JP2017048210A - 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)オピオイドアゴニストおよび(b)オピオイドアンタゴニストを含む経口投与剤形であって、前記投与剤形が、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中へのインビトロでの1時間後の溶解及びその後の模擬腸液での溶解に基づき、36時間で36重量%以下のオピオイドアンタゴニストを放出する、前記経口投与形。
【選択図】なし
Description
ヒネ様の特性を示す薬物群である。オピオイドは、主に中程度から強度の鎮痛薬として使
用されるが、同様に、眠気、呼吸器抑制、気分の変化、および意識の消失を伴わない意識
混濁を含む多くの他の薬理作用を示す。オピオイドは、脳および他の組織中の立体特異的
かつ飽和可能な結合部位と相互作用し、アゴニストとして作用する。内因性オピオイド様
ペプチドは、疼痛の知覚;運動、気分および挙動、および、神経内分泌学的機能の調節に
関連すると推定される中枢神経系の領域に特に存在する。アヘンは、20を超える別個の
アルカロイドを含む。モルヒネ、コデインおよびパパベリンがこの群に含まれる。
の使用が、医学分野全体に広がり始めた。モルヒネの非経口使用は、粗アヘン調製物より
も、多種多様なやみつきな薬物使用を引き起こす傾向がある。オピオイドに対する耽溺の
問題は、耽溺を生じる危険性のない強力な鎮痛薬の探索を促した。1967年までに、研
究者は、モルヒネ様薬物、アンタゴニスト、および「混合アゴニスト−アンタゴニスト」
と呼ばれるものの間の複雑な相互作用は、オピオイドおよび関連薬物の2つ以上の種類の
受容体の存在を仮定することにより説明できると結論づけた。モルヒネ様作用を有する新
規な全合成物体の出現により、「オピオイド」なる語は、一般に、オピオイド受容体の数
個の亜種のいずれかに立体特異的に結合し、アゴニスト作用を生じる、全ての外来的物質
の総称として保持されている。このより深い解明により、薬理科学は前進したが、乱用の
危険性のない鎮痛オピオイドは開発されなかった。
薬物の特徴的な面であり、心理的依存(すなわち耽溺)が発生する危険性は、医原性耽溺
は稀ではあるが、オピオイドを用いた疼痛処置の使用における主な懸念の1つである。オ
ピオイドの使用に関連した別の主な懸念は、疼痛患者からこれらの薬物が、違法目的で、
別の人(患者以外)、例えば常用者に流れることである。
ない。その代わりに、薬物離脱が薬物探索行動を生じるに十分な苦悩を引き起こす一種の
身体依存を生じる薬物の能力;他の薬剤の離脱により引き起こされる離脱症状を抑制する
能力;モルヒネおよび他のオピオイドにより生じる陶酔に類似した陶酔を誘導する程度;
薬物を、その通常の治療範囲より多く投与した場合に生じる毒性パターン;および、水溶
解度などの薬物の身体的特徴を含む、複合因子がある。かかる身体特徴によって、薬物が
非経口経路により乱用される可能性があるかどうかを決定し得る。
におけるオピオイドの使用に対して制限を設けることにより、薬物の入手を制御する努力
を含む。実際に、医師は、該薬物に身体依存、すなわち耽溺を発達する素因があると見ら
れる人にさえ、強力なオピオイド鎮痛薬を投与する選択に直前することが多い。この問題
を鑑みると、これらの患者には、乱用の危険性のない別の薬物で足りる場合にはオピオイ
ドを投与すべきではなく;さらに、これらの患者には、非経口的に乱用し得る投与形で与
えるべきではなく、単にいずれか1回で数日間の供給を与えるべきであることを推奨する
。
薬物使用が、医学的処置に関連して始まり、例えば医師などの合法的起源からその初回供
給を得た個人を含む。別のパターンは、実験的または「娯楽」薬物使用から始まり、より
徹底的な使用に進行する。第三のパターンは、前のパターンの一方または他方で始まった
が、認可耽溺処置プログラムから得た、メサドンなどの経口オピオイドに後に切り替えた
使用者を含む。
与量を増加する必要性、または、同じ投与量の反復投与により、鎮痛、陶酔、または他の
オピオイド作用の減少が観察されることを意味する。顕著な程度の耐性は、オピオイドの
呼吸器抑制、鎮痛、沈静、催吐および陶酔作用へと発達することが判明した。しかし、常
用者または疼痛処置の必要な患者において、この耐性が発達し得る速度は、使用パターン
に依存する。オピオイドを頻繁に使用する場合、投与量の増加が必要であり得る。耐性は
、全てのオピオイドの作用に対して同等または同じ速度で発達せず、呼吸器抑制作用に高
度に耐性である使用者さえ、縮瞳および便秘を示し続ける。オピオイドに対する耐性は、
主に、離脱症状が終了した時に消失する。
オイド使用停止後に次第に現れるか、または、麻薬性アンタゴニストの投与後に急激に現
れる(「急激離脱症状シンドローム(precipitated abstinence syndrome)」と称する)
(例えば数分以内)。依存が確立される薬物、並びに使用および投与期間に応じて、離脱
の症状は、数および種類、期間および重度が変化する。離脱症候群の最も一般的な症状は
、摂食障害、体重減少、瞳孔散大、過度の発汗と交互に生じる悪寒、腹部痙攣、吐気、嘔
吐、筋肉痙縮、過敏症、流涙、鼻漏、鳥肌、心拍増加を含む。天然禁断症候群は、典型的
には、最後の投与の24〜48時間後に起こり始め、約3日目に最大強度に達し、第三週
まで減少し始めないだろう。オピオイドアンタゴニストの投与により生じる禁断症候群の
急激な出現は、投与量および具体的なアンタゴニストによって、強度および期間が変化す
るが、一般に、数分から数時間の範囲である。
経済的プレッシャーからの逃避を達成することに向けた薬物探索行動を特徴とする。常用
者は、非医学的目的で、自己危害にも関わらずオピオイドを投与し続ける。
た。例えば、ペンタゾシンとナロキソンの組合せが、サノフィ−ウィントロップからタル
ウィン(登録商標)Nxとして市販されている米国で入手可能な錠剤に使用されている。
タルウィン(登録商標)Nxは、50mgの塩基に同等な塩酸ペンタゾシン、および、0
.5mg塩基に同等な塩酸ナロキソンを含む。タルウィン(登録商標)Nxは、中程度か
ら重度の疼痛の緩解に適応されている。この組合せに存在するナロキソンの量は、経口投
与する場合に低い活性を示し、ペンタゾシンの薬理作用に最小限にしか干渉しない。しか
し、非経口投与したこの量のナロキソンは、麻薬性鎮痛薬に対して顕著なアンタゴニスト
作用を示す。従って、ナロキソンの包含は、投与形を可溶化し注射した場合に生じる、誤
用形の経口ペンタゾシンを抑制するものである。それ故、この投与量は、以前の経口ペン
タゾシン製剤よりも、非経口誤用の危険性が低い。しかし、依然として、経口経路による
、例えば、一度に複数の投与量を服用した患者による、患者の誤用および乱用がある。重
度の疼痛の管理用の、チリジン(50mg)およびナロキソン(4mg)を含む一定の組
合せ療法が、1978年以来、ドイツで入手可能である(ヴァロロン(登録商標)N、ゴ
エデッケ)。これらの薬物の組合せの理論は、モルヒネ受容体でのナロキソン誘導アンタ
ゴニストによる、効果的な疼痛緩解およびチリジン耽溺の予防である。疼痛の処置用のブ
プレノルフィンとナロキソンの一定の組合せが、1991年、ニュージーランドに導入さ
れた(テムゲシック(登録商標)Nx、レキット&コールマン)。
本発明の目的は、経口投与形のオピオイドアゴニストを提供することであり、これは、
それに含まれるオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少するのに有用である。
とであり、これは、オピオイドアゴニストの鎮痛作用に影響を及ぼすことなく、または離
脱症状の急激な出現の危険性を受けることなく、オピオイドアゴニストの乱用の危険性を
減少するのに有用である。
とであり、これは、誤用、乱用または流用に抵抗性であり、ここでの抵抗性は、同時投与
したオピオイドアゴニストおよびアンタゴニスト混合物の作用における、個々の患者特異
的な差異に依存しない。
ゴニストの鎮痛効力を変化させないが、オピオイドアゴニストの作用を干渉することによ
り投与形に外圧を負荷した場合に乱用を予防できる、投与量のオピオイドアンタゴニスト
と共に、有効投与量のオピオイドアゴニストを含む経口投与形を提供することである。
ることであり、ここでの投与形はまた、隔離された、例えば、投与量が無傷で投与された
場合には生物学的に利用可能ではないが、投与形に外圧を負荷した(tampered)場合には
(例えばオピオイド鎮痛薬の投与量を誤用する試みで)生物学的に利用可能である、投与
量のオピオイドアンタゴニストを含む。
的またはそれに適した経口投与形を提供することであり、オピオイドアゴニストの鎮痛作
用の変化は、耐性、身体依存、または、肝代謝または生理における個々のばらつきなどの
場合には回避しなければならない。
下経路によるその誤用を減少させつつ、経口投与形のオピオイドアゴニストを用いて、ヒ
