oldószerben oldják, és orálisan, intranazáiisan, pareoterálísan vagy szablingváiisan beadják, az opioid agonista hatását legalább részlegesen blokkolja az opioid antagonista.
17. PÉLDA
Ebben a humán kísérletben 12 morfinfüggő alany esetében határozzuk meg a kiváltott elvonást 0,26-8 mg naltrexon dózissal együtt beadott hidrokodon azonnali hatőanyag-leadásű tablettáinak beadása után. A kísérleti terv a naltrexon egyvakos, egydőzisú, placebo-kontrollos, emelkedő dózisait foglalja magában. A vizsgálati gyógyszerek beadása után a visszaélési hajlamosság és az elvonás szubjektív és fiziológiás méréseit naltrexon dózisok 32-szeres tartományában végezzük. Az adatok azt sugallják, hogy 1 mg naltrexon dózisnál az opioid-függö alanyok kevésbé szeretik az agonistát a piaeebós kombinációhoz képest, és olyan plazma koncentrációt érünk el, amely az elvonási tünetek maximális pontértékének 50 %-át eredményezi.
18, PÉLDA
Ez egy véletlenszerű:, dupla vak, placebo-kontroliös vizsgálat, amellyel az azonnali hatőanyag-leadású naltrexon által indukált elvonási küszöböt vizsgáljuk 12 metadon-függo alanynál. Amíg a vizsgálat folyik, egy közbenső vizsgálat, azt mutatja, hogy 0,5 mg naltrexon képes előidézni az elvonás jelelt, és az elvonási tüneteket a populációban. Ezek a vizsgálatok azt sugallják, hogy az elvonási tünetek előidézéséhez szükséges naltrexon dózis az opioid-függö alanyoknál 0,25 és 1 mg közé esik,
19. PÉLDA
Ez egy véletlenszerű egyvakos, egydőzisú, placebo-kontrollos tíz-utas cross-over vizsgálat, amelyben 16 normál alanynál vizsgáljuk a naltrexon 15 mg hidrokodon szubjektív és fiziológiás hatásaira kifejtett hatását. A naltrexon dózisai 0,4-12,8 mg tartományban vannak. Ebben a vizsgálatban 0,4 mg naltrexon képes a hidrokodon központilag közvetített opioid: hatásainak többségét gátolni, beleértve pupillaszüküiet kialakulását is. Ezeket az adatokat alapul véve, a Ö,25 mg-nál jóval kisebb naltrexon dózisok a kísérő agonista kis gátlását fogják mutatni. Ezt támasztja alá például a 0,25 mg-ot kapó, a 17-es példa szerinti alanyokban megfigyelt elvonási jelek hiánya.
A 17., 18. és 19. példák klinikai adatai azt sugallják, hogy a 0,125 mg naltrexon biológiailag; hozzáférhető, azonnal felszabaduld dózisai (vagy egy szabályozott hatóanyag-leadású adagolási formából rögtön felszabaduló azonos mennyisége) semmilyen jelentős mértékben nem befolyásolja a fájdalomcsillapítást, míg a biológiailag hozzáférhető hatóanyag nagyobb azonnali felszabadulása (9,25 mg vagy nagyobb) befolyásolja azt. Ezek a klinikai adatok azt mutatják, hogy a naltrexon opioid mátrixba töltése ebben a példában 1:15-1:30 mg nalhexon/mg hidrokodon, és hogy a manipuiáli/ép adagolási forma felszabadulási aránya legalább 4:1, és előnyösen ennél nagyobb. Vagy másik lehetőségként úgy adható meg, hogy 0,25 mg naítrexonnal kevesebb szabadul fel az ép adagolási formából és 9,25 mg vagy több naltrexon szabadul fel az összetört adagolási formából.
20. PÉLDA
Naitrexon-HCi gyöngyök
Gyöngy-előállítási eljárás
1. A naltrexon-HCI-t és az Opadry világost vízben oldjuk. A hatóanyag-oldatot rápermetezzük a noo-pareil gyöngyökre egy Wurster feltéttel ellátott fluidágyas bevono-készülékben.
2. Az Eudragit L3GD-1 tributil-oitrátot és talkumot vízben diszponáljuk. A diszperziót a hatóanyagot tartalmazó gyöngyökre permetezzük a fluidágyas bevonó-készüíékben.
3. Az Eudragit RSSGD-t, tributil-citrátot és a talkumot vízben díszpergáljuk. A diszperziót a gyöngyökre permetezzük a fluidágyas bevono-készülékben.
4. Az Opadry világost vízben oldjuk. Az oldatot a gyöngyökre permetezzük fluidágyas bevonó-készüíékben.
5. A gyöngyöket 60 °C-on 24 érát keményítjük.
KIOLDÓDÁS! VIZSGÁLAT
1. Berendezés - USP H típusú (lapátos) készülék, 75 fordulat/perc 37 cG-on.
2. Mintavételi idő: 1,2, 4, 8, 12, 24, 33,
3. Közeg: egy óra hosszáig SGF/ezután SIF
Analitikai eljárás: nagyfeljesitményű folyadék-kromatográfia (HPLC)
Eredmények és kiértékelés:
Azt találtuk, hogy a gyöngyök (108 mg) a következő kioldódást rendelkeznek:
Idő (óra) 1 p H 112 Í24 I |36
Átlagos kioldódás %-ban Nd Ind ind ind p.O 10,0
nd - nem kimutatható
A kioldódást eredmények azt mutatják, hogy a naltrexon-HCI-nek csak körülbelül 10 %-a (0,08 mg) szabadul fel 38 óra elteltével a kioldó kádban. Ezek a gyöngyök nem lesznek biológiailag hozzáférhetőek orálisan, nem összetört Tonnában hévévé.
