CZ20022706A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20022706A3
CZ20022706A3 CZ20022706A CZ20022706A CZ20022706A3 CZ 20022706 A3 CZ20022706 A3 CZ 20022706A3 CZ 20022706 A CZ20022706 A CZ 20022706A CZ 20022706 A CZ20022706 A CZ 20022706A CZ 20022706 A3 CZ20022706 A3 CZ 20022706A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antagonist
pharmaceutical composition
opioid
naltrexone
released
Prior art date
Application number
CZ20022706A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299991B6 (cs
Inventor
Benjamin Oshlack
Curtis Wright
Original Assignee
Euroceltique, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20022706(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euroceltique, S. A. filed Critical Euroceltique, S. A.
Publication of CZ20022706A3 publication Critical patent/CZ20022706A3/cs
Publication of CZ299991B6 publication Critical patent/CZ299991B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57) Anotace:
Farmaceutický prostředek pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené látkové formy, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1, nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
.1 ·♦:*
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro perorální podání s obsahem opioidní látky a antagonistické látky vzhledem k opioidní látce.
Dosavadní stav techniky
Opioidní látky, označované také jako opioidní agonistické látky, představují skupinu látek, které mají vlastnosti, podobné vlastnostem opia nebo morfinu. Opioidní látky se užívají především jako středně silné až silné analgetické látky, mají však řadu dalších farmakologických účinků, jako je obluzení, snížení výkonnosti dýchacího ústrojí, změny nálady a mentální změny kromě ztráty vědomí. Opioidní látky se stereospecificky váží až do nasycení na některá místa, v mozkové tkáni a dalších tkáních. Endogenní peptidy, podobné opioidním látkám, se nacházejí zvláště v těch oblastech centrálního nervového systému, které se pravděpodobně vztahují na vnímání bolesti, na pohyb, změny nálady a na řízení neuroendokrinologických funkcí. Opium obsahuje více než 20 různých alkaloidů. Do této skupiny náleží morfin, kodein a papaverin.
Uprostřed 19. století se začalo šířit použití čistých alkaloidů, například morfinu, místo surového opia. Při parenterálním použití morfinu však vznikala závažnější tendence ke zneužívání této látky vzhledem ke snadnějšímu návyku než při použití surového opia. Vznikl problém návyku na opioidní látky a tím vznikla i snaha • · · · • · · • * ♦ · · · ♦ • · · · · ·<) · · · · · · • z · · · ···· ·· ··· nalézt účinné analgetické látky, které by byly prosté vzniku závislosti. Přibližně v roce 1967 byl učiněn závěr, že komplexní interakce mezi látkami typu morfinu, antagonistickými látkami a látkami, označovanými za směsné agonistickoantagonistické látky je možno nejsnáze vysvětlit předpokladem existence více než jednoho typu receptoru pro opioidní a příbuzné látky. I po přípravě nových, zcela syntetických látek s morfinovým účinkem byl zachován pojem „opioidní jako všeobecné označení všech exogenních látek, které jsou schopné se stereospetificky vázat na některou z podskupin opioidních receptorů za vzniku agonistického účinku. I když toto lepší porozumění účinku bylo pokrokem ve farmakologii, nemělo za následek vývoj analgetických opioidních látek, na které by nevznikal návyk.
Potenciální vývoj tolerance a fyzické závislosti při opakovaném použití opioidních látek je charakteristickou vlastností všech látek tohoto typu a možnost vzniku psychologické závislosti je jedním z hlavních problémů při potlačování bolestivých stavů podáváním opioidních látek, i když v tomto případě vzniká závislost poměrně vzácně. Dalším velkým problémem při použití opioidních látek je možno předání těchto látek nemocným, který trpí bolestivými stavy jinému člověku, který požaduje tuto látku vzhledem ke své závislosti.
Celkový potenciál opioidní látky pro vznik závislosti není možno vysvětlit jediným faktorem. Jde vždy o kombinaci faktorů, kterými jsou například schopnost určité látky vyvolat určitý typ fyzické závislosti, takže při odebrání účinné látky dochází k nepříjemným stavům, dále může jít o možnost potlačit • · příznaky odebrání jiných látek a také o možnost vyvolání euforie, která je podobná euforii po podání morfinu a jiných opioidních látek. Přispívají k tomu také projevy toxicity při použití těchto látek ve vyšším než léčebném množství a fyzikální vlastnosti látek, například jejich rozpustnost ve vodě. I tyto fyzikální vlastnosti mohou určovat pravděpodobnost zneužití určité látky parenterální cestou.
Ve spojených státech byly vyvíjeny snahy usměrnit užívání uvedených látek tak, že byla zavedena různá omezení při užívání opioidních látek pro tlumení bolesti. Ve skutečnosti je však ošetřující lékař často postaven před situaci, že je zapotřebí podat účinnou opioidní analgetickou látku i lidem, u nichž je velká pravděpodobnost vzniku psychologické závislosti. V těchto případech se doporučuje, aby těmto nemocným nebyla opioidní látka podávána, dokud bude mít dostatečný účinek jiná látka, která nevyvolává závislost. Mimo to by takovým nemocným při podávání opioidní látky neměly být poskytovány tyto léky na více než několik dnů.
Byly identifikovány alespoň tři základní typy používání opioidních látek a vzniku závislosti. Do první skupiny náleží jednotlivci, kteří začali opioidní látky užívat legitimně tak, že jim byly předepsány ošetřujícím lékařem. Do druhé skupiny je možno zařadit osoby s pokusným nebo „rekreačním použitím těchto látek s postupným intenzivnějším využíváním. Do třetí skupiny patří uživatelé, kteří začali látku užívat ze stejných důvodů jako uživatelé ve dvou předchozích skupinách, avšak později přešli na perorální opioidní látky, jako je «0 ·· ·· • » » · · • 0 0 · • 0 0 0 · · */ι ··· · ► 4 · methadon, které je možno získat ve střediscích pro léčení již vzniklé závislosti.
Tolerance se týká nutnosti zvýšit dávku opioidní látky v průběhu času, aby bylo možno dosáhnout téže úrovně analgetického účinku nebo euforie. Jde o pozorování, že při opakovaném podání téže látky postupně dochází ke snížení analgesie, euforie a ostatních účinků opioidních látek. Bylo zjištěno, že značný stupeň tolerance se vyskytuje vzhledem k útlumu dýchacího ústrojí, analgetickému účinku, sedativnímu, emetickému a euforickému účinku opioidních látek. Avšak rychlost, s níž se tato tolerance může vyvinout, závisí na způsobu podávání. V případě, že se opioidní látka užívá často, může být nezbytné dávku zvýšit. Tolerance se nevytváří stejně nebo stejnou rychlostí na všechny účinky opioidních látek, takže i uživatel, který již má vysokou toleranci k útlumu dýchacího ústrojí, může stále ještě trpět zácpou a mít zúžené zornice. Tolerance na opioidní látky do značné míry mizí v průběhu syndromu po odebrání těchto látek.
Fyzická závislost se může vyvinout po opakovaném podání nebo po dlouhodobém užívání opioidních látek. Fyzická závislost se projeví po odebrání opioidní látky, například po několika minutách nebo po podání antagonistické látky, kde jde vlastně o napodobení předchozího stavu. V závislosti na látce, na niž závislost vznikla, na době jejího užívání a na používané dávce se mohou příznaky po odebrání této látky měnit pokud jde o druh příznaku, jeho trvání a jeho závažnost. Nejběžnějšími příznaky po odebrání opioidních látek jsou nechuť k jídlu, ztráta hmotnosti, rozšíření zornic, • · • · • · · · •5 »·· · ·· mrazení a současně značné pocení, břišní křeče, nucení na zvracení, zvracení, svalové křeče, předrážděnost slzení, sekrece z nosní sliznice a zvýšená srdeční frekvence.
Tyto příznaky se obvykle vyvíjejí přibližně 24 až 48 hodin po poslední podané dávce, maximální intenzity dosahují přibližně třetí den a mohou odeznívat až do třetího týdne. Příznaky, které jsou vyvolané podáním antagonistické látky, se rovněž mohou měnit, pokud jde o intenzitu a trvání ve vztahu k dávce a k použité antagonistické látce, avšak obvykle trvají několik minut až několik hodin.
Psychologická závislost, to znamená skutečný návyk na opioidní látky, spočívá v tom, že nemocný se snaží získat látku pro dosažení euforie a pro únik například ze sociálně ekonomických tlaků. Tito lidé pokračují v podávání opioidních látek pro nelékařské účely i při vědomí, že je toto užívání poškozuje.
Byla vyvíjena řada snah řídit potenciál opioidních látek pro vznik závislosti. Ve Spojených státech byly například vyvíjeny pokusy s kombinovaným podáváním pentazocinu a naloxonu v tabletách pod názvem TalwinR Nx (Sanofi-Winthrop). Tablety Talwin Nx obsahují množství pentazocinhydrochloridu, které je ekvivalentní 50 mg volné látky a množství naloxonhydrochloridu, ekvivalentní 0,5 mg volné látky. Prostředek Talwin Nx je určen pro potlačení středně silné až silné bolesti. Množství naloxonu, přítomné v této kombinaci, má nízkou účinnost při perorálním podání a jen minimálně interferuje s farmakologickým účinkem pentazocinu. Toto množství naloxonu, podané parenterálně však má značné antagonistické účinky proti narkotickým analgetikům. To •· ·· · «· ·· ftft ft ftft · · ♦ · · · · · • ftft · ft · · · • r ftftft · ftft ftftft · · • Ό · ··· ··· ···· ·· ··· ♦· ·· ···· znamená, že zařazení naloxonu by mělo být snahou předcházet zneužití pentazocinu z perorální lékové formy jejím rozpuštěním a injekčním podáním. Znamená to, že tato léková forma má daleko nižší možnost parenterálního zneužití než dříve užívané perorální farmaceutické prostředky, obsahující pentazocin. Je však stále ještě možnost přímého zneužití této lékové formy perorální cestou prostě tak, že si nemocný se závislostí vezme několik dávek najednou. Dalším farmaceutickým prostředkem, který byl uveden na trh v SRN je prostředek, obsahující kombinaci 50 mg tilidinu a 4 mg naloxonu (ValoronR N, Goedecke). Tento prostředek je dodáván od roku 1978 a je určen pro potlačování intenzivní bolesti. Při kombinaci těchto látek dochází k účinnému potlačení bolestivých pocitů a současně k prevenci vzniku závislosti na tilidin vzhledem k antagonismu, který je vyvolán naloxonem na morfinovém receptoru. V roce 1991 byla na Novém Zélandu uvedena na trh fixní kombinace buprenorphinu a naloxonu pod názvem TemgesicR Nx (Reckitt a Colman), prostředek je určen k potlačení bolestivých stavů.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek pro perorální podání s obsahem opioidní látky, prostředek by měl snížit potenciální zneužití obsažené opioidní látky.
Ve výhodném provedení by se měl vynález týkat farmaceutického prostředku pro perorální podání opioidní látky, který by zajistil sníženou pravděpodobnost potenciálního zneužití opioidní látky bez ovlivnění analgetického účinku opioidní látky nebo bez vyvolání rizika vzniku abstinenčních příznaků.
Ve výhodném provedení by se měl vynález týkat lékové formy pro perorální podání s obsahem opioidní látky, tato léková forma by měla být odolná proti zneužití, přičemž tato odolnost by neměla záviset na rozdílech v účinku současného podávání opioidní látky spolu s antagonistickou látkou u jednotlivých nemocných.
Ve výhodném provedení se tedy vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje účinnou dávku opioidní látky spolu s dávkou antagonistické látky, která nemění analgetickou účinnost opioidní látky v případě, že se neporušený farmaceutický prostředek podává perorálně, antagonistická látka však brání zneužití v případě, že farmaceutický prostředek je rozdrcen, tato látka pak interferuje s účinkem opioidní látky.
Uvedený farmaceutický prostředek je tedy možno použít k prevenci zneužití farmaceutického prostředku pro perorální podání s obsahem opioidní látky. Antagonistická látka, kterou farmaceutický prostředek obsahuje ve směsi s opioidní látkou, není biologicky dostupná v případě, že se farmaceutický prostředek podává neporušený, stává se však biologicky dostupnou v případě, že léková forma je rozdrcena, například ve snaze zneužít obsaženou dávku opioidní analgetické látky.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu pro perorální podání je tedy vhodný pro potlačení akutních nebo chronických bolestivých stavů v případech, že
·* ·· • * · · • · ·
• · · ··· »· ·· ·· f · · • « ♦ ♦ · · 9 • · · ·* ··♦♦ dochází k toleranci, fyzické závislosti nebo variabilitě v metabolismu opioidní látky v játrech nebo k jiným fyziologickým poruchám.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, určený pro perorální podání tedy obsahuje opioidní látku a antagonistickou látku, přičemž tato antagonistická látka je obsažena v podstatě v neuvolnitelné, „sekvestrované formě. Ve výhodném provedení obsahuje farmaceutický prostředek účinné množství opioidní látky pro dosažení požadovaného analgetického účinku. Vzhledem k tomu, že antagonistická látka je přítomna v podstatě v neuvolnitelné formě, neblokuje podstatným způsobem analgetický účinek opioidní látky při perorálním podání neporušeného prostředku a nevzniká ani riziko abstinenčních příznaků u nemocných s tolerancí nebo se závislostí.
Ve výhodném provedení se farmaceutický prostředek pro perorální podání podle vynálezu týká lékové formy, která obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu pří 75 otáčkách za minutu a pří teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
00, »0 ♦· •η ··· • y · 0 0·· 0 0
0 0 · · • · · 0 · · ·· · · « * *· · · 0···
V dalších provedeních se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) sekvestrovanou antagonistickou látku, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušeného prostředku, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž antagonistická látka je upravena na formu velkého množství částic, které jsou jednotlivě povlečeny sekvestračním materiálem, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) sekvestrovanou antagonistickou látku, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušeného prostředku, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž antagonistická látka je dispergována v matrici, která obsahuje sekvestrační materiál, v podstatě bránící uvolnění antagonistické látky.
11 , ΦΦ ·♦ · > φ φ * φφφ φ φ ·
111111 Φ φφφ · φ · φφφ φφ φ φ ··φ· .ίο**:
• Φ· · 11
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) sekvestrovanou antagonistickou látku, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušeného prostředku, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž agonistická a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) sekvestrovanou antagonistickou látku, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušeného prostředku, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou vzájemně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách, přičemž s výhodou je množství antagonistické látky, uvolněné po jedné hodině biologicky ekvivalentní •0 00
0 0
0 0
9 9 • 00
090·
0» • 0 0 · • · · • η η ·<· « « 11 * • · · · · · přibližně 0,5 mg naltrexonu nebo vyššímu množství a/nebo je množství antagonistické látky, uvolněné po jedné hodině z neporušeného prostředku biologicky ekvivalentní 0,125 mg naltrexonu nebo nižšímu množství.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) sekvestrovaný naltrexon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušeného prostředku, takže množství naltrexonu, uvolněné z neporušeného prostředku po jedné hodině je nižší než 0,25 mg a množství naltrexonu, uvolněné po jedné hodině z rozdrceného prostředku je 0,25 mg nebo vyšší, přičemž uvolňování se sleduje po jedné hodině po rozpuštění prostředku v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu typu II při 75 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a naltrexon jsou splečně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou vrstvách. V jednom z dalších provedení se uvolní z farmaceutického prostředku po rozdrcení po jedné hodině přibližně 0,5 mg naltrexonu nebo vyšší množství a/nebo se po jedné hodině po podání neporušeného prostředku uvolní přibližně 0,125 mg naltrexonu nebo nižší množství.
Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který v sobě spojuje i) léčebný účinek opioidní látky a ii) účinek sekvestrované antagonistické látky, takže 1 hodinu po perorálním podání neporušené formy se uvolní nejvýš 25 % antagonistické látky, léková forma zajistí analgetický účinek, který není narušen uvolněnou ·· to* ► ft to .12 ··: · antagonistickou látkou, současně jsou opioidní látka a antagonistická látka společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou vrstvách. S výhodou se uvolní z neporušeného prostředku nejvýš 12,5 % antagonistické látky.
Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) antagonistickou látku v podstatě v neuvolnitelné formě, přičemž antagonistická látka se nachází ve formě částic, které jsou jednotlivě opatřeny povlakem materiálu, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky.
Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelně formě a ii) antagonistickou látku v podstatě v neuvolnitelné formě, přičemž antagonistická látka je dispergována v matrici, obsahující materiál, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky.
V některých provedeních vynálezu uvolní neporušený prostředek podle vynálezu určité množství antagonistické látky po 1 hodině po perorálním podání, například se uvolní alespoň 0,025 mg naltrexonu nebo biologický ekvivalent jiné antagonistické látky do jedné hodiny po podání. V těchto provedeních zajistí prostředek analgetický účinek, přičemž množství uvolněné antagonistické látky tento analgetický účinek neovlivní.
V uvedených provedeních prostředek s výhodou neuvolní 0,25 mg nebo vyšší množství naltrexonu do 1 hodiny po
00
0 0
0 0
0 0
0 0
0000
0 0 0 0 .13
0 0 0
0 *· podání. Množství uvolněného naltrexonu z neporušeného prostředku je pro tyto účely možno měřit in vitro po 1 hodině po uložení prostředku do 900 ml simulované žaludeční šťávy při použití zařízení podle US lékopisu typu II při 75 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C.
Podle dalších provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje opioidní látku a naltrexon nebo jeho sůl v podstatě v neuvolnitelné formě, přičemž opioidní látka a naltrexon jsou alespoň z části společně dispergovány.
Podle dalšího možného provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje opioidní látku a perorálně biologicky dostupnou antagonistickou látku v podstatě v neuvolnitelné formě, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou alespoň zčásti společně dispergovány.
V případě, že v některých provedeních se antagonistická látka nachází ve formě částic, opatřených povlakem sekvestračního materiálu, mohou mít částice formu intertních kuliček, opatřených povlakem antagonistické látky a pak dalším povlakem nebo může jít o granulát, který obsahuje antagonistickou látku a sekvestrační materiál. Dále mohou být částice dispergovány v matrici, obsahující opioidní látku nebo mohou být uloženy do kapsle společně s opioidní látkou.
V dalších možných provedeních vynálezu může být antagonistická látka dispergována v matrici, obsahující sekvestrační materiál, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky, přičemž tato matrice může být • · · · · · · · * · · • · · · · · ·· · •η λ ··· · · · ··· · · • ± 4 · < « · « · · «··· ·· ··· ·· *· ·**· upravena na formu pelet. Pelety pak mohou být dispergovány v další matrici, která obsahuje opioidní látku nebo mohou být uloženy do kapslí spolu s opioidní látkou.
Podle dalšího možného provedení se část antagonistické látky nachází v matrici a/nebo se část antagonistické látky nachází v kuličkách, které jsou opatřeny povlakem.
V některých provedeních vynálezu je poměr antagonistické látky, uvolněné z farmaceutického prostředku po jeho rozdrcení k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušeného prostředku přibližně 4:1, tato hodnota se stanoví po 1 hodině po rozpuštění prostředku v 900 ml simulované žaludeční šťávy při použití zařízení podle US lékopisu typ II při 75 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C. Neporušený prostředek uvolní po 1 hodině 22,5 % nebo nižším množství antagonistické látky, rozdrcený prostředek uvolní za stejnou dobu 90 % antagonistické látky nebo ještě vyšší množství. Podle dalšího možného provedení uvolní neporušený prostředek po 1 hodině 20 % antagonistické látky nebo nižší množství, kdežto rozdrcený prostředek uvolní za tuto dobu 80 % antagonistické látky nebo ještě vyšší množství. Podle ještě dalšího provedení uvolní neporušený prostředek po 1 hodině 10 % antagonistické látky nebo nižší množství, kdežto rozdrcený prostředek uvolní za tuto dobu 40 % antagonistické látky nebo ještě vyšší množství. Podle ještě dalšího možného provedení uvolní neporušený prostředek po 1 hodině 5 % antagonistické látky nebo nižší množství, kdežto rozdrcený prostředek uvolní za «4
• 4 φ
Φ 4
4
Φ 4
4
4
4 •4 4444 tuto dobu 20 % antagonistické látky nebo ještě vyšší množství.
V některých provedeních vynálezu je poměr množství antagonistické látky, uvolněné z prostředku po jeho rozdrcení k množství antagonistické látky, které se uvolní z neporušeného prostředku po jedné hodině po jeho rozpuštění v 900 ml simulované žaludeční šťávy při použití zařízení podle US lékopisu typ II při 75 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C 10:1 nebo vyšší, 50:1 nebo vyšší nebo 100:1 nebo vyšší.
Podle některých provedení vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek jako antagonistickou látku naltrexon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. V těchto provedeních s výhodou uvolní neporušený prostředek po 1 hodině méně než 0,25 mg, s výhodou 0,125 mg naltrexonu nebo ještě nižší množství v závislosti na podmínkách rozpouštění. Rozdrcený prostředek uvolní za 1 hodinu za stejných podmínek 0,25 mg naltrexonu nebo ještě vyšší množství.
V některých těchto provedeních je poměr množství antagonistické látky, uvolněné z prostředku po jeho rozdrcení k množství antagonistické látky, které se uvolní z neporušeného prostředku po jedné hodině po jeho rozpuštění v 900 ml simulované žaludeční šťávy při použití zařízení podle US lékopisu typ II při 75 otáčkách za minutu a teplotě 37 °C 10:1 nebo vyšší, 50:1 nebo vyšší nebo 100:1 nebo vyšší.
V některých dalších provedeních je farmaceutický prostředek s obsahem antagonistické látky ve v podstatě • 9 · · • 9
neuvolnitelné formě upraven tak, že po 36 hodinách in vivo uvolní méně než 15 % hmotnostních antagonistické látky. V některých těchto provedeních je antagonistická látka, obsažena v prostředku ve v podstatě neuvolnitelné formě upravena tak, že se in vivo po 36 hodinách uvolní méně než 8 % hmotnostních této látky. V některých dalších provedeních je antagonistická látka, obsažena v prostředku ve v podstatě neuvolnitelné formě upravena tak, že se in vivo po 36 hodinách uvolní méně než 3 % hmotnostní této látky. V některých těchto provedeních je antagonistická látka, obsažena v prostředku ve v podstatě neuvolnitelné formě upravena tak, že se in vivo po 36 hodinách uvolní méně než 1 % hmotnostní této látky. V některých těchto provedeních je antagonistická látka, obsažena v prostředku ve v podstatě neuvolnitelné formě upravena tak, že se in vivo po 36 hodinách uvolní méně než 0,5 % hmotnostních této látky.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je tedy možno použít k prevenci zneužití opioidní látky, která je v něm obsažena. V případě, že dojde k rozrušení farmaceutického prostředku například rozdrcením nebo použitím rozpouštědel nebo použitím teplot vyšších než 45 °C, dojde k uvolnění antagonistické látky v množství, které natolik naruší účinek opioidní látky, že nemůže dojít k jejímu zneužití.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je tedy vhodný pro snížení možnosti zneužití opioidní látky v lékových formách pro perorální podání, postupuje se tak, že se tato léková forma připraví svrchu uvedeným způsobem. Je například možno postupovat tak, že se připraví léková forma, která obsahuje i) perorální účinné ·» ·· • · · · # · 9
• Ό ·· ·· ·· · * · · · • 9 ♦ · · · «···«· ·
9 9 9 9 9
9 99 99 999· množství opioidní látky a ii) antagonistickou látku v podstatě v neuvolnitelné formě, takže po podání lékové formy je možno zajistit požadovaný analgetický účinek, který není blokován antagonistickou látkou v případě, že se léková forma podává v neporušeném stavu. Jinak je účinek opioidní látky alespoň částečně blokován po rozrušení této lékové formy, například v případě jejího žvýkání, rozdrcení nebo rozpuštění v rozpouštědle s následným podáním perorálně, nosní sliznicí, parenterálně nebo pod jazyk.