ト患者の疼痛を処置する方法を提供することである。
これは、一部には、オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む経口投
与形に向けられ、ここでのオピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形(すな
わち「隔離」)で存在する。好ましい実施形態において、投与形は、経口的に治療有効量
のオピオイドアゴニストを含み、該投与形は、所望の鎮痛作用を与える。オピオイドアン
タゴニストは、実質的に放出不可能な形で存在するので、投与形を無傷で経口投与した場
合にオピオイドアゴニストの鎮痛作用を実質的に遮断せず、オピオイド耐性または依存患
者における離脱症状の急激な出現の危険性を課さない。
アゴニストおよび(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オ
ピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後(after tampering)
の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出された該アン
タゴニストの量の比は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模
擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき、約4:1ま
たはそれ以上であり、該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互分散し、互いに2つの
異なる層に単離しない。
(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニス
トの量と、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75r
pmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のイン
ビトロでの1時間後の溶解に基づき、約4:1またはそれ以上であり、該アンタゴニスト
は、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ隔離材料で個々にコーティングされた多粒子形
である。
(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニス
トの量と、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75r
pmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のイン
ビトロでの1時間後の溶解に基づき、約4:1またはそれ以上であり、隔離オピオイドア
ンタゴニストを含み、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ隔離材
料を含むマトリックスで分散している。
(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴ
ニストを含む経口投与形に関し、よって、該無傷投与形に含まれるアンタゴニストの量と
、無傷な該投与形から放出された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75rpmでU
SPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロで
の1時間後の溶解に基づき、約4:1またはそれ以上であり、該アゴニストおよびアンタ
ゴニストは、相互分散し、互いに2つの異なる層に単離しない。
び(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタ
ゴニストを含む経口投与形に関し、よって、1時間後に該無傷投与形から放出されたアン
タゴニストの量は、0.25mgナルトレキソンに生物学的同等な量より少なく、外圧後
に該投与形から1時間後に放出された該アンタゴニストの量は、0.25mgナルトレキ
ソンに生物学的同等な量またはそれ以上であり、該放出は、37℃で75rpmでUSP
II型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1
時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびアンタゴニストは相互分散し、互いに2つの
異なる層に単離しない。好ましくは、外圧を負荷した投与形から1時間後に放出されたア
ンタゴニストの量は、約0.5mgのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以
上、および/または、無傷投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの量は、約0
.125mgのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以下である。
び(ii)投与形を無傷で投与した場合には実質的に放出されない隔離ナルトレキソンま
たは医薬的に許容可能なその塩を含む経口投与形に関し、よって、1時間後に該無傷投与
形から放出されたナルトレキソンの量は0.25mg未満であり、外圧後に該投与形から
1時間後に放出された該ナルトレキソンの量は0.25mgまたはそれ以上であり、該放
出は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml
中への該投与形の1時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびナルトレキソンは、相互
分散し、互いに2つの異なる層に単離しない。またはこの実施形態において、外圧投与形
から1時間後に放出されたアンタゴニストの経口量は、約0.5mgのナルトレキソンま
たはそれ以上、および/または、無傷投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの
量は約0.125mgのナルトレキソンまたはそれ以下である。
び(ii)隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、よって、経口投与1
時間後に、該投与形が、約25%以下の該アンタゴニストを放出し、該投与形は鎮痛を与
え、放出された該アンタゴニストは鎮痛効力に影響を及ぼさず、該アゴニストおよびアン
タゴニストは相互分散し、互いに2つの異なる層に単離しない。好ましくは、無傷投与形
は、12.5%以下のアンタゴニストを放出する。
び(ii)実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し
、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティング
された多粒子形(multiparticulates)である。
び(ii)実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し
、該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで
分散している。
含まれるいくつかのオピオイドアンタゴニストを放出する、例えば、該投与形は、1時間
後に少なくとも0.025mgのナルトレキソンまたは生物学的に同等な投与量の別のア
ンタゴニストを放出する。これらの実施形態において、投与形は、患者に鎮痛を与え、放
出されたアンタゴニストは、鎮痛効力に影響を及ぼさない。これらの実施形態において、
投与形は、好ましくは、投与1時間後に0.25mg以上のナルトレキソンを放出しない
。これらの実施形態の目的のために、無傷投与形からのナルトレキソンの放出を、37℃
で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与
形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき測定し得る。
よびナルトレキソンまたはその塩を含む経口投与形に関し;該アゴニストおよびナルトレ
キソンは少なくとも部分的に相互分散している。
な形の経口で生物学的に利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む経口投与形に関し、
該アゴニストおよびアンタゴニストは少なくとも部分的に相互分散している。
おいて、多粒子は、アンタゴニストでコーティングし、材料で上塗りした不活性ビーズ形
、または別に、アンタゴニストおよび材料を含む顆粒形であり得る。多粒子は、オピオイ
ドアゴニストを含むマトリックスで分散できるか、または、オピオイドアゴニストと共に
カプセルに含めることができる。
