KR100552038B1 - 손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제 - Google Patents

손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제 Download PDF

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제이. 데이비드 해덕스
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유로-셀티크 소시에떼 아노뉨
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Abstract

본 발명은 1)방출가능한 형태에서의 오피오이드 효능제 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 고립된 오피오이드 길항제로 구성된 경구용 제형으로, 여기서 상기 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 함량에 대한 손상된 후 상기 제형으로부터 방출된 길항제 함량의 비율(ratio)은 약 4:1 또는 그 이상이며, 이는 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 것으로, 여기서 효능제와 길항제는 상호분산가능한(iterdispersed) 것이지만, 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것이 아니다.

Description

손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제 {Tamper-resistant oral opioid agonist formulations}
본 발명은 손상-저항성 경구용 오피오이드 효능제 제제에 관한 것이다.
오피오이드 효능제로도 알려진 오피오이드는 아편(opium) 또는 몰핀과 같은 성질을 나타내는 약물의 그룹을 말한다. 오피오이드는 강한 진통제를 완화시키기 위하여 주로 사용되었지만, 졸음(drowsiness), 호흡기 질환 등을 포함한 많은 다른 약물학적 효과를 가지고 있으며, 의식을 잃지 않고 기분과 마음의 혼탁을 바꿀 수도 있다. 효능제로서의 오피오이드는 두뇌 및 다른 조직에서 입체특이성 및 포화성 결합 부위와 상호 작용을 한다. 내성 오피오이드계 펩타이드는 태도, 기분 및 행동과 같은 고통의 지각과 관련될 수 있다고 추정되는 중앙 신경계(central nervous system)의 영역에 특히 존재하여 신경내분비학적인 기능을 조절한다. 아편은 20가지 이상의 다른 알칼로이드(alkaloid)를 함유한다. 몰핀, 코데인(codeine) 및 파파베린(papaverine)은 이러한 그룹에 포함된다.
19세기 중반에, 천연 그대로의 아편 제제가 아닌 몰핀과 같은 순수한 알칼로이드의 사용이 의학계 전체에 퍼지기 시작했다. 비경구에 의한 몰핀의 사용은 천연의 아편 제제보다 더욱 심하고 다양한 강박적 약물 사용을 유발하기 쉬웠다. 이러한 오피오이드의 중독에 대한 문제는 중독을 유발시킬 가능성으로부터 자유로울 수 있는 유력한 진통제를 위한 연구를 하게끔 고무시켰다. 1967년에, 연구진들은 몰핀 유사 약물, 길항제 및 소위 "혼합된 효능제-길항제" 사이의 복잡한 상호작용은 오피오이드 및 관련된 약물에 대한 1 종류 이상의 수용체의 존재를 가정함으로써 가장 잘 설명될 수 있다고 결론지었다.
몰핀계 작용과 관련된 새로운 총체적인 합성 실체의 출현으로, "오피오이드"라는 말은 오피오이드 수용체의 아종(subspecies)의 어떤 것에 입체특이성으로 묶을 수 있고, 효능제으로서의 작용을 나타낼 수 있는 외인성 물체의 모두에 대한 포괄적인 의장으로 유지하게 되었다. 이러한 약제학에서 진보적인 이해에도 불구하고, 남용 가능성으로부터 진통제 오피오이드의 개발을 가져오지는 못하였다.
반복된 오피오이드 사용에 대한 신체적 의존성과 내성(tolerance)의 개발에 대한 가능성은 모든 오피오이드 약물의 특징적인 형상이며, 심리학적 의존성(예를 들면, 중독과 같은)의 개발에 대한 가능성은, 비록 물리요법(iatrogentic) 중독이 드물다 하더라도, 오피오이드와 관련된 고통의 치료에 사용하는 데 주요한 관심 중의 하나이다. 오피오이드의 사용과 관련된 다른 주요한 관심 중의 하나는 고통당하는 환자로부터 다른(고통당하지 않는) 환자로 중독과 같은 부정한 목적으로 이러한 마약이 전환되는 것이다.
오피오이드의 전체적인 남용 가능성은 어느 하나의 인자로부터 생성되는 것 은 아니다. 대신, 이것은 마약을-추구하는 행동(drug-seeking behavior)을 가져오기에 충분한 고통의 유발을 중지시킬 수 있는 약물에 대한 신체적 의존성과 같은 종류를 생성시키는 약물의 능력; 다른 약물의 중지에 의해 발생된 증상의 중지를 억압할 수 있는 능력; 몰핀 및 다른 오피오이드에 의해 발생된 것과 비슷한 도취감(euphoria)을 유발시킬 수 있는 정도; 약물을 상기 정상적인 치료범위에서 투여했을 때 발생할 수 있는 도성의 패턴; 및 수용성과 같은 약물의 물리적 특성을 포함하는 인자들의 복합체이다. 이러한 물리적 특성은 약물이 비경구 루트를 통하여 중독될 수 있는지 아닌지를 결정할 수도 있다.
미국에서의 강박적 마약 사용자들을 제어하기 위한 노력은, 강박적 마약 사용자들의 통증을 치료하는데 있어서 오피오이드의 사용에 제한을 가함으로써 약물의 입수가능성을 제어하려는 노력을 포함한다. 실제로는, 의사들은 그러한 약물에 대한 심리적 의존성, 즉 중독성을 발현할 성향이 있어 보이는 사람들에게 효능있는 오피오이드 진통제를 투여해야 하는 선택의 상황에 놓일 때가 자주 있다. 이러한 문제에 대해서는, 남용의 가능성이 없는 다른 약물로 충분할 때에는 이러한 환자들에게 오피오이드를 주어서는 안되며; 이러한 환자들에게 비경구로 남용될 수 있는 제형을 주어서도 안되고, 단지 한번에 며칠 분의 공급만이 주어져야 한다고 권고되어 왔다.
오피오이드의 사용과 의존성에 대한 3개 이상의 기본적인 패턴이 확인되었다. 첫 번째, 각 개인들의 마약 사용은 약물 처방의 상황에서 시작되며, 의사와 같은 정당한 출처를 통해 그들에게 최초로 공급해준 사람들과 관련된다. 다른 패턴은 실험적으로 또는 "기분전환(recreational)"으로 마약을 사용을 시작하여 더 강도가 강한 사용으로 진행된다. 세번째 패턴은 전술한 패턴의 하나 또는 다른 하나로부터 시작된 사용자들과 관련된 것이지만, 나중에는 허가된 중독 프로그램으로부터 얻은 메타돈(methadone)과 같은 경구용 오피오이드로 전환된다.
내성은 진통제(analgesia) 또는 도취증(euphoria), 또는 저하된 무통각증, 도취증 또는 다른 오피오이드 영향의 결과 동일한 도스의 반복된 투여로 인한 진찰의 동일한 레벨을 수행하기 위한 순서로 시간의 주기를 넘어 오피오이드의 도스를 증가시킬 필요가 있는 것을 말한다. 호흡기 진정제, 마취약(analgesic), 진정제(sedative) 및 오피오이드의 도취감을 일으키는 효과에 대한 내성도의 눈에 뛸만한 발현을 찾아왔다. 그러나, 이런 내성은 사용하는 패턴에 따른 고통의 치료를 필요로 하는 중독자 또는 환자 중 어느 한 사람에게 발현될 수 있는 속도여야 한다.
만일 오피오이드가 빈번하게 사용된다면, 도스를 증가시킬 필요가 있다. 이러한 내성은 오피오이드의 모든 효과에 동일한 속도로 또는 동일하게 발현되는 것은 아니다. 심지어 호흡기 진정제에 대한 높은 내성을 가진 사용자라 할지라도 동공 축소(miosis) 및 변비(constipation)를 나타내는 데 계속적으로 효과적이다. 오피오이드에 대한 내성은 약제 투여 중지증후군이 끝났을 때 대부분 사라지게 된다. 신체적인 의존도는 오피오이드의 반복적인 투여 또는 증가된 사용으로 발현될 수 있다. 신체적인 의존도는 오피오이드의 사용을 멈춘 후에 점차 확대될 수 있거나, 마취약의 길항제("재촉된 투약중지"(precipitated withdrawal)라 부름)"의 투여 후에 급격하게 증가된다.(예를 들면 수분 내에) 약물에 대한 의존은 의존성을 낳게 되고, 습관적인 사용과 도스의 지속, 중단의 증상은 횟수 및 종류, 지속 및 엄정(severity)에 따라 다르다.
가장 일반적인 중단증후군의 증상은 식욕감퇴(anorexia), 체중 감소, 동공 팽창(pupillary dilation), 과도한 발한으로 인한 한기의 교차, 복부 경련(abdominal cramps), 메스꺼움(nausea), 토함(vomiting), 근육 경련, 과잉자극 감수성(hyperirritability), 유루(lacrimation), 리노레아(rinorrhea), 거위 살빛(goose flesh), 및 심장박동수의 증가 등을 포함한다.
자연적인 자제 증후군은 통상적으로 마지막 도스 후 약 24-48 시간에 발생하기 시작하여, 최대 강도가 약 3일까지 이르러 3주 정도 되어서야 감소하기 시작한다. 재촉된 자제 증후군(precipitated abstinence syndrome)은 도스 및 특정의 길항제의 지속 및 강도에 따라 다른 오피오이드의 길항제의 투여에 의해 생성되지만, 일반적으로 수분에서 수 시간까지 그 정도가 다르다.
오피오이드에 대한 정신적인 의존증(예를 들면, 중독)은 도취감을 성취하려는 쪽으로 향하는 약물-추구 행동과 정신사회경제적 압력과 같은 것으로부터 도피하려는 특징을 나타낸다. 중독은 자체-해악에 직면하고 비약물학적 목적으로 오피오이드를 투여하기 위하여 지속될 것이다.
종래 오피오이드 진통제와 관련된 남용 가능성을 조절하기 위하여 많은 시도들이 있었다. 예를 들면, 펜타조신(pentazocine)과 날록손(naloxone)의 조합은 미국에서 정제로 제조되어 유용하게 사용되었으며, Talwin Nx 라는 상품명으로 사노 피-윈트롭(Sanofi-Winthrop)에 의해 제조된 바 있다. Talwin Nx는 펜타조신 하이드로클로라이드 50mg 당량과 날록손 하이드로클로라이드 0.5mg 당량을 포함한다. Talwin Nx는 심각한 고통을 완화시키는 데 효과가 있는 것으로 나타났다.
이 조합에서의 날록손의 함량은 경구로 복용했을 때는 낮은 활성도를 가지며, 펜타조신의 약물학적 활동을 극소로 방해한다. 그러나, 이와 같이 비경구로 투여된 날록손 함량은 마취성 마취제에 대하여 매우 상반되는 작용을 가진다. 따라서, 날록손의 함유는 제형이 용해되거나 주입됐을 때 발생되는 경구용 펜타조신의 오용 형태를 억제하기 위한 의도이다. 따라서, 이러한 투약은 비경구용 오용을 위해서는 앞서 경구용 펜타조신 제형보다 더 낮은 가능성을 가진다.
그러나, 여전히 경구용 루트를 통하여 오용 및 남용이 예를 들면, 한번에 복수의 도스를 투여하는 것 등으로 환자에게 실시되고 있다. 틸리딘(tilidine,50mg)과 날록손(naloxone, 4mg)으로 구성된 결정된 조합 치료는 1978년(Valoron N, Goedecke) 이래로 심각한 고통의 치료를 위하여 독일에서 유용하게 사용되어 왔다. 이러한 약물의 조합에 대한 이론적 해설은 고통의 경감에 효과적이고 몰핀 수용체에서 날록손으로-유도된 적대심을 통하여 틸리딘 중독을 제거한다는 것이다. 부푸레놀핀(bupurenolpine)과 날록손의 결정된 조합이 뉴질랜드(Temgesic Nx, Reckitt & Colman)에서 고통을 치료하기 위하여 소개되었다.
본 발명의 목적은 오피오이드 효능제(opioid agonist) 내에 함유된 오피오이 드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 오피오이드 효능제의 진통 효과에 영향을 주거나 투약 중지를 재촉할 위험을 초래할 가능성이 없는 오피오이드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예의 목적은 오용, 남용 또는 전환사용(diversion)에 대하여 저항성을 가지는 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공하는 데 있는 바, 여기서 저항성은 동시-투여된 오피오이드 효능제와 길항제의 혼합에 대한 효과로서 각 환자들-효능의 차이에 의존하지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예의 목적은 제형이 손상되지 않고 경구 투여됐을 때 오피오이드 효능제의 진통 효능을 변화시키지 않지만, 만일 제형이 손상될 때에는 오피오이드 효능제의 효과에 간섭함으로써 남용을 방지할 수 있는 오피오이드 길항제의 용량과 함께 유효한 용량의 오피오이드 효능제를 함유하는 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 목적은 경구용 오피오이드 제형의 남용을 방지할 수 있는 방법을 제공하는 데 있는 바, 여기서 제형은 또한 격리된 오피오이드 길항제의 도스를 포함하며, 예를 들면, 도스를 손상되지 않게 투여됐을 때는 생체이용가능하지 않지만, 제형이 손상되었을 때는(오피오이드 진통제의 도스를 오용하는 시도와 같은) 생체 이용가능성을 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 다른 목적은 간장의 신진대사 또는 생리기능에 있어서의 개인적 다양성, 신체적 의존성 또는 내성의 경우와 같이 오피오이드 효능제의 진통 작용의 변경을 피해야만 하는 경우에 급성 또는 만성 통증의 관리에 사용하기에 적합하거나 사용하려고 의도된 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서의 다른 목적은 경구용, 비경구용, 비내 및/또는 혀 밑의(sublingual) 루트를 통한 오용을 감소시키면서, 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 가지고 인간 환자의 고통을 치료하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기의 목적의 모두 또는 일부 및 다른 것들은 본 발명의 구현예에 의해 수행될 것이며, 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제로 구성된 경구용 제형의 일부와 관련되며, 여기서 오피오이드 길항제는 실제로 비-방출 형태(즉, 격리된 것임)로 존재한다.
바람직한 구현예에서, 제형은 경구를 통해 치료 유효량의 오피오이드 효능제를 함유하고 있으며, 이 제형은 원하는 진통 효과를 제공한다. 오피오이드 길항제는 실제로 방출가능하지 않은 형태로 존재하기 때문에, 제형이 경구로 손상되지 않은 상태로 투입되었을 때 오피오이드 효능제의 진통 효과를 차단하지 못하며, 오피오이드 내성이 있거나 의존형 환자에게 투약중지를 촉진시킬 위험을 가지지 않는다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제로 구성되며, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로, 상기 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 양에 대한 손상된 후 상기 제형으로부터 방출된 길항제 양의 비율은 약 4:1 또는 그 이상이며, 여기서 효능제와 길항제는 상호분산되고(iterdispersed), 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제으로 구성되며, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로, 상기 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 함량에 대한 손상된 후 상기 제형으로부터 방출된 길항제의 함량의 비율은 약 4:1 또는 그 이상이며, 여기서 길항제는 실제로 길항제의 방출을 방지하기 위하여 격리시킬 수 있는 재료(sequestering materials)로 각기 코팅된 멀티미립자(multiparticulate) 형태로 된 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제으로 구성되며, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로, 상기 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 함량에 대한 손상된 후 상기 제형으로부터 방출된 길항제 함량의 비율은 약 4:1 또는 그 이상이며, 여기서 길항제는 실제로 길항제의 방출을 방지하기 위하여 고립시킬 수 있는 재료로 구성된 메트릭스에 분산된 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제로 구성되며, 1시간 후 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 함량에 대한 손상되지 않은 제형을 함유한 길항제의 함량의 비는 약 4:1 또는 그 이상이며, 이는 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 것으로, 여기서 효능제와 길항제는 상호분산가능한(iterdispersed) 것이지만, 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 오피오이드 길항제으로 구성되며, 1시간 후 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 함량은 날트렉손(naltrexone) 0.25mg 생물학적당량(bioequivalent)의 양보다 적고, 손상된 후 제형으로부터 1시간 후 방출된 길항제의 함량은 날트렉손 0.25mg 생물학적당량(bioqeuivalent) 또는 그 이상이며, 이러한 방출은 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 것으로, 여기서 효능 제와 길항제는 상호분산가능한(iterdispersed) 것이지만, 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것은 아니다. 바람직하기로는, 손상된 제형으로부터 1시간 후 방출된 길항제의 함량은 날트렉손 0.5mg 생물학적당량의 함량이거나 또는 그 이상이며 및/또는 손상되지 않은 제형으로부터 1시간 후 방출된 길항제의 함량은 날트렉손 0.125mg 생물학적량이거나 그 이하이다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)제형이 손상되지 않은 형태로 투여됐을 때, 실제로 방출되지 않는 격리된 날트렉손(naltrexone) 또는 약물학적으로 허용가능한 이들의 염으로 구성되며, 이는 1시간 후 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 날트렉손의 함량은 0.25mg보다 적으며, 손상된 후 제형으로부터 1시간 후 방출된 날트렉손의 함량은 0.25mg 또는 그 이상이며, 이러한 방출은 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 것으로, 여기서 효능제와 날트렉손은 상호분산가능한(iterdispersed) 것이지만, 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것은 아니다. 이 구현예에서는 선택적으로, 손상된 제형으로부터 1시간 후 방출된 길항제의 경구 함량은 날트렉손 약 0.5mg 또는 그 이상이며, 및/또는 손상되지 않은 제형으로부터 1시간 후 방출된 길항제의 함량은 날트렉손 0.125mg 또는 그 이하이다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)치료유효한 오피오이드 효능제, 및 2)격리된 오피오이드 길항제, 이는 경구 투여후 1시간에서, 손상되지 않은 제형이 길항제의 약 25%이상 방출되지 않으며, 진통제를 제공하는 제형과 방출된 길항제는 진통 효능에 영향을 주지 않으며, 여기서 효능제와 길항제는 상호분산가능한(iterdispersed) 것이지만, 두 개의 다른 층으로 서로 분리되는 것은 아니다. 바람직하기로는, 손상되지 않은 제형은 길항제의 약 12.5% 이상 방출되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제로 구성되며, 여기서 길항제는 길항제의 방출을 방지하기 위하여 격리시킬 수 있는 재료(sequestering materials)로 각기 코팅된 멀티미립자(multiparticulate) 형태로 된 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형은 1)방출가능한 형태의 오피오이드 효능제, 및 2)실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제로 구성되며, 여기서 길항제는 길항제의 방출을 방지하기 위하여 격리시킬 수 있는 재료(sequestering materials)로 구성된 메트릭스 내에 분산된 것이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 본 발명의 손상되지 않은 경구용 제형은 경구 투여 후 1시간 때에 그 내에 함유된 오피오이드 길항제의 일부를 방출한다. 예를 들면, 제형은 1시간 때에 0.025mg 이상의 날트렉손 또는 다른 길항제의 생물학적당량(bioeqivalent)의 도스를 방출시킨다. 이런 구현예에서는, 제형은 환자에게 진통제를 제공하며, 방출된 길항제는 진통 효능에 영향을 주지 않는다.
또한 이 구현예에서, 제형은 경구 투여 후 1시간 때에 날트렉손 0.25mg 또는 그 이상을 방출시키지 않는 것이 바람직하다. 손상되지 않은 제형으로부터 날트렉손의 방출은 이 구현예의 목적을 위해서 측정될 수 있는 것이며, 이는 75 rpm, 37 ℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 효능제 및 날트렉손 또는 실제로비-방출 형태의 이들의 염으로 구성된 경구용 제형과도 관련되는 바, 여기서 효능제와 날트렉손은 적어도 부분적으로는 상호분산가능하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 효능제; 및 실제로는 비-방출 형태의 경구적으로-생체유용한 오피오이드 길항제로 구성된 경구용 제형과도 관련되는 바, 여기서 효능제와 길항제는 적어도 부분적으로는 상호분산가능하다.
본 발명의 구현예에서, 길항제는 격리가능한 재료로 코팅된 멀티미립자 형태이며, 여기서 멀티미립자는 길항제로 코팅된 불활성 비드(bead) 형태이며, 다른 재료로 보호코팅된(overcoated) 것이거나, 또는 선택적으로 길항제 및 다른 재료로 구성된 과립의 형태이다. 멀티미립자는 오피오이드 효능제로 구성된 메트릭스 내에 분사뇐 것이거나 또는 오피오이드 효능제와 함께 캡슐 내에 함유된 것일 수도 있다.
본 발명의 구현예에서, 길항제는 길항제의 방출을 실제로 방지하기 위한 격리시킬 수 있는 재료로 구성된 메트릭스 내에 분산된 것이며, 여기서 메트릭스는 펠렛 형태이다. 이 펠렛은 오피오이드 효능제로 구성된 다른 메트릭스 내에 분산될 수 있거나 또는 오피오이드 효능제와 함께 캡슐 내에 함유된 것일 수도 있다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 길항제의 일부는 메트릭스 내에 있거나 및/또는 길항제의 일부는 코팅된 비드(bead) 내에 있다.
본 발명의 어떤 구현예에서는 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 상기 길항제의 함량에 대한 손상된 후 제형으로부터 방출된 길항제의 함량에 관하여 상기에서 나타낸 약 4:1 또는 그 이상의 비율을 나타낸다.
여기서 손상되지 않은 제형은 1시간 후에 길항제를 22.5% 또는 그 이하를 방출시키며, 손상된 제형은 1시간 후 길항제를 90% 또는 그 이상을 방출시킨다.
또 다른 구현예에서는, 손상되지 않은 제형은 1시간 후에 상기 길항제를 20% 또는 그 이하를 방출시키며, 손상된 제형은 1시간 후 길항제를 80% 또는 그 이상을 방출시킨다.
또 다른 구현예에서는, 손상되지 않은 제형은 1시간 후에 상기 길항제를 10% 또는 그 이하를 방출시키며, 손상된 제형은 1시간 후 길항제를 40% 또는 그 이상을 방출시킨다.
또 다른 구현예에서는, 손상되지 않은 제형은 1시간 후에 상기 길항제를 5% 또는 그 이하를 방출시키며, 손상된 제형은 1시간 후 길항제를 20% 또는 그 이상을 방출시킨다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 상기 길항제의 함량에 대한 손상된 후 제형으로부터 방출된 길항제의 함량의 비율은 10:1 또는 그 이 상, 또는 50:1 또는 그 이상, 또는 100:1 또는 그 이상이다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 약물학적으로 허용가능한 이들의 염이다. 이러한 구현예에서는, 손상되지 않은 제형은 0.25mg보다 적은 양을 방출하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 상기 용출 조건에 따라 1시간 때에 날트렉손을 0.125mg 또는 그 이하로 방출한다. 바람직하기로는, 손상된 제형은 상기와 같은 조건에서 1시간 때에 날트렉손 0.25mg 또는 그 이상 방출한다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시켰을 때를 기준으로 한 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 상기 길항제의 함량에 대한, 손상된 후 제형으로부터 방출된 길항제의 함량의 비율은 10:1 또는 그 이상, 또는 50:1 또는 그 이상, 또는 100:1 또는 그 이상이다.
어떤 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 길항제 제형은 36시간 후 생체 내(in-vivo) 시험에서 15 중량% 이하로 방출되도록 맞춰졌다.
어떤 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 길항제 제형은 36시간 후 생체 내(in-vivo) 시험에서 8 중량% 이하로 방출되도록 맞춰졌다.
어떤 구현예에서는, 실제로는 비-방출 형태의 길항제 제형은 36시간 후 생체 내(in-vivo) 시험에서 3 중량% 이하로 방출되도록 맞춰졌다.
어떤 구현예에서는, 실제로는 비-방출 형태의 길항제 제형은 36시간 후 생체 내(in-vivo) 시험에서 1 중량% 이하로 방출되도록 맞춰졌다.
어떤 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태 의 길항제 제형은 36시간 후 생체 내(in-vivo) 시험에서 0.5중량% 이하로 방출되도록 맞춰졌다.
본 발명은 또한 여기에서 나타낸 제형을 이용하여 오피오이드 효능제의 남용을 방지할 수 있는 방법과도 관련된다. 이 방법은 오피오이드 길항제와 함께 경구용 제형 내에 오피오이드 효능제를 제공하는 것으로 구성될 수 있으며, 여기서 오피오이드 길항제는 제형의 모양을 소화가 시작될 때까지 유지시킬 수 있을 때는 소화에 따라 실제로는 방출되지 않는 형태 내에 그 모양이 존재하지만, 만일 손상(예를 들면, 분쇄, 제형을 깨뜨리는 전단 응력 등, 용매 또는 45℃ 이상의 온도)이 가해지면 생체 이용가능하게 된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서는 여기에서 기술된 것처럼 경구용 제형을 제조하는 것으로 구성된 경구용 제형 내에 오피오이드 효능제의 남용을 감소시킬 수 있는 방법과도 관련된다.
예를 들면, 이 방법은 (1)경구로-치료학상 유효한 오피오이드 효능제 및 (2)실제로는 비-방출 형태의 오피오이드 길항제로 구성된 제형을 제조하는 것으로 구성될 수 있다. 이러한 제형은 원하는 진통 효과를 제공할 수 있으며, 또한 상기 길항제는 상기 제형이 경구로 손상되지 않은 형태로 투여될 때 오피오이드 효능제의 진통 효과를 실제로 차단시키지 않는다.
또 다른 구현예에서는, 상기 제형이 씹히거나, 분쇄되거나 또는 용매에 용해된 것과 같이 손상됐을 때 및 경구로, 코를 통하여 또는 혀밑을 통하여 투약됐을 때에는 오피오이드 효능제의 효과는 적어도 부분적으로 차단된다.
본 발명은 또한 여기에서 기술된 제형을 이용하여 진통을 치료하는 방법과도 관련된다. 이 방법은 방출 가능한 형태의 오피오이드 효능제 및 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 함유한 경구용 제형과 손상되지 않은 경구용 제형을 경구 투약하는 것을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 기술된 제형을 이용하여 진통을 치료하는 방법과도 관련된다. 어떤 구현예에서, 남용 가능성이 적은 제형을 이용하여 환자의 진통을 치료하는 방법은 오피오이드 효능제의 방출 가능한 형태 및 실제로 비-방출 형태의
오피오이드 길항제로 구성된 경구용 제형을 제공하는 것을 포함하며; 경구 투여된 경구용 제형은 오피오이드 효능제의 최소 진통 농도보다 높은 효능제의 혈액 플라즈마 레벨을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 여기에서 기술된 제형을 제조하는 방법과도 관련된다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 오피오이드 길항제를 실제로 비-방출성으로 만들기 위하여 전처리(pretreating)하는 것을 포함하고, 길항제의 비-방출 형태의 모양을 유지할 수 있는 방법으로 오피오이드 효능제의 방출가능한 형태를 이용하여 전처리된 길항제를 조합하는 것으로 구성된 경구용 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 제제(formulation)와도 관련되는 바, 여기서 효능제와 길항제는 상호분산가능하지만, 각각 두 개의 다른 층으로 분리되지 않는다. 그러나, 어떤 구현예에서는, 효능제와 길항제는 부분적으로 상호분산가능할 수도 있다.
"진통제 유효성(anagesic effectiveness)" 이라는 용어는 인간 환자에 의해 측정된 것으로, 허용가능한 부작용에 따른 고통을 충분히 감소시키거나 또는 제거할 수 있는 것으로 본 발명의 목적에 부합된다.
"실제로 오피오이드 효능제의 진통 효과를 차단하지 않는다(not substantially blocking the analgesic effect of an opioid agonist)" 라는 것은 오피오이드 길항제가 진통제로 제공되기 위하여 치료학적으로 낮은 유료량의 제형으로 만들기 위하여 충분한 양의 오피오이드 효능제의 효과를 차단시키지 않는다는 것을 의미한다.
"투약중지의 촉진에 대한 위험(risk of precipitation of withdrawal)"은 제제의 적절한 작용은 길항제에 대한 효능제의 특정 비율 또는 어느 한쪽의 특이한 신진대사에 의존하지 않는다는 것을 의미한다.
"실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제(an opioid antagonist in a substantially non-releasable form)" 는 오피오이드 효능제 및 오피오이드 길항제를 모두 함유한 손상되지 않은 제형을 경구 투여한 후, 1시간 때에 오피오이드 길항제가 방출되지 않거나 실제로 방출되지 않는 것을 말한다. 본 발명의 목적에 부합되도록, 손상되지 않은 제형의 경구 투여 후 방출된 함량은 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형을 1시간 동안 시험관 내(in-vitro) 용출시킨 것으로 측정될 수 있다. 이러한 제형은 "고립된 길항제(sequestered antagonist)"를 포함하는 것으로도 부를 수 있다.
비록 본 발명의 바람직한 구현예들이 오피오이드 길항제의 방출을 완전히 방지할 수 있는 형태의 오피오이드 길항제를 포함한다 할지라도, 본 발명은 또한 실 제로는 비-방출 형태의 길항제를 포함한다.
"실제로 방출되지 않는다(substantially not released)" 라는 용어는 길항제가 소량 내에서는 방출될 수 있는 것을 의미하는 것으로, 이때 방출된 양은 제형을 인간에게 의도적으로 경구 투여했을 때 진통 효능에 중요한 영향을 미치지 않거나 영향이 없다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 길항제는 지연된 결장의 수송(colonic transit)을 조절하거나 무위산증 상태(achlorhydric state)로 조절하기 위하여 사용되는 완하제(laxative)에 대하여 저항력을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 물질로 제제화된 오피오이드 길항제로 구성되며, 이러한 길항제는 유도된 것처럼 경구로 투여될 때 손상되지 않고 위장관을 통하여 그것이 수송되는 동안 방출되지 않거나 실제로는 방출되지 않는다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 기계적, 열적 및/또는 화학적인 손상, 예를 들면, 분쇄, 전단, 연마, 씹힘 및/또는 경구용 제형의 가열(약 45℃ 이상의)의 조합으로 용매 내에 용해되는 등의 손상에 대해 상처받기 쉽다. 따라서, 이렇게 손상될 때는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 모양에 손상이 가해져, 오피오이드 길항제가 방출되게 된다.
어떤 구현예에서는, 제형이 씹히거나, 분쇄되거나 또는 용매에 용해되거나 열이 가해질 때, 경구, 코를 통하여, 비경구로 또는 혀 밑으로 투여된 오피오이드 의 진통 또는 도취감 효과는 감소되거나 제거된다.
어떤 구현예에서는, 오피오이드 효능제의 효과가 오피오이드 길항제에 의해 적어도 부분적으로 차단되기도 한다.
또 다른 구현예에서는, 오피오이드 효능제의 효과가 오피오이드 길항제에 의해 실제로 차단되기도 한다.
"손상(tampering)" 이라는 용어는 기계적, 열적 및/또는 화학적 방법에 의한 어떤 촉진을 의미하는 것으로, 이는 제형의 물리적 특성에 의해 변화한다. 예를 들면, 제형이 서방성을 가진다면 즉시 방출을 위해서는 오피오이드 효능제를 자유롭게 하거나 또는 비경구와 같은 다른 루트에 의한 투여하는 것과 같은 부적당한 사용에 오피오이드 효능제를 유용하도록 만드는 것이다. 여기서 손상은, 예를 들면, 분쇄, 전단, 연마, 씹힘, 용매에 용해, 가열(약 45℃ 이상), 또는 이들의 어떤 조합을 의미한다.
"적어도 부분적으로 오피오이드 효과의 차단(at least partially blocking the opioid effect)"은 오피오이드 길항제가 적어도 완전하게 오피오이드 효능제의 도취감 효과를 차단하는 것으로 본 발명의 목적에 부합되며, 이렇게 함으로써 제형 내에서의 오피오이드 효능제의 남용 가능성을 감소시키는 것이다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 길항제의 방출을 실제로 방지하기 위하여 코팅된 코팅 내부에 오피오이드 길항제 입자들을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 코팅은 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 재료로 구성된다. 또한, 그 내에 함유된 오피오이드 길항제로 침투불가능한 것이 바람직하며, 위장계에서 불용성이므로, 실제로 제형이 의도된 것처럼 경구로 투여됐을 때 오피오이드 길항제의 방출을 방지할 수 있다.
따라서, 경구용 제형은 코팅의 원형을 손상시키는 것과 같이 손상되지 않으며, 그 내에 함유된 오피오이드 길항제는 위장계를 통한 수송의 첫 시간 동안 실제로 방출되지 않는다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 소수성 물질은 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴 중합체로 구성되며, 이들은 위장계 위액에 불용성이며 오피오이드 길항제에 침투불가능한 것이다.
오피오이드 길항제의 "입자들(particles)" 이라는 용어는 여기에서 사용된 것과 같이 오피오이드 길항제로 구성된 과립, 타원체(spherioid), 비드(bead) 또는 펠렛(pellet)으로 구성된다. 어떤 바람직한 구현예에서는, 오피오이드 길항제 입자들의 직경은 약 0.2 내지 2mm이며, 더 바람직하기로는 약 0.5 내지 2mm 이다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 경구용 제형은 추가로 방출가능한 형태의 오피오이드 길항제를 포함하여 경구로 투여됐을 때, 경구용 제형으로부터 방출될 수 있도록 하며, 제형에서의 오피오이드의 방출가능한 형태에 대한 오피오이드 효능제의 비율(ratio)은 경구 투여됐을 때 진통단계에 효과적이다.
예를 들면, 오피오이드 길항제가 그 방출을 방지하기 위하여 실제로 코팅으로 코팅된 때에는, 그 다음 오피오이드 효능제와 혼합되어 정제로 압축된다. 코팅의 일부는 갈라질 수도 있으며, 그럼으로써 오피오이드 길항제의 노출은 경구 투여 로 방출하게 된다.
바람직하기로는, 본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는 몰핀(morphin), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone), 코데인(codein), 레버판올(levorphanol), 메프레이딘(mepreidine), 메타돈(methadone) 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 유용한 오피오이드 길항제의 바람직한 예로는, 날트렉손(naltrexone), 날록손(naloxone), 날메펜(nalmefene), 시클라자신(cyclazacine), 레발로판(levallorphan), 약물학적으로 허용가능한 이들의 염 및 이들의 혼합물이다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제와 실제로 비-방출 형태로 존재하는 오피오이드 길항제의 비율은 약 1:1 내지 50:1 중량비이며, 바람직하기로는 1:1 내지 20:1 중량비 또는 15:1 내지 30:1 중량비이다. 오피오이드 길항제에 대한 오피오이드 효능제의 중량비는 여기에서 사용하는 것과 같이 활성 성분의 중량을 말한다. 따라서, 예를 들면, 오피오이드 길항제의 중량은 오피오이드 길항제를 실제로 비-방출케하는 코팅 또는 메트릭스의 무게, 또는 길항제 입자들과 관련된 다른 가능한 부형제의 무게는 제외된다.
어떤 바람직한 구현예에서는 이들의 비율은 약 1:1 내지 10:1 중량비이다. 오피오이드 길항제는 실제로 비-방출 형태이기 때문에 제형 내의 이러한 길항제의 함량은 오피오이드 효능제/길항제가 조합된 제형보다 광범위하게 변할 수 있다. 여기서 이들 모두는 적절한 기능을 위해 특이한 신진대사 또는 간장의 정리(hepatic clearance)에 의존하지 않는 제제로서 투여되어 방출에 유효하다. 안전한 이유에서, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 함량은 제형으로 손상되어 완전히 방출하게 될 때조차도 인간에게 해롭지 않게 선택될 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 실시예에서는, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone) 또는 약물학적으로 허용가능한 이들의 염으로 구성되며, 오피오이드 길항제는, 실제로 비-방출 형태로 존재하며, 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone) 또는 약물학적으로 허용가능한 이들의 염으로 구성된다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제와 조합된 오피오이드 효능제를 함유한 경구용 제형은 정제 또는 캡슐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제형은 이 분야에 능숙한 기술자들에게 알려진 어떤 원하는 형태의 약물학적인 부형제도 포함한다.
경구용 제형은 추가로 오피오이드 효능제의 즉방성을 제공한다.