Při použití farmaceutického prostředku podle vynálezu je tedy možno pomocí svrchu uvedené kombinace účinně potlačovat bolestivé stavy.
Při použití farmaceutického prostředku k léčení bolestivých stavů dochází po perorálním podání ke vzestupu koncentrace opioidní látky v krevní plazmě, přičemž tato koncentrace je vyšší než minimální účinná analgetická koncentrace opioidní látky.
Vynález se týká také způsobu výroby svrchu popsaných lékových forem, zejména forem, vhodných pro perorální podání. Postup spočívá v tom, že se předem zpracuje antagonistická látka na formu, z níž je v podstatě neuvolnitelná a takto upravená antagonistická látka se pak mísí s uvolnitelnou formou opioidní látky způsobem, při němž je zachována integrita neuvolnitelné formy antagonistické látky.
Některá provedení vynálezu se týkají farmaceutických prostředků, v nichž je opioidní látka a antagonistická látka ve vzájemné disperzi, takže látky nejsou od sebe *· ·· • fl · · flfl · • - κ·· • ΐδ · ····¥· w* «
« flfl · »» flfl flfl » · « flfl « flflfl tf « · •fl ···· odděleny ve dvou vrstvách. V některých dalších provedeních mohou být opioidní látka a antagonistická látka pouze částečně vzájemně dispergovány.
Pod pojmem „analgetický účinek se pro účely vynálezu rozumí dostatečné utlumení nebo potlačení bolesti spolu s přijatelnou úrovní vedlejších účinků, které nemocný udává. Skutečnost, že nedochází k podstatnějšímu blokování analgetického účinku opioidní látky znamená, že antagonistická látka neblokuje účinek opioidní látky tak, aby farmaceutický prostředek byl z tohoto důvodu méně analgetický účinný. Riziko abstinenčních příznaků znamená, že při správné úpravě farmaceutického prostředku účinek nezávisí na specifickém poměru opioidní látky a antagonistické látky nebo na diferenciálním metabolismu těchto látek.
Pod pojmem „antagonistická látka ve v podstatě neuvolnitelné formě znamená, že antagonistická látka není uvolňována nebo v podstatě není uvolňována po jedné hodině po perorálním podání prostředku, který obsahuje opioidní látku a antagonistickou látku v případě, že jde o neporušený prostředek. Pro účely vynálezu je možno měřit množství, uvolněné po perorálním podání neporušeného prostředku rozpouštěním in vitro po 1 hodině v 900 ml simulované žaludeční šťávy při použití zařízení podle US lékopisu typu II při 75 otáčkách za minutu a 37 °C. Tato léková forma se také uvádí jako forma, obsahující sekvestrovanou antagonistickou látku.
Přestože ve výhodném provedení vynálezu obsahuje prostředek antagonistickou látku ve formě, která zcela brání uvolnění této antagonistické látky, zahrnuje ··
9*9 • 9 « · · • β i?·:
99« 99 • 99
9 ·
9 9
9 9
9 9
99« 99 ·· «
9
9 9
9
9999 vynález také prostředky, obsahující antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě. Tím se rozumí, že antagonistická látka může být uvolněna v malém množství, pokud toto množství podstatně neovlivní analgetický účinek farmaceutického prostředku při jeho perorálním podání u člověka.
V některých výhodných provedeních vynálezu je antagonistická látka, která se nachází v podstatě v neuvolnitelné formě odolná proti projímadlům, například proti působení minerálního oleje, který se často užívá ke zvládnutí zácpy, vznikají v tlustém střevě po podání opioidních látek a v případě nedostatku žaludeční kyseliny.
V některých dalších provedeních může být antagonistická látka v podstatě v neuvolnitelné formě upravena tak, že se smísí s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů, takže se antagonistická látka neuvolňuje nebo v podstatě neuvolňuje při průchodu zažívacím systémem po perorálním podání v neporušené formě.
V některých dalších provedeních je antagonistická látka, obsažená v podstatě v neuvolnitelné formě rozrušitelná mechanickým rozdrcením nebo tepelným a/nebo chemickým působením, může jít například o rozdrcení, mletí, žvýkání a/nebo rozpouštění v rozpouštědlech v kombinaci se zahříváním, například na teplotu vyšší než 45 °C. V případě tohoto rozrušení integrity antagonistické látky, upravené na neuvolnitelnou formu, může dojít k uvolnění antagonistické látky. V některých provedeních v případě, že dojde ke žvýkání, rozdrcení, • · • · · •9 · rozpuštění nebo zahřátí prostředku v rozpouštědle s následným podáním získaného materiálu perorálně, nosní sliznicí, parenterálně nebo pod jazyk, dojde současně ke snížení analgetického nebo euforického účinku opioidní látky nebo k úplnému potlačení tohoto účinku. V tomto případě tedy dochází k alespoň částečnému blokování účinku opioidní látky působením antagonistické látky. V některých dalších provedeních je tímto způsobem účinek opioidní látky zcela blokován.
Pod pojmem „drcení se rozumí jakákoliv mechanická manipulace, tepelné působení a/nebo chemické působení, při němž dochází ke změně fyzikálních vlastností farmaceutického prostředku, například pro uvolnění opioidní látky pro okamžité uvolnění v případě, že běží o formu s řízeným uvolňováním nebo pro uvolnění opioidní látky pro jiný účel, například pro parenterální aplikaci v případě, že prostředek je určen k perorálnímu podání. Rozrušení prostředku může být provedeno drcením, mletím, žvýkáním, rozpuštěním v rozpouštědle, zahříváním, například na teplotu vyšší než 45 °C nebo kombinací uvedených opatření.
Pod pojmem „alespoň částečné blokování účinku opioidní látky se rozumí skutečnost, že antagonistická látka alespoň významně blokuje euforický účinek opioiodní látky a tím snižuje možnost zneužití této opioidní látky, v prostředku obsažené.
V některých výhodných provedeních vynálezu je antagonistická látka zpracována na částice, které jsou opatřeny povlakem, v podstatě bránícím uvolnění antagonistické látky. Podle některých výhodných provedení • ·
je povlak tvořen jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů. Povlak je s výhodou nepropustný pro antagonistickou látku a je nerozpustný v zažívací soustavě, takže v podstatě brání uvolnění antagonistické látky při perorálním podání farmaceutického prostředku předpokládaným způsobem.
V případě, že farmaceutický prostředek pro perorální podání není narušen tak, aby bylo porušena integrita povlaku, nemůže dojít k uvolnění antagonistické látky v průběhu první hodiny průchodu zažívacím systémem, takže tato látka nebude k dispozici pro vstřebávání. V některých dalších výhodných provedeních vynálezu je hydrofobní materiál tvořen celulózovým polymerem nebo akrylovým polymerem, které jsounerozpustné v žaludeční a střevní šťávě a současně nepropustné pro antagonistickou látku.
Pod pojmem „částice antagonistické látky se v průběhu přihlášky rozumí granuláty, sferoidní částice, kuličky nebo pelety s obsahem antagonistické látky. Podle některých výhodných provedení mají částice antagonistické látky průměr 0,2 až 2 mm, s výhodou 0,5 až 2 mm.
Podle některých provedení vynálezu obsahuje farmaceutický prostředek pro perorální podání také antagonistickou látku v uvolnitelné formě, takže tato látka se z farmaceutického prostředku pro perorální podání uvolní v poměru opioidní látky k antagonistické látce, který je takový, že po podání lékové formy dojde k analgetickému účinku. Například v případě, že antagonistická látka je opatřena povlakem, který v podstatě brání jejímu uvolnění a pak je smísena s • » opioidní látkou a lisována na tablety, může dojít k narušení povlaku na některých částicích, takže určitý podíl antagonistické látky se po perorálním podání této lékové formy uvolní.
Opioidní látka, použitá pro výrobu farmaceutického prostředku podle vynálezu se s výhodou volí ze skupiny morfin, hydromorphon, hydrocodon, oxycodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon a směsi těchto látek. Výhodnými příklady antagonistických látek pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu mohou být naltrexon, naloxon, nalmefen, cyclazacin, levallorphan, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich směsi.
Podle některých provedení vynálezu se hmotnostní poměr množství opioidní látky a antagonistické látky, přítomné ve v podstatě neuvolnitelné formě pohybuje v rozmezí 1:1 až 50:1, s výhodou 1:1 až 20:1 a zvláště 15:1 až 30:1. Hmotnostní poměr opioidní látky k antagonistické látce se v průběhu přihlášky rozumí jako hmotnost účiných složek. To znamená, že při stanovení hmotnosti antagonistické látky se odečítá hmotnost povlaku nebo matrice pro zpomalené uvolnění antagonistické látky nebo se odečítají jiné pomocné látky, které mohou být obsaženy v částicích s obsahem antagonistické látky. V některých výhodných provedeních farmaceutického prostředku podle vynálezu se svrchu uvedený hmotnostní poměr pohybuje v rozmezí 1:1 až 10:1. Vzhledem k tomu, že se antagonistická látka nachází v podstatě v neuvolnitelné formě, může být množství této látky v prostředku měněno v širším rozmezí než u farmaceutických prostředků, které obsahují opioidní látku ve směsi s antagonistickou • ·
2.3.. ..
látkou, přičemž obě tyto látky se po podání uvolňují nezávisle na diferenciálním metabolismu nebo metabolismu těchto látek v játrech. Z bezpečnostních důvodů se množství antagonistické látky v prostředku podle vynálezu obvykle volí tak, aby nebylo pro člověka škodlivé ani v případě, že by po rozdrcení nebo rozrušení prostředku došlo k uvolnění celého množství antagonistické látky.
V některých výhodných provedeních vynálezu je opioidní látkou hydrocodon, oxycodon nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a antagonistickou látkou, přítomnou v podstatě v neuvolnitelné formě, je naloxon, naltrexon nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Pokud jde o perorální lékovou formu, která obsahuje opioidní látku v kombinaci s antagonistickou látkou ve v podstatě neuvolnitelné formě, jde obvykle o tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy mohou obsahovat jakékoliv běžné farmaceutické pomocné látky, užívané v oboru. Perorální léková forma může dále obsahovat určitý podíl opioidní látky pro okamžité uvolnění. V některých provedeních naopak může léková forma zajistit prodloužené uvolňování obsažené opioidní látky. Tyto lékové formy se zpomaleným uvolňováním opioidních látek mohou být připraveny způsobem, který je ve farmaceutickém průmyslu běžně užíván, například použitím nosiče pro zpomalené uvolňování v matrici, která obsahuje antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě, nebo je možno opatřit povlakem matrici, obsahující opioidní látku a antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě.
Příznivý účinek uvedeného farmaceutického prostředku je zvláště výrazný při použití silných opioidních látek, jako je oxycodon nebo hydrocodon, tyto látky jsou cennými analgetiky, avšak mohou být velmi snadno zneužity. To platí zvláště pro prostředky s prodlouženým uvolňováním opioidních látek, které obsahují velkou dávku těchto látek, určenou k uvolnění v průběhu dalšího časového období. Při zneužití těchto lékových forem dochází k drcení, mletí, extrakci nebo jinému porušení těchto lékových forem tak, že celý obsah účinné látky v lékové formě je k dispozici pro okamžité vstřebání. Vzhledem k tomu, že pří stejném zpracování farmaceutického prostředku podle vynálezu dojde k uvolnění antagonistické látky, která je pak také k dispozici pro vstřebávání, není možno dosáhnout při tomto zpracování lékové formy podle vynálezu žádoucího efektu. Mimo to nedochází při aplikaci farmaceutického prostředku podle vynálezu k riziku předávkování běžných nemocných v případě, že farmaceutický prostředek je náhodně rozdrcen nebo rozžvýkán.
Pod pojmem „prodloužené uvolňování se rozumí v průběhu přihlášky uvolňování opioidní látky z lékové formy pro perorální podání takovou rychlostí, že se koncentrace této látky v krevní plasmě udržují nad minimální účinnou analgetickou koncentrací MEAC, avšak pod toxickou koncentrací v průběhu 8 až 24 hodin, s výhodou po dobu, která umožní podávání prostředku 2krát denně nebo pouze lkrát denně.
Vynález tedy poskytuje bezpečnější výrobek, při jehož použití například dochází k menší depresi dýchacího ústrojí i v případě jeho zneužití.
• ·
V některých provedeních může farmaceutický prostředek obsahovat kombinaci dvou opioidních látek. Podle dalšího možného provedení obsahuje prostředek jednu nebo větší počet opioidních látek a mimoto další neopioidní látku. Touto látkou je s výhodou další analgetická látka, například aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivé látky typu NSAID, látky, antagonizující NMDA a inhibitory cyklooxygenázy-II,
COX-II.
Podle ještě dalšího možného provedení může farmaceutický prostředek obsahovat neopioidní látku, která má jiný než analgetický žádoucí účinek, může jít o prostředky proti kašli, prostředky pro usnadnění vykašlávání, prostředky, snižující překrvení nebo o antihistaminové látky a podobně.
Pod pojmem „opioidní látka jsou zahrnuty také kombinace více než jedné látky, může také jít o směs opioidní látky a antagonistické látky, o částečně agonistickou opioidní látku, farmaceuticky přijatelné soli takových látek, jejich stereoisomery, ethery a estery a o směsi takových látek.
Pod pojmem „antagonistická látka mohou být podle vynálezu zahrnuty také kombinace více než jedné antagonistické látky, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, stereoisomery, ethery a estery a také směsi těchto látek.
Vynález zahrnuje také všechny farmaceuticky přijatelné soli opioidních látek a antagonistických látek. Mezi farmaceuticky přijatelné soli je možno zařadit například soli s kovy, jako soli sodné, draselné a podobně, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými aminy, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, N, Ν' -dibenzylethylendiamin a podobně. Dále může jít o soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany a podobně a o soli s organickými kyselinami, jako jsou mravenčany, octany, trifluoracetáty, maleáty, vinany a podobně a také sulfonáty, jako methansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a podobně. Použitelné jsou také soli s aminokyselinami, například arginát, asparaginát, glutamát a podobně.
Některé z opioidních látek a antagonistických látek, použitých ve farmaceutickém prostředku mohou obsahovat jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy vznikat enanciomery, diastereomery a další stereoisomerní formy. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, racemické i rozdělené a jejich směsi. V případě, že popsané látky obsahují olefinové dvojné vazby nebo jiné středy geometrické asymetrie, jsou zahrnuty geometrické isomery E i Z. Zahrnuty jsou také všechny tautomery.
Pod pojmem „stereoisomery se obecně rozumí všechny isomery jednotlivých molekul, které se liší pouze orientací svých atomů v prostoru. Jsou tedy zahrnuty enanciomery a isomery sloučenin s více než jedním středem chirality, které nejsou svými vzájemnými zrcadlovými obrazy (diastereomery).
.1
2?' ··:
···· ·· ί * ’· ! !
Pod pojmem „střed chirality se rozumí atom uhlíku, na nějž jsou vázány čtyři od sebe odlišné skupiny.
Pod pojmem „enanciomery se rozumí molekuly, které nejsou svým zrcadlovým obrazem a jsou tedy opticky aktivní v případě, že se molekula enanciomeru otáčí v rovině polarizovaného světla v jednom směru a její zrcadlový obraz se otáčí v opačném směru.
Pod pojmem „racemický se rozumí směs stejného podílu enanciomeru, která je opticky neaktivní.
Pod pojmem „rozdělení se rozumí dělení nebo koncentrace nebo odstranění jednoho z obou enanciomeru téže molekuly.
Vynález bude dále osvětlen v souvislosti s přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 jsou graficky znázorněny výsledky zkoušek podle příkladu 20.
Na obr. 2 jsou graficky znázorněny výsledky zkoušek podle příkladu 23.
Na obr. 3 jsou graficky znázorněny výsledky zkoušek podle příkladu 24.
Předpokládalo se, že existují alespoň tři podskupiny opioidních receptorů, které byly označeny mu, kappa a delta. Předpokládá se, že receptor mu se účastní ·· ·· * * * t • · » ♦ ··· 28·. .<* superspinálního analgetického účinku, útlumu dýchacího ústrojí, euforie a fyzické závislosti. Receptory kappa se patrně účastní spinální analgesie, miósy a sedativního účinku. Aktivace receptorů gamma vyvolává dysphorii a halucinace a má také vasomotorický stimulační účinek a stimulační účinek na dýchací ústrojí. Receptor, odlišný od receptorů mu a označený jako gamma byl popsán také ve vas deferens u myši podle publikace Lord a další, Nátuře, 1977, 267, 495-99. Opioidní látky pravděpodobně vykonávají svůj agonistický účinek primárně na receptorů mu a v menší míře na receptorů kappa. Existuje několik účinných látek, které patrně působí jako parciální agonistické látky na některém z těchto receptorů. Jde o nalorphin, propiram a buprenorphin. Ještě další látky působí jako kompetitivní antagonistické látky na receptorů mu a blokují účinky látek morfinového typu, jejich vlastní účinek probíhá na receptorech kappa a omega. Pojmy agonistických a antagonistických látek se vyvinuly, aby bylo možno popsat mechanismy účinku na různých receptorech.
Vynález se zásadně týká řízeného uvolňování opioidních látek a analgetického spektra existujících opioidních látek, užívaných pro řízené uvolňování tak, aby pokud možno nedocházelo k jejich zneužití. V některých případech se tato úprava uskuteční zařazením antagonistické opioidní látky, jako je naltrexon HC1, který se odděleně zpracuje do matrice s řízeným uvolňováním. Vlastnosti takto upraveného farmaceutického prostředku umožňují uvolnění antagonistické látky při rozdrcení nebo jiném narušení prostředku, kdežto při správném použití dojde pouze k zanedbatelnému uvolnění : ϊ »44 ·
4 • 4 4 ·
2.5,.
antagonistické látky v množství, které nepříznivě neovlivní žádoucí analgetický účinek.
V některých provedeních vynálezu se uvolňování antagonistické složky prostředku vyjadřuje jako poměr množství, uvolněného po rozdrcení nebo žvýkání k poměru množství, které se uvolní z neporušeného prostředku.
Tento poměr má mít hodnotu alespoň 4:1 nebo vyšší, jde o množství uvolněné látky po jedné hodině. V případě, že antagonistickou látkou je naltrexon, je výhodné, aby se z neporušeného prostředku uvolnilo méně než 0,25 mg, s výhodou 0,125 mg nebo ještě nižší množství této látky za 1 hodinu, přičemž se po téže době uvolní 0,25 mg nebo vyšší množství naltrexonu v případě, že farmaceutický prostředek je rozdrcen nebo rozžvýkán. Odvození těchto hodnot je podrobněji popsáno v příkladech 17, 18 a 19.
Vynález tedy popisuje farmaceutický prostředek pro perorální podání s obsahem opioidní látky, použitelný ke snížení potenciálního zneužití této látky. Prostředek podle vynálezu obsahuje perorálně účinné množství opioidní látky v kombinaci s antagonistickou látkou. Tato antagonistická látka je přítomna v podstatě v neuvolnitelné formě.
V některých výhodných provedeních se antagonistická látka v podstatě v neuvolnitelné formě nachází ve formě částic, opatřených povlakem, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky. V dalších výhodných provedeních tento povlak obklopuje částice antagonistické látky a je nepropustný pro tuto látku a současně je nerozpustný v zažívací soustavě. V případě perorálního podání tohoto farmaceutického prostředku nedochází v ·< 0« ^0 0 • · ♦
0«»
Γ. Ν
0 0· podstatě vůbec k uvolnění antagonistické látky z povlaku a tato látka tedy není k dispozici pro vstřebání do lidského organismu. To znamená, že antagonistická látka, přestože je ve farmaceutickém prostředku přítomna, neblokuje v podstatnější míře analgetický účinek opioidní látky. Avšak v případě, že dojde k narušení farmaceutického prostředku podle vynálezu, takže je porušena integrita povlaku, bude antagonistická látka k dispozici a bude alespoň částečně blokovat účinek opioidní látky. Tyto vlastnosti farmaceutického prostředku podle vynálezu snižují možnost zneužití opioidní látky v této lékové formě pro perorální podání.
V případě, že například dojde k pokusu o zneužití látky, obsažené ve farmaceutickém prostředku například žvýkáním, drcením, mletím nebo rozpuštěním v rozpouštědle při použití tepla, například 45 až 50 °C, dojde k poškození povlaku, který již nebude bránit uvolnění antagonistické látky. Po podání tedy dojde k uvolnění antagonistické látky, která bude podstatným způsobem blokovat euforický účinek opioidní látky.
V některých provedeních vynálezu je poměr opioidní látky k antagonistické látce, opatřené povlakem takový, že v případě poškození lékové formy s rozrušením povlaku, který zajišťuje neuvolnitelnost antagonistické látky, dojde k úplnému potlačení euforického účinku opioidní látky při perorálním, parenterálním podání, podání do nosu nebo pod jazyk. V některých výhodných provedeních vynálezu bude euforický účinek potlačen alespoň při parenterálním podání nebo podání pod jazyk.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku pro perorální podání, který obsahuje antagonistickou látku * * • 99 ·
3.Í také v uvolnitelné formě spolu s opioidní látkou a povlékanými částicemi s obsahem antagonistické látky, přičemž poměr opioidní látky k antagonistické látce pro okamžité uvolnění je takový, že po perorálním podání je léková forma analgeticky účinná.
V některých dalších provedeních vynálezu je antagonistická látka v podstatě v neuvolnitelné formě upravena tak, že je dispergována v matrici, která zajistí neuvolnitelnost antagonistické látky a která obsahuje jeden nebo větší počet farmaceuticky přijatelných hydrofobních materiálů. Antagonistická látka se z matrice v podstatě neuvolňuje, takže není k dispozici pro vstřebávání při průchodu farmaceutického prostředku zažívací soustavou.
V některých dalších provedeních vynálezu se antagonistická látka nachází v matrici, která zajistí v podstatě neuvolnitelnost antagonistické látky, přičemž tato matrice je spolu s antagonistickou látkou vytlačována z taveniny a obsahuje jeden nebo větší počet farmaceutických přijatených hydrofobních materiálů.
Agonistické opioidní látky, použitelné pro účely vynálezu, je například možno volit ze skupiny alfentanil, allylprodin, alphaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorphin, butorphanol, clonitazen, codein, desomorphin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorphon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambuten, dioxaphetylbutyrát, dipipanon, eptazocin, ethoheptazin, ethylmethylthiambuten, ethylmorphin, etonitazen, fentanyl, heroin, hydrocodon, hydromorphon, • 0
• · • 0 •0 » » λ
hydroxypethidin, isomethadon, ketobemidon, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, methadon, metopon, morfin, myrophin, narcein, nicomorphin, norlevophanol, normethadon, nalorphin, nalbuphen, normorfin, norpipanon, opium, oxycodon, oxymorphon, papveretum, pentazocin, phenadoxon, phenomorphan, phenazocin, phenoperidin, piminodin, piritramid, propheptazin, promedol, properidin, propoxyphen, sufentanil, tilidin, tramadol, směsi těchto látek, soli kterékoliv z těchto látek a podobně.
V některých provedeních se agonistické látky s bimodálním účinkem volí ze skupiny morfin, kodein, fentanylové analogy, pentazocin, methadon, buprenorphin, enkephaliny, dynorphiny, endorphiny a podobně působící opioidní alkoloidy a opioidní peptidy.