で分散されている本発明の実施形態において、マトリックスはペレット形であり得る。ペ
レットは、オピオイドアゴニストを含む別のマトリックスに分散できるか、または、オピ
オイドアゴニストと共にカプセルに含めることができる。
よび/またはアンタゴニストの一部はコーティングされたビーズ中にある。
の該投与形の1時間後の溶解に基づいた、外圧後に投与形から放出されたアンタゴニスト
の量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニストの量に関して、上記に開示した約4
:1またはそれ以上の比を示す、本発明の特定の実施形態において、無傷投与形は、1時
間後に22.5%以下のアンタゴニストを放出し、外圧を負荷した投与形は、1時間後に
90%以上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、1時間
後に該アンタゴニストの20%以下を放出し、外圧を負荷した投与形は、1時間後に80
%以上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、1時間後に
10%以下の該アンタゴニストを放出し、外圧を負荷した投与形は、1時間後に40%以
上のアンタゴニストを放出する。別の実施形態において、無傷投与形は、1時間後に該ア
ンタゴニストの5%以下を放出し、外圧を負荷した投与形は、1時間後に20%以上のア
ンタゴニストを放出する。
を使用して模擬胃液900ml中への該投与形の1時間後の溶解に基づいた、外圧後に投
与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニスト
の量の比は、10:1またはそれ以上、50:1またはそれ以上、或いは100:1また
はそれ以上である。
容可能なその塩である。該実施形態において、無傷投与形は、好ましくは、上記の溶解条
件に従って、1時間で、0.25mg未満、好ましくは0.125mg以下のナルトレキ
ソンを放出する。好ましくは、外圧を負荷した投与形は、同じ条件下で、1時間で0.2
5mg以上のナルトレキソンを放出する。
を使用して模擬胃液900ml中への該投与形の1時間後の溶解に基づいた、外圧後に投
与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷投与形から放出された該アンタゴニスト
の量の比は、10:1またはそれ以上、50:1またはそれ以上、或いは100:1また
はそれ以上である。
時間後にインビボで15重量%未満を放出するように適合している。投与形の特定の実施
形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、36時間後にインビボで8
重量%未満を放出するように適合している。投与形の特定の実施形態において、実質的に
放出不可能な形のアンタゴニストは、36時間後にインビボで3重量%未満を放出するよ
うに適合している。投与形の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタ
ゴニストは、36時間後にインビボで1重量%未満を放出するように適合している。投与
形の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のアンタゴニストは、36時間後
にインビボで5重量%未満を放出するように適合している。
防ぐ方法に関する。該方法は、経口投与形のオピオイドアゴニストを、オピオイドアンタ
ゴニストと共に提供することを含み、ここでのオピオイドアンタゴニストは、消化時に実
質的に放出不可能な形であり、投与形の完全性は消化が始まるまで維持されるが、外圧(
例えば、圧搾、投与形を破壊する剪断力等、溶媒または45℃以上の温度)にかけられる
と生物学的に利用可能となる形で存在する。
、経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用を減少する方法に関する。例えば、該方法は
、(i)経口で治療有効量のオピオイドアゴニストおよび(ii)実質的に放出不可能な
形のオピオイドアンタゴニストを含む投与形を調製することを含む投与形を調製すること
を含み得、よって、該投与形を無傷で経口投与した場合、該投与形は、所望の鎮痛効果を
与え、該アンタゴニストは実質的にオピオイドアゴニストの鎮痛効果を遮断しない。別の
実施形態において、オピオイドアゴニストの効果は、該投与形に外圧を負荷する、例えば
咀嚼、圧搾または溶媒に溶解し、経口的、鼻腔内、非経口的または舌下投与した場合に少
なくとも部分的に遮断される。
放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタ
ゴニストを含む経口投与形を提供し;そして、無傷経口投与形を経口投与することを含み
得る。
形態において、乱用の危険性の低い投与形で患者の疼痛を処置する方法は、放出可能な形
のオピオイドアゴニストおよび実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含
む経口投与形を提供し;そして、経口投与形を経口投与して、最小鎮痛濃度のオピオイド
アゴニストよりも高い血漿中アゴニストレベルを提供することを含む。
本発明は、オピオイドアンタゴニストを前処理して、実質的に放出不可能とし;そして、
前処理したアンタゴニストを、放出可能な形のオピオイドアゴニストと、放出不可能な形
のアンタゴニストの完全性を維持する様式で合わせることを含む、経口投与形の調製法を
含む。
2つの異なる層に単離しない、製剤に関する。しかし、特定の実施形態において、アゴニ
ストおよびアンタゴニストは、部分的に相互分散している。
ルの副作用を伴う、疼痛の満足のいく減少または消失として定義する。「実質的にオピオ
イドアゴニストの鎮痛効果を遮断しない」なる語は、オピオイドアンタゴニストが、投与
形を、鎮痛の付与において、治療効力を低くするに十分な程度で、オピオイドアゴニスト
の効果を遮断しないことを意味する。「離脱症状の急激な出現の危険性」は、製剤の適切
な作用が、アゴニストとアンタゴニストの具体的な比、または、いずれかの差次的代謝(
differential metabolism)に依存しないことを意味する。
ストおよびオピオイドアンタゴニストの両方を含む無傷投与形(すなわち外圧を負荷して
いない)を経口投与した1時間後に放出されない、または、実質的に放出されない、オピ
オイドアンタゴニストを意味する。本発明の目的では、無傷投与形の経口投与後に放出さ
れた量は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模擬胃液900
ml中への投与形の1時間後の溶解を通して、インビトロで測定し得る。該投与形は、「
隔離(sequestered)アンタゴニスト」を含むとも称する。
オイドアンタゴニストを含むが、本発明はまた、実質的に放出不可能な形のアンタゴニス
トも含む。「実質的に放出されない」なる語は、放出量が影響を受けないか、または、投
与形を目的のようにヒトに経口投与した場合の鎮痛効果に有意に影響を及ぼさない限り、
少量で放出され得るアンタゴニストを意味する。
移行の管理に使用する下剤(例えば鉱油)および塩酸欠乏性状態に抵抗性である。
圧を負荷することなく、意図するように経口投与した場合に胃腸管を通るその移行中にア
ンタゴニストが放出されないかまたは実質的に放出されないような、1つ以上の医薬的に
許容可能な疎水性材料を用いて製剤化したオピオイドアンタゴニストを含む。
トは、経口投与形の機械的、熱的および/または化学的外圧、例えば、圧搾、剪断、粉砕
、咀嚼および/または熱(約45℃以上)と組合わせた溶媒中への溶解による外圧に脆弱
である。かくして外圧を負荷すると、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トの完全性は損なわれ、オピオイドアンタゴニストは放出可能となる。特定の実施形態に
おいて、投与形を、咀嚼、圧搾または溶媒中に溶解および加熱し、経口、鼻腔内、非経口
または舌下投与した場合、オピオイドの鎮痛または陶酔作用は、減少または消失する。特
定の実施形態において、オピオイドアゴニストの効果は、オピオイドアンタゴニストによ
り少なくとも部分的に遮断される。特定の他の実施形態において、オピオイドアゴニスト
の効果は、オピオイドアンタゴニストにより実質的に遮断される。
形である場合には即時放出でオピオイドアゴニストを遊離する、または、別の経路、例え
ば非経口で投与などの不適切な使用に利用可能なオピオイドアゴニストを作成する、機械
的、熱的および/または化学的手段による任意の操作を意味する。外圧は、圧搾、剪断、
粉砕、咀嚼、溶媒への溶解、加熱(例えば約45℃以上)、またはその任意の組合せによ
り得る。
オイドアンタゴニストが、少なくとも有意に、オピオイドアゴニストの陶酔作用を遮断し
、これにより、投与形のオピオイドアゴニストの乱用の危険性を減少することを意味する