어떤 구현예에서는, 본 발명의 경구용 제형은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제의 서방성을 제공한다. 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경구용 제형은 약제 제제의 분야에 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 제제/제조방법에 부합되도록 제조될 수 있는 바, 예를 들면, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 함유한 메트릭스 내로 서방성 담체를 혼합시키는 방법을 통하거나; 또는 오피오이드 효능제 및 실제로 비-방출 형태에서의 오피오이드 길항제를 함유한 메트릭스의 서방성 코팅을 통한 방법 등이 있다.
남용-저항성 제형의 잇점은 특히 강한 오피오이드 효능제(예를 들면, 옥시코돈 또는 하이드로코돈)의 경구 제형과 깊이 관련되어 있으며, 상기 오피오이드 효능제는 가치있는 진통제로 제공되지만 남용할 경향이 있다. 이는 각각의 투약 단위 내에서 시간의 주기를 넘어서 방출될 수 있도록 유도된 대량 도스의 바람직한 양의 오피오이드 효능제를 가지는 서방성 오피오이드 효능제 생성물이다.
약물 남용자들은 이러한 서방성 생성물이 소화되고, 분쇄되고, 연마되고, 추출되거나 다른 방법을 통하여 생성물에 손상을 주게 되어 제형의 모든 내용물이 즉시 흡수될 수 있도록 유효하게 된다.
본 발명의 제형의 이러한 손상은 오피오이드 길항제에서 또한 흡수를 유효하게 되기 때문에, 본 발명은 이러한 남용을 예방할 수 있는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 만일 이 생성물이 잘못하여 씹히거나 분쇄될 경우 오피오이드 효능제의 모든 도스의 "덤핑(dumping)" 효과로부터 정상적인 환자에게 과량복용의 위험을 해결할 수 있다.
"서방성(sustained release)" 라는 용어는 치료 범위(상기 최소의 효과적인 진통 농도(minimum effective analgesic concentration) 또는 "MEAC") 내에서 유지되는 혈액(예를 들면, 플라즈마) 농도(레벨)의 속도에서 경구 제형으로부터 오피오이드 효능제의 방출을 의미하는 것이지만, 8 내지 24시간의 주기 이상의 독성 수준 이하이며, 바람직하기로는 하루에 두 번 또는 하루에 한번의 제제를 처방하는 시간주기 이상이다.
본 발명은 보다 안전한 생성물(예를 들면, 호흡기 저하를 줄이는)을 제공하 는 것과도 관련되는 바, 만일 이 생성물을 남용하거나 오용의 위험을 감소시킬 수 있는 데에 유용하다.
어떤 구현예에서는, 제제 내에 2종의 오피오이드 효능제를 조합시켜 포함할 수도 있다. 또한 다른 구현예에서는, 1종 또는 그 이상의 오피오이드 효능제를 포함하며, 추가로 비-오피오이드계 약물도 포함된다. 이러한 비-오피오이드계 약물은 부가적인 진통을 위해서 제공되는 데 바람직하며, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜, 비-스테로이드계 항염증성 약물("NSAIDS"), NMDA 길항제, 및 시코옥시제나제-Ⅱ 억제제("COX-Ⅱ 억제제") 등을 포함한다.
또 다른 구현예에서는, 비-오피오이드계 약물을 진통이 아닌 다른 원하는 효과를 제공하기 위하여 포함할 수 있는 바, 예를 들면, 진해제(antitussive), 거담약(expectorant), 소염제(decongestant), 또는 항히스타민제 등이다.
본 발명의 목적에 부합되도록, "오피오이드 효능제(opioid agonist)" 라는 용어는 "오피오이드(opioid)", 또는 "오피오이드 진통제(opioid analgesic)" 라는 용어로 바꾸어 쓸 수 있으며, 1종 이상의 오피오이드 효능제를 조합시키는 것도 포함되며, 오피오이드의 염기, 혼합된 효능제-길항제, 일부의 효능제, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 입체이성질체, 이들의 에테르 및 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 목적에 부합되도록, "오피오이드 길항제(opioid antagonist)" 라는 용어는 1종 이상의 오피오이드 길항제의 조합을 포함하며, 또한 염기, 약물학적으로 허용가능한 이들의 염, 이들의 입체이성질체, 이들의 에테르 및 에스터, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
여기에 기술된 본 발명은 기술된 오피오이드 효능제와 길항제의 약물학적으로 허용가능한 이들의 모든 염을 포함한다. 약물학적으로 허용가능한 염은, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등과 같은 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알카리 토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 유기 아민염; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포메이트(formate), 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 말레이트(maleate), 탈트레이트(tartrate) 등과 같은 유기산염; 메탄설포네이트(methanesulfonate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonate) 등과 같은 설포네이트; 알지네이트(alginate), 아스파라기네이트(asparginate) 등과 같은 아미노산 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 기술된 오피오이드 효능제와 길항제의 일부는 1종 또는 그 이상의 비대칭 중심을 함유할 수도 있으며, 따라서 거울상 이성질체(enantiomer), 디아스테레오머(diastereomer), 및 다른 입체이성질체 형태를 갖는다.
본 발명은 또한, 이들의 라세미 혼합물, 변형된 형태 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라 모든 가능한 형태를 포함한다. 여기에 기술된 화합물들이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고, 다른 특정한 형태가 아닐 때는, 이는 E 와 Z 기하 이성질체 모두를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 모든 호변체(tautomer)도 포함된다.
여기에서 사용된 것처럼, "입체이성질체(steroisomers)"라는 용어는 단지 그들의 원자들의 공간에서의 배열이 다른 각각의 분자들의 모든 이성질체를 일컫는 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌(diastereomer) 1종 이상의 키랄 센터(chiral center)를 가진 화합물의 이성질체를 포함한다.
"키랄 센터(chiral center)" 라는 용어는 4개의 각기 다른 그룹이 치환된 탄소 원자를 말한다.
"거울상 이성질체(enantiomer)" 또는 "거울상 이성질체의(enantiomeric)" 라는 용어는 이들의 거울상에 겹쳐지지 않는(nonsuperimposeable) 분자를 말하는 것으로, 따라서, 광학적으로 활성을 가지며, 여기서 거울상 이성질체는 한쪽 방향에서 편광된 빛의 면으로 회전하며, 이의 거울상은 반대 편의 편광된 면으로 회전한다.
"라세미 화합물(racemic)" 는 동일한 부분의 거울상 이성질체의 혼합물을 말하는 것으로, 광학적으로 불활성이다.
"분해능(resolution)" 은 분자에서 두 개의 입체이성질체 형태 중의 하나의 분리 또는 농도 또는 방혈(depletion)를 말한다.
본 발명은 추가로 경구용 제형에서 오피오이드 효능제의 남용 가능성을 감소시킬 수 있는 방법과도 관련된다. 이 방법은 여기에서 기술된 것처럼 경구용 제형에서 오피오이드 효능제를 제공하는 것을 포함한다.
오피오이드 수용체는 무(mu), 카파(kappa) 및 델타(delta)라고 부르는 이들의 아종이 3종 이상 존재한다고 가정하여 왔다. 이러한 관점에서, 무(mu) 수용체는 과도척수 진통제(superspinal analgesia), 호흡기 저하(respiratory depression), 도취감(euphoria), 및 신체 의존증(physical dependence)의 결과에 관련되는 사안에 고려되었다. 또한, 카파(kappa) 수용체는 척수 진통제, 동공 축소(miosis) 및 진정작용(sedation)을 유발하는 것과 관련된 사안에 고려되었다. 감마(gamma) 수용체의 활성화(activation)는 호흡기와 혈관 운동 신경의 자극 효과 뿐만 아니라 발음장애(dysphonia)와 환각(hallucination)으로 생성된다. 무(mu) 수용체와 지정된 감마(gamma)로부터 구별된 수용체는 Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99 에서 쥐의 정관(mouse vas deferens)으로 묘사되어 있다.
오피오이드 효능제는 무(mu) 수용체에서 그들의 효능제 활동을 주로 소진하지만, 카파(kappa) 수용체에서 더 낮은 단계로 소진한다. 몇몇 약물들은 하나 또는 다른 수용체 타입에서 부분적인 효능제로 작용하는 것으로 나타난다. 이러한 약물은 천장 효과(ceiling effect)를 보인다. 이러한 약물에는 날로핀(nalorphine), 프로피람(propiram) 및 부푸레놀핀(buprenorphine)을 포함한다. 여전히 다른 약물들은 무 수용체에서 경쟁적인 길항제로 작용하며, 카파와 오메가 수용체에서 이들의 활동을 소진함으로써 몰핀계 약물의 효과를 차단시킨다. 효능제-길항제 라는 용어는 이러한 활동 메카니즘을 기술하기 위해 끌어낸 것이다.
본 발명은 서방성 오피오이드 진통효과를 나타내는 진통 스펙트럼과 비슷한 서방성 오피오이드 진통제와도 관련되는 바, 이는 남용, 오용 및 변형을 최소화하고 감소시키기 위하여 제제된 것이다.
어떤 구현예에서, 이러한 특징들은 유일한 서방성 메트릭스 내에 그 자체로 제제화된 날트렉손 염산과 같은 오피오이드 길항제의 함유물에 의해 수여되었다. 이러한 제제의 특성은 사용이 처방된 조건하에서 방출되는(이 양은 환자가 경험하는 진통에 영향을 주지 않는다.) 길항제의 무시할만한 양일지라도 오용 또는 손상의 조건에서 길항제를 유리시킴으로써 발현된다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 제제의 길항제 성분의 방출량은 손상되지 않은 제제로부터 방출된 양에 비례하여 분쇄 또는 씹힘과 같은 손상을 받은(tampering) 후에 수행된 방출 비율로 나타내어진다.
따라서 이 비율(ratio)은 [손상된 양]/[총량]으로 표현될 수 있으며, 이를 숫자로 나타내면 4:1 또는 그 이상의 범위를 가진다(1시간 내에 손상되어 방출된 양/1시간 내에 손상되지 않은 방출량).
길항제가 날트렉손일 때는, 손상되지 않은 제형의 방출량은 0.25mg 이하인 것이 바람직하며, 보다 바람직하기로는 1시간 내에 0.125mg 또는 그 이하이며, 제형이 분쇄되거나 씹히는 때에는 1시간 후 방출된 날트렉손은 0.25mg 또는 그 이상이다. 이러한 값의 편차는 실시예 17, 18 및 19에 나타나 있다.
본 발명은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제의 남용 가능성을 감소시키기에 유용한 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공하는 데 있다. 본 발명은 경구 치료학적 유효한 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제와 조합으로 이루어진 경구용 제형을 포함한다. 오피오이드 길항제는 실제로는 비-방출 형태로 존재한다.
어떤 바람직한 구현예에서, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 실제로 길항제가 방출되지 않도록 방지하기 위한 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제 입자들로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 이러한 코팅은 길항제 입자들을 감싸게 되고, 약물에 침투하지 못하며, 위장계에서 불용성이다. 본 발명의 제형이 인간에게 경구 투여될 때는, 오피오이드 길항제는 코팅으로부터 실제로 방출되지 않게 되어 몸 속으로 흡수되지 않는다. 따라서, 오피오이드 길항제가 비록 제형 내에 존재한다 하더라도, 실제로는 오피오이드 효능제의 진통 효과를 차단시키지 못한다.
그러나, 본 발명의 경구용 제형은 코팅된 원형이 손상으로 변형하게 되어, 그 속에 함유된 오피오이드 길항제가 오피오이드 효능제의 효과를 최소한 부분적으로 차단시킬 수 있도록 한다. 이러한 특성은 경구 제형에서 오피오이드 효능제의 남용이나 변형 가능성을 감소시킨다. 예를 들면, 본 발명의 경구용 제형에 함유된 약물의 남용을 한번 시도한다면, 예를 들면, 씹힘, 분쇄, 연마 또는 가열(예를 들면, 45℃ 내지 50℃ 이상의)한 용매 내에서 용해된 것과 같은 조건으로, 코팅은 손상을 입게될 것이고, 방출되는 오피오이드 길항제를 더 이상 방지할 수 없을 것이다. 투여중에는 오피오이드 길항제는 방출될 것이며, 오피오이드 작용약의 도취감 효과를 완전히 차단할 것이다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 코팅된 오피오이드 길항제에 대한 오피오이드 효능제의 비율(ratio)은, 이때 경구용 제형이 코팅으로 원형을 변형시키는 것과 같이 손상된 때에는 오피오이드 길항제가 실제로 방출되지 않게 되며, 경구, 비경구, 코를 통하여 또는 혀 밑으로 인간에게 투여된 것이 오용일 경우에는 효능제의 도취감 효과는 오피오이드 길항제에 의해 무효가 될 것이다.
본 발명의 바람직한 어떤 구현예에서는, 오피오이드 효능제의 도취감 효과는 비경구로 또는 혀밑을 통하여 오용되었을 경우에는 오피오이드 길항제에 의해 무효화될 수 있다.
본 발명은 또한 방출가능한 형태의 오피오이드 길항제, 오피오이드 효능제와 함께 코팅된 오피오이드 길항제 입자들로 구성된 경구용 제형을 포함하는 바, 코팅되지 않은 오피오이드 길항제에 대한 효능제의 비율은 의도된 것과 같이 경구로 투여됐을 때는, 경구 제형은 진통제로서 효과적이다.
본 발명의 어떤 다른 바람직한 구현예에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 길항제가 실제로 방출되지 않도록 메트릭스 내에 분산된 오피오이드 길항제를 포함하며, 여기서 메트릭스는 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 재료로 구성된다. 이때 길항제는 실제로는 메트릭스로부터 방출될 수 없으며, 따라서 위장계를 통하여 이들이 수송되는 동안 흡수되도록 만드는 것은 유효하지 않다.
본 발명의 또 다른 구현예에서는, 비-방출 형태의 길항제로 제조된 메트릭스 내의 오피오이드 길항제는 용융-압출성형된 메트릭스 내에 분산된 오피오이드 길항제로 구성되며, 여기서 메트릭스는 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 재료로 구성된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 유용한 오피오이드 효능제는 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐러리딘(anileridine), 벤질몰핀(benzylmorphine), 벤즈이트라미드(benzitramide), 부푸레놀핀(buprenorphine), 부토판올(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데소몰핀(desomorphine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로미드(diampromide), 디아몰폰(diamorphone), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로몰핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메펩탄올(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부티레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸몰핀(ethylmorphine), 에토니타젠(etonitazene), 에톨핀(etorphine), 디하이드로에톨핀(dihydroetorphine), 펜타닐(fentanyl) 및 이들의 유도체, 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypethidine), 이소메타돈(isomethadone), 케토베미돈(ketobemidone), 레버판올(levorphanol), 레보펜아실몰판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 멥타지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈(methadone), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 미로핀(myrophine), 날세인(narceine), 니코몰핀(nicomorphine), 놀레버판올(norlevorphanol), 놀메타돈(normethadone), 날로핀(nalorphine), 날부펜(nalbuphene), 놀몰핀(normorphine), 놀피파논(norpipanone), 오피윰(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 파파아베러텀(papaaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노몰판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라미드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 설펜타닐(sulfentanil), 티리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 이들의 어떤 혼합물, 이들의 어떤 염 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 구현예에서는, 청구항에 기재된 오피오이드 조성에서 오피오이드 효능제의 함량은 약 75ng 내지 750mg이다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 오피오이드 효능제는 하이드로코돈(hydrocodone), 몰핀(morphine), 하이드로몰폰(hydromorphone), 옥시코돈(oxycodone), 코데인(codeine), 레버판올(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈(methadone), 옥시몰폰(oxymorphone), 부푸레놀핀(buprenorphine), 휀타닐(fentanyl) 및 이들의 유도체, 디피파논(dipipanone), 헤로인(heroin), 트라마돌(tramadol), 에톨핀(etorphine), 디하이드로에톨핀(dihydroetorphine), 부톨판올9butorphanol), 레버판올(levorphanol) 또는 이들의 염 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
어떤 바람직한 구현예에서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈이다. 이러한 오피오이드의 동등진통제(quianalgesic) 도스(dose)는 하이드로코돈의 도스(dose) 15mg과 비교하여, 다음 표 1에 나타내었다.
오피오이드의 동등진통제(equianalgesic)의 도스
오피오이드 계산된 도스(mg)
옥시코돈(oxycodone) 13.5
코데인(codein) 90.0
하이드로코돈(hydrocodone) 15.0
하이드로몰폰(hydromorphone) 3.375
레버판올(levorphanol) 1.8
메페리딘(meperidine) 135.0
메타돈(methadone) 9.0
몰핀(morphine) 27.0
비록 하이드로코돈과 옥시코돈이 진통을 치료하는 데 효과적이라 하더라도, 오피오이드를 정신적으로 의존하고 있는 사람이나 또는 비치료학적인 이유로 오피오이드를 오용하고 있는 사람들에 의한 남용이 증가되어 왔다.
다른 오피오이드를 이용한 이전의 실험에서는, 특히 이전에-중독된 적이 있는 환자에게 오피오이드와 마취약의 길항제를 조합하여 투여했을 때는 남용 가능성이 감소되는 것으로 나타났다. 웨인홀드(Weinhold) LL, et al Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; mendelson J., etal., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteer, Clin Pharm Ther 1996' 60:105-114; 이들 모두는 여기에서 참고문헌으로 편입되었다.
그러나 이러한 조합들은 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 함유하고 있지 않다. 오히려, 경구 투여됐을 때 호스트의 생리학은 효능제와 길항제를 다르게 신진대사시키고, 효능제 효과를 무효로 하는 것에 의지하여, 이러한 오피오이 드 길항제는 위장계에서 방출되며, 흡수 유용하게 만든다.
하이드로코돈(hydrocodone)은 다수의 중앙 신경계와 위장 작용을 가진 반합성된(semisynthetic) 마약 진통제 및 진해제(antitussive)이다. 하이드로코돈의 화학식은 4,5-에폭시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)이며, 디하이드로코데인온(dihydrocodeinone)으로 잘 알려져 있다. 다른 오피오이드처럼, 하이드로코돈은 형성 습관을 가지며, 몰핀 타입의 약물 의존성을 생성시킬 수 있다. 하이드로코돈의 과잉 도스에서는 다른 오피윰 유도체와 같이 호흡작용의 저하를 가져올 수 있다.
경구용 하이드로코돈은 유럽(벨기에, 독일, 그리스, 이탈리아, 룩셈부르크, 노르웨이 및 스위스)에서 진해제로서 유용하다. 또한, 비경구 제제는 독일에서 진해제로 유용하다. 진통제로서의 용도에 있어서는, 하이드로코돈 바이탈트레이트는 미국에서 중등도 또는 중등도-중증의 통증의 완화를 위한 비-아편(non-opiate) 약물과의 고정된 조합으로서만 상업적으로 입수가능하다. 하이드로코돈의 일반적인 제형은 아세트아미노펜과 조합된 것으로서, 미국의 UCB 제약회사의 Lortab 로 상업적으로 유용한 것이 있으며, 이는 2.5/500mg, 5/500mg, 7.5/500mg 및 10/500mg의 하이드로코돈/아세트아미노펜 정제로 되어 있다. 이 정제는 또한 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 650mg과 하이드로코돈 바이탈트레이트 7.5mg과 아세트아미노펜 750mg의 비율이 유효하다. 아스피린과 조합된 하이드로코돈은 어른에게 경구 투여할 때 진통을 경감시키기 위하여 매 4-6 시간 마다 1-2 정제를 투여한다. 이 정제 형태는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 224mg의 아스피린, 32mg의 카페인을 함유하거나, 또는 5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 500mg의 아스피린을 함유하고 있다. 상대적으로 새로운 제제는 하이드로코돈 바이탈트레이트와 이부프로펜으로 구성된다.
비코프로펜(Vicoprofen)은 미국의 놀(Knoll) 실험실에서 상업적으로 유용화된 것으로, 7.5mg의 하이드로코돈 바이탈트레이트와 200mg의 이부프로펜을 함유한 정제이다. 본 발명은 이러한 제형 모두를 포함한 것으로, 길항제를 실제로 방출되지 않도록 만들기 위하여 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제 입자들의 함유물을 포함한다.
옥시코돈은, 화학적으로는 4,5-에폭시-14-하이드록시-3-메톡시-17-메틸몰피난-6-온(4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one)으로 알려진 오피오이드 효능제로, 이의 주요 치료 작용은 진통제이다.
옥시코돈의 다른 치료학적 효과는 불안완화(anxiolysis), 도취감 및 기분전환(relaxation)의 느낌 등이다. 이의 진통 작용에 대한 정확한 메카니즘은 알려지지 않았지만, 오피오이드계 작용을 가진 내성계 화합물로서의 특정 CNS 오피오이드 수용체는 이 약물의 진통 효과에서의 역할을 뇌와 척수 코드, 행동을 통해서 밝혀져 왔다.
옥시코돈은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 옥시콘틴(oxycontin)이라는 상업명으로 알려져 있으며, 10, 20, 40, 또는 80mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 경구 투여용 서방성 정제이며, 옥시아이알(OxyIR)은 미국 Purdue 제약회사 L.P.의 5mg의 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유한 즉방성 캡슐이다.
본 발명은 실제로 비-방출 형태에서의 오피오이드 길항제 함유물을 가진 이러한 제제를 모두 포함하여 고려된 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone), 날메펜(nalmefene), 시클라자신(cyclazacine), 레발로판(levallorphan) 및 이들의 혼합물을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서는, 오피오이드 길항제는 날록손 또는 날트렉손이다.
어떤 구현예에서는, 오피오이드 길항제의 함량이 실제로는 비-방출 형태로 존재하며 약 10ng 내지 275 mg이다.
날록손(naloxone)은 효능제 효과가 거의 없는 오피오이드 길항제이다. 날록손 12mg 이상의 피하 도스는 뚜렷한 효과를 나타내지 못하며, 24mg의 날록손으로 단지 경미한 졸음을 나타낼 뿐이다. 소량의 날록손 도스(0.4-0.8mg)는 사람의 근육내 또는 정맥내로 투여되는데, 이는 몰핀계 오피오이드 효능제의 효과를 빠르게 전환시키거나 방지하기 위한 것이다.
정맥내로 주입된 날록손 1mg은 헤로인 25mg의 효과를 완전하게 차단시키는 것으로 보고되고 있다. 날록손의 효과는 정맥으로 투여된 후 거의 즉시 나타나는 것으로 보인다.
그러나, 경구 투여된 후 흡수된 약물은 간장을 통한 약물의 첫 번째 수송에서 불활성 형태로 빠르게 물질대사를 변환시키는 것으로 보고되고 있으며, 이는 비경구로 투여됐을 때보다 충분히 낮은 효능을 가지는 것으로 보고되고 있다. 1g 이 상의 경구 투여는 24시간 이내에 거의 완전히 물질대사를 변환시키는 것으로 보고되고 있다.
설하선(sublingually)을 통하여 투여된 날록손은 25%가 흡수되는 것으로 보고되고 있다. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.
시크라조신과 날트렉손과 같은 다른 오피오이드 길항제, 모두는 질소에 시클로프로필 메틸 치환체를 가지고 있으며, 경구 루트에 의해 이들 대부분의 효능을 유지하며, 이들 작용의 지속기간은 경구 투여 후 24시간 동안까지 이르며, 더 오래 지속된다.
이전에 오피오이드에 중독된 적이 있는 환자의 치료에서, 날트렉손은 오피오이드 효능제의 도취증 효과를 방지하기 위하여 대량의 경구 투여(100mg 이상)를 사용해 왔다. 날트렉손은 델타 사이트에 대하여 무(mu) 수용체에 대한 강한 우선 차단작용으로 사용되는 것으로 보고되고 있다.
날트렉손은 오피오이드 효능제의 특성을 가지지 않은 합성 옥시몰폰과 같은 성질의 것으로 알려져 있으며, 시클로프로필메틸 그룹을 가진 옥시몰폰의 질소 원자에 메틸 그룹이 치환되어 있다는 점에서 옥시몰폰과는 그 구조가 다르다.
날트렉손의 하이드로클로라이드 염은 약 100mg/cc 이상까지는 물에 녹는다. 날트렉손의 약물학적 및 약물동력학적(pharmacokinetic) 특성은 복수의 동물과 임상 연구를 통해 밝혀져 왔다. 예를 들면, Gonzalez JP, et al, 날트렉손 : 약물학적 및 약물동력학적 특성 및 오피오이드 의존성 관리에서의 치료효과에 대한 리뷰, Drugs 1988; 35:192-213을 보라, 이 문헌은 본 발명에서 병합되었다.
경구 투여된 후, 날트렉손은 빠르게 흡수되고(1시간 내에), 이러한 경구 생체이용률의 범위는 5-40%이다. 날트렉손의 단백질 결합은 약 21%이며, 1회-도스 투여후 분포되는 부피는 16.1 L/kg이다.
날트렉손은 알콜의존성 치료와 외성적으로 투여된 오피오이드의 차단을 위하여 상업적 유용한 정제 형태(Revia, 듀퐁사)이며, 예를 들면 Revia(날트렉손 하이드로클로라이드 정제)를 보라. Physician's Desk Reference 51st ed., Montvale, NJ. "Medical Economics" 1997; 51:957-959. Revia 50mg의 투여로 투여된 헤로인 25mg Ⅳ의 약물 효과를 24시간 이상 동안 차단시킨다.
몰핀, 헤로인 또는 다른 오피오이드를 만성적인 기준으로 함께 투여했을 때는, 날트렉손은 오피오이드에 대한 신체적 의존증의 발현을 차단시킨다. 이는 헤로인의 효과를 차단하는 날트렉손이 오피오이드 수용체에서 완전히 결합됨으로써 가능한 방법으로 믿어왔다. 날트렉손은 오피오이드의 효과를 완전히 봉쇄하여 마약 중독을 치료하기 위하여 사용되어 왔다. 마약 중독을 위한 날트렉손의 가장 효과적인 사용은 행동의 규제나 다른 승낙을 개선시킬 수 있는 방법을 수반한 이해력 있는 직업이나 사회복귀를 위한 프로그램의 일부로서, 우수한 예후(prognosis)를 가진 마약 중독을 가진 것을 이용하는 것이다.
날트렉손을 이용한 마약 의존증의 치료를 위해서는, 환자를 최소한 7 내지 10일간 오피오이드로부터 자유롭게 하는 것이 바람직하다. 이러한 목적을 위해 사용되는 날트렉손의 최초 투약은 일반적으로 약 25mg이며, 만일 투약 중지 징후가 발생되지 않을 때에는, 하루에 50mg까지 증가시킬 수 있다. 하루 50mg의 투약은 비경구로 투여된 오피오이드의 작용을 적절한 임상 방해를 나타내도록 고려된 것이다. 알코올 중독환자를 위하여 사용되는 날트렉손은 사회적 및 정신병치료 방법을 수반하여 사용된다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 경구 제형에서 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제에 대한 오피오이드 효능제의 비율은, 이는 오피오이드의 효과는 제형이 씹히거나 분쇄되거나 용매 및 열에 의해 용해되고, 및 경구, 비경구, 코를 통한 또한 혀밑을 통하여 투여될 때에는 최소한 부분적으로 차단된다.
본 발명의 경구용 제형이 의도된 바와 같이 적절하게 투여될 때에는, 오피오이드 길항제를 실제로 방출시키지 않기 때문에, 이러한 길항제의 함량은 오피오이드 길항제가 경구 투여되어 위장계 내로 방출될 유효성보다 더 광범위하게 달라질 수 있다. 안전성의 이유로, 실제로 비-방출 형태에 존재하는 길항제의 함량은, 만일 완전히 방출되더라도 인간에게 해롭지 않다. 길항제에 대한 특정 오피오이드 효능제의 비율은 부당한 실험 없이 이 분야에 능숙한 기술자들에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제와 실제로 비-방출 형태로 존재하는 오피오이드 길항제의 비율은 약 1:1 내지 약 50:1 중량비이며, 바람직하기로는 약 1:1 내지 20:1 중량비이다.
어떤 바람직한 구현예에서, 이 비율은 1:1 내지 10:1 중량비이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 오피오이드 효능제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈으로 구성 되어 있으며, 그 함량은 약 15-45mg으로 존재하며, 오피오이드 길항제는 날트렉손으로 구성되어 있으며, 그 함량은 약 0.5-5mg이다.
본 발명의 경구용 제형은 오피오이드 효능제와 길항제 외에, 추가로 상조적으로 작용하거나 작용하지 않는 1종 또는 그 이상의 약물을 포함한다. 따라서, 어떤 구현예에서는, 오피오이드 길항제 외에 두 개의 오피오이드 효능제의 조합을 제형 내에 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 제형은 반감기(half-life), 용해도, 효능(potency) 및 이전의 어떤 것과의 조합과 같은 다른 성질을 가진 두 개의 오피오이드 효능제를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 1종 또는 그 이상의 오피오이드 효능제를 포함할 수 있으며, 오피오이드 길항제 외에 추가로 비-오피오이드계 약물을 포함할 수도 있다.
이러한 비-오피오이드게 약물은 부가적인 진통제를 제공하는 것으로, 예를 들면, 아스피린, 아세트아미노펜; 이부프로펜, 케토프로펜 등과 같은 비스테로이드계 비염증성 약물("NSAIDS"); N-메틸-D--아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제 예를 들면, 덱스트로메톨판 또는 덱스트로판, 또는 케타민과 같은 몰피난; 시코옥시제나제-Ⅱ 억제제("COX-Ⅱ 억제제"); 및/또는 글리신 수용체 길항제를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 NSAIDS 또는 COX-2 억제제와 같은 추가의 비-오피오이드 효능제의 함유물의 효험에 의한 오피오이드 진통제의 더 낮은 도스를 사용하는 것도 가능하다. 이 두 약물 또는 둘 중의 어느 하나의 함량을 더 낮게 사용하여 인간의 진통을 효과적으로 치료하는 것과 관련된 부작용 을 줄일 수 있다.
적절한 비스테로이드계 항염증성 약물은 이부프로펜(ibuprofen), 디클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루부펜(flubufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피로프로펜(piroprofen), 카프로펜(carprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 프라모프로펜(pramoprofen), 무로프로펜(muroprofen), 트리옥사프로펜(trioxaprofen), 수프로펜(suprofen), 아미노프로펜(aminoprofen), 티아프로페닉산(tiaprofenic acid), 플루프로펜(fluprofen), 부클록식산(bucloxic acid), 인도메타신(indomethacin), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 조메피락(zomepirac), 티오피낙(tiopinac), 지도메타신(zidometacin), 아세메타신(acemetacin), 펜티아작(fentiazac), 클리다낙(clidanac), 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹산(mefenamic acid), 메클로훼나믹산(meclofenamic acid), 플루훼나믹산(flufenamic acid), 니플루믹산(niflumic acid), 톨페나믹산(tolfenamic acid), 디플루리살(diflurisal), 플루페니살(flufenisal), 피로시캄(piroxicam), 수도시캄(sudoxicam) 또는 이소시캄(isoxicam) 등을 포함한다. 이들 약물의 유효 투여량은 이 분야에 능숙한 기술자들에게 잘 알려져 있다.
N-메틸-D-아스파테이트(N-methyl-D-aspartate, NMDA) 수용체 길항제는 종래에 잘 알려져 있으며, 덱스트로메톨판(dextromethorphan) 또는 덱스트로판(dextrorphan), 케타민(ketamine), d-메타돈(d-methadone) 또는 약물학 적으로 허용가능한 이들의 염과 같은 몰피난(morphinan)을 포함한다.
본 발명의 목적에 부합되도록, "NMDA 길항제"는 NMDA-수용체 활성, 예를 들면, GM1 또는 GT 1b와 같은 갱리오사이드(ganglioside), 트리플루오페라진(trifluoperazine)과 같은 페노티아진(phenothiazine), N-(6-아미노테실)-5-클로로-1-나프탈렌설폰아미드(N-(6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)와 같은 나프탈렌설폰아미드의 주요한 세포 내부(intracellular)의 영향을 차단하는 약물을 포함하는 경향이 있다. 이러한 약물들은 본 발명의 참고문헌으로 병합된 미국특허 5,321,012 및 5,556,838(모두 Mayer 등)에서 나타낸 몰핀, 코데인과 같은 마약성 진통제와 같은 중독성 약물에 대한 의존성 및/또는 내성의 발현을 억제하기 위하여 발표되었다. NMDA 길항제는 단독으로 포함되거나 또는 Mayer 등의 특허에서 나타낸 것처럼, 리도카인(lidocaine)과 같은 국부 마취제와 조합으로 포함될 수도 있다.
글리신 수용체 길항제를 이용한 만성 환자의 치료와 미국 특허 5,514,680호(Weber 등)에서 나타낸 이러한 약물의 증명은 여기에서 참고문헌으로 병합되었다.
COX-2 억제제는 종래 기술에서 많이 보고되어 왔으며, 많은 화학구조는 시클로옥시게나스-2(cyclooxygenase-2) 억제작용을 나타내는 것으로 알려졌다. 미국특허 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550,142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,409,944; 및 5,130,311에서 나타낸 COX-2 억제제 모두는 여기에서 참고문헌으로 병합되었다. 몇몇 바람직한 COX-2 억제제는 셀레코십(celecoxib, SC-58635), DUP-697, 플로설파이드(flosulfide, CGP-28238), 멜록시캄(meloxicam), 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6-MNA), MK-966(비옥스(Vioxx)로 알려진), 나부메톤(nabumetone)(6-MNA용 프로드러그), 니메설파이드(nimesulfide), NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; 또는 이들의 조합을 포함한다. 하루에 몸무게 kg 당 약 0.005mg 내지 약 140mg의 순서에 따른 COX-2 억제제의 투여 수준은 오피오이드 진통제와 조합하여 투여함으로써 치료 유효량이 된다. 선택적으로, COX-2 억제제는 하루에 환자당 약 0.25mg 내지 약 7g을 오피오이드 진통제와 조합하여 투여할 수도 있다.
또 다른 구현예에서는, 비-오피오이드계 약물을 진통제 이외의 진해제(antitussive), 거담약(expectorant), 소염제(decongestant), 항히스타민제(antihistamin drugs), 국부 마취제 등과 같은 다른 원하는 효과를 위해 제공하는 것도 포함될 수 있다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 제조
본 발명의 어떤 구현예에서, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 길항제와 1종 또는 그 이상의 약물학적으로 허용가능한 소수성 물질을 조합하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 오피오이드 길항제 입자들은 소수성 물질로 구성된 코팅을 함으로써, 길항제의 방출을 실제로 방지할 수 있는 코팅으로 코팅될 수 있다.
다른 예에서는, 실제로 길항제가 비-방출되도록 만들 수 있는 메트릭스 내에 오피오이드 길항제를 분산시키는 것으로, 상기 메트릭스는 소수성 물질로 구성되어 있다.
어떤 구현예에서, 약물학적으로 허용가능한 소수성 물질은 에틸세룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량의), 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로즈 트리아세테이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자로 구성된다. 어떤 셀룰로즈는 44 내지 55%의 에폭시 함량을 포함하고 있다. 에틸셀룰로즈는 알콜 용액의 형태에서 사용될 수 있다.
