JPH01279895A - オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、オピオイド拮抗剤（ｏｐｉｏｉｄ　ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ）のグルクロン酸誘導体に関し、さらに詳
しくは、最小の全身的影響で局部症状を治療するのに、
このような化合物を治療的に使用することに関する。

（従来技術） オピオイド拮抗剤は、モルヒネ様オピオイＩ’　作用薬
の影響を防止するか又は速やかに逆転させるのに使用で
きる公知の種類の医薬である。グツドマンおよびギルマ
ンの［γ１２、　（７）’ｌ　　　−Ｘｉ”Ｊ第６版５
２１〜５２５項を参照のこと。オピオイド拮抗剤のナロ
キソンは人体によってグルクロニド形に変えられるが、
ナロキソンのこの形のための使用は、本発明以前には見
出されていない。公知のオピオイド拮抗薬のうち特に興
味深いのはナルメフェンであり、これは、米国特許第３
，８１４，７６８号において６−メチレン−６−デツキ
シーＮ−シクロフロヒルメチル−１４−ヒドロキシジヒ
ドロノルモルヒネとしてはじめて同定され請求された。

オピオイドの便秘作用は、この医薬の一番古くから知ら
れた作用である。実際、便秘は、オピオイドを苦痛の軽
減に使用したときの最も厄介な副作用である。慢性的に
苦痛を軽減するためにオピオイド鎮痛剤を必要とする患
者、たとえばガン患者は、ひどい便秘になる。このよう
な便秘は、オピオイド常用者では普通であるが、短期的
にオピオイドを与えられる人に、たとえば手術を受ける
患者にとっても、問題となる。

長期間の曝露のあとのオピオイド医薬の惣激な使用中止
は、腸の運動過多症を起こし下痢になる。

この運動過多症と下痢の使用中止による現象は、長期間
オピオイドを投与したあとオピオイド拮抗薬を与えたと
きも発生する。すなわちオピオイドは、運動減弱症と便
秘を起こし、その使用中止は、運動過多症と下痢という
反対の作用を起す。運動減弱症と運動過多症は、腸の運
動の全範囲の両掻端の運動異常症である。もしオピオイ
ドへの１ｌｌｎの期間を通してオピオイド拮抗剤を投与
しておれば、この両極端の腸の運動異常症は予防できる
。

鎮痛効果に拮抗することなしに、外因のオピオイドの便
秘作用を軽減するオピオイド拮抗剤を提供する試みが、
従来から行われてきた。全身的な拮抗作用は中枢神経系
統によって伝達される、ひどい禁断症状を起こしうるの
で、このことは特に慢性的な使用者または常用者にとっ
て重要である。

この目的に研究された化合物の一つの種類は、公知の麻
酔性拮抗剤の第四アンモニウム誘導体である（米国特許
第４，１７６．１８７号）、この第四拮抗剤は、オピオ
イドで誘発された無痛覚に拮抗するのに必要な投与量よ
りも少い量で、オピオイドで誘発された腸の運動微弱症
に拮抗する０選択的な拮抗作用、即ち、中枢神経系の無
痛覚に対するよりも腸の運動微弱症に対して、より効果
的な作用は、第四化合物が強く荷電しているために起こ
る。すなわち、第四アンモニウム拮抗剤は、運動微弱症
を伝達する腸内のオピオイド受容体に対してよりも、中
枢神経系（ＣＮＳ）内のオピオイド受容体に対して、よ
り限定された接近をする。

しかし、第四アンモニウム拮抗剤が、オピオイド鎮痛剤
の便秘作用という臨床上の問題への実際的な解決を与え
るかどうかは疑問である。「第四級化」がオピオイドを
ＣＮＳから離して腸の方に近づける方法であるというの
は、エデイの１９３３年の研究（ジャーナル・オプ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピ
ー１９６７年１５７：１８５〜１９５項）以来公知であ
った。しかし今でも臨床的に有用な第四オピオイド拮抗
剤は、患者に手に入らない、そのような医薬が治療学に
出現しないということは、第四アンモニウム系医薬に付
随することが知られている自律神経系への毒性作用に関
係があるようである。

