BRPI0108380B1 - Fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor - Google Patents

Fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor Download PDF

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oral dosage
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Benjamin Oshlack
Curtis Wright
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Euro-Celtique, S/A
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Abstract

fórmulas de opióides agonístas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor. dita fórmula de dosagem oral compreendendo (i) um opióide agonista em forma liberável e (ii) um opióide antagonista seqüestrado que é substancialmente não liberado quando a fórmula de dosagem for administrada intacta, tal que a proporção da quantidade do dito antagonista liberado da dita fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do dito agonista liberada da dita fórmula de dosagem intacta seja de cerca de 4:1 ou maior, com base na dissolução in-vitro por 1 hora da dita fórmula de dosagem em 900 ml de fluido gástrico simulado usando um aparelho uso tipo ii (pá) a 75rpm e 37<198>c, caracterizada pelo fato de que os ditos agonista e antagonista estão interdispersos não sendo isolados um do outro em duas camadas distintas. o método para diminuir o abuso de um opióide contendo a incorporação do dito opióide agonista numa fórmula de dosagem acima definidas. o método de preparação compreendendo o pré-tratamento de um opióide antagonista para torna-lo substancialmente não liberável; e combinando o antagonista pré-tratado com uma forma liberável de um opióide agonista. o método de tratamento da dor compreendendo a administração a um paciente humano de uma fórmula de dosagem acima definidas.

Description

“FÓRMULAS DE OPIÓIDES AGONÍSTAS RESISTENTES À ADULTERAÇÃO,
MÉTODO PARA DIMINUIR O ABUSO DE UM OPIÓIDE AGONISTA NUMA
FÓRMULA DE DOSAGEM ORAL, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UMA
FÓRMULA DE DOSAGEM ORAL E MÉTODO DE TRATAMENTO DA DOR”.
Os opióides, também conhecidos como agonistas opióides, são um grupo de drogas que apresentam propriedades do ópio ou semelhantes às da morfina. Os opióides são empregados principalmente como analgésicos moderados a fortes, mas possuem também muitos outros efeitos farmacêuticos, incluindo sonolência, depressão respiratória, mudanças de humor e turvação da mente sem uma perda de consciência resultante. Os opióides atuam como agonistas, interagindo com locais das ligações estéreo-específicas e saturáveis do cérebro * e de outros tecidos. Peptídeos endógenos semelhantes aos opióides estão ' U presentes particularmente nas áreas do sistema nervoso central que são
T > presumidas como relacionadas à percepção da dor; com movimento, humor e comportamento, e com regulagem das funções neuro-endocrinológicas. O ópio contém mais de vinte alcalóides diferentes. A morfina, a codeína e a papaverina estão incluídas neste grupo.
Em meados do século XIX, o uso de alcalóides puros tais como morfina, ao ~ invés dos preparados de ópio cru, começou a se espalhar através do mundo médico. O uso parenteral da morfina tendeu a produzir a variedade mais severa de drogas de uso compulsivo do que os preparados do ópio cru. O problema do vício de opióides estimulou uma busca de analgésicos potentes que estivessem livres do potencial de produzir dependência. Por volta de 1967, os pesquisadores concluíram que as interações complexas entre as drogas semelhantes à morfina, antagonistas, e o que foi depois chamado de “agonistaantagonista misturado” poderia ser mais bem explicado postulando a existência de mais de um tipo de receptor de opióides e drogas relacionadas. Com o advento de entidades novas totalmente sintéticas com ações semelhantes à
2/95 morfina, o termo “opióide” foi geralmente conservado como uma designação genérica de todas as substâncias exógenas que se ligam estéreoespecíficamente a qualquer uma das várias subespécies dos receptores de opióides e produzem ações agonístas. Apesar deste maior entendimento ter pausado o avanço da ciência de farmacologia, ele não resultou no 'desenvolvimento de um opióide analgésico livre do potencial de uso abusivo.
O potencial para o desenvolvimento da tolerância e da dependência física do uso repetido de opióides é uma propriedade característica de todas as drogas opióides e a possibilidade de desenvolver dependência fisiológica (isto é, vício) é uma das maiores preocupações no uso do tratamento da dor com opióides, apesar do vício iatrogênico for raro. Uma outra grande preocupação associada com o uso de opióides é a diversão dessas drogas do paciente com dor para outro paciente (não-paciente) para fins ilícitos, i.é, para um viciado.
O potencial de abuso geral de um opióide não é estabelecido por qualquer fator isolado. Em vez disso, existe uma composição de fatores, incluindo a capacidade da droga de produzir o tipo de dependência física na qual a retirada da droga causa angústia suficiente para provocar um comportamento de procura da droga; a capacidade de suprimir os sintomas da supressão causados pela retirada de outros agentes; o grau até o qual induz a euforia semelhante àquela produzida pela morfina e outros opióides; os padrões de toxicidade que ocorrem quando a droga é dosada acima da sua dose terapêutica normal; e as características físicas das drogas tais como solubilidade em água. Estas características físicas podem determinar se a droga tem probabilidade de ter uso abusivo por via parenteral.
Nos Estados Unidos, o esforço para controlar os usuários compulsivos de drogas inclui o esforço para controlar a disponibilidade das drogas, impondo restrições sobre o uso de opióides no tratamento da dor de usuários compulsivos de drogas. Na prática, o médico frequentemente enfrenta a opção
3/95 de administra analgésicos opióides potentes até mesmo para pessoas que parecem predispostas a desenvolver dependência psicológica, i.é, vício dessas drogas. Em vista deste problema, foi recomendado que estes pacientes não recebessem um opióide se uma outra droga sem um potencial de uso abusivo for suficiente; e ainda que estes pacientes não devem ser supridos de uma dosagem da qual possam fazer uso abusivo, devendo receber apenas um suprimento para alguns dias de uma só vez.
Pelo menos três padrões básicos de uso e dependência de opióides foram identificados. O primeiro envolve indivíduos cujo uso de drogas começa no contexto do tratamento médico e que obtêm os seus suprimentos iniciais através de fontes legítimas, isto é, de médicos. Um outro padrão começa com um uso experimental ou “recreativo” da droga e progresso para uso mais intensivo. Um terceiro padrão envolve usuários que começam com um ou outro dos padrões precedentes, mas posteriormente mudam para opióides orais tais como metadona, obtidos em programas autorizados de tratamento de viciados.
Tolerância refere-se à necessidade de aumentar a dose do opióide num período de tempo para adquirir o mesmo nível de analgesia ou euforia, ou a observação que a administração repetida da mesma dose resulta numa analgesia, euforia ou outros efeitos do opióide diminuídos. Determinou-se que um grau extraordinário de tolerância evolui para efeitos depressivos respiratórios, analgésicos, sedativos, eméticos e euforigénicos dos opióides. Contudo, a velocidade com a qual essa tolerância pode ser desenvolvida seja nos viciados seja nos pacientes que precisam do tratamento da dor depende do padrão de uso. Se o opióide for usado freqüentemente, pode ser necessário aumentar a dose. A tolerância não se desenvolve igualmente ou com a mesma velocidade para todos os efeitos dos opióides, e mesmo os usuários que são altamente tolerantes aos efeitos respiratórios repressivos continuam a exibir miose e constipação. A tolerância a opióides desaparece amplamente quando a síndrome da supressão estiver
4/95 completada.
A dependência física pode se desenvolver após administrações repetidas ou uso prolongado de opióides. A dependência física é manifestada gradualmente depois de suspender o uso de opióides ou é manifestada precipitadamente (p.ex., dentro de alguns minutos) depois da administração de um antagonista narcótico (chamado de “suspensão precipitada”). Dependendo da droga à qual a dependência tiver sido estabelecida e da duração do uso e da dose, os sintomas da suspensão variam em número e tipo, duração e gravidade. Os sintomas mais comuns da síndrome da suspensão incluem anorexia, perda de peso, dilatação das pupilas, calafrios alternados com sudações excessivas, cólicas abdominais, náuseas, vômitos, espasmos musculares, hiper-irritabilidade, lacrimação, rinorreia, pele arrepiada e aumento dos batimentos cardíacos. As síndromes de abstinência natural tipicamente começam a se manifestar 24-48 horas depois da última dose, alcançam intensidade máxima por volta do terceiro dia e podem prosseguir sem decrescer até a terceira semana. As síndromes da abstinência precipitada, produzidas por um opióide antagônico, variam de intensidade e duração com a dose do antagonista específico, mas geralmente variam de alguns minutos até várias horas de duração.
A dependência psicológica (isto é, vício) de opióides é caracterizada pelo comportamento de procura da droga no sentido da aquisição da euforia e do escape de, por exemplo, pressões psico-socio-econômicas. Um viciado vai continuar administrando opióides para fins não-medicinais e em face de prejuízo próprio.
Anteriormente houve tentativas na arte de controlar o potencial de abuso associado com analgésicos opióides. Por exemplo, a combinação de pentazocina e naloxona foi usada em tabletes disponíveis nos Estados Unidos, encontrados no comércio como Talwin®Nx da Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contém hidrocloreto de pentazocina equivalente à base de 50 mg e hidrocloreto
5/95 de naloxona equivalente à base de 0,5 mg. Talwin®Nx é indicado para aliviar dores de moderadas a severas. A quantidade de naloxona presente nesta combinação possui baixa atividade quando tomada oralmente e interfere minimamente com a ação farmacológica da pentazocina. Entretanto, esta 5 quantidade de naloxona administrada parenteralmente tem profunda ação antagônica para analgésicos narcóticos. Portanto, a inclusão da naloxona pretende restringir uma forma de uso inadequado da pentazocina oral que ocorre quando a forma da dosagem é dissolvida e injetada. Por isso, esta dosagem tem um potencial menor para uso parenteral inadequado do que as 10 fórmulas orais de pentazocine precedentes. Contudo, ela é ainda sujeita a usos inadequados e abusos de pacientes por via oral, por exemplo, por pacientes que tomam doses múltiplas de uma só vez. Uma terapia de combinação fixa, compreendendo tilidina (50 mg) e naloxona (4 mg), foi disponibilizada na Alemanha para o tratamento de dores fortes desde 1978 (Valoron®N, 15 Goedecke). A regra para a combinação destas drogas é o alívio eficiente da dor e a prevenção do hábito da tilidina através do antagonismo induzido por naloxona no receptor de morfina. Uma combinação fixa de bupremofina e naloxona foi lançada em 1991 em Nova Zelândia (Temgesis®Nx, Reckitt & Colman) para tratamento da dor.
OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Γτ\Ê um objetivo da invenção fornecer uma formula de dosagem oral de um Λ—v.
Qagonista que seja útil para diminuir o potencial de abuso do agonista opióide contido no mesmo.
É um objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer uma formula ι de dosagem oral de um agonista opióide que seja útil para diminuir o potencial de abuso do agonista opióide sem afetar os efeitos analgésicos do agonista \opióide ou incorrer em riscos de uma suspensão precipitada.
É um objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer uma formula
6/9S' de dosagem oral de um agonista opióide. que seja resistente ao uso inadequado, ··_____________________________________________________________________________ _ ______....
abuso ou diversão, no qual a dita resistência não dependa das diferenças individuais do paciente específico dos efeitos do agonista opióide coadministrado e das misturas antagonistas.
É um objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer uma formula de dosagem oral contendo uma dose efetiva de um agonista opióide juntamente com uma dose (cie antagonista opióide que não altere a eficácia analgésica do agonista opióide quando a formula da dosagem for administrada oralmente intacta, mas que possa prevenir o abuso se a fórmula oral for adulterada 10 interferindo no efeito do agonista opióide.
,/ E um objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer um método ( para prevenir o abuso de uma fórmula de dosagem oral quando a fórmula oral incluir também uma dose de opióide antagonista que é seqüestrado, p.ex., não é ; bio-disponível quando a dose for administrada intacta, mas que é bio-dispopnível 15 quando a fórmula oral for adulterada (p.ex., numa tentativa de uso inadequado da dose do analgésico opióide).
É um outro objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer fórmulas de dosagem oral que pretendam ou sejam apropriadas para uma administração da dor aguda ou crônica nas quais a alteração dos efeitos 20 analgésicos do opióide antagonista deve ser evitada como nos casos de tolerância, dependência física ou variabilidade individual do metabolismo hepático ou da fisiologia.
É um outro objetivo de uma concretização preferida da invenção fornecer um método de tratamento da dor em pacientes humanos com uma fórmula de 25 dosagem oral de um agonista opióide enquanto reduz o seu uso inadequado por via oral, parental, intranasal e/ou sublingual.
Alguns ou todos os objetivos acima são atingidos por concretizações da presente invenção, que é direcionada em parte para uma fórmula de dosagem
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oral compreendendo um agonista opióide e um antagonista opióide, nas quais o , ' antagonista opióide esteja presente em forma não-liberável (i.é, “seqüestrado”).]
Nas concretizações preferidas, a forma da dosagem contém uma quantidade terapeuticamente eficiente do agonista opióide, fornecendo um efeito analgésico^ ί desejado. Devido à presença do antagonista opióide numa forma substancialmente não-liberável, este não bloqueia substancialmente o efeito analgésico do agonista opióide quando a fórmula oral for administrada intacta oralmente, e não apresentar risco de precipitação ou suspensão em pacientes tolerantes ao opióide ou dependentes do mesmo.
Nas concretizações preferidas, a fórmula de dosagem oral, de acordo com a presente invenção é direcionada para uma forma oral compreendendo: (i) um agonista opióide em forma liberável e (ii) um antagonista opióide seqüestrado que é substancialmente não-liberável quando a dosagem for administrada intacta, tal que a proporção da quantidade do antagonista liberado da fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do antagonista liberado da dosagem intacta seja de 4:1 ou maior, baseada na dissolução in-vitro a uma hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e 37° C onde o agonista e o antagonista estão interdispersos e não são isolados um do outro em duas camadas distintas. Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma formula de dosagem oral compreendendo (i) um agonista opióide em forma liberável e (ii) um antagonista opióide seqüestrado que é substancialmente não-liberado quando a formula da dosagem for administrada intacta, tal que a proporção da quantidade do antagonista liberado da fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do antagonista liberado da dosagem intacta seja de aproximadamente 4:1 ou maior, baseada na solução in-vitro por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando o aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e a 37° C, onde o antagonista estiver em forma de
Í3
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partículas múltiplas individualmente revestidas com o material seqüestrador que substancialmente previne a liberação do antagonista.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo (i) um opióide agonista numa forma liberável, e (ii) um opióide antagonista seqüestrado que é substancialmente não-liberado quando a fórmula da dosagem for administrada intacta, tal que a proporção da quantidade do antagonista liberado da fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do antagonista liberada da fórmula de dosagem intacta seja de aproximadamente 4:1 ou maior, com base na solução in vitro por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e 37° C, onde o antagonista está disperso numa matriz que compreende o material seqüestrador que substancialmente previne a liberação do antagonista.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo (i) um opióide agonista em forma liberável e (ii) um opióide antagonista seqüestrado que está substancialmente na forma nãoliberável quando a fórmula da dosagem for administrada intacta, tal que a proporção da quantidade do antagonista contida na fórmula de dosagem intacta para a quantidade do antagonista liberado da fórmula de dosagem intacta depois de 1 hora seja de aproximadamente 4:1 ou mais, baseada na dissolução in-vitro por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e 37° C, onde o agonista e o antagonista estão interdispersos e não são isolados um do outro em duas camadas distintas.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo (i) um opióide agonista numa forma liberável, e (ii) uma opióide antagonista seqüestrado que é substancialmente não-liberado quando a fórmula da dosagem for administrada intacta, tal que a quantidade do
9/9r“ L’ 1 ·.? U antagonista liberada da fórmula de dosagem intacta depois de 1 hora é menor que a quantidade bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona e a quantidade do antagonista liberado depois de 1 hora da fórmula de dosagem depois da adulteração é uma quantidade bioequivalente a 0,25 mg de naltrexona ou mais, a liberação baseada na dissolução por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e 37° C, onde o agonista e o antagonista estão interdispersos e não são isolados um do outro em duas camadas distintas. Preferencialmente, a quantidade do antagonista liberado depois de 1 hora da fórmula de dosagem adulterada é uma quantidade bioequivalente a cerca de 0,5 mg de naltrexona ou mais e/ou a quantidade do antagonista liberada depois de 1 hora de uma fórmula de dosagem intacta é uma quantidade bioequivalente a cerca de 0,125 mg de naltrexona ou menos.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem compreendendo (i) um opióide agonista numa forma liberável, e (ii) naltrexona seqüestrada ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que é substancialmente não-liberado quando a fórmula de dosagem for administrada intacta, tal que a quantidade de naltrexona liberada da fórmula de dosagem intacta depois de 1 hora é menor que 0,25 mg e a quantidade de naltrexona liberada depois de 1 hora da fórmula de dosagem depois de adulterada é de 0,25 mg ou mais, a liberação baseada na dissolução por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo ll(pás) a 75 rpm e 37° C, no qual o agonista e o antagonista estão interdispersos e não são isolados um do outro em duas camadas distintas. Altemativamente nesta concretização, a quantidade do antagonista liberada oralmente depois de 1 hora da fórmula de dosagem adulterada é de cerca de 0,5 mg ou mais de naltrexona e/ou a quantidade do antagonista liberada depois de 1 hora da fórmula de dosagem intacta é de cerca de 0,125 mg ou menos de naltrexona.
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Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo (i) um efeito terapêutico de um opióide agonista; e (ii) uma opióide antagonista seqüestrado, tal que 1 hora depois da administração oral, a fórmula de dosagem intacta libera não mais que 25% do antagonista, a fórmula de dosagem fornecendo analgesia e o antagonista liberado não afetando a eficácia analgésica, no qual o agonista e o antagonista são interdispersos e não são isolados um do outro em duas camadas distintas. Preferivelmente, a fórmula de dosagem intacta libera não mais que cerca de 12,5% do antagonista.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo: (i) um opióide agonista em forma liberável: e (ii) um opióide antagônico numa forma substancialmente não-liberável onde o antagonista está numa forma de multipartículas individualmente revestidas com um material que substancialmente previne a liberação do antagonista.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo: (i) um opióide agonista numa forma liberável; e (ii) um opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável onde o antagonista está disperso numa matriz compreendendo um material que substancialmente previne a liberação do antagonista.
Em certas concretizações da invenção, a fórmula de dosagem intacta da presente invenção libera um pouco do opióide antagonista contido nela 1 hora depois da administração oral, p.ex., a fórmula de dosagem libera pelo menos 0,025 mg de naltrexona ou uma dose bioequivalente de um outro antagonista em 1 hora. Nestas concretizações, a fórmula de dosagem fornece analgesia para o paciente e o antagonista liberado não afeta a eficácia analgésica. Nestas concretizações, a fórmula de dosagem preferencialmente não libera 0,25 mg ou mais de naltrexona 1 hora depois da administração. A liberação de naltrexona da fórmula de dosagem intacta pode ser medida para fins destas concretizações,
Γ'Ίώδ..baseada na dissolução in-vitro da fórmula de dosagem por 1 hora em 900 ml de
Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75 rpm e 37°
C.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo um opióide agonista e naltrexona ou um sal da mesma numa forma substancialmente não-liberável; onde o antagonista e a naltrexona estão pelo menos parcialmente interdispersos.