다른 어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 폴리라틱산(polylactic acid), 폴리글리콜릭산(polyglycolic acid) 또는 폴리라틱산 및 폴리글리콜릭산의 공중합체로 구성된다.
어떤 구현예에서는, 소수성 물질은 셀룰로즈 에테르, 셀룰로즈 에스터, 셀룰로즈 에스터 에테르 및 셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 고분자로 구성될 수도 있다.
셀룰로즈 고분자들은 무수글루코스(anhydroglucose)에 대한 치환도(Degree of substitution, DS)가 0 이상 3까지이다. 치환도는 치환체에 의해 대체된 셀룰로즈 고분자로 구성된 무수글루코스 단위에 존재하는 수산기 그룹의 평균 갯수를 의미한다.
대표적인 물질은 셀룰로즈 아크릴레이트, 셀룰로즈 디아크릴레이트, 셀룰로즈 트리아크릴레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알카닐레이트(alkanylate), 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 아로일레이트(aroylate), 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로즈 알케닐레이트(alkenylate)로 구성된 그룹으로부터 선택된 고분자를 포함한다.
전형적인 고분자로는 치환도를 가지며, 21% 이상의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트; 아세틸 함량 32 내지 39.8% 이상을 함유한 셀룰로즈 아세테이트, 치환도 1 내지 2를 가지며, 21% 내지 35%의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트; 치환도를 2내지 3을 가지며, 35 내지 44.8%의 아세틸 함량을 함유한 셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.
보다 더 구체적인 셀룰로즈 고분자로는 1.8의 치환도와 프로필 함량 39.2 내지 45%, 수산기 함량 2.8 내지 5.4%를 함유한 셀룰로즈 프로피오네이트; 1.8의 치환도와 아세틸 함량 13 내지 15%, 부티릴(butyryl) 함량 34 내지 39%를 함유한 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트(butyrate); 아세틸 함량 2 내지 29%, 부티릴 함량 17 내지 53% 및 수산기 함량 0.5 내지 4.7%를 함유한 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 2.9 내지 3의 치환도를 가진 셀룰로즈 트리아세테이트, 셀룰로즈 트리발러레이트(cellulose trivalerate), 셀룰로즈 트리라울레이트(cellulose trilaurate), 셀룰로즈 트리파트미테이트(cellulose tripatmitate), 셀룰로즈 트리석시네이트(cellulose trisuccinate) 및 셀룰로즈 트리옥타노에이트(cellulose trioctanoate)와 같은 셀룰로즈 트리아크릴레이트; 2.2 내지 2.6의 치환도를 가진 셀룰로즈 디석시네이트, 셀룰로즈 디팔미테이트(cellulose dipalmitate), 셀룰로즈 디옥타노에이트, 셀룰로즈 디펜타노에이트와 같은 셀룰로즈 디아크릴레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 옥타노에이트 부티레이트 및 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트와 같은 세룰로즈의 공에스터(coester)를 포함한다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제 제조에 유용한 추가의 셀룰로즈 고분자로는 아세트알데히드 디메틸 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸카바메이트 및 셀룰로즈 아세테이트 디메틸아미노셀룰로즈 아세테이트를 포함한다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제 제조에 유용한 아크릴계 고분자로는 사용된 아크릴과 메타크릴 단량체 몰당 3개의(저급 알킬) 암모늄 그룹을 0.02 내지 0.03몰 함유한 아크릴과 메타크릴산 에스터(예를 들면, 아크릴산 저급 알킬 에스터와 메타크릴산 저급 알킬 에스터의 공중합체)로부터 합성된 공중합체로 구성된 아크릴 수지이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 아크릴 수지의 예로는 Eudragit RS 라는 상품명으로 판매되며, Rohm Pharma GmbH에 의해 제조된 고분자이다. Eudragit RS30D 가 바람직하다. Eudragit RS는 물에 대해 불용성으로서, 에틸 아크릴레이트(ethyl acrylate, EA), 메틸 메타크릴레이트(methyl methacrylate, MM) 및 트리메틸암모늄에틸 메타클릴레이트 클로라이드(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride, TAM)의 공중합체로서, 잔류된 성분(EA 및 MM)에 대한 TAM의 몰비는 1:40이다. Eudragit RS와 같은 아크릴 수지는 수성 현탁액의 형태로 사용가능하다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 아크릴계 고분자는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제는 길항제가 실제로 방출되지 않는 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제 입자들로 구성되며, 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴계 고분자가 코팅 조성물의 제조에 사용될 때는, 적절한 가소제, 예를 들면 아세틸 트리에틸 시트레이트(acetyl triethyl citrate) 및/또는 아세틸 트리부틸 시트레이트를 상기 고분자와 혼합하여 사용할 수 있다. 코팅시에는 착색제, 탈크 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 코팅 기술에서 잘 알려진 것들을 첨가제로 함유할 수 있다.
코팅 조성물을 오피오이드 길항제 입자들에 가할 때에는 이 분야에 잘 알려진 어떤 적합한 분무 기구를 사용하여 입자들에게 코팅하는 것도 가능하다. 예를 들면, 하부로부터 주입할 때에는 에어 제트(air jet)를 이용한 Wuster 유동화-베드 시스템(fluidized-bed system)을, 반면 불용성 고분자 코팅일 때는 분무하는 것이 코팅된 물질을 유동화시키고 건조하는 데 효과적이다. 코팅두께는 사용되는 코팅 조성물의 입자 특성에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 이 분야에 능숙한 기술을 가진 사람들이라면 본 발명의 특정의 제형을 위해 필요한 특정 코팅의 최적의 두께를 일상적인 실험을 통해 측정할 수 있을 것이다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제 제조를 위해 유용한 약물학적으로 허용가능한 소수성 재료들은 폴리(라틱/글리콜릭산)(poly(lactic/glycolic acid)("PLGA"), 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜리드(polyglycolide), 폴리언하이드리드(polyanhydride), 폴리올쏘에스터(polyorthoester), 폴리카프로락톤(polycarprolactones), 폴리포스파젠(polyphosphazene), 폴리사카라이드(polysaccharides), 단백질계 고분자, 폴리에스터, 폴리디옥사논(polydioxanone), 폴리글루코네이트(polygluconate), 폴리라틱산-폴리에틸렌 옥사이드 공중합체(polylactic acid-polyethylene oxide copolymer), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리포스포에스터(polyphosphoester) 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 어떤 형태의 블렌드로 구성된 생분해성 고분자를 포함한다.
본 발명의 어떤 구현예에서는, 생분해성 고분자는 분자량 약 2000 내지 약 500,000 달톤(dalton)의 폴리(라틱/글리콜릭산), 라틱산 및 글루콜릭산의 공중합체로 구성된다. 글리콜릭산에 대한 라틱산의 비율은 약 100:0 내지 25:75, 바람직하기로는 65:35 이다.
폴리(라틱/글리콜릭산)은 미국 특허 제 4,293,539호 (Ludwig 등)에서 기술된 방법에 의해 제조되었으며, 이 모든 과정은 본 발명의 참고자료로 병합되었다. 간략하게 설명하면, Ludwig는 쉽게 제거할 수 있는 중합촉매(예를 들면, Dowex HCR-W2-H와 같은 강산 이온교환 수지) 하에서 라틱산과 글리콜릭산의 축합중합에 의해 공중합체를 제조하였다. 사용된 촉매의 양은 중합에 중요하지 않지만, 통상적으로 화합된 라틱산과 글리콜릭산 총 중량에 대해 약 0.01 내지 20 중량부로 포함된다. 중합 반응은 용매 없이 약 100 내지 250℃에서 약 48시간 내지 96시간 동안 수행되며, 물과 부산물의 제거를 수행하기 위해서 환원 압력하에서 진행되는 것이 바람직하다. 그 다음, 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 유기 용매에 반응 혼합물을 녹인 다음, 여과시켜 얻고, 이로부터 촉매를 제거하고 여과시켜 최종 생성물을 얻는다.
실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 한번 제조하면, 오피오이드 효능제와 조합시킬 수 있으며, 종래 기술에서 알려진 종래의 부형제와 함께 본 발명의 경구용 제형을 제조할 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서는, 경구용 제형은 캡슐(capsule) 또는 정제(tablet)이다. 제조된 제형이 정제일 경우에는, 오피오이드 길항제와 효능제는 정제 제조로 적합한 1종 또는 그 이상의 비활성, 비독성 약물학적 부형제와 조합될 수 있다. 이러한 부형제로는, 락토스(lactose)와 같은 비활성 희석제, 콘스타치(cornstarch)와 같은 과립 및 붕해제(disintergrating agent); 전분과 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함한다.
본 발명의 경구용 제형은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제의 즉방성을 제공하기 위하여 제제화될 수 있다.
그러나, 본 발명의 다른 구현예에서의 경구용 제형의 오피오이드 효능제는 서방성을 제공한다.
어떤 구현예에서, 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경구용 제형은 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제와 효능제, 정제로 제공하기 위하여 바람직한 약물학적 부형제와 혼합하여 제조되며, 그 다음 서방성 정제 코팅으로 정제를 코팅한다.
본 발명의 어떤 구현예에서, 서방성 오피오이드 효능제 정제는 서방성을 가진 정제를 제공할 수 있는 메트릭스 내에 오피오이드 길항제와 실제로는 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 혼합하여 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 서방성 경구용 제형의 자세한 제조방법을 다음과 같이 나타내었다.
오피오이드 효능제와 실제로는 비-방출 형태의 오피오이드 효능제를 함유한 서방성 제형의 제조
오피오이드 효능제와 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 조합은 어떤 적합한 정제, 코팅된 정제 또는 이 분야에 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 멀티미립자된 조절된(controlled) 또는 서방성 경구용 제제로 만들어 질 수 있다.
선택적으로, 서방성 제형은 메트릭스 내로 오피오이드 효능제와 비-방출 형태의 오피오이드 길항제를 병합시킨 서방성 담체를 포함할 수 있거나 또는 서방성 코팅을 적용할 수도 있다.
오피오이드 효능제가 하이드로코돈으로 구성된 구현예에서는, 서방성 경구용 제형은 투약 단위당 약 8 내지 50mg의 하이드로코돈의 진통제 도스를 포함할 수 있다. 서방성 경구용 제형에서 하이드로몰폰이 치료유효한 활성 오피오이드일 경우에는, 하이드로몰폰 하이드로클로라이드를 2 내지 64mg 포함시킨다.
다른 구현예에서는, 오피오이드 효능제는 몰핀으로 구성되며, 본 발명의 서 방성 경구용 제형은 약 2.5 내지 800mg 중량의 몰핀을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 오피오외드 효능제는 옥시코돈으로 구성되며, 서방성 경구용 제형은 약 2.5 내지 800mg 중량의 옥시코돈을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 서방성 경구용 제형은 약 20 내지 30mg의 옥시코돈을 포함한다. 서방성 옥시코돈 제제는 종래 기술에서 잘 알려져왔다.
다음의 문헌들은 여기에서 기술된 발명에서 사용되기에 적합한 다양한 서방성 옥시코돈 제제들과 이들의 제조방법을 기술하고 있다: 미국 특허 제 5,266,331; 5,549,912; 5,508,042; 및 5,656,295.
오피오이드 효능제는 트라마돌(tramadol)로 구성될 수 있으며, 서방성 경구용 제형은 투약 단위 당 약 25 내지 800mg의 트라마돌을 포함할 수 있다.
또한, 제형은 1종 이상의 오피오이드 효능제를 실제 치료효과를 동등하게 제공하기 위하여 포함될 수 있다.
선택적으로, 본 발명에 유용한 오피오이드 효능제의 다른 염을 동일한 몰함량으로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 어느 바람직한 구현예에서, 서방성 제형은 오피오이드 효능제로 구성된 입자들로 구성되며, 여기서 입자들의 직경은 약 0.1 내지 2.5mm이고, 바람직하기로는 약 0.5 내지 2mm이다.
오피오이드 효능제 입자들은 수성 배지(medium)에서 오피오이드 효능제를 지속적인 속도로 방출시킬 수 있는 재료로 필름 코팅된 것이 바람직하다. 이러한 필름 코팅은 원하는 시험관 내 방출 속도, 다른 언급된 특성들과의 조합에서 수행하 기 위해 선택된다.
본 발명의 서방성 코팅 제제는 강하며, 부드럽고 안락한 연속적인 필름을 만들기에 가능하고, 안료 및 비독성, 비활성 및 점성이 없는 다른 코팅 첨가제를 지탱할 수 있는 것이어야 한다.
오피오이드 효능제와 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제로 구성된 제형은 선택적으로 오피오이드 효능제의 방출을 조절하거나 또는 제제를 보호하기에 적합한 1종 또는 그 이상의 재료로 코팅될 수 있다. 한 구현예에서, 이러한 코팅은 위장의 유동액에 노출됐을 때, pH-의존성(pH-dependant) 또는 pH-비의존성(pH-independant) 방출 중의 어느 하나를 나타내도록 제공된다.
pH-의존성 코팅은 위 또는 작은 창자와 같은 위장관(gastro-intestinal tract, GI tract)의 원하는 부위에서 오피오이드를 방출할 수 있도록 한 것이며, 이러한 흡수 프로파일은 환자의 진통제를 약 8시간 이상, 바람직하기로는 약 12시간 내지 24시간 이상까지 제공할 수 있는 것이다.
pH-비의존성 코팅을 원할 경우에는, 코팅을 위장관과 같은 환경 위액에서 pH-변화에 따라 오피오이드가 최적의 방출을 수행할 수 있도록 설계한다. 이것은 위(stomach)와 같은 하나의 위장관의 원하는 부위에서 도스의 일부를 방출시키고, 작은 창자와 같은 위장관의 다른 부위에서의 나머지 도스를 방출시키는 조성으로 제제화 함으로써 가능하다.
제제를 얻기 위하여 pH-의존성 코팅을 이용한 본 발명에 따른 제제는 반복된-작용 효과를 줄 수도 있으므로, 그것에 의해 보호되지 않은 약물은 장 코팅(enteric coating)을 통하여 코팅되거나, 위에서 방출되며, 반면 장코팅에 의해 보호된 잔여물은 더 낮은 위장관에서 방출된다.
본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 pH-의존성 코팅은 셸랙(shellac), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(cellulose actate phthalate, CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate, PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate) 및 메타크릴산 에스터 공중합체, 제인(zein) 등을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 오피오이드 진통제(COX-2 억제제를 함유하거나 또는 함유하지 않은)를 함유한 기질(substrate)(예를 들면, 정제 코어 비드, 메트릭스 입자)은 (ⅰ)알킬셀룰로즈; (ⅱ)아크릴계 고분자; 또는 (ⅲ)이들의 혼합물로 구성된 소수성 재료로 코팅된다. 여기서 코팅은 유기 또는 수용액 또는 분산의 형태에서 가해질 수 있다.
또한, 원하는 서방성 프로파일을 얻기 위해서는 약 2 내지 25%의 무게가 증가된 기질을 얻기 위하여 코팅을 가할 수 있다. 수성 분산액을 통한 코팅은 본 발명의 발명자들에게 양도되고, 참고자료로 병합된 미국 특허 5,273,760 및 5,286,493호에서 자세하게 기술된 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 서방성 제제 및 코팅의 다른 예로는 출원인의 미국특허 제 5,324,351; 5,356,467, 및 5,472,712 등을 포함하며, 여기에서 이들 대부분이 참고자료로 편입시켰다.
알킬셀룰로즈 고분자(Alkylcellulose Polymers)
알킬셀룰로즈를 포함한 셀룰로즈계 재료와 고분자들은 본 발명에 따른 비드를 코팅하기에 매우 적합한 소수성 재료이다. 예를 들면, 비록 직공들은 다른 셀룰로즈 및/또는 알킬셀룰로즈 고분자들을 쉽게 적용할 수 있다는 것을 인식할지라도, 본 발명에 따른 소수성 코팅의 일부 또는 전부로서 하나의 바람직한 알킬셀룰로즈계 고분자는 에틸 셀룰로즈(ethyl cellulose)이다.
상업적으로 유용한 에틸셀룰로즈의 수분산액 중의 하나는 아쿠아코트(Aquacoat)(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 아쿠아코트는 물과 섞이지 않는 유기 용매에서 에틸셀룰로즈를 용해시킴으로써 제조될 수 있으며, 그 다음 계면활성제와 안정화제의 존재하에서 물에서 동일하게 에멀젼화시킨다. 마이크론 이하의 입자로 된 방울들로 만들기 위하여 균질화시킨 다음, 모조라텍스(pseudolatex)를 제조하기 위하여 진공하에서 유기 용매를 증발시킨다. 가소제는 제조하는 동안 모조라텍스 내로 포함시키지 않는다. 따라서, 코팅과 같은 것을 하기 이전에, 사용하기 전에 적절한 가소제를 이용하여 아쿠아코트와 친밀하게 혼합시킬 필요가 있다.
상업적으로 유용한 다른 에틸셀룰로즈의 수분산액은 슈어리스(Surelease, Colorcon, Inc., West point, Pennsylvania, U.S.A.)이다. 이 제품은 제조과정 동안 분산액으로 가소제를 혼합시킴으로써 제조된다. 고분자, 가소제(디부틸 세바케이트, dibutyl sebacate), 및 가소제(올레인산)의 고온 용해물을 균일한 혼합물로 제조한 다음, 알카리 용액으로 희석시켜 기질에 직접 적용할 수 있는 수분산액을 얻는다.
아크릴계 고분자(Acrylic Polymers)
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 서방성 코팅물질을 구성하는 소수성 재료들은 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타클리산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포함한 약물학적으로 허용가능한 아크릴계 고분자이지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 바람직한 구현예에서, 아크릴계 고분자는 1종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(ammonio methacrylate copolymer)로 구성된다. 암모니오 메타크릴레이트 공중합체들은 종래 기술에서 잘 알려진 것으로, NF XVⅡ에서 소량의 4차 암모늄 그룹으로 아크릴산과 메타크릴산 에스터의 공중합체를 고분자화하는 제조 방법이 모두 기술되어 있다.
원하는 용출 프로파일을 얻기 위해서는, 중성 (메타)아크릴 에스터에 대한 4차 암모늄 그룹의 몰비가 다른 것과 같은 각기 다른 물리적 특성을 가진 2종 또는 그 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 혼합할 필요가 있다.
본 발명에 부합되도록 사용할 수 있는 pH-의존성 코팅을 위해서는 몇몇 메타크릴산 에스터-타입의 고분자들이 유용하다. 예를 들면, 디에틸아미노에틸 메타크 릴레이트와 다른 중성 메타크릴 에스터로부터 합성된 공중합체의 무리로서, 이들은 또한 메타크릴 산 공중합체 또는 고분자의 메타크릴레이트로도 알려져 있으며, 상업적으로는 Rohm Tech 사의 Eudragit 로 알려져 있다.
이들은 여러 다른 형태의 Eudragit가 있는 바, 예를 들면, Eudragit E는 산성 배지에서 팽윤되고 용해되는 메타크릴산 공중합체의 예이고, Eudragit L은 약 pH<5.7에서 팽윤되지 않고, 약 pH>6에서 용해가능한 메타크릴산 공중합체이다.
또한 Eudragit S는 약 pH<6.5에서 팽윤되지 않고, 약 pH>7에서 용해가능하며, Eudragit RL과 Eudragit RS는 물에 팽윤가능하며, 이들 고분자들에 의해 흡수된 물의 양이 pH-의존성을 가지지만, Eudragit RL과 RS로 코팅된 제형들은 pH-비의존성을 가진다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 아크릴 코팅은 2종의 아크릴 수지 래커(lacquer)의 혼합물로 구성될 수 있는 바, 이는 각각 Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D 라는 상품명으로 Rohm Pharma사로부터 상업적으로 구할 수 있다.
Eudragit RL30D와 Eudragit RS30D는 소량의 4차 암모늄 그룹을 함유한 아크릴 및 메타크릴 에스터의 공중합체로서, 잔류된 중성(메타)아크릴 에스터에 대한 암모늄 그룹의 몰비는 Eudragit RL30D는 1:20이고, Eudragit RS30D는 1:40이며, 평균 분자량은 약 150,000이다. 코드 설계 RL(고 투과성)과 RS(저 투과성)는 이러한 시약들의 투과 특성을 설명한다. Eudragit RL/RS 혼합물은 물과 소화 유동액에 불용성을 가진다. 그런, 동일하게 생성된 코팅은 수성 용액과 소화 유동액에 팽윤가능하고 투과가능하다.
본 발명의 Eudragit RL/RS 분산은 원하는 용출 프로파일을 가진 서방성 제제를 최종적으로 얻기 위하여 어떤 원하는 비율로 서로 혼합시킬 수 있다. 이를 테면, 100% Eudragit RL, 50%의 Eudragit RL과 50%의 Eudragit RS, 및 10% Eudragit RL과 90%의 Eudragit RS 로부터 유도된 지연된 코팅으로부터, 원하는 서방성 제형을 얻을 수 있다. 물론 이 기술 분야에 능숙한 기술자들은 Eduragit L과 같은 다른 아크릴 고분자를 사용하는 것도 인식할 수 있을 것이다.
가소제(Plasticizers)
소수성 재료의 수분산액으로 구성된 코팅으로 된 본 발명의 구현예에서, 소수성 재료의 수분산액에 유효량의 가소제를 포함시켜 서방성 코팅의 물리적 성질을 더 개선시킬 수 있을 것이다.
예를 들면, 에틸셀룰로즈는 비교적 높은 유리전이온도를 가지며, 일반적인 코팅 조건 하에서는 유연한 필름을 형성하지 못한다. 따라서, 코팅 재료로서 위와 동일하게 사용하기 전에 서방성 코팅을 함유한 에틸셀룰로즈 코팅재 내로 가소제를 혼합시키는 것이 바람직하다.
일반적으로, 코팅 용액에 포함될 수 있는 가소제의 양은 필름-형성제(film-former)의 농도를 기준으로 하여, 가장 일반적으로는 필름-형성제 무게의 약 1내지 50%이다. 그러나, 가소제의 농도는 특정의 코팅 용액과 응용 방법에 따라 주의깊은 실험을 통한 후에만 적절하게 계산될 수 있을 것이다.
에틸셀룰로즈용으로 적합한 가소제의 예로는 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸 프탈레이트(diethyl phthalate), 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate), 트리부틸 시트레이트(tributyl citrate) 및 트리아세틴(triacetin)과 같은 비-수용성 가소제를 포함하지만, 다른 비-수용성 가소제(아세틸화된 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 프탈레이트 에스터(phthalate esters), 캐스터 오일(castor oil) 등과 같은)을 사용하는 것도 가능하다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
본 발명의 아크릴 고분자용으로 적합한 가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트 NF XVI과 같은 시트릭산 에스터, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
Eudragit RL/RS 래커 용액과 같은 아크릴 필름으로부터 제조된 필름의 탄성을 개선시키기에 적합한 것으로 판명된 다른 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 캐스터 오일 및 트리아세틴 등을 포함한다. 트리에틸 시트레이트는 본 발명의 에틸 셀룰로즈의 수분산액용으로 특히 바람직한 가소제이다.
추가적으로 소량의 탈크를 첨가함으로써 윤택제(polishing agent)로 작용하여 가공중 수분산액의 들어붙는 성질을 감소시킬 수 있다.
코팅된 비드의 제조방법(Process for preparing coated beads)
소수성 서방성 코팅 재료들이 이미 오피오이드 효능제로 코팅된 nu pariel 18/20 비드와 같은 불활성 약제 비드를 코팅하는 데 사용될 때에는, 복수의 고체 서방성 비드 결과물을 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제와 함께 젤라틴 캡슐 내에 배치시킨다. 이 제형은 위장액 또는 용출 배지와 같은 환경 유동액에 의해 접촉되거나 섭취될 때, 오피오이드 효능제의 효과적인 서방성 도스를 제공한다.
본 발명의 서방성 비드 제제(formulation)는 위장액(gastric fluid), 그 다음 장 유동액에 노출되거나 섭취된 때에는 오피오이드 효능제를 서서히 방출시킨다.
본 발명의 제제의 서방성 프로파일은 예를 들면, 소수성 재료로 보호코팅하는 양의 변화에 따라, 가소제를 소수성 재료에 첨가시키는 방법에 따라, 소수성 재료에 대한 가소제의 양을 변화시킴에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 변화 등에 따라 변화될 수 있다. 최종 생성물의 용출 프로파일은 지연된 코팅의 두께를 증가시키거나 감소시킴으로써 변형가능하다.
오피오이드 효능제로 코팅된 타원체 또는 비드는 물에 약물을 용해시키고, 그 다음 기질에 이 용액을 분무하여 제조할 수 있으며, 그 예로는 우스터 인설터(Wuster insert)를 이용한 nu pariel 18/20 비드가 있다.
선택적으로, 비드에 오피오이드의 결합을 돕고, 및/또는 용액을 채색시키기 위하여 비드 코팅 전에 다른 성분들을 첨가할 수도 있다. 예를 들면, 착색제(colorant)를 포함하거나 포함하지 않은 하이드록시프록시메틸셀룰로즈(hydroxypropylmethylcellulose) 등으로 구성된 제품은 비드에 상기와 동일하게 적용하기 전에 용액 및 혼합된 용액(예를 들면, 약 1시간 동안)에 첨가된다. 이러한 예의 비드와 같은 코팅된 기질 결과물은 소수성 서방 성 코팅으로부터 치료유효약물을 분리하기 위하여 차단제(barrier agent)로서 보호코팅을 선택적으로 수행할 수 있다.
적합한 차단제의 예로는 하이드록시프로필메틸셀롤로즈를 포함한 것이 그 한 예이다. 그러나, 이 분야에서 알려진 어떤 필름-형성제를 사용하는 것도 가능하다. 상기 차단제는 최종 생성물의 용출 속도에 영향을 미치지 않는 것이 바람직하다.
그 다음, 상기 비드(beads)를 소수성 재료의 수분산액으로 보호코팅(overcoat)한다. 소수성 재료의 수분산액은 추가로 유효량의 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)와 같은 가소제를 포함하는 것이 바람직하다. Aquacoat 또는 Surelease와 같은 미리-제조된 에틸셀룰로즈의 수분산액을 사용할 수도 있다. 만일 Surelease를 사용할 때는 가소제를 따로 첨가할 필요가 없다. 선택적으로, Eudragit와 같은 아크릴 고분자의 미리-제조된 수분산액을 사용할 수도 있다.
본 발명의 코팅 용액은, 정밀하고 제품의 차별화를 제공하기 위하여 추가로 필름-형성제(film-former), 가소제 및 용매계(즉, 물), 착색제를 포함하는 것이 바람직하다. 색상은 치료학적으로 유효한 약물 용액에 대신 넣을 수도 있고, 또는 소수성 재료의 수분산액에 추가로 넣는 것도 가능하다. 예를 들면, 색상은 알콜 또는 프로필렌 글리콜에 기초한 색상 분산액, 제분된 알루미늄 레이크(lake) 및 티타늄 디옥사이드와 같은 불투명화제(opacifier)를 통하여 Aquacoat에 첨가할 수 있으며, 이는 수용성 고분자 용액에 전단을 가함으로써 색상을 넣으며, 그 다음 가소화처리된 Aquacoat에 낮은 전단을 사용함으로써 가능하다. 선택적으로, 본 발명의 제제에 색상을 제공하는 어떤 다른 적합한 방법을 사용하는 것도 가능하다.
아크릴 고분자의 수분산액이 사용될 때에는 제제에 색상을 제공하기에 적합한 성분으로는 티타늄 디옥사이드 및 철산화물(iron oxide) 안료와 같은 색상 안료를 포함한다. 그러나, 이러한 안료의 혼합은 코팅의 지연효과를 증가시킨다.
가소제로 처리된 소수성 재료를 종래 잘 알려진 적합한 어떤 분무 기구를 이용하여 분사된 치료유효 약물로 구성된 기질에 적용할 수 있다. 바람직한 방법에서는, 하부로부터 주입시킬 때에는 에어 제트를 구비한 우스터 유동화-베드 시스템을 이용하고, 아크릴 고분자 코팅에는 분무를 하는 것이 코어 재료를 유동화시키고 건조에 효과적이다. 코팅된 기질이 위장액과 같은 수용액에 노출될 때, 상기 치료유효 약물의 예측된 서방성을 얻기 위한 소수성 재료의 충분한 함량을 가하는 것이 바람직하고, 이는 가소제 등을 혼합하는 방법으로, 치료 유효 약물의 물리적 성질의 계산을 취함으로써 가능하다. 소수성 재료로 코팅한 후, 추가로 오파드라이(Opadry)와 같은 필름-형성제로 보호코팅을 선택적으로 비드에 가할 수 있다. 이러한 보호코팅을 수행함으로써, 모든 경우에 있어, 비드의 뭉침을 실제로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 서방성 제제로부터 치료학적으로 활성 약물의 방출은 원하는 속도로 맞춤으로써 더 영향을 미칠 수 있는 바, 이는 1종 또는 그 이상의 방출-조절제(release-modifying agent)를 첨가하거나, 또는 코팅을 통하여 1개 또는 그 이상의 통로를 제공함으로써 가능하다. 수용성 재료에 대한 소수성 재료의 비율은 필요한 방출 속도 및 선택된 재료의 용해도 특성과 같은 다른 인자들에 의해 측정된다.
상기 방출-조절제는 기공-형성제(pore-former)의 기능을 하는 것으로, 유기 또는 무기 어떤 것이나 가능하며, 이들 재료는 사용하는 환경에서 코팅으로부터 용해되고, 추출되거나 또는 걸러질 수 있는 것이다. 기공-형성제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 1종 또는 그 이상의 친수성 재료들로 구성된다.
본 발명의 서방성 코팅은 전분 및 검(gum)과 같은 부식-촉진제(erosion-promoting agent)를 포함할 수 있다.
본 발명의 서방성 코팅은 고분자 사슬 내에 재발생된 카보네이트 그룹인 카보닉산(carbonic acid)의 선형 폴리에스터로 구성된 폴리카보네이트와 같은 사용 환경에서 미세기공의 엷은 조각(lamina)을 제조하기에 적합한 재료들을 포함할 수 있다.
또한, 상기 방출-조절제는 반-투과성 고분자로 구성될 수도 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 방출-조절제는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 락토스, 메탈 스테아레이트 및 이들의 어떤 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 서방성 코팅은 하나 이상의 통로, 구멍(orifice) 등으로 구성된 출구 수단(exit means)을 포함한다. 이들 통로는 미국 특허 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064 및 4,088,864에 기술된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다(이들 모두는 본 발명의 참고자료로 편입되었음). 이 통로의 모양은 둥근 모양, 삼각형, 네모, 타원형, 울퉁불퉁한 모양 등 어떤 것도 가능하다.
메트릭스 제제(matrix formulations)
본 발명의 다른 구현예에서, 서방성 제제는 상기에서 기술된 것처럼 서방성 코팅을 가진 메트릭스를 통하여 수행된다.
본 발명은 또한, 오피오이드 효능제와 실제로는 길항제가 방출되지 않도록 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제로 구성된 서방성 정제를 포함하며, 여기서, 효능제와 길항제는 원하는 범위 내에서 오피오이드 효능제의 시험관 내(in-vitro) 용출 속도를 제공할 수 있으며, pH-의존성 또는 pH-비의존성 방법에서 오피오이드 효능제를 방출시킬 수 있는 서방성 메트릭스 내에 분산된다.
서방성 메트릭스 내에 함유될 수 있는 적합한 재료들은 메트릭스를 구성하는 데 사용되는 방법에 따라 다르다.
예를 들면, 오피오이드 효능제 외에 메트릭스와 실제로 비-방출 형태의 코팅된 오피오이드 길항제를 포함할 수 있다.
검(gum), 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 단백질로부터 유래된 재료들과 같은 친수성 및/또는 소수성 재료들; 이들이 독점적이라는 것을 의미하지는 않지만, 오피오이드의 서방성을 제공할 수 있는 어떤 약물학적으로 허용가능한 소수성 또는 친수성 재료를 본 발명에 부합되도록 사용할 수 있다.
소화가능한, 긴 사슬(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)의, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스터, 무기 및 식물성 오일 및 왁스, 및 스테아릴 알콜; 및 폴리알킬렌 글리콜 등이다.
이런 고분자들, 아크릴 중합체, 특히 Eudragit RSPO 셀룰로즈 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로즈 및 카르복시알킬셀룰로즈가 바람직하다.
경구용 제형은 1종 이상의 친수성 또는 소수성 재료를 1 내지 80%(중량비)로 함유할 수 있다.
소수성 재료가 탄화수소일 때에는, 25℃와 90℃ 사이의 녹는점을 가지는 것이 바람직하다. 긴 사슬을 가진 탄화수소 재료들은, 지방족(aliphatic) 알콜이 바람직하다.
경구용 제형은 1종 이상의 소화가능한 긴 사슬의 탄화수소를 60%(중량비)까지 포함할 수 있다.
바람직하기로는, 경구용 제형은 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 60%(중량비)까지 함유한다.
바람직한 소수성 재료로는 알킬셀룰로즈, 아크릴 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 셸랙(shellac), 제인(zein), 수소화된 캐스터 오일(hydrgenated caster oil), 수소화된 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 소수성 재료는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리9메타크릴산(언하이드리드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 언하이드리드) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체를 포 함한 약물학적으로 허용가능한 아크릴 중합체이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 구현예에서, 소수성 재료는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈 및 상기 혼합물과 같은 재료로부터 선택될 수 있다.
바람직한 소수성 재료들은 다소 뚜렷한 친수성 및/또는 소수성 경향을 가진 비-수용성이다. 본 발명에서 유용한 소수성 물질들은 30 내지 200℃의 녹는점을 가지는 것이 바람직하며, 더욱 더 바람직하기로는 45 내지 90℃의 녹는점을 가지는 것이다.
특히, 소수성 재료는 천연 또는 합성 왁스, 지방산(라우릴(lauryl)), 미리스틸(myristyl), 스테아릴(stearyl), 세틸(cetyl) 또는 바람직하기로는 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol)), 지방산 에스터에 한정되는 것은 아니지만 이를 포함한 지방산, 지방산 글리세리드(모노-, 디- 및 트리-글리세리드), 수소화된 지방, 탄화수소, 일반적인 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜 및 탄화수소를 주사슬에 가진 수소성 및 친수성 재료를 포함할 수도 있다.
적합한 왁스로는, 밀랍(beeswax), 글리코왁스(glycowax) 및 카나우바 왁스(carnauba wax) 등을 포함한다. 본 발명의 목적에 부합되도록, 왁스같은 물질은 일반적으로 상온에서 고체이며, 녹는점 약 30 내지 100℃인 어떤 물질로 정의된다.
본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 적합한 소수성 재료들은 소화가능하고, 긴 사슬의(탄소수 8 내지 50, 특히 탄소수 12 내지 40)의, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 지방산, 지방족 알콜, 지방산의 글리세릴 에스터, 무기 및 식물성 오일 및 천연 및 합성 왁스 등을 포함한다.
또한 상기 탄화수소는 녹는점이 25와 90℃ 사이인 것이 바람직하다. 긴 사슬을 가진 탄화수소 재료들, 지방족(aliphatic) 알콜들이 몇몇 구현예에서 바람직하다. 경구용 제형은 1종 이상의 소화가능한, 긴사슬의 탄화수소를 60%(중량비)까지 함유할 수 있다.
바람직하기로는, 2종 또는 그 이상의 소수성 재료들의 조합을 메트릭스 제제 내에 포함시킬 수 있다. 만일 추가의 소수성 재료를 포함할 경우에는, 천연 및 합성 왁스, 지방산, 지방족 알콜, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 그 예로는 밀랍(beeswax), 카나우바 왁스(carnauba wax), 스테아린산 및 스테아릴 알콜이 있으며, 이들 예에만 한정되는 것은 아니다.