A naltrexon-HCI nagyon jól oldódik vízben. Hajlamos átjutni a nyújtott hatóanyagleadású filmen keresztül a vizes film-bevonási eljárás során (3. lépés). Ha az átjutás bekövetkezik a bevonó lépés során, akkor a film pórusossá válik a kioldódás során, és a hatóanyag felszabadulási sebessége viszonylag gyors. Az anionos bevonat (2. lépési vízben oldhatatlan komplex réteget hoz létre a protonéit naltrexon-HCI sóval, és megakadályozza, hogy a hatóanyag átjusson az ezt követő nyújtott hatóanyag-leadásü bevonaton keresztül.
Az összetört gyöngyök kioldódása
Szimulált mampetáiási eljárás
Körülbelül 108 mg naltrexon gyöngyöt törünk egy mozsárban mozsártörővei, hogy elporitsunk a kioldódási vizsgálatokhoz.
Kioldódási vizsgálat - azonos az előzővel
Eredmények és kiértékelés
Azt találtuk, hogy az összetört gyöngyök (108 mg) a következő kioldódás! eredményekkel rendelkeznek:
Idő (óra) 0,25 | 0,5 p 1
Átlagos kioldódás %-ban 91 | íöö 1 104 |
így 1 óra elteltével az látható, hegy az ép gyöngyökből nem szabadul fel kimutatható mennyiségű NTX, míg amikor összetörjük, az összes 0,6 mg NTX felszabadul. Ezt mutatjuk be grafikusan az 1. ábrán, így az összetört/ép arány 1 óra elteltével vizsgálva Töö:ö, és ez nagyobb, mint a > 4:1 arány kritérium, amint az a 17., 18. és 19. példákból következik.
Oxikodon IR kapszulák naltrexon gyöngyökkel
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek Mennylség/egység* *mg)
1, lépés. Hatóanyag rétegezés Öxikodon-HCI 5 3
Non-parell gyöngyök (0,8 mm/0,5 mm, 30/35 mesh) 1,25
Hldroxl-propíl-metíl-cellulóz CHPMC} 54,35
Víz (elpárolog a folyamat során)
2. lépés. FHmbevonal Opadry karamella (Butterscotch) 19
i Víz {elpárolog a folyamat során)
3. lépés . Kapszülázss OxylR gyöngyök (2. lépés) 62,5
| Naltrexon gyöngyök (20. példa) * 108
* Az OxylR gyöngyök esetében a vak elkészítéséhez a naltrexon gyöngyökhöz a 20. példában a 4. lépésben záróbevonatként Opadry karamella alkalmazása szükséges.
Előállítási eljárás
1, Az oxikodon-HCI-t és a HPMC-t vízben oldjuk. A hatóanyag-oldatot non-parelí gyöngyökre permetezzük Wurster feltéttel ellátott flnldágyas bevonó-készülékben.
2. A színezett Opadry-t vízben oldjuk. A hatóanyaggal töltött gyöngyöket filmmel vonjuk be fluidágyas bevonó-készülékben.
3, Összekeverjük az OxySR gyöngyök és a naltrexon gyöngyök azonos mennyiségét. Zselatin kapszulákba kapszulázzuk.
22» PÉLDA
Morfin-szulfát szabályozott hatóanyag-leadású kapszulák naltrexon gyöngyökkel
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelemek Mennyiség/egység* (mg)
1, lépés. Hatóanyag-töltés Morfin-szulfát 60,0
Nagyon apró laktóz 12,0
Eudragít R.S30D 2,0
Povidon 3,5
Nupahel PG 0,6/0,5 mm (30/35) 16,8
Opadry kék 4,9
Viz
2. lépés. Szabályozott MSI R gyöngyök (1. 99,2
hatóanyag-leadású lépés)
bevonat Eudragít RS 30D 4 712
Eudragít RL 3ÖD 0,248
Tnelíi-cifráí 0,892
Talkurn 1,884
Opadry kék 5,839
Viz
3 lépés Kapszuiázás MSCR gyöngyök (fenti) 212
Naltrexon gyöngyök (20. példa) * 108
Az MSCR gyöngyök esetében a vak elkészítéséhez a naltrexon gyöngyökhöz a
22. példában a 4, lépésben záróbevonatként Opadry kék alkalmazása szükséges.
tezzűk a
Előállítási eljárás szuitatot es 2. Meglökj
3. Filmmel
be.
a gyöngyöket Rotor teldolgozóegységt és a kötooidafot a gyöngyökre.
I gyöngyöket a Rotor feldolgozóegységben, ít RSSOD-t, RL3ÖD-t, tríetíl-cítrátot, talkumot vízben diszpergáljuk. A Wurster téltéttel ellátott fluidágyas bevonó-készülékben vonjuk
6. Összekeverjük az MSCR gyöngyök és a naltrexon gyöngyök azonos mennyiségét. Zselatin kapszulákba kapszulázzuk.
23. PÉLDA
Naltrexon-HCI extrádéit pelleteí
ELJÁRÁS;
1. Őrlés. A szteahl-alkohol pelybeket egy őrlőgépen vezetjük át.
2. Keverés. A naltrexon-HCl-t, Eudragitot, őrölt szteanl-aikoholf, szteannsavat és a BHT-t egy Ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Extrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egy ikercsigás extruderbe, és a kapott szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni,
5. Peíietezés. A lehűlt szálakat 1 mrn-es pelletekre vágjuk peiletezö készülék alkalmazásával·
δ. Osztályozás, A pelleteket osztályozzuk, és a kívánt szitarészt összegyűjtjük.
KIOLDÓDÁS! VIZSGÁLAT
1. Berendezés: USP 1! típusú (lapátos) készülék, 75 fordulaf/pere 37*0-00.
2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36.