Em outras concretizações, a invenção é direcionada para uma fórmula de dosagem oral compreendendo um opióide agonista; e um opióide antagonista disponível oralmente numa forma substancialmente não-liberável, onde o agonista e o antagonista estão pelo menos parcialmente interdispersos.
Em concretizações da invenção nas quais o antagonista está na forma multiparticulas individualmente revestidas com um material seqüestrante. As multipartículas podem estar na forma de pequenas bolinhas inertes revestidas com o antagonista e revestidas por cima com o material, ou, alternativamente, na forma de um granulado compreendendo o antagonista e o material. As multipartículas podem estar dispersas numa matriz compreendendo o opióide agonista ou contido numa cápsula com o opióide agonista.
As concretizações da invenção nas quais o antagonista está disperso numa matriz contendo um material seqüestrante que substancialmente previne a liberação do antagonista. A matriz pode ser em forma de pequenas pelotas. As pelotas podem estar dispersas numa outra matriz compreendendo a opióide agonista numa cápsula com o opióide agonista.
Em outras concretizações da invenção, parte do antagonista está numa matriz e/ou parte do antagonista está numa esfera revestida.
Em certas concretizações da invenção que exibem a proporção acima anunciada de aproximadamente 4:1 ou maior relativas à quantidade do antagonista liberada da fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do antagonista r’i2/ssj 1L-·..*·: citado liberado da fórmula de dosagem intacta baseada da dissolução por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75rpm e 37° C, a fórmula de dosagem intacta libera 22,5% ou menos do antagonista depois de 1 hora e a fórmula de dosagem adulterada libera 90% ou mais do antagonista depois de 1 hora. Em outras concretizações a fórmula de dosagem intacta libera 10% ou menos do antagonista citado após 1 hora e a fórmula de dosagem adulterada libera 40% ou mais do antagonista após 1 hora. Em outras concretizações a fórmula de dosagem intacta 5% ou menos do dito antagonista após 1 hora e a fórmula de dosagem adulterada libera 20% ou mais do dito antagonista após 1 hora.
Em certas concretizações da invenção, a proporção entre a quantidade do antagonista liberada de uma fórmula de dosagem depois da adulteração e a quantidade do dito antagonista liberado da fórmula de dosagem intacta baseada na dissolução por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml do Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75rpm e 37°C é de 10:1 ou maior, 50:1 ou maior ou 100:1 ou maior.
Em certas concretizações da invenção, o antagonista é a naltrexona ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. Nestas concretizações a fórmula de dosagem intacta preferencialmente libera menos que 0,25 mg, preferencialmente 0,125 mg ou menos de naltrexona em 1 hora, de acordo com as condições de dissolução acima. Preferencialmente, a formula de dosagem adulterada libera 0,25 mg ou mais de naltrexona em 1 hora sob as mesmas condições.
Em certas concretizações da invenção, a relação da quantidade do antagonista liberado da fórmula de dosagem depois da adulteração para a quantidade do dito antagonista liberado da fórmula de dosagem intacta baseada na dissolução por 1 hora da fórmula de dosagem em 900 ml do Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75rpm e 37°C é de 10:1 ou maior, 50:1
13&5..: ou maior ou 100:1 ou maior.
Em certas concretizações da fórmula de dosagem o antagonista numa forma substancialmente não-liberável está adaptado para liberar menos de 15% em peso in vivo após 36 horas. Em cestas concretizações desta fórmula de dosagem o antagonista numa forma substancialmente não-liberável está adaptado para liberar menos de 8% em peso in vivo após 36 horas. Em certas concretizações da fórmula de dosagem o antagonista numa forma substancialmente não-liberável está adaptado para liberar menos de 3% em peso in vivo após 36 horas. Em certas concretizações da fórmula de dosagem o antagonista numa forma substancialmente não-liberável está adaptado para liberar menos de 1 % em peso in vivo após 36 horas. Em certas concretizações da fórmula de dosagem o antagonista numa forma substancialmente nãoliberável está adaptado para liberar menos de 0,5% em peso in vivo após 36 horas.
A invenção também é dirigida para métodos de prevenção do uso abusivo do opióide agonista utilizando as fórmulas de dosagem anunciadas aqui. O método pode compreender o fornecimento do opióide agonista numa formula de dosagem oral juntamente com um antagonista opióide, no qual o opióide antagonista está presente na forma que é substancialmente não liberável após a digestão, quando a integridade da fórmula de dosagem é mantida até que a digestão comece, mas que se torna biodisponível se for sujeita a adulteração (p.ex., esmagamento, forças de cisalhamento que dispersam a fórmula de dosagem, etc., solventes ou temperaturas e mais de 45°C).
Uma outra concretização da invenção está dirigida para um método de diminuição do uso abusivo de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, compreendendo a preparação de uma fórmula de dosagem oral como revelado aqui. Por exemplo, o método pode incluir a preparação de uma fórmula de dosagem compreende (i) uma quantidade terapeuticamente efetiva de um r'l4Í9sJ U ' opióide agonista e (ii) um opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável tal que a dita fórmula de dosagem produza um efeito analgésico desejado e o dito antagonista não bloqueie substancialmente o efeito analgésico do opióide agonista quando a dirá fórmula de dosagem for administrada oralmente intacta. Em concretizações alternativas, o efeito do opióide agonista é pelo menos parcialmente bloqueado quando a dita fórmula de dosagem for adulterada, p.ex., mastigada, esmagada ou dissolvida em um solvente e administrada por via oral, intranasal, parenteral ou sublingual.
A invenção também está direcionada para um método de tratamento da dor com as fórmulas de dosagem reveladas aqui. O método pode incluir o fornecimento de uma fórmula de dosagem oral contendo um opióide agonista numa forma liberável e um opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável; e a administração oral, de acordo com a fórmula de dosagem oral intacta.
Uma outra concretização da invenção é direcionada para um método de tratamento da dor com as fórmulas de dosagem reveladas. Em certas concretizações, o método de tratamento da dor em pacientes com uma fórmula de dosagem que tem um potencial menor de abuso inclui o fornecimento de uma fórmula de dosagem oral contendo uma forma liberável de um opióide agonista e uma forma substancialmente não-liberável de um opióide antagonista; e a administração oral, de acordo com a fórmula de dosagem para prover um nível de plasma sanguíneo do antagonista superior à concentração analgésica mínima do opióide agonista.
A invenção também é direcionada para métodos de preparação de fórmulas de dosagem reveladas aqui. Em certas concretizações, a inclui um método de preparação de uma fórmula de dosagem oral incluindo a preparação de um opióide antagonista para deixa-lo substancialmente não-liberável; e a combinação do antagonista pré-tratado com uma forma liberável de um opióide agonista de um modo que mantenha a integridade da forma não-liberável do ”15À5..- 1 agonista.
Certas concretizações da invenção são direcionadas para formulações nas quais o agonista e o antagonista são interdispersos e não são isolados em duas camadas distintas. Contudo em certas concretizações, o agonista e o antagonista estão parcialmente interdipersos.
O termo “eficácia analgésica” é definido para fins da presente invenção como uma redução satisfatória e eliminação da dor, paralelamente a um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo paciente humano. A frase “não bloqueando substancialmente o efeito analgésico de um opióide agonista” significa que o opióide antagonista não bloqueia os efeitos do opióide agonista num grau suficiente para tornar a fórmula de dosagem terapeuticamente menos eficiente no fornecimento da analgesia. A frase “risco de precipitação de suspensão” significa que a ação apropriada da fórmula não depende da proporção específica do agonista e do antagonista ou do metabolismo diferencial de ambos.
O termo “um opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável” refere-se a um opióide antagonista que não é liberado ou substancialmente não liberado uma hora após a formula de dosagem intacta contendo tanto o opióide agonista quanto o opióide antagonista for administrada por via oral (i.é, sem ter sido adulterado). Para propósitos da invenção, a quantidade liberada depois da administração oral de uma fórmula de dosagem oral pode ser medida in-vitro via dissolução por uma hora da fórmula de dosagem em 900 ml do Fluido Gástrico Simulado usando um aparelho USP Tipo II (pás) a 75rpm e 37°C. Esta fórmula de dosagem também é dita incluir um “antagonista seqüestrado”.
Apesar das concretizações preferidas da invenção incluírem um opióide antagonista numa forma que completamente previne a liberação do opióide antagonista, a invenção também inclui um antagonista numa forma substancialmente não-liberável. O termo “substancialmente não liberado” referer’i6Ã5..’ 1 se ao antagonista que poderia ser liberado em pequena quantidade, contanto que a quantidade liberada não seja afetada ou não afeta significativamente a eficácia analgésica quando a fórmula da dosagem for administrada oralmente a humanos conforme pretendido.
Em certas concretizações preferidas da invenção, a forma substancialmente não-liberável do antagonista é resistente a laxantes (p.ex., óleo mineral) usados para administrar o trânsito colônico retardado e estados aclorídricos.
Em certas concretizações, a forma substancialmente não-liberável do antagonista inclui um opióide antagonista que é formulado com um ou mais material hidrófobo farmaceuticamente aceitável, tal que o antagonista não é liberado ou substancialmente não-liberado durante o seu trânsito através do trato gastrointestinal quando administrado oralmente conforme pretendido, sem ter sido adulterado.
Em certas concretizações, a forma substancialmente não-liberável do opióide antagonista é vulnerável a adulteração mecânica, térmica e/ou química, p.ex., adulteração através do esmagamento, cisalhamento, trituração, mastigação e/ou dissolução em um solvente em combinação dom aquecimento (p.ex., acima de 45°C) de uma fórmula de dosagem oral. Quando adulterado destas formas, a integridade da forma substancialmente não-liberável, do opióide antagonista será comprometida e o opióide antagonista ficará disponível para ser liberado. Em certas concretizações, quando a fórmula de dosagem for mastigada, esmagada, ou dissolvida e aquecida em um solvente, sendo administrada por via oral, intranasal, parenteral ou sublingual, o efeito analgésico ou eufórico do opióide é reduzido ou eliminado. Em certas concretizações, o efeito do opióide agonista é substancialmente bloqueado pelo opióide antagonista.
O termo “adulteração” significa qualquer manipulação por meios mecânicos, térmicos e/ou químicos que muda as propriedades físicas da formula de dosagem, p.ex., para liberar a opióide agonista para liberação imediata se ele ri7À5.; 1· ·:’·-·* estiver numa forma de liberação sustentada, ou tornar o opióide agonista disponível para uso não apropriado, como administração por via alternativa,
p.ex., via parenteral. A adulteração pode ocorrer, p.ex., através do esmagamento, cisalhamento, mastigação, dissolução num solvente, aquecimento (p.ex., acima de 45°C), ou qualquer combinação deles.
O termo “pelo menos parcialmente bloqueando o efeito do opióide”, é definido para fins da presente invenção, significando que as partículas do opióide antagonista bloqueiam pelo menos significativamente o efeito eufórico do opióide agonista, reduzindo com isso o potencial para o abuso do opióide agonista contido na fórmula de dosagem.
Em certas concretizações preferidas da presente invenção, a forma substancialmente não-liberável do opióide antagonista contém partículas do opióide antagonista num revestimento que substancialmente previne a liberação do antagonista. Em concretizações preferidas, o revestimento contém um ou mais material hidrófobo farmaceuticamente aceitável. O revestimento é preferencialmente impermeável ao opióide antagonista contido no mesmo e é insolúvel no sistema gastrointestinal, prevenindo por este motivo substancialmente a liberação do opióide antagonista quando a formula de dosagem for administrada oralmente, conforme pretendido.
Consequentemente, quando a fórmula de dosagem oral não é adulterada para não comprometer o revestimento, o opióide antagonista contido na mesma não é substancialmente liberado durante a primeira hora de trânsito pelo sistema gastrointestinal, e, portanto não estaria disponível para ser absorvido. Em certas concretizações preferidas da presente invenção, o material hidrófobo compreende um polímero de celulose ou um polímero acrílico que é insolúvel nos fluidos gastrointestinais e impermeável ai opióide antagonista.
O termo “partículas” do opióide antagonista, conforme usado aqui, refere-se a grânulos, esferóides, contas ou bolinhas contendo o opióide antagonista. Em certas concretizações preferidas, as partículas do opióide antagonista têm um diâmetro de aproximadamente 0,2 a 2 mm, mais preferencialmente por volta de
0,5 a 2 mm de diâmetro.
Em certas concretizações da presente invenção, a fórmula de dosagem oral contém ainda um opióide antagonista numa forma liberável e por este motivo capaz de ser liberado da formula de dosagem oral quando esta for administrada por via oral, a razão sendo a razão da quantidade do opióide agonista para a forma liberável do opióide antagonista tal que a fórmula de dosagem, quando administrada por via oral, é analgesicamente eficaz. Por exemplo, quando o opióide antagonista é revestido com um revestimento que previne substancialmente a sua liberação sendo depois misturado com um opióide agonista e comprimido em tabletes, certas partes do revestimento podem apresentar rachaduras, exponde desta forma o opióide agonista para ser libertado após a administração oral.
Preferencialmente, o opióide agonista útil para a presente invenção pode ser selecionado de um grupo constituído por morfina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona e suas misturas. Os exemplos preferidos do opióide antagonista útil para a presente invenção incluem naltrexona, naloxona, nalmefene, ciclazacina, levalorfan, sais das mesmas farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas.
Em certas concretizações da presente invenção, a razão do opióide agonista e do opióide antagonista, presente numa forma substancialmente não-liberável, é de cerca de 1:1 até cerca de 50:1 em peso e preferencialmente de cerca de 1:1 até cerca de 20:1 em peso e 15:1 até 30:1. A razão em peso do opióide agonista para opióide antagonista, conforme usada na aplicação, refere-se ao peso dos ingredientes ativos. Por esta razão, por exemplo, o peso do opióide antagonista exclui o peso do revestimento ou da matriz que torna o opióide antagonista substancialmente não-liberável, ou outros excipientes possíveis associados com
19/95 ? i :.ϊ -.7 ϋ: Ο ο2Η as partículas do antagonista. Em certas concretizações preferidas, a razão é de cerca de 10:1 em peso. Uma vez que o opióide antagonista está numa forma substancialmente não-liberável, a quantidade deste antagonista na fórmula de dosagem pode ser mais variada do que as fórmulas de dosagem da combinação agonista/antagonista, onde ambos estão disponíveis para a liberação após a administração uma vez que a formulação não depende do metabolismo diferencial ou da liberação hepática para o funcionamento adequado. Por razões de segurança a quantidade do opióide antagonista presente numa forma substancialmente não-liberável é selecionada para não ser prejudicial para humanos mesmo se for totalmente liberado por adulteração da fórmula de dosagem.
Em certas concretizações preferidas da presente invenção, o opióide agonista contém hidrocolodona, oxicodona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e o opióide antagonista, presente numa forma substancialmente não-liberável, inclui nalaxona, naltrexona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A fórmula de dosagem contendo um opióide agonista em combinação com uma forma substancialmente não-liberável de um opióide antagonista inclui, mas não é limitado a tabletes ou cápsulas. As fórmulas de dosagem da presente invenção podem incluir qualquer excipiente farmacêutico desejado conhecido daqueles conhecedores da arte. As fórmulas de dosagem oral podem fornecer ainda liberação imediata do opióide agonista. Em certas concretizações, as fórmulas de dosagem oral, de acordo com a presente invenção fornecem uma liberação sustentada do opióide agonista contidas nelas. As fórmulas de dosagem oral que provêm liberação sustentada do opióide agonista podem ser preparadas de acordo com formulações/métodos de fabricação conhecidos dos conhecedores da arte da formulação farmacêutica, p.ex., via incorporação do transporte da liberação sustentada numa matriz contendo a forma substancialmente nãoliberável de um opióide antagonista; ou via um revestimento de liberação
20/95 .:. :..· ’*··: sustentada de uma matriz contendo o opióide agonista e a liberação substancialmente não-liberável do opióide antagonista.
Os benefícios da fórmula de dosagem resistente ao abuso são especialmente grandes em conexão com fórmulas de dosagem oral do opióide agonista forte (p.ex., oxicodona ou hidrocodona), que fornecem analgesia valiosa, mas tendem a serem abusados. Isto é particularmente verdadeiro para liberação sustentada de produtos do opióide agonista que têm uma grande dose de um opióide agonista que pretende ser liberado por um período de tempo em cada unidade de dosagem. Os que abusam de drogas pegam estes produtos de liberação sustentada e os esmagam, moem, extraem ou danificam de alguma outra maneira o produto de modo que o conteúdo total da fórmula de dosagem se torna disponível para absorção imediata. Uma vez que esta adulteração da fórmula de dosagem da invenção resulta na disponibilidade para absorção também do opióide antagonista, a presente invenção fornece um meio para frustrar tal abuso. Além disso, a presente invenção resolve o risco da overdose em pacientes normais a partir do efeito “tampão” da dose completa do opióide agonista se o produto for acidentalmente mastigado ou esmagado.
O termo “liberação sustentada” é definido para fins da presente invenção como a liberação do opióide agonista da fórmula de dosagem oral numa tal velocidade que os (níveis) de concentrações do sangue (p.ex., plasma), sejam mantidos dentro de limites terapêuticos (acima da concentração mínima analgésica eficaz ou da “CMAE”), mas abaixo dos níveis tóxicos por um período de 8 a 24 horas, preferivelmente durante um período de tempo indicativo de uma posologia de duas vezes ao dia ou uma vez por dia.
A invenção pode fornecer um produto mais seguro (p.ex., menos depressão respiratória), se o produto for usado inadequadamente, assim como um com menos risco de abuso.
Em certas concretizações, uma combinação de dois opióides agonistas é
21/95 1 j. J. U ·.? incluída na formulação. Em outras concretizações, um ou mais opióide agonista é incluído e uma outra droga não-opióide também é incluída. Estas drogas nãoopióides iriam preferencialmente fornecer uma analgesia adicional e incluir, por exemplo, aspirina, aceto-aminofeno, drogas não-esteroidais antiinflamatórias (“ANSAIDS”), antagonistas NMDA e inibidores de ciclooxigenase-ll (“inibidores COX-II”).
Em outras concretizações ainda, uma droga não-opióide pode ser incluída que fornece um efeito desejado diferente da analgesia, p.ex., antitussivo, expectorante, descongestionante, ou drogas anti-histamínicas e semelhantes. Para fins da presente invenção, o termo “opióide agonista” pode ser substituído pelo termo “opióide” ou “analgésico opióide”, agonista/antagonista misto, agonista parcial, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, estéreoisômeros dos mesmos, éteres e ésteres dos mesmos e suas misturas.
Para fins da presente invenção, o termo “opióide antagonista” deve incluir combinações de mais de um opióide antagonista e incluir também a base, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus estéreo-isômeros seus éteres e ésteres e misturas dos mesmos.
A invenção revelada aqui pretende encerrar todos os sais dos farmaceuticamente aceitáveis dos opióides agonistas e antagonistas revelados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, não sendo limitados a, sais metálicos tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e semelhantes; sais de metais alcalino-terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio e semelhantes; sais de aminas orgânicas tais como sal da trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, N,N’- dibenziletilenodiamina e semelhantes; sais de ácidos inorgânicos tais como hidrocloretos, hidrobromentos, sulfatos e semelhantes; sais de ácidos orgânicos tais como formiato, acetato, trifluoracetato, maleato, tartarato e semelhantes; sais de aminoácidos tais como arginato, asparginato
22/95?-’ .:. :..- : glutamato e semelhantes.