어느 특정의 적합한 메트릭스는 1종 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈, 1종 이상의 탄소수 12 내지 36, 바람직하기로는 탄소수 14 내지 22의 지방족 알콜 및, 선택적으로, 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜로 구성된다. 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈는 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 특히, 하이드록시에틸셀룰로즈와 같은 탄소수 2 내지 6개의 하이드록시알킬 셀룰로즈가 바람직하다.
경구용 제형 내에 존재하는 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 함량을 요구된 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 측정될 것이다. 1종 이상의 지방족 알콜은 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 스테아릴 알콜과 같은 것이다.
그러나, 경구용 제형에서 특히 바람직한 구현예에서 지방족 알콜은 1종 이상 의 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜이다. 본 발명의 경구용 제형에서 1종 이상의 지방족 알콜의 함량은 위에서와 같이 필요한 오피오이드 방출의 정확한 속도에 의해 측정될 것이다.
또한, 경구용 제형으로부터 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 존재 유무에도 의존한다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재하지 않을 때에는, 경구용 제형은 1종 이상의 지방족 알콜을 20 내지 50%(중량비)의 사이로 함유하는 것이 바람직하다. 경구용 제형 내에 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜이 존재할 경우에는, 1종 이상의 지방족 알콜과 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 합한 무게가 총 투여량의 20 내지 50% 사이로 함유되는 것이 바람직하다.
한 구현예에서, 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈 또는 아크릴 수지의 비율을 제제로부터의 오피오이드방출 속도를 다수의 범위까지 측정하였다. 1종 이상의 지방족 알콜/폴리알킬렌 글리콜에 대한 1종 이상의 하이드록시알킬 셀룰로즈의 비율은 1:2 내지 1:4 사이인 것이 바람직하며, 1:3 내지 1:4의 사이인 것이 특히 바람직하다.
1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜로는 프로필렌 글리콜 또는 바람직하기로는 폴리에틸렌 글리콜이다. 1종 이상의 폴리알킬렌 글리콜의 수평균분자량은 1000 내지 15,000 사이인 것이 바람직하며, 특별히 1500 내지 12,000 사이인 것이다.
다른 적합한 서방성 메트릭스는 알킬셀룰로즈(특히 에틸 셀룰로즈), 탄소수 12 내지 36의 지방족 알콜 및, 선택적으로 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 메트릭스는 약물학적으로 허용가능한 2종 이상의 소수성 재료들의 조합을 포함한다.
상기의 재료 이외에도, 서방성 메트릭스는 종래 약제학 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립보조제(granulating aids), 착색제, 방향제 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을 적합한 양으로 함유할 수도 있다.
메트릭스에 기초한 비드의 제조방법(Process for preparing matrix-based beads)
본 발명에 따른 고형의, 서방성, 경구용 제형의 제조를 수행하기 위하여, 이 분야에 능숙한 기술자들에게 알려진 메트릭스 제제 제조의 어떤 방법을 사용하는 것도 가능하다.
예를 들면, 메트릭스 내로 병합이 효과적인 바, 예를 들면, (a)1종 이상의 수용성 하이드록시알킬 셀룰로즈 및 오피오이드 또는 오피오이드 염으로 구성된 그래뉼(granule)의 제조; (b)탄소수 12 내지 35의 1종 이상의 지방족 알콜을 가진 그래뉼을 함유한 하이드록시알킬 셀룰로즈와 혼합; 및 (c)선택적으로, 그래뉼 모양으로 만들고 압축하는 것이다.
바람직하기로는, 그래뉼들은 하이드록시알킬 셀룰로즈/오피오이드를 물과 함께 습식 과립화에 의해 제조하는 것이다. 이 과정에서 특히 바람직한 구현예에서, 습식 과립화 단계에서 첨가되는 물의 함량은 오피오이드 건조무게에 대하여 1.5와 5배의 사이인 것이 바람직하고, 특히 1.75와 3.5배 사이인 것이 바람직하다.
또 다른 구현예에서, 타원체로 만들기 위해 구형화제(spheronizing agent)를 활성 성분과 혼합하여 타원체로 만들 수 있다. 미세결정성 세룰로즈도 바람직하다. 적합한 미세결정성 셀룰로즈로는, Avicel PH 101(상품명, FMC 사)로 판매되는 재료가 적합하다.
이러한 구현예에서는, 활성 성분과 구형화제 이외에도, 타원체에 바인더를 함유할 수도 있다. 적합한 바인더로는, 낮은 점도의 수용성 고분자로 약제학 기술에서 능숙한 기술자들에게 잘 알려진 것이다. 그런, 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 수용성 하이드록시 저급 알킬 셀룰로즈가 바람직하다.
추가로(또는 선택적으로) 타원체는 수용성 고분자를 포함할 수 있는 바, 특별히 아크릴 중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴 공중합체 또는 에틸 세룰로즈 등이다. 이러한 구현예에서, 서방성 코팅은 일반적으로 (a)왁스를 단독으로 또는 지방족 알콜과 혼합하여; 또는 (b)셸랙(shellac) 또는 제인과 같은 소수성 재료를 포함한다.
용융 압출성형 메트릭스(Melt Extrusion matrix)
서방성 메트릭스들은 용융-과립화 또는 용융-압출성형 기술을 통하여 제조될 수도 있다. 이 기술들은 메트릭스를 제조하는 동안 오피오이드 길항제의 충분한 양이 경구투여로 위장계 속으로 방출되는 데 유효하게 되는 범위까지 첨가되는 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제의 원형에 손상을 입히지 않기 때문에 오랫동안 사용되어 왔다.
선택적으로, 용융 압출성형 단계는 효능제의 서방성 입자들을 제조하기 위하여 오피오이드 효능제로 수행된 다음 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제와 조합된다. 일반적으로, 용융-과립화 기술은 왁스와 같은 통상의 고체 소수성 재료의 용융을 수반하며, 그 안에 파우더 형태의 약물을 혼합하게 된다.
서방성 제형을 얻기 위해서는, 에틸셀룰로즈 또는 비-수용성 아크릴 중합체와 같은 추가의 소수성 물질들을 용융된 왁스 소수성 재료 속으로 병합하는 것이 필요할 것이다.
용융-과립화 기술을 이용하여 제조된 서방성 제제의 예로는 미국 특허 4,861,598호에서 찾을 수 있으며, 이를 온전히 본 발명의 출원인에 의해 양도되고 참고자료로 여기에서 편입시켰다.
추가되는 소수성 재료는 1종 또는 그 이상의 비-수용성 왁스와 같은 열가소성 물질에 상기 1종 또는 그 이상의 비-수용성 왁스와 같은 열가소성 물질보다 덜 소수성인 1종 또는 그 이상의 왁스와 같은 열가소성 물질을 혼합하여 구성될 수 있다. 일정한 방출을 얻기 위해서는, 제제 내 각각의 왁스와 같은 물질들은 최초 방출 단계에서 위장 유동액 내에서 실제로는 비-분해성이고 불용성이어야 한다. 유용한 비-수용성 왁스와 같은 물질은 물에 대한 용해도가 약 1:5,000(w/w)보다 낮은 것이다.
상기의 재료들 이외에, 서방성 메트릭스는 종래 약제학 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 바인더, 과립보조제(granulating aids), 착색제, 방향제 및 활택제(glidant) 등과 같은 다른 재료들을 적합한 양으로 함유할 수도 있다. 이들의 추가적인 재료들의 함량은 원하는 제제에 원하는 효과를 제공하기에 충분할 것이다.
경구용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 약물학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예들은 약물학적 부형제의 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients), 미국 약제학회(1986) 에 기술되어 있으며, 여기에서 참고문헌으로 편입시켰다.
용융 압출성형 멀티미립자(Melt Extrusion multipaticulates)
본 발명에 따른 적합한 용융-압출성형된 메트릭스의 제조는 오피오이드 진통제와 1종 이상의 소수성 재료와 블렌딩하는 단계를 포함하며, 바람직하기로는 균일한 혼합물을 얻기 위하여 추가의 소수성 재료를 포함한다. 그 다음, 균일한 혼합물을 충분히 압출시킬 수 있을 때까지 혼합물이 부드러워질 이상의 온도까지 가열시킨다. 균일한 혼합 결과물을 압출하여 끈(strand)으로 만든다. 압출물을 냉각시키고, 이 분야에서 알려진 어떤 방법을 통하여 멀티미립자(multiparticulates)로 절단시킨다. 멀티미립자들을 길항제가 실제로 방출되지 않도록 코팅으로 코팅된 오피오이드 길항제 입자들과 블렌드시켜 도스 단위로 분할한다.
이 압출물은 직경이 약 0.1 내지 5mm의 사이인 것이 바람직하며, 약 8시간부터 약 24시간 까지의 시간 주기 동안 오피오이드 효능제의 서방성을 제공한다.
본 발명의 용융 압출성형물을 제조하기 위한 임의의 과정은 소수성 재료, 치료 유효 약물 및 임의의 바인더를 압출기 속으로 직접 주입시키는 단계; 균일한 혼합물을 가열하는 단계; 균일한 혼합물을 그것에 의하여 끈으로 만들기 위해 압출시키는 단계; 균일한 혼합물을 함유한 끈들을 냉각시키는 단계; 약 0.1 내지 약 12mm의 입자 크기를 가진 끈으로 절단하는 단계; 및 코팅된 오피오이드 길항제 입자들 과 상기 입자들을 혼합하는 단계 및 이들을 각각의 도스로 분할하는 단계를 포함한다. 이러한 본 발명의 양상은, 비교적 연속적인 제조과정으로 이해되고 있다.
압출기 구멍 또는 출구 포트의 직경은 압출된 끈의 두께에 따라 맞춰질 수 있다. 더욱이, 압출기의 출구 부분이 구형일 필요는 없으며, 타원형이거나, 직사각형 등도 가능하다. 토출된 끈은 핫 와이어 절단기인, 재단기(guillotine) 등을 이용하여 입자들로 축소시킬 수도 있다.
용융 압출성형된 멀티미립자 시스템은 압출기의 출구 구멍에 따라 미립자(granules), 타원체 또는 펠렛의 형태로 가능하다. 본 발명의 목적에 부합되도록, "용융-압출성형된 멀티미립자(melt-extruded multiparticulate(s))" 및 "용융-압출성형된 멀티미립자 시스템(melt-extruded multiparticulate system(s))" 및 "용융-압출성형된 입자(melt-extruded particles))" 라는 용어는 복수의 단위를 일컫는 것으로서, 바람직하기로는 비슷한 크기 및/또는 모양의 범위 내에 있는 것으로, 1종 또는 그 이상의 활성 약제 및 1종 또는 그 이상의 부형제를 함유하고 있으며, 바람직하기로는 여기에서 기술된 소수성 재료를 포함한다.
이 점에 있어서는, 용융-압출성형된 멀티미립자들은 길이가 약 0.1 내지 12mm이고, 직경이 약 0.1 내지 5mm의 범위에 있을 것이다. 추가로, 용융-압출성형된 멀티미립자들은 이 크기 범위 내에서 어떤 기하 모양을 가질 수 있다. 선택적으로, 압출물은 원하는 길이로 간단하게 분쇄시킬 수 있으며, 구형(spheronization) 단계를 거치지 않고 치료 유효 약물의 단위 도스로 분할할 수 있다.
본 발명의 어떤 바람직한 구현예에서, 경구용 제형은 캡슐 내에 유효량의 용 융-압출성형된 멀티미립자를 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 유효량의 다수의 용융-압출성형된 멀티미립자들을 젤라틴 캡슐 내에 배치시킴으로써 소화되거나 위장액에 접촉될 때 효과적인 서방성 도스를 제공할 수 있게 된다.
다른 바람직한 구현예에서, 적합한 함량의 멀티미립자 압출물이 코팅된 오피오이드 길항제 입자들과 조합되어 종래 정제 기구를 이용한 표준 기술로 경구용 정제로 압축된다. 정제(압축되고 성형된), 캡슐(견고하고 부드러운 젤라틴) 및 알약(pill)으로 만들기 위한 기술과 조성은 Remington's Pharmaceutical Science(Arthur Osol, editor), 1553-1593(1980)에 기술되어 있으며, 여기에서 참고자료로 편입되었다.
또 다른 바람직한 구현예에서는, 압출성형 과정 동안 코팅된 오피오이드 길항제 입자들을 첨가시킬 수 있으며, 이 압출물을 미국 특허 4,957,681(Klimesch 등)에 나타낸 방법으로 정제로 만들 수 있다. 상기 특허는 추가적인 것을 상세하게 기술하고 있으며, 여기에서 참고자료로 편입되었다.
선택적으로, 서방성 용융-압출성형된 멀티미립자 시스템 또는 정제는 상기에서 기술된 서방성 코팅과 같은 서방성 코팅으로 코팅되거나, 젤라틴 캡슐로 추가로 코팅시킬 수 있다. 비록 보호코팅이 이용된 특정의 오피오이드 진통제 화합물의 물리적 성질 및 다른 것들간의 원하는 방출 속도에 더 많이 의존한다 하더라도, 이러한 코팅은 약 2 내지 30%의 무게 증가 수준을 얻기 위하여 충분한 양의 소수성 재료를 포함할 수 있다.
본 발명의 용융-압출성형된 단위 제형은 캡슐로 싸기 전에, 상기에서 기술된 1종 또는 그 이상의 치료 유효 약물을 함유한 용융-압출성형된 멀티미립자들의 조합(combination)을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 단위 제형은 신속한 치료 효과를 위하여 일정량의 즉방성 오피오이드 효능제를 포함할 수 있다. 즉방성 오피오이드 효능제는 젤라틴 캡슐 내에 분리된 펠렛으로 혼합시키거나, 또는 제형(예를 들면, 서방성 코팅 또는 메트릭스-기초한)으로 제조한 다음, 멀티미립자의 표면을 코팅할 수 있다.
본 발명의 단위 제형은 원하는 효과를 나타내기 위하여 서방성 비드와 메트릭스 멀티미립자의 조합물을 함유할 수도 있다.
본 발명의 서방성 제제는 소화되고 위 유동액에 노출된 다음, 장 유동액에 이를 때에는 오피오이드 효능제를 서서히 방출시킨다. 본 발명의 용융-압출성형된 제제의 서방성 프로파일은 소수성 재료와 같은 지연제의 함량의 변화에 따라, 소수성 재료에 대한 가소제 함량의 변화에 따라, 추가의 성분 또는 부형제의 함유에 따라, 제조방법의 차이 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 용융 압출성형된 재료는 오피오이드 효능제 및/또는 코팅된 오피오이드 길항제 입자들을 함유하지 않고 제조되며, 상기 입자들은 그 후에 압출물로 첨가된다. 이러한 제제는 통상적으로 압출된 메트릭스 재료와 함께 블렌드된 다음, 이 혼합물은 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하기 위하여 정제화된다. 이러한 제제는 제제 내에 포함된 치료 유효 약물이 온도에 민감할 때에는 소수성 재료 및/또는 지연 재료를 연화시킬 필요가 있을 때 유용하다.
도 1은 실시예 20의 결과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 실시예 23의 결과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 실시예 24의 결과를 나타낸 그래프이다.
다음 실시예는 본 발명의 다양한 양상들을 기술하였다. 그러나, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
실시예 1에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)의 제조에 관한 것으로서, 실제로 길항제가 방출되지 않도록 날트렉손 입자를 코팅시킴으로써 제조하였으며, 그 처방전을 다음 표 2에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
장약(loading)
날트렉손 HCl (Naltrexone HCl) 5.0
구형 설탕(Sugar spheres(30/35 메쉬) 50.0
오파드라이 화이트 Y-5-7068 (Opadry White Y-5-7068) 2.5
증류수 42.5*
보호코팅
오파드라이 화이트 Y-5-7068 (Opadry White Y-5-7068) 3.02
증류수 17.11*
비-방출성 코팅(오피오이드 길항제가 실제로 방출되지 않게 하기 위하여)
Eudragit RS30D(건조무게.) 12.10
트리에틸 시트레이트 2.42
탈크 4.84
증류수 49.21*
보호코팅
오파드라이 화이트 Y-5-7068 (Opadry White Y-5-7068) 4.12
증류수 23.35*
총계 84.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : 날트렉손 HCl을 증류수에 용해시켰다. 용해되면, 오파드라이화이트를 첨가하고, 균일한 분산액이 생성될 때까지 계속적으로 혼합시켰다.
2. 장약(loading) : 상기 분산액을 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 구형의 설탕에 가하였다.
3. 보호코팅(overcoating) : 오파드라이 화이트를 물에 분산시켜 보호코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동액 베드 코팅 기계를 이용하여 날트렉손 HCl과 함께 구형의 설탕 위에 가하였다.
4. 지연 코팅(retardant coating) : Eudragit RS30D, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 증류수를 혼합하여 비-방출성 코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동 액 베드 코팅 기계를 이용하여 구형의 설탕 위에 가하여 보호코팅시켰다.
5. 보호코팅(overcoating) : 오파드라이 화이트를 증류수에 분산시켜 2차 보호코팅 용액을 제조하였다. 이 분산액을 유동액 배드 코팅 기계를 이용하여 코팅된 비-방출성 날트렉손 위에 가하였다.
6. 경화(cruing) : 45℃에서, 약 48시간 동안 구형체를 경화시켰다.
실시예 2
실시예 2에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 미립자를 함유한 날트렉손 HCl로 제조하였다. 이 미립자들은 상기 길항제가 실제로 방출되지 않도록 메트릭스 내에 분산된 날트렉손 HCl로 구성되어 있다. 그 구체적인 처방전을 다음 표 3에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl (naltrexone HCl) 5.0
디칼슘 포스페이트 53.0
폴리(디-락타이드-코-글리콜리드) 중합체(poly(DI-Lactide-Co-Glycolide, PLGA) 분자량 : ∼100,000 12.0
에틸 아세테이트* -
총계 70.0
* : PLGA 중합체 이용시 매개체(vehicle)로 사용됨.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : 에틸 아세테이트에 PLGA를 혼합하여 용해시켰다.
2. 과립화(granulation) : 유동액 배드 코팅 기계에 날트렉손 HCl과 디칼슘 포스페이트를 넣고, 상기 용액을 분무하여 과립화시켰다.
실시예 3
실시예 3에서는, 실제로 비-방출 형태의 오피오이드 길항제(날트렉손 HCl)를 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛 형태로 제조하였다. 그 구체적인 처방전을 다음 표 4에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl (naltrexone HCl) 5.0
Eudragit RSPO 180.0
스테아릴 알콜 55.0
총계 240.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 통하여 스테아릴 알콜 플레이트(flake)를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 날트렉손 HCl, Eudragit 및 제분된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 트윈 스크류 압출기 내로 상기 블렌드된 재료들을 연속적으로 주입시키고, 끈(strand) 형태의 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 펠렛화(pelletizing) : 냉각된 끈을 펠렛타이저를 이용하여 절단하였다.
5. 선발(screening) : 펠렛을 선발하여 원하는 체 분율로 수집하였다.
실시예 4 : 날트렉손 HCl 비드를 이용한 하이드로코돈 바이탈트레이트 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 5에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로코돈 바이탈트레이트 (Hydrocodone Bitartrate) 30.0
스테아릴 알콜 44.0
무수 디칼슘 포스페이트 (파우더 형태) 62.0
미세결정성 셀룰로즈 62.0
글리세릴 비헤네이트 (glyceryl behenate) 20.0
날트렉손 HCl 비드(실시예 1) 84.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
오파드라이 레드(Opadry Red) 10.0
증류수 56.7*
총계 314.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 오실레이팅 분쇄기(occilating mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이트(flake)를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로코돈 비탈트레이드, 제분된 스테아릴 알콜, 무수 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로즈 및 글리세릴 비헤네이트를 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 트윈 스크류 압출기 내로 상기 블렌드된 재료들을 연속적으로 주입시키고, 가열된 재료의 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각(cooling) : 컨베이어 위에서 상기 압출물이 냉각되도록 방치시켰다.
5. 제분(Milling) : 냉각된 압출물을 오실레이팅(occillating) 제분기를 이용하여 제분하였다.
6. 블렌딩(blending) : 제분된 압출물, 날트렉손 HCl 비드(실시예 1의), 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드시켰다.
7. 압축(compression) : 미립자 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
8. 코팅(coating) : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 5 : 날트렉손 HCl 과립을 이용한 하이드로코돈 바이탈트레이트 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 6에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로코돈 바이탈트레이트 (Hydrocodone Bitartrate) 30.0
스테아릴 알콜 44.0
무수 디칼슘 포스페이트 (파우더 형태) 62.0
미세결정성 셀룰로즈 62.0
글리세릴 비헤네이트 (glyceryl behenate) 20.0
날트렉손 HCl 과립(실시예 2) 70.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
오파드라이 레드(Opadry Red) 10.0
증류수 56.7*
총계 300.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.
제조 과정 :
1. 제분(milling) : 오실레이팅(occilating) 분쇄기를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이트(flake)를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로코돈 비탈트레이드, 제분된 스테아릴 알콜, 무수 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로즈 및 글리세릴 비헤네이트를 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 트윈 스크류 압출기 내로 상기 블렌드된 재료들을 연속적으로 주입시키고, 가열된 재료의 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각(cooling) : 컨베이어 위에서 상기 압출물이 냉각되도록 방치시켰다.
5. 제분(Milling) : 냉각된 압출물을 오실레이팅(occillating) 제분기를 이용하여 제분하였다.
6. 블렌딩(blending) : 제분된 압출물, 날트렉손 HCl 비드(실시예 2의), 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드시켰다.
7. 압축(compression) : 미립자 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
8. 코팅(coating) : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 6 : 날트렉손 HCl 비드를 이용한 옥시코돈 HCl 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 7에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0
분무-건조된 락토스 59.25
포비돈(Povidone) 5.00
Eudragit RS 30D(건조무게) 10.00
트리아세틴(Triacetin) 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.50
마그네슘 스테아레이트 1.25
날트렉손 HCl 비드(실시예 1) 84.00
오파드라이 핑크(Opadry Pink) 6.00
증류수 34.00*
총계 215.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : Eudragit와 트리아세틴을 혼합하여 가소화시켰다.
2. 과립화(Granulation) : 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈을 유동액 베드 과립화기에 넣고, 상기 용액을 가하였다.
3. 제분(milling) : 회전형 임펠러 분쇄기(rotating impeller mill)를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 건조(drying) : 만일 수분 함량이 너무 높을 경우에는 과립을 건조하였다.
5. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 용해된 스테아릴 알콜을 섞으면서 과립에 첨가하여 상기 과립에 왁스처리를 하였다.
6. 냉각 : 왁스처리된 과립을 유동성 베드 건조기에서 냉각시켰다.
7. 제분(Milling) : 상기 냉각된 왁스처리된 과립을 회전형 임펠러 제분기를 이용하여 통과시켰다.
8. 블렌딩(blending) : 상기 제분된 왁스처리된 과립, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 날트렉손 HCl 비드(실시예 1의)를 블렌드시켰다.
9.압축(compression) : 과립 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
10. 코팅(coating) : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 7 : 날트렉손 HCl 과립을 이용한 옥시코돈 HCl 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 8에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0
분무-건조된 락토스 59.25
포비돈(Povidone) 5.00
Eudragit RS 30D(건조무게) 10.00
트리아세틴(Triacetin) 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.50
마그네슘 스테아레이트 1.25
날트렉손 HCl 과립(실시예 2) 70.00
오파드라이 핑크(Opadry Pink) 6.00
증류수 34.00*
총계 201.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : Eudragit와 트리아세틴을 혼합하여 가소화시켰다.
2. 과립화(Granulation) : 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈을 유동액 베드 과립화기에 넣고, 상기 용액을 가하였다.
3. 제분(milling) : 회전형 임펠러 분쇄기(rotating impeller mill)를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 건조(drying) : 만일 수분 함량이 너무 높을 경우에는 과립을 건조하였다.
5. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 용해된 스테아릴 알콜을 섞으면서 과립에 첨가하여 상기 과립에 왁스처리를 하였다.
6. 냉각 : 왁스처리된 과립을 유동성 베드 건조기에서 냉각시켰다.
7. 제분(Milling) : 상기에서 냉각된 왁스처리된 과립을 회전형 임펠러 제분기를 이용하여 통과시켰다.
8. 블렌딩(blending) : 상기에서 제분된 왁스처리된 과립, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 날트렉손 HCl 과립(실시예 2의)을 블렌드시켰다.
9.압축(compression) : 과립 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
10. 코팅(coating) : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 8 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛을 이용한 하이드로몰폰 HCl 서방성 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 9에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로몰폰 HCl (Hydromorphone HCl) 12.0
Edragit RSPO 76.5
에틸셀룰로즈 4.5
스테아릴 알콜 27.0
날트렉손 HCl 펠렛(실시예 3) 240.0
견고한 젤라틴 캡슐 ∨
총계 360.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로몰폰 HCl, Eudragit, 에틸셀룰로즈 및 상기 제분된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더 내에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드시킨 상기 재료를 트윈 스크류 압출기로 연속적으로 주입시키고, 끈(strand) 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어 위에 냉각되도록 방치시켰다.
5. 펠렛화(Pelletizing) : 펠렛타이저(pelletizer)를 이용하여 상기 냉각된 끈들을 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고, 원하는 크기의 체 분율로 수집하였다.
7. 캡슐화(encapsulation) : 견고한 젤라틴 캡슐에 상기 압출성형된 하이드로몰폰 HCl 펠렛 120mg과 날트렉손 HCl 펠렛(실시예 3의) 240mg을 채웠다.
실시예 9 : 날트렉손 HCl 비드를 이용한 하이드로코돈 바이탈트레이트 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 10에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로코돈 바이탈트레이트(Hydrocodone Bitartrate) 30.0
스테아릴 알콜 44.0
무수 디칼슘 포스페이트 (파우더 형태) 62.0
미세결정성 셀룰로즈 62.0
글리세릴 비헤네이트 (Glyceryl behenate) 20.0
날트렉손 HCl 비드(실시예 1) 84.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
오파드라이 레드(Opadry Red) 10.0
증류수 56.7*
총계 314.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 오실레이팅 분쇄기(occillating mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로코돈 바이탈트레이트, 제분된 스테아릴 알콜, 무수 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로즈 및 글리세릴 비헤네이트를 트윈 쉘 블렌더 내에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드시킨 상기 재료를 트윈 스크류 압출기로 연속적으로 주입시키고, 가열된 재료 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어 위에 냉각되도록 방치시켰다.
5. 제분(milling) : 오실레이팅 분쇄기(occillating mill)를 이용하여 상기 냉각된 성형물을 제분시켰다.
6. 블렌딩(blending) : 상기 제분된 성형물, 날트렉손 HCl 비드(실시예 1의) 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드시켰다.
7. 압축(compression) : 정제 프레스를 이용하여 과립 결과물을 압축시켰다. 8. 코팅 : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하여 코팅하였다.
실시예 10 : 날트렉손 HCl 과립을 이용한 하이드로코돈 바이탈트레이트 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 11에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로코돈 바이탈트레이트(Hydrocodone Bitartrate) 30.0
스테아릴 알콜 44.0
무수 디칼슘 포스페이트 (파우더 형태) 62.0
미세결정성 셀룰로즈 62.0
글리세릴 비헤네이트 (Glyceryl behenate) 20.0
날트렉손 HCl 과립(실시예 2) 70.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
오파드라이 레드(Opadry Red) 10.0
증류수 56.7*
총계 300.5
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 오실레이팅 분쇄기(occillating mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로코돈 바이탈트레이트, 제분된 스테아릴 알콜, 무수 디칼슘 포스페이트, 미세결정성 셀룰로즈 및 글리세릴 비헤네이트를 트윈 쉘 블렌더 내에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드시킨 상기 재료를 트윈 스크류 압출기로 연속적으로 주입시키고, 가열된 재료 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어 위에 냉각되도록 방치시켰다.
5. 제분(milling) : 오실레이팅 분쇄기(occillating mill)를 이용하여 상기 냉각된 성형물을 제분시켰다.
6. 블렌딩(blending) : 상기 제분된 성형물, 날트렉손 HCl 비드(실시예 2의) 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌드시켰다.
7. 압축(compression) : 정제 프레스를 이용하여 과립 결과물을 압축시켰다. 8. 코팅 : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하여 코팅하였다.
실시예 11 : 날트렉손 HCl 비드를 이용한 옥시코돈 HCl 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 12에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0
분무-건조된 락토스 58.75
포비돈(Povidone) 5.00
Eudragit RS 30D(건조무게) 10.00
트리아세틴(Triacetin) 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.50
마그네슘 스테아레이트 1.25
날트렉손 HCl 비드(실시예 1) 84.00
오파드라이 핑크(Opadry Pink) 6.00
증류수 34.00*
총계 215.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : Eudragit와 트리아세틴을 혼합하여 가소화시켰다.
2. 과립화(Granulation) : 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈을 유동액 베드 과립화기에 넣고, 상기 용액을 가하였다.
3. 제분(milling) : 회전형 임펠러 분쇄기(rotating impeller mill)를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 건조(drying) : 만일 수분 함량이 너무 높을 경우에는 과립을 건조하였다.
5. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 용해된 스테아릴 알콜을 섞으면서 과립에 첨가하여 상기 과립에 왁스처리를 하였다.
6. 냉각 : 왁스처리된 과립을 유동성 베드 건조기에서 냉각시켰다.
7. 제분(Milling) : 상기 냉각된 왁스처리된 과립을 회전형 임펠러 제분기를 이용하여 통과시켰다.
8. 블렌딩(blending) : 상기 제분된 왁스처리된 과립, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 날트렉손 HCl 비드(실시예 1의)를 블렌드시켰다.
9. 압축(compression) : 과립 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
10. 코팅(coating) : 오파드라이 핑크를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 12 : 날트렉손 HCl 과립을 이용한 옥시코돈 HCl 서방성 정제
그 구체적인 처방전을 다음 표 13에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
옥시코돈 HCl(Oxycodone HCl) 20.0
분무-건조된 락토스 58.75
포비돈(Povidone) 5.00
Eudragit RS 30D(건조무게) 10.00
트리아세틴(Triacetin) 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.50
마그네슘 스테아레이트 1.25
날트렉손 HCl 과립(실시예 2) 70.00
오파드라이 핑크(Opadry Pink) 6.00
증류수 34.00*
총계 201.0
* : 단지 잔류 수분으로 생성물 내에 남아 있음.