V některých výhodných provedeních se opioidní látky volí ze skupiny hydroxycodon, morfin,.hydromorphon, oxycodon, kodein, levorophanol, meperidin, methadon nebo soli těchto látek nebo jejich směsi. V dalších výhodných provedeních se jako opioidní agonistické látky volí oxycodon a hydrocodon. Ekvianalgetické dávky těchto opioidních látek, odpovídající 15 mg hydrocodonu jsou uvedeny v následující tabulce 1.
9 9 9
Tabulka 1. Ekvianalgetické dávky opioidních látek.
ať • 9 « • 9 9 ··· 9 9
99
Látka Dávka v mg
Oxycodon 13,5
Kodein 90,0
Hydrocodon 15,0
Hydromorphon 3,375
Levorphanol 1,8
Meperidin 135,0
Methadon 9,0
Morfin 27,0
Přestože hydrocodon a oxycodon jsou účinnými látkami při potlačování bolesti, jsou tyto látky stále více zneužívány jednotlivci s psychologickou závislostí na opioidních látkách nebo jednotlivci, kteří užívají opioidní látky pro jiné než léčebné účely. U jiných opioidních látek bylo prokázáno, že dochází k menšímu množství případů zneužívání v případě, že opioidní látky jsou podávány v kombinaci s antagonisty narkotických látek, zvláště u nemocných, kteří již byli na svou závislost léčeni. Tyto případy jsou popsány zejména v publikacích Weinhold L. L. a další, Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30: 263-274, Mendelson, J. et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin. Pharm. Ther. 1996, 60, 105-114. Prostředky, popsané v těchto publikacích však neobsahují antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě. Antagonistická látka se po perorálním podání v zažívacím systému uvolní a je k dispozici pro vstřebávání v závislosti na fyziologii hostitele, takže dochází k diferenciálnímu metabolismu látky a k potlačení
34.'.
opioidní látky a antagonistické agonistického účinku.
Hydrocodon je semisynthetické narkotické analgetikum a látka, potlačující kašel s rozsáhlým působením na centrální nervový systém i na zažívací soustavu. Chemicky jde o 4,5-epoxy-3-methoxy-7-methylmorphinan-6-on, který je také označován jako dihydrocodeinon. Stejně jako všechny ostatní opioidní látky může na hydrocodon vznikat návyk a závislost morfinového typu. Při vyšších dávkách hydrocodonu dochází stejně jako v případě dalších opiových derivátů k útlumu dýchacího ústrojí.
V Evropě, například v Belgii, SRN, Řecku, Itálii, Lucembursku, Norsku a Švýcarsku je dodáván hydrocodon pro perorální podání také jako prostředek proti kašli. K témuž účelu se v SRN tato látka podává také parenterálně. K analgetickým účinkům se užívá hydrocodonhydrogentartrát ve Spojených státech pouze v kombinaci s látkami, odlišnými od opiátů, jako je ibuprofen, acetaminophen, aspirin a podobně k potlačení středně silné nebo silné bolesti.
Běžná léková forma, která obsahuje hydrocodon v kombinaci s acetaminophenem, se dodává například pod názvem LortabR (UCB Pharma, lne.) ve Spojených státech, tato léková forma může obsahovat v tabletách 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg nebo 10/500 mg hydrocodonu/acetaminophenu. Tablety mohou obsahovat také 7,5 mg hydrocodon hydrogentartrátu a 650 mg acetaminophenu nebo 7,5 mg hydrocodonhydrogentartrátu a 750 mg acetaminophenu. Hydrocodon v kombinaci s aspirinem se perorálně podává v lékové formě dospělým obvykle v *· » · »
množství 1 až 2 tablety každých 4 až 6 hodin pro potlačení bolestivých stavů. Tato tabletová forma obsahuje 5 mg hydrocodonhydrogentartrátu, 224 mg aspirinu a 32 mg kofeinu nebo 5 mg hydrocodonhydrogentartrátu a 500 mg aspirinu. Poměrně nová léková forma obsahuje hydrocodonhydrogentartrát a ibuprofen. Například farmaceutický prostředek VicoprofenR (Knoll Laboratories) dodávaný na trh ve Spojených státech má formu tablet, které obsahují 7,5 mg hydrocodonhydrogentartrátu a 200 mg ibuprofenu. Vynález zahrnuje všechny takové prostředky, které navíc obsahují antagonistickou látku ve formě částic, opatřených povlakem, který tuto látku činí v podstatě neuvolnitelnou.
Oxycodon, chemicky 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-on je opioidní látka, jejímž hlavním použitím je potlačování bolestivých stavů. Jinak může oxycodon potlačovat úzkost a vyvolávat euforii a pocit uvolnění. Přesný mechanismus analgetického účinku není znám, byly však identifikovány specifické receptory pro opioidní látky v centrálním nervovém systému, a to v mozku i v míše, tyto receptory patrně hrají svou úlohu při analgetickém účinku této látky.
Ve Spojených státech se oxycodon běžně dodává například jako prostředek OxycontinR (Purdue Pharma L.P.), jde o tablety s řízeným uvolňováním účinné látky, určené pro perorální podání a obsahující 10 mg, 20 mg, mg nebo 80 mg oxycodonhydrochloridu, nebo jako prostředek OxyIRR (Purdue Pharma L.P.), jde o kapsle s okamžitým uvolňováním účinné látky a s obsahem 5 mg oxycodonhydrochloridu. Vynález zahrnuje všechny takové • 0 «0 • · · 0 • · 0 0 0 0 0 0
3fc. :· •· 00 ’ 0 ♦ prostředky, pokud navíc obsahují antagonistickou látku v podstatě v neuvolnitelné formě.
Ve výhodných provedeních zahrnuje antagonistická látka v prostředcích podle vynálezu naltrexon, nalmefen, cyclazacin, levallorphan a směsi těchto látek. V některých výhodných provedeních je antagonistickou látkou naloxon nebo naltrexon. V některých provedeních se může pohybovat množství antagonistické látky, přítomné ve v podstatě neuvolnitelné formě, v rozmezí 10 ng až 275 mg.
Naloxon je antagonistická látka, která je v podstatě prostá agonistických účinků. Při podkožním podání až do dávky 12 mg naloxonu nedochází k žádným rozeznatelným subjektivním účinkům, dávka 24 mg naloxonu způsobuje pouze lehkou nevolnost. Malé dávky 0,4 až 0,8 mg naloxonu nitrosvalově nebo nitrožilně u lidí mohou zabránit nebo rychle potlačit účinek opioidních látek morfinového typu. Uvádí se, že 1 mg naloxonu nitrožilně úplně potlačí účinek 25 mg heroinu. K účinku naloxonu dochází téměř okamžitě po nitrožilním podání. Látka se vstřebává také po perorálním podání, avšak je rychle inaktivována při prvním průchodu játry, kde je metabolizována na neúčinnou formu, takže je v této formě daleko méně účinná než při parenterálním podání. Uvádí se, že v průběhu méně než 24 hodin dochází k téměř úplnému metabolismu více než 1 g této látky. Při sublinguálním podání se popisuje vstřebání 25 % podané látky podle publikace Weinberg a další, Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin. Pharmacol. Ther., 1988, 44, 335-340.
Další antagonistické látky, například cyclazocin a naltrexon, které jsou na atomu dusíku substituovány *· ·· • · · · • · · • · ··
3&. .,· cyklopropylmethylovou skupinou si udržují většinu své účinnosti i při perorálním podání a trvání jejich účinku je daleko delší, po perorálním podání přibližně 24 hodin.
Při léčení nemocných se závislostí na opioidní látky se naltrexon užívá ve značných dávkách i přes 100 mg k zábraně vzniku euforie po podání opioidních látek. Uvádí se, že tato látka přednostně blokuje účinek na recepotrech typu mu a daleko méně na receptorech typu delta.
Naltrexon je znám jako syntetický analog oxymorphonu, který je prostý agonistíckých vlastností a liší se od oxymorphonu tak, že methylová skupina, která se nachází na atomu dusíku v oxymorphonu, je nahrazena cyklopropylmethylovou skupinou. Hydrochlorid naltrexonu je rozpustný ve vodě až do množství 100 mg/ml.
Farmakologické a farmakokinetické vlastnosti naltrexonu byly vyhodnoceny v řadě pokusů na laboratorních zvířatech i v řadě klinických studií, výsledky jsou popsány například v souhrnné publikaci Gonzalez JP a další, Naltrexon: A review of its Pharmacodynamic and
Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988, 35, 192-213. Po perorálním podání dochází v průběhu 1 hodiny k rychlému vstřebání naltrexonu, biologická dostupnost této látky je 5 až 40 %. Naltrexon se váže na bílkovinu v množství přibližně 21 % a distribuce po jednorázovém podání je přibližně 16,1 1/kg.
v · R
Naltrexon se běžně dodává ve formě prostředku Revia (DuPont), jde o tablety, určené k léčení závislosti na alkoholu a k blokování exogenně podaných opioidních ♦ 9 · ·· · · ·· ·· as • · · • 9 · • ··· · ··
• · • « • · ·* látek, jak je popsáno v publikaci Revia (naltrexone hydrochloride tablets). Physician's Desk Reference 51. vyd., Montvale, NJ, Medical Economics, 1997, 51, 957-959. Dávka 50 mg prostředku Revia blokuje farmakologické účinky 25 mg nitrožilně podaného heroinu na dobu až 24 hodin.
Je známo, že v případě společného podání s morfinem, heroinem nebo jinými opioidními látkami, blokuje naltrexon při chronickém podávání vznik fyzické závislostí na uvedené opioidní látky. Naltrexon pravděpodobně blokuje účinek heroinu kompetitivní vazbou na receptory opioidních látek. Naltrexon se užívá k léčení návyku na narkotika úplnou blokádou účinku opioidních látek. Bylo prokázáno, že nejvýhodnějším použitím naltrexonu pro léčení závislosti na narkotických látkách je v případě, že toto léčení je součástí rehabilitačního programu, který zahrnuje také patřičné zaměstnání, řízené využívání času a další postupy, které zlepšují spolupráci nemocných. Při léčení závislosti na narkotických látkách naltrexonem je žádoucí, aby byl nemocný prostý opioidních látek po dobu alespoň 7 až 10 dnů. Počáteční dávka naltrexonu pro uvedený účel je v typických případech přibližně 25 mg. V případě, že se nedostaví žádné abstinenční příznaky, je možno dávku zvýšit na 50 mg denně. Předpokládá se, že dávka 50 mg denně vyvolá dostatečnou klinickou blokádu účinku parenterálně podaných opioidních látek. Naltrexon se také užívá pro léčení alkoholismu a jako přídatná léčba v případě různých psychotherapeutických postupů.
V některých provedeních vynálezu je poměr opioidní látky k antagonistické látce, přítomné v podstatě v
pro • · • · • · * » • · • 99 • 9
takový, že účinek opioidní látky je alespoň částečně blokován v případě, že dojde k rozžvýkání lékové formy, jejímu rozdrcení nebo rozpuštění v rozpouštědle a zahřátí s následným perorálním podáním, podáním nosní sliznicí, parenterálně nebo pod jazyk. Vzhledem k tomu, že při předpokládaném perorálním podání neporušeného farmaceutického prostředku podle vynálezu v podstatě nedochází k podstatnějšímu uvolnění antagonistické látky, je možno množství této látky měnit v širším rozmezí než v případě, že se antagonistická látka může z lékové formy v zažívací soustavě po perorálním podání uvolnit. Z bezpečnostních důvodů by však mělo být množství antagonistické látky v prostředku podle vynálezu takové, aby nebylo škodlivé pro uživatele ani v případě, že by došlo k uvolnění celého množství této látky. Poměr určité opioidní látky k antagonistické látce je možno snadno stanovit bez složitějších pokusů.
V některých provedeních prostředku podle vynálezu se může pohybovat hmotnostní poměr opioidní látky a antagonistické látky, přítomné ve v podstatě neuvolnitelné formě v rozmezí 1:1 až 50:1, s výhodou 1:1 až 20:1. V některých dalších výhodných provedeních je tento poměr 1:1 až 10:1. Ve výhodném provedení prostředku podle vynálezu je použitou opioidní látkou oxycodon nebo hydrocodon, který je obsažen v množství 15 až 45 mg, antagonistickou látkou je naltrexon, který je obsažen v množství 0,5 až 5 mg.
Prostředek pro perorální podání podle vynálezu může kromě opioidní látky a antagonistické látky obsahovat ještě jednu nebo větší počet účinných látek, které mohou, znamena, ze v ··»· ale nemusí mít synergní účinek. To některých provedeních je možno použít kombinaci dvou opioidních látek a jedné antagonistické látky. Farmaceutický prostředek může například obsahovat dvě opioidní látky s odlišnými vlastnostmi, pokud jde o biologický poločas, rozpustnost, účinnost a podobně.
Podle dalších možných provedení obsahuje prostředek jednu nebo větší počet opioidních látek a mimoto ještě antagonistickou látku a neopioidní účinnou látku. Taková další neopioidní látka může být s výhodou další analgetická látka, jako aspirin, acetaminophen, nesteroidní protizánětlivé látky NSAID, jako ibuprofen, ketoprofen a podobně, dále může jít o látky, antagonizující receptory N-methyl-D-aspartátu, NMDA, jako morphina, například dextromethorphan nebo dextrorphan nebo také ketamin, dále může jít o inhibitory COX-II a/nebo látky, antagonizující receptor glycinu.
V některých výhodných provedeních vynálezu je možno použít nižší dávku opioidní dávky vzhledem k zařazení další agonistické látky neopioidní povahy, jako je například NSAID nebo inhibitor COX-2. Při použití nižších dávek jedné nebo obou látek je možno snadněji snížit množství vedlejších účinků a současně dosáhnout účinného potlačení bolesti.
Vhodné nesteroidní protizánětlivé látky pro toto použití jsou například ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, kyselina tiaprofenová, fluprofen, kyselina bucloxová, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac,
4JL • · · ·«· • ·· • · · • · · • · · ·· ···· tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, kyselina mefenamová, meclofenamová, flufenamová, niflumová, tolfenamová, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam a podobně. Použitelné dávky těchto látek jsou odborníkům známé.
Antagonistické látky receptoru N-methyl-D-aspartátu, NMDA jsou známé látky, které zahrnují například morphinany, jako dextromethorphan nebo dextrorphan, dále ketamin, d-methadon a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pro použití vynálezu tyto látky zahrnují všechny účinné látky, které blokují důsledky aktivace receptoru NMDA, zejména intracelulární důsledky, jde například o gangliosidy, jako GMi nebo GTib, fenothiaziny jako trifluoperazin nebo naftalensulfonamidy, jako N-(6aminothexyl)-5-chlor-l-naftalensulfonamid. Uvádí se, že tyto látky vyvolávají inhibici vzniku tolerance a/nebo závislosti na látky, které obvykle závislost vyvolávají, jako jsou narkotické analgetické látky, například morfin, kodein a podobně. Informace je možno nalézt v US 5321012 a US 5556838 (Mayer a další). Podle US 5502058 (Mayer a další) je možno uvedené látky použít k léčení chronických bolestivých stavů. Látky, antagonizující NMDA je možno použít jako takové nebo v kombinaci s místní anesthetickou látkou, například lidocainem, jak je rovněž popsáno v uvedených dokumentech.
Léčení chronických bolestivých stavů s použitím látek, antagonizujících receptor glycinu je uvedeno v US 5514680 (Weber a další).
Inhibitory COX-2 jsou látky, které jsou v oboru rovněž známé a mohou mít různou chemickou strukturu.
·· ·· ·· to ··· · ·· ♦ * • · • · • · ·♦ « ·· • · · • · · ·· ····
Inhibitory tohoto typu jsou popsány například v US patentových spisech č. 5616601, 5604260, 5593994,
5550142, 5536752, 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 a 5130311. Výhodné inhibitory COX-2 zahrnují například celecoxib (SC-58435), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, kyselinu 6methoxy-2-naftyloctovou (6-MNA), MK-966 (uvádí se také jako Vioxx), nabumeton (prekursor pro β-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, použít je možno také kombinace těchto látek. Obvykle se podávají dávky inhibitoru COX-2 v rozmezí 0,005 až 140 mg/kg hmotnosti denně v kombinaci s opioidní analgetickou látkou. Výhodné rozmezí uvedených dávek je 0,25 až 7 g pro nemocného denně.
Podle ještě dalších provedení je možno do farmaceutického prostředku zařadit neopioidní látku s jiným než analgetickým účinkem, může jít například o látku, potlačující kašel, usnadňující vykašlávání, zmírňující překrvení, o antihistaminovou látku, látku pro místní znecitlivění a podobně.
Příprava antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě
V některých provedeních vynálezu je možno připravit antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě tak, že se tato antagonistická látka smísí s jedním nebo větším počtem hydrofobních materiálů. Částice antagonistické látky je například možno opatřit povlakem, který v podstatě brání uvolnění antagonistické látky, přičemž tento povlak je tvořen hydrofobním materiálem nebo hydrofobními materiály. Další možností je « · dispergování antagonistické látky v matrici, která způsobí, že antagonistická látka je v podstatě neuvolnitelné. Matrice obsahuje hydrofobní materiály. V některých provedeních je farmaceuticky přijatelným hydrofobním materiálem polymer celulózy ze skupiny ethylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy s nižší, střední nebo vysokou molekulovou hmotností, acetátpropionát celulózy, acetát butyrát celulózy, acetátftalát celulózy a triacetát celulózy. Příkladem může být ethylcelulóza s obsahem ethoxyskupin v rozmezí 44 až 55 %. Ethylcelulózu je možno použít ve formě roztoku v alkoholu. V některých dalších provedeních je možno jako hydrofobní materiál použít kyselinu polymléčnou, polyglykolovou nebo kopolymer kyseliny polymléčné a polyglykolové.
V některých provedeních může hydrofobní materiál obsahovat polymery celulózy ze skupiny ether celulózy, ester celulózy, esterether celulózy nebo může jít o celulózu jako takovou. Polymery celulózy mají určitý stupeň substituce D.S. na anhydroglukózové jednotce, tento stupeň se pohybuje v rozmezí 0 až 3 včetně. Stupněm substituce se rozumí průměrný počet hydroxylových skupin, přítomných na anhydroglukózové jednotce celulózového polymeru, který je nahrazen skupinou, tvořící substituent. Reprezentativní materiály zahrnují polymer ze skupiny acylát, diacylát nebo triacylát celulózy, acetát, diacetát nebo triacetát celulózy, mono-, di- a trialkanyláty celulózy, mono-, di- a triaroyláty ceulózy a mono-, di- a trialkenyláty celulózy. Příkladem takového polymeru může být acetát celulózy s hodnotou D.S. a obsahem acetylových skupin až 21' %, acetát celulózy s obsahem acetylových skupin až 32 nebo 39,8 %, acetát ·’ ”ί * : · · · · · ·*
.......
celulózy s hodnotou D.S. 1 až 2 a obsahem acetylových skupin 21 až 35 %, a také acetát celulózy s hodnotou D.S. 2 až 3 a obsahem acetylových skupin 35 až 44,8 %.
Další použitelné polymery celulózy zahrnují propionát celulózy s hodnotou D.S. 1,8 a obsahem propylových skupin 39,2 až 45 a hydroxylových skupin 2,8 až 5,4 %, acetátbutyrát celulózy s hodnotou D.S. 1,8, obsahem acetylových skupin 13 až 15 % a butyrylových skupin 34 až 39 %, acetát butyrát celulózy s obsahem acetylových skupin 2 až 29 % a butyrylových skupin 17 až 53 % a hydroxylových skupin 0,5 až 4,7 %, triacylát celulózy s hodnotou D.S. 2,9 až 3, jako triacetát celulózy, trivalerát celulózy, trilaurát celulózy, tripalmitát celulózy, trisukcinát celulózy a trioktanoát celulózy, dále diacyláty celulózy s hodnotou D.S. 2,2 až
2,6, jako disukcinát celulózy, dipalmitát celulózy, dioktanoát celulózy, dipentanoát celulózy a také koestery celulózy, jako acetátbutyrát celulózy, acetátoktanoátbutyrát celulózy a acetátpropionát celulózy.
Další polymery celulózy, které je možno využít při přípravě antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě zahrnují acetát, acetaldehyddimethylcelulózy, ethylkarbamát acetátu celulózy, methylkarbamát acetátu celulózy a acetát dimethylaminocelulózy.
Z akrylových polymerů, použitelných pro přípravu antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě lze uvést například akrylové pryskyřice, jako kopolymery, syntetizované z esterů kyseliny akrylové a methakrylové, může jít například o kopolymer nižšího alkylesteru
kyseliny akrylové a nižšího alkylesteru kyseliny methakrylové, tyto materiály obsahují 0,02 až 0,03 mol tri(nižší alkyl)amonných skupin na 1 mol použitých monomerů kyseliny akrylové a methakrylové. Příkladem vhodné akrylové pryskyřice může být polymer, dodávaný pod názvem EudragitR RS (Rohm Pharma GmbH). Zvláště výhodný je Eudragit RS30D. Eudragit RS je ve vodě nerozpustný kopolymer ethylakrylátu EA, methylmethakrylátu MM a trimethylamoniummethylmethakrylátchloridu, TAM, přičemž molární poměr TAM ke zbývajícím složkám EA a MM je 1:40. Akrylové pryskyřice, například Eudragit RS je možno použít ve formě vodné suspenze.
V některých provedeních vynálezu je možno akrylové polymery volit ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakrylát, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová, kopolymer kyseliny methakrylové a alkylamidu, polymethylmethakrylát, polymethakrylát, kopolymery polymethylmethakrylátu, polyakrylamid, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydrid kyseliny polymethakrylová a kopolymery glycidylmethakrylátu.
V případě, že antagonistická látka ve v podstatě neuvolnitelné formě obsahuje částice, opatřené povlakem, který antagonistickou látku v podstatě neuvolní a v případě, že pro tvorbu tohoto povlaku se užívá polymer celulózy nebo akrylový polymer, je vhodné použít změkčovadlo, například acetyltriethylcitrát a/nebo acetyltributylcitrát. Povlak může také obsahovat další přísady, jako barviva, mastek a/nebo stearan hořečnatý, jde o běžně používané přísady.
• ·
Prostředek pro tvorbu povlaku může být nanášen na částice antagonistické látky postřikem při použití jakéhokoliv známého zařízení. Je například možno použít Wusterův přístroj s vířivou vrstvou, v němž proud vzduchu, přiváděný ze spodní části vytváří z povlékaného materiálu vířivou vrstvu a při postřiku nerozpustným polymerem zajišťuje sušení. Tloušťka povlaku bude záviset na vlastnostech použitého prostředku pro tvorbu povlaku. Vhodnou tloušťku povlaku je vždy možno určit jednoduchými pokusy pro každou dávku účinných látek.
Farmaceuticky přijatelný hydrofobní materiál, použitelný pro přípravu antagonistické látky v podstatě v neuvolnitelné formě zahrnuje také biologicky degradovatelný polymer jako kyselinu polymléčnou a polyglykolovou, PLGA, polylaktid, polyglykolid, polyanhydrid, polyorthoester, polykaprolaktony, polyphosphazeny, polysacharidy, proteinové polymery, polyestery, polydioxanony, polyglukonáty, kopolymery kyseliny polymléčné a polyethylenoxidu, polyhydroxybutyrát, polyfosfoestery nebo směsi uvedených látek.