と定義する。
タゴニストは、実質的にアンタゴニストの放出を防ぐコーティング中に、オピオイドアン
タゴニスト粒子を含む。好ましい実施形態において、コーティングは、1つ以上の医薬的
に許容可能な疎水性材料を含む。コーティングは、好ましくは、それに含まれるオピオイ
ドアンタゴニストに非浸透性であり、胃腸系で不溶性であり、従って、投与形を目的のよ
うに経口投与した場合にはオピオイドアンタゴニストの放出を実質的に防ぐ。
れに含まれるオピオイドアンタゴニストは、実質的に、胃腸系を通る移行の最初の1時間
中には実質的に放出されず、従って、吸収に利用できないだろう。本発明の特定の好まし
い実施形態において、疎水性材料は、胃腸液では不溶性であり、オピオイドアンタゴニス
トに非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む。
は、オピオイドアンタゴニストを含む、顆粒、球状体(spheroids)、ビーズまたはペレ
ットを意味する。特定の好ましい実施形態において、オピオイドアンタゴニスト粒子は、
約0.2から2mmの直径であり、より好ましくは約0.5から2mmの直径である。
ンタゴニストを含み、従って、経口投与した場合には経口投与形から放出でき、オピオイ
ドアゴニストと放出可能な形のオピオイドアンタゴニストの比は、投与形が、経口投与し
た場合に、鎮痛に効果的であるような比である。例えば、オピオイドアンタゴニストを、
実質的にその放出を防ぐコーティングでコーティングし、その後、オピオイドアゴニスト
と混合し、錠剤に圧縮した場合、特定の量のコーティングが、圧搾し得、よって、オピオ
イドアンタゴニストが経口投与時に放出される。
ドロコドン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドンおよび
その混合物からなる群から選択し得る。本発明に有用なオピオイドアンタゴニストの好ま
しい例は、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レボルファン、
医薬的に許容可能なその塩およびその混合物からなる群から選択し得る。
ゴニストとオピオイドアンタゴニストの比は、重量にして、約1:1から約50:1、重
量にして好ましくは約1:1から約20:1、または15:1から約30:1である。本
出願に使用したようなオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの重量比は、活
性成分の重量を意味する。従って、例えば、オピオイドアンタゴニストの重量は、オピオ
イドアンタゴニストを実質的に放出不可能とするコーティングまたはマトリックス、また
は、アンタゴニスト粒子に会合した他の可能な賦形剤の重量を除外する。特定の好ましい
実施形態において、比は、重量にして約1:1から約10:1である。オピオイドアンタ
ゴニストは、実質的に放出不可能な形にあるので、投与形内の該アンタゴニストの量は、
オピオイドアゴニスト/アンタゴニスト組合せ投与形よりも広範に変化し得、ここでは、
製剤は、適切な機能に関して差次的代謝または肝クリアランス(hepatic clearance)に
依存しないので、両方とも、投与時の放出に利用可能である。安全性のために、実質的に
放出不可能な形で存在するオピオイドアンタゴニストの量は、投与形に外圧を負荷するこ
とにより完全に放出した場合にさえ、ヒトに有害ではないように選択する。
オキシコドンまたは医薬的に許容可能なその塩を含み、実質的に放出不可能な形で存在す
るオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソンおよび医薬的に許容される
その塩を含む。
て含む経口投与形は、錠剤またはカプセル剤を含むがこれに限定されない。本発明の投与
形は、当業者に公知の任意の所望の医薬的賦形剤を含み得る。経口投与形は、さらに、オ
ピオイドアゴニストの即時放出を提供し得る。特定の実施形態において、本発明の特定の
投与形は、それに含まれるオピオイドアゴニストの持続放出を提供する。オピオイドアゴ
ニストの持続放出を提供する経口投与形は、医薬製剤の分野の専門家には公知の調合/製
造法に従って、例えば、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含むマト
リックスへの持続放出キャリアの取込みを介して;または、オピオイドアゴニストおよび
実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを含むマトリックスの持続放出コー
ティングを介して、調製し得る。
ピオイドアゴニスト(例えばオキシコドンまたはヒドロコドン)の経口投与形について、
特に多大である。これは特に、各投与単位中に、特定の期間におよび放出する目的の大量
の所望のオピオイドアゴニストを有する、持続放出オピオイドアゴニスト製品に当てはま
る。薬物乱用者は、該持続放出製品をとり、製品を圧搾、粉砕、抽出または別の方法で傷
害し、投与形の全含量を、即時吸収に利用できるようにする。本発明の投与形の該外圧に
より、オピオイドアンタゴニストを吸収利用できるようになるので、本発明は、かかる乱
用を妨げる手段を提供する。さらに、本発明は、製品を偶発的に咀嚼または圧搾した場合
に、正常患者の過剰投与による、オピオイドアゴニストの全用量の「ダンピンク(dumpin
g)」作用の危険性に取り組む。
8から24時間の期間におよび、好ましくは1日2回または1日1回の処方の適応の期間
におよび、治療範囲(最小有効鎮痛濃度すなわち「MEAC」)内であるが、毒性レベル
より低く維持するような速度での、経口投与形からのオピオイドアゴニストの放出として
定義する。
、並びに、乱用の危険性のより少ない製品を提供し得る。
らなる実施形態において、1つ以上のオピオイドアゴニストを含め、さらに非オピオイド
薬物も含める。かかる非オピオイド薬物は好ましくは、さらなる鎮痛を与え、これは例え
ばアスピリン、アセトアミノフェン、非ステロイド抗炎症薬(「NSAID」)、NMD
Aアンタゴニスト、およびシクロオキシゲナーゼ−II阻害剤(「COX−II阻害剤」
)を含む。
えば鎮咳薬、去痰薬、鬱血除去薬または抗ヒスタミン薬等を含めることができる。
オイド鎮痛薬」なる語と同義語であり、2つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み
、またオピオイド塩基、混合アゴニスト−アンタゴニスト、部分アゴニスト、医薬的に許
容可能なその塩、その立体異性体、そのエーテルおよびエステル、およびその混合物も含
む。
ンタゴニストの組合せを含み、塩基、医薬的に許容可能なその塩、その立体異性体、その
エーテルおよびエステル、並びにその混合物も含む。
ての医薬的に許容可能なその塩を包含することを意味する。医薬的に許容可能な塩は、ナ
トリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ金属塩;トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;ギ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩;メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アルギン
酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩を含むがこれに限定されない。
上の不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異
性体形を与え得る。本発明はまた、全てのかかる可能な形、並びに、そのラセミおよび分
割形およびその混合物を包含すると意味する。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二
重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特記しない限り、EおよびZ幾何異性体の両
方を含むものとする。全ての互変異性体が、同様に本発明に包含されるものとする。
なる、個々の分子の全ての異性体の総称である。それは、互いに鏡像ではない(ジアステ
レオマー)2つ以上のキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび異性体を含む。
できず、従って、光学的に活性である分子を意味し、ここで、エナンチオマーは、一方向
に偏光面を回転させ、その鏡像は、逆の方向に偏光面を回転させる。
不活性である。
を意味する。
関する。該方法は、本明細書に記載したような経口投与形のオピオイドアゴニストを提供
することを含む。
ミュー、カッパ、およびデルタと称される、少なくとも3つの亜種のオピオイド受容体
が存在すると仮定されている。このフレームワーク内で、ミュー受容体は、超脊髄麻酔、