제조 과정 :
1. 용액 제조 : Eudragit와 트리아세틴을 혼합하여 가소화시켰다.
2. 과립화(Granulation) : 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈을 유동액 베드 과립화기에 넣고, 상기 용액을 가하였다.
3. 제분(milling) : 회전형 임펠러 분쇄기(rotating impeller mill)를 이용하여 상기 과립을 통과시켰다.
4. 건조(drying) : 만일 수분 함량이 너무 높을 경우에는 과립을 건조하였다.
5. 왁싱(waxing) : 스테아릴 알콜을 용해시켜, 용해된 스테아릴 알콜을 섞으면서 과립에 첨가하여 상기 과립에 왁스처리를 하였다.
6. 냉각 : 왁스처리된 과립을 유동성 베드 건조기에서 냉각시켰다.
7. 제분(Milling) : 상기에서 냉각된 왁스처리된 과립을 회전형 임펠러 제분기를 이용하여 통과시켰다.
8. 블렌딩(blending) : 상기에서 제분된 왁스처리된 과립, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 날트렉손 HCl 과립(실시예 2의)을 블렌드시켰다.
9.압축(compression) : 과립 결과물을 정제 프레스를 이용하여 압축시켰다.
10. 코팅(coating) : Opadry를 증류수에 분산시켜 필름 코팅 용액을 제조하고, 상기 정제 코어에 가하였다.
실시예 13 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛을 이용한 하이드로몰폰 HCl 서방성 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 14에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로몰폰 HCl (Hydromorphone HCl) 12.0
Edragit RSPO 76.0
에틸셀룰로즈 4.5
스테아릴 알콜 27.0
날트렉손 HCl 펠렛(실시예 3) 240.0
견고한 젤라틴 캡슐 ∨
총계 360.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 이용하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로몰폰 HCl, Eudragit, 에틸셀룰로즈 및 상기 제분된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더 내에서 혼합시켰다.
3. 압출성형(extrusion) : 블렌드시킨 상기 재료를 트윈 스크류 압출기로 연속적으로 주입시키고, 끈(strand) 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어 위에 냉각되도록 방치시켰다.
5. 펠렛화(Pelletizing) : 펠렛타이저(pelletizer)를 이용하여 상기 냉각된 끈들을 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고, 원하는 크기의 체 분율로 수집하였다.
7.캡슐화(encapsulation) : 견고한 젤라틴 캡슐에 상기 압출성형된 하이드로 몰폰 HCl 펠렛 120mg과 날트렉손 HCl 펠렛(실시예 3의) 240mg을 채웠다.
실시예 14
서방성 옥시코돈 하이드로클로라이드 10mg 정제 -- 유기 제조 옥시코돈 하이드로클로라이드(10mg/정제)와 분무 건조된 락토스(71.25mg/정제)를 적절한 크기의 믹서에 넣고, 약 6분 동안 혼합시켰다. Eudragit RS PM 파우더(6mg/정제)를 에탄올에 분산시켰다. 상기 파우더를 혼합시키는 동안, 상기 파우더는 분산으로 과립화되며, 습한 과립 모양의 덩어리가 형성될 때까지 계속 혼합시켰다.
과립화 마지막 단계에 이르렀을 때, 추가로 에탄올을 가하였다. 과립을 유동성 베드 건조기로 이동시켜 30℃에서 건조시켜 12-메쉬의 체로 통과시켰다. Eudragit RS PM(9mg/정제) 잔유물을 90중량부의 에탄올과 10중량부의 증류수 용액에 분산시킨 다음, 유동성 베드 과립화/건조기 약 30℃에서 상기 과립에 분무하였다. 그 다음, 과립을 12-메쉬의 체로 통과시켰다. 스테아릴 알콜(25mg/정제)을 약 60 내지 70℃에서 용해시켰다. 따뜻한 과립을 믹서로 다시 넣어 혼합시키는 동안, 용해된 스테아릴 알콜을 가하였다. 코팅된 과립을 믹서로부터 꺼내어 냉각되도록 방치시켰다. 그 다음, 이들을 12-메쉬의 체로 통과시켰다.
그 다음, 이 과립을 실제로 날록손(naloxone)이 방출되지 않도록 코팅시킨 날트렉손 입자들(정제당 약 1-5mg)과 혼합하고, 적합한 블렌더에서 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 약물학적으로 바람직한 정제용 부형제와 함께 정제로 압축시켰다.
상기 날록손(naloxone) 입자들은 직경이 약 0.5 내지 2mm이다. 날록손 입자들은 날록손이 실제로 방출되지 않도록 코팅된 것으로, 이는 비수용성이고 날록손에 비침투성인 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴 중합체로 이루어진 코팅 조성물로 상기 입자들에 분무하여 제조될 수 있다.
적합한 입자형태로는 날록손으로 구성된 과립, 펠렛, 타원형 또는 비드이다. 입자 형태가 비드 또는 펠렛일 때에는, 용액 내에서 날록손을 용해시켜, 그 다음 불활성 펠렛 또는 비드 위에 분무함으로써 제조할 수 있다.
바람직하기로는, 코팅 조성물은 Eudragit RS를 포함하는 바, 이는 아세틸 트리에틸시트레이트 및/또는 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 가소제와 조합된 형태로 수성 현탁액 형태로 사용될 수 있다.
실시예 15 : 진통 치료 방법
본 발명에 따른 경구용 제형은 환자에게 진통의 경감을 제공하기 위하여 투여될 수 있다. 이러한 경구용 제형은 경구용으로 유효량의 오피오이드 효능제와 실제로는 방출되지 않는 오피오이드 길항제로 구성된다.
경구용 제형이 경구로 투여되고, 진통 치료의 필요에 의해 환자의 위장관으로 전달될 때에는, 오피오이드 효능제는 일반적인 소화과정 동안 제형으로부터 방출되어, 환자에게 진통제로 제공한다.
그러나, 오피오이드 길항제는 실제로 방출되지 않기 때문에, 그것이 위장계를 통과하는 동안에는 실제로 방출되지 않는다. 바람직하기로는, 실제로 비-방출 형태의 길항제는 지연된 결장의 수송 또는 알콜수성 상태를 조절하기 위하여 사용되는 완하제(laxative, 미네랄 오일)에 대한 저항력을 가진다.
(기계적 교반, 가열 또는 용매에서의 용해에 의한 것과 같은) 손상이 없이 경구용 제형을 처방대로 복용한 환자들은 제제의 투약시 어떤 시간 주기 동안 충분한 양으로 흡수된 오피오이드 길항제를 가지지 않을 것이며, 이러한 오피오이드 효능제의 진통 효과는 길항제에 의해 감소되거나 경감된다.
즉, 제형으로부터 방출되고(손상되지 않은 형태로 경구 투여됐을 때) 위장관으로부터 흡수되고, 환자의 몸으로부터 축적된 오피오이드 길항제의 함량은 제형 내에 함유된 오피오이드 효능제 도스의 진통 효능에 중요하게 영향을 주거나 또는 변화시킬 수 있는 수준에 이르지 않는다.
실시예 16 : 오피오이드 효능제의 남용 예방 방법
본 발명에 따른 경구용 제형은 그 내에 함유된 오피오이드 효능제의 남용 가능성을 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 경구용 제형은 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 조합으로 구성된다. 상기 오피오이드 길항제는 소화되는 동안 실제로 방출되지 않는 형태로 존재한다. 따라서, 경구용 제형이 손상되지 않고 의도된 바와 같이 경구로 위장관까지 이동될 때에는, 상기 길항제는 위장계(gastrointestinal system)로 방출되는 것으로부터 실제로 예방될 수 있다.
그러나, 경구용 제형이 기계적 교반(예를 들면, 분쇄, 전단, 마멸과 같은), 가열(45℃ 이상의 온도, 바람직하기로는 45 내지 50℃), 또는 용매내에서 제형의 용해(가열되거나 가열되지 않고) 등의 손상을 입었을 때에는, 이 제형이 오피오이드 길항제에 의해 감염되어 오피오이드 효과를 무디게 한다.
따라서, 상기 제형이 씹히거나, 분쇄되거나, 가열되거나 또는 용매에 용해되고, 그 다음 경구로, 코에 의한, 비경구로 또는 혀 밑으로 투여될 때에는, 오피오이드 효능제의 효과는 오피오이드 길항제에 의해 적어도 부분적으로는 차단될 것이다.
실시예 17
실시예 17에서는 인간에 대한 연구로서, 날트렉손 함량 0.25 내지 8mg의 도스 범위를 수반하도록 주어진 하이드로코돈 즉방성 정제를 투여한 후, 12명의 몰핀-의존성 개체의 재촉된 투약중지(precipitated withdrawal)에 대하여 평가하였다. 실험 설계는 증가하는 날트렉손 용량으로, 단일 맹검, 단일-용량, 위약-대조로 하였다.
연구 약물의 투여 후에, 날트렉손 용량의 32 배 범위를 통하여 남용 경향성과 투약중지의 주관적, 생리적 측정을 수행하였다. 이에 대한 데이터는 1mg 날트렉손 용량에서 오피오이드-의존성 환자들이 위약과의 조합에 비해 효능제를 덜 선호하는 것으로 나타났으며, 최대 투약중지 증상 점수의 50%인 혈장 농도가 달성되었다는 것을 제시하였다.
실시예 18
이 실험은, 12명의 메타돈-의존성 개체에서 즉방성 날트렉손에 의해 유도된 투약중지의 역치를 조사하는 무작위, 이중 맹검 위약 대조 시험이었다. 이 실험이 진행되는 동안, 중간 분석에 의하면, 0.5mg의 날트렉손에 의해 이 개체군에서 투약중지의 증상과 신호가 유발되는 것으로 나타났다. 이러한 연구는 오피오이드 의존성 환자에 있어서 투약중지 증상을 유발하는데 필요한 날트렉손의 용량은 0.25와 1mg의 사이에 존재한다는 것을 암시한다.
실시예 19
이 실험은 16 명의 정상 개체에 있어서 하이드로코돈 15mg의 주관적, 생리적 효과에 미치는 날트렉손의 효과를 시험하는 무작위, 단일 맹검, 단일 용량, 위약 대조 10-웨이 교차 실험이었다. 날트렉손의 용량은 0.4 내지 12.8mg의 범위였다.
이 연구에서, 날트렉손 0.4mg은 동공 축소를 비롯한 하이드로코돈의 여러 가지 중추 매개 오피오이드 효과에 대해 길항작용을 할 수 있었다. 이러한 데이터에 근거하면, 0.25 mg 미만의 실질적으로 낮은 용량의 날트렉손은 수반하는 효능제에 대한 길항작용이 거의 나타나지 않을 것이다. 이는 0.25 mg을 투여받은 실시예 17의 개체에게서 관찰된 투약 중지 신호의 부재에 의해 뒷받침된다.
실시예 17, 18 및 19의 임상 데이터는 생체이용가능한 날트렉손의 0.125 mg 즉방 용량(또는 제어 방출 제형으로부터의 동등한 즉시 방출)은 중요한 정도로 진통작용에 영향을 미치지 않는 반면, 생체이용가능한 약물의 더 큰 즉시 방출(0.25mg 또는 그 이상)은 영향을 미칠 것임을 제시한다.
이러한 임상 데이터는 이 실시예에서 오피오이드 매트릭스로의 날트렉손의 주입은 1:15 내지 1:30 mg 날트렉손/mg 하이드로코돈의 비율인 것을 나타내며, 손상된/손상되지 않은 방출비는 4:1 이상이고, 바람직하기로는 그 보다 높다는 것을 나타낸다. 또는, 0.25mg 미만의 날트렉손이 손상되지 않은 제형으로부터 방출되고, 0.25mg 또는 그 이상의 날트렉손이 손상된 제형으로부터 방출되는 것으로 정의될 수 있다.
실시예 20 : 날트렉손 HCl 비드(naltrexone HCl beads)
그 구체적인 처방전을 다음 표 15에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입(Drug layering) 날트렉손 HCl 0.6
Non-pareil 비드(30/35 메쉬) 61.4
오파드라이 클리어 (하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 0.6
물
2단계. 음이온성 고분자 코팅 (anionic polymer coat) Eudragit L30D(건조된) 6.3
트리부틸 시트레이트 1.6
탈크 3.1
물(가공중 증발됨)
3단계. 서방성 코팅(Sustained release coat) Eudragit RS30D(건조된) 17.9
트리부틸 시트레이트 4.5
탈크 8.8
물(가공중 증발됨)
4단계. 봉함 코팅(Seal coat) 오파드라이 클리어 (하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 3.2
물(가공중 증발됨)
총계(건조 기준) 108