3. Közeg: egy óra hosszáig SGF/ezután SiF
4. Analitikai eljárás: nagyteljesítménye folyadék-kromatográfia (HPLC) Eredmények:
Idő (óra) μ Í2 p “p |12 |24 |38......1
^Átlagos kioldódás %-ban μ,3 |2,6 12,9 |3,6 |4,0 |5,2 |6,2 |
Szimulált manipulálási eljárás
Naltrexon pelleteket mozsárban és mozsártörövel törtünk, hogy elporitsunk a kioldódás! vizsgálathoz.
Kioldódás! vizsgálat: azonos az előzővel Eredmények:
IdőTóia)..................................................................................~~p ...............................................
Átlagos kioldódás %-ban T33,5 így az ép pelletekből 0,025 mg szabadot fel 1 óra alatt, és összetört peiletekból Öt67 mg 1 óra alatt. Ez az összetört/ép arány szintén nagyobb, mint 4:1. Ezt grafikusan a 2, ábrán mutatjuk be.
24.PÉLDA
Naltrexon-HCl extrudált pelletei
ÖSSZETÉTEL
Alkotóelem Mennyiség/egység (mg)
Naltrexon-HCl 2,0
Eudragit RSPÖ 98,0
Szteanl-alkohol 22,0
Kéibázisú kalcium-foszfát 6,0
Butilezett hidroxl-toiuol Összesen
T) |1,0 fl27,ö
ELJÁRÁS:
1. Őrlés. A sztearil-alkohol pelybeket egy őrlőgépen vezetjük át.
2. Keverés. A naltrexon HCi~t, Eudragitot, őrölt sztearll-alkohoit, kéibázisü kalciumfoszfátot és a BHT-t egy ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Extrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egy ikercsigás extruderbe, és a kapott szálakat egy szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni.
5. Petletezés. A lehűlt szálakat 1 mm-es peiletekre vágjuk pelletező készülék alkalmazásávaL
8. Osztályozás. A pelleteket osztályozzuk, és a kívánt szitarészt összegyűjtjük.
KIOLDÓDÁS! VIZSGÁLAT
1. Berendezés: USP H típusú (lapátos) készülék, 75 fordulat/perc 37cC-on.
2. Mintavételi idő; 1, 2, 4, 8, 12, 24, 38.
3. Közeg: egy óráig SGF/ezután SIF
4. Analitikai eljárás: nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia (HPLC) Eredmények:
Idő (óra) Jl j 2 [4 !3 5 12[24 [38 |
Átlagos kioldódás %-ban j3, i 5,9 j8,9 Í12,2 _ 14,7 19,9 (24,6 |
Szimulált manipulálásl eljárás
Naltrexon pelleteket mozsárban és mozsártörovei födünk, hogy elporltsunk a kioldódás! vizsgálathoz.
Kioldódási vizsgálat: azonos a fentivel.
[ Idő (óra) i 1
i Átlagos kioldódás %-ban | 36,4
így az ép pelletekböl 0,062 mg szabadul fel 1 óra alatt, és az összeiörtekböi, 0,728 mg 1 óra alatt. Az ősszetört/ép arány szintén nagyobb, mint 4:1.. Ezt grafikusan a 3. ábrán mutatjuk be.
25. PÉLDA hidmmorfon
I CR kapszulák naítrexon-HCI extrudált pelleteivel ÖSSZETÉTEL
Alkotóelem Mennyiség/egység (mg)
Hldromorfon-HCl 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Etil-cellulóz 4,5
Szteanl-alkohol 27,0
Naltrexon-HCi pelletek (23. példa) 121,0
Kemény zselatin kapszulák 1
Összesen 241,0
ELJÁRÁS:
1. Őrlés. A szteanl-alkohol peiyheket egy ödogépen vezetjük át,
2. Keverés. A hidromorfon-HCI-t, Eudraglíot, eltl-cellulózt és az őrölt sztearilalkoholt egy ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3. Extrudálás. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egy ikercsigás extruderbe, és a kapott szálakat egy szállítószalagon gyűjtjük össze.
4. Hűtés, A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni.
5. Pelletezés. A lehűlt szálakat pelletekre vágjuk pelletező készülék alkalmazásával.
8. Osztályozás, A pelleteket osztályozzuk, és a kívánt szitarészi összegyűjtjük.
7. Kapszu lázás. Az extrudált hídromorton-HCI pelletekböl 120 mg-ot és a naltrexon pelletekböl (a 23. példából) 121 mg-ot kemény zselatin kapszulákba töltünk.
26, PÉLDA es hídromorfon-HC! CR kapszulák nartrexon-HCf extrádért pelleteivel
ÖSSZETÉTEL:
Alkotóelem nídromorton-HCI
Etil-cellulóz Szteanl-alkoho Naltrexon-HCI pehetek
12,0
4,5
127,0
Iség/egység
Kemény zselatin kapszulák
247,0
ELJÁRÁS:
1, Őrlés. A sztearil-alköhoi peíyheket egy őrlőgépen vezetjük át,
2, Keverés, A hidnxnorfon-HCI-t, Eudragitot, etil-cellulózt és az őrölt szteanlalkobolt egy ikerhéjas keverőben keverjük össze.
3, Extrudáíás. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egy ikercsigás extruderbe, és a kapott szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze.
4, Hűtés. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni.
5, Pelíetezés. Á lehűlt szálakat pelletekre vágjuk pelleíező készülék alkalmazásával.
6, Osztályozás. A pelletekeí osztályozzuk, és a kívánt szitarészt összegyűjtjük.