外因性のオピオイドの便秘作用を軽減することのほか、
本発明は、炎症性の腸症候群の腸運動異常症を悪化させ
ることを内因性のオピオイドがしないようにすることに
も向けられている。最近の１０年間に、生体が自身のオ
ピオイドを　産生ずるひとが発見された。内因性のオピ
オイドは、エンドルフィンおよびエンケファリンと呼ば
れる。暢管内には内因性オピオイドおよびオピオイド受
容体が多量に存在する。クリークらの研究（ランセット
１９８３年１：２６２項）から、そのような内因性オピ
オイドが、腸の運動異常症に寄与することがわかってい
る。クリークらは、患者がまだ外因性オピオイドにさら
されていな（でも、オピオイド拮抗剤ナルオキソンが、
便秘を軽減することを示した。

炎症性の腸症候群は、胃腸病学者によく知られた腸の運
動異常症の一形態である。この症候群の特徴は、疼痛と
、交互に来る便秘と下痢である。

内因性オピオイドは、この症候群を悪化させる。

この症候群のうち運動微弱症と便秘の相は過剰のオピオ
イドの影響の結果であり、運動過多症と下痢は、内因性
オピオイドの活性の急激な停止の結果でありうる。炎症
性の腸症候群において、我々は腸に対して内因性オピオ
イドの過度に拡大した周期的影響があると考える。この
周期の上昇期の間は、腸は固定されて物理的に内因性オ
ピオイドに依存するようになる。周期の下降期の間は、
膿は、禁断症状になって運動過多になって下痢を起こし
易くなる０便秘と下痢のいずれからも疼痛が起こる。

つぎに、交互に来る自己常用と禁断が、炎症性の腸症候
群に対して重要な影響を及ぼす。オピオイド拮抗剤の連
続的な存在が常用または、外因性オピオイドへの腸の物
理的依存を防ぐように、拮抗剤は、同様に腸に対する周
期的な内因性オピオイドの悪化的影響を防ぐようである
。

（発明の目的） したがって本発明の目的は、全身的な影響とくに中枢神
経系（ＣＮ’Ｓ）への影響を最小にして、腸管内で局部
的な治療効果を有するオピオイド拮抗剤を提供すること
である。

本発明のもう一つの目的は、ＣＮＳへの影響が全く又は
殆んどない状態で、局部的な膿への効果を有する公知の
オピオイド拮抗剤の化学的同族体を提供することである
。

本発明の更にもう一つの目的は、最小のＣＮＳへの影響
をもつオピオイド拮抗剤の投与によって腸の運動異常症
を治療する方法を提供することである。

本発明の上記の目的に従って、最小の全身的影響をもっ
て腸の運動異常症を治療するためにオピオイド拮抗剤の
グルクロン酸誘導体が提供される。

本発明の目的の達成のためには、ナルメフェングルクロ
ニド（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ　ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）
がとくに有用であることがわかった。

（発明の構成及び作用） 本発明は、結腸特異的な医薬の供給のために、オピオイ
ド拮抗剤のβ”Ｄ−グルクロン酸誘導体を使用する。こ
の化合物は、下記の一般式で表わされる； ただしＲ１は−０または−ＣＨ，であり、Ｒ１は了りル
またはシクロプロピルメチルである。とくに興味のある
三つの化合物は、ナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニ
ド（Ｒ１が−ＣＨ，でありＲ２がシクロプロピルメチル
である）、ナロキソンー３β−Ｄ−グルクロニド（Ｒ１
が−Ｏであり、Ｒｚがアリルである）およびナルトレキ
フン−３β−Ｄ−グルクロニド（Ｒ＋が一〇であり、Ｒ
２がシクロプロピルメチルである）である。

本発明によれば、これらのグルクロニド化合物は酵素的
に分解されて遊離の拮抗剤を形成しないかぎり、オピオ
イド拮抗作用を全くまたは殆んど示さないことがわかっ
た。たとえば： ナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニＦ　＋　β−ゲル
クロニターゼー〉　　ナルメフェン　＋グルクミン酸β
−グルクロニダーゼは、下部腸管とくに結腸のバクテリ
ア・フローラ中に存在する天然の酵素である。それ故、
本発明の化合物は、オピオイド拮抗剤の下部腸管への特
異的な供給の手段を提供する。グルクロン酸誘導体は呼
吸が悪く、速かに尿中に排泄されるため、腸の外側の生
体内のオピオイド拮抗剤活性は避けられる。さらに、グ
ルクロニドは、腸の外側ではβ−グルクロニダーゼとは
出会わない。