Alguns dos opióides agonistas revelados aqui podem conter um ou mais centros assimétricos e podem por este motivo provocar o aparecimento de anatiômeros, diaestereômeros e outras formas estereoisômeras. A presente invenção também pretende encerrar todas estas formas possíveis assim como as suas formas racêmicas e resolvidas e suas misturas. Quando os compostos descritos aqui contiverem duplas ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de modo diferente, pretende-se incluir os isômeros geométricos E e Z. Pretende-se que todos os tautômeros sejam igualmente incluídos nesta invenção.
Conforme usado aqui, o termo “estereoisômeros” é um termo genérico para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas pela orientação dos seus átomos no espaço. Inclui enatiômeros e isômeros de compostos com mais de uns centros enantiomorfos que não são imagens ao espelho um do outro (diaestereômeros).
O termo “centro de assimetria” refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes.
O termo “enantiômero” ou “enantiomérico” refere-se a uma molécula que não é superponível com a sua imagem ao espelho e por este motivo é opticamente ativa, onde o anantiômero gira o plano da luz polarizada numa direção e a sua imagem ao espelho gira o plano da luz polarizada na direção oposta.
O termo “racêmico” refere-se a uma mistura de partes iguais de enatiômeros e que é opticamente inativa.
A presente invenção é direcionada ainda para um método de diminuição do potencial de abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral. O método compreende provisão do opióide agonista numa fórmula de dosagem oral descrita aqui.
23/95' j, j. : J :
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BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma representação gráfica dos resultados do Exemplo 20; A Figura 2 é uma representação gráfica dos resultados do Exemplo 23; e A Figura 3 é uma representação gráfica dos resultados do Exemplo 24.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Foi postulado que existem pelo menos três sub-espécies de receptores de opióides, chamados mu, capa e delta. Dentro desta estrutura, o receptor mu é considerado como sendo envolvido na produção de analgesia superespinal, depressão respiratória, euforia e dependência física. O receptor capa é considerado como envolvido na indução da analgesia espinal, miose e sedação. A ativação dos receptores capa causa disforia e alucinações, assim como efeitos estimulantes respiratórios e vasomotores. Um receptor diferente do receptor mu e chamado de gama foi descrito no duto deferente do rato, Lord, et al. Nature, 1977, 267, 495-99. Imagina-se que os opióides agonistas exercem as suas ações agonistas primeiro em nível do receptor um e num grau menor em nível do receptor capa. Existem algumas drogas que parecem atuar como agonistas parciais num ou outro tipo de receptor. Estas drogas apresentam um efeito de teto. Estas drogas incluem nalorfina, propiram e buprenorfina. Outras drogas ainda agem como antagonistas competitivos no receptor um e bloqueiam os efeitos das drogas semelhantes à morfina, exercendo as suas ações nos receptores capa e Omega. O termo agonista-antagonista surgiu para descrever estes mecanismos de ação.
A presente invenção é dirigida para uma liberação controlada de opióides analgésicos, similar no espectro analgésico aos opióides analgésicos de liberação controlada, que são formulados para reduzir e minimizar o uso inadequado, o abuso e diversão. Em certas concretizações, estas características atribuídas pela inclusão de um opióide antagonista como naltrexona HCI, que é ele mesmo formulado numa única matriz de liberação controlada. As
24/95”' : : : :
ν ··· «· · ·w · · propriedades desta formulação são desenvolvidas para liberar o antagonista em condições de uso inadequado ou de adulteração apesar de uma quantidade desprezível do antagonista seria liberada (uma quantidade que não afeta a experiência analgésica do paciente) sob as condições de uso prescritas.
Em certas concretizações da invenção, a liberação do componente antagonista da formulação é expressa em termos de uma razão entre a liberação conseguida depois da adulteração, p.ex., por esmagamento ou mastigação, em relação à quantidade liberada da formulação intacta. Por este motivo, a razão é expressa como [Esmagado]/[lnteiro], sendo desejável que a razão tenha um limite numérico de pelo menos 4:1 ou maior (liberação esmagada em 1 hora/liberação intacta em 1 hora). Quando o antagonista for naltrexona, é preferível que a liberação da fórmula de dosagem intacta seja menor que 0,25 mg, preferencialmente 0,125 mg ou menos dentro de 1 hora, com uma liberação de 0,25 mg ou mais de naltrexona depois de 1 hora quando a fórmula de dosagem for esmadaga ou mastigada. A derivação destes valores está descrita no Exemplo 17, 18 e 19.
A presente invenção fornece uma fórmula de dosagem oral do opióide agonista para diminuir o potencial de abuso do opióide agonista contido nela. A presente invenção inclui uma fórmula de dosagem oral compreendendo uma quantidade oral terapeuticamente eficiente de um opióide agonista em combinação com um opióide antagonista. O opióide antagonista está presente numa forma substancialmente não-liberável.
Em certas concretizações preferidas, o opióide antagonista em forma substancialmente não-liberável compreende partículas do opióide antagonista revestidas com um revestimento que substancialmente previne a sua liberação. Em concretizações preferidas, este revestimento envolve as partículas do opióide antagonista e é impermeável para a droga, sendo insolúvel no sistema gastrointestinal. Quando a fórmula de dosagem da presente invenção for
25/95”· j. j. C: administrada oralmente a humanos, o opióide antagonista não é substancialmente liberado do revestimento, sento por este motivo disponível para absorção pelo corpo. Por este motivo, o opióide antagonista, apesar de presente na fórmula de dosagem, não bloqueia substancialmente a eficácia analgésica do opióide antagonista. Entretanto, se a fórmula da dosagem oral, de acordo com a presente invenção for adulterada para comprometer a integridade do revestimento, o opióide antagonista contido na mesma tomar-se-ia disponível para bloquear pelo menos parcialmente o efeito do opióide agonista. Esta característica diminui o potencial de abuso ou diversão do opióide agonista na fórmula de dosagem oral. Por exemplo, se se tentar abusar da droga contida na fórmula de dosagem oral, de acordo com a presente invenção por, p.ex., mastigação, esmagamento, moagem ou dissolução da mesma num solvente sob aquecimento (p.ex., acima de 45°C a 50°C), o revestimento será danificado e não mais irá impedir que o opióide antagonista seja liberado. Após a administração, o opióide antagonista será liberado e bloquear significativamente o efeito eufórico do opióide agonista.
Em certas concretizações da presente invenção, a proporção do opióide agonista para o opióide antagonista revestido é tal que quando a fórmula de dosagem oral for adulterada para comprometer a integridade do revestimento que torna o opióide antagonista substancialmente não-liberável, o efeito eufórico do agonista seria anulado pelo opióide antagonista quando usado inadequadamente por um sujeito humano por via oral, parenteral, intranasal ou sublingual. Em certas concretizações preferidas da invenção, o efeito eufórico do opióide agonista seria anulado pelo opióide antagonista quando usado inadequadamente por via parenteral ou sublingual.
A presente invenção também inclui uma fórmula de dosagem oral que inclui uma forma liberável de um opióide antagonista juntamente com um opióide agonista e partículas revestidas do opióide antagonista, sendo a relação do agonista para
26/95Κ 1 í J 1 :J Ο V o opióide antagonista não revestido tal que, quando administrado oralmente conforme pretendido, a fórmula de dosagem oral seja analgesicamente eficiente. Em certas outras concretizações da presente invenção, o opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável contém um opióide antagonista disperso numa matriz que torna o antagonista substancialmente não-liberável, onde a matriz compreende um ou mais material hidrófobo farmaceuticamente aceitável. O antagonista é substancialmente não liberável da matriz, pois não está disponível para ser absorvido durante o trânsito através do sistema gastrointestinal.
Em certas outras concretizações da presente invenção, o opióide antagonista numa matriz que o torna substancialmente não-liberável contém um opióide antagonista dispersa numa matriz fundida-extrusada um ou mais material hidrófobo farmaceuticamente aceitável.
Nas concretizações preferidas, o opióide agonista útil na presente invenção inclui, mas não é limitado a alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridrina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazena, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil e derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metopon, morfina, mirofina, nerceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio oxidona, eximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, misturas de quaisquer dos anteriores, sais de quaisquer dos anteriores, e semelhantes. Em certas concretizações, a
27/9$' : Ι : : : Q ·.? C' í : ( · e ·* www *· quantidade do opióide agonista na composição proclamada do opióide pode ser de 75 mg a 750 mg.
Em certas concretizações preferidas, o opióide agonista é selecionado de um grupo constituído de hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, 5 levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanil e seus derivados, dipipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, ou seus sais ou misturas dos mesmos. Em certas concretizações preferidas, o opióide agonista é oxicodona ou hidrocodona. Doses equianalgésicas destes opióides, em comparação com uma dose de 15 mg de 10 hidrocodona estão apresentadas na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Doses Eq uianalgésicas de Opióic
Opióide Dose Calculada (mg)
Oxicodona 13,5
Codeína 90,0
Hidrocodona 15,0
Hidromorfona 3,375
Levorfanol 1,8
Meperidina 135,0
Metadona 9,0
Morfina 27,0
Apesar da hydrocodona e a oxicodona serem eficientes na administração da dor, houve um aumento no seu abuso por indivíduos que são psicologicamente dependentes dos opióides ou que fazem uso inadequado de opióides por razões 15 não-terapêuticas. Experiências anteriores com outros opióides demonstraram uma diminuição do potencial de abuso quando os opióides são administrados em combinação com um narcótico antagonista em pacientes que são exviciados. Weinhold LL, et al. Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30;
28/95
263-274; Mendelson J. et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996;60:105-114; as duas são incorporates aqui por citação. Estas combinações, contudo, não contêm o opióide antagonista que está em forma substancialmente não-liberável. Antes, o opióide antagonista é liberado no sistema gastrointestinal quando administrado por via oral e fica disponível para absorção, dependendo da fisiologia do hospedeiro para metabolizar diferentemente o agonista e o antagonista e anular os efeitos do agonista.
Hidrocodona é um narcótico analgésico e antitussivo semi-sintético com múltiplas ações sobre o sistema nervoso central e gastrointestinal. Quimicamente, a hidrocodona é 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-ona, e conhecida também como dihidrocodeinona. Como outros opióides, a hidrocodona pode formar hábito e pode produzir dependência de drogas tipo morfina. Em doses excessivas, a hidrocodona, assim como outros derivados do ópio, irão deprimir a respiração.
A hidrocodona oral está disponível também na Europa (Bélgica, Alemanha, Grécia, Itália, Luxemburgo, Noruega e Suécia), como um agente antitosse. Uma fórmula parenteral também está disponível na Alemanha como agente antitosse. Para uso como analgésico, o bitartarato de hidrocodona está comercial mente disponível nos estados Unidos apenas como uma combinação fixa com drogas não-opiato (isto é, ibuprefeno, acetaminofeno, aspirina, etc.) para aliviar dores moderadas de moderadamente fortes.
Uma fórmula de dosagem comum da hidrocodona é em combinação com acetaminofeno, sendo comercialmente disponível, p.ex., como Lortab® nos Estados Unidos na UCB Pharma, Inc. como tabletes de hidrocodona/acetaminofeno de 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg e 10/500 mg. Os tabletes também estão disponíveis numa proporção de 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona e 650 mg de acetaminofeno; e 7,5 mg de bitartarato de
29/95 hidrocodona e 750 mg de acetaminofeno. A hidrocodona em combinação com aspirina é fornecida numa fórmula de dosagem oral para adultos geralmente em 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, conforme necessário para aliviar a dor. A fórmula dos comprimidos é de 5 mg de bitartarato de hidrocodona e 500 mg de aspirina. Uma formulação relativamente nova contém bitartarato de hidrocodona e ibuprofeno. Vicoprofen®, comercialmente disponível nos EUA na Knoll Laboratories, é um comprimido contendo 7,5 mg de bitartarato de hidrocodona e 2100 mg de ibuprofeno. A presente invenção é vista como incluindo todas estas formulações, com a inclusão de partículas do opióide antagonista com um revestimento que torna o antagonista substancialmente não-liberável.
A Oxidona, conhecida quimicamente como 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17metilmorfinan-6-ona, é um opióide agonista cuja principal ação terapêutica é a analgesia. Outros efeitos terapêuticos da oxicodona incluem anciólise euforia e sentimentos de relaxamento. O mecanismo preciso da sua ação analgésica não é conhecido, mas os receptores de CNS específicos do opióide para compostos endógenos com atividade semelhante aos opióides foram identificados no cérebro e na medula espinhal, desempenhando um papel nos efeitos analgésicos desta droga.
A oxicodona é comercialmente disponível nos Estados Unidos, p.ex., como Oxycontin® na Purdue Pharma L.P., como comprimidos de liberação controlada para administração oral contendo 10 mg, 20 mg ou 80 mg de hidrocloreto de oxicodona, e como OxylR®, também da Purdue Pharma L.P., como cápsulas de liberação imediata contendo 5 mg de hidrocloreto de oxicodona. A presente invenção é vista como incluindo todas estas formulações, com a inclusão de um opióide antagonista numa forma substancialmente não-liberável.
Nas concretizações preferidas, o opióide antagonista presente da invenção inclui naltrexona, nalmofeno, ciclazacina, levallorfan e suas misturas. Em certas concretizações, a quantidade do opióide antagonista, presente numa forma
30/95 substancialmente não-liberável, pode ser variar de 10mg a 275 mg.
A naloxona é um opióide antagonista que é quase isento dos efeitos agonistas. Doses subcutâneas de até 12 mg de naloxona não produzem efeitos subjetivos discerníveis, e 24 mg de naloxona causam apenas uma leve sonolência. Pequenas doses (0,4-0,8 mg) de naloxona aplicadas via intramuscular ou intravenosa no homem revertem prontamente os efeitos do opióide agonista do tipo morfina. Foi relatado que um mg de naloxona intravenosa bloqueia completamente o efeito de 25 mg de heroína. Os efeitos da naloxona são visíveis quase imediatamente após a administração intravenosa. A droga é absorvida depois da administração oral, mas relatou-se que ela é metabolizada rapidamente numa forma inativa na sua primeira passagem através do fígado, de modo que foi relatado que ela tem uma potência significativamente mais baixa do que quando administrada parenteralmente. Foi relatado que a dosagem oral de mais de 1g é quase completamente metabolizada em menos de 24 horas. Foi relatado ainda que 25% da naloxona administrada por via sublingual são absorvidos. Weinberg, et.al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988);44:335-340.
Outros opióides antagonistas, por exemplo, ciclozocina e naltrexona, ambos dos quais têm substituição do ciclopropilmetil no nitrogênio, conservam muito da sua eficácia por via oral e as durações da sua ação são muito mais longas, aproximando-se de 214 horas após as doses orais.
No tratamento de pacientes previamente viciados em opióides, a naltrexona tem sido usada em grandes doses orais (acima de 100 mg) para prevenir efeitos euforigênicos do opióide agonista. Foi relatado que a naltrexona exerce um forte bloqueio preferencial contra um sobre os locais de delta. A naltrexona é conhecida como um congênere sintético da oximorfona sem as propriedades de opióide agonista, diferindo na estrutura da oximorfona pela substituição do grupo metil, localizado no átomo de nitrogênio, pelo grupo ciclopropinenometila. O sal
31/95 hidrocloreto de naltrexona é solúvel em água até cerca de 100 mg/cc. As propriedades farmacológicas e farmacocinéticas da naltrexona foram avaliadas em numerosos estudos animais e clínicos. Veja, p.ex., Gonzáles JP et al. Naltrexona: A review of its Pharmacodynamic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, incorporado aqui por citação. Em seguida à administração oral, a naltrexona é rapidamente absorvida (dentro de 1 hora) e tem uma bio-disponibilidade que varia entre 5-40%. A estrutura proteínica da naltrexona é de aproximadamente 21% e o volume de distribuição após uma administração de dose única é de 16,1 l/kg.
A naltrexona é comercialmente encontrada em forma de tabletes (Revia©, DuPont) para o tratamento de dependência de álcool e para bloqueio de opióides administrados exogenamente. Veia, p.ex. Revia (tabletes de hidrocloreto de naltrexona). Physician’s Desk Reference 51° ed., Montvale, NJ, “Medicai Economics” 1997: 51:957/959. Uma dosagem de 50 mg de Revia© bloqueia os efeitos farmacológicos de 25 mg de heroína administrados via IV por até 24 horas.
É sabido que quando co-administrado com morfina, heroína ou outros opióides numa base crônica, a naltrexona bloqueia o desenvolvimento da dependência física de opióides. Acredita-se que o método pelo qual a naltrexona bloqueia os efeitos da heroína é por ligações competitivas com o receptor de opióides. Determinou-se que o uso mais bem sucedido da naltrexona para o vício de narcóticos é com viciados em narcóticos que têm boa prognose, como parte de um abrangente programa ocupacional ou reabilitativo envolvendo controle comportamental ou outros métodos de aumento de adesão. Para tratamento de dependência de narcóticos com naltrexona, é desejável que o paciente esteja livre de opióides por pelo menos 7-10 dias. A dosagem inicial da naltrexona para estes fins tem sido tipicamente de cerca de 25 mg, e se ocorrerem sinais de
32/95 retirada, a dosagem pode ser aumentada para 50 mg por dia. Uma dosagem diária de 50 mg é considerada capaz de produzir um bloqueio clínico adequado das ações dos opióides administrados via parenteral. A naltrexona tem sido usada para o tratamento do alcoolismo como um suplemento com métodos sociais e psicoterpêuticos.
Em certas concretizações da presente invenção, a proporção entre o opióide agonista e o opióide antagonista, presentes numa forma substancialmente nãoliberável, é cerca de 1:1 até cerca de 50:1 em peso, preferivelmente cerca de 1:1 a 20:1 em peso. Em certas concretizações preferidas, a proporção é de cera 1:1 a cerca de 10:1 em peso. Na concretização preferida da invenção, o opióide agonista contém oxicodona e está presente na quantidade de cera de 15-45 mg e o opióide antagonista contém naltrexona e está presente em cerca de 0,5-5 mg.
A formula de dosagem oral, de acordo com a presente invenção pode incluir ainda, em adição a um opióide agonista e antagonista, uma ou mais drogas que pode não atuar sinergicamente com eles. Por este motivo, em certas concretizações, uma combinação de dois ou mais opióides agonistas pode ser incluída na fórmula de dosagem, em adição ao opióide antagonista. Por exemplo, a formula de dosagem pode incluir dois opióides agonistas com diferentes propriedades, tais como meia-vida, solubilidade, potência, e uma combinação de quaisquer das anteriores. Em outras concretizações ainda, um ou mais opióide agonista é incluído e uma outra droga não-opióide também é incluída, em adição ao opióide antagonista. Tais drogas não-opióides iriam preferencialmente fornecer analgesia adicional incluindo, por exemplo, aspirina acetominofeno; drogas não-esteróides antiinflamatórias (“NSAIDS”), p.ex., ibuprofeno, cetoprofeno, etc.; receptor de antagonistas N-metil-D-aspartato (NMDA), p.ex., um morfinano como dextrometorfano ou dextrorfano, ou cetamina; inibidores de ciclooxigenase-ll (“Inibidores COX-II); e/ou receptores
33/95 antagonistas de glicina.