7, Kapszulázás. Az extrádéit hídromorfon-HCl pelletekből 120 mg~ot és a naltrexon jelietekből (a 24, példából) 127 mg-ot kemény zselatin kapszulákba töltünk,
27AI PÉLDA
Naltrexon CR gyöngyök
A naltrexon olyan szabályozott hatöanyag-leadású gyöngyét fejlesztjük ki, amelyet kombinálhatunk opioid szabályozott hatöanyag-leadású: granulátummal, és a keveréket ezután tablettákká sajtoljuk. Példaként az oxikodon-HCI szabályozott hatóanyag-leadásű granulátumát alkalmazzuk naltrexon gyöngyökkel.
27Α) ÖSSZETÉTEL:
1 .lépés. Hatóanyag réfegezés Alkotóelemek Naltrexon-HCI |(mg) Wegység*
|3,3
Non-pareíl gyöngyök (1,4/1,0Í95.0 J mm, 14-18 mesh) i
Plasdon C30 |1,5 j
lelkűm jö,2 5
Víz i i
2. lépés. Záróbevonat Öpadry világos (hidroxí-
propil-metíl-oellulóz)
Gyöngy-eíőáífítási eljárás
1. A nallrexon-HCl-t és HPMC-t vízben oldjuk. A hatóanyag oldatát a non-pariel gyöngyökre permetezzük Wurster feltéttel ellátott fluídágyas bevonö-készülékben.
2. Az Eudragii L-i, tributil-cltrátof és a talkumot vízben diszpergáljuk. A diszperziót a hatóanyaggal töltött gyöngyökre permetezzük a fluídágyas bevonö-készülékben,
3. Az Padragit RS~t tríbutíl-oítratot és a talkumot vízben diszpergáljuk. A diszperziót a gyöngyökre permetezzük fluidágyas bevonó-készüiekben.
4. A HPMC-t vízben oldjuk. Az oldatot a gyöngyökre permetezzük fluidágyas be vo n ó-kész ü lé kben.
5. A gyöngyöket 60 'C-on 24 órát keményítjük
KIOLDÓDÁS! VIZSGÁLAT
1. Berendezés: USP II típusú (lapátos) készülék, 75 fordulat/pero 37°C-on.
2. Mintavételi Idő: 1,2, 4, 8, 12. 24, 36.
3. Közeg: egy óra hosszáig SGFfezután SIF
4. Analitikai eljárás: nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia (HPLC)
Naltrexon kioldódása az ép gyöngyökből
Idő (óra) il 4 |8 12 24 [36
Átlagos kioldódás %-ban i2 2 4 5 6 |33
Naltrexon kioldódása összetört ídő (óra)
Átlagos kioldódás %-ban
Előállítási eljárás (Oxy/NX CR tabletta)
1. Az EudragiWíacetin diszperziót az oxlkodon-HCI, porlasztóit laktőz és povidon keverékére permetezzük fluidágyas granuláló alkalmazásával.
2. A szemcséket kivesszük, és egy ődőgépen vezetjük áf.
3. Megolvasztjuk a szfearil-alkoholt, és hozzáadjuk az őrlőgép alkalmazásával őrölt szemcsékhez. Hagyjuk lehűlni.
4. A lehűlt szemcséket átvezetjük egy őrlögépen.
5. A szemcséket faltommal és magnézium-sztearáttai síkositjuk keverőt alkalmazva.
6. A naltrexon gyöngyöket a fenti szemcsékkel keverjük össze, és tablettákká
KIOLDÁS! ELJÁRÁS
1. Berendezés: USP II típusú (lapátos) készülék, 50 fordulabperc 37cC-oo.
2. Mintavételi Idő: 1, 2,4, 8, 12, 24, 38.
3. Közeg: 980 ml pH 8,8-ös foszfát puffer.
. Analitikai eljárás: nagyteljesítményű folyadék-kromatográfia (HPLC)
Az Oxy/NX CR tabletták esetében azt találtuk, hogy a következő kioldódást
Naltrexon kioldódása ép tablettából
Idő (óra) |1 4 8 h
Átlagos kioldódás %-ban J1 l 3 9 II
Naltrexon kioldódása összetört tablettából
Idő (óra)
Átlagos kioldódás %-ban

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Orális adagolási forma, amely tartalmaz (a) opioíd agonistát; és (b) orálisan biológiailag hozzáférhető opioíd antagonistát olyan formában, hogy alapjában véve nem szabadul fel, ha az adagolási formát épen adjuk be; ahol az agonista és antagonista egymás közé el van oszlatva (interdiszpergált).
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti adagolást forma, ahol a manipuláció (megbolygatás) utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya körülbelül 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 900 ml szimulált gyomorfolyadékban USP lí (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fördulat/percnéi, 37C7on mért 1 órás In vitro kioldódásán alapul.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti adagolási forrna, ahol a manipuláció utáni adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez, viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 9GÖ ml szimulált gyomorfolyadékban USP ll (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fördulat/percnéi, 37°C~on mért 1 órás in vitro pul, ahol az egyedileg^ bevont szemcsék sokaságának formájában van, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol manipuláció után az adagolási formából felszabadult anfagonísta mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma $500 ml szimulált gyomorfolyadékban USP ll (lapátos) típusú készülék alkalmazásával 75 fördulat/percnéi, 37*C-on mért 1 órás ín vitro kioldódásán alapul, ahol az antagonista egy olyan mátrixban van diszpergálva, amely tartalmaz olyan hidrofób anyagot, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az antagonista olyan anyaggal egyedileg bevont szemcsék sokaságának formájában van, amely alapjában véve
  6. 8. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az antagonista egy olyan mátrixban van dsszpergálva, amely tartalmaz olyan anyagot, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását.