下部腸管内でのアグリコン拮抗剤の遊離のあと、少量の
このアグリコン拮抗剤が肛門部循環へ吸収される。しか
し、アグリコン拮抗剤は、肛門血液中に通り肝臓を通過
するため、肝臓グルクロニル転移酵素によってそのβ−
Ｄ−グルクロニド抱合体に再変換される。そのため、か
なり多量の活性拮抗剤が全身的循環するに至る ナルメフェンで経口治療したラットの血液と尿の分析で
、ナルメフェングルクロニドの濃度は、１Ｍのナルメフ
ェンの濃度の約１００倍の高さであることがわかった。

すなわちナルメフェンは経口投与されたとき、「初通り
」の代謝の結果として殆んど全部、生物学的に変換され
る。このような高度の生物学的変換は、この種の医薬に
は普通である。しかし、これらの動物の糞便中の遊離の
ナルメフェンとナルメフェングルクロニドの相対濃度は
、血液と尿と著しく差異を示すことがわかった。血液と
尿のナルメフェン対ナルメフェングルクロニドの比率は
約１：１００であるが、糞便ではこの比は約３：１であ
った。このことは、肝臓内での「初通り」の結果として
ナルメフェンから形成されたナルメフェングルクロニド
が胆汁を通して腸内へ排出され、つぎに腸マイクロフロ
ーラニよって加水分解されて、遊離のナルメフェンが得
られたことを示唆している。

この観察が、腸に限定された活性をもつオピオイド拮抗
剤の開発につながった。この腸特異性は下記の三つの治
療への応用を供与する：１）　所望の鎮痛効果を防げず
にオピオイド鎮痛剤によっておこる、好まざる便秘（副
作用）の防止。

２）　特発性便秘の治療 ３〉　炎症性腸症候群の治療。

（合成） 本発明による化合物はオピオイド拮抗剤塩（たとえばリ
チウム塩）を適当な臭化糖と反応させ、そのあと保護基
をアルカリ加水分解して調製できる。

これらの化合物は、ケーニヒス、クノール反応（Ｒ，Ｌ
、ライストラ−およびＭ、Ｌ、　ウオルフロム「炭水化
物化学の方法Ｊ、Ｒ，Ｂ、コンロ−およびＳ、ヘルンシ
ュタイン、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミスト
リー１９７１年（３６）８６３頁およびその引用文献）
とそのあとのアルカリ加水分解によっても得られる。

本発明は、下記の限定性のない実施例によってさらに詳
細に説明される。実施例１および２は前駆物質の合成で
あり、ボーレンバンクら、ジャーナルオブアメリカン・
ケミカルソサエティ１９５５年（７７）３３１０頁に記
載されている。

実施例１ ４０ｇのＤ−グルクロノ−６，３−ラクトンを、メタノ
ール３００１１１中０．１１ｇの水酸化ナトリウムの溶
液に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に
メタノールを真空で除去した。残金をｌＯＯ鋤ｌのピリ
ジンに熔かし１５０１１１の無水酢酸を０℃で加えた。

０℃で１８時間の後、沈澱を濾過し、エタノールで再結
晶した。３８ｇのメチルテトラ−０−アセチル−β−Ｄ
−グルコピラヌロネートが得られた。融点１７６゜５−
１７８℃；　〔α〕。＝　＋７．６６８（ＣＩ　、　Ｃ
ｌＩＣ１３）。