V některých provedeních obsahují biologicky degradovatelné polymery kopolymer kyseliny polymléčné a polyglykolové, kopolymer kyseliny mléčné a glykolové s molekulovou hmotností 2000 až 500 000 a podobně. Poměr kyseliny mléčné a kyseliny glykolové se může pohybovat v rozmezí 100:0 až 25:75, výhodný poměr kyseliny mléčné ke kyselině glykolové je 65:35.
• ·
• 0 • ♦ · · • · 0 • 0 0 0 • ·
0 0 0 0 0
Kopolymer kyseliny polymléčné a polyglykolové může být připraven způsobem podle US 4293539 (Ludwig a další). V tomto případě se kopolymer připravuje kondenzací kyseliny mléčné a glykolové v přítomnosti snadno odstranitelného katalyzátoru polymerace, může jít například o silně kyselnou iontoměničovou pryskyřici, jako (Dowex HCR-W2-H). Množství katalyzátoru není pro polymeraci kritické, v kritických případech jde o 0,01 až 20 hmotnostních dílů, vztaženo na celkovou hmotnost směsi kyseliny mléčné a kyseliny glykolové. Polymerační reakci je možno uskutečnit bez rozpouštědla při teplotě 100 až 250 °C. Reakce probíhá 48 až 96 hodin, s výhodou za sníženého tlaku pro usnadnění odstranění vody a vedlejších produktů. Výsledný polymer se izoluje filtrací roztavené reakční směsi s organickém rozpouštědle, například dichlormethanu nebo acetonu s následnou filtrací k odstranění katalyzátoru.
Jakmile je připravena antagonistická látka v podstatě v neuvolnítelné formě, je možno jí smísit s opioidní látkou a běžnými pomocnými látkami, čímž se získá farmaceutický prostředek podle vynálezu.
V některých výhodných provedeních farmaceutického prostředku podle vynálezu je lékovou formou kapsle nebo tableta. V případě zpracování na tabletu je možno smísit antagonistickou látku a opioidní látku s jednou nebo větším počtem inertních, netoxických pomocných látek, vhodných pro výrobu tablet. Pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako laktóza, granulační a desintegrační prostředky, jako kukuřičný škrob, pojivá, jako škrob a kluzné látky, jako stearan hořečnatý.
Farmaceutický prostředek pro perorální podání může být také upraven tak, že opioidní látka se z prostředku okamžitě uvolní. V dalších provedeních vynálezu se opioidní látka ve farmaceutickém prostředku nachází ve formě s prodlouženým uvolňováním.
V některých provedeních vynálezu může být farmaceutický prostředek s prodlouženým uvolňováním opioidní látky připraven tak, že se smísí antagonistická látka ve v podstatě neuvolnitelné formě s opioidní látkou a farmaceutickými pomocnými látkami a směs se zpracuje na tablety, které se pak opatří povlakem pro prodloužené uvolňování účinné látky.
V některých provedeních vynálezu je možno takovou lékovou formu ve formě tablet připravit tak, že se smísí antagonistická látka ve v podstatě neuvolnitelné formě s matricí, při jejímž použití vznikají tablety se zpomaleným uvolňováním účinných látek.
Dále bude podrobněji rozveden způsob výroby lékových forem podle vynálezu, určených pro perorální podání.
Příprava lékových forem s řízeným uvolňováním, obsahujících opioidní látku a antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě
Směs opioidní látky a antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě je možno zpracovat na lékovou formu pro perorální podání s řízeným uvolňováním nebo se zpomaleným uvolňováním. Může jít o tablety, povlékané tablety nebo prostředky, které se nacházejí ve větším počtu částic, tak jak je to v oboru běžné. Tato
9 .} » · * < 99 9 9 léková forma může popřípadě zahrnovat nosič pro zpomalené uvolňování, který je zařazen do matrice spolu s opioidní látkou a s antagonistickou látkou ve v podstatě neuvolnitelné formě. Nebo je možno jej nanášet jako povlak pro zpomelané uvolňování.
V těch provedeních, v nichž je opioidní látkou hydrocodon, může farmaceutický prostředek pro zpomalené uvolňování obsahovat analgetickou dávku 8 až 50 mg hydrocodonu. V případě, že opioidní látkou je hydromorphon, užívá se tato látka v množství 2 až 64 mg hydromorphonhydrochloridu. V dalších provedeních, v nichž opioidní látkou je morfin, může léková forma se zpomaleným uvolňováním obsahovat 2,5 až 800 mg morfinu. Podle ještě dalších provedení může být opioidní látkou oxycodon a léková forma se zpomaleným uvolňováním může obsahovat 2,5 až 800 mg oxycodonu. V některých výhodných provedeních zahrnuje tato léková forma 20 až 30 mg oxycodonu. Prostředky s obsahem oxycodonu s řízeným uvolňováním jsou známé. Různé prostředky tohoto typu, vhodné pro použití podle vynálezu byly popsány například v US 5266331, US 5549912, US 5508042 a US 5656295. Opioidní látkou může být také tramadol a pak může farmaceutický prostředek pro perorální podání obsahovat v jednotlivé dávce 25 až 800 mg tramadolu. Farmaceutický prostředek může také obsahovat více než jednu opioidní látku pro dosaženího ekvivalentního léčebného účinku. Prostředek může také obsahovat molární ekvivalenty různých solí opioidních látek.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu může farmaceutický prostředek obsahovat částice opioidní látky s průměrem 0,1 až 2,5, s výhodou 0,5 až 2 mm.
• · · · ·· ··
Částice opioidní látky jsou s výhodo opatřeny povlakem filmu z materiálu, který ve vodném prostředí umožňuje uvolňování opioidní látky řízeným způsobem. Povlak se volí tak, aby v kombinaci s ostatními vlastnostmi bylo dosaženo požadované rychlosti uvolňování in vitro. Povlaky podle vynálezu by měly vytvářet silný, pevný, kontinuální film, který je hladký, může obsahovat pigmenty a další přísady a měl by být netoxický, inertní a nelepivý.
Farmaceutické prostředky, které obsahují opioidní látku a antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě, mohou být popřípadě povlékány jedním nebo větším počtem materiálů, které jsou vhodné pro řízení rychlosti uvolňování opioidní látky nebo pro ochranu farmaceutického prostředku. Podle jednoho z možných provedení mohou tyto povlaky zajistit uvolňování v závislosti na hodnotě pH, například při vystavení účinku žaludeční a střevní šťávy. Takový povlak může zajistit uvolňování opioidní látky v požadovaných oblastech zažívací soustavy GI, například v žaludku nebo v tenkém střevě tak, aby bylo dosaženo profilu vstřebávání, při němž se dosáhne analgetického účinku na dobu alespoň 8 hodin, s výhodou na 12 až 24 hodin. V případě, že je žádoucí použít povlak, umožňující uvolňování bez závislosti na pH, je povlak konstruován tak, že zajistí optimální uvolnění opioidní látky bez ohledu na změny pH v okolním prostředí, například v zažívací soustavě. Je také možno připravit farmaceutické prostředky, které uvolní část obsažené dávky v jedné oblasti, například v žaludku, a zbytek dávky uvolní v další oblasti zažívací soustavy, například v tenkém střevě.
• ·· · ··
Prostředky podle vynálezu, v nichž se užívá povlaku, závislého na hodnotě pH, mohou být upraveny také pro opakovaný účinek tak, že se nechráněná účinná látka opatří zčásti enterosolventním povlakem, takže účinná látka z nechráněných částic se uvolní v žaludku a zbytek, který je chráněn enterosolventním povlakem, se pak uvolní v dalších částech zažívací soustavy. Povlaky, závislé na hodnotě pH mohou obsahovat šelak, acetátftalát celulózy CAP, polyvinylacetátftalát PVAP, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a kopolymery esterů kyseliny methakrylové, zein a podobně.
V některých výhodných provedeních je možno substrát, například kuličku nebo částici matrice s obsahem opioidní látky, popřípadě spolu s inhibitorem COX-2, opatřit povlakem hydrofobního materiálu,který se volí z
i) alkylcelulózy, ii) akrylového polymeru nebo iii) směsi těchto látek. Povlak je možno nanášet z roztoku nebo disperze ve vodě nebo v organickém rozpouštědle. K dosažení požadovaného profilu uvolňování může povlak tvořit 2 až 25 % hmotnostních celého prostředku. Povlaky, nanášené z vodných disperzí jsou podrobně uvedeny v dokumentech US 5273760 a US 5286493.
Další příklady farmaceutických prostředků se zpomaleným uvolňováním účinných látek a příslušných povlaků pro toto použití je možno nalézt v dokumentech US 5324351, 5356467 a 5472712.
Polymery alkylcelulózy
Celulózové materiály a polymery včetně alkylcelulóz jsou hydrofobní materiály, které jsou velmi vhodné pro tvorbu povlaků podle vynálezu. Výhodným polymerem tohoto typu je ethylcelulóza, zásadně však může každý odborník zvolit jiný derivát celulózy nebo polymery alkylcelulózy pro tvorbu hydrofobního povlaku podle vynálezu.
Běžně se dodává vodná disperze ethylcelulózy pod názvem Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A. Aquacoat se připravuje tak, že se ethylcelulóza rozpustí v organickém rozpouštědle, nemísitelném s vodou a roztok se pak emulguje ve vodě v přítomnosti smáčedla a stabilizátoru. Po homogenizaci k dosažení kapek s průměrem menším než 1 μιη se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu za vzniku pseudolatexu. V průběhu výroby se do pseudolatexu nepřidává změkčovadlo. To znamená, že před použitím tohoto prostředku pro tvorbu povlaku je zapotřebí přidat vhodné změkčovadlo.
Další vodnou disperzí ethylcelulózy, která se běžně dodává je prostředek Surelease (Colorcon, lne., West Point Pennsylvania, U.S.A.). Tento produkt se připravuje tak, že se do disperze v průběhu výroby přidává změkčovadlo. Připraví se horká tavenina polymeru, dibutylsebakátu jako změkčovadla a kyseliny olejové jako stabilizátoru, tato homogenní směs se pak zředí alkalickým roztokem za vzniku vodné disperze, kterou je možno přímo aplikovat na substráty.
Akrylové polymery
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu je hydrofobním materiálem pro tvorbu povlaku farmaceuticky • · ; i ♦ · 0
·· • ·· · •00 0 0
0 000 0 přijatelný akrylový polymer. Může jít například o kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakrylát, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová, kopolymer kyseliny methakrylové a alkylamidu, polymethylmethakrylát, polymethakrylát, kopolymery polymethylmethakrylátu, polyakrylamid, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydrid kyseliny polymethakrylová a kopolymery glycidylmethakrylátu.
V určitých výhodných provedeních je akrylovým polymerem jeden nebo větší počet methakrylátových kopolymerů s obsahem amoniových skupin. Tyto látky jsou v oboru dobře známé a jsou popsány v lékopisu jako plně polymerované kopolymery kyseliny akrylové a esterů kyseliny methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin.
Aby bylo možno dosáhnout požadovaného profilu rozpouštění, může být zapotřebí použít dva nebo větší počet kopolymerů methakrylátu s amoniovými skupinami s odlišnými fyzikálními vlastnostmi, například s odlišným molárním poměrem kvarterních amoniových skupin k neutrálním esterům kyseliny akrylové a methakrylové.
Některé polymery typu esterů kyseliny methakrylové je možno využít pro přípravu povlaků, závislých na hodnotě pH. Existuje například skupina kopolymerů, které se připravují z diethylaminoethylmethakrylátu a dalších neutrálních esterů kyseliny methakrylové, tyto kopolymery se někdy označují také jako kopolymery kyseliny methakrylové nebo polymerní methakryláty, běžně se dodávají například pod názvem Eudragit (Rohm Tech. Inc.).
·<
> * * · ♦ · φ • ·Φ· • · • φφφ φ φ •ϊ · · · ! ·
J ϊ. · · ♦ • *1 · φ φ φ •*· φ* φ♦ φφφφ
Existuje několik typů těchto prostředků. Například Eudragit E je příkladem kopolymerů kyseliny methakrylové, které bobtná a rozpouští se v kyselém prostředí. Eudragit L je kopolymer kyseliny methakrylové, který nebobtná až do pH 5,7 a je rozpustný při pH vyšším než 6. Eudragit S nebobtná až do pH 6,5 a je rozpustný při pH vyšším než 7. Eudragit RL a Eudragit RS ve vodě bobtnají, přičemž množství vody, absorbované těmito polymery je závislé na pH, avšak lékové formy, opatřené povlakem Eudragitu RL nebo RS uvolňují účinnou látku nezávisle na hodnotě pH.
V některých výhodných provedeních je akrylový povlak tvořen směsí dvou akrylových pryskyřic, běžně dodávaných pod názvem Eudragit RL30D a Eudragit RS30D (Rohm Pharma). Oba tyto prostředky jsou kopolymery esterů kyseliny akrylové a methakrylové s nízkým obsahem kvarterních amoniových skupin, molárni poměr amoniových skupin ke zbývajícímu podílu neutrálních esterů kyseliny akrylové a methakrylové je u Eudragitu RL30D 1:20 a u Eudragitu RS30D 1:40. Střední molekulová hmotnost je přibližně 150000. Rodové označení RL (vysoká permeabilita) a RS (nízká permeabilita) se týkají propustnosti uvedených materiálů. Směsi Eudragitu RL/RS jsou nerozpustné ve vodě a v kapalinách zažívací soustavy. Avšak povlaky, vytvořené z tohoto materiálu jsou bobtnatelné a propustné ve vodných roztocích a v kapalinách zažívací soustavy.
Disperze Eudragitu RL/RS podle vynálezu je možno mísit v jakémkoliv požadovaném poměru pro získání požadovaného profilu rozpouštění. Žádoucí prostředky se zpomalením uvolňováním účinné látky je možno připravit například při použití povlaku, který obsahuje 100 % Eudragitu RL, povlaku s obsahem 50 % Eudragitu RL a 50 % *·«
• ·
Eudragitu RS nebo povlaku, který obsahuje 10 % Eudragitu RL a 90 % Eudragitu RS. Je zřejmé, že je možno použít i další akrylové polymery, například Eudragit L.
Změkčovadla
V těch provedeních vynálezu, v nichž povlak obsahuje vodnou disperzi hydrofobního materiálu, může přídavek účinného množství změkčovadla do vodné disperze hydrofobního materiálu dále zlepšit fyzikální vlastnosti povlaku. Například vzhledem k tomu, že ethylcelulóza má poměrně vysokou teplotu skelného přechodu a nevytváří tedy ohebné filmy za běžných podmínek povlékání, je výhodné zařadit do prostředku pro tvorbu povlaků z tohoto materiálu změkčovadlo před jeho použitím. Množství změkčovadla v prostředku pro povlékání závisí na množství látky pro tvorbu filmu, obvykle jde o 1 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost látky pro tvorbu filmu. Skutečnou koncentraci změkčovadla je však možno správně určit pouze jednoduchými předběžnými pokusy.
Jako příklady vhodných změkčovadel pro ethylcelulózu je možno uvést změkčovadla, která jsou nerozpustná ve vodě, jako dibutylsebakát, diethylftalát, triethylcitrát, tributylcitrát a triacetin. Je však možno použít i další ve vodě nerozpustná změkčovadla, jako acetylované monoglyceridy, estery typu ftalátu, ricinový olej a podobně. Zvláště výhodným změkčovadlem pro vodné disperze ethylcelulózy je triethylcitrát.
Jako příklady vhodných změkčovadel pro akrylové polymery je možno uvést estery kyseliny citrónové, například triethylcitrát, tributylcitrát, dibutylftalát a *
• ·
4» ·· • · * • · • ·· · ί
··« ·( : • · • · ·· · ·· ·· * 4 4
4 « • · ·
4 4 ·· 4444 také 1,2-propylenglykol. Další změkčovadla, která jsou vhodná pro zvýšení elastičnosti akrylových filmů, například filmů z Eudragitu RL/RS jsou polyethylenglykoly, propylenglykol, diethylftalát, ricinový olej a triacetin. Zvláště výhodným změkčovadlem je triethylcitrát.
Bylo dále prokázáno, že při přidání malého množství mastku dochází ke snížení tendence vodných disperzí k lepivosti v průběhu zpracování, mimo to tato látka účinkuje také jako leštící prostředek.
Způsob výroby povlékaných kuliček
V případě, že se užije hydrofobní materiál pro tvorbu povlaku pro řízené uvolňování pro povlékání inertních farmaceutických kuliček, například kuliček nu pariel 18/20, které již jsou opatřeny povlakem opioidní látky, je pak možno určité množství těchto kuliček uložit do želatinových kapslí spolu s antagonistickou látkou ve v podstatě neuvolnitelné formě. Taková léková forma zajistí řízené uvolňování opioidní látky po požití prostředku a po jeho styku například se žaludeční šťávou nebo s jiným prostředím, v němž se farmaceutický prostředek může rozpouštět.
Prostředky s obsahem kuliček pro řízené uvolňování účinné látky pomalu uvolňují opioidní látku například po požití a po styku s žaludeční šťávou a pak se střevní šťávou. Profil uvolňování je možno pozměnit například změnami množství povlaku s obsahem hydrofobního materiálu, změnou způsobu přidávání změkčovadla k hydrofobnímu materiálu, změnami množství změkčovadla *· ·· * · φ φ • φ « • ··· « φ φ ···· ··
vzhledem k množství hydrofobního materiálu, přidáním dalších složek nebo pomocných látek, změnami způsobu výroby a podobně. Profil rozpouštění je také možno měnit zvýšením nebo snížením tloušťky retardujícího povlaku.
Sferoidní útvary nebo kuličky, opatřené povlakem opioidní látky, je možno připravit například tak, že se účinná látka rozpustí ve vodě a roztok se pak nanáší ve formě postřiku na substrát, například na kuličky nu pariel 18/20 při použití Wusterova zařízení. Před nanášením na kuličky je možno přidávat ještě další složky tak, aby se materiál lépe vázal na kuličky a/nebo je možno roztok zabarvit a podobně. Je například možno přidávat hydroxypropylmethylcelulózu, popřípadě spolu s barvivém, například prostředek OpadryR (Colorcon lne.) a roztok mísit například 1 hodinu před jeho nanesením na kuličky. Na výsledný povlečený substrát, v tomto případě na kuličky, je pak možno ještě popřípadě nanést povlak bariérového činidla k oddělení účinné látky od hydrofobního povlaku pro řízené uvolňování této látky. Jako příklad vhodného bariérového materiálu může být uvedena hydroxypropylmethylcelulóza. Je však možno použít jakoukoliv jinou známou látku pro tvorbu filmu. Ve výhodném provedení tento bariérový povlak neovlivní rychlost rozpouštění výsledného prostředku.
Kuličky je pak možno opatřit povlakem z vodné disperze hydrofobního materiálu. Vodná disperze hydrofobního materiálu s výhodou dále obsahuje účinné množství změkčovadla, například triethylcitrátu. Je přitom možno použít předem připravené vodné disperze ethylcelulózy, například prostředky AquacoatR nebo SureleaseR. V případě použití prostředku Surelease není • 9 • · • 9 ·♦ ·· • * · · • · · • ··· • · • ·· · ·· »9
9 9
9 ·
9 9
9 9
9999 zapotřebí samostatně přidávat změkčovadlo. Je také možno použít předem připravené vodné disperze akrylových polymerů, jako je Eudragit.
Roztoky pro tvorbu povlaku mohou s výhodou obsahovat kromě látky pro tvorbu filmu, změkčovadla a systému rozpouštědel, například vody také barvivo pro lepší vzhled nebo pro odlišení prostředku. Toto barvivo je možno přidávat také k roztoku účinné látky nebo k vodné disperzi hydrofobního materiálu. Barvivo je například možno přidat k prostředku Aquacoat při použití disperze barviva v alkoholu nebo v propylenglykolu, mimo to je možno přidávat také mleté hliníkové laky nebo oxid titaničitý. Je možno použít jakýkoliv vhodný postup pro zbarvení prostředků podle vynálezu. Vhodné složky pro zabarvení prostředku v případě, že se užije vodná disperze akrylového polymeru, jsou oxid titaničitý a barevné pigmenty, například na bázi oxidu železitého. Při zařazení pigmentů však dochází ke zvýšení retardujícího účinku vytvořeného povlaku.
Hydrofobní materiál spolu se změkčovadlem je možno nanášet na substrát, který obsahuje účinnou látku formou postřiku při použití jakéholiv vhodného známého zařízení. Ve výhodném provedení se používá Wursterův systém s vířivou vrstvou, do jehož spodní části se přivádí proud vzduchu, který vytváří ze základního materiálu jádra vířivou vrstvu a napomáhá sušení povlaku z akrylového polymeru. Nanáší se s výhodou dostatečné množství hydrofobního materiálu pro dosažení předem určené rychlosti uvolňování účinné látky po vystavení prostředku účinku různých vodných prostředí, například žaludeční šťávy. Nanesené množství bude záviset na fyzikálních vlastnostech účinné látky, na způsobu přidávání změkčovadla a podobně. Po vytvoření povlaku z hydrofobního materiálu je popřípadě možno nanést ještě další krycí povlak, například při použití prostředku Opadry. Tento krycí povlak obvykle slouží k zábraně shlukování kuliček.
Uvolňování účinné látky z prostředku podle vynálezu s řízeným uvolňováním, je možno dále upravit například přidáním jednoho nebo většího počtu látek, modifikujících rychlost uvolňování nebo také tak, že se povlakem upraví průchody. Poměr hydrofobního materiálu k materiálu, rozpustnému ve vodě, se stanoví mimo jiné na základě požadované rychlosti uvolňování a na základě rozpustnosti zvolených materiálů.
Z látek, které mohou modifikovat rychlost uvolňování a které mohou vytvořit průchody, je možno uvést organické nebo anorganické materiály, které mohou být rozpuštěny, extrahovány nebo vyluhovány z vytvořeného povlaku za podmínek použití prostředku. Může jít například o některé hydrofilní materiály, jako je hydroxypropylmethylcelulóza.
Povlaky podle vynálezu pro řízené uvolňování účinné látky mohou také obsahovat činidla, podporující otěr, jako jsou škroby a gumy.
Mimo to mohou povlaky podle vynálezu pro řízené uvolňování obsahovat také materiály, které mohou vytvářet v prostředí, v němž je prostředek použit, mikroporézní vrstvy, může jít například o polykarbonáty, tvořené lineárními polyestery kyseliny uhličité, v jejichž polymerním řetězci se opakují zbytky kyseliny uhličité.
Činidlem pro modifikaci rychlosti uvolňování může také být semipermeabilní polymer.
V některých výhodných provedeních se činidlo pro modifikace uvolňování volí ze skupiny hydroxypropylmethylcelulóza, laktóza, stearáty kovů a směsi těchto látek.
Povlaky pro řízené uvolňování účinné látky mohou také obsahovat výstupní prostředky, například alespoň jeden průchod, otvor a podobně. Tyto výstupní prostředky je možno vytvořit způsoby podle US patentových spisů 3845770, 3916889, 4063064 a 4088864. Průchod může mít jakýkoliv tvar, může mít například průřez kruhový, trojúhelníkový, čtvercový, eliptický nebo nepravidelný.
Složení matrice
V dalších provedeních vynálezu se dosahuje řízeného uvolňování s použitím matrice pro řízené uvolňování, která tvoří povlak. Vynález zahrnuje také tablety pro řízené uvolňování, obsahující opioidní látku a částice antagonistické látky, opatřené povlakem, v jehož důsledku se antagonistická látka stává v podstatě neuvolnitelnou, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou dispergovány v matrici pro řízené uvolňování, která zajistí in vitro rychlost rozpouštění opioidní látky ve výhodném rozmezí, v závislosti na pH nebo nezávisle na hodnotě pH. Materiály, vhodné pro zařazení do matrice budou záviset na způsobu, jímž bude matrice připravována.