HU0204229A 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations HU229705B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P 2000-02-08 2000-02-08
PCT/US2001/004346 WO2001058451A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0204229A2 HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
HUP0204229A3 HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
HU229705B1 true HU229705B1 (en) 2014-05-28

Family

ID=22663996

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204163A HUP0204163A2 (hu) 2000-02-08 2001-02-08 Opioid agonistát és antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítmény és eljárás az előállítására
HU0204229A HU229705B1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204163A HUP0204163A2 (hu) 2000-02-08 2001-02-08 Opioid agonistát és antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítmény és eljárás az előállítására

Country Status (35)

Country Link
US (15) US6696088B2 (hu)
EP (6) EP2283842B1 (hu)
JP (10) JP2003522146A (hu)
KR (2) KR20020071032A (hu)
CN (3) CN1423559A (hu)
AP (1) AP1665A (hu)
AT (1) ATE431145T1 (hu)
AU (2) AU776666B2 (hu)
BG (1) BG65828B1 (hu)
BR (2) BR0108379A (hu)
CA (1) CA2400567C (hu)
CY (2) CY1109270T1 (hu)
CZ (1) CZ299991B6 (hu)
DE (1) DE60138706D1 (hu)
DK (5) DK2092936T3 (hu)
EA (1) EA004876B1 (hu)
EE (1) EE05171B1 (hu)
ES (5) ES2415407T3 (hu)
GE (1) GEP20053614B (hu)
HK (3) HK1051487A1 (hu)
HU (2) HUP0204163A2 (hu)
IL (5) IL151057A0 (hu)
ME (1) MEP48308A (hu)
MX (2) MXPA02007690A (hu)
NO (2) NO20023729L (hu)
NZ (1) NZ520554A (hu)
OA (1) OA12215A (hu)
PL (1) PL210845B1 (hu)
PT (6) PT1255547E (hu)
RS (1) RS50407B (hu)
SI (5) SI2092936T1 (hu)
SK (1) SK287107B6 (hu)
TW (1) TWI292317B (hu)
UA (1) UA79069C2 (hu)
WO (2) WO2001058451A1 (hu)

Families Citing this family (329)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
HUP0100310A3 (en) * 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
KR101216270B1 (ko) 1999-10-29 2012-12-31 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
RS50407B (sr) 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
WO2003002100A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
ATE376832T1 (de) * 2001-07-06 2007-11-15 Penwest Pharmaceuticals Co Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
EP1406630A1 (en) 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
CA2454328C (en) * 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
MXPA04001210A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
WO2003013433A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
US20030091635A1 (en) * 2001-09-26 2003-05-15 Baichwal Anand R. Opioid formulations having reduced potential for abuse
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
PT1436012T (pt) * 2001-10-18 2018-03-27 Nektar Therapeutics Conjugados poliméricos de antagonistas de opióides
US20030125347A1 (en) * 2001-11-02 2003-07-03 Elan Corporation Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
ES2500117T3 (es) * 2002-02-22 2014-09-30 Shire Llc Novedosos compuestos farmacéuticos de liberación sostenida para prevenir el abuso de sustancias controladas
ATE510534T1 (de) 2002-03-14 2011-06-15 Euro Celtique Sa Naltrexonhydrochlorid-zusammensetzungen
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
AU2003220551A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
CN102813654A (zh) * 2002-04-05 2012-12-12 欧洲凯尔蒂克公司 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂
IL164221A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
IL164222A0 (en) 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
WO2003090729A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Alza Corporation Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP1594467A4 (en) * 2002-07-05 2008-10-22 Collegium Pharmaceutical Inc MISUSE OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF OPIOIDES AND OTHER MEDICAMENTS
AU2003281182A1 (en) * 2002-07-11 2004-02-02 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
AR040682A1 (es) 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
DE10237056A1 (de) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin
KR20050086409A (ko) * 2002-08-15 2005-08-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학 조성물
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1555996A2 (en) 2002-10-31 2005-07-27 Euro-Celtique Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
EP1615625A4 (en) * 2003-04-21 2010-12-15 Euro Celtique Sa INVIOLABLE DOSAGE FORM CONTAINING CO-EXTRUDED PARTICLES OF REPELLENT AGENT AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
MXPA05011557A (es) 2003-04-29 2006-03-09 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones para afectar perdida de peso.
ME00276B (me) * 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
ES2289542T3 (es) * 2003-08-06 2008-02-01 Grunenthal Gmbh Forma farmaceutica protegida contra un posible abuso.
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
SI1663229T1 (sl) * 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
MXPA06003392A (es) * 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
WO2005037318A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
EP2269606A3 (en) 2003-10-30 2012-04-25 ALZA Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
SI1691892T1 (sl) * 2003-12-09 2007-08-31 Euro Celtique Sa Varnostna koekstrudirana dozirna oblika, ki vsebuje aktivno sredstvo in protisredstvo, in postopek njene izdelave
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
PT1718258E (pt) * 2004-02-23 2009-06-16 Euro Celtique Sa Dispositivo de administração transdérmica de opióides com resistência ao abuso
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
KR100963914B1 (ko) * 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1765292B1 (en) * 2004-06-12 2017-10-04 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
UA88477C2 (ru) 2004-08-13 2009-10-26 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, которая содержит прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ ее изготовления и ее применение
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
MX2007009162A (es) 2005-01-28 2007-10-23 Euro Celtique Sa Formas de dosis rsistente al alcohol.