実施例２ ５ｇのメチルテトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラヌロネートを、酢酸中３０％の臭化水素酸の溶液２０
ｗ　１にとかし、反応混合物を０℃で一夜放置した。つ
ぎに溶剤を真空で除去し、残金を２５−ｌのクロロホル
ムに溶かした。この溶液を冷重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空
で除去した。残金のシロップをエタノールで再結晶して
４．５ｇのメチル（トリー〇−アセチルーα−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド）−ウロネートを得た。融点：１
０５−７℃、〔α〕。＝＋１９６．２　　（Ｃ１，ＣＨ
Ｃｌ５）一実施例３ メタノール１１−１中２．５５５ｇのナルメフェン遊離
塩基および０．２６９ｇの水酸化リチウム−水和物の溶
液に、２．１５ｇのメチル（トリー〇−アセチルーα−
Ｄ−グルコピラノシルプロミド）−ウロネートを加えた
。室温で３０分の後、水１１ｍ　ｌ中０．４３０ｇの水
酸化リチウムの溶液を加えた。さらに３０分後、反応物
を酢酸でＰＨ８にし、未反応のナルメフェンを濾別した
。濾液を蒸発して残金のシロップを、シリカゲルカラム
上クロロホルム：エタノールエ３：２を溶出液としてク
ロマトグラフィーに付した。

つぎに、さらにこれを水酸化アンモニウムｆｉｔ　ｆ＆
を溶出剤として使ってＨ十形イオン変換樹脂上で精製し
て、０．７８ｇのナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニ
ドを得た。

実施例４ トルエン１０ｍ１中０．３９７ｇのメチル（トリー０−
アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルプロミド）−ウロ
ネートの溶液を、トルエン１０１１中０．１７ｇのナル
メフェン遊離塩基および０．１７２ｇの炭酸カドミウム
の混合物に、１時間かけて滴加した。添加の間１０−１
のトルエンを蒸溜で反応混合物から除去した。さらに０
．５時間の間、蒸溜をつづけ、その間に同容量のトルエ
ンを反応混合物に滴加した。

つぎに無機塩を濾過で除き、濾液を蒸発した。残金をシ
リカゲルカラム上、クロロホルム：メタノール＝９：１
を溶出剤として使ってクロマトグラフィーに付した。こ
れによって０．２４０ｇのメチル（ナルメフェン−トリ
ーＯ−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）−ウロネ
ートが得られた。

実施例５ メタノール４１１１中０．８３０ｇのナルメフェン遊離
塩基および０．０８７ｇの水酸化リチウム−水和物の溶
液に０．７ｇのメチル（トリー〇−アセチルーα−Ｄ−
グルコピラノシルブロミド）−ウロネートを加えた。室
温で３０分の後、反応混合物を酢酸でＰＨ８にし、未反
応のナルメフェンを濾別した。濾液を蒸発し、残金のシ
ロップをシリカゲルカラム上、クロロホルム：メタノー
ル＝ｑ：ｔを溶出剤として使ってクロマトグラフィーに
付した。０．８１ｇのメチル（ナルメフェン−トリー〇
−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）−ウロネート
が得られた。

実施例６ メタノール３．６ａ＋ｊ！中０．８１ｇのメチル（ナル
メフェン−トリー０−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド）−ウロネートの？８液に、水３．６ｓｊｊ中０゜
１２ｇの水酸化リチウムの溶液を加えた。室１Ａ３０分
の後、反応混合物を酢酸でＰＨ８にし、溶剤を真空で除
去した。残金のシロップを、実施例３と同線にして精製
し０．４１ｇのナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニド
を得た。これは実施例３の生成物と同一であった。

実施例７ 水１６＊Ｊ！中、３．７ｇのナロキソン遊離塩基および
０．４ｇの水酸化リチウムの溶液に、３．２６ｇのメチ
ル（トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコビラノシルブ
ロミド）−ウロネートを加えた。室温で３０分の後、水
１５ｍｆ中０．６５ｇの水酸化リチウムの７８？＆を加
えた。さらに３０分の後、反応物を酢酸でＰ　Ｉ＋　８
にし、未反応のナロキソンを濾別した。濾液を蒸発し、
残金のシロップを９５％エタノールで再結晶して２．２
７ｇのナロキソンー３β−Ｄ−グルクロニドを得た。

元素分析 （試験結果） ナルメフェングルクロニドが、モルヒネで誘発された運
動減刑症を軽減するかどうかを測定するために、ウィト
キンらのチャーコールミール試験法（ジャーナル・オブ
・ファーマコンジー・アンド・エキスペリメンタル・テ
ラピー、１３３４００％１９６１年）を５６匹のマウス
に実施した。試験結果を下記の第１表に示す。これらの
結果から、ナルメフェン−β−Ｄ−グルクロニドは、腸
の通過に対するモルヒネの抑制効果を軽減する効果がナ
ルメフェンと同等であることがわかる。