비드(bead) 제조 과정
1. 날트렉손 HCl과 오파드라이 클리어를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.
2. Eudragit L30D, 트리부틸 시트레이트 및 탈크를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 약물-주입된 비드 위에 분산액을 분무하였다.
3. Eudragit L30D, 트리부틸 시트레이트 및 탈크를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
4. 오파드라이 클리어를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
5. 60℃, 24시간 동안 비드를 경화시켰다.
용출 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type Ⅱ(Paddle), 75 rpm, 37℃
2. 샘플링 시간 : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. 배지 : 1시간 동안 SGF/그 다음 SIF
4. 분석 방법 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
상기 비드(108mg)는 다음 표 16와 같은 용출 결과를 가지는 것으로 관찰되었 다 :
시간(시간) 1 2 4 12 24 36
용출된 평균% nd nd nd nd 6.0 10.0
nd=검출되지 않은 것임.
상기 표 16의 용출 결과는 날트렉손 HCl의 약 10%의 날트렉손 HCl(0.06mg)만이 용출 욕조 내에서 36시간 후에 방출되는 것을 보이고 있다. 이러한 비드들은 경구로 손상되지 않은 상태로 복용되더라도 생체유효성은 가지지 못할 것이다.
날트렉손 HCl은 물에 대한 용해도가 매우 높기 때문에, 수성 필름 코팅 과정(3단계) 동안 서방성 필름을 통하여 용출할 경향이 있다. 만일 용출이 이러한 코팅단계에서 발생된다면, 이 필름은 용출되는 동안 다공성으로 될 것이며, 약물 방출 속도는 서서히 증가될 것이다. 음이온 코팅(2단계)에서는 수소화된 날트렉손 HCl 염과 비수용성 컴플렉스층을 형성하여 수반되는 서방성 코팅을 통하여 약물이 이동되는 것을 예방하게 된다.
손상된 비드의 용출
모의 손상 과정(Simulated tampering process)
약 108mg의 날트렉손 비드를 모르타르 내에서 분쇄하고, 용출 실험을 위한 파우더로 빻았다.
용출 방법 : 상기와 같음.
손상된 비드(108mg)는 다음 표 17과 같은 용출 결과를 가지는 것으로 관찰되 었다 :
시간(시간) 0.25 0.5 1
용출된 평균% 91 100 104
상기 표 16의 손상되지 않은 비드의 경우, 1시간에서 볼 수 있는 바와 같이, 방출된 날트렉손은 관찰되지 않지만, 손상된 경우에는 표 17에서 보는 바와 같이 모든 날트렉손인 0.6mg이 방출되었다. 이를 그래프로 나타낸 것이 도 1이다. 따라서, 1시간에서의 손상된/손상되지 않은 비율은 100:0이고, 이는 실시예 17, 18 및 19로부터 얻은 결과인 4:1의 기준보다 큰 값이다.
실시예 21 : 날트렉손 비드를 이용한 옥시코돈 IR 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 18에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입 옥시코돈 HCl 5.0
non-pareil 비드(30/35 메쉬) 1.25
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 54.35
물(가공중 증발됨)
2단계. 필름 코팅 오파드라이 버터스코치 (Opadry Butterscotch) 1.9
물(가공중 증발됨)
3단계. 캡슐화 (encapsulation) OxyIR 비드(2단계) 62.5
날트렉손 비드(실시예 20)* 108
* OxyIR 비드를 보이지 않게 하기 위하여, 날트렉손 비드를 실시예 20의 4단계에서 봉합 코팅처럼 오파드라이 버터스코치를 이용할 필요가 있다.