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1879557A1 (en) * 2005-05-13 2008-01-23 Alpharma, Inc. Morphine sulfate formulations
WO2006124584A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Alza Corporation Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
CA2608361A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US20090155357A1 (en) * 2005-08-01 2009-06-18 Alpharma Inc. Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations
AU2006274541B2 (en) 2005-08-02 2012-12-13 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
PT2135603E (pt) 2005-11-22 2013-04-03 Orexigen Therapeutics Inc Composições e métodos para aumentar a sensibilidade à insulina
JP5586151B2 (ja) * 2005-12-13 2014-09-10 バイオデリバリー サイエンシーズ インターナショナル インコーポレイティッド 乱用抵抗性経粘膜薬剤送達デバイス
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
CN101370485A (zh) * 2006-01-21 2009-02-18 艾博特股份有限两合公司 用于滥用药物给药的剂型和方法
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) * 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
RU2435569C2 (ru) * 2006-03-16 2011-12-10 Трис Фарма, Инк. Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
JP2009535409A (ja) * 2006-05-03 2009-10-01 コーワ ファーマシューティカルズ アメリカ，インコーポレイティド 即効性ジクロフェナク−オピオイド組成物に基づく急性疼痛医薬
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2526932B1 (en) * 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
WO2008011194A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
WO2008011595A2 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
JP2010506833A (ja) * 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
US20080110792A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
DE102006054731B4 (de) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
EP2101740B1 (en) 2006-12-04 2013-11-06 Orexo AB New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids
KR20090125243A (ko) 2007-02-01 2009-12-04 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 퍼옥사이드 및 레티노이드를 함유하는 국소 도포용 조성물
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
CA2678367C (en) * 2007-03-02 2014-07-08 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
PL2187873T3 (pl) * 2007-08-13 2019-01-31 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania
MX2010002409A (es) * 2007-09-03 2010-05-19 Nanotherapeutics Inc Composiciones y metodos para la distribucion de farmacos escasamente solubles.
WO2009079521A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2009079518A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
KR20100121463A (ko) 2007-12-17 2010-11-17 라보팜 인코포레이트 오용 예방적 방출 제어형 제제
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9700552B2 (en) 2008-02-28 2017-07-11 Syntropharma Limited Pharmaceutical compositions for treatment of addiction
BRPI0912014A2 (pt) 2008-05-09 2019-03-06 Grünenthal GmbH processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob uso de uma etapa de congelamento por atomização
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
US20110177133A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-21 Michael Hopp Use of opioid antagonists for treating urinary retention
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR101806796B1 (ko) 2008-10-30 2017-12-08 그뤼넨탈 게엠베하 신규하고 강력한 타펜타돌 용량형
EP2379111B1 (en) * 2008-12-12 2013-03-20 Paladin Labs Inc. Narcotic drug formulations with decreased abuse potential
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
US20120065221A1 (en) * 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
EP2421515A2 (de) * 2009-04-22 2012-02-29 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
RU2015138422A (ru) 2009-07-22 2018-12-25 Грюненталь Гмбх Стабильная при окислении, прочная на излом лекарственная форма
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
CA2792878C (en) * 2010-03-12 2019-10-22 Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
CN103002881B (zh) 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 载有活性剂的颗粒与额外活性剂的组合
CH705273B1 (de) * 2010-05-10 2016-06-15 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzung – umfassend Hydromorphon und Naloxon.
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
PL2611426T3 (pl) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Postać dawkowania zawierająca nieorganiczne sole, odporna na zgniatanie
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (ja) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
CA2991217C (en) 2010-12-22 2020-06-09 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
JP5638151B2 (ja) 2010-12-23 2014-12-10 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 不正加工抵抗性の（ｔａｍｐｅｒｒｅｓｉｓｔａｎｔ）固形経口剤形
SG191208A1 (en) * 2010-12-28 2013-07-31 Euro Celtique Sa A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
AU2012219322A1 (en) 2011-02-17 2013-05-09 QRxPharma Ltd. Technology for preventing abuse of solid dosage forms
WO2013003845A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
EP2736497B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US10201502B2 (en) 2011-07-29 2019-02-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
CA3119258A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
BR112014006356B1 (pt) 2011-09-19 2022-01-18 Orexo Ab Comprimido sublingual, processo para a preparação do mesmo e seu uso
WO2013084059A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly (epsilon- caprolactone) and polyethylene oxide
MX352795B (es) 2011-12-12 2017-12-07 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina.
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
EA201992762A1 (ru) * 2011-12-21 2020-07-31 Байоделивери Сайенсиз Интернэшнл, Инк. Трансмукозальные устройства для доставки лекарств для применения при облегчении хронической боли
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
TWI522101B (zh) 2012-04-17 2016-02-21 普渡製藥有限合夥事業 處理由類鴉片引起之不利的藥效動力反應之系統和方法
MX362357B (es) 2012-04-18 2019-01-14 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion farmaceutica resistente a la adulteracion y resistente a la liberacion inmediata de la dosis.
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
KR20210012056A (ko) 2012-06-06 2021-02-02 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 과체중 및 비만의 치료 방법
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (ko) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
BR112015017451B1 (pt) 2013-02-05 2023-01-10 Purdue Pharma L.P. Formulações farmacêuticas resistentes à violação
US11571390B2 (en) 2013-03-15 2023-02-07 Othemo Life Sciences, Inc. Abuse deterrent compositions and methods of use
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
AR096439A1 (es) 2013-05-29 2015-12-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas
WO2014191397A1 (en) * 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
MX362614B (es) 2013-06-04 2019-01-28 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema de liberación transdérmico.