呼吸器抑制、陶酔および身体依存の発生に関与すると考えられている。カッパ受容体は、
脊髄麻酔、縮瞳、および鎮静の誘導に関与すると考えられている。ガンマ受容体の活性化
は、神経不安および幻覚、並びに、呼吸器および血管運動刺激作用を引き起こす。マウス
輸精管における、ミュー受容体とは別個で、ガンマと称される受容体が、Lordら、N
ature、1977、267、495〜99に記載されている。オピオイドアゴニスト
は、主にミュー受容体で、より低い程度でカッパ受容体で、そのアゴニスト作用を奏功す
ると考えられている。1つまたは別の受容体型で部分アゴニストとして作用するようであ
る薬物が数個存在する。該薬物は、天井効果を示す。該薬物は、ナロルフィン、プロピラ
ム、およびブプレノルフィンを含む。さらに他の薬物は、ミュー受容体で競合的アンタゴ
ニストとして作用し、カッパおよびオメガ受容体でその作用を奏功することにより、モル
ヒネ様薬物の作用を遮断する。アゴニスト−アンタゴニストなる語は、かかる作用機序を
記載するために展開する。
用、乱用および流用を減少および最小限にするために製剤化された、放出制御オピオイド
鎮痛薬に関する。特定の実施形態において、これらの特徴は、独特な放出制御マトリック
スにそれ自体が製剤化された、ナルトレキソンHClなどのオピオイドアンタゴニストの
包含により付与される。この製剤の特性は、誤用または外圧の条件下でアンタゴニストを
遊離するように開発されているが、依然として無視できる量のアンタゴニスト(患者の受
ける鎮痛に影響を及ぼさない量)が、処方の使用条件下で放出される。
放出した量と比較した、外圧、例えば圧搾または咀嚼後に得られる放出の比に関して表現
する。それ故、比は、[圧搾]/[全体]として表現し、この比は、少なくとも4:1ま
たはそれ以上の数の範囲を有することが望ましい(1時間の圧搾放出/1時間の無傷放出
)。アンタゴニストがナルトレキソンである場合、無傷投与形は、1時間以内に0.25
mg未満、好ましくは0.125mg以下を放出することが好ましく、投与形が圧搾また
は咀嚼された場合に、0.25mgまたはそれ以上のナルトレキソンが、1時間後に放出
される。これらの値の導出を実施例17、18および19に記載する。
有用な経口投与形のオピオイドアゴニストを提供する。本発明は、経口で治療有効な量の
オピオイドアゴニストを、オピオイドアンタゴニストと組合せて含む、経口投与形を含む
。オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能な形で存在する。
トは、実質的にその放出を防ぐコーティングでコーティングされたオピオイドアンタゴニ
スト粒子を含む。好ましい実施形態において、該コーティングは、アンタゴニスト粒子を
囲み、薬物に非浸透性であり、胃腸系に不溶性である。本発明の投与形をヒトに経口投与
する場合、オピオイドアンタゴニストは、実質的にコーティングから放出されず、それ故
、生体への吸収に利用できない。従って、オピオイドアンタゴニストは、投与形で存在す
るが、オピオイドアゴニストの鎮痛効力を実質的に遮断しない。しかし、本発明の経口投
与形に外圧を負荷して、コーティングの完全性を損なう場合、それに含まれるオピオイド
アンタゴニストは利用可能となり、少なくとも部分的にはオピオイドアゴストの効力を遮
断するだろう。この特徴により、経口投与形のオピオイドアゴニストの乱用または流用の
危険性は減少する。例えば、咀嚼、圧搾、粉砕または熱(例えば約45℃以上から約50
℃)を加え溶媒中に溶解することにより、本発明の経口投与形に含まれる薬物を乱用しよ
うと試みた場合、コーティングは傷害し、オピオイドアンタゴニストの遊離をもはや防が
ないだろう。投与時に、オピオイドアンタゴニストは放出され、オピオイドアゴニストの
陶酔作用を有意に遮断する。
オイドアンタゴニストの比は、経口投与形が外圧を受けて、オピオイドアンタゴニストを
実質的に放出不可能としているコーティングの完全性を損なう場合、アゴニストの陶酔作
用は、ヒト被検者により、経口、非経口、鼻腔内、または舌下で誤用される場合、オピオ
イドアンタゴニストにより打ち消されるだろう。本発明の特定の好ましい実施形態におい
て、オピオイドアゴニストの陶酔作用は、非経口または舌下で誤用した場合に、オピオイ
ドアンタゴニストにより打ち消されるだろう。
よびコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子と共に含む、経口投与形を含み、
アゴニストとコーティングされていないオピオイドアンタゴニストの比は、意図したよう
な経口投与する場合、経口投与形は鎮痛効果があるような比である。
ニストは、アンタゴニストを実質的に放出不可能としているマトリックス中に分散された
オピオイドアンタゴニストを含み、ここでのマトリックスは、1つ以上の医薬的に許容可
能な疎水性材料を含む。アンタゴニストは、実質的にマトリックスから放出されず、従っ
て、胃腸系を通る移行中の吸収に利用できない。
トリックス中のオピオイドアンタゴニストは、融解押出(melt-extruded)マトリックス
に分散したオピオイドアンタゴニストを含み、該マトリックスは、1つ以上の医薬的に許
容可能な疎水性材料を含む。
ル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミ
ド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デスモルヒネ、デ
キストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒ
ドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキ
サフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチア
ムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェ
ンタニルおよび誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン
、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェ
ンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、
ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロル
フィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモ
ルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾ
シン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、
プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、前記のい
ずれかの混合物、前記のいずれかの塩等を含むがこれに限定されない。特定の実施形態に
おいて、記載のオピオイド組成物中のオピオイドアゴニストの量は、約75ngから75
0mgであり得る。
、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン
、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルおよびその誘導体、ジピパノン、ヘ
ロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボ
ルファノール、またはその塩またはその混合物からなる群から選択する。特定の好ましい
実施形態において、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンである。
15mgの投与量のヒドロコドンに比べて、等価な鎮痛投与量のこれらのオピオイドを、
以下の表1に示す。
(表1)
表1:等価な鎮痛投与量のオピオイド
オピオイド 計算投与量
オキシコドン 13.5
コデイン 90.0
ヒドロコドン 15.0
ヒドロモルフォン 3.375F
レボルファノール 1.8
メペリジン 135.0
メサドン 9.0
モルヒネ 27.0
ヒドロコドンおよびオキシコドンは、疼痛の管理に効果的であるが、オピオイドに心理
的に依存しているか、または、非治療理由でオピオイドを誤用している個体による、その
乱用は増加している。他のオピオイドでの以前の実験により、オピオイドを、特に悪化し
た常用者である患者において麻薬性アンタゴニストと組合せて投与した場合に、乱用の危
険性の減少することが実証された。ワインホルドら、非依存ヒトにおける、単独で、また
は、ナルトレキソンと組合せたブプレノルフィン、Drug and Alcohol
Dependence 1992;30:263〜274;メンデルソン・ジェイら、ア