제조 과정
1. 옥시코돈 HCl과 HPMC를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 non-pareil 비드에 분무하였다.
2. 착색된 오파드라이를 물에 용해시켰다. 유동액 베드 코팅기에서 상기 약물-주입된 비드를 필름 코팅하였다.
3. 동일 당량의 OxyIR 비드와 날트렉손 비드를 혼합시켰다. 견고한 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화시켰다.
실시예 22 : 날트렉손 비드를 이용한 몰핀 설페이트 서방성 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 19에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입 몰핀 설페이트(morphine sulfate) 60..0
락토스 실체가 없는(Lactose impalpable) 12.0
Eudragit RS30D 2.0
포비돈(Povidone) 3.5
Nupareil PG 30/35 16.8
오파드라이 블루(opadry blue) 4.9
물
2단계. 서방성 코팅 MSIR 비드(1단계) 99.2
Eudragit RS30D 4.712
Eudragit RL30D 0.248
트리에틸 시트레이트 0.992
탈크 1.884
오파드라이 블루(opadry blue) 5.639
물
3단계. 캡슐화 (encapsulation) MSCR 비드(상기) 212
날트렉손 비드(실시예 20)* 108
* MSCR 비드를 보이지 않게 하기 위하여, 날트렉손 비드를 실시예 20의 4단계에서 봉합 코팅처럼 오파드라이 블루를 이용할 필요가 있다.