第１表 ２　食塩水＋モ／Ｌ、ｌ：ネ２８±２　（Ｎ＝　８）　
’３　モルヒネ十食塩水　　３１＋　３　（Ｎ＝　８３
”’４　　　食塩水　＋ナルメフェングルクロニＦ６６
　±　３　　（Ｎ−８）’５　　　モルヒネ＋ナルメフ
ェングルクロニＦ　　　５８　±１２（Ｎ＝５）４°１
°ゝ口６　　　食塩水　＋ｔナルメフェンＩｃＩ　　　
　６３　±　２（Ｎ＝８）’７　　　　ｔ４ヒ＊　＋ｔ
ｌｋｆｉ７ｘ：ｔＨｃｌ　　　　　　６６　±１４　　
（Ｎ　　＝　　５　　）　　””’ａ、　ウィトキンら
、ＪＰＥＴ１３３　：　４００頁、１９６１年す、　治
療の欄に表示した最初のビークルまたは医薬は二番目に
表示したビークルまたは医薬の３０分前に投与した。結
果は３０分後に測定した。すべての治療は経口であり、
０．３ｓｊ！の容量で与えた。投与量は、モルヒネは、
１０■／にｇ、ナルメフェングルクロニドは１５ｍｇ／
Ｋｇ　、または２．９×１０−”Ｍ／Ｋｇ　、ナルメフ
ェンＨＣＥは２．９　Ｘ　１０−’Ｍ／Ｋｇであった。

Ｃ１食塩水土食塩水の対照試験と有意差あり（Ｐ＜　０
．０５）　　− ｄ、　食塩水土倉塩水群と有意差なし。

ｅ、　モルヒネ十食塩水群と有意差あり（Ｐ　＜　０．
０５）ｆ、　食塩水＋ナルメツエフ群と有意差なし。

ｇ、　食塩水土モルヒネ群と有意差なし。

ｈ、　食塩水＋ナルメフェングルクロニドと有意差なし
。

ｉ、　モルヒネ＋ナルメフェン群と有意差なし。

第１群は、医薬投与がない場合にチャコールミールが移
動した腸管の百分率（ビークル対照群）が６９±２％で
あることを示している。モルヒネ （第２群と第３群）は、移動した腸の百分率を半分以下
に減らした。

モルヒネが無い場合は、ナルメフェン（第６群）も、ナ
ルメフェングルクロニド（第４群）も有意な効果を示さ
なかった。しかし、ナルメフェン（第７群）もナルメフ
ェングルクロニド（第５群）も、モルヒネの抑制効果に
対しては、腸を保護した。この最後の２つの群では、移
動した場合の百分率は、モルヒネなしの群（第１群）よ
り、有意には小さくなかった。

ナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニドは、モルヒネで
誘発された腸の運動微弱症の防止にナルメフェンと同様
の効果があることがわかったので、ナルメフェングルク
ロニドが、中枢神経系にオピオイド拮抗剤効果がないか
どうかを測定する実験を実施した。

カトビソチらの麻酔性拮抗剤に対する迅速定量生体内試
験（サブスタンス・アンド・アルコール・アクションズ
／ミスユース、上巻、８７０９５頁１９８４年）を使用
した。この試験法は麻酔性拮抗剤に対するオピオイド依
存性の動物の極度の敏感性にもとすくものである。これ
らの動物に麻酔性拮抗剤を注射すると、いろいろな中枢
神経系の禁断徴候が出る。これらの徴候の一つは、尾の
皮膚温度の急激な上昇である。