Em certas concretizações preferidas da presente invenção, a invenção permite o uso de doses mais baixas do opióide analgésico em virtude de um não-opióide antagonista adicional, tal como um NSAID ou um inibidor COX-2. Usando quantidades inferiores de uma ou de ambas as drogas, os efeitos colaterais associados com a administração eficiente da dor em humanos são reduzidos. Agentes não-esteroides antiinflamatórios apropriados, incluindo ibuprofeno, dielofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, clidanac, exipanac, ácido matafinâmico, ácido meclofinâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, e semelhantes. Dosagens úteis destas drogas são bem conhecidas para aqueles peritos na arte.
O receptor de antagonistas N-metil-D-aspartato (NMDA) é bem conhecido da arte, e inclui, por exemplo, morfinanos tais como dextrometorfano ou dextrorfano, cetamina, d-metadona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Para fins da presente invenção, o termo “Antagonista NMDA” também deve incluir drogas que bloqueiam uma grande conseqüência da ativação do receptor NMDA, p.ex., uma ganglióside como GM1 ou GT|b uma fenotiazina ou naftalenosulonamida como N-(6-aminotexil)-5-cloro-1 -naftalenosulfonamida. Afirma-se que estas drogas inibem o desenvolvimento da tolerância e/ou da dependência de drogas viciantes, p.ex., narcóticos analgésicos tais como morfina, codeína, etc, sob U.S.Pat.No.5.321.012 e 5.556.838 (ambos da Mayer et.al.), e tratar dor crônica sob U.S.Pat.No.5.502.058 (Mayer et.al), todos eles sendo incorporados por referência. O antagonista NMDA pode ser incluído
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sozinho, ou em combinação com um anestésico local como a lidocaína, conforme descrito nestas patentes de Mayer et.al.
O tratamento da dor crônica via uso de analgésicos receptores da glicina e a identificação destas drogas está descrita em U.S.Pat. No.5.514.680 (Weber, et.al.) aqui incorporado por referência.
Os inibidores COX-2 têm sido relatados no trabalho e sabe-se que muitas estruturas químicas produzem inibição da ciclooxigenase-2. Os inibidores COX-2 são descritos, por exemplo, em U.S.Pat.Nos. 5.616.601; 5.604.260; 5.593.904; 5.550.142; 5.536.752; 5.521.213; 5.475.995; 5.639.780; 5.604.253; 5.552.422; 5.510.368; 5.436.265; 5.409.944; e 5.130.311, sendo todos eles incorporados por referência. Certos inibidores COX-2 preferidos incluem celecoxibe (SC58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), ácido melozinam,6-metoxi-2 naftilacético (6-MNA), MK-966 (também conhecido como Vioxx), nabumetona (prodrug para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; ou suas combinações. Os níveis de dosagem do inibidor COX-2 no pedido de cerca de 0,005 mg até cerca de 140 mg por quilograma do peso do corpo são terapeuticamente eficazes em combinação com um opióide analgésico. Altemativamente, cerca de 0,25 mg até cerca de 7 g por paciente por dia de um inibidor COX-2 são administrados em combinação com um opióide analgésico.
Em outras concretizações, uma droga não-opióide pode ser incluída, que produz um efeito desejado diferente da analgesia, p.ex., antitussivo, expectorante, descongestionante, drogas antihistamínicas, anestésicos locais e semelhantes.
PREPARAÇÃO DO OPIÓIDE ANTAGONISTA
EM UMA FORMA SUBSTANCIALMENTE NÃO-LIBERÁVEL
Em certas concretizações da presente invenção, um opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável pode ser preparado combinando o antagonista com um ou mais material hidrófobo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, partículas do opióide antagonista podem ser revestidas com
35/95?'” U- ri. riri: revestimento que substancialmente previne a liberação do antagonista, com o revestimento contendo o(s) material(is) hidrófobo(s). Um outro exemplo seria um opióide antagonista que está disperso numa matriz que contém os materiais hidrófobos. Em certas concretizações, o material hidrófobo farmaceuticamente aceitável compreende um polímero de celulose selecionado de um grupo constituído de etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (peso molecular mais baixo, médio ou mais alto), acetato-propionato de acetonaacetato-butirato de celulose, acetato-ftalato de celulose e triacetato de celulose. Um exemplo da etilcelulose é um que tem um teor de etoxi de 44 a 55%. Etilenocelulose pode ser usada em forma e uma solução alcoólica. Em certas outras concretizações, o material hidrófobo é constituído por ácido poliláctico, ácido poliglicólico ou um copolímero do poliácido e ácido poliglicólico.
Em certas concretizações, o material hidrófobo pode compreender um polímero da celulose selecionado de um grupo constituído do éter de celulose, éster de celulose éster-éter de celulose e celulose. Os polímeros de celulose têm um grau de substituição, D.S., na unidade da anidroglucose, de maior que zero e até 3 inclusive. Por grau de substituição entendemos o numero médio de grupos hidroxila presentes na unidade de anidroglucose compreendendo o polímero de celulose que são substituídos por um grupo substituto. Materiais representativos incluem um polímero selecionado de um grupo constituído por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de mono, di e tricelulose, aroialatos de mono, di e tricelulose, e alquenilato de mono, di e tricelulose Exemplarmente os polímeros incluem acetato de celulose que possuem um D.S. e um teor de acetila de até 21%; acetato de celulose que tem um teor de acetil de até 32 a 39,8%; acetato de celulose tendo um D.S. de 1 a 2 e um teor de acetila de 21 a 35%; acetato de celulose tendo um D.S. de 21 a 35%; acetato de celulose tendo um D.S. de 2 a 3 e um teor de acetila de 35 a
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44,8%.
Polímeros da celulose mais específicos incluem propionato de celulose tendo um D.S. de 1,8 e um teor de propila de 39,2 a 45% e um teor de hidroxila de 2,8 a 5,4%; acetato-butirato de celulose tendo um D.S. de 1,8, um teor de acetila de 13 a 15% e um teor de bitirila de 34 a 39%; acetato-butirato de celulose tendo um teor de acetila de 2 a 29%, um teor de butirila de 17 a 53% e um teor de hidroxila de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulose tendo um D.S. de 2,9 a 3 tais como triacetato de celulose, trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacilatos de celulose tendo D.S. de 2,2 a 2,6 tais como trisuccinato de celulose,dipalmitato de celulose, dioctanato de celulose, dipentanoato de celulose, e co-esteres de celulose tais como dutirato-acetato de celulose, acetato-octanoato de celulose e acetato-propionato de celulose.
Polímeros de celulose adicionais, úteis para a preparação de um opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável inclui acetato de acetaldeído-dimetil celulose, etilcarbonato -acetato de celulose, acetatometilcarbamato de celulose e acetato-dimetilaminocelulose-acetato de celulose. Um polímero acrílico útil para a preparação do opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável inclui, não sendo limitado a, resinas acrílicas compreendendo copolímeros sintetizado de ésteres de ácidos acrílico e metacrílico (p.ex.o copolímero do éster alquílico inferior do ácido acrílico e do éster alquílico inferior do ácido metacrílico) contendo cerca de 0,02 a 0,03 mol de um grupo tri amônio (alquil inferior) por mol dos monômeros acrílico e metacrílico usados. Um exemplo de uma resina acrílica apropriada é um polímero fabricado por Rohm Pharma GmbH e vendido sob a marca registrada Eudragit®RS. Eudragit RS30D é preferido. Eudragit®RS é um copolímero de etil-acrilato (EA), metil-metacrilato (MM) e cloreto de trimetilamíniometilmetacrilato (TAM), insolúvel em água, no qual a proporção molar do TAM para
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os componentes restantes (EA e MM) é de 1:40. Resinas acrílicas tais como
Eudragit®RS podem ser usadas na forma de uma suspensão aquosa.
Em certas concretizações da invenção, o polímero acrílico pode ser selecionado do grupo constituído de copolímeros do ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros metil-metacrilato, etoxietil-metacrilatos, cianoetil-metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero ácido metacrílicoalquilamida, poli(metil-metacrilato), polimetacrilato, copolímero poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, copolímero aminoalquil-metacrilato, poli(anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros glicidil-metacrilato.
Quando o opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável contiver partículas do opióide antagonista revestidas com um revestimento que torna o antagonista substancialmente não liberável, e quando um polímero de celulose ou um polímero acrílico for usado para a preparação da composição do revestimento, plastificantes apropriados, p.ex., acetil-tricloril citrato e/ou acetiltributil citrato também podem ser misturados com o polímero. O revestimento pode também conter aditivos tais como agentes colorantes, talco e/ou estearato de magnésio, que são bem conhecidos no campo de revestimento.
A composição do revestimento pode ser aplicada sobre as partículas do opióide antagonista pulverizando-a sobre as partículas usando qualquer equipamento apropriado de spray conhecido. Por exemplo, um leito fluidificante Wuster pode ser usado no qual um jato de ar, injetado de baixo, fluidifica o material de revestimento e realiza a secagem enquanto o revestimento do polímero insolúvel for pulverizado. A espessura do revestimento vai depender das características da composição do revestimento particular usado. Entretanto, está muito bem dentro da habilidade do especialista da área determinar por experimentação de rotina a espessura ótima de um revestimento particular necessário para uma dosagem particular da presente invenção.
O material hidrofóbico farmaceuticamente aceitável útil para preparar um opióide
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antagonista numa forma substancialmente não liberável inclui um polímero biodegradável contendo um poli(ácido láctico-glicólico) (“PLGA”), um polilactídeo, uma poliglicólida, um polianidrido, um poliéster, policaprolactonas, polifosfazenas, polissacarídeos, polímeros proteináceos, poliésteres, polidioxanona, poligluconato, copolimeros de ácido poliláctico - óxido de polietileno, poli(hidroxibutirato), polipolifosfoéster, ou misturas de quaisquer deles.
Em certas concretizações, o polímero biodegradável contém um poli(ácido láctico/glicólico), um polímero de ácido láctico e glicólico, de peso molecular de cerca 2.000 a 500.000 daltons.A relação do ácido láctico para o glicólico é de cerca 100:0 a cerca 25:75, sendo preferida a relação do ácido láctico para o ácido glicólido de 65:35.
O poli (ácido láctico/glicólico) pode ser preparado pelo processo mostrado no U.S.Patent N.° 4.293.539 (Ludwig et al.), cuja apresentação é incorporada aqui por referência na sai integridade. Em resumo, Ludwig prepara o copolímero por condensação do ácido láctico e do ácido glicólico em presença de um catalisador de polimerização prontamente removível (p.ex., uma resina com forte troca do ion ácido, como Dowex HCR-W2-H). A quantidade do catalisador não é crítica para a polimerização, mas tipicamente é de cerca 0,01 a cerca 20 partes em peso relativo ao peso total do ácido láctico e ácido glicólico combinados. A reação de polimerização pode ser realizada sem solventes, a uma temperatura de cerca de 100°C até 250°C, por aproximadamente 48 a 96 horas, preferivelmente sob pressão reduzida para facilitar a remoção da água e dos subprodutos. O poli (ácido láctico/glicólico) é então recuperado por filtração da mistura reagente fundida em um solvente de ácido orgânico tal como diclorometano ou acetona e depois filtrado para remover o catalisador.
Uma vez que o opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável estiver preparado, ele pode ser combinado com um opióide agonista, juntamente
39/95:................... 'ti com excipientes convencionais conhecidas na área, para preparar a fórmula de dosagem oral, de acordo com a presente invenção.
Em certas concretizações da invenção, a fórmula de dosagem oral é uma cápsula ou um comprimido. Quando formulado como comprimido, os opióides antagonista e antagonista podem ser combinados com um ou mais excipientes inertes, farmaceuticamente atóxicos que são adequados para a fabricação de tabletes. Tais excipientes incluem, por exemplo, um diluente inerte como lactose; agentes aglutinantes e desintegrantes como amido de milho; agentes ligantes como amido; e agentes lubrificantes como estearato de magnésio.
A fórmula de dosagem oral, de acordo com a presente invenção pode ser formulada para permitir imediata liberação do opióide agonista contido nela. Em outras concretizações da invenção, contudo, a fórmula de dosagem oral permite uma liberação sustentada do opióide agonista.
Em certas concretizações, as fórmulas de dosagem oral que permitem uma liberação sustentada do opióide agonista podem ser preparadas misturando o opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável com o agonista e com excipientes farmacêuticos desejados para fornecer um comprimido e depois revestir o comprimido com um revestimento de liberação sustentada.
Em certas concretizações da invenção, o opióide agonista de liberação sustentada pode ser preparado misturando a forma substancialmente não liberável de um opióide antagonista com um opióide agonista numa matriz que atribui aos comprimidos propriedades de liberação sustentada.
Descrição detalhada da preparação de fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada de acordo com a presente invenção é apresentada abaixo.
PREPARAÇÃO DE FÓRMULAS DE DOSAGEM ORAL CONTENDO UM OPIÓIDE AGONISTA E UMA FORMA SUBSTANCIALMENTE NÃO LIBERÁVEL DE UM OPIÓIDE ANTAGONOSTA
Uma combinação do opióide agonista e uma forma substancialmente não
40/95:--· : : J : J liberável de um opióide antagonista pode ser formulada como uma formulação de liberação oral controlada ou sustentada em qualquer tablete apropriada, tablete revestida numa formulação conhecida por aqueles capacitados na área. A fórmula de dosagem oral de liberação sustentada pode incluir opcionalmente um transporte de liberação sustentada que está incorporado numa matriz juntamente com opióide agonista e uma forma não-disponível de um opióide antagonista, ou pode ser aplicado como um revestimento de liberação sustentada.
Em concretizações nas quais o opióide agonista contém hidrocodona, a fórmula de dosagem oral de liberação sustentada pode incluir doses analgésicas de cerca de 8 mg até 50 mg de hidrocodona por unidade de dosagem. Nas fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada nas quais a hidromorfona é o opióide terapeuticamente ativo, ela é incluída numa quantidade de cerca de 2 mg a 64 mg de hidrocloreto de hidromorfona. Numa outra concretização, o opióide agonista contém morfina, e as fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada incluem de aproximadamente 2,5 mg a 800 mg de morfina em peso. Em outras concretizações ainda, o opióide agonista contém oxicodona e as fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada incluem de aproximadamente 2,5 mg a 800 mg de oxicodona. Em certas concretizações preferidas, as fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada incluem de aproximadamente 20 mg a 30 mg de oxicodona. As formulações de liberação controlada de oxicodona apropriadas são conhecidas na arte. Os seguintes documentos descrevem várias formulações de liberação controlada de oxicodona adequadas para o uso da invenção descrita aqui, e processos de sua fabricação: U.S,Patent No.5.266.331; 5.549.912; 5.549.912; 5.508.042; e 5.656.295. O opióide agonista pode conter tramadol e as fórmulas de dosagem oral de liberação sustentada incluir de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg de tramadol por unidade de dosagem. A fórmula de dosagem pode conter mais de um opióide
41/95 Π Γ: Η ?'ί agonista para fornecer um efeito terapêutico substancialmente equivalente.
Alternativamente, a fórmula de dosagem pode conter quantidades equivalentes molares de outros sais do opióide agonista útil na presente invenção.
Em uma concretização preferida da presente invenção, a fórmula de dosagem de liberação sustentada contém estas partículas contendo o opióide agonista, onde as partículas têm um diâmetro de aproximadamente 0,1 mm a 2,5 mm, preferivelmente de cerca de 0,5 mm a 2 mm.
As partículas do opióide agonista são preferivelmente revestidos com filme com um material que permite a liberação do opióide agonista a uma velocidade sustentada em um meio adequado. O revestimento de filme é escolhido para adquirir, em combinação com outras propriedades anunciadas, uma velocidade de liberação in-vitro desejada. As formulações do revestimento de liberação sustentada da presente invenção devem ser capazes de produzir um filme contínuo forte, que seja suave e elegante, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos dos revestimentos, não tóxico, inerte e livre de furos.
As fórmulas de dosagem compreendendo um opióide agonista e uma forma substancialmente não liberável do opióide antagonista podem ser opcionalmente revestidos com um ou mais material apropriado para a regulagem da liberação do opióide agonista ou para proteção da fórmula. Em uma concretização, os revestimentos são feitos para permitir uma liberação tanto dependente do pH quando independente do pH, p.ex., quando expostos ao fluido gastrointestinal. Um revestimento dependente do pH serve para liberar o opióide na área desejada do trato gastrointestinal (Gl). P.ex., o estômago ou o intestino delgado, de modo que o perfil da absorção seja determinado, que seja capaz de fornecer pelo menos aproximadamente oito horas e preferivelmente cerca de doze horas até cerca de 24 horas de analgesia a um paciente. Quando um revestimento independente do pH for desejado, o revestimento é programado para permitir uma liberação ótima do opióide independentemente das mudanças do pH no
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fluido ambiental, p.ex., o trato Gl. Também é possível formular composições que liberam o restante da dose numa outra área do Gl, p.ex., no intestino delgado.
As formulações de acordo com a invenção que utilizam revestimentos dependentes do pH para obter formulações podem também atribuir um efeito de ação dupla, através do qual a droga não protegida é revestida pela camada entérica e é liberada no estômago, enquanto o restante, que é protegido pelo revestimento entérico, é liberado mais adiante no trato gastrointestinal. Os revestimentos que são dependentes do pH podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem goma-laca, acetato-ftalato de celulose (CAP), polivinil acetato-ftalato (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, e copolímeros do éster do ácido metacrílico, zeína e semelhantes.
Em certas concretizações preferidas, o substrato (p.ex., os glóbulos centrais dos tabletes, partículas da matriz), contendo o analgésico opióide (com ou sem o inibidor COX-2) é revestido com um material hidrófobo selecionado de (i) uma alquil-celulose; (ii) um polímero acrílico; ou (iii) misturas dos mesmos. O revestimento pode ser aplicado na forma de uma solução ou dispersão orgânica ou aquosa. O revestimento pode ser aplicado para obter ganho de peso de aproximadamente 2 a 25% do substrato para obter um perfil apropriado de liberação sustentada. Os revestimentos derivados das dispersões aquosas são descritos, p.ex., em detalhes em U.S.Patent Nos. 5.273.760 e 5.286.493, designado para o Cessionário desta invenção e incorporado aqui por referência. Outros exemplos de formulações de liberação sustentada e revestimentos que podem ser usados em concordância com a presente invenção incluem o U.S.Patent Nos. 5.324.351; 5.356.467 e 5.472.712 do Cessionário, sendo através deste incorporado por referência na sua integridade.
Polímeros de Alquil-celulose
Os materiais e polímeros celulósicos, incluindo alquil-celuloses, fornecem materiais hidrófobos bem adequados para revestimento de glóbulos de acordo
43/95: -' z ÀUC:-X'<: com a invenção. Simplesmente através do exemplo, um polímero alquilcelulosico preferido é etil-celulose, apesar de que o artesão irá preferir que outros polímeros de celulose ou alquil-celulose possam ser prontamente empregados, isoladamente ou em combinação, como todo ou parte de um revestimento hidrófobo de acordo com a invenção.