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
EP3062777A2 (en) 2013-10-31 2016-09-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
UA116405C2 (uk) 2013-11-13 2018-03-12 Євро-Селтік С.А. Гідроморфон та налоксон для лікування болю та синдрому опіоїдної дисфункції кишечнику
CN105934241B (zh) 2013-11-26 2020-06-05 格吕伦塔尔有限公司 通过低温研磨制备粉末状药物组合物
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
DE112015001251T5 (de) 2014-03-14 2017-01-19 Opiant Pharmaceuticals Inc. Nasale Arzneimittelprodukte und Verfahren zu deren Verwendung
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
JP2017518980A (ja) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤
WO2015181059A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US10493027B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Mucodel Pharma Llc Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery
WO2016022816A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Mucodel Pharma Llc Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2016091805A2 (de) * 2014-12-08 2016-06-16 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
FR3032353B1 (fr) 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur
EP3285745A1 (en) 2015-04-24 2018-02-28 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN108369222B (zh) * 2015-08-31 2021-06-04 明尼苏达大学董事会 阿片受体调节剂及其用途
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
KR20180050400A (ko) * 2015-09-09 2018-05-14 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 미셀 기술의 생물약학 적용
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
GB201520390D0 (en) * 2015-11-19 2016-01-06 Euro Celtique Sa Composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
US10532385B2 (en) 2016-06-29 2020-01-14 Disposerx, Inc. Disposal of medicaments
WO2018012627A1 (ja) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 送風装置および空気調和機
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
JP2020536892A (ja) 2017-10-09 2020-12-17 ローズ ファーマシューティカルズ エル．ピー． 医薬レジネート組成物、それを作製する方法、およびその使用
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN109232748B (zh) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用
US20220105085A1 (en) * 2019-01-31 2022-04-07 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
BR112022000218A2 (pt) * 2019-07-10 2022-02-22 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica estável livre de lactose e processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável livre de lactose
IT201900013473A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Vetagro Int S R L Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023146983A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Aardvark Therapeutics, Inc. Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
EP0103636B1 (en) 1982-03-16 1990-09-12 Rockefeller University Use of opium antagonists for the manufacture of medicaments for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0236477B1 (en) 1985-09-06 1993-01-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Use of 6-methylene-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphine
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
EP0219243A2 (en) 1985-10-11 1987-04-22 Advanced Micro Devices, Inc. Process of manufacturing a bipolar transistor
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ES2058111T3 (es) 1986-06-10 1994-11-01 Euro Celtique Sa Composicion de liberacion controlada de dihidrocodeina.
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (de) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Kosmetische zubereitungen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH01279895A (ja) * 1988-01-20 1989-11-10 Baker Cummins Pharmaceut Inc オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) * 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DK0566709T5 (da) 1991-09-06 2009-05-18 Ortho Mcneil Janssen Pharm Præparat indeholdende et tramadolmateriale og acetaminophen og anvendelse deraf
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
CA2138026C (en) 1992-06-22 2003-09-09 Eckard Weber Novel 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and uses therefor as glycine receptor antagonists
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
JP2563100Y2 (ja) 1992-08-05 1998-02-18 日本精工株式会社 シートベルト用リトラクター
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
CA2145207A1 (en) 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
DE69525847T2 (de) * 1994-09-19 2002-09-05 Du Pont Pharm Co Zusammensetzungen von opioid antagonisten mit selektiven serotonin-aufnahme inhibitoren, zur behandlung von alkoholismus und alkohoabhängigkeit
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CN1160115C (zh) 1994-12-12 2004-08-04 奥默罗斯公司 用于抑制疼痛,炎症和痉挛的冲洗液和方法
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
NZ311474A (en) 1995-06-09 1997-09-22 Euro Celtique Sa Formulations for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
CZ297951B6 (cs) 1997-02-14 2007-05-02 Gödecke Aktiengesellschaft Zpusob stabilizace naloxonu
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
DK1041987T3 (da) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa Oral farmaceutisk doseringsform omfattende en kombination af en opioid-agonist og naltrexon
HUP0100310A3 (en) * 1997-12-22 2002-11-28 Euro Celtique Sa A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6248691B1 (en) * 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
BR9911070A (pt) * 1998-05-27 2001-02-06 Euro Celtique Sa Sistema de liberação de droga compreendendo uma matéria-prima de medicamento sólido acentuadamente compacto
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
PT1244447E (pt) 1999-11-29 2007-02-28 Adolor Corp Métodos e composições inovadoras envolvendo opióides e antagonístas opióides
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
RS50407B (sr) * 2000-02-08 2009-12-31 Euro-Celtique S.A., Oralne formulacije opijatnog agonista otporne na mehaničke,termičke i/ili hemijske promene fizičkih osobina doznog oblika
WO2001068080A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2001093852A2 (en) 2000-06-09 2001-12-13 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
ES2361148T3 (es) * 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
MXPA04001210A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
ATE510534T1 (de) 2002-03-14 2011-06-15 Euro Celtique Sa Naltrexonhydrochlorid-zusammensetzungen
AU2003220551A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
CN102813654A (zh) 2002-04-05 2012-12-12 欧洲凯尔蒂克公司 含有羟氢可待酮和烯丙羟吗啡酮的药物制剂
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
KR20050086409A (ko) 2002-08-15 2005-08-30 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학 조성물
PT1551372T (pt) 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
WO2004071423A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Euro-Celtique S.A. Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
MXPA06003392A (es) 2003-09-25 2006-06-08 Euro Celtique Sa Combinacion farmaceutica de hidrocodona y naltrexona.