«* ·» • · ·
Matrice ve farmaceutickém prostředku, který obsahuje opoioidní látku a v podstatě neuvolnitelnou antagonistickou látku, opatřenou příslušným povlakem, může obsahovat:
Hydrofilní a/nebo hydrofobní materiály, například gumy, ethery celulózy, akrylové pryskyřice nebo materiály, odvozené od proteinů, zásadně je možno použít jakýkoliv farmaceuticky přijatelný hydrofobní nebo hydrofilní materiál, při jehož použití je možno dosáhnout řízeného uvolňování účinné látky z prostředku podle vynálezu.
Poživatelné, substituované nebo nesubstituované uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako jsou mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky, stearylalkohol a polyethylenglykoly.
Z uvedených polymerů jsou výhodné akrylové polymery, zvláště eudragit RSPO, ethery celulózy, zvláště hydroxyalkylcelulózy a karboxyalkylcelulózy.
Farmaceutický prostředek pro perorální podání může obsahovat 1 až 80 % hmotnostních alespoň jednoho hydrofilního nebo hydrofobního materiálu.
V případě, že hydrofobním materiálem je uhlovodík, jde s výhodou o uhlovodík s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Z materiálů, odvozených od uhlovodíků s dlouhým řetězcem, jsou zvláště výhodné mastné (alifatické) alkoholy. Farmaceutický prostředek pro perorální podání • ·
49 • · * 4 «
• 44 může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jednoho poživatelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
Farmaceutický prostředek pro perorální podání s výhodou obsahuje až 60 % hmotnostních alespoň jednoho polyalkylenglykolu.
Hydrofobní materiál se s výhodou volí ze skupiny alkylcelulóza, polymery a kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, šelak, zeín, hydrogenovaný ricinový olej, hydrogenovaný rostlinný olej nebo směsi těchto látek.
V některých výhodných provedeních vynálezu je možno akrylové polymery volit ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakrylát, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová, kopolymer kyseliny methakrylové a alkylamidu, polymethylmethakrylát, polymethakrylát, kopolymery polymethylmethakrylátu, polyakrylamid, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydrid kyseliny polymethakrylové a kopolymery glycidylmethakrylátu.
V dalších provedeních se hydrofobní materiály mohou volit z hydroxyalkylcelulóz, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, použit je možno také směsi všech uvedených materiálů.
Výhodným hydrofobním materiálem je ve vodě nerozpustný materiál s více nebo méně vyjádřenou hydrofilní a/nebo hydrofobní dendencí. Hydrofobní materiály, použitelné pro účely vynálezu, mají s výhodou teplotu tání 30 až 200 a zvláště 45 až 90 °C. Hydrofobním materiálem může být specificky látka ze skupiny přírodní nebo syntetické vosky, mastné alkoholy, jako lauryl-, • o* • · ♦ • · · • ··· · *
myristyl-, stearyl-, cetyl- nebo s výhodou cetostearylalkohol, dále mastné kyseliny včetně esterů, glyceridy mastných kyselin, a to mono-, di- i triglyceridy, hydrogenované tuky, uhlovodíky, normální vosky, kyselina stearová, stearylalkohol a další hydrofobní a hydrofilní materiály s uhlovodíkovou kostrou. Vhodnými vosky jsou například včelí vosk, vosk z ricinového oleje a karnaubový vosk. Pro účely vynálezu je vhodná voskovitá látka, která je za běžných teplot v pevném stavu a má teplotu tání v rozmezí 30 až 100 °C.
Vhodné hydrofobní materiály, které je možno využít pro účely vynálezu, zahrnují substituované nebo nesubstituované poživatelné uhlovodíky s dlouhým řetězcem o 8 až 50, zvláště 12 až 40 atomech uhlíku, jako jsou mastné kyseliny, mastné alkoholy, glycerylestery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a přírodní a syntetické vosky. Výhodné jsou uhlovodíky s teplotou tání v rozmezí 25 až 90 °C. Pro některá provedení jsou výhodnými látkami mastné (alifatické) alkoholy. Farmaceutický prostředek pro perorální podání může obsahovat až 60 % hmotnostních alespoň jedné látky, odvozené od uhlovodíku s dlouhým řetězcem.
S výhodou matrice obsahuje kombinaci dvou nebo většího počtu hydrofobních materiálů. V případě, že jsou přítomny další hydrofobní materiály, volí se tyto materiály s výhodou ze skupiny přírodní a syntetické vosky, mastné kyseliny, mastné alkoholy a směsi těchto látek. Jako příklady je možno uvést včelí vosk, karnaubový vosk, kyselinu stearovou a stearylalkohol.
0
0 · ·
I «0 I
Příkladem specifického provedení matrice může být matrice, která obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu, alespoň jeden alifatický alkohol o 12 až 36, s výhodou 14 až 22 atomech uhlíku a popřípadě alespoň jeden polyalkylenglykol. Hydroxyalkylcelulózou je s výhodou hydroxyalkylcelulóza o 1 až 6 atomech uhlíku, jako hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a zvláště hydroxyethylcelulóza. Množství hydroxyalkylcelulózy ve farmaceutickém prostředku pro perorální podání bude určováno požadovanou rychlostí uvolňování opioidní látky. Alifatickým alkoholem může být například laurylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol. Ve zvláště výhodných provedeních je však alifatickým alkoholem cetylalkohol nebo cetostearylalkohol. Množství alifatického alkoholu ve farmaceutickém prostředku bude stejně jako svrchu určováno požadovanou rychlostí uvolňování opioidní látky. Toto množství bude také záviset na tom, zda farmaceutický prostředek obsahuje nebo neobsahuje polyalkylenglykol. V případě, že farmaceutický prostředek polyalkylenglykol neobsahuje, obsahuje tento prostředek s výhodou 20 až 50 % hmotnostních alespoň jednoho alifatického alkoholu.
V případě, že farmaceutický prostředek polyalkylenglykol obsahuje, pak tvoří hmotnost alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu společně s výhodou 20 až 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost farmaceutického prostředku pro perorální podání.
Podle jednoho z možných provedení určuje poměr hydroxyalkylcelulózy nebo akrylové pryskyřice k množství alifatického alkoholu nebo polyalkylenglykolu do značné míry rychlost uvolňování opioidní látky z farmaceutického prostředku. Hmotnostní poměr hydroxyalkylcelulózy ke ·· ·· • ♦ · • · • · · směsi alifatického alkoholu a polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1:2 až 1:4, zvláště 1:3 až
1:4.
Použitým polyalkylenglykolem může být například polypropylenglykol nebo zvláště polyethylenglykol. Průměrná číselná molekulová hmotnost použitého polyalkylenglykolu se s výhodou pohybuje v rozmezí 1000 až 15 000, zvláště v rozmezí 1500 až 12 000.
Další.vhodná matrice pro řízenéu uvolňování může obsahovat alkylcelulózu, zvláště ethylcelulózu, alifatický alkohol o 12 až 36 atomech uhlíku a popřípadě polyalkylenglykol.
Podle dalšího výhodného provedení obsahuje matrice farmaceuticky přijatelnou kombinaci alespoň dvou hydrofobních materiálů.
Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro řízené uvolňování obsahovat ještě vhodné množství dalších materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, pomocné látky pro granulací, barviva, látky pro úpravu chuti a podobně, tak jak jsou běžně užívány ve farmaceutickém průmyslu.
Způsob výroby kuliček na bázi matrice
Aby bylo možno usnadnit přípravu farmaceutických prostředků v pevné formě s řízeným uvolňováním účinné látky podle vynálezu, je možno použít jakýkoliv způsob přípravy matrice. Je například možno postupovat tak, že se a) vytvoří granule, obsahující alespoň jednu ve vodě
rozpustnou hydroxyalkylcelulózu a opioidní látku nebo její sůl, b) granule s obsahem hydroxyalkylcelulózy se smísí s alespoň jedním alifatickým alkoholem o 12 až 36 atomech uhlíku a c) granulát se popřípadě slisuje nebo jinak zpracovává na požadovaný tvar. Granulát se s výhodou připraví granulací směsi hydroxyalkylcelulózy a opioidní látky za vlhka s použitím vody. Ve zvláště výhodném provedení tohoto postupu se užije množství vody, které s výhodou odpovídá 1,5 až 5násobku, zvláště 1,75 až 3,5násobku suché hmotnosti opioidní látky.
Podle ještě dalšího možného provedení je možno použít sferonizační činidlo spolu s účinnou složkou, takže vznikají sferoidní útvary. Výhodná je mikrokrystalická celulóza. Vhodným typem mikrokrystalické celulózy je například materiál, dodávaný pod názvem Avicel PH 101 (FMC Corporation). V těchto provedeních mohou sferoidní útvary kromě účinné látky a sferonizačního činidla obsahovat ještě pojivo. Vhodná pojivá jsou známa, jde například o ve vodě rozpustné polymery s nízkou viskozitou. Výhodné jsou zejména ve vodě rozpustné nižší hydroxyalkylcelulózy, například hydroxypropylcelulóza. Mimo to nebo místo toho mohou sferoidní útvary obsahovat ještě ve vodě nerozpustný polymer, zejména akrylový polymer, akrylový kopolymer, například kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu nebo ethylcelulózu. V těchto provedeních bude povlak pro řízené uvolňování obvykle obsahovat hydrofobní materiál, například a) vosk, a to jako takový nebo ve směsi s mastným alkoholem nebo b) šelak nebo zein.
·· ·· • · ·
Matrice, připravená vytlačováním z taveniny
Matrice pro řízené uvolňování je možno také připravit granulací z taveniny nebo vytlačováním z taveniny, pokud tato technika nepoškodí integritu antagonistické látky ve v podstatě neuvolnitelné formě, která je přidávána při přípravě matrice, tak aby nedošlo po podání farmaceutického prostředku k uvolnění antagonistické látky do žaludečního a střevního systému. Je také možno postupovat tak, že se z taveniny vytlačuje pouze materiál, obsahující opioidní látku a výsledný produkt se pak mísí s antagonistickou látkou ve v podstatě neuvolnitelné formě. Obvykle se postupuje tak, že se roztaví pevný hydrofobní materiál, který je za běžných podmínek v pevném stavu, například vosk a přidá se prášková účinná látka. K dosažení lékové formy se zpomaleným uvolňováním může být nezbytné přidat další hydrofobní látku, například ethylcelulózu nebo ve vodě nerozpustný akrylový polymer do roztavené směsi hydrofobního materiálu typu vosku. Příklady prostředků se zpomaleným uvolňováním účinné látky připravených granulací z taveniny je možno nalézt v US 4861598.
Dalším hydrofobním materiálem může být jedna nebo větší počet voskovitých, ve vodě nerozpustných, termoplastických látek, které mohou být smíseny s jednou nebo větším počtem voskovitých termoplastických látek, které jsou méně hydrofobní než svrchu uvedené ve vodě nerozpustné voskovité látky. Aby bylo možno dosáhnout stálé rychlosti uvolňování, měly by být jednotlivé voskovité látky v podstatě nedegradovatelné a nerozpustné v žaludeční a střevní šťávě v průběhu počáteční fáze uvolňování. Vhodnými ve vodě nerozpustnými voskovitými * to ·· · • toto · látkami jsou látky, jejichž rozpustnost ve vodě je nižší než přibližně 1:5000 (jde o hmotnostních poměr).
Kromě svrchu uvedených složek může matrice pro zpomalené uvolňování obsahovat ještě vhodné množství dalších materiálů, jako jsou ředidla, kluzné látky, pojivá, pomocné prostředky pro granulaci, barviva, látky pro úpravu chuti a podobně, množství těchto přídatných materiálů má být dostatečné pro dosažení požadovaného účinku farmaceutického prostředku. Tyto prostředky mohou být obsaženy v množství až 50 % hmotnostních, vtaženo na hmotnost částicového materiálu.
Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek pro použití v lékových formách pro perorální podání je možno nalézt v příručce Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
Částice, připravené vytlačováním z taveniny
Příprava matrice podle vynálezu vytlačováním z taveniny může zahrnovat například míšení opioidní analgetické látky s alespoň jedním hydrofobním materiálem a s výhodou s dalším hydrofobním materiálem až do vzniku homogenní směsi. Tato homogenní směs se pak zahřívá alespoň na teplotu, dostatečnou ke změknutí směsi do té míry, aby ji bylo možno vytlačovat. Výsledná homogenní směs se tak vytlačuje na provazce, které se s výhodou chladí a pak rozřežou na částice jakýmkoliv známým způsobem. Výsledné částice se pak mísí s částicemi antagonistické látky, které jsou opatřeny povlakem, který je činí v podstatě neuvolnitelnými. Výsledná směs se pak · 0 0 0 · • · « 0 · •0*0 <
0 0 0 0 · • 0 0 0 « ·· 0* 0000 dělí na jednotlivé dávky. Vytlačené částice mají s výhodou průměr 0,1 až 5 mm a mohou zajistit prodloužené uvolňování opioidní látky po dobu 8 až 24 hodin.
Další možný postup pro přípravu matrice z taveniny vytlačováním spočívá v tom, že se do vytlačovacího zařízení přímo přidá odměřené množství hydrofobního materiálu, účinné látky a popřípadě pojivá, homogenní směs se zahřeje a pak vytlačí na provazce, které se zchladí a rozřežou na částice s průměrem 0,1 až 12 mm a tyto částice se smísí s částicemi antagonistické látky, opatřené povlakem, načež se směs rozdělí na jednotlivé dávky. Tímto způsobem je možno dosáhnout relativně kontinuálního způsobu výroby prostředku.
Výstupní otvor vytlačovacího zařízení je možno nastavit tak, aby bylo možno změnit tloušťku vytlačovaných provazců. Mimo to nemusí být otvor kruhový, může mít tvar podlouhlý, pravoúhlý a podobně. Vzniklé provazce je možno rozdělit na částice při použití horkého drátu, čepele a podobně.
Vytlačený, systém může mít například formu granulátu, sferoidních útvarů nebo pelet v závislosti na výstupním otvoru vytlačovacího zařízení. Tento systém bude tedy obsahovat větší počet jednotek, obvykle podobných rozměrů a/nebo podobného tvaru, tyto jednotky budou obsahovat jednu nebo větší počet účinných látek a jednu nebo větší počet pomocných látek a s výhodou budou obsahovat hydrofobní materiál, jak již bylo svrchu popsáno.
Velikost částic bude obvykle v rozmezí 0,1 až 12 mm délky při průměru 0,1 až 5 mm. Mimo to mohou mít vytlačené materiály jakýkoliv geometrický tvar v uvedeném rozmezí • ♦ ·· ·· · ·· • ♦ * φ ·Φ · · • φ 4 · · · • φφ · · ·· « • · Φφφ φ··· ΦΦ φφφ ·φ délky a šířky. Vytlačený materiál je také možno jednoduše rozřezat na požadovanou délku a pak rozdělit na jednotky, obsahující určitou dávku účinné látky, aniž by bylo zapotřebí použít sferonizační stupeň.
Podle jednoho z výhodných provedení je možno farmaceutický prostředek pro perorální podání připravit tak, že se účinné množství částic, získaných vytlačováním, uloží do kapsle. Může jít například o želatinovou kapsli, která pak bude obsahovat dostatečné množství účinné látky pro požadovaný účinek po podání a po styku se žaludeční šťávou.
Podle dalšího výhodného provedení se vytlačené částice smísí s částicemi antagonistické látky, opatřenými povlakem a pak se společně lisují na tablety pro perorální podání při použití běžného tabletovacího stroje. Postupy pro výrobu lisovaných a odlévaných tablet, kapslí z tvrdé a měkké želatiny a pilulek, je možno nalézt v příručce Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, ed.), 1553-1593, 1980.
Podle ještě dalšího výhodného provedení se povlečené částice s obsahem antagonistické látky přidávají v průběhu vytlačování a vytlačený materiál se pak tvaruje na tablety podle dokumentu US 4957681 (Klimesch a další).
Vytlačené částice, upravené pro prodloužené vytlačování účinné látky, je ještě možno opatřit povlakem nebo je možno opatřit povlakem želatinové kapsle, přičemž může jít o povlak pro zpomalené uvolňování účinných látek. Takové povlaky s výhodou opět obsahují dostatečné množství hydrofobního materiálu, takže hmotnost povlaku • ·♦ ·· · * ··· · je v rozmezí 2 až 30 % hmotnostních nebo i více v závislosti na fyzikálních vlastnostech použité opioidní látky a zejména na požadované rychlosti uvolňování této látky.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahují vytlačený materiál, mohou dále obsahovat směs částic, vytlačených z taveniny a obsahujících jednu nebo větší počet účinných látek v zapouzdřeném stavu. Mimo to mohou tyto prostředky obsahovat ještě určité množství opioidní látky pro okamžité uvolnění k dosažení rychlého účinku. Opioidní látka pro okamžité uvolnění může být do prostředku zařazena například ve formě samostatných pelet, přidaných do želatinové kapsle nebo může být uložena jako povlak na povrch částic po výrobě příslušné lékové formy, například opatřené povlakem pro řízené uvolňování nebo uložených do matrice pro řízené uvolňování. Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat směs kuliček s řízeným uvolňováním a částicový materiál, získaný vytlačováním pro dosažení požadovaného výsledku.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu po podání a po styku s žaludeční šťávou a pak se střevní šťávou s výhodou pomalu uvolňuje opioidní látku. Profil uvolňování je možno měnit například změnou množství retardující složky, zejména hydrofobního materiálu, změnou množství změkčovadla v poměru k hydrofobnímu materiálu, přídavkem dalších složek nebo pomocných látek, změnou způsobu zpracování a podobně.
V jiných provedeních vynálezu se vytlačovaný materiál připraví bez opioidní látky a/nebo bez < ♦··
t • · · · ·· ··· ·· »· * · · • · « antagonistické látky a tyto látky se přidávají až k vytlačenému materiálu. V takovém prostředku budou účinné látky smíseny s vytlačenou matricí a výslednou směs pak bude možno tabletovat za vzniku prostředku, který bude pomalu uvolňovat opioidní látku. Prostředky tohoto typu mohou být výhodné například v případě, že je účinná látka citlivá na teploty, které je nutno užít pro změkčení hydrofobního materiálu a/nebo retardujícího materiálu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V příkladu 1 se připravuje antagonistická látka ve v podstatě neuvolnitelné formě, jde o naltrexon HC1, který se v této formě připravuje tak, že se částice opatří povlakem, který způsobí praktickou neuvolnitelnost antagonistické látky.
Složení farmaceutického prostředku je uvedeno v následující tabulce:
·· ·· • U í • · · 9 ·
• 99 9 9 9
Složka Množství/ j ednotka (mg)
Základní směs
Naltrexon HCl 5,0
Kuličky cukru 30/35 mesh . 50,0
Opadry White Y-5-7068 2,5
Čištěná voda 42,5*
Povlak
Opadry White Y-5-7068 3,02
Čištěná voda 17,11*
Povlak pro zpracování antagonistické látky na neuvolnitelnou formu
Eudragit RS30D (suchá hmotnost) 12,10
Triethylcitrát 2,42
Mastek 4,84
Čištěná voda 49,21*
Konečný povlak
Opadry White Y-5-7068 4,12
Čištěná voda 23,35*
Celkem 84,0
★ Zůstává v produktu pouze jako zbytková voda
Způsob výroby
1. Příprava roztoku: Naltrexon HCl se rozpustí v čištěné vodě. Po rozpuštění se přidá Opadry White a směs se míchá až do vzniku homogenní disperze.
2. Nanesení disperze na kuličky: Disperze se nanáší na cukrové kuličky v zařízení pro povlékání kuliček s vířivou vrstvou.
3. Tvorba povlaku: Roztok pro povlékání se připraví tak, že se Opadry White disperguje v čištěné vodě. Tato disperze se pak nanese na cukrové kuličky, na které je již nanesen Naltrexon HC1 v zařízení pro povlékání s vířivou vrstvou.
4. Retardující povlak: Roztok pro tvorbu retardujícího povlaku se připraví tak, že se smísí Eudragit RS30D, Triethylcitrát, mastek a čištěná voda. Disperze se pak nanese na kuličky s povlakem z předchozího stupně při použití zařízení s vířivou vrstvou.
5. Konečný povlak: Roztok pro tvorbu konečného povlaku se připraví dispergováním Opadry White v čištěné vodě. Disperze se nanese na kuličky s obsahem naltrexonu v neuvolnitelné formě při použití zařízení s vířivou vrstvou.
6. Vytvrzení: Kuličky se vytvrdí v průběhu přibližně 48 hodin při teplotě 45 °C.
Příklad 2
V příkladu 2 se připraví antagonistická látka naltrexon HCl ve formě granulátu. Granulát je tvořen naltrexon HCl dispergovaným v matricí, která činí účinnou látku v podstatě neuvolnitelnou. Složení granulátu je uvedeno v následující tabulce.
4 4 4 ·· 4· • :: :
4 4 4 · ·
• * · · 4 ·
Složka Množství/jednotka (mg)
Naltrexon HCl 5,0
Hydrogenfosforečnan vápenatý 53,0
Polylaktidglykolidový kopolymer (PLGA), molekulová hmotnost 100 000 12,0
Ethylacetát *
Celkem 70,0
* Ethylacetát se užije jako prostředí pro nanášení polymeru PLGA
Způsob výroby
1. Příprava roztoku: PLGA se rozpustí za míchání v ethylacetátu.
2. Granulace: Naltrexon HCl a hydrogenfosforečnan vápenatý se uloží do zařízení s vířivou vrstvou a směs se granuluje při použití svrchu připraveného roztoku ve formě postřiku.
Příklad 3
V příkladu 3 se připravuje neuvolnitelné forma antagonistické látky naltrexonu HCl ve formě vytlačovaných pelet. Složení pelet je uvedeno v následující tabulce.
Složka Množství/jednotka (mg)
Naltrexon HCl 5,0
Eudragit RSPO 180,0
Stearylalkohol 55,0
Celkem 240,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít rázovým mlýnem.
2. Míšení: Naltrexon HCI, Eudragit a mletý stearylalkohol se smísí v mísícím zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Materiál se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vytlačené provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
5. Zpracování na pelety: Zchlazené provazce se rozřežou na pelety při použití příslušného zařízení.
6. Prosévání: Pelety se prosévají a pelety s požadovaným rozměrem se oddělí.
Příklad 4
Tablety s řízeným uvolňováním hydrocodonbitartrátu s kuličkami s obsahem naltrexonu HCI.
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydrocodonbitartrát 30,0
Stearylalkohol 44,0
Bezvodý práškový hydrogenfosforečnan vápenatý 62,0
Mikrokrystalická celulóza 62,0
Glycerylbehenát 20,0
Kuličky naltrexonu HCI z příkl. 1 84,0
Stearan hořečnatý 2,0
Opadry Red 10,0
Čištěná voda 56,7*
Celkem 314,0
*Zbývá v produktu pouze jako zbytková voda
·· ·· • · · . 1 ··· • ·· · • ·· • « ο • · Μ • « · ·«· ·*
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít ocilačním mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydrocodonbitartrát, mletý stearylalkohol, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza a glycerolbehenát v mísícím zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Materiál se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a výsledný materiál se uloží na běžící pás.
4. Chlazení: Vytlačený materiál se nechá zchladnout na běžícím pásu.
5. Mletí: Zchlazený vytlačený materiál se mele v oscilačním mlýnu.
6. Míšení: Smísí se mletý vytlačený materiál, kuličky naltraxonu HCI z příkladu 1 a stearan hořečnatý.
7. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
8. Povlékání: Připraví se roztok pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a nanesením disperze na jádra tablet.