第１図はナルメフェンの１０μｇ／Ｋｇという少量の投
与に悪心した尾の皮膚温度の著しい上昇を示す。

ところが、第２図はナルメフェングルクロニドの１００
０μｇ／Ｋｇの注射が影響を表さないことを示している
。１４Ｃ標識づけしたナルメフェングルクロニドを使っ
たラットでの別の試験で、ナルメフェングルクロニドは
、４０ｍｇ／Ｋｇという多量の経口投与でも測定できる
程には吸収されないことがわかった。投与後２時間でも
プラズマ中に放射能は検出されず、投与量の約８５％は
、ナルメフェングルクロニドのままで、小腸内に存在し
た。しかし、この時盲腸に達した投与量の２〜３％は殆
んど専ら遊離のナルメフェンであった。それ故、オピオ
イド拮抗剤のグルクロニドは、無痛覚のような麻酔剤の
中枢神経系に対する影響を妨害することなしに麻酔剤で
誘発された腸の運動微弱症を防止する手段を提供する。

グルクロニド誘導体は、好ましくはカプセルまたは錠剤
の形で経口投与するべきである。公知のコーティング剤
や錠剤賦形剤が使用できる。たとえば、ポリアクリレー
トやセルロースアセテートフタレートのような腸溶コー
ティングが、活性成分用コーティングとして使用できる
。−回に投与されるグルクロニド誘導体の量は、約０．
１ないし５０ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇである
。

使用した用語と表現は説明のための用語として使用され
限定のためではない６表示され記述された特徴の等個物
およびその一部を除外するためにそのような用語および
表現を使用する意図はなく、請求された本発明の範囲内
で種々の改変が可能であることが認識される。

【図面の簡単な説明】

第１図はナルメフェンＭＣＩ投与によるラットの尾の皮
膚温度の変化を、第２図はナルメフェングルクロニド投
与によるラットの尾の皮膚温度の変化を示す。 特許出願人　イヴアソクス　ラボラトリーズインコーホ
レイテッド 代　　理　　人　　新　　実　　健　　　部　　　（外
　ｌ　名）尾り艮贋温度の灸先（Ｃ・） ΔＴＳＴ（Ｃ’）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）患者の腸にオピオイド拮抗作用を付与するに充分
   な量のナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニドまたはナ
   ルトレキソン−３β−Ｄ−グルクロニドおよび経口投与
   のための薬理的に受容できる担体から成る実質上全身的
   影響なしに患者の腸のオピオイド拮抗剤を部位特異的に
   供給するための組成物。
2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＲ＿１は＝Ｏまたは＝ＣＨ＿２、Ｒ＿２はアリ
   ルまたはシクロプロピルメチルである）を有するグルク
   ロニド誘導体の形でオピオイド拮抗剤の或る量をその患
   者に経口投与することから成る実質上全身的影響なしに
   患者の腸に部位特異的なオピオイド拮抗作用を与える方
   法。
3. （３）グルクロニド誘導体が、 ナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニド、 ナロキソン−３β−Ｄ−グルクロニドおよびナルトレキ
   ソン−３β−Ｄ−グルクロニドから選ばれる請求項（２
   ）の方法。
4. （４）グルクロニド誘導体がナルメフェン−３β−Ｄ−
   グルクロニドである請求項（３）の方法。
5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＲ＿１は＝ＣＨ＿２、Ｒ＿２はシクロプロピル
   メチルである）の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が＝Ｏであり、Ｒ＿２はシクロプロピルメ
   チルである請求項（５）の化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＲ＿１は＝Ｏまたは＝ＣＨ＿２、Ｒ＿２はアリ
   ルまたはシクロプロピルメチルである）を有するグルク
   ロニド誘導体の形でオピオイド拮抗剤を患者に経口投与
   することから成り、そのグルクロニド誘導体の量は患者
   の腸にオピオイド拮抗作用を与えるに充分であり、その
   グルクロニド誘導体は、患者の腸内で分解を受けて、拮
   抗剤のアグリコン形をとる、実質上全身的影響なしに腸
   の運動異常症にかかった患者の腸の運動異常症を治療す
   る方法。
8. （８）グルクロニド誘導体が、 ナルメフェン−３β−Ｄ−グルクロニド、 ナロキソン−３β−Ｄ−グルクロニドおよびナルトレキ
   ソン−３β−Ｄ−グルクロニドから選ばれる請求項（７
   ）の方法。
9. （９）グルクロニド誘導体が、ナルメフェン−３β−Ｄ
   −グルクロニドである請求項（８）の方法。