제조 과정
1. 포비돈과 Eudragit RS30D를 물에 용해시켰다. 몰핀 설페이트와 락토스를 블렌드 시켰다.
2. 축차 프로세서(rotor processor)에 비드를 주입시켰다. 약물 파우더 블렌드와 바인더 용액을 비드 위에 분무하였다.
3. 상기 비드를 축차 프로세서에서 필름코팅을 하였다.
4. Eudragit RS30D, RL 30D, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 물에 분산시켰다. 상기 비드를 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 코팅시켰다.
5. 상기 비드(MSCR 비드)를 경화시켰다.
6. 동일 당량의 MSCR 비드와 날트렉손 비드를 혼합시켰다. 견고한 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화 시켰다.

실시예 23 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛
그 구체적인 처방전을 다음 표 20에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 2.0
Eudragit RSPO 88.0
스테아릴 알콜 15.0
스테아린산 15.0
부틸화 하이드록시톨루엔 (Butylated hydroxytoluene, BHT) 1.0
총계 121.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 분쇄기를 통하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 날트렉손 HCl, Eudragit, 제분된 스테아릴 알콜, 스테아린산과 BHT를 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형 : 상기 블렌드된 재료를 트윈 스크류 압출기에 연속적으로 주입시키고, 끈 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어에 방치시켜 냉각시켰다.
5. 펠렛화(pelletizing) : 상기 냉각된 끈을 펠렛타이저를 이용하여 1mm의 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고 원하는 체 분율로 수집하였다.
용출 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type Ⅱ(Paddle), 75 rpm, 37℃
2. 샘플링 시간 : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. 배지 : 1시간 동안 SGF/그 다음 SIF
4. 분석 방법 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
그 결과를 다음 표 21에 나타내었다.
시간(시간) 1 2 4 8 12 24 36
용출된 평균% 1.3 2.6 2.9 3.6 4.0 5.2 6.2

모의 손상 과정(Simulated tampering process)
날트렉손 펠렛을 모르타르 내에서 분쇄하고, 용출 실험을 위한 파우더로 빻았다.
용출 방법 : 상기와 같음.
그 결과는 다음 표 22와 같은 용출 결과를 가지는 것으로 관찰되었다 :
시간(시간) 1
용출된 평균% 33.5
상기 표 21의 손상되지 않은 펠렛의 경우, 1시간에서 0.026mg이 방출되고, 손상된 경우에는 1시간에서 0.67mg이 방출되었다. 손상된/손상되지 않은 비율은 4:1보다 또한 크다. 도 2에서 이 결과를 그래프로 나타내었다.
실시예 24 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛
그 구체적인 처방전을 다음 표 23에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
날트렉손 HCl 2.0
Eudragit RSPO 96.0
스테아릴 알콜 22.0
디베이직 칼슘 포스페이트 (Dibasic calcium phosphate) 6.0
부틸화 하이드록시톨루엔 (Butylated hydroxytoluene, BHT) 1.0
총계 127.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 분쇄기를 통하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 날트렉손 HCl, Eudragit, 제분된 스테아릴 알콜, 디베이직 칼슘 포스페이트 및 BHT를 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형 : 상기 블렌드된 재료를 트윈 스크류 압출기에 연속적으로 주입시키고, 끈 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어에 방치시켜 냉각시켰다.
5. 펠렛화(pelletizing) : 상기 냉각된 끈을 펠렛타이저를 이용하여 1mm의 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고 원하는 체 분율로 수집하였다.
용출 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type Ⅱ(Paddle), 75 rpm, 37℃
2. 샘플링 시간 : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. 배지 : 1시간 동안 SGF/그 다음 SIF
4. 분석 방법 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
그 결과를 다음 표 24에 나타내었다.
시간(시간) 1 2 4 8 12 24 36
용출된 평균% 3.1 5.9 8.9 12.2 14.7 19.9 24.6

모의 손상 과정(Simulated tampering process)
날트렉손 펠렛을 모르타르 내에서 분쇄하고, 용출 실험을 위한 파우더로 빻았다.
용출 방법 : 상기와 같음.
그 결과는 다음 표 25와 같은 용출 결과를 가지는 것으로 관찰되었다 :
시간(시간) 1
용출된 평균% 36.4
상기 표 24의 손상되지 않은 펠렛의 경우, 1시간에서 0.062mg이 방출되고, 손상된 경우에는 1시간에서 0.728mg이 방출되었다. 손상된/손상되지 않은 비율은 4:1보다 또한 크다. 도 3에서 이 결과를 그래프로 나타내었다.
실시예 25 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛을 이용한 가능한 하이드로몰폰 HCl CR 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 26에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로몰폰 HCl 12.0
Eudragit RSPO 76.5
에틸셀룰로즈 4.5
스테아릴 알콜 27.0
날트렉손 HCl 펠렛(실시예 23) 121.0
견고한 젤라틴 캡슐 ∨
총계 241.0

제조 과정 :
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 통하여 스테아릴 알콜 플레이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로몰폰 HCl, Eudragit, 에틸셀룰로즈 및 제분된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형 : 상기 블렌드된 재료를 트윈 스크류 압출기에 연속적으로 주입 시키고, 끈 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어에 방치시켜 냉각시켰다.
5. 펠렛화(pelletizing) : 상기 냉각된 끈을 펠렛타이저를 이용하여 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고 원하는 체 분율로 수집하였다.
7. 캡슐화(encapsulation) : 압출성형된 하이드로몰폰 HCl 펠렛 120mg과 날트렉손 펠렛(실시예 23의) 121mg을 견고한 젤라틴 캡슐 속에 채웠다.
실시예 26 : 날트렉손 HCl 압출성형된 펠렛을 이용한 가능한 하이드로몰폰 HCl CR 캡슐
그 구체적인 처방전을 다음 표 27에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
하이드로몰폰 HCl 12.0
Eudragit RSPO 76.5
에틸셀룰로즈 4.5
스테아릴 알콜 27.0
날트렉손 HCl 펠렛(실시예 24) 127.0
견고한 젤라틴 캡슐 ∨
총계 247.0


제조 과정 :
1. 제분(milling) : 충격 분쇄기(impact mill)를 통하여 스테아릴 알콜 플레 이크를 통과시켰다.
2. 블렌딩(blending) : 하이드로몰폰 HCl, Eudragit, 에틸셀룰로즈 및 제분된 스테아릴 알콜을 트윈 쉘 블렌더에서 혼합시켰다.
3. 압출성형 : 상기 블렌드된 재료를 트윈 스크류 압출기에 연속적으로 주입시키고, 끈 결과물을 컨베이어에서 수집하였다.
4. 냉각 : 상기 끈들을 컨베이어에 방치시켜 냉각시켰다.
5. 펠렛화(pelletizing) : 상기 냉각된 끈을 펠렛타이저를 이용하여 펠렛으로 절단하였다.
6. 선별(screening) : 펠렛을 선별하고 원하는 체 분율로 수집하였다.
7. 캡슐화(encapsulation) : 압출성형된 하이드로몰폰 HCl 펠렛 120mg과 날트렉손 펠렛(실시예 24의) 127mg을 견고한 젤라틴 캡슐 속에 채웠다.
실시예 27A : 날트렉손 CR 비드(Naltrexone CR Beads)
날트렉손 서방성 비드는 오피오이드 서방성 과립 속으로 혼합될 수 있도록 개발되었으며, 그 다음 이 혼합물을 정제로 압출하였다. 옥시코돈 HCl 서방성 과립은 날트렉손 비드와 함께 견본으로 사용될 수 있다.
그 구체적인 처방전을 다음 표 28에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
1단계. 약물 주입 날트렉손 HCl 3.3
비-pareil 비드(14/18 메쉬) 95.0
플라스돈 C30(Plasdone C30) 1.5
탈크 0.2
물
2단계. 봉함 코팅 오파드라이 클리어 (하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 5.0
물
3단계. 서방성 코팅 Eudragit RS30D(건조된) 17.63
트리부틸 시트레이트 3.53
트윈 80(Tween 80) 0.04
탈크 8.81
물
4단계. 봉함 코팅 오파드라이 클리어 (하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 5.0
물
총계(건조 기준) 140

비드(bead) 제조 과정
1. 날트렉손 HCl과 HPMC를 물에 용해시켰다. 약물 용액을 우스터 인설터(Wurster insert)를 겸비한 유동액 배드 코팅기 내에서 비-pareil 비드에 분무하였다.
2. Eudragit L, 트리부틸 시트레이트 및 탈크를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 약물-주입된 비드 위에 분산액을 분무하였다.
3. Eudragit RS, 트리부틸 시트레이트 및 탈크를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
4. HPMC를 물에 분산시켰다. 유동액 배드 코팅기 내에서 비드 위에 분산액을 분무하였다.
5. 60℃, 24시간 동안 비드를 경화시켰다.
용출 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type Ⅱ(Paddle), 75 rpm, 37℃
2. 샘플링 시간 : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. 배지 : 1시간 동안 SGF/그 다음 SIF
4. 분석 방법 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
상기로부터 얻은 용출 실험 결과를 다음 표 29과 30에 나타내었다.
손상되지 않은 비드로부터 날트렉손의 용출
시간(시간) 1 2 4 12 24 36
용출된 평균% 2 2 4 5 6 33

손상된 비드로부터 날트렉손의 용출
시간(시간) 1
용출된 평균% 100

실시예 27B : 옥시/날트렉손 CR 정제(Oxy/NX CR tablet)
그 구체적인 처방전을 다음 표 31에 나타내었다.
처방전
성분 함량/단위(mg)
1단계. 과립화 옥시코돈 HCl 10.0
분무건조된 락토스 69.25
포비돈 5.0
Eudragit RS30D(건조된) 10.0
트리아세틴 2.0
스테아릴 알콜 25.0
탈크 2.5
마그네슘 1.25
2단계. 정제 조합 옥시코틴 과립(상기) 125
날트렉손 CR 비드(처방전 27A) 140

제조 과정(Oxy/NX CR 정제)
1. Eudragit/트리아세틴 분산액을 옥시코돈 HCl, 분무 건조된 락토스 및 포비돈에 유동액 베드 과립화기를 이용하여 분무하였다.
2. 과립을 유출시켜, 분쇄기를 통과시켰다.
3. 스테아릴 알콜을 용해시키고, 분쇄기를 이용하여 분쇄된 과립에 첨가하고, 냉각되도록 방치시켰다.
4. 냉각된 과립들을 분쇄기를 통과시켰다.
5. 과립을 탈크와 마그네슘 스테아레이트를 믹서를 이용하여 매끄럽게 하였다.
6. 날트렉손 비드를 상기 과립과 혼합시킨 다음, 정제로 압축시켰다.
용출 방법(Dissolution method)
1. 기구 - USP Type Ⅱ(Paddle), 50 rpm, 37℃
2. 샘플링 시간 : 1, 4, 8, 12, 24, 36
3. 배지 : pH 6.5의 포스페이트 완충용액 900ml
4. 분석 방법 : 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
상기로부터 Oxy/NX CR 정제의 용출 실험 결과를 다음 표 32과 33에 나타내었다.
손상되지 않은 정제로부터 날트렉손의 용출
시간(시간) 1 4 8 12 24 36
용출된 평균% 1 3 9 15 25 36

손상된 정제로부터 날트렉손의 용출
시간(시간) 1
용출된 평균% 95

본 발명은 오피오이드 효능제(opioid agonist) 내에 함유된 오피오이드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공하고, 오피오이 효능제의 진통 효과에 영향을 주거나 투약 중지를 재촉할 위험을 초래할 가능성이 없는 오피오이드 효능제의 남용가능성을 감소시키는 데 유용한 오피오이드 진통제의 경구용 제형을 제공하며, 오용, 남용 또는 전환사용(diversion)에 대하여 저항성을 가지는 오피오이드 효능제의 경구용 제형을 제공한다.

Claims (61)

1) 몰핀, 하이드로몰폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 옥시몰폰, 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출가능한 형태의, 경구로 생체이용가능한 오피오이드 효능제;
2) 제형이 손상되지 않은 상태로 투여됐을 때, 오피오이드 길항제의 방출을 방지하거나 실질적으로 방지하여 오피오이드 길항제가 방출되지 않거나 소량 방출되게 하는 형태의, 날트렉손, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 오피오이드 길항제를 포함하며,
상기 손상되지 않은 제형으로부터 방출된 길항제의 양에 대한 손상시킨(tampering) 후의 제형으로부터 방출된 길항제 양의 비율(ratio)은, 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 제형의 1시간째 시험관 내 용출의 측정에 근거하여 결정할 때 약 4:1 이상이고,
효능제와 길항제는 상호분산되며(interdispersed), 두 개의 다른 층으로 서로 분리되지 않는 것이고,
상기 길항제는 소수성 물질을 포함하는 격리(sequestering) 물질로 각기 코팅된 멀티미립자(multiparticulate)의 형태이거나, 소수성 물질을 포함하는 격리 물질을 포함하는 매트릭스 내에 분산된 것이며, 상기 격리 물질은 제형이 손상되지 않은 상태로 투여될 때 길항제의 방출을 방지하거나 실질적으로 방지하는 것이며,
상기 손상되지 않은 제형은 75 rpm, 37℃에서 USP Type Ⅱ(paddle) 기구를 이용하여 모조 위액 900ml 내에서 시험관내 용출시키고 1시간 째에 모조 장액으로 교체하여 시험관내 용출시킨 것에 근거할 때 36 시간 후 길항제의 36 % 이하를 방출시키는 것인 경구용 제형.
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제1항에 있어서, 상기 격리 물질이 위장관에서 불용성이고 오피오이드 길항제에 대해 불투과성인 셀룰로즈 고분자 또는 아크릴계 고분자를 포함하는 것인 경구용 제형.
제24항에 있어서, 상기 셀룰로즈 고분자가 에틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구용 제형.
제24항에 있어서, 상기 아크릴계 고분자가 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(메타크릴산 무수물) 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 것인 경구용 제형.
제1항에 있어서, 오피오이드 효능제의 서방성을 제공하는 경구용 제형.
제27항에 있어서, 서방성 정제 또는 서방성 캡슐인 경구용 제형.
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제1항에 있어서, 상기 손상(tampering)이 분쇄(crushing)에 의한 것인 경구용 제형.
제36항에 있어서, 상기 손상(tampering)이 상기 효능제를 즉시 방출시키기 위한 방식으로 되는 경구용 제형.
제1항에 있어서, 상기 손상(tampering)이 효능제를 부적절한 용도에 사용할 수 있도록 하기 위한 것인 경구용 제형.
제1항에 있어서, 손상되지 않은 형태에서 상기 길항제가 효능제에 의해 제공된 진통 효과에 중요한 영향을 미치지 않는 것인 경구용 제형.
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