Příklad 5
Tablety s řízeným uvolňováním hydrocodonbitartrátu s granulátem s obsahem naltrexonu HCI • 9 99 · ♦ · · · ·· »
0·0 0· 0 ·0* 0 00
0 0 0 0000 00 000
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydrocodonbitartrát 30,
Stearylalkohol 44,0
Práškový bezvodý hydrogenfosforenčnan vápenatý 62,0
Mikrokrystalická celulóza 62,0
Glycerylbehenát 20,0
Granulát naltrexonu HCI z příkladu 2 70,0
Stearan hořečnatý 2,0
Opadry Red 10,0
Čištěná voda 56, 7*
Celkem 300,0
* Zůstává v produktu pouze jako zbytková voda
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít oscilačním mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydrocodonbitartrát, mletý stearylalkohol, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza a glycerylbehenát v mísícím zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a výsledný teplý materiál se uloží na běžící pás.
4. Chlazení: Vytlačený materiál se nechá zchladnout na běžícím pásu.
fl · fl · fl· flfl fl flfl * • · · • flflfl • fl • flflfl flfl flfl flfl • fl • fl • · • flfl flfl flflflfl
5. Mletí: Zchlazený vytlačený materiál se mele při použití oscilačního mlýnu.
6. Míšení: Smísí se mletý vytlačený materiál, granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2 a stearan hořečnatý.
7. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
8. Povlékání: Roztok pro povlékání se připraví dispergováním Opadry v čištěné vodě a nanesením disperze na jádra tablet.
Příklad 6
Tablety s řízeným uvolňováním oxycodonu HC1 s kuličkami naltrexonu HCl
Složka Množství/jednotka (mg)
Oxycodon HCl 20,00
Laktóza sušená rozprašováním 59,25
Polyvinylpyrrolidon 5,00
Eudragit RS30D (suchá hmotnost) 10,00
Triacetin 2,00
Stearylalkohol 25,00
Mastek 2,50
Stearan hořečnatý 1,25
Kuličky naltrexonu HCl z příkladu 1 84,00
Opadry Pink 6,00
Čištěná voda 34,00*
Celkem 215,00
*Zůstává v produktu pouze jako zbytková
Způsob výroby • · ··· ♦ · « · ·« · ♦» ·· • · » • · » • * · • · · ·· ····
1. Příprava roztoku: Eudragit se za míchání změkčí přidáním triacetinu.
2. Granulace: Oxycodon HC1, laktóza sušená rozprašováním a polyvinylpyrrolidon se uloží do granulačního zařízení s vířivou vrstvou a směs se zvlhčí svrchu uvedeným roztokem.
3. Mletí: Granulát se nechá projít rotačním mlýnem.
4. Sušení: Granulát se suší v případě příliš vysokého obsahu vody.
5. Přidání vosku: Stearylalkohol se rozpustí a přidá ke svrchu uvedenému granulátu za míchání.
6. Chlazení: Granulát smísený s voskem se suší v zařízení s vířivou vrstvou.
7. Mletí: Zchlazený granulát s obsahem vosku se nechá projít rotačním mlýnem.
8. Míšení: Smísí se granulát s obsahem vosku, mastek, stearan hořečnatý a kuličky naltrexonu HC1 z příkladu 1.
9. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
10. Povlékání: Připraví se disperze pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a disperze se nanese na jádra tablet.
Příklad 7
Tablety s obsahem oxycodonu HC1 s řízeným uvolňováním s granulátem naltrexonu HC1
9
9 • 9
9
9 9
9999
999 9 ·» 99 « 9 9 • 9 ·
9 9
9 9
9999
Složka Množství/j ednotka (mg)
Oxycodon HC1 20,00
Laktóza sušená rozprašováním 59, 25
Polyvinylpyrrolidon 5,00
Eudragit RS30D (suchá hmotnost) 10,00
Triacetin 2,00
Stearylalkohol 25,00
Mastek 2,50
Stearan hořečnatý 1,25
Granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2 70,00
Opadry Pink 6,00
Čištěná voda 34,00*
Celkem 215,00
*Zůstává v produktu pouze jako zbytková
Způsob výroby
1. Příprava roztoku: Eudragit se za míchání změkčí přidáním triacetinu.
2. Granulace: Oxycodon HC1, laktóza sušená rozprašováním a polyvinylpyrrolidon se uloží do granulačního zařízení s vířivou vrstvou a směs se zvlhčí svrchu uvedeným roztokem.
3. Mletí: Granulát se nechá projít rotačním mlýnem.
4. Sušení: Granulát se suší v případě příliš vysokého obsahu vody.
5. Přidání vosku: Stearylalkohol se rozpustí a přidá ke svrchu uvedenému granulátu za míchání.
6. Chlazení: Granulát smísený s voskem se suší v zařízení s vířivou vrstvou.
7. Mletí: Zchlazený granulát s obsahem vosku se nechá projít rotačním mlýnem.
8. Míšení: Smísí se granulát s obsahem vosku, mastek, stearan hořečnatý a granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2.
• · · ·* ·· > «0 · • · a ··»· ··
9. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
10. Povlékání: Připraví se disperze pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a disperze se nanese na jádra tablet.
Příklad 8
Kapsle s řízeným uvolňováním hydromorphonu HCI s vytlačovanými peletami naltrexonu HCI
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydromorphon HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Ethylcelulóza 4,5
Stearylalkohol 27,0
Pelety naltrexonu HCI z příkladu 3 240,0
Kapsle z tvrdé želatiny
Celkem 360,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít rázovým mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydromorphon HCI, eudragit, ethylcelulóza a mletý stearylalkohol při použití zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vytlačené provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
· 0 0 · 0· 0 0 00 0 Φ • 0 0000 00 0
0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • ·· ·* ·0·0
5. Zpracování na pelety: Provazce se rozřežou na pelety pomocí příslušného zařízení.
6. Prosévání: Pelety se prosévají a podíl s požadovanými rozměry se oddělí.
7. Uložení do kapslí: Pelety s obsahem hydromorphon HCI v množství 120 mg a pelety naltrexonu HCI z příkladu 3 v množství 240 mg se uloží do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 9
Tablety s řízeným uvolňováním hydrocodonbitartrátu s kuličkami naltrexonu HCI.
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydrocodonbitartrát 30,0
Stearylalkohol 44,0
Bezvodý práškový hydrogenfosforečnan vápenatý 62,0
Mikrokrystalická celulóza 62,0
Glycerylbehenát 20,0
Kuličky naltrexonu HCI z příkl. 1 84,0
Stearan hořečnatý 2,0
Opadry Red 10,0
Čištěná voda 56, 7*
Celkem 314,0
*Zbývá v produktu pouze jako zbytková voda Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít ocilačním mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydrocodonbitartrát, mletý stearylalkohol, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza a glycerolbehenát v mísícím zařízení s dvojitým šnekem.
• 9 99 • · · ·* ·♦ • · · • · · · · · «4 · • ·*· · 9 9 9 9 9 9 9 ···· ··* ·«· *·«· *««* ti··
3. Vytlačování: Materiál se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a výsledný materiál se uloží na běžící pás.
4. Chlazení: Vytlačený materiál se nechá zchladnout na běžícím pásu.
5. Mletí: Zchlazený vytlačený materiál se mele v oscilačním mlýnu.
6. Míšení: Smísí se mletý vytlačený materiál, kuličky naltraxonu HC1 z příkladu 1 a stearan hořečnatý.
7. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
8. Povlékání: Připraví se roztok pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a nanesením disperze na jádra tablet.
Příklad 10
Tablety s řízeným uvolňováním hydrocodonbitartrátu s granulátem s obsahem naltrexonu HC1
Složka Množství/ j ednotka (mg)
Hydrocodonbitartrát 30,
Stearylalkohol 44,0
Práškový bezvodý hydrogenfosforenčnan vápenatý 62,0
Mikrokrystalická celulóza 62,0
Glycerylbehenát 20,0
Granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2 70,0
Stearan hořečnatý 2,0
Opadry Red 10,0
Čištěná voda 56, 7*
Celkem 300,5
* Zůstává v produktu pouze jako zbytková voda ·· »· • · · • · ··· ·»· ···· ** ··· ·· a* ····
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít oscilačním mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydrocodonbitartrát, mletý stearylalkohol, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza a glycerylbehenát v mísícím zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a výsledný teplý materiál se uloží na běžící pás.
4. Chlazení: Vytlačený materiál se nechá zchladnout na běžícím pásu.
5. Mletí: Zchlazený vytlačený materiál se mele při použití oscilačního mlýnu.
6. Míšení: Smísí se mletý vytlačený materiál, granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2 a stearan hořečnatý.
7. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
8. Povlékání: Roztok pro povlékání se připraví dispergováním Opadry v čištěné vodě a nanesením disperze na jádra tablet.
Příklad 11
Tablety s řízeným uvolňováním oxycodonu HC1 s kuličkami naltrexonu HC1
Složka Množství/j ednotka (mg)
Oxycodon HC1 20,00
Laktóza sušená rozprašováním 58,75
Polyvinylpyrrolidon 5,00
ft· • · • · ft ft·· ·· ··· · ·· · • 4 ·· ·· • · • · • « • 4
4444
Eudragit RS30D (suchá hmotnost) 10,00
Triacetin 2,00
Stearylalkohol 25,00
Mastek 2,50
Stearan hořečnatý 1,25
Kuličky naltrexonu HCI z příkladu 1 84,00
Opadry Pink 6, 00
Čištěná voda . 34,00*
Celkem 215,00
★Zůstává v produktu pouze jako zbytková
Způsob výroby
1. Příprava roztoku: Eudragit se za míchání změkčí přidáním triacetinu.
2. Granulace: Oxycodon HCI, laktóza sušená rozprašováním a polyvinylpyrrolidon se uloží do granulačního zařízení s vířivou vrstvou a směs se zvlhčí svrchu uvedeným roztokem.
3. Mletí: Granulát se nechá projít rotačním mlýnem.
4. Sušení: Granulát se suší v případě příliš vysokého obsahu vody.
5. Přidání vosku: Stearylalkohol se rozpustí a přidá ke svrchu uvedenému granulátu za míchání.
6. Chlazení: Granulát smísený s voskem se suší v zařízení s vířivou vrstvou.
7. Mletí: Zchlazený granulát s obsahem vosku se nechá projít rotačním mlýnem.
8. Míšení: Smísí se granulát s obsahem vosku, mastek, stearan hořečnatý a kuličky naltrexonu HCI z příkladu 1.
·· • « • ··
9. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
10. Povlékání: Připraví se disperze pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a disperze se nanese na jádra tablet.
Příklad 12
Tablety s obsahem oxycodonu HCI s řízeným uvolňováním s granulátem naltrexonu HCI
Složka Množství/j ednotka (mg)
Oxycodon HCI 20,00
Laktóza sušená rozprašováním 58,75
Polyvinylpyrrolidon 5,00
Eudragit RS30D (suchá hmotnost) 10,00
Triacetin 2,00
Stearylalkohol 25,00
Mastek 2,50
Stearan hořečnatý 1,25
Granulát naltrexonu HCI z příkladu 2 70,00
Opadry Pink 6,00
Čištěná voda 34,00*
Celkem 215,00
*Zůstává v produktu pouze jako zbytková
Způsob výroby
1. Příprava roztoku: Eudragit se za míchání změkčí přidáním triacetinu.
• ·
2. Granulace: Oxycodon HC1, laktóza sušená rozprašováním a polyvinylpyrrolidon se uloží do granulačního zařízení s vířivou vrstvou a směs se zvlhčí svrchu uvedeným roztokem.
3. Mletí: Granulát se nechá projít rotačním mlýnem.
4. Sušení: Granulát se suší v případě příliš vysokého obsahu vody.
5. Přidání vosku: Stearylalkohol se rozpustí a přidá ke svrchu uvedenému granulátu za míchání.
6. Chlazení: Granulát smísený s voskem se suší v zařízení s vířivou vrstvou.
7. Mletí: Zchlazený granulát s obsahem vosku se nechá projít rotačním mlýnem.
8. Míšení: Smísí se granulát s obsahem vosku, mastek, stearan hořečnatý a granulát naltrexonu HC1 z příkladu 2.
9. Lisování: Výsledný granulát se lisuje při použití tabletovacího lisu.
10. Povlékání: Připraví se disperze pro tvorbu povlaku dispergováním Opadry v čištěné vodě a disperze se nanese na jádra tablet.
Příklad 13
Kapsle s řízeným uvolňováním hydromorphonu HC1 s vytlačovanými peletami naltrexonu HC1
Složka Množství/j ednotka (mg)
Hydromorphon HC1 12,0
Eudragit RSPO 76, 5
• · • · ·
Ethylcelulóza 4,5
Stearylalkohol 27,0
Pelety naltrexonu HC1 z příkladu 3 240,0
Kapsle z tvrdé želatiny
Celkem 360,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít rázovým mlýnem.
2. Míšení: Smísí se hydromorphon HC1, eudragit, ethylcelulóza a mletý stearylalkohol při použití zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vytlačené provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
5. Zpracování na pelety: Provazce se rozřežou na pelety pomocí příslušného zařízení.
6. Prosévání: Pelety se prosévájí a podíl s požadovanými rozměry se oddělí.
7. Uložení do kapslí: Pelety s obsahem hydromorphon HC1 v množství 120 mg a pelety naltrexonu HC1 z příkladu 3 v množství 240 mg se uloží do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 14
Tablety s řízeným uvolňováním a s obsahem 10 mg oxycodonhydrochloridu
Oxycodonhydrochlorid (10 mg/tableta) a laktóza sušená rozprašováním (71,25 mg/tableta) se přenesou do mísícího zařízení vhodného rozměru a mísí se přibližně 6 minut. Práškový EudragitR RS PM (6 mg/tableta) se disperguje v ethanolu. Za míšení práškových materiálů se tyto materiály granulují za přidávání uvedené disperze a směs se dále míchá až do vzniku vlhkého granulátu. V případě potřeby se přidá ethanol. Pak se granulát přemístí do sušícího zařízení s vířivou vrstvou a suší při teplotě 30 °C, načež se nechá projít sítem 12 mesh. Zbývající Eudragit RS PM (9 mg/tableta) se disperguje ve směsi 90 dílů ethanolu a 10 dílů čištěné vody a disperze se nanáší ve formě postřiku na granulát ve vířivé vrstvě při teplotě 30 °C. Pak se granulát nechá projít sítem 12 mesh. Stearylalkohol (25 mg/tableta) se rozpustí při teplotě přibližně 60 až 70 °C. Teplý granulát se vloží zpět do mísícího zařízení. Pak se za míchání přidá rozpuštěný stearylalkohol. Povlečený granulát se vyjme z mísícího zařízení, nechá se zchladnout a pak se nechá projít sítem 12 mesh. Pak se granulát smísí s částicemi naloxonu (přibližně 1 až 5 mg na tabletu), opatřenými povlakem, který činí naloxon prakticky neuvolnitelným, přidají se ještě farmaceutické pomocné látky, například stearan hořečnatý a výsledná směs se pak lisuje na tablety.
Částice naloxonu mají průměr 0,5 až 2 mm. Částice naloxonu, opatřené povlakem, který činí naloxon v podstatě neuvolnitelný, je možno připravit tak, že se na částice ve formě postřiku nanese povlak z celulózového polymeru nebo z akrylového polymeru, nerozpustný ve vodě a nepropustný pro naloxon. Vhodnými částicemi jsou granuláty, pelety, sferoidní částice nebo kuličky s • · • · · · • * · · • · · • ··· • · · · · · · obsahem naloxonu. V případě, že částicemi jsou kuličky nebo pelety, mohou být tyto částice připraveny . rozpuštěním naloxonu s následným nanesením roztoku ve formě postřiku na inertní pelety nebo kuličky.
Roztok pro tvorbu povlaku s výhodou obsahuje Eudragit RS, který může být použit ve formě vodné suspenze v kombinaci se změkčovadlem, jako je acetyltriethylcitrát a/nebo acetyltributylcitrát.
Příklad 15
Léčení bolestivých stavů
Prostředek podle vynálezu pro perorální podání je určen k potlačování bolestivých stavů. Tento prostředek může obsahovat perorálně účinné množství opioidní látky a mimo to antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelném stavu.
V případě, že je prostředek pro perorální podání podán perorálně a dostane se do zažívací soustavy nemocného, dojde k uvolnění opioidní látky v průběhu normálního zažívání, čímž se dostaví analgetický účinek. Antagonistická látka však není v průběhu zažívacího systému uvolňována vzhledem k tomu, že se nachází v neuvolnitelné formě. S výhodou je tato neuvolnitelná forma antagonistické látky odolná i proti působení projímadel, například minerálních olejů, často používaných k urychlení průchodu tlustým střevem nebo v případě nedostatku žaludeční kyseliny. U nemocných, kteří používají prostředek pro perorální podání podle předpisu, bez jeho narušení například mechanickým způsobem, * ·
• · · • · · · zahřátím nebo rozpuštěním, nedojde k uvolnění antagonistické látky v takovém množství, aby došlo k narušení analgetického účinku opioidní látky. Jinak řečeno, množství antagonistické látky, které se uvolní z neporušené lékové formy při jejím perorálním podání nedosáhne v krevním oběhu koncentrace, která by mohla narušit analgetický účinek opioidní látky.
Příklad 16
Prevence zneužití opioidní látky
Farmaceutický prostředek pro perorální podání podle vynálezu je upraven tak, aby nedocházelo ke zneužití obsažené opioidní látky. Prostředek pro perorální podání obsahuje tuto opioidní látku v kombinaci s antagonistickou látkou. Antagonistická látka je přitom přítomna ve formě, prakticky neuvolnitelné v průběhu zažívání. To znamená, že v případě perorálního podání prostředku bez jeho narušení prakticky nedojde k uvolnění antagonistické látky. Avšak v případě, že je prostředek rozrušen například mechanickým drcením nebo mletím, působením tepla, například teplotami vyššími než 45 °C, s výhodou v rozmezí 45 až 50 °C nebo rozpuštěním v rozpouštědlech, popřípadě ještě za současného zahřívání, uvolní se antagonistická látka, která potlačí účinky opioidní látky. To znamená, že v případě, že dojde ke žvýkání, drcení, zahřívání nebo rozpuštění prostředku s jeho následnou aplikací perorálně, nosní sliznicí, parenterálně nebo pod jazyk, je účinek opioidní látky alespoň částečně blokován antagonistickou látkou.
Příklad 17
Byl proveden pokus s 12 dobrovolníky, závislými na morfinu. Byly sledovány abstinenční příznaky po podání tablet s obsahem hydrocodonu pro okamžité uvolnění v případě, že tyto tablety byly podány současně s tabletami, které obsahovaly 0,25 až 8 mg naltrexonu. Šlo o jednoduchou slepou zkoušku s použitím placeba se stoupající dávkou naltrexonu. Po podání léčiv byly měřeny subjektivní pocity a fyziologické změny, přičemž nejvyšší dávka naltrexonu byla 32násobkem nejnižší použité dávky.
Z výsledků vyplývá, že v případě podání 1 mg naltrexonu vzniká u závislých jedinců menší vazba na opioidní látku ve srovnání s případem, kdy bylo podáno placebo, koncentrace opioidní látky v krevní plasmě přitom poklesla natolik, že došlo k 50% hodnocení závažnosti abstinenčních příznaků.
Příklad 18
Byla provedena dvojitá slepá zkouška s použitím placeba ke zjištění prahu, při němž vznikají abstinenční příznaky po podání naltrexonu s okamžitým uvolňováním u 12 osob, závislých na methadonu. Bylo prokázáno, že již dávka 0,5 mg naltrexonu může vyvolat u těchto osob abstinenční příznaky. Tyto testy prokazují, že dávka naltrexonu, jíž je zapotřebí vyvolání abstinenčních příznaků u osob, závislých na opioidních látkách, leží v rozmezí 0,25 až 1 mg.
Příklad 19
Byla provedena další slepá zkouška s použitím placeba pro zjištění účinků naltrexonu na subjektivní a
fyziologický účinek 15 mg hydrocodonu u 16 normálních osob. Bylo hodnoceno 10 ukazatelů. Dávky naltrexonu se pohybovaly v rozmezí 0,4 až 12,8 mg. Při těchto testech bylo 0,4 mg naltrexonu dostatečnou dávkou pro antagonizaci několika centrálně zprostředkovaných opioidních účinků hydrocodonu včetně zúžení zornic. Na základě těchto údajů bylo také prokázáno, že dávky pod 0,25 mg naltrexonu vyvolají pouze nízký antagonistický účinek. Na tento účinek je možno soudit také ze skutečnosti, že v příkladu 17 nedošlo po podání 0,25 mg naltrexonu k žádným abstinenčním příznakům.
Klinické údaje z příkladů 17, 18 a 19 napovídají, že biologicky dostupná dávka 0,125 mg naltrexonu při jeho okamžitém uvolnění nebo ekvivalentní dávka při řízeném uvolňování podstatně neovlivní analgetický účinek, kdežto při podání vyšší dávky, zejména 0,25 mg a vyšší dojde k omezení analgetického účinku. To znamená, že naltrexon by měl být přítomen v matrici s obsahem opioidní látky například v hmotnostním poměru 1:15 až 1:30 (naltrexon/hydrocodon). Při narušení prostředku pro perorální podání pak tento poměr stoupne alespoň na 4:1 nebo dojde k ještě vyššímu uvolnění naltrexonu. Je tedy možno definovat, že z neporušeného prostředku se smí uvolnit méně než 0,25 mg naltrexonu, kdežto po jeho narušení se uvolní 0,25 mg této látky nebo vyšší množství.
Příklad 20
Kuličky s obsahem naltrexonu HCl
• · · ·· · .
ϊ .* • · · ·
Složka Množst./ /j ednot. (mg)
Stupeň 1. Uložení látky naltrexon HCI 0, 5
kuličky non-pareil 30/35 mesh 61,4
Opadry Clear, hydroxypropylmethylcelulóza 0, 6
voda
Stupeň 2. Povlak aniontového polymeru Eudragit L30D (suchý) 6,3
tributylcitrát 1,6
mastek 3,1
voda (v průběhu postupu se odpaří)
Stupeň 3. Povlak pro zpomalené uvolňování Eudragit RS30D (suchý) 17,9
tributylcitrát 4,5
mastek 8,8
voda (v průběhu postupu se odpaří)
Stupeň 4. Konečný povlak Opadry Clear, hydroxypropylmethylcelulóza 3,2
voda (v průběhu postupu se odpaří)
Celkem (suchá hmotnost) 108
Způsob výroby kuliček
1. Naltrexon HCI a Opadry Clear se rozpustí ve vodě. Roztok účinné látky se postřikem nanese na kuličky non-pareil v zařízení s vířivou vrstvou (Wurster).
.:.5 5 ·5 ί .·' *· ·* ·» ·«·
2. Eudragit L30D, tributylcitrát a mastek se rozpustí ve vodě. Disperze se nanese ve formě postřiku na kuličky s obsahem účinné látky v zařízení s vířivou vrstvou.
3. Eudragit RS30D, tributylcitrát a mastek se rozpustí ve vodě. Disperze se nanese ve formě postřiku na kuličky s obsahem účinné látky v zařízení s vířivou vrstvou.