ヘン依存試験志願者におけるブプレノルフィンとナロキソンの相互作用、Clin Ph
arm Ther.1996;60:105〜114;両方共、参照してここに組み込ま
れる。しかし、これらの組合せは、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニスト
を含まない。むしろ、オピオイドアンタゴニストは、経口投与した場合に胃腸系で放出さ
れ、ホストが差次的にアゴニストおよびアンタゴニストを代謝する生理機能に依拠して吸
収に利用可能となり、アゴニスト作用を打ち消す。
び鎮咳薬である。化学的には、ヒドロコドンは、4,5−エポキシ−3−メトキシ−17
−メチルモルフィナン−6−オンであり、ジヒドロコデイノンとしても知られる。他のオ
ピオイドと同様に、ヒドロコドンは習慣性であり得、モルヒネ型の薬物依存を発生し得る
。過剰投与量のヒドロコドンでは、他のアヘン誘導体と同様に、呼吸を抑制する。
、ノルウェーおよびスイス)で鎮咳剤として入手できる。非経口製剤も、ドイツで、鎮咳
剤として入手できる。鎮痛薬として使用するために、酒石酸水素ヒドロコドンは、米国で
、中程度または中程度に重度の疼痛の寛解用に、非アヘン薬物と一定の組合せ(すなわち
、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリン等)としてのみ市販されている。
mg、5/500mg、7.5/500mgおよび10/500mgのヒドロコドン/ア
セトアミノフェン錠剤として、UCBファーマ社から米国でロルタブ(登録商標)として
市販されている。錠剤はまた、7.5mgの酒石酸水素ヒドロコドンおよび650mgの
アセトアミノフェン;および7.5mgの酒石酸水素ヒドロコドンおよび750mgのア
セトアミノフェンの比で入手できる。アスピリンと組合わせたヒドロコドンは、経口投与
形で、成人に、疼痛の緩解に必要である、一般に4〜6時間毎に1〜2個の錠剤を投与す
る。錠剤形は、32mgのカフェインを含む、5mgの酒石酸水素ヒドロコドンおよび2
24mgのアスピリン;または、5mgの酒石酸水素ヒドロコドンおよび500mgのア
スピリンである。比較的新規な製剤は、酒石酸水素ヒドロコドンおよびイブプロフェンを
含む。米国でクロール・ラボラトリーズから市販されているビコプロフェン(登録商標)
は、7.5mgの酒石酸水素ヒドロコドンおよび200mgのイブプロフェンを含む錠剤
である。本発明は、アンタゴニストを実質的に放出不可能な形とするコーティングでコー
ティングしたオピオイドアンタゴニスト粒子を含む、かかる全ての製剤を包含するものと
する。
7−メチルモルフィナン−6−オンとしても知られるが、これは基本的な治療作用が鎮痛
であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療効果は、抗不安、陶酔およ
びリラックス感を含む。その鎮痛作用の正確な機序は不明であるが、オピオイド様活性を
有する内因性化合物の特異的CNSオピオイド受容体が、脳および脊髄全体において同定
され、この薬物の鎮痛効果に役割を果たす。
ァーマL.P.から、10mg、20mg、40mgまたは80mgの塩酸オキシコドン
を含む経口投与用の放出制御錠剤として、オキシIR(登録商標)としてパーデュー・フ
ァーマL.P.から、5mgの塩酸オキシコドンを含む即時放出カプセル剤として市販さ
れている。本発明は、オピオイドアンタゴニストを実質的に放出不可能な形で含む、かか
る全ての製剤を包含するものとする。
ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファンおよびその混合物を含む。特定の好ましい
実施形態において、オピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである
。特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形で存在するオピオイドアンタゴニス
トの量は、約10ngから275mgであり得る。
2mgのナロキソンの皮下投与量により、識別可能な主観的な作用は全く生じず、24m
gのナロキソンはほんの僅かな眠気を引き起こす。ヒトに筋肉内または静脈内投与した少
量(0.4〜0.8mg)のナロキソンは、モルヒネ様オピオイドアゴニストの作用を予
防または迅速に逆転し得る。1mgの静注のナロキソンが、25mgのヘロインの作用を
完全に遮断すると報告されている。ナロキソンの作用は、静脈内投与後ほぼ即座に見られ
る。薬物は経口投与後に吸収されるが、肝臓を通る初回通過で急速に不活性形へと代謝さ
れると報告され、よって、非経口投与した場合よりも有意に低い強度を有すると報告され
ている。1gより多い経口投与量が、24時間未満でほぼ完全に代謝されると報告されて
いる。舌下投与したナロキソンの25%が吸収されると報告されている。ワインバーグら
、選択したオピオイド鎮痛薬の舌下吸収、Clin Pharmacol Ther.(
1988)44:335〜340。
窒素上にシクロプロピルメチル置換基を有する)は、経口経路により、その多くの効力を
保持し、その作用時間は、はるかに長く、経口投与後24時間に近い。
ニストの陶酔作用を予防するために、大量の経口投与量(100mg以上)で使用した。
ナルトレキソンは、デルタ部位よりも、ミュー部位で、強力で選択的な遮断作用を奏功す
ると報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性の全くないオキシモ
ルフォンの合成同属体として知られ、オキシモルフォンの窒素原子上に位置するメチル基
をシクロプロピルメチル基で置換することにより、オキシモルフォンとは構造が異なる。
ナルトレキソンの塩酸塩は、約100mg/ccまで水に溶ける。ナルトレキソンの薬理
および薬物動態特性を、複数の動物および臨床試験で評価した。例えば、ゴンザレスJP
ら、ナルトレキソン:その薬物動態および薬物速度特性、並びに、オピオイド依存管理に
おける治療効力の総説、Drugs 1988;35:192〜213(参照してここに
組み込まれる)参照。経口投与後、ナルトレキソンは、急速に吸収され(1時間以内に)
、5〜40%の範囲の経口バイオアベイラビリティーを有する。ナルトレキソンのタンパ
ク質結合は、約21%であり、単回投与後の分布容量は、16.1L/kgである。
置および外的に投与したオピオイドの遮断用に市販されている。例えばレビア(塩酸ナル
トレキソン錠剤)参照。米国医薬品便覧第51版、モントバレ、NJ「医学経済学」19
97;51:957〜959。50mgのレビア(登録商標)の投与量は、24時間まで
に25mg静注投与したヘロインの薬理作用を遮断する。
ンは、オピオイドへの身体依存の発生を遮断することが知られている。ナルトレキソンが
ヘロインの作用を遮断する方法は、オピオイド受容体で競合的に結合することによると考
えられている。ナルトレキソンは、オピオイドの作用の完全な遮断により、麻薬性耽溺を
処置するのに使用されている。麻薬性耽溺におけるナルトレキソンの最も成功裏な使用は
、挙動制御または他の服薬遵守増強法を含む包括的職業的またはリハビリプログラムの一
部として、良好な予後を有する麻薬性常用者に対してであることが判明した。ナルトレキ
ソンによる麻薬依存の処置では、患者は、少なくとも7〜10日間オピオイドがないこと
が望ましい。該目的での、初回投与量のナルトレキソンは、典型的には約25mgであり
、離脱症状の兆候が出現しない場合には、投与量は、1日あたり50mgまで増加し得る
。50mgの1日投与量が、非経口投与オピオイド作用の適切な臨床遮断を行なうと考え
られる。ナルトレキソンはまた、社会的および心理療法を用いる補助剤として、アルコー
ル依存症の処置に使用されている。
不可能な形のオピオイドアンタゴニストの比は、オピオイドアゴニストの作用が、投与形
が咀嚼、圧搾または溶媒に溶解および加熱され、経口、鼻腔内、非経口または舌下投与し
た場合に、少なくとも部分的に遮断されるような比である。本発明の経口投与形は、意図
したように適切に投与した場合、オピオイドアンタゴニストを実質的に放出しないので、
該アンタゴニストの量は、経口投与時に胃腸系に放出されて利用可能である場合よりも、
広範に変化し得る。安全性の理由から、実質的に放出不可能な形で存在するアンタゴニス
トの量は、完全に放出された場合でさえヒトに有害でないべきである。当業者は過度の実
験を行なうことなく、具体的なオピオイドアゴニストとアンタゴニストの比を決定できる
。
で存在するオピオイドアンタゴニストの比は、重量にして約1:1から約50:1、好ま
しくは重量にして約1:1から約20:1である。特定の好ましい実施形態において、比
は重量にして約1:1から約10:1である。本発明の好ましい実施形態において、オピ
オイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンを含み、約15〜45mgの量で