Uma dispersão aquosa de etil-celulose comercialmente disponível é Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Aquacoat® é preparado dissolvendo a etil-celulose em um solvente orgânico imiscível com água e depois emulsificando o mesmo em água em presença de um surfactante e um estabilizante. Depois da homogeneização, para produzir gotículas submicrônicas, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar um pseudolatex. O plastificador não é incorporado no pseudolatex durante a fase de fabricação. Por esta razão, antes de usar o mesmo como um revestimento, é necessário misturar intimamente o Aquacoat® com o plastificante apropriado antes do uso.
Uma outra dispersão aquosa da etilcelulose está comercialmente disponível como Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Este produto é preparado por incorporação do plastificante na dispersão durante o processo de fabricação. Uma massa fundida quente de um polímero, plastificante (dibutil-sebacato), e estabilizante (ácido oléico) é preparada como uma mistura homogênea, que é depois diluída com uma solução alcalina para obter uma dispersão aquosa que pode ser aplicada sobre os substratos.
Polímeros Acrílicos
Para concretizações preferidas da presente invenção, o material hidrófobo que compreende um revestimento de liberação controlada é um polímero acrílico farmaceuticamente aceito, incluindo mas não sendo limitado a polímeros do ácido acrílico e do ácido metacrílico, copolimeros de metil-metacrilato, etoxi-etil metacrilatos, cianoetil-metacrilato, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico),
44/95 copolímero de alquilamida - ácido metacrílico, poli(metil-metacrilato), polimetacrilato, copolímero de poli(metil-metacrilato), poliacrilamida, copolímero metaalquil-metacrilato, poli(anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros de glicidil metacrilato.
Em certas concretizações preferidas, o polímero acrílico encerra um ou mais copolímeros de amônio-metacrilato. Copolímeros de amônio-metacrilato são bem conhecidos na arte, sendo descritos em NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados dos ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico com uma baixa teor de grupos amônio quaternários.
Para obter um perfil desejado de dissolução, pode ser necessário incorporar dois ou mais copolímeros de amônio metacrilato apresentando propriedade físicas diferentes, tais como diferentes razões molares dos grupos quaternários de amônio para ésteres (meta)acrílicos neutros.
Certos polímeros tipo éster do ácido metacrílico são úteis para a preparação de revestimentos dependentes do pH que podem ser usados de acordo com a presente invenção. Por exemplo, existe uma família de copolímeros sintetizados do dietilaminoetil-metacrilato e outros ésteres metacrílicos neutros, conhecidos também como copolímeros do ácido metacrílico ou metacrilatos poliméricos, disponíveis comercialmente como Eudragit® da Rõhm Tech. Inc. Existem vários tipos diferentes do Eudragit®. Por exemplo, Eudragit® E é um exemplo do copolímero do ácido metacrílico que incha e se dissolve em meios ácidos. Eudragit® L é um copolímero do ácido metacrílico que não incha a aproximadamente pH < 5,7 e é solúvel em pH > 7. Eudragit® RL e Eudragit® RS são incháveis em água e a quantidade de água absorvida por estes polímeros depende do pH, entretanto as fórmulas de dosagem revestidas com Eudragit® RL e RS são independentes do pH.
Em certas concretizações preferidas, o revestimento acrílico contém uma mistura de dois vernizes de resina acrílica comercialmente disponíveis na Rõhm
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Pharma sob nomes comerciais Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. O Eudragit® RL30D e a Eudragit® RS30D são copolimeros de ésteres acrílico e metacrílico com baixo teor de grupos quaternários de amônio, a razão molar dos grupos amônio para os ésteres (meta)acrílicos neutros sendo de 1:20 no Eudragit® RL30D e 1:40 no Eudragit® RS30D. O peso molecular médio é de aproximadamente 150.000. As designações codificadas RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade destes agentes. As misturas de Eudragit® RL/RS são insolúveis em água e em fluídos digestíveis. Entretanto, os revestimentos formados dos mesmos são incháveis e permeáveis em soluções aquosas e em fluídos digestivos.
As dispersões de Eudragit® RL/RS da presente invenção podem ser misturadas conjuntamente em quaisquer proporções desejadas para se obter em última instância uma formula de liberação sustentada apresentando um perfil de dissolução desejável. As fórmulas desejadas de liberação sustentada podem ser obtidas, por exemplo, de um revestimento retardador derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL e 50% de Eudragit® RS, e 10% de Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS. Naturalmente, um conhecedor da arte irá reconhecer que outros polímeros acrílicos também podem ser usados, tais como, por exemplo, Eudragit® L.
Plastificadores
Em concretizações da presente invenção onde o revestimento compreende uma dispersão aquosa de material hidrófobo, a inclusão de uma quantidade efetiva de um plastificador na dispersão aquosa do material hidrófobo irá melhorar ainda mais as propriedades físicas do revestimento de liberação sustentada. Por exemplo, porque a etilcelulose tem uma temperatura de transição do vidro relativamente elevada e não forma filmes flexíveis sob condições normais do revestimento, é preferível incorporar um plastificador em um revestimento de
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etilcelulose que contém revestimento de liberação sustentada antes de usar o mesmo como material de revestimento. Geralmente, a quantidade de plastificador incluída numa solução de revestimento é baseada na concentração do formador de filme, p.ex., mais frequentemente de cerca de 50% em peso do formador de filme. A concentração do plastificador, contudo, pode ser determinada apropriadamente depois de uma experimentação cuidadosa com a solução de revestimento particular e o método de aplicação.
Exemplos de plastificadores apropriados para metilcelulose incluem plastificadores insolúveis em água tais como dibutil-sebacato, dietil-ftalato, trietilcitrato. trietil-citrato, e triacetina, apesar de ser possível que outros plastificadores insolúveis em água (como monoglicerídeos acetilatados, ésteres de ftalatos e óleo de mamona, etc.) possam ser usados. O trietil-citrato é um plastificador especialmente preferido para dispersões aquosas da etilcelulose da presente invenção.
Exemplos dos plastificadores apropriados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, ésteres do ácido cítrico, tais como trietil-citrato NF XVI, tributil-citrato, dibutil-ftalato, e possivelmente 1,2propilenoglocol. Outros plastificadores que demonstraram ser apropriados para aumentar a elasticidade dos filmes formados por filmes acrílicos tais como soluções de vernizes de Eudragit® RL/RS incluem polietileno-glicóis, propilenoglicol, dietil-ftalato, óleo de mamona, e triacetina. O trietil-citrato é um plastificador especialmente preferido para as dispersões aquosas da etilcelulose da presente invenção.
Determinou-se posteriormente que a adição de uma pequena quantidade de talco reduz a tendência da dispersão aquosa de grudar durante o processamento e agir como um agente polidor.
PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE GLÓBULOS REVESTIDOS
Quando um material de revestimento hidrófobo de liberação controlada for
47/95 usado para revestir glóbulos farmacêuticos inertes tais como nu pariel 18/20 glóbulos, que já estão revestidos com um opióide agonista, uma pluralidade de glóbulos sólidos de liberação controlada resultante pode ser depois colocada numa cápsula de gelatina com o opióide antagonista numa forma substancialmente não liberável. A fórmula de dosagem fornece uma liberação controlada de uma dose efetiva de opióide agonista quando ingerida e contatada por um fluido ambiental, p.ex., fluídos gástricos ou meio de dissolução.
As fórmulas de glóbulos de liberação controlada da presente invenção liberam lentamente o opióide agonista, p.ex., quando ingerido e exposto aos fluídos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. O perfil de liberação controlado das fórmulas da invenção pode ser alterado, por exemplo, variando a quantidade do revestimento com o material hidrófobo, alterando a maneira pela qual o plastificador é adicionado ao material hidrófobo, variando a quantidade do plastificador relativa ao material hidrófobo, por inclusão de ingredientes adicionais ou excipientes, alterando o método de fabricação, etc. O perfil da dissolução do derradeiro produto pode também der modificado, por exemplo, aumentando ou diminuindo a espessura do revestimento retardador.
Os esferóides ou glóbulos revestidos com um opióide agonista podem ser preparados, p.ex., dissolvendo a droga em água e depois pulverizando a solução sobro o substrato, por exemplo, nu pariel 18/20 glóbulos, usando um inserto de Wuster. Opcionalmente, ingredientes adicionais também podem ser acrescentados antes de revestir os glóbulos para ajudar a ligação do opióide nos glóbulos, e/ou colorir a solução, etc. Por exemplo, um produto que inclui hidroxi-propil-metil-celulose, etc. com ou sem corante (p.ex., Opadry®, comercialmente disponível de Colorcon, Inc.) pode ser adicionado à solução e a solução misturada (p.ex., por cerca de 1 hora) antes da aplicação do mesmo sobre os glóbulos. O substrato revestido resultante, neste exemplo os glóbulos, pode ser então opcionalmente revestido com um agente de barreira, para
48/95 separar o agente terapeuticamente ativo do revestimento hidrófobo de liberação controlada. Um exemplo de um agente de barreira apropriado é um que contém hidroxi-propil-metil-celulose. Entretanto, qualquer formador de filme conhecido na arte pode ser usado. Prefere-se que o agente de barreira não afete a velocidade de dissolução do produto final.
Os glóbulos podem ser então revestidos com uma dispersão aquosa do material hidrófobo. A dispersão aquosa do material hidrófobo preferivelmente também inclui uma quantidade efetiva de plastificador, p.ex., trietil-citrato. Dispersões aquosas pré-formuladas de etilcelulose, tais como Aquacoat® ou Surelease®, podem ser usadas. Se Surlease® for usado, não é necessário adicionar isoladamente um plastificador. Alternativamente, as dispersões aquosas préformuladas de polímeros acrílicos como Eudragit® podem ser usadas.
As soluções de revestimento da presente invenção preferivelmente contêm, além do formador de filme, plastificador e sistema solvente (isto é, água), um corante para oferecer elegância e distinção do produto. A cor pode ser adicionada à solução do agente terapeuticamente ativo em lugar ou em adição à dispersão aquosa do material hidrófobo. Por exemplo, a cor pode ser adicionada ao Aquacoat® via uso de dispersões coloridas baseadas em álcool ou propilenoglicol, lagos de alumínio moído e opacificadores tais como dióxido de titânio adicionando cor com tesoura a soluções de polímeros solúveis em água e depois usando tesoura baixa no Aquacoat®plastificado. Alternativamente, qualquer método apropriado de prover cor às formulações da presente invenção pode ser usado. Ingredientes adequados para fornecer cor à formulação quando uma dispersão aquosa de um polímero acrílico é usada incluem dióxido de titânio e pigmentos coloridos, tais como pigmentos de óxido de ferro. A incorporação de pigmentos pode, entretanto, aumentar a efeito de demora do revestimento.
Material hidrófobo plastificado pode ser aplicado sobre o substrato contendo o
49/95
agente terapeuticamente ativo por pulverização, usando qualquer equipamento de pulverização conhecido na arte. Num método preferido, um sistema de leito fluidizado de Wuster é usado no qual um jato de ar, injetado de baixo, fluidiza o material principal e efetua a secagem enquanto o revestimento de polímero acrílico é pulverizado. Uma quantidade de material hidrófobo suficiente para obter uma liberação controlada predeterminada deste agente terapeuticamente ativo quando o substrato revestido for exposto a soluções aquosas, p.ex., fluidos gástricos, é preferivelmente aplicada, levando-se em consideração as características físicas do agente terapeuticamente ativo, a maneira de incorporação do plastificador, etc. Depois do revestimento com material hidrófobo, um outro revestimento de um formador de filme, como Opadry®, é opcionalmente aplicado aos glóbulos. Este revestimento é fornecido, se for, para reduzir substancialmente a aglomeração das esferas.
A liberação do agente terapeuticamente ativo da formula de liberação controlada da presente invenção pode ser influenciada ainda, i.é, ajustada para uma velocidade desejada, por adição de um ou mais agentes de modificação da liberação, ou fornecendo uma ou mais passagens através do revestimento. A proporção do material hidrófobo para o material solúvel em água é determinada, entre outros fatores, pela velocidade de liberação exigida e pelas características de solubilidade dos materiais selecionado.
Os agentes modificadores da liberação que funcionam como formadores de poros podem ser orgânicos ou inorgânicos, e incluem materiais que podem ser dissolvidos, extraídos ou lixados do revestimento no ambiente de uso. Os formadores de poros podem comprometer um ou mais dos materiais hidrófobos tais como a hidroxi-propil-metil-celulose.
Os revestimentos de liberação sustentada da presente invenção também podem incluir agentes promotores da erosão, tais como amido e gomas.
Os revestimentos de liberação sustentada da presente invenção podem ainda
50/95 ’ incluir materiais úteis para produzir lâmina microporosa no ambiente em uso, como policarbonatos constituídos de poliésteres lineares do ácido carbônico na qual os grupos carbonato reaparecem na cadeia do polímero.
O agente modificador da liberação pode também conter um polímero semipermeáveL
Em certas concretizações preferidas, o agente modificador da liberação selecionado de hidroxi-propil-metil-celulose, lactose estearatos metálicos e misturas de quaisquer dos anteriores.
Os revestimentos de liberação sustentada da presente invenção podem ainda incluir um meio de saída contendo pelo menos um caminho de passagem, orifício ou semelhante. A passagem pode ser formada pelos métodos conforme apresentado no U.S. Patent Nos. 3.845.770; 3.916.889; 4.063.064; e 4.088.864 (todos sendo aqui incorporados por referência). A passagem pode ter qualquer forma, redonda, triangular quadrada, elíptica, irregular, etc.
FORMULAÇÕES DE MATRIZES
Em outras concretizações da presente invenção, a formulação da liberação controlada é conseguida via uma matriz que tem um revestimento de liberação controlada conforme anunciado acima. A presente invenção também compreende comprimidos de liberação sustentada contendo um opióide agonista e partículas de opióide antagonista revestidas com um revestimento que torna o antagonista substancialmente não liberável, nos quais o agonista e o antagonista estão dispersos numa matriz de liberação controlada que proporciona in-vitro velocidades de dissolução do opióide agonista dentro dos limites preferidos e que libera o opióide agonista de uma maneira dependente ou independente do valor de pH. Os materiais apropriados para inclusão numa matriz de liberação controlada irão depender do método usado para formar a matriz.
Por exemplo, uma matriz em adição ao opióide agonista e à forma
51/95 substancialmente não liberável do opióide antagonista revestido pode incluir: Materiais hidrófilos ou hidrófobos, tais como gomas, ésteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteínas, a lista não pretende ser exclusiva, e qualquer material hidrófilo ou hidrófobo farmaceuticamente aceitável, que é capaz de oferecer uma liberação controlada do opióide pode ser usado em concordância com a presente invenção.
Hidrocarbonetos digestíveis, de cadeia longa (Cs - C5o especialmente C12 - C40), substituídos ou não-substituídos, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, ésteres de glicerila de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais, e estearil-álcool e polialquileno-glicóis.
Entre estes polímeros, polímeros acrílicos, especialmente Eudragit® RSPO - os éteres de celulose, especialmente os hidroxi-alquil-celuloses e carboxil-alquilcelulose, são os preferidos. A fórmula de dosagem oral pode conter entre 1% e 80% (em peso) de pelo menos um material hidrófilo ou hidrófobo.
Quando o material hidrófobo é um hidrocarboneto, o hidrocarboneto tem preferivelmente um ponto de fusão entre 25°C e 90°C. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, os álcoois graxos (alifáticos) são os preferidos. A fórmula de dosagem oral pode conter até 6% (em peso) de pelo menos um polialquilenoglicol.
O material hidrófobo é de preferência selecionado de um grupo constituído de alquil-celuloses, polímero de ácidos acrílico e metacrílico, goma-laca, zeína, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, ou misturas dos mesmos. Em certas concretizações preferidas da presente invenção, o material hidrófobo é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não sendo limitado a, copolímeros do ácido acrílico e ácido metacrílico, metil-metacrilato, copolímero aminoalquil-metacrilato, poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico), copolímero do ácido metacrílico e alquilamina, poli (metil-metacrilato) (anidrido), Polimetacrilato, poliacrilamida, poli (anidrido do ácido metacrílico), e copolímeros
52/95 de glicidil-metacrilato. Em outras concretizações, o material hidrófobo é selecionado de materiais tais como hidroxi-alquil-celulose, como hidroxi-propilmetil-celulose e misturas dos precedentes.
Os materiais hidrófobos preferidos são insolúveis em água com mais ou menos pronunciadas tendências hidrófilas e/ou hidrófobas. De preferência, os materiais hidrófobos úteis na invenção têm um ponto de fusão de aproximadamente 30°C a 200°C, preferivelmente entre 45°C a 90°C, aproximadamente. Especificamente, o material hidrófobo pode compreender ceras naturais ou sintéticas, álcoois graxos (tais como laurilico, miristilico, esteárico, cetilico ou, preferivelmente, álcool cetoesteárco), ácidos graxos, incluindo, mas não sendo limitados a, ésteres de ácidos graxos, glicerídeos de ácidos graxos (mono-, di-, e tri-glicérides), gorduras hidrogenadas, hidrocarbonetos, ceras normais, ácido esteárico, estearil álcool e materiais hidrófilos e hidrófobos tendo cadeia principal de hidrocarboneto. As ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelhas, glicocera, cera de mamona e cera de carnaúba. Para fins da presente invenção, uma substância tipo cera é definida como qualquer material que é normalmente sólido à temperatura ambiente e tem um ponto de fusão entre 30°C e 100°C aproximadamente.
Materiais hidrófobos apropriados que podem ser usados em concordância com a presente invenção incluem hidrocarbonetos digestíveis, de cadeia longa (Cs C5o, especialmente C12 - C40), substituídos ou não substituídos, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, gliceril-ésteres de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais e ceras naturais e sintéticas. Os hidrocarbonetos de ponto de fusão entre 25°C e 90°C são os preferidos. Dos materiais de hidrocarbonetos de cadeia longa, os álcoois graxos (alifáticos) são preferidos em certas concretizações. As fórmulas de dosagem oral podem conter até 60% (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digestível de cadeia longa.
Preferivelmente, uma combinação de dois ou mais materiais hidrófobos é
incluída nas formulações das matrizes. Se um material hidrófobo adicional for incluído, ele é de preferência selecionado entre ceras naturais e sintéticas, ácidos graxos, álcoois graxos, e misturas dos mesmos. Exemplos incluem cera de abelhas, cera de carnaúba, álcoois esteárico e estearílico. Esta lista não pretende ser exclusiva.
Uma matriz apropriada particular contém pelo menos uma hidroxi-alquil-celulose solúvel em água, pelo menos álcool alifático de (C12 - C36, especialmente Cu C22) e, opcionalmente, pelo menos um poli-alqueno-glicol. A pelo menos uma hidroxi-alquil-celulose é de preferência uma hidróxi (C4 a C6) alquil-celulose, como hidroxi-propil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose e, especialmente, hidroxi-etil-celulose. A quantidade da pelo menos uma hidroxi-alquil-celulose na presente fórmula de dosagem oral será determinada, entre outros, pela velocidade precisa da liberação do opióide exigida. O pelo menos um álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool laurílico, álcool miristílico, ou álcool estearílico. Nas concretizações particularmente preferidas da presente fórmula de dosagem oral, entretanto, o pelo menos um álcool alifático é o álcool cetílico ou o álcool cetoestearílico. A quantidade do pelo menos um álcool alifático na presente fórmula de dosagem oral será determinada, como acima, pela velocidade precisa de liberação do opióide exigida. Ela irá depender de se pelo menos um polialquileno-glicol está presente ou ausente na fórmula de dosagem oral. Na ausência do pelo menos um polialquileno-glicol, a fórmula de dosagem oral preferivelmente contém entre 20% e 50% (em peso) do pelo menos um álcool alifático. Quando pelo menos um polialquileno-glicol está presente na fórmula de dosagem oral, então o peso combinado do pelo menos um álcool alifático e do pelo menos um polialquileno-glicol de preferência constitui entre 20% e 50% (em peso) da dosagem total.