4. Opadry Clear se rozpustí ve vodě. Roztok se nanese na kuličky v zařízení s vířivou vrstvou.
5. Kuličky se vytvrdí v průběhu 24 hodin při teplotě 60 °C.
Test na rozpouštění
1. Zařízení podle US lékopisu, typ II (s lopatkami), 75 otáček za minutu, teplota 37 °C.
2. Doba odběru vzorku: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Prostředí: SGF po dobu jedné hodiny, pak SIF
Analytická metoda: Vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Výsledky a diskuse
Bylo prokázáno, že kuličky 108 mg měly následující rychlost rozpouštění:
Čas (h) 1 2 4 12 24 36
% rozpuštění nd nd nd nd 6,0 10,0
nd = nebylo provedeno
Výsledky prokazují, že pouze 10 % naltrexonu HCI (0,06 mg) z původního množství této látky se uvolnilo po 36 hodinách. To znamená, že látka by z kuliček nebyla biologicky dostupná při perorálním podání kuliček v neporušeném stavu.
Naltrexon HCl je dobře rozpustný ve vodě. Má tendenci procházet povlakem pro zpomalené uvolňování při použití vodného roztoku. V případě, že v tomto stupni povlékání dojde k migraci, stane se film v průběhu rozpouštění porézním a účinná látka se poměrně rychle rozpustí. Aniontový povlak ve stupni 2 vytváří ve vodě nerozpustnou komplexní vrstvu s protonovaným naltrexonhydrochloridem a nedovolí, aby účinná látka prošla tímto povlakem.
Rozpuštění rozdrcených kuliček
Přibližně 108 mg naltrexonových kuliček bylo rozdrceno pomocí moždíře a tlouku na prášek, který byl použit pro rozpouštění. Bylo použito stejného postupu jako svrchu.
Výsledky a diskuse
Bylo prokázáno, že 108 mg rozdrcených kuliček uvolnilo účinnou látku následujícím způsobem:
Čas (h) 0,25 0,5 1
% rozpuštění 91 100 104
Je tedy zřejmé, že po jedné hodině není možno prokázat v případě nerozrušených kuliček žádnou uvolněnou účinnou látku, kdežto po rozdrcení kuliček se v této době uvolní veškerý naltrexon, to znamená 0,6 mg. Tato závislost je graficky znázorněna na obr. 1. Je tedy zřejmé, že poměr uvolněné látky z rozdrcených kuliček a neporušených kuliček za 1 hodinu je 100:0, což je vyšší hodnota než požadovaná hodnota 4:1, která vyplývá z výsledků v příkladech 17, 18 a 19.
ι
Příklad 21
Kapsle oxycodonu s okamžitým uvolňováním s kuličkami s obsahem naltrexonu
Složka Množst./ /jedn. (mg)
Stupeň 1. Nanesení účinné látky oxycodon HCI 5,0
kuličky no-pareil 30/35 mesh 1,25
hydroxypropylmethylcelulóza HPMC 54,35
voda (v průběhu postupu se odpaří)
Stupeň 2. Povlak filmu Opadry Butterscotch 1,9
voda (v průběhu postupu se odpaří)
Stupeň 3. Uložení do kapslí kuličky oxycodonu ze stupně 2 62,5
kuličky naltrexonu (příklad 20)* 108
*V příkladu 20 by bylo zapotřebí použít Opadry
Butterscotch jako těsnící povlak ve stupni 4 k oddělení od kuliček OxylR
Způsob výroby
1. Oxycodon HCI a HPMC se rozpustí ve vodě. Roztok účinné látky se ve formě postřiku nanese na kuličky non-pareil v zařízení s vířivou vrstvou (Wurster).
I1
4. ’ » ♦ ♦ » *
• • · fc · fc fc fc J • 99 • «
2. Zbarvený prostředek Opadry se rozpustí ve vodě. Roztok se nanáší ve formě postřiku na kuličky s obsahem účinné látky v zařízení s vířivou vrstvou.
3. Smísí se stejné množství kuliček s obsahem oxycodonu pro okamžité uvolnění OxylR a kuliček s obsahem naltrexonu. Směs se uloží do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 22
Kapsle s obsahem morfinsulfátu s řízeným uvolňováním s naltrexonovými kuličkami
Složka Množst./j edn.* (mg)
Stupeň 1. Uložení účinné látky morfinsulfát 60, 0
jemně prášková laktóza 12, 0
Eudragit RS30D 2,0
polyvinylpyrrolidon 3,5
Nupareil PG 30/35 16, 8
Opadry blue 4,9
voda
Stupeň 2. Povlak pro řízené uvolnění kuličky MSIR (stupeň 1) 99, 2
Eudragit RS30D 4,712
Eudragit RL30D 0, 248
triethylcitrát 0, 992
mastek 1,884
Opadry blue 5, 639
voda
Stupeň 3. Uložení do kapslí kuličky MSCR (svrchu) 212
naltrexonové kuličky (příklad 20)* 108
*V příkladu 22 ve stupni 4 by bylo zapotřebí použít Opadry blue jako těsnící povlak pro naltrexonové kuličky k jejich oddělení od kuliček morfinsulfátu s řízeným uvolňováním.
Ί
100 »*· · • 0
0 • 0
00 •
·« ί| 1.
· 0·· »
Způsob výroby
1. Polyvinylpyrrolidon a Eudragit RS30D se disperguje ve vodě. Morfinsulfát a laktóza se smísí.
2. Účinná látka se nanese na kuličky v rotačním zařízení ve formě postřiku roztokem s obsahem účinné látky.
3. V tomtéž zařízení se kuličky opatří povlakem filmu.
4. Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, triethylcitrát a mastek se rozpustí ve vodě. Svrchu připravené kuličky se pak uloží do vířivé vrstvy ve Wursterově zařízení a roztok se nanese ve formě postřiku.
5. Kuličky MSCR se vytvrdí.
6. Stejné množství kuliček MSCR a naltrexonových kuliček se smísí a směs se uloží do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 23
Vytlačované pelety s obsahem naltrexon HCI
Složka Množství/jednotka (mg)
Naltrexon HCI 2,0
Eudragit RSPO 88,0
Stearylalkohol 15,0
Kyselina stearová 15,0
Butylovaný hydroxytoluen (BHT) 1,0
Celkem 121,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít mlýnem.
I
i
101 ♦ « * ♦ ·
« »99 9
2. Míšení: Naltrexon HCI, Eudragit, mletý stearylalkohol, kyselina stearová a BHT se mísí v zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs materiálu se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vzniklé provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
5. Zpracování na pelety: Zchlazené provazce se rozřežou na pelety s průměrem 1 mm s použitím příslušného zařízení.
6. Prosévání: Pelety se nechají projít sítem a podíl s požadovanou velikostí se oddělí.
Zkouška na rozpouštění
1. Užije se zařízení podle US lékopisu typ II s lopatkami, 75 otáček za minutu, teplota 37 °C.
2. Doba odběru vzorků: 1, 2, 4, 8, 12, 24 a 36 h.
3. Prostředí: Na jednu hodinu SGF, pak SIF.
4. Analytický postup: Vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Výsledky:
Čas (h) 1 2 4 8 12 24 36
% rozpuštění 1,3 2,6 2,9 3, 6 4,0 5,2 6,2
Simulované rozrušení pelet
Pelety s obsahem naltrexonu byly rozdrceny v moždíři s použitím tlouku na prášek, který byl použit ke zkoušce na rozpouštění, provedené stejně jako svrchu.
102 φφφ * * * φ « · · • φφφ • φ • φφφ Φφ *· φφ » · φ • φ φ * · φ φ φ φ • ♦ · φ» φ
Výsledky:
Čas (h) 1
% rozpuštění 33,5
Je tedy zřejmé, že z neporušených pelet bylo uvolněno po jedné hodině 0,026 mg účinné látky a po rozdrcení pelet bylo uvolněno 0,67 mg této látky. Pelety vyhovují požadavku, že tento poměr musí být vyšší než 4:1. Tento výsledek je graficky shrnut na obr. 2.
Příklad 24
Vytlačované pelety s obsahem naltrexonu HC1
Složka Množství/jednotka (mg)
Naltrexon HC1 2,0
Eudragit RSPO 96,0
Stearylalkohol 22,0
Hydrogenfosforečnan vápenatý 6,0
Butylovaný hydroxytoluen (BHT) 1,0
Celkem 127,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít mlýnem.
2. Míšení: Naltrexon HC1, Eudragit, mletý stearylalkohol, hydrogenfosforečnan vápenatý a BHT se mísí v zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Směs materiálu se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vzniklé provazce se ukládají na běžící pás.
•«
103 • ft * »· · • * i • · ♦· « ···» ·· ♦· ♦· • · · • · -« • · · * ♦ · ♦* ····
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
5. Zpracování na pelety: Zchlazené provazce se rozřežou na pelety s průměrem 1 mm s použitím příslušného zařízení.
6. Prosévání: Pelety se nechají projít sítem a podíl s požadovanou velikostí se oddělí.
Zkouška na rozpouštění
1. Užije se zařízení podle US lékopisu typ II s lopatkami, 75 otáček za minutu, teplota 37 °C.
2. Doba odběru vzorků: 1, 2, 4, 8, 12, 24 a 36 h.
3. Prostředí: Na jednu hodinu SGF, pak SIF.
4. Analytický postup: Vysokotlaká kapalinová chromatografie.
Výsledky:
Čas (h) 1 2 4 8 12 24 36
% rozpuštění 3,1 5,9 8,9 12,2 14,7 19, 9 24,6
Simulované rozrušení pelet
Pelety s obsahem naltrexonu byly rozdrceny v moždíři s použitím tlouku na prášek, který byl použit ke zkoušce na rozpouštění, provedené stejně jako svrchu.
Výsledky:
Čas (h) 1
% rozpuštění 36, 4
Je tedy zřejmé, že z neporušených pelet bylo uvolněno po jedné hodině 0,062 mg účinné látky a po *9
104 •9 99 • · 9 » • 9 9 • 999 9 • 9 •999 99 rozdrcení pelet bylo uvolněno 0,728 mg této látky. Pelety vyhovují požadavku, že tento poměr musí být vyšší než 4:1. Tento výsledek je graficky shrnut na obr. 3.
Příklad 25
Kapsle s řízeným uvolňováním hydromorphonu HCl s vytlačovanými peletami naltrexonu HC1
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydromorphon HCl 12,0
Eudragit RSPO 76, 5
Ethylcelulóza 4,5
Stearylalkohol 27,0
Pelety naltrexonu HCl (příkl. 23) 121,0
Kapsle z tvrdé želatiny
Celkem 241,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít rázovým mlýnem.
2. Míšení: Hydromorphon HCl, Eudragit, ethylcelulóza a mletý stearylalkohol se smísí v zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Smísený materiál se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vzniklé provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
5. Zpracování na pelety: Zchlazené provazce se rozřežou na pelety příslušným zařízením.
105
6. Prosévání: Pelety se prosévají a oddělí se podíl s požadovanou velikostí částic.
7. Uložení do kapslí: Vytlačené pelety hydromorphonu HCI v množství 120 mg se uloží spolu se 121 mg naltrexonových pelet z příkladu 23 do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 26
Kapsle s řízeným uvolňováním hydromorphonu HCI s vytlačovanými peletami naltrexonu HCI
Složka Množství/jednotka (mg)
Hydromorphon HCI 12,0
Eudragit RSPO 76, 5
Ethylcelulóza 4,5
Stearylalkohol 27,0
Pelety naltrexonu HCI (příkl. 23) 127,0
Kapsle z tvrdé želatiny
Celkem 247,0
Způsob výroby
1. Mletí: Vločky stearylalkoholu se nechají projít rázovým mlýnem.
2. Míšení: Hydromorphon HCI, Eudragit, ethylcelulóza a mletý stearylalkohol se smísí v zařízení s dvojitým šnekem.
3. Vytlačování: Smíšený materiál se kontinuálně přivádí do vytlačovacího zařízení s dvojitým šnekem a vzniklé provazce se ukládají na běžící pás.
4. Chlazení: Provazce se nechají zchladnout na běžícím pásu.
106 *« • »4 • · • 00 0 »0
000 φ
5. Zpracování na pelety: Zchlazené provazce se rozřežou na pelety příslušným zařízením.
6. Prosévání: Pelety se prosévají a oddělí se podíl s požadovanou velikostí částic.
7. Uložení do kapslí: Vytlačené pelety hydromorphonu HC1 v množství 120 mg se uloží spolu se 127 mg naltrexonových pelet z příkladu 24 do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 27A
Kuličky s řízeným uvolňováním naltrexonu
Kuličky s řízeným uvolňováním naltrexonu je možno zařadit do granulátu s obsahem opioidní látky s řízeným uvolňováním a výslednou směs pak lisovat na tablety. Jako příklad bude použit s naltrexonovými kuličkami granulát, obsahující oxycodon HC1 s řízeným uvolňováním.
Složka Množství/ /jednotka (mg)
Stupeň 1. Ukládání účinné látky naltrexon HC1 3,3
kuličky non-pareil 14/18 mesh 95,0
Plasdon C30 1,5
mastek 0,2
voda
Stupeň 2. Bariérový povlak Opadry Clear (hydroxypropylmethyl- celulóza) 5, 0
voda
• >
107 ·· β
»·« Φ to·
Stupeň 3. Povlak pro řízené uvolňování Eudragit RS30D (suchý) 17,63
tributylcitrát 3,53
Tween 80 0,04
mastek 8,81
voda
Stupeň 4. Konečný povlak Opadry Clear (hydroxypropylmethyl- celulóza) 5,0
voda
Celkem 140
Způsob výroby kuliček
1. Naltrexon HCl a HPMC se rozpustí ve vodě. Výsledný roztok se nanáší ve formě postřiku na kuličky non-pareil ve Wursterově přístroji s vířivou vrstvou.
2. Eudragit L, tributylcitrát a mastek se disperguje ve vodě. Disperze se nanáší ve formě postřiku na kuličky s nanesenou účinnou látkou v zařízení s vířivou vrstvou.
3. Eudragit RS, tributlycitrát a mastek se disperguje ve vodě. Disperze se nanášel ve formě postřiku na kuličky z předchozího stupně v zařízení s vířivou vrstvou.
4. HPMC se rozpustí ve vodě. Roztok se nanese ve formě postřiku na kuličky z předchozího stupně v zařízení s vířivou vrstvou.
5. Kuličky se vytvrdí po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C.
Zkouška na rozpouštění
1. Užije se zařízení podle US lékopisu typ II s lopatkami, 75 otáček za minutu, teplota 37 °C.
108
2. Doba odběru vzorků: 1, 2, 4, 8, 12, 24 a 36 h.
3. Prostředí: Na jednu hodinu SGF, pak SIF.
4. Analytický postup: Vysokotlaká kapalinová chromatografíe.
Výsledky a diskuse:
Rozpouštění naltrexonu z neporušených kuliček
Čas (h) 1 4 8 12 24 36
% rozpuštění 2 2 4 5 6 33
Rozpouštění naltrexonu z rozdrcených kuliček
Čas (h) 1
% rozpuštění 100
Příklad 27B
Tablety s řízeným uvolňováním oxycodonu HCI a naltrexonu
Složka Množství/ /jednotka (mg)
Stupeň 1. Granulát oxycodon HCI 10,0
laktóza sušená rozprašováním 69,25
polyvinylpyrrolidon 5,0
Eudragit RS30D (suchý) 10,0
triacetin 2,0
stearylalkohol 25,0
mastek 2,5
stearan hořečnatý 1,25
Stupeň 2. Kombinační tableta granulát OxyContin (svrchu) 125
kuličky naltrexonu CR (příklad 27A) 140
CR = s řízeným uvolňováním ► 4
99 .t . ♦ ♦ * · • ·
9 ·· • · · · · ♦ • 1 » ·
9 9 ♦ ·
9 ·
Způsob výroby tablet
1. Disperze Eudragitu a triacetinu se ve formě postřiku nanese na směs oxycodonu HCI, laktózy, sušené rozprašováním a polyvinylpyrrolidonu při použití zařízení s vířivou vrstvou.
2. Výsledný granulát se nechá projít mlýnem.
3. Stearylalkohol se rozpustí a přidá se ke granulátu v mlýnu, načež se výsledná směs nechá zchladnout.
4. Zchlazený granulát se nechá znovu projít mlýnem.
5. Granulát se smísí s mastkem a stearanem hořečnatým při použití mísícího zařízení.
6. Naltrexonové kuličky se smísí s výsledným granulátem a směs se lisuje na tablety.
Zkouška na rozpouštění
1. Užije se zařízení podle US lékopisu typ II s lopatkami, 50 otáček za minutu, teplota 37 °C.
2. Doba odběru vzorků: 1, 2, 4, 8, 12, 24 a 36 h.
3. Prostředí: 900 ml fosfátového pufru o pH 6,5.
4. Analytický postup: Vysokotlaká kapalinová chromatografie.

Claims (61)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž antagonistická látka je upravena na formu částic, • · ·
    13.«1 jednotlivě opatřených povlakem sekvestrujícího materiálu, který v podstatě brání uvolňování antagonistické látky.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže poměr množství antagonistické látky, uvolněné z lékové formy po rozdrcení lékové formy k množství antagonistické látky, uvolněné z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž antagonistická látka je dispergována v matrici s obsahem sekvestrujícího materiálu, který v podstatě brání uvolňování antagonistické látky.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže poměr množství antagonistické látky, obsažené v lékové formě k množství antagonistické látky, uvolněné po 1 hodině z neporušené lékové formy je přibližně 4:1 nebo ještě vyšší v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
    • 0 ♦
    * ♦
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže množství antagonistické látky, které se uvolní po 1 hodině z neporušeného prostředku, je nižší než množství, biologicky ekvivalentní 0,25 naltrexonu a množství antagonistické látky, uvolněné po 1 hodině z farmaceutického prostředku po jeho rozdrcení je množství, biologicky ekvivalentní 0,25 mg naltrexonu nebo vyššímu množství, v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje
    i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) naltrexon v sekvestrované formě, která se v podstatě neuvolňuje při podání neporušené lékové formy, takže množství naltrexonu, které se uvolní po 1 hodině z neporušeného prostředku, je nižší než množství, biologicky ekvivalentní 0,25 naltrexonu a množství naltrexonu, uvolněné po 1 hodině z farmaceutického prostředku po jeho rozdrcení je množství, biologicky ekvivalentní 0,25 mg naltrexonu nebo vyššímu množství, v závislosti na rozpustnosti in vitro 1 hodinu po podání v 900 ml simulované žaludeční šťávy v zařízení podle US lékopisu při 75 otáčkách za minutu a při teplotě 37 °C, přičemž
    4 44 9 49 ♦ 9 4 44 ♦·
    44 4 · · * 4 : : t . ί ί • 4 4 « « « • ·· 4-4 · 4 4 4· · opioidní látka a naltrexon jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje i) opioidní látku v účinném množství a ii) antagonistickou látku v sekvestrované formě, takže 1 hodinu po perorálním podání se z farmaceutického prostředku uvolní nejvýš 25 % antagonistické látky, po podání prostředku dochází k analgetickému účinku, který není narušen uvolněnou antagonistickou látkou, přičemž opioidní látka a antagonistická látka jsou společně dispergovány a nejsou od sebe odděleny ve dvou odlišných vrstvách.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě, upravenou na částice, jednotlivě opatřené povlakem materiálu, který v podstatě brání uvolňování antagonistické látky.
  9. 9. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje i) opioidní látku v uvolnitelné formě a ii) antagonistickou látku ve v podstatě neuvolnitelné formě, upravenou dispergováním v matrici s obsahem materiálu, který v podstatě brání uvolňování antagonistické látky.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedený poměr je 10:1 nebo vyšší.
    • fl «fl » » fl ♦ fl fl fl fl • » • · • flfl • fl • fl ♦ fl ·· fl flfl « · » • « · • · · • fl ···«
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedený poměr je 50:1 nebo vyšší.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že uvedený poměr je 100:1 nebo vyšší.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že z neporušeného prostředku uvolní za 1 hodinu alespoň 0,025 mg naltrexonu.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5 a 7 až 9, vyznačující se tím, že se z neporušeného prostředku uvolní za 1 hodinu antagonistická látka alespoň v množství, které je biologicky ekvivalentní 0,025 mg naltrexonu.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že se po 1 hodině z rozdrceného prostředku uvolní množství antagonistické látky, které je biologicky ekvivalentní 0,5 mg naltrexonu nebo vyššímu množství.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 5 a 15, vyznačující se tím, že množství antagonistické látky, které se uvolní po 1 hodině z neporušeného prostředku, je biologicky ekvivalentní 0,125 mg naltrexonu nebo nižšímu množství.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že se po 1 hodině z *· ** * ·· ·* ·« t » ♦ ♦ · · ♦ · * ·· ··· · 4 9 9 4 9 4 9
    4 4 4 4 4 · 4
    94 944 44 44 4944 rozdrceného prostředku uvolní množství antagonistické látky, které je biologicky ekvivalentní 0,5 mg naltrexonu nebo vyššímu množství.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 a 17, vyznačující se tím, že množství antagonistické látky, které se uvolní po 1 hodině z neporušeného prostředku, je biologicky ekvivalentní 0,125 mg naltrexonu nebo nižšímu množství.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje opioidní látku ze skupiny morfin, hydromorphon, hydrocodon, oxycodon, kodein, levorphanol, meperidin, methadon, oxymorphon, buprenorphin, fentanyl a jeho deriváty, dipipanon, heroin, tramadol, etorphin, dihydroetorphin, butorphanol, levorphanol, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich směsi.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje opioidní látku ze skupiny oxycodon, hydrocodon a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 5 a
    7 až 9, vyznačující se tím, že obsahuje antagonistickou látku ze skupiny naltrexon, naloxon, nalmephen, cyclazocin, levallorphan, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich směsi.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že obsahuje antagonistickou látku ze skupiny naltrexon, naloxon, • φ lit φφφ * • Φ ·· φφ φφ φ · φ · φ φφφφ · φφφφφ φ φ φ φφφ φ ·♦ φφ φφφφ nalmephen, farmaceuticky přijatelné soli těchto látek a jejich směsi.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že jako antagonistickou látku obsahuje naltrexon nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  24. 24. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 8, vyznačující se tím, že obsahuje celulózový polymer nebo akrylový polymer, nerozpustný v zažívací soustavě a nepropustný pro antagonistickou látku, obsaženou v povlaku.
  25. 25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že se polymer celulózy volí ze skupiny ethylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy, acetátpropionát celulózy, acetátbutyrát celulózy, acetátftalát celulózy a směsi těchto látek.
  26. 26. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím, že se akrylový polymer volí ze skupiny kopolymery kyseliny akrylové a methakrylové, methylmethakrylátové kopolymery, ethoxyethylmethakryláty, kyanoethylmethakrylát, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová, kopolymer kyseliny methakrylové a alkylamidu, polymethylmethakrylát, polymethakrylát, kopolymery polymethylmethakrylátu, polyakrylamid, kopolymery aminoalkylmethakrylátu, anhydrid kyseliny polymethakrylové a kopolymery glycidylmethakrylátu.
    • 0 «0 > 0 0 0 0 0 0 0«0 __ 0
    000« 00
    11*7 • •00·« 0 • 00 0 0 0 ··· «~« ·· ·0*0
  27. 27. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že uvolňuje opioidní látku řízeným způsobem.
  28. 28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, že jde o lékovou formu, například tabletu nebo kapsli se zpomaleným uvolňováním účinné látky.
  29. 29. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 8, vyznačující se tím, že částice mají formu inertních kuliček, opatřených povlakem antagonistické látky a pak povlakem uvedeného materiálu.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 8, vyznačující se tím, že částice mají formu granulátu, obsahujícího směs antagonistické látky a uvedeného materiálu.
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 8, vyznačující se tím, že částice jsou dispergovány v matrici, obsahující opioidní látku.
  32. 32. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 a 8, vyznačující se tím, že částice jsou uloženy do kapsle, obsahující opioidní látku.