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
DE10353196A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
AU2004296821B2 (en) 2003-12-05 2011-05-12 Carefusion 303, Inc. Patient-controlled analgesia with patient monitoring system
US20050256072A1 (en) * 2004-02-09 2005-11-17 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
EP2526932B1 (en) * 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition
JP2010506833A (ja) 2006-10-11 2010-03-04 アルファーマ，インコーポレイテッド 医薬組成物
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2009079521A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2009079518A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP2013540807A (ja) 2010-10-26 2013-11-07 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー オピオイド過量投与によって誘発される呼吸抑制を減弱する製剤および方法
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
CA2400567C (en) 2008-01-15
HK1051487A1 (zh) 2003-08-08
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
NO20023728L (no) 2002-10-04
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
PT1255547E (pt) 2008-11-24
BR0108379A (pt) 2002-11-05
PT2283842E (pt) 2015-07-01
SI2283842T1 (sl) 2015-07-31
US7658939B2 (en) 2010-02-09
IL151057A (en) 2008-03-20
US8586088B2 (en) 2013-11-19
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
JP2016222730A (ja) 2016-12-28
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
KR100552038B1 (ko) 2006-02-20
US9278073B2 (en) 2016-03-08
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
US8357399B2 (en) 2013-01-22
IL204761A (en) 2011-10-31
EP2092936A3 (en) 2009-10-21
OA12215A (en) 2006-05-09
JP6063427B2 (ja) 2017-01-18
CN1418098A (zh) 2003-05-14
BRPI0108380B8 (pt) 2021-05-25
US10588865B2 (en) 2020-03-17
US8936812B2 (en) 2015-01-20
US20190350868A1 (en) 2019-11-21
AU3687701A (en) 2001-08-20
IL151057A0 (en) 2003-04-10
US8236351B2 (en) 2012-08-07
NO324717B1 (no) 2007-12-03
JP2017048210A (ja) 2017-03-09
KR20020071032A (ko) 2002-09-11
PL210845B1 (pl) 2012-03-30
EA200200840A1 (ru) 2003-02-27
EA004876B1 (ru) 2004-08-26
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
NO20023729D0 (no) 2002-08-07
NZ520554A (en) 2005-08-26
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
PT2092936E (pt) 2013-06-20
US7718192B2 (en) 2010-05-18
SI2092936T1 (sl) 2013-07-31
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
US6696088B2 (en) 2004-02-24
CZ20022706A3 (cs) 2003-01-15
IL181356A (en) 2011-10-31
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
US7842309B2 (en) 2010-11-30
NO20023728D0 (no) 2002-08-07
US20050095291A1 (en) 2005-05-05
JP2003522144A (ja) 2003-07-22
PL358088A1 (en) 2004-08-09
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
BRPI0108380B1 (pt) 2019-10-01
JP2012176993A (ja) 2012-09-13
US7842311B2 (en) 2010-11-30
HUP0204163A2 (hu) 2003-04-28
CN101703777A (zh) 2010-05-12
ES2415407T3 (es) 2013-07-25
JP5351538B2 (ja) 2013-11-27
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
CY1114063T1 (el) 2016-07-27
DK2092936T3 (da) 2013-06-17
ME00398B (me) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
NO20023729L (no) 2002-10-04
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
PT2277521E (pt) 2015-07-01
JP5676504B2 (ja) 2015-02-25
US7682632B2 (en) 2010-03-23
IL215132A0 (en) 2011-10-31
SI2517710T1 (sl) 2015-07-31
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
PT2517710E (pt) 2015-07-01
AP2002002617A0 (en) 2002-09-30
CN101703777B (zh) 2012-11-28
UA79069C2 (en) 2007-05-25
US20080306104A2 (en) 2008-12-11
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
ES2539945T3 (es) 2015-07-07
RS50407B (sr) 2009-12-31
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
BRPI0108380A8 (pt) 2018-04-24
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
JP2003522146A (ja) 2003-07-22
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
AU776666B2 (en) 2004-09-16
AP1665A (en) 2006-09-22
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
US9801828B2 (en) 2017-10-31
PT1299104E (pt) 2009-07-21
SK287107B6 (sk) 2009-12-07
SK11342002A3 (sk) 2003-03-04
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
AU3687601A (en) 2001-08-20
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
EP2517710B1 (en) 2015-03-25
BG65828B1 (bg) 2010-02-26
JP2009138007A (ja) 2009-06-25
YU58902A (sh) 2005-11-28
GEP20053614B (en) 2005-09-26
AU776904B2 (en) 2004-09-23
JP2014169306A (ja) 2014-09-18
EE05171B1 (et) 2009-06-15
CN100563656C (zh) 2009-12-02
MXPA02007686A (es) 2003-03-27
HK1056822A1 (en) 2004-03-05
CZ299991B6 (cs) 2009-01-14
EE200200437A (et) 2003-12-15
HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
BG106986A (bg) 2003-04-30
JP2012158592A (ja) 2012-08-23
JP6403742B2 (ja) 2018-10-10
ES2540103T3 (es) 2015-07-08
SI2277521T1 (sl) 2015-07-31
DK1299104T3 (da) 2009-08-03
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
MXPA02007690A (es) 2004-08-23
ES2326730T3 (es) 2009-10-19
KR20020073542A (ko) 2002-09-26
CY1109270T1 (el) 2014-07-02
HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
DE60138706D1 (de) 2009-06-25
MEP48308A (en) 2011-05-10
ATE431145T1 (de) 2009-05-15
SI1299104T1 (sl) 2009-10-31
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
JP2008019280A (ja) 2008-01-31
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
ES2539904T3 (es) 2015-07-07
IL181356A0 (en) 2007-07-04
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
HK1135907A1 (en) 2010-06-18
US10350173B2 (en) 2019-07-16
TWI292317B (en) 2008-01-11
BR0108380A (pt) 2002-10-29
CN1423559A (zh) 2003-06-11
JP2015044838A (ja) 2015-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588865B2 (en) Tamper resistant oral opioid agonist formulations
MXPA04001210A (es) Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: EURO-CELTIQUE S.A., LU

Free format text: FORMER OWNER(S): EURO-CELTIQUE S.A., LU