Em uma concretização, a proporção entre, p.ex., pelo menos uma hidroxi-alcoilcelulose ou resina acrílica e pelo menos um álcool alifático/polialquileno-glicol
54/95 determina, numa extensão considerável, a velocidade de liberação do opióide da formulação. Uma proporção entre a pelo menos uma hidroxialquil-celulose e o pelo menos um álcool alifático/polialquileno-glicol entre 1:2 e 1:4 é preferida, sendo especialmente preferida uma proporção entre 1:3 e 1:4.
O pelo menos um polialquileno-glicol pode ser, por exemplo, o polipropinlenoglicol ou, o que é preferido, polietileleno-glicol. O número médio do peso molecular do pelo menos um polialquileno-glicol é de preferência entre 1.000 e 15.000, especialmente entre 1.500 e 12.000.
Uma outra matriz de liberação controlada apropriada pode compreender uma alquil-celulose (especialmente etil-celulose), um álcool alifático C12 - C36, e, opcionalmente, um polialquileno-glicol.
Em outra concretização preferida, a matriz inclui uma combinação farmaceuticamente aceitável de pelo menos dois materiais hidrófobos.
Em adição aos ingredientes acima, uma matriz de liberação controlada pode também conter quantidades adequadas de outros materiais, p.ex., diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes e deslizantes que são convencionais na arte farmacêutica.
PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE ESFERAS BASEADAS EM MATRIZES Para facilitar a preparação de uma fórmula de dosagem oral sólida, de liberação controlada, segundo esta invenção, qualquer método de preparação de uma matriz conhecido para aqueles habilitados na profissão pode ser usado. Por exemplo, a incorporação na matriz pode ser realizada, por exemplo, por (a) formação de grânulos contendo pelo menos uma hidroxialquil-celulose solúvel em água e opióide ou um sal do opióide; (b) mistura da hidroxyalquil-celulose contendo grânulos com pelo menos um álcool alifático C12 - C36; e (c) opcionalmente, comprimindo e formando os grânulos. De preferência, os grânulos são formados por granulação úmida da hidroxialquil-celulose/ opióide com água. Numa concretização particularmente preferida deste processo, a
55/9fl·’ L· .L :-J ' quantidade de água adicionada durante o passo da granulação úmida é especificada de preferência entre 1,5 e 5 vezes, especialmente entre 1,75 4 3,5 vezes o peso do opióide seco.
Em ainda outras concretizações, o agente esferonificante, juntamente com o ingrediente ativo, pode ser esferonificado para formar esferóides. A celulose micro-cristalina é preferida. Uma celulose micro-cristalina apropriada é, por exemplo, o material vendido como Avicel PH 101 (Marca Registrada, FMC Corporation). Nestas concretizações, além do ingrediente ativo e do agente esferonizante, os esferóides podem conter ainda um aglutinante. Aglutinantes apropriados, tais como polímeros solúveis em água, de baixa viscosidade, serão bem conhecidos por aqueles capacitados na arte farmacêutica. Contudo, a hidroxi alquil-celulose inferior, solúvel em água, assim como hidroxipropilcelulose são as preferidas. Adicionalmente (ou alternativamente) os esferóides podem conter um polímero insolúvel em água, especialmente um polímero acrílico, um copolímero acrílico, como um copolímero ácido metacrílico - etil acrilato, ou etil-celulose. Em tais concretizações, o revestimento de liberação sustentada irá genericamente incluir um material hidrófobo como (a) cera, seja isolada ou misturada com um álcool graxo; ou (b) goma-laca ou zeína.
Matriz de Fusão-Extrusão
Aa matrizes de liberação sustentada podem ser preparadas também via técnicas de fusão-granulação ou fusão-extrusão, uma vez que as técnicas usadas não danificam a integridade da forma substancialmente não liberável do opióide antagonista adicionado durante a preparação da matriz na extensão em que a quantidade suficiente do opióide antagonista focar disponível para ser liberada no sistema gastrointestinal após a administração oral. Alternativamente, o passo de fusão-extrusão pode ser executado com o opióide agonista para produzir partículas de liberação sustentada do agonista, que pode ser depois combinado com a forma substancialmente não liberável do opióide antagonista.
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Geralmente, as técnicas de fusão-granulação envolvem a fusão de um material hidrófobo normalmente sólido, p.ex., uma cera, e incorporação no mesmo de uma droga em pó. Para se obter uma dosagem de liberação sustentada, pode ser necessário incorporar uma substância hidrófoba adicional, p.ex., etil-celulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, no material hidrófobo de cera fundida. Exemplos de fórmulas de liberação sustentada preparadas através de técnicas de fusão-granulação são encontrados em U.S. Patent No. 4.861.598, cedidos ao Cessionário da presente invenção e através desta incorporado por referência na sua integridade.
O material hidrófobo adicional pode conter uma ou mais substâncias termoplásticas tipo cera insolúveis em água possivelmente misturadas com uma ou mais substâncias termoplásticas tipo cera que são menos hidrófobas do que as ditas ou mais insolúveis em água substâncias tipo cera. Para conseguir uma liberação constante, as substâncias parecidas com cera individuais da formulação devem ser substancialmente não degradáveis e insolúveis em fluidos gastrointestinais durante as fases iniciais da liberação. Substâncias úteis, insolúveis em água, semelhantes a ceras, podem ser aquelas com uma solubilidade em água que é inferior a cerca de 1:5.000 (w/w).
Além dos ingredientes acima, uma matriz de liberação sustentada também pode conter quantidades apropriadas de outros materiais, p.ex., diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, aromatizantes, e deslizantes que são convencionais na arte farmacêutica em quantidades de até 50% aproximadamente em peso do particulado, se desejado.
Exemplos específicos de transportadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para formular fórmulas de dosagem estão descritas em Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacêuticos) American Pharmaceutical Association (1986), incorporado aqui por referencia.
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Multiparticulados de Fusão Extrusão
A preparação de uma matriz fundida e extrusada apropriada de acordo com a presente invenção, por exemplo, pode incluir os passos de misturar o opióide analgésico, juntamente com pelo menos um material hidrófobo e preferivelmente o material hidrófobo adicional para obter uma mistura homogênea. A mistura homogênea é então aquecida até uma temperatura suficiente para pelo menos amolecer a mistura suficientemente para extrusar a mesma. A mistura homogênea resultante é então extrusada para formar fios. O extrusado é preferivelmente esfriado e cortado em multiparticulados por qualquer método conhecido na arte. Os fios são esfriados e cortados em multiparticulados. Os multiparticulados são então misturados com partículas de um opióide antagonista cobertas com um revestimento que torna o antagonista substancialmente não liberável e dividido em doses unitárias. O extrusado preferivelmente tem um diâmetro entre 0,1 e 5 mm aproximadamente e permite uma liberação sustentada do opióide agonista por um período de tempo de 8 a 24 horas aproximadamente.
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Um processo adicional para a preparação da fusão extrusão da presente invenção inclui uma medição direta no extrusor de um material hidrófobo, um agente terapeuticamente ativo e um aglutinante opcional; um aquecimento da mistura homogênea; extrusão da mistura homogênea para através desta formar fios; resfriamento dos fios contendo a mistura homogênea; corte dos fios em partículas com um tamanho entre 0,1 mm e 12mm aproximadamente; e combinação das partículas com as partículas do opióide antagonista revestido e sua divisão em doses. Neste aspecto da invenção, é realizado um processo relativamente contínuo de fabricação.
O diâmetro da abertura ou da porta de saída do extrusor pode ser ajustada para variar a espessura dos fios extrusados. Além disso, a parte de saída do extrusor não precisa ser redonda; ela pode ser alongada, retangular, etc. Os fios
58/95 existentes podem ser reduzidos para partículas usando-se um cortador de arame a quente, guilhotina, etc.
O sistema multiparticulado de fusão extrusão pode ser, por exemplo, em forma de grânulos, esferóides ou grãos, dependendo do orifício de saída do extrusor. Para fins da presente invenção, bs termos “multiparticulado(s) de fusão extrusão” d “sistema(s) multiparticulados de fusão extrusão” e “partículas fundidas e entrosadas” devem se referir a uma pluralidade de unidades, de preferência dentro de um limite de tamanho e/ou forma semelhante e contendo um ou mais agentes ativos e um ou mais excipientes, preferivelmente incluindo um material hidrófobo conforme descrito aqui. Neste aspecto, os multiparticulados de fusão extrusão estarão variando entre 0,1 e 12 mm aproximadamente em largura e terão um diâmetro entre 0,1 e 5 mm aproximadamente. Além disso, deve ser entendido que os multiparticulados de fusão extrusão podem ser de qualquer forma geométrica dentro destes limites de tamanho. Alternativamente, o extrusado pode ser simplesmente cortado em comprimentos desejados e dividido em doses unitárias do agente terapeuticamente ativo sem a necessidade de um passo de esferização.
Nas concretizações preferidas, as fórmulas de dosagem oral são preparadas para incluir uma quantidade efetiva de particulados de fusão extrusão dentro de uma cápsula. Por exemplo, uma pluralidade de multiparticulados de fusão extrusão pode ser colocada em cápsulas de gelatina numa quantidade suficiente para fornecer uma liberação sustentada efetiva da dose quando ingerida e em contato com os fluidos gástricos.
Em uma outra concretização preferida, uma quantidade adequada do extrusado multiparticulado é combinada com partículas revestidas do opióide antagonista e comprimida em tabletes orais usando um equipamento convencional de fabricação de tabletes e técnicas padrão. As técnicas e as composições para a fabricação de tabletes (comprimidas e moldadas), cápsulas (gelatina dura e
59/95 mole) e pílulas também estão descritas em Reminqtorís Pharmaceutical
Sciences, (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1998), incorporado por referência.
Opcionalmente, os sistemas ou tabletes multiparticulares de fusão e extrusão de liberação sustentada podem ser revestidos, ou a cápsula de gelatina pode ser 5 também revestida, com um revestimento de liberação sustentada tal como os revestimentos de liberação sustentada descritos acima. Estes revestimentos preferivelmente incluem uma quantidade suficiente de material hidrófobo para obter um nível de ganho de peso de 2 a 5% aproximadamente, apesar do revestimento puder ser maior dependendo das propriedades físicas do composto 10 do opióide analgésico particular e da velocidade de liberação desejada, entre outras coisas.
As fórmulas de dosagem unitária de fusão-extrusão da presente invenção podem incluir ainda combinações de multiparticulados de fusão-extrusão contendo um ou mais agentes terapeuticamente ativos citados acima antes de 15 serem encapsulados. Além disso, as fórmulas de dosagem unitária também podem incluir uma quantidade de um opióide agonista de liberação imediata para pronto efeito terapêutico. O opióide agonista liberável imediatamente pode ser incorporado, p.ex., como esferas separadas dentro de uma cápsula de gelatina, ou pode ser revestido na superfície dos multiparticulados depois da 20 preparação das fórmulas de dosagem (p.ex., revestimento de liberação controlado ou baseado na matriz). As fórmulas de dosagem unitária da presente invenção pode conter também uma combinação de glóbulos de liberação controlada e multiparticulados de matriz para conseguir o efeito desejado.
As formulações de liberação sustentada da presente invenção de preferência 25 liberam lentamente o opióide agonista, p.ex., quando ingeridas e expostas a fluidos gástricos, e depois aos fluidos intestinais. O perfil da liberação sustentada das formulações de fusão-extrusão da invenção pode ser alterado, por exemplo, através da variação da quantidade do retardante, isto é, do material hidrófobo,
60/95 pela variação da quantidade do plastificador relativa ao material hidrófobo, pela inclusão de ingredientes ou excipientes adicionais, pela alteração do método de fabricação, etc.
Em outras concretizações da invenção, o material fundido-extrusado é preparado sem a inclusão do opióide agonista e/ou das partículas revestidas do opióide antagonista, que são adicionados posteriormente ao extrusado. Tais formulações tipicamente terão as drogas misturadas conjuntamente com o material extrusado da matriz, e depois a mistura seria prensada em tabletes para permitir uma lenta liberação do opióide agonista. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando a agente terapeuticamente ativo incluído na formula for sensível a temperaturas necessárias para amolecer o material e/ou o material retardante.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Os exemplos a seguir ilustram vários aspectos da presente invenção. Eles não devem ser explicados para limitar as reivindicações de qualquer maneira.
EXEMPLO 1
No exemplo 1, uma fórmula substancialmente não liberável de um opióide antagonista (naltrexona HCI) é preparada por revestimento de partículas da naltrexona com um revestimento que torna o antagonista substancialmente não liberável.
FÓRMULA:
Ingredientes Amt/unidade (mg)
CARGA
Naltrexona HCI 5,0
Esferas de Açúcar (30/35 mesh) 50,0
Opadry White Y-5-7068 2,5
61/95
Água purificada 42,5*
REVESTIMENTO
Opadry White Y-5-7068 3,02
Água Puirificada 17,11*
REVESTIMENTO DE NÃO-LIBERAÇÃO (PARA TORNAR 0 OPIÓIDE ANTAGONISTA SUBSTANCIALMENTE NÀO LIBERÁVEL
Eudragit RS30D (peso seco) 12,10
Citrato de Trietila 2,42
Talco 4,84
Água Purificada 49,21*
REVESTIMENTO
Opadry White Y-5-7068 4,12
Agua Purificada 23,35*
Total 84,0
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Preparação da Dissolver a Naltrexona HCI em Ághua Purificada. Uma
Solução vez dissolvida, adicionar o Opadry White e continuar misturando até atingir uma dispersão homogênea.
2. Carregamento Aplicar a dispersão acima sobre as Esferas de Açúcar usando uma máquina de revestimento de leito fluido.
3. Revestimento Preparar uma solução de revestimento por dispersão do Opadry White em Água Purificada. Aplicar esta dispersão sobre as esferas de açúcar carregadas com Naltrexona HCI usando uma máquina de revestimento
62/95
de leito fluido.
4. Revestimento retardante Preparar o revestimento de não-liberação misturando Eudragit RS30D, Citrato de Trietila, Talco e Água Purificada. Aplicar esta dispersão sobre a esferas de açúcar cobertas e revestidas usando uma máquina de revestimento de leito fluido.
5. Revestimento Preparar uma segunda solução de revestimento dispersando o Opadry White em Água Purificada. Aplicar esta dispersão sobre as esferas revestidas de Naltrexona não-liberável, usando uma máquina de revestimento de leito fluido.
6. Cura Curar as esferas a 45°C por aproximadamente 48 horas.
EXEMPLO 2
No Exemplo2, uma formula substancialmente não liberável de um opióide antagonista (naltrexona HCl) é preparada comonaltrexona contendo granulados.
Os granulados são constituídos por naltrexona HCl dispersa numa matriz que torna o antagonista substancialmente não liberável.
FÓRMU LA:
Ingredientes AmtZunidade(mg)
Naltrexona HCl 5,0
Dicálcio Fosfato 53,0
Poli (Gl-Lactide-Co-Glicolide) polímero (PLGA) PM ~ 100.000 12,0
Etil Acetato
Total 70,0
* Usado como vehículo para aplicações do polímero PLGA.
63/95
PROCESSO:
1. Preparação da Solução Dissolver o PLGA em Etil Acetato por mistura.
2. Granulação Colocar a Naltrexona HCI e o Dicálcio Fosfato na máquina de revestimento de leito fluido, pulverizando sobre a solução.
EXEMPLO 3
No Exemplo 3, uma formula substancialmente não liberável de um opióide antagonista (naltrexona HCI) é preparada como esferas extrusadas de nalterexona HCI
FÓRM ULA:
Ingredientes Amt/unidade(mg)
Naltrexona HCI 5,0
Eudragit RSPO 180,0
Álcool Estearílico 55,0
Total 240,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar os escamas de álcool através do moinho de impacto.
2. Mistura Misturar a Naltrexona HCI, Eudragit e o Álcool Estearílico moído num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Continuamente alimentar o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar os fios resultantes na esteira.
4. Resfriamento Permitir que os fios esfriem na esteira.
64/95
5. Granulação Cortar os fios esfriados em grãos usando um Peletizador.
6. Peneiramento Peneire os grãos e recolha a parte desejada da peneira.
Exemplo 4
Tabletes de Liberação Controlada de Bitartarato de Hidrocodona com Glóbulos de Naltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade(mg)
Bitartarato de Hydrocodona 30,00
Álcool Estearílico 44,4
Dicálcio Fosfato Anidro (pulverizado) 62,0
Celulose Microcristalina 62,0
Behenato de Glicerila 20,0
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 1) 84,0
Estearato de Magnésio 2,0
Opadry Red 10,0
Agua Purificada 56,7*
Total 314,0
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas do Álcool Estearílico através do moinho oscilante.
2. Mistura Misturar o Bitartarato de Hidrocodona, o Álcool Estearílico moído e o Behenato de Glicerila num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar o material resultante aquecido na esteira.
4. Esfriamento Permitir que o extrusado esfrie na esteira.
65/95
5. Moagem Moer o extrusado esfriado usando um moinho oscilante
6. Mistura Misturar o extrusado moído, glóbulos de naltrexona HCI (do Exemplo 1) e a Estearato de Magnésio.
7. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa do tabletes.
8. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme por dispersão do Opadry em Água Purificada e aplicar aos miolos de tabletes.
EXEMPLO 5
Tabletes de Liberação Controlada de Bitartarato de Hidrocodona com
Granulação de Naltrexona HCI
Ingredientes AmVunidade(mg)
Bitartarato de Hydrocodona 30,00
Álcool Estearílico 44,4
Dicálcio Fosfato Anidro (pulverizado) 62,0
Celulose Microcristalina 62,0
Behenato de Glicerila 20,0
Granulação de Naltrexona HCI (Exemplo 2) 70,0
Estearato de Magnésio 2,0
Opadry Red 10,0
Agua Purificada 56,7*
Total 300,0
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Moagem
Passar as escamas do Álcool Estearílico através do moinho
66/1)5'
oscilante.
2. Mistura Misturar o Bitartarato de Hidrocodona, o Álcool Estearílico moído e o Behenato de Glicerila num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar o material resultante aquecido na esteira.
4. Esfriamento Permitir que o extrusado esfrie na esteira.
5. Moagem Moer o extrusado esfriado usando um moinho oscilante
6. Mistura Misturar o extrusado moído, glóbulos de naltrexona HCI (do Exemplo 1) e a Estearato de Magnésio.
7. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa do tabletes.
8. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme por dispersão do Opadry em Água Purificada e aplicar aos miolos de tabletes.
EXEMPLO 6
Tabletes de Liberação Controlada de Oxicodona HCI com Glóbulos de
Maltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Oxicodona HCI 20,00
Lactose Seca com Spray 59,25
Povidona 5,00
Eudragit RS 30D (peso a seco) 10,00
Triacetina 2,00
Álcool Estearílico 25,00
Talco 2,50
Estearato de Magnésio 1,25
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 1) 84,00
67/95.' : : : :: :
Opadry Pink 6,00
Água Purificada 34,00*
Total 215,00
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Preparação da Solução Plastificar o Eudragit com Triacetina misturando-os.
2. Granulação Colocar a Oxicodona HCI, a Lactose Seca com Spray e a Povidona no granulador de leito fluido e aplicar a solução acima.
3. Moagem Passar a granulação através do moinho de impulsão rotativa.
4. Secagem Secar a granulação se o teor de umidade for muito elevado.
5. Enceramento Fundir o Álcool Estearílico e encerar a granulação acima adicionando o Álcool Estearílico à granulação enquanto mistura.
6. Esfriamento Esfrie a granulação encerada fundida no secador de leito fluido.
7. Moagem Passar a granulação encerada esfriada através do moinho de impulsão rotativa.
8. Mistura Misturar a granulação encerada moída , Talco, Estearato de Magnésio e glóbulos de Naltrexona HCI (do Exemplo 1).
9. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa de tabletes
10. Preparar uma solução de revestimento do filme dispersando
Revestimento Opadry em Água Purificada e aplicá-la aos núcleos das
tabletes.
EXEMPLO 7
Tabletes de Oxicodona HCI de Liberação Controlada com Granulação de
Naltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Oxicodona HCI 20,00
Lactose Seca com Spray 59,25
Povidona 5,00
Eudragit RS 30D (peso a seco) 10,00
T riacetina 2,00
Álcool Estearílico 25,00
Talco 2,50
Estearato de Magnésio 1,25
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 2) 70,00
Opadry Pink 6,00
Água Purificada 34,00*
Total 201,00
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Preparação Plastificar o Eudragit com Triacetina misturando-os.
da Solução
2. Granulação Colocar a Oxicodona HCI, a Lactose Seca com Spray e a Povidona no granulador de leito fluido e aplicar a solução acima.
3. Moagem Passar a granulação através do moinho de impulsão rotativa.
69/S5.'- _ < >·'. : :
4. Secagem Secar a granulação se o teor de umidade for muito elevado.
5. Enceramento Fundir o Álcool Estearílico e encerar a granulação acima adicionando o Álcool Estearílico à granulação enquanto mistura.
6. Esfriamento Esfrie a granulação encerada fundida no secador de leito fluido.
7. Moagem Passar a granulação encerada esfriada através do moinho de impulsão rotativa.
8. Mistura Misturar a granulação encerada moída, Talco, Estearato de Magnésio e glóbulos de Naltrexona HCI (do Exemplo 2).
9. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa de tabletes
10. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme dispersando Opadry em Água Purificada e aplicá4a aos núcleos das tabletes.
EXEMPLO 8
Cápsulas de Liberação Controlada de Hidromorfona HCI com Glóbulos de
Naltrexona HCI Extrusadas
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Hidromorfona HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Etilcelulose 4,5
Álcool Estearílico 27,0
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 3) 240,0
Cápsulas de Gelatina Dura V
Total 360,0
70/35
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas de Álcool Estearílico pelo moinho de impacto
2. Mistura Misturar Hidromorfona HCI, Eudragit, Etilcelulose e o Álcool Esterílico moído no misturados de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado na extrusora de parafuso duplo e coletar os fios resultantes na esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre a esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em grãos usando um peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os grãos e coletar a porção desejada da peneira.
7. Encapsulame nto Preencha as cápsulas de gelatina dura com os grãos de Hidromorfona HCI a 120 md e com os grãos de Naltrexona HCI (do Exemplo 3) a 240 mg
EXEMPLO 9
Tabletes de Liberação Controlada de Bitartarato de Hidrocodona com Glóbulos de Naltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Bitartarato de Hydrocodona 30,00
Álcool Estearílico 44,4
Dicálcio Fosfato Anidro (pulverizado) 62,0
Celulose Microcristalina 62,0
Behenato de Glicerila 20,0
Glóbulos de Naltrexona HCI(Exemplo 1) 84,0
Estearato de Magnésio 2,0
Opadry Red 10,0
Agua Purificada 56,7*
71/θ5: E E : < < ?< : :
Total 314,0
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas do Álcool Estearílico através do moinho oscilante.
2. Mistura Misturar o Bitartarato de Hidrocodona, o Álcool Estearílico moído e o Behenato de Glicerila num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar o material resultante aquecido na esteira.
4. Esfriamento Permitir que o extrusado esfrie na esteira.
5. Moagem Moer o extrusado esfriado usando um moinho oscilante
6. Mistura Misturar o extrusado moído, glóbulos de naltrexona HCI (do Exemplo 1) e a Estearato de Magnésio.
7. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa do tabletes.
8. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme por dispersão do Opadry em Água Purificada e aplicar aos miolos de tabletes.
EXEMPL010
Tabletes de Liberação Controlada de Bitartarato de Hidrocodona com
Granulação de Naltrexona HCI__________________________________________
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Bitartarato de Hydrocodona 30,00
Álcool Estearílico 44,4
72/ζ& T f
Dicálcio Fosfato Anidro (pulverizado) 62,0
Celulose Microcristalina 62,0
Behenato de Glicerila 20,0
Granulação de Naltrexona HCl (Exemplo 2) 70,0
Estearato de Magnésio 2,0
Opadry Red 10,0
Agua Purificada 56,7*
Total 300,5
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas do Álcool Estearílico através do moinho oscilante.
2. Mistura Misturar o Bitartarato de Hidrocodona, o Álcool Estearílico moído e o Behenato de Glicerila num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar o material resultante aquecido na esteira.
4. Esfriamento Permitir que o extrusado esfrie na esteira.
5. Moagem Moer o extrusado esfriado usando um moinho oscilante
6. Mistura Misturar o extrusado moído, glóbulos de naltrexona HCl (do Exemplo 1) e a Estearato de Magnésio.
7. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa do tabletes.
8. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme por dispersão do Opadry em Água Purificada e aplicar aos miolos de tabletes.
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Exemplo 11
Tabletes de Liberação Controlada de Oxicodona HCI com Glóbulos de
altrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Oxicodona HCI 20,00
Lactose Seca com Spray 58,75
Povidona 5,00
Eudragit RS 30D (peso a seco) 10,00
Triacetina 2,00
Álcool Estearílico 25,00
Talco 2,50
Estearato de Magnésio 1,25
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 1) 84,00
Opadry Pink 6,00
Água Purificada 34,00*
Total 215,00
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Preparação da Solução Plastificar o Eudragit com Triacetina misturando-os.
2. Granulação Colocar a Oxicodona HCI, a Lactose Seca com Spray e a Povidona no granulador de leito fluido e aplicar a solução acima.
3. Moagem Passar a granulação através do moinho de impulsão rotativa.
4. Secagem Secar a granulação se o teor de umidade for muito
74/95
elevado.
5. Enceramento Fundir o Álcool Estearílico e encerar a granulação acima adicionando o Álcool Estearílico à granulação enquanto mistura.
6. Esfriamento Esfrie a granulação encerada fundida no secador de leito fluido.
7. Moagem Passar a granulação encerada esfriada através do moinho de impulsão rotativa.
8. Mistura Misturar a granulação encerada moída , Talco, Estearato de Magnésio e glóbulos de Naltrexona HCI (do Exemplo 1).
9. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa de tabletes
10. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme dispersando Opadry em Água Purificada e aplicá-la aos núcleos das tabletes.
EXEMPLO 12
Tabletes de Liberação Controlada de Oxicodona HCI com granulação de
Naltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Oxicodona HCI 20,00
Lactose Seca com Spray 58,75
Povidona 5,00
Eudragit RS 30D (peso a seco) 10,00
Triacetina 2,00
Álcool Estearílico 25,00
Talco 2,50
Estearato de Magnésio 1,25
75/95
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 2) 70,00
Opadry Pink 6,00
Água Purificada 34,00*
Total 201,00
* Permanece no produto apenas como umidade residual.
PROCESSO:
1. Preparação da Solução Plastificar o Eudragit com Triacetina misturando-os.
2. Granulação Colocar a Oxicodona HCI, a Lactose Seca com Spray e a Povidona no granulador de leito fluido e aplicar a solução acima.
3. Moagem Passar a granulação através do moinho de impulsão rotativa.
4. Secagem Secar a granulação se o teor de umidade for muito elevado.
5. Enceramento Fundir o Álcool Estearílico e encerar a granulação acima adicionando o Álcool Estearílico à granulação enquanto mistura.
6. Esfriamento Esfriar a granulação encerada fundida no secador de leito fluido.
7. Moagem Passar a granulação encerada esfriada através do moinho de impulsão rotativa.
8. Mistura Misturar a granulação encerada moída , Talco, Estearato de Magnésio e glóbulos de Naltrexona HCI (do Exemplo 1).
9. Compressão Comprimir a granulação resultante usando uma prensa de tabletes
10. Revestimento Preparar uma solução de revestimento do filme dispersando Opadry em Água Purificada e aplicá-la aos núcleos das
76/95 >< . < >< = :
tabletes.
EXEMPLO 13
Cápsulas de Liberação Controlada de Hidromorfona HCI com Glóbulos de
Naltrexona HCI Extrusadas
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Hidromorfona HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Etilcelulose 4,5
Álcool Estearílico 27,0
Glóbulos de Naltrexona HCI (Exemplo 3) 240,0
Cápsulas de Gelatina Dura
Total 360,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas de Álcool Estearílico pelo moinho de impacto
2. Mistura Misturar Hidromorfona HCI, Eudragit, Etilcelulose e o Álcool Esterílico moído no misturados de corpo duplo.
3. Extrusào Alimentar continuamente o material misturado na extrusora de parafuso duplo e coletar os fios resultantes na esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre a esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em grãos usando um peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os grãos e coletar a porção desejada da peneira.
7. Encapsulamen Preencher as cápsulas de gelatina dura com os grãos de Hidromorfona HCI a 120 md e com os grãos de
77/95
to Naltrexona HCI (do Exemplo 3) a 240 mg
EXEMPLO 14
Tabletes de Hidrocloreto de Oxicodona de Liberação Controlada de 10 mg Hidrocloreto de Oxicodona de Fabricação Orgânica (10 mg/tablete) e lactose seca no spray (72,25 mg/tablete) são transferidos para um misturador de dimensão apropriada e misturados por aproximadamente 6 minutos. Pó de Eudragit® RS PM (6 mg/tablete) é disperso e, etanol. Enquanto os pós são misturados, os pós são granulados com a dispersão e a mistura continua até que uma massa granular úmida seja formada. Se necessário, mais etanol deve ser adicionado para atingir o ponto final da granulação. A granulação é transferida para um secador de leito fluido e seca a 30°C, e depois passada por uma peneira de 12 mesh. O Eudragit® RS PM restante (9 mg/tablete) é disperso num solvente de 90 partes de etanol e 10 partes de água purificada, e pulverizado sobre os grânulos no granulador/secador de leito fluido a 30°C. Os seguida o granulado é passado por uma peneira de 12 mesh. O álcool estearílico (25 mg/tablete) é derretido a aproximadamente 60-70°C Os grânulos quentes são devolvidos ao misturador. Enquanto são misturados, é adicionado o álcool estearílico fundido. Os grânulos revestidos são removidos do misturador e deixados para esfriar. Depois disso, eles são passados por uma peneira de 12 mesh. Em seguida, o granulado é misturado com partículas de naloxona (aproximadamente 1-5mg por tablete) revestidas com um revestimento que torna a naloxona substancialmente não liberável, e com excipientes de produção de tabletes farmaceuticamente desejáveis, p.ex., talco e estearato de magnésio num misturados adequado e prensados em tabletes.
As partículas de naloxona têm um diâmetro de cerca de 0,5 a 2mm. As partículas de naloxona revestidas com uma cobertura que torna a naloxona substancialmente não liberável podem ser preparadas pulverizando sobre as partículas a composição de revestimento contendo um polímero de celulose ou
78/95:./- : :
$2) um polímero acrílico que é insolúvel em água e impermeável para a naloxona.
As partículas apropriadas incluem grânulos, contas, esferóides ou glóbulos que contêm naloxona. Quando as partículas são glóbulos ou contas, elas podem ser preparadas dissolvendo a naloxona numa solução e pulverizando-a sobre os glóbulos ou contas inertes.
Preferivelmente, a composição do revestimento deve conter Eudragit® RS, que pode ser usado em forma de uma suspensão aquosa e em combinação com um plastificador como, p.ex., citrato de acetil-trietila e/ou citrato de acetil-tributila. Preferivelmente, a composição do revestimento deve conter Eudragit® RS, que pode ser usado em forma de uma suspensão aquosa e em combinação com um plastificador como, p.ex., citrato de acetil-trietila e/ou citrato de acetil-tributila.
EXEMPLO 15
Método de Tratamento da Dor
A fórmula de dosagem oral segundo a presente invenção pode ser administrada a um paciente para produzir alívio da dor. A fórmula de dosagem oral pode conter uma quantidade oralmente efetiva de um opióide agonista e um opióide antagonista tornado substancialmente não liberável.
Quando a fórmula de dosagem oral é administrada por via oral d liberada no trato gastrointestinal de um paciente que precisa da terapia da dor, o opióide agonista é liberado da fórmula de dosagem durante a digestão normal, produzindo efeito analgésico no paciente. Mas o opióide antagonista, porque foi tornado substancialmente não liberável, fica substancialmente não liberado durante o seu trânsito pelo sistema gastrointestinal. Preferivelmente, a forma substancialmente não liberável do antagonista deve ser resistente a laxantes (óleo mineral) usado para administrar um trânsito colônico retardado, ou estados de acloridria. Pacientes que tomam as fórmulas de dosagem oral conforme recomendação, sem adulterá-la (p.ex., por agitação mecânica, aquecimento ou dissolução num solvente), não terão o opióide antagonista absorvido numa
79/95 :SM quantidade suficiente durante um intervalo de tempo durante a dosagem da fórmula, tal que a eficácia analgésica do opióide agonista seja reduzida ou eliminada pelo antagonista. Em outras palavras, a quantidade do opióide antagonista liberada da fórmula de dosagem (quando administrada intacta por via oral) e absorvida do trato gastrointestinal e acumulada no corpo do paciente, não sobe para um nível que significativamente impacta ou altera a eficácia analgésica da dose do opióide agonista incluída na fórmula da dosagem.
EXEMPLO 16
Método de Prevenção do Abuso de Um Opióide Agonista
A fórmula de dosagem oral de acordo com a presente invenção pode ser usada para prevenir o potencial de abuso de um opióide agonista contido nela. A fórmula de dosagem oral contém um opióide agonista em combinação com um opióide antagonista. O opióide antagonista está presente numa forma que é substancialmente não liberável durante a digestão. Por este motivo, quando a fórmula de dosagem oral é liberada para o trato gastrointestinal por via oral conforme pretendido, sem ter sido adulterada, o antagonista é substancialmente impedido de ser liberado para o sistema gastrointestinal. Mas se a fórmula de dosagem oral for adulterada, p.ex., por agitação mecânica (p.ex., esmagando, cizalhando ou moendo), calor (p.ex., temperaturas acima de 45°C, de preferência entre 45 e 50°C), ou dissolução da fórmula de dosagem num solvente (com ou sem aquecimento), a fórmula de dosagem é manchada pelo opióide antagonista, que agora tornou-se disponível para abrandar os efeitos do opióide. Por este motivo, quando a fórmula de dosagem for mastigada, esmagada, aquecida ou dissolvida num solvente, e depois administrada por via oral, intranasal, parenteral ou sublingual, o efeito do opióide agonista é pelo menos parcialmente bloqueado pelo opióide antagonista.
EXEMPLO 17
Neste estudo humano, 12 sujeitos dependentes da morfina foram avaliados
80/95 quanto à suspensão precipitada depois da administração de tabletes de liberação imediata de hidrocodona, dados concomitantemente com uma dose de naltrexona variando entre 0,25 a 8 mg. O projeto experimental era de proteção única, dose única, comprimido controlado, com uma dose ascendente de naltrexona. Depois da administração dos medicamentos de estudo, medições subjetivas e fisiológicas da dependência abusiva e da suspensão foram feitas através da extensão de 32 doses de naltrexona. Os dados sugeriram que [para uma dose de 1 mg de naltrexona, os sujeitos dependentes de opióides demonstraram gostar menos do agonista com relação à combinação com comprimido controlado e atingiram uma concentração no plasma resultando em 50% da contagem máxima de sintomas de suspensão.
EXEMPLO 18
Este foi um experimento aleatório, controlado por pílulas duplamente protegidas, examinando o limiar de suspensão induzido por naltrexona de liberação imediata em 12 sujeitos dependentes de metadona. Enquanto o estudo estava em progresso, uma análise provisória mostra que 0,5 mg de naltrexona era capaz de produzir os sinais e sintomas de suspensão nesta população. Estes estudos sugerem que a dose de naltrexona necessária para provocar sintomas de suspensão em sujeitos dependentes de opióides está entre 0,25 e 1 mg.
EXEMPLO 19
Este é um estudo aleatório de proteção única, dose única, controlado por placebo em 10 testes cruzados, que examina os efeitos da naltrexona sobre os efeitos subjetivos e fisiológicos de 15 mg de hidrocodona em 16 sujeitos normais. As doses da naltrexona variavam entre 0,4 e 12,8 mg. Neste estudo, 0,4 mg de naltrexona foram capazes de antagonizar vário efeitos opióides centralmente mediados da hidrocodona, incluindo miose pupilar. Com base nestes dados, doses substancialmente mais baixas abaixo de 0,25 mg de naltrexona vão demonstrar pouco antagonismo concomitante do agonista. Isto é
81/95 :
apoiado pela ausência de sinais de suspensão no exemplo 17 recebendo os
0,25 mg.
Os dados clínicos dos exemplos 17, 18 e 19 sugerem que doses bio-disponíveis, de liberação imediata, de 0,125 mg de naltrexona (ou pronta liberação 5 equivalente de uma forma controlada de liberação) não irão afetar a analgesia de num grau significativo, enquanto que pronta liberação maior de drogas biodisponíveis (0,25 mg ou mais) irão faze-lo. Estes dados clínicos demonstram que uma carga de naltrexona na matriz de opióide deste exemplo de uma razão de 1:15 a 1:30mg de naltrexona/mg de hidrocodona, e que a proporção de liberação 10 adulterada/intacta é de pelo menos 4:1 e de preferência maior. Ou, alertnativamente, pode ser definido que menos de 0,25 mg de naltrexona é liberada da fórmula de dosagem intacta, e 0,25 mg ou mais de naltrexona é liberada da fórmula de dosagem esmagada.
EXEMPLO 20
Glóbulos de Naltrexona HCI
FÓRMULA
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Passo 1. Produção de camadas da droga Naltrexona HCI 0,6
Glóbulos não-regulares (30/35 mesh) 61,4
Opardy Clear (Hidroxipropilmetilcelulose) 0,6
Água
Passo 2. Revestimento de polímero aniônico Eudragit RS 30D (seco) 6,3
Citrato de Tributila 1,6
Talco 3,1
82/95:'?·
Água (evaporada durante o processo)
Passo 3. Revestimento de liberação sustentada Eudragit RS30D (seco) 17,9
Citrato de tributila 4,5
Talco 8,8
Água (evaporada durante o processo)
Passo 4. Revestimento de selagem Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulose) 3,2
Água (Evaporada no processo)
Total (em base seca) 108
Processo de Fabricação dos Glóbulos
1. Dissolver a naltrexona HCI e o Opardy Clear em água. Pulverizar a solução da droga sobre os glóbulos não uniformes num aparelho de revestimento de leito fluido com inserto de Wuster.
2. Dispersar Eudragit L30D, Citrato de tributila e o talco em água. Pulverizar a dispersão sobre os glóbulos carregados de droga no aparelho de revestimento de leito fluido.
3. Dispersar o Eudragir RS30D, citrato de tributila e talco em água.
Pulverizar a dispersão sobre os glóbulos num aparelho de revestimento com leito fluido.
4. Dissolver o Opardy Clear em água. Pulverizar a solução sopre os glóbulos em um aparelho de revestimento de leito fluido.
5. Curar os glóbulos a 60°C por 24 horas.
Método De Dissolução
1. Aparelho USP Tipo II (pás), 75rpm a 37°C.
2. Tempo de amostragem: 1.2.4.8.12.24.36
83/95:'.·
3. Mídia: SGF por uma hora/ SIF depois
Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Resultados e Discussão:
Os glóbulos (108 mg) apresentaram os seguintes resultados de dissolução.
Tempo (h) 1 2 4 12 24 36
% Média dissolcida nd nd nd nd 6,0 10,0
Os resultados da dissolução demonstram que apenas cerca de 10% da Naltrexona HCI (0,06 mg) foram liberados depois de 36 horas de banho de dissolução. Estos glóbulos não estarão bio-disponíveis se forem ingeridos inteiros por via oral.
Naltrexona HCI é muito solúvel em água. Ela tende a migrar através do filme de liberação sustentada durante o processo de revestimento de filme aquoso (passo 3). Se a migração ocorrer durante esta fase de revestimento, o filme tornar-se-á poroso durante a dissolução e a velocidade da liberação da droga seria relativamente rápida. A revestimento aniônico (passo 2) forma uma camada do complexo solúvel em água com o sal de naltrexona Hcl protonado, e iria prevenir a droga da migração através do revestimento de liberação sustentada subseqüente.
Dissolução de Pérolas quebradas
Processo simulado de adulteração
Cerca de 108 mg de pérolas de naltrexona são colocados numa almofariz e socados para pó para o estudo de dissolução.
Método de Dissolução - O mesmo que acima.
Resultados e Discussão:
Os glóbulos esmagados (108 mg) apresentaram o seguinte resultado de dissolução:
Tempo (h) 0,25 0,5 1
% média Dissolvida 91 100 104
84/95 p : E ' %3
Por este motivo podemos ver em 1 hora, dos glóbulos intactos, não exsite NTX liberado detectável, mas, quando amassadas, todo o NTX, 0,6 mg são liberados.
Isto é graficamente representado na Figura 1. Por isso a razão esmagados/inteiros em 1 hora é de 100:1 e isso é mais que o critério de > 4:1 5 conforme concluído dos exemplos 17, 18 e 19.
EXEMPLO 21
Cápsulas de Oxicodona IR com pérolas de Naltrexona FÓRMULA:
Ingredientes Amt/unidade* (mg)
Passo 1.Formação de camadas da droga Oxicodona HCI 5,0
Pérolas não uniformes(30/35mesh) 1,25
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 54,35
Água (evaporada no processo)
Passo 2. Revest. do filme Opadry Butterscotch 1,9
Água (evaporada no processo)
PaSSO 3. Encapsulamento Pérolas de Oxi IR (passo 2) 62,5
Pérolas de Naltrexona (Exemplo 20)* 108
* Para ocultar os glóbulos de Oxil IR, os glóbulos de naltrexona precisariam usar
Opadry Butterscotch como revestimento de impermeabilização no Passo 4, Exemplo 20.
85/95 p
Processo de Fabricação
1. Dissolver a oxicodona HCl e HPMC em água. Pulverizar a solução da droga sobre os glóbulos não uniformes num aparelho de revestimento de leito fluido com inserto Wuster.
2. Dissolver o Opadry colorido em água. Revistir com filme os glóbulos carregados de droga num aparelho de revestimento de leito fluido.
3. Misturar uma quantidade igual de pérolas de Oxil IR e de pérolas de naltrexona. Encapsular em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 22
Cápsulas de Sulfato de Morfina de Liberação Controlada com parolas de Naltrexona
FORMULA:
Ingredientes Amt/unidade* (mg)
Passo 1. Carga da droga Sulfato de morfina 60,0
Lactose impalpável 12,0
Eudragit RS30D 2,0
Povidona 3,5
Nupareil PG 30/35 16,8
Opadryl blue 4,9
Água
Passo 2. Revest.de Liberação Control. Pérolas de MSIR (passo 1) 99,2
Eudragit RS30D 4,712
Eudragit RL30D 0,248
Citrato de Trietila 0,992
Talco 1,884
86/95
Opadry blue 5,639
Ásgua
Passe 3. Encapsulamento Pérolas de MSCR (acima) 212
Pérolas Naltrexona (Ex.20)* 108
* Para ocultar os glóbulos de MSCR, os glóbulos de naltrexona iriam precisar usar Opadry blue como revestimento de impermeabilização no Passo 4, Exemplo 22.
Processo de Fabricação
1. Dispersar a povidona e o Eudragit RS30D em água. Misturar o sulfato de morfina e a lactose.
2. Carregar os glóbulos no processador Rotor. Pulverizar a mistura do pó da droga e da solução do aglutinante sobre os glóbulos.
3. Revestir com filme os glóbulos acima no processador Rotor.
4. Dispersar o Eudragit RS30D, RL30D, Citrato de trietila em água. Revestir os glóbulos acima num leito fluido cpom inserto Wuster.
5. Curar os glóbulos (Pérolas de MSCR).
6. Misturar quantidades iguais de pérolas MSCR e pérolas de naltreona. Encapsular em cápsulas de gelatina dura.
EXEMPLO 23
Peletes de Naltrexona HCI Extrusada
FÓRM ULA:
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Naltrexona HCI 2,0
Eudragit RSPO 88,0
Álcool Estearílico 15,0
Ácido Esteárico 15,0
Hidroxilcelulose Butilatada (BHT) 1,0
87/95
Total 121,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar os flocos do álcool estearílico através do moinho.
2. Mistura Misturar Naltrexon HCI, Eudragit, Álccol Estearílico moído, Ácido Esteárico e BHT num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar os fios resultantes em uma esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre uma esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em peletes de 1mm usando um Peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os peletes e coletar a porção da peneira desejada
MÉTODO DE DISSOLUÇÃO:
1. Aparelho - USP Tipo II (Pás), 75rpm a 37°C
2. Tempo de Amostragem: 1,2,4,8,12,24,36
3. Media: SGF para uma hora/SIF depois disso
4. Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Resultados:
Tempo (hora) 1 2 4 8 12 24 36
% Média Dissolvida 1,3 2,6 2,9 3,6 4,0 5,2 6,2
Processo de Adulteração Simulada
Os glóbulos de Naltrexona foram colocados numa almofariz e socadas para pó para o estudo da dissolução.
Método de dissolução igual ao acima.
88/95
Resultados:
Tempo (horas) 1
% Média Dissolvida 33,5
Portanto, a liberação dos peletes intactas é de 0,026 mg na hora 1, e quando esmadados é de 0,67 mh na hora 1. Esta relação entre os esmagados e os intactos também é maior que 4:1. Isto é graficamente representado na Figura 2.
EXEMPLO 24
Peletes Extrusados de Naltrexona HCI
FÓRM ULA:
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Naltrexona HCI 2,0
Eudragit RSPO 96,0
Álcool Estearílico 22,0
Fosfato de Cálcio Dibásico 6,0
Hidroxilcelulose Butilatada (BHT) 1,0
Total 127,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar os flocos do álcool estearílico através do moinho.
2. Mistura Misturar Naltrexon HCI, Eudragit, Álccol Estearílico moído, Ácido Esteárico e BHT num misturador de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado no extrusor de parafuso duplo e coletar os fios resultantes em uma esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre uma esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em peletes de 1mm usando um
89/95
Peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os peletes e coletar a porção da peneira desejada
MÉTODO DE DISSOLUÇÃO:
5. Aparelho - USP Tipo II (Pás), 75rpm a 37°C
6. Tempo de Amostragem: 1,2,4,8,12,24,36
7. Media: SGF para uma hora/SIF depois disso
8. Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Resultados:
Tempo (hora) 1 2 4 8 12 24 36
% Média Dissolvida 3,1 5,9 8,9 12,2 14,7 19,9 24,6
Processo de Adulteração Simulada
Os glóbulos de Naltrexona foram colocadas numa almofariz e socadas para pó para o estudo da dissolução.
Método de dissolução igual ao acima.
Resultados:
Tempo (horas) 1
% Média Dissolvida 36,4
Portanto, a liberação dos peletes intactas é de 0,062 mg na hora 1, e quando esmadados é de 0,728 mh na hora 1. Esta relação entre os esmagados e os intactos também é maior que 4:1. Isto é graficamente representado na Figura 24.
EXEMPLO 25
Possíveis Cápsulas de Hidromorfona HCI CR com Peletes Extrusados de
Naltrexona HCI
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Hidromorfona HCI 12,0
90/95
Eudragit RSPO 76,5
Etilcelulose 4,5
Álcool Estearílico 27,0
Peletes de Naltrexona HCI (Exemplo 3) 121,0
Cápsulas de Gelatina Dura V
Total 241,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas de Álcool Estearílico pelo moinho de impacto
2. Mistura Misturar Hidromorfona HCI, Eudragit, Etilcelulose e o Álcool Esterílico moído no misturados de corpo duplo.
3. Extrusào Alimentar continuamente o material misturado na extrusora de parafuso duplo e coletar os fios resultantes na esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre a esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em peletes usando um peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os grãos e coletar a porção desejada da peneira.
7. Encapsulamento Preencher as cápsulas de gelatina dura com os peletes de Hidromorfona HCI a 120 mg e com os peletes de Naltrexona (do Exemplo 23) a 121 mg
EXEMPLO 26
Possíveis Cápsulas de Hidromorfona HCI CR com Peletes Extrusadas de Naltrexona HCI
FÓRMULA:
Ingredientes Amt/unidade (mg)
91/95
Hidromorfona HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Etilcelulose 4,5
Álcool Estearílico 27,0
Peletes de Naltrexona HCI (Exemplo 24) 127,0
Cápsulas de Gelatina Dura
Total 247,0
PROCESSO:
1. Moagem Passar as escamas de Álcool Estearílico pelo moinho de impacto
2. Mistura Misturar Hidromorfona HCI, Eudragit, Etilcelulose e o Álcool Esterílico moído no misturados de corpo duplo.
3. Extrusão Alimentar continuamente o material misturado na extrusora de parafuso duplo e coletar os fios resultantes na esteira.
4. Esfriamento Permitir que os fios esfriem sobre a esteira.
5. Peletização Cortar os fios esfriados em peletes usando um peletizador.
6. Peneiramento Peneirar os grãos e coletar a porção desejada da peneira.
7. Encapsulame nto Preencher as cápsulas de gelatina dura com os peletes de Hidromorfona a 120 md e com os peletes de Naltrexona (do Exemplo 24) a 127 mg
EXEMPLO 27a
Pérolas de Naltrexona CR
Uma pérola de liberação controlada de Naltrexona é desenvolvida a qual pode ser incorporada na granulação de liberação controlada do opióide e a mistura é
92/95 depois prensada em tabletes. A granulação de liberação controlada de
Oxicodona HCI é usada com pérolas de naltrexona como um exemplo.
Fórmula 27A.
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Passo 1. Produção de camadas da droga Naltrexona HCI 3,3
Pérolas não-regulares (14/18 mesh) 95,0
Plasdone C30 1,5
Talco 0,2
Água
Passo 2. Revestimento selador Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulo se) 5,0
Água
Passo 3. Revestimento de liberação sustentada Eudragit RS30D (seco) 17,63
Citrato de tributila 3,53
Tween 80 0,04
Talco 8,81
Água
Passo 4. Revestimento de selagem Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcelulo se) 5,0
Água
Total 140
Processo de Fabricação dos glóbulos
93/95
1. Dissolver a naltrexona HCI e HPMC em água. Pulverizar a solução da droga sobre os glóbulos não uniformes num aparelho de revestimento de leito fluido com inserto de Wuster.
2. Dispersar Eudragit L, Citrato de tributila e o talco em água. Pulverizar a dispersão sobre os glóbulos carregadas de droga no aparelho de revestimento de leito fluido.
3. Dispersar o Eudragir RS, citrato de tributila e talco em água. Pulverizar a dispersão sobre os glóbulos num aparelho de revestimento com leito fluido.
4. Dissolver o HCPM em água. Pulverizar a solução sobre os glóbulos em um aparelho de revestimento de leito fluido.
5. Curar os glóbulos a 60°C por 24 horas.
MÉTODO DE DISSOLUÇÃO
1. Aparelho USP Tipo II (pás), 75rpm a 37°C.
2. Tempo de amostragem: 1.2.4.8.12.24.36
3. Média: SGF por uma hora/ SIF depois
4. Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
Resultados e Discussão:
Dissolução de Naltrexona de pérolas esmagadas
Tempo (h) 1 4 8 12 24 36
% Média dissolvida 2 2 4 5 6 33
Dissolução de Naltrexona de pérolas intactas
Tempo (h) 1
% Médiadissolvida 100
Fórmula 27B Tablete Oxi/NX CR
Ingredientes Amt/unidade (mg)
Passo 1. Granulação Oxicodona HCI 10,0
Lactose Seca com Spray 69,25
94/95
Povidona 5,0
Eudragit RS 30D (seco) 10,0
Triacetina 2,0
Álcool Estearílico 25,0
Talco 2,5
Magnésio 1,25
Passo 2. Tablete de Combinação Granulação de OxiContina (acima) 125,0
Pérolas de Naltrexona CR (Fórmula 27A) 140,0
Processo de Fabricação (Tablete Oxi/NX CR)
1. Pulverizar a dispersão de Eudragit/macetina sobre a Oxicodona HCI, lactose seca no spray e a povidona usando um granulador de leito fluido.
2. Descarregar a granulação e passá-la por um moinho.
3. Fundir o álcool estearílico e adicionar a granulação moída isando um moinho. Deixar esfriar.
4. Passar a granulação fria com pelo moinho.
5. Lubrificar a granulação com talco e estearato de magnésio. Usando um 10 moinho.
6. Misturar pérolas de naltrexona com a granulação acima e prensar em tabletes.
MÉTODO DE DISSOLUÇÃO
1. Aparelho USP Tipo II (pás), 75rpm a 37°C.
2. Tempo de amostragem: 1.2.4.8.12.24.36
3. Média: 900 ML Ph 6,5 tampão fosfato
4. Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho.
95/95
Determinou-se que os tabletes Oxi/NX CR apresentam os seguintes resultados de dissolução:
Dissolução de Naltrexona a partir de tabletes intactos
Tempo (h) 1 4 8 12 24 36
% Média dissolvida 1 3 9 15 25 36
___________Dissolução de Naltrexona a partir de tabletes esmagados
Tempo (h) 1
% Média dissolvida 95
1/3

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. FORMA DE DOSAGEM ORAL, caracterizado por compreender (a) um agonista opioide e (b) um antagonista opioide na forma de multiparticulados revestido por um material sequestrante; ou disperso numa matriz compreendendo o material sequestrante, sendo que o material sequestrante compreende um ou mais materiais hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste de polímeros biodegradáveis, polímeros de celulose e polímeros acrílicos;
    o agonista opioide e o multiparticulado compreendendo o antagonista opioide encontram-se interdispersos e não isolados um do outro em duas camadas distintas;
    a quantidade do dito antagonista liberada da forma de dosagem oral intacta é menor que 22,5% em peso do antagonista baseada na dissolução por 1 hora da forma em 900ml de Fluido Gástrico simulado usando aparelho USP tipo II a 75 rpm e 37°C, e a proporção da quantidade de antagonista opioide liberado a partir dos multiparticulados após adulteração esmagamento ou trituração com relação à quantidade do antagonista opioide liberada a partir dos multiparticulados administrado na forma de dosagem oral intacta é de cerca de 4:1 ou mais, com base na dissolução in vitro em 1 hora em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, utilizando um dispositivo USP Tipo II (pá) em 75 rpm a 37 °C.
  2. 2. FORMA DE DOSAGEM ORAL de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agonista opioide ser selecionado a partir do grupo que consiste de alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di-hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, di-hidroetorfina, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, novlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
    Petição 870190013394, de 08/02/2019, pág. 14/16
    2/3 fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profetazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanila, tilidina, tramadol e sais farmaceuticamente aceitáveis ou misturas dos mesmos.
  3. 3. FORMA DE DOSAGEM ORAL de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o material sequestrante sequestrar o antagonista opioide de forma que uma quantidade do antagonista opioide seja liberada a partir dos multiparticulados que não foram esmagados ou triturados evitando o bloqueio de um efeito do agonista opioide e que uma quantidade do antagonista opioide liberada a partir dos multiparticulados esmagados ou triturados é suficiente para bloquear tal efeito do agonista opioide.
  4. 4. FORMA DE DOSAGEM ORAL, caracterizado por compreender:
    (a) um agonista opioide e (b) uma naltrexona sequestrada ou um sal farmaceuticamente aceitável desta em uma forma de multiparticulados, em que os multiparticulados são revestidos por um material sequestrante, ou estão na forma de grânulos compreendendo o material sequestrante, em que o material sequestrante compreende um ou mais materiais hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste de polímeros biodegradáveis, polímeros de celulose e um polímero acrílico, e tais multiparticulados estão livres do agonista opioide, a quantidade do dito antagonista liberada da forma de dosagem oral intacta é menor que 22,5% em peso do antagonista baseada na dissolução por 1 hora da forma em 900ml de Fluido Gástrico simulado usando aparelho USP tipo II a 75 rpm e 37 °C, e a proporção da quantidade de antagonista opioide liberado a partir dos multiparticulados após adulteração por esmagamento ou trituração com relação à quantidade do antagonista opioide liberada a partir dos multiparticulados administrados na forma de dosagem oral intacta é de cerca de 4:1 ou mais, com base na dissolução in vitro em 1 hora em 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, utilizando um dispositivo USP Tipo II (pá) em 75 rpm a 37°C.
  5. 5. FORMA DE DOSAGEM ORAL de acordo a_reivindicação 4, caracterizado por os multiparticulados estarem cobertos portal material sequestrante.
    Petição 870190013394, de 08/02/2019, pág. 15/16
    3/3
  6. 6. FORMA DE DOSAGEM ORAL de acordo com ajeivindicação 5, caracterizado por os multiparticulados estarem na forma de uma granulação que compreende tal material sequestrante.
  7. 7. FORMA DE DOSAGEM ORAL de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, caracterizado por o agonista opioide ser selecionado a partir do grupo que consiste de oxicodona, hidrocodona e sais farmaceuticamente aceitáveis destas.
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