存在し、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンを含み、約0.5〜5mgで存在す
る。
、1つ以上の薬物を含み得、これは相乗的に作用してもしなくてもよい。従って、特定の
実施形態において、オピオイドアンタゴニストに加えて、2つのオピオイドアゴニストの
組合せを投与形に含め得る。例えば、投与形は、半減期、溶解度、強度などの異なる特性
を有する2つのオピオイドアゴニスト、および前記のいずれかの組合せを含み得る。また
さらなる実施形態において、1つ以上のオピオイドアゴニストが含まれ、オピオイドアン
タゴニストに加えて、さらなる非オピオイド薬物も含まれる。かかる非オピオイド薬物は
、好ましくは、追加の鎮痛を与え、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン;非ステロ
イド抗炎症薬(「NSAID」)、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン等;N−メチ
ル−D−アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えばモルフィナン、例え
ばデキストロメトルファンまたはデキストルファン、またはケタミン;シクロオキシゲナ
ーゼ−II阻害剤(「COX−II阻害剤」);および/またはグリシン受容体アンタゴ
ニストを含む。
2阻害剤などの追加の非オピオイドアゴニストの包含により、より少ない投与量のオピオ
イド鎮痛薬を使用できる。より少量の一方または両方の薬物の使用により、ヒトにおける
効果的な疼痛管理に伴う副作用は減少する。
ノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフ
ェン、インドプロフェン、ピロプフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフ
ェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チア
プロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチ
ン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナ
ク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、ト
ルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカムまたはイソ
キシカム等を含む。これらの薬物の有用な投与量は、当業者に公知である。
であり、例えば、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンなどのモルフィナン
、ケタミン、d−メサドンまたは医薬的に許容可能なその塩を包含する。本発明の目的で
は、「NMDAアンタゴニスト」なる語はまた、GM1またはGT1bなどのガングリオシ
ド、トリフルオペラジンなどのフェノチアジン、またはN−(6−アミノセキシル)−5
−クロロ−1−ナフタレンスルホンアミドなどのナフタレンスルホンアミドなどの、NM
DA−受容体活性化の主要な細胞内結果を遮断する、薬物を包含すると判断される。これ
らの薬物は、米国特許第5,321,012号および第5,556,838号(両方共マ
イヤーら)に、モルヒネ、コデイン等の麻薬性鎮痛薬などの耽溺性薬物への耐性および/
または依存の発達を阻害し、米国特許第5,502,058号(マイヤーら)に慢性疼痛
を処置すると記載され、これらの文献は全部、参照してここに組み込まれる。NMDAア
ンタゴニストは、これらのマイヤーらの特許に記載のように、単独で、または、リドカイ
ンなどの局所麻酔薬と組合せて含め得る。
明細書に参考として取込んだ、米国特許第5,514,680号(ウェーバーら)に記載
されている。
の阻害を引き起こすことが知られている。COX−2阻害剤は、例えば、米国特許第5,
616,601号;第5,604,260号;第5,593,994号;第5,550,
142号;第,5,536,752号;第5,521,213号;第5,475,995
号;第5,639,780号;第5,604,253号;第5,552,422号;第5
,510,368号;第5,436,265号;第5,409,944号;および第5,
130,311号(これは全部、参照してここに組み込まれる)に記載されている。特定
の好ましいCOX−2阻害剤は、セレコキシブ(SC−58653)、DUP−697、
フロスリド(CGP−28238)、メロキシカム、6−メトキシ−2ナフチル酢酸(6
−MNA)、MK−966(Vioxxとしても知られる)、ナブメトン(6−MNAの
プロドラッグ)、ニメスリド、NS−398、SC−5766、SC−58215、T−
614;またはその組合せを含む。体重1kgあたり1日あたり約0.005mgから約
140mgの次元のCOX−2阻害剤の投与量レベルを、オピオイド鎮痛薬と組合せると
治療に有効である。別法として、患者1人あたり1日あたり約0.25mgから約7gの
COX−2阻害剤を、オピオイド鎮痛薬と組合せて投与する。
えば鎮咳薬、去痰薬、抗鬱血薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬等を含めることができる。
本発明の特定の実施形態において、実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニス
トは、該アンタゴニストを、1つ以上の医薬的に許容可能な疎水性材料と合わせることに
より調製し得る。例えば、オピオイドアンタゴニスト粒子は、実質的にアンタゴニストの
放出を防ぐコーティングでコーティングし得、該コーティングは、疎水性材料(群)を含
んでいる。別の例は、アンタゴニストを、実質的に放出不可能とするマトリックスで分散
されたオピオイドアンタゴニストであり、該マトリックスは、疎水性材料(群)を含んで
いる。特定の実施形態において、医薬的に許容可能な疎水性材料は、エチルセルロース、
セルロースアセテート、セルロースプロピオネート(低、中または高の分子量)、セルロ
ースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテー
トフタレートおよびセルローストリアセテートからなる群から選択したセルロースポリマ
ーを含む。エチルセルロースの例は、44から55%のエトキシ含量を有するものである
。エチルセルロースは、アルコール溶液形で使用し得る。特定の他の実施形態において、
疎水性材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリ
マーを含む。
セルロースエステルエーテル、およびセルロースからなる群から選択したセルロースポリ
マーを含み得る。セルロースポリマーは、0より大きく、3以下の、無水グルコース単位
での、置換度(D.S.)を有する。置換度により、置換基により置換されたセルロース
ポリマーを含む無水グルコース単位上に存在する、ヒドロキシル基の平均数を意味する。
代表的な材料は、セルロースアクリレート、セルロースジアシレート、セルローストリア
シレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート
、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジ、およびトリセルロースア
ロイレート、並びに、モノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートからなる群から選
択したポリマーを含む。例示的なポリマーは、D.S.および21%までのアセチル含量
を有するセルロースアセテート;32から39.8%までのアセチル含量を有するセルロ
ースアセテート;1から2のD.S.および21から35%までのアセチル含量を有する
セルロースアセテート;2から3のD.S.および35から44.8%のアセチル含量を
有するセルロースアセテートを含む。
プロピル含量および2.8から5.4%のヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオ
ネート;1.8のD.S.、13から15%のアセチル含量および34から39%のブチ
リル含量を有するセルロースアセテートブチレート;2から29%のアセチル含量、17
から53%のブチリル含量、および0.5から4.7%のヒドロキシル含量を有するセル
ロースアセテートブチレート;2.9から3のD.S.を有するセルローストリアシレー
ト、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウ
レート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルロース
トリオクタノエート;2.2から2.6のD.S.を有するセルロースジアシレート、例
えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジペンタノエート、およびセルロースのコエステル、例えばセルロースア
セテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、およびセルロー
スアセテートプロピオネートを含む。
ースポリマーは、アセトアルデヒドルジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテ
ートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバメート、およびセルロース
アセテートジメチルアミノセルロースアセテートを含む。
リマーは、使用したアクリル酸およびメタクリル酸モノマーの1モルあたり、0.02か
ら0.03モルのトリ(低級アルキル)アンモニウム基を含む、アクリル酸およびメタク
リル酸エステルから合成されたコポリマー(例えば、アクリル酸低級アルキルエステルお
よびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー)を含むアクリルレジンを含むがこ
れに限定されない。適切なアクリルレジンの例は、ローム・ファーマGmbHが製造し、
オイドラギット(登録商標)RS商標名で販売のポリマーである。オイドラギットRS3
0Dが好ましい。オイドラギット(登録商標)RSは、アクリル酸エチル(EA)、メタ
クリル酸メチル(MM)およびトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド(
TAM)の水不溶性ポリマーであり、TAMと残りの成分(EAおよびMM)のモル比は
、1:40である。オイドラギット(登録商標)RSなどのアクリルレジンは、水性懸濁
液の形で使用し得る。
ル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シ
アノエチルメタクリレート、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸
アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ
(メチルメタクリレート)コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレ
ートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリ
マーからなる群から選択し得る。
出不可能な形にするコーティングでコーティングしたオピオイドアンタゴニスト粒子を含
み、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーをコーティング組成物の調製に使用す
る場合、適切な可塑剤、例えばアセチルトリエチルシトレートおよび/またはアセチルト
リブチルシトレートも、ポリマーと混合し得る。コーティングはまた、コーティング分野
で公知である、着色剤、タルクおよび/またはステアリン酸マグネシウムなどの添加剤を
含み得る。
噴霧することにより、オピオイドアンタゴニストに適用し得る。例えば、下方から注入し
た、空気ジェットがコーティング材料を流動化し、不溶性ポリマーコーティングを噴霧し
ている間に乾燥を行なう、ウスター流動床系を使用し得る。コーティングの厚さは、使用
する具体的なコーティング組成物の特徴に依存する。しかし、本発明の具体的な投与形に
必要な具体的なコーティングの最適な厚さを慣用的な実験により決定することは当業者の
十分能力内である。
能な疎水性材料は、ポリ(乳酸/グリコール酸)(「PLGA」)、ポリラクチド、ポリ
グリコライド、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホス
ファゼン、ポリサッカリド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、
ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ(ヒドロキシブチ
レート)、ポリホスホエステル、或いは、これらのいずれかの混合物またはブレンドを含
む、生分解性ポリマーを含む。
ルトンの分子量を有する、ポリ(乳酸/グリコール酸)、すなわち乳酸とグリコール酸の
コポリマーを含む。乳酸とグリコール酸の比は、約100:0から約25:75であり、
乳酸とグリコール酸の比は65:35が好ましい。
に示した手順により調製し得、この開示は全体を参照してここに組み込まれる。簡潔には
、ルドウィッグは、容易に除去可能な重合触媒(例えば、ダウエックスHCR−W2−H
などの強酸イオン交換レジン)の存在下で、乳酸とグリコール酸の縮合により、コポリマ
ーを調製する。触媒の量は、重合に重要ではないが、典型的には、合わせた乳酸およびグ
リコール酸の総重量に対して、重量にして約0.01から約20部である。重合反応は、
溶媒を用いずに、約100℃から約250℃の温度で、約48から約96時間、好ましく
は水および副生成物の除去を容易にするために減圧下で実施し得る。その後、ポリ(乳酸
/グリコール酸)は、ジクロロメタンまたはアセトンなどの有機溶媒中の融解反応混合物
をろ過し、その後、触媒をろ過して除去することにより回収する。
公知の慣用的な賦形剤と共に、オピオイドアゴニストと合わせて、本発明の経口投与形を
調製し得る。
る。錠剤として製剤化した場合、オピオイドアンタゴニストおよびアゴニストを、錠剤の
製造に適した、1つ以上の不活性で無毒性の賦形剤と合わせ得る。該賦形剤は、例えば、
ラクトースなどの不活性希釈剤;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ;結合剤、例
えばスターチ;および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。
うに製剤化し得る。しかし、本発明の他の実施形態において、経口投与形は、オピオイド
アゴニストの持続放出を与える。
質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを、アゴニストおよび所望の医薬賦形
剤と混合し、錠剤を与え、その後、錠剤を持続放出錠剤コーティングでコーティングする
ことにより調製し得る。
出不可能な形のオピオイドアンタゴニストを、持続放出特性を有する錠剤を提供するマト
リックス中のオピオイドアンタゴニストと混合することにより調製し得る。
む、放出制御投与形の調製
オピオイドアゴニストと実質的に放出不可能な形のオピオイドアンタゴニストの組合せ
は、当業者に公知の任意の適切な錠剤、コーティング錠剤または多粒子製剤で、放出制御
または持続経口製剤として製剤化し得る。持続放出投与形は、任意選択で、オピオイドア
ゴニストおよび利用不可能な形のオピオイドアンタゴニストと共に、マトリックスに取込
まれた持続放出キャリアを含み得えるか、または、持続放出コーティングとして適用し得
る。
、1投与量あたり、約8mgから約50mgのヒドロコドンという鎮痛投与量を含み得る
。ヒドロモルホンが治療に有効なオピオイドである持続放出経口投与形では、それは、約
2mgから約64mgの塩酸ヒドロモルホンの量で含まれる。別の実施形態において、オ
ピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本発明の持続放出経口投与形は、重量にして、約
2.5mgから約800mgのモルヒネを含む。さらに別の実施形態において、オピオイ
ドアゴニストはオキシコドンを含み、持続放出経口投与形は、約2.5mgから約800
mgのオキシコドンを含む。特定の好ましい実施形態において、持続放出経口投与形は、
約20mgから約30mgのオキシコドンを含む。放出制御オキシコドン製剤は、当分野
で公知である。以下の文書は、本明細書に記載の本発明に使用するに適した、種々の放出
制御オキシコドン製剤、および、その製造プロセスを記載する:米国特許第5,266,
311号;第5,549,912号;第5,508,042号;および第5,656,2
95号。オピオイドアゴニストは、トラマドールを含み得、持続放出経口投与形は、1投
与単位あたり、約25mgから約800mgのトラマドールを含み得る。投与形は、2つ
以上のオピオイドアゴニストを含み得、実質的に等価な治療効果を提供する。別法として
、投与形は、本発明に有用なモル等量のオピオイドアゴニストの他の塩を含み得る。
を含む該粒子を含み、該粒子は、0.1mmから約2.5mm、好ましくは約0.5mm
から約2mmの直径を有する。
アゴニストの放出の可能な材料でコーティングしたフィルムである。フィルムコートは、
他の記載の特性と組合せて、所望のインビトロ放出速度を達成するように選択する。本発
明の持続放出コーティング製剤は、なだらかで