  33. 33. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 a 9, vyznačující se tím, že matrice má formu pelet.
    • 9
    9 9 9
    9-, 99 9 9 • 9
    9 9
    9 9
    9 9 •9 9999
  34. 34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že pelety jsou dispergovány v matrici, která obsahuje opioidní látku.
  35. 35. Farmaceutický prostředek podle nároku 33, vyznačující se tím, že pelety jsou uloženy do kapsle, obsahující opioidní látku.
  36. 36. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že prostředek je rozrušen rozdrcením.
  37. 37. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím, žek rozrušení došlo ve snaze dosáhnout okamžitého uvolnění opioidní látky.
  38. 38. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že k rozrušení došlo ve snaze získat uvolněnou opioidní látku k jinému než určenému účelu.
  39. 39. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 až 9, vyznačující se tím, že antagonistická látka v podstatě neovlivní analgetický účinek opioidní látky.
  40. 40. Způsob snížení možnosti zneužití opioidní látky ve farmaceutickém prostředku pro perorální podání, vyznačující se tím, že se opioidní látka uloží do farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 9.
  41. 41. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje
    9 · • · « · · • · • · »» ·*«·
    a) opioidní látku a
    b) naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě, přičemž opioidní látka a naltrexon jsou alespoň zčásti společně dispergovány.
  42. 42. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje oxycodon, kodein, hydrocodon, hydromorphon, levorphanol, meperidin, methadon, morfin soli těchto látek nebo jejich směsi.
  43. 43. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje oxycodonhydrochlorid.
  44. 44. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydrocodonhydrogentartrát.
  45. 45. Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje hydromorphonhydrochlorid.
  46. 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že alespoň část naltraxonu je obsažena v matrici.
  47. 47. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že alespoň část naltrexonu je uložena v kuličkách, opatřených povlakem
  48. 48. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že naltrexon ve v • 0 *·
    0 0 0 0 i£*ó ’··: 0*00 0«
    0 00 00 00 00 · · *00 • 0 0 * 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • « 0 0 0 0
    000 00 0« 000* podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 15 % hmotnostních celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 36 hodin.
  49. 49. Farmaceutický prostředek podle nároku 48, vyznačující se tím, že naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 8 % hmotnostních celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 36 hodin.
  50. 50. Farmaceutický prostředek podle nároku 49, vyznačující se tím, že naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 1 % hmotnostní celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 36 hodin.
  51. 51. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 3 % hmotnostní celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 1 hodiny.
  52. 52. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 1,0 % hmotnostní celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 1 hodiny.
  53. 53. Farmaceutický prostředek podle nároku 41, vyznačující se tím, že naltrexon ve v podstatě neuvolnitelné formě je upraven tak, že se uvolní méně než 0,5 % hmotnostních celkového množství naltrexonu in vivo v průběhu 1 hodiny.
    • · · • ·
    121
    000 0 •0
    000 •
    «0 • 0 • 0 000 00 • « 0
    0 0 0 0 0 0 «00 0« 0000
  54. 54. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje
    a) opioidní látku a
    b) antagonistickou látku, biologicky dostupnou při perorálním podání, ve v podstatě neuvolnítelné formě.
  55. 55. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že opioidní látka a antagonistická látka jsou alespoň z části interdispergovány.
  56. 56. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že perorálně biologicky dostupná antagonistická látka je naltrexon nebo jeho sůl.
  57. 57. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že jako opioidní látku obsahuje oxycodon, kodein, hydrocodon, hydromorphon, levorphanol, meperidin, methadon, morfin, soli těchto látek nebo jejich směsi.
  58. 58. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že antagonistická látka je alespoň zčásti uložena v matrici.
  59. 59. Farmaceutický prostředek podle nároku 54, vyznačující se tím, že antagonistická látka je alespoň zčásti uložena v kuličkách, opatřených povlakem.
  60. 60. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro perorální podání, vyznačující se tím, že se předběžně zpracuje antagonistická látka na v podstatě neuvolnitelnou formu a takto upravená antagonistická látka se pak smísí s opioidní látkou v uvolnitelné formě.
  61. 61. Způsob léčení bolestivých stavů, vyznačující se tím, že se podává farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 9, 41 nebo 54.
CZ20022706A 2000-02-08 2001-02-08 Léková forma CZ299991B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P 2000-02-08 2000-02-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022706A3 true CZ20022706A3 (cs) 2003-01-15
CZ299991B6 CZ299991B6 (cs) 2009-01-14

Family

ID=22663996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022706A CZ299991B6 (cs) 2000-02-08 2001-02-08 Léková forma

Country Status (35)

Country Link
US (15) US6696088B2 (cs)
EP (6) EP2517710B1 (cs)
JP (10) JP2003522146A (cs)
KR (2) KR100552038B1 (cs)
CN (3) CN1423559A (cs)
AP (1) AP1665A (cs)
AT (1) ATE431145T1 (cs)
AU (2) AU776904B2 (cs)
BG (1) BG65828B1 (cs)
BR (2) BRPI0108380B8 (cs)
CA (1) CA2400567C (cs)
CY (2) CY1109270T1 (cs)
CZ (1) CZ299991B6 (cs)
DE (1) DE60138706D1 (cs)
DK (5) DK2517710T3 (cs)
EA (1) EA004876B1 (cs)
EE (1) EE05171B1 (cs)
ES (5) ES2540103T3 (cs)
GE (1) GEP20053614B (cs)
HK (1) HK1051487A1 (cs)
HU (2) HUP0204163A2 (cs)
IL (5) IL151057A0 (cs)
ME (1) ME00398B (cs)
MX (2) MXPA02007686A (cs)
NO (2) NO20023729L (cs)
NZ (1) NZ520554A (cs)
OA (1) OA12215A (cs)
PL (1) PL210845B1 (cs)
PT (6) PT2092936E (cs)
RS (1) RS50407B (cs)
SI (5) SI2277521T1 (cs)
SK (1) SK287107B6 (cs)
TW (1) TWI292317B (cs)
UA (1) UA79069C2 (cs)
WO (2) WO2001058447A1 (cs)

Families Citing this family (338)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
BR9813826A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
JP4522652B2 (ja) 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1404333A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-07 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
WO2003004033A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
CA2454328C (en) * 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7842307B2 (en) * 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
MXPA04001210A (es) * 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
SI2939696T1 (sl) * 2001-10-18 2016-06-30 Nektar Therapeutics Polimerni konjugati opioidnih antagonistov
WO2003039561A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
EP1531844B1 (en) * 2002-02-22 2014-08-20 Shire LLC Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
JP4683842B2 (ja) * 2002-03-14 2011-05-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 塩酸ナルトレキソン組成物
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
JP4790219B2 (ja) * 2002-03-26 2011-10-12 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 徐放性ゲルコーティング組成物
LT2425824T (lt) * 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
JP4698950B2 (ja) * 2002-04-09 2011-06-08 フラメル・テクノロジー アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤
WO2003090729A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Alza Corporation Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2491572C (en) * 2002-07-05 2010-03-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20060110333A1 (en) * 2002-07-11 2006-05-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
PE20040134A1 (es) 2002-07-25 2004-03-06 Pharmacia Corp Forma de dosificacion de una vez al dia de pramipexol
DE10237056A1 (de) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin
PT1894562E (pt) * 2002-08-15 2011-01-14 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas que compreendem um antagonista opióide
WO2004026256A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
SI1551372T1 (en) * 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
CA2499994C (en) * 2002-09-23 2012-07-10 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CA2504452A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Sheryl E. Siegel Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US9579286B2 (en) * 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
AU2004235794B8 (en) * 2003-04-30 2009-07-23 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
EP2112920B1 (en) * 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
ATE365545T1 (de) * 2003-08-06 2007-07-15 Gruenenthal Gmbh Gegen missbrauch gesicherte darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
CA2539027C (en) * 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
EP2298303A1 (en) * 2003-09-25 2011-03-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
CA2542395A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
CN1909892A (zh) 2003-10-30 2007-02-07 阿尔扎公司 具有降低的滥用可能性的透皮止痛剂系统
PL1691892T3 (pl) * 2003-12-09 2007-07-31 Euro Celtique Sa Odporna na fizyczne manipulowanie, współwytłaczana postać dawkowania zawierająca środek aktywny i środek przeciwdziałający oraz sposób wytwarzania tej postaci
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
PT2351555T (pt) * 2004-02-23 2016-11-29 Euro Celtique Sa Dispositivo para a administração transdérmica de opióides resistente ao abuso
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
HRP20090203T1 (en) * 2004-03-30 2009-05-31 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) * 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc ABUSE PREVENTIONAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
NZ553645A (en) * 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
EP3228308A1 (en) * 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1895985A1 (en) * 2005-05-13 2008-03-12 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
DE602006016441D1 (de) 2005-05-13 2010-10-07 Alza Corp Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss
US20080193537A1 (en) * 2005-05-13 2008-08-14 Alpharma, Inc. Morphine Sulfate Formulations
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
CA2617164A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
AU2006274541B2 (en) 2005-08-02 2012-12-13 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
EP1951212A2 (en) 2005-11-22 2008-08-06 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
AU2006326377B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-07 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810678A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
AU2007205866B2 (en) * 2006-01-21 2012-11-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) * 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
FR2898056B1 (fr) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
ATE536867T1 (de) 2006-03-16 2011-12-15 Tris Pharma Inc Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
JP2009535409A (ja) * 2006-05-03 2009-10-01 コーワ ファーマシューティカルズ アメリカ，インコーポレイティド 即効性ジクロフェナク−オピオイド組成物に基づく急性疼痛医薬
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2719378B1 (en) * 2006-06-19 2016-08-31 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
AU2007322269A1 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
PL2101740T3 (pl) 2006-12-04 2014-04-30 Orexo Ab Nowa, niepodatna na nadużycie kompozycja farmaceutyczna zawierająca opioidy
ES2912051T3 (es) 2007-02-01 2022-05-24 Sol Gel Tech Ltd Composiciones para aplicación tópica que comprenden un peróxido y retinoide
WO2008093347A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Sol-Gel Technologies Ltd. Method for preparing particles comprising metal oxide coating and particles with metal oxide coating
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
CA2678367C (en) * 2007-03-02 2014-07-08 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
JP5965583B2 (ja) 2007-08-13 2016-08-10 インスピリオン デリバリー テクノロジーズ エルエルシー 乱用抵抗性医薬組成物、その使用方法および作製方法
WO2009032246A2 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 Nanotherapeutics, Inc. Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
WO2009079518A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
CA2709905A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alfred Liang Abuse-resistant oxycodone composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN101969930A (zh) * 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
EP2224915A4 (en) * 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
WO2009106831A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Syntropharma Limited Pharmaceutical composition
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
AU2009268011B2 (en) * 2008-07-07 2013-02-28 Mundipharma Pty Limited Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US20100099696A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Anthony Edward Soscia Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
NZ592437A (en) * 2008-10-30 2013-03-28 Gruenenthal Chemie A dosage form comprising tapentadol and an opioid antagonist
ES2414856T3 (es) * 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
WO2010099508A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
HUE042105T2 (hu) 2009-03-10 2019-06-28 Euro Celtique Sa Oxikodont és naloxont tartalmazó azonnali hatóanyagleadású orális gyógyászati készítmények
WO2010121600A2 (de) * 2009-04-22 2010-10-28 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
WO2011034554A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP3659604A1 (en) 2010-01-11 2020-06-03 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
CA2792878C (en) 2010-03-12 2019-10-22 Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
CA2798885C (en) * 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
BR112012028773A2 (pt) * 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (ja) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
CA2991216C (en) 2010-12-22 2020-04-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI554271B (zh) * 2010-12-28 2016-10-21 歐 賽提克股份有限公司 用於治療巴金森氏症的類鴉片激動劑與類鴉片拮抗劑之組合
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
KR20130124551A (ko) 2011-02-02 2013-11-14 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물
EP2675436A1 (en) 2011-02-17 2013-12-25 Qrxpharma Limited Technology for preventing abuse of solid dosage forms
EP2726065A4 (en) * 2011-06-30 2014-11-26 Neos Therapeutics Lp MISS-BROKEN MEDICINAL PRODUCTS
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
SG10201610097WA (en) 2011-08-18 2017-01-27 Biodelivery Sciences Int Inc Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
MY185284A (en) 2011-09-19 2021-04-30 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
CN104010630A (zh) * 2011-12-09 2014-08-27 普渡制药公司 包含聚(ε-己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型
US20140363487A1 (en) 2011-12-12 2014-12-11 Purdue Pharma L.P. Transdermal delivery system comprising buprenorphine
KR20190110628A (ko) * 2011-12-21 2019-09-30 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 만성 통증 완화에 이용되는 점막 관통 약물 전달 장치
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
MX2014011855A (es) 2012-04-17 2016-09-09 Purdue Pharma Lp Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides.
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
PT3730132T (pt) 2012-06-06 2022-08-16 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Composição para utilização num método de tratamento de excesso de peso e obesidade em doentes com alto risco cardiovascular
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (ko) * 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
AP2015008579A0 (en) 2013-02-05 2015-07-31 Purdue Pharma Lp Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
AP2015008920A0 (en) 2013-06-04 2015-12-31 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP3024461B1 (en) 2013-07-23 2020-05-13 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065546A2 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
EP3777838A1 (en) 2014-03-14 2021-02-17 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3177270A4 (en) * 2014-08-07 2018-01-24 Mucodel Pharma LLC Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US10493027B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Mucodel Pharma Llc Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2016091805A2 (de) * 2014-12-08 2016-06-16 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
FR3032353B1 (fr) * 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3344997B1 (en) * 2015-08-31 2020-11-18 Regents of the University of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US20170065521A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-09 Micell Technologies, Inc. Biopharma application of micell technology
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
GB201520390D0 (en) * 2015-11-19 2016-01-06 Euro Celtique Sa Composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA2972220C (en) 2016-06-29 2023-01-24 Disposerx, Inc. Disposal of medicaments
WO2018012627A1 (ja) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 送風装置および空気調和機
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
JP2020526500A (ja) 2017-06-30 2020-08-31 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 治療方法及びその剤形
US12357602B2 (en) 2017-07-12 2025-07-15 Mayne Pharma Llc Compositions comprising encapsulated tretinoin
US12458592B1 (en) 2017-09-24 2025-11-04 Tris Pharma, Inc. Extended release amphetamine tablets
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
EP3694555A4 (en) * 2017-10-09 2021-07-07 Rhodes Pharmaceuticals L.P. PHARMACEUTICAL RESINATE COMPOSITIONS AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
JP7293209B2 (ja) * 2017-10-20 2023-06-19 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 医薬剤形
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN109232748B (zh) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用
US20220105085A1 (en) * 2019-01-31 2022-04-07 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
WO2021005501A1 (en) * 2019-07-10 2021-01-14 Intas Pharmaceuticals Ltd. Naltrexone formulation
IT201900013473A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Vetagro Int S R L Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale
KR102908404B1 (ko) * 2019-10-02 2026-01-12 하나제약 주식회사 옥시코돈 및 날록손을 포함하는 서방성 제제
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023146983A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Aardvark Therapeutics, Inc. Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
JPS59500418A (ja) 1982-03-16 1984-03-15 ザ　ロツクフエラ−　ユニバ−シテイ 胃腸能動作用障害を回復する方法
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
ATE84717T1 (de) 1985-09-06 1993-02-15 Baker Cummins Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-nus850906
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
DE219243T1 (de) 1985-10-11 1987-09-24 Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif. Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors.
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (de) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Kosmetische zubereitungen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH01279895A (ja) * 1988-01-20 1989-11-10 Baker Cummins Pharmaceut Inc オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
DE122004000032I2 (de) 1991-09-06 2006-02-09 Mcneilab Inc Zusammensetzung die eine Tramadol-Verbindung und Acetaminophen enth{lt, und ihre Verwendung
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ES2313714T3 (es) 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
JP2563100Y2 (ja) 1992-08-05 1998-02-18 日本精工株式会社 シートベルト用リトラクター
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (hu) * 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. Opioid analgetikumot tartalmazó elnyújtott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
DK0782445T3 (da) 1994-09-19 2002-05-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Kombination af en opioidantagonist og en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor til behandling af alkoholisme og alkoholafhængighed
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
MX9703988A (es) 1994-12-12 1998-02-28 Omeros Med Sys Inc SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO.
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5942241A (en) * 1995-06-09 1999-08-24 Euro-Celtique, S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
CA2239301A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Charles Howard Mitch Composition for treating pain
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
CA2220768A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
ES2141631T3 (es) 1997-02-14 2000-03-16 Goedecke Ag Estabilizacion del hidrocloruro de naloxon.
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
BR9813826A (pt) 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
US6248691B1 (en) * 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
HU226729B1 (en) * 1998-05-27 2009-08-28 Euro Celtique Sa Preparation for the application of antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds to the lower respiratory tract
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
WO2001032180A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
WO2001037785A2 (en) 1999-11-29 2001-05-31 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
EP2517710B1 (en) 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
CA2403252A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
US6525062B2 (en) 2000-06-09 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
JP4522652B2 (ja) * 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
MXPA04001210A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
JP4683842B2 (ja) 2002-03-14 2011-05-18 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 塩酸ナルトレキソン組成物
JP4790219B2 (ja) 2002-03-26 2011-10-12 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 徐放性ゲルコーティング組成物
LT2425824T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
PT1894562E (pt) 2002-08-15 2011-01-14 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas que compreendem um antagonista opióide
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
WO2004026256A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
CA2539027C (en) 2003-09-25 2010-02-23 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
DE10353196A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
CA2548258C (en) 2003-12-05 2015-11-17 Cardinal Health 303, Inc. Patient-controlled analgesia with patient monitoring system
WO2005078096A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
EP2719378B1 (en) 2006-06-19 2016-08-31 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions
AU2007322269A1 (en) 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2009079518A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals. Llc Pharmaceutical composition
CA2709905A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alfred Liang Abuse-resistant oxycodone composition
KR20160017668A (ko) 2010-10-26 2016-02-16 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 과다투여에 의해 유도된 호흡 저하를 약화시키기 위한 제제 및 방법
KR20130124551A (ko) 2011-02-02 2013-11-14 알파마 파머슈티컬스 엘엘씨 오피오이드 효능제 및 격리된 길항제를 포함하는 제약 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
BG65828B1 (bg) 2010-02-26
PT1299104E (pt) 2009-07-21
CN101703777B (zh) 2012-11-28
SI2277521T1 (sl) 2015-07-31
EP2092936A3 (en) 2009-10-21
CZ299991B6 (cs) 2009-01-14
CN1418098A (zh) 2003-05-14
IL215132A0 (en) 2011-10-31
US7842311B2 (en) 2010-11-30
ES2415407T3 (es) 2013-07-25
EA004876B1 (ru) 2004-08-26
EE05171B1 (et) 2009-06-15
IL181356A (en) 2011-10-31
CA2400567C (en) 2008-01-15
NO20023728L (no) 2002-10-04
HK1051487A1 (zh) 2003-08-08
PT2283842E (pt) 2015-07-01
CY1109270T1 (el) 2014-07-02
KR100552038B1 (ko) 2006-02-20
NO324717B1 (no) 2007-12-03
NO20023729L (no) 2002-10-04
JP2014169306A (ja) 2014-09-18
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
MEP48308A (en) 2011-05-10
NZ520554A (en) 2005-08-26
US9801828B2 (en) 2017-10-31
EE200200437A (et) 2003-12-15
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
AU3687601A (en) 2001-08-20
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
NO20023729D0 (no) 2002-08-07
ES2540103T3 (es) 2015-07-08
ES2326730T3 (es) 2009-10-19
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
ME00398B (me) 2011-05-10
EP2517710B1 (en) 2015-03-25
YU58902A (sh) 2005-11-28
US20050095291A1 (en) 2005-05-05
AU776666B2 (en) 2004-09-16
OA12215A (en) 2006-05-09
JP5676504B2 (ja) 2015-02-25
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
US8586088B2 (en) 2013-11-19
PT2277521E (pt) 2015-07-01
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
BG106986A (bg) 2003-04-30
US7718192B2 (en) 2010-05-18
US9278073B2 (en) 2016-03-08
SK11342002A3 (sk) 2003-03-04
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
US20080306104A2 (en) 2008-12-11
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
JP2016222730A (ja) 2016-12-28
JP2003522146A (ja) 2003-07-22
IL204761A (en) 2011-10-31
JP5351538B2 (ja) 2013-11-27
NO20023728D0 (no) 2002-08-07
RS50407B (sr) 2009-12-31
DE60138706D1 (de) 2009-06-25
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
BRPI0108380B8 (pt) 2021-05-25
DK2092936T3 (da) 2013-06-17
ATE431145T1 (de) 2009-05-15
HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
GEP20053614B (en) 2005-09-26
JP2017048210A (ja) 2017-03-09
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
IL151057A0 (en) 2003-04-10
CN101703777A (zh) 2010-05-12
IL151057A (en) 2008-03-20
US7682632B2 (en) 2010-03-23
ES2539945T3 (es) 2015-07-07
SI1299104T1 (sl) 2009-10-31
US7658939B2 (en) 2010-02-09
DK1299104T3 (da) 2009-08-03
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
CN100563656C (zh) 2009-12-02
JP2003522144A (ja) 2003-07-22
SK287107B6 (sk) 2009-12-07
AP1665A (en) 2006-09-22
US9456989B2 (en) 2016-10-04
BRPI0108380A8 (pt) 2018-04-24
HK1056822A1 (en) 2004-03-05
PT2092936E (pt) 2013-06-20
AU3687701A (en) 2001-08-20
SI2283842T1 (sl) 2015-07-31
AU776904B2 (en) 2004-09-23
MXPA02007690A (es) 2004-08-23
US7842309B2 (en) 2010-11-30
JP6403742B2 (ja) 2018-10-10
US8236351B2 (en) 2012-08-07
US8357399B2 (en) 2013-01-22
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
UA79069C2 (en) 2007-05-25
JP2012176993A (ja) 2012-09-13
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
JP2015044838A (ja) 2015-03-12
ES2539904T3 (es) 2015-07-07
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
PT2517710E (pt) 2015-07-01
US6696088B2 (en) 2004-02-24
TWI292317B (en) 2008-01-11
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
HUP0204163A2 (hu) 2003-04-28
HK1135907A1 (en) 2010-06-18
US10350173B2 (en) 2019-07-16
US10588865B2 (en) 2020-03-17
US8936812B2 (en) 2015-01-20
HU229705B1 (en) 2014-05-28
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
PT1255547E (pt) 2008-11-24
JP2009138007A (ja) 2009-06-25
JP2012158592A (ja) 2012-08-23
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
JP2008019280A (ja) 2008-01-31
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
KR20020073542A (ko) 2002-09-26
CY1114063T1 (el) 2016-07-27
BR0108379A (pt) 2002-11-05
HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
JP6063427B2 (ja) 2017-01-18
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
SI2517710T1 (sl) 2015-07-31
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
EA200200840A1 (ru) 2003-02-27
KR20020071032A (ko) 2002-09-11
PL210845B1 (pl) 2012-03-30
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
MXPA02007686A (es) 2003-03-27
BR0108380A (pt) 2002-10-29
CN1423559A (zh) 2003-06-11
AP2002002617A0 (en) 2002-09-30
US20190350868A1 (en) 2019-11-21
IL181356A0 (en) 2007-07-04
BRPI0108380B1 (pt) 2019-10-01
SI2092936T1 (sl) 2013-07-31
PL358088A1 (en) 2004-08-09
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
EP1299104A4 (en) 2004-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10350173B2 (en) Tamper resistant oral opioid agonist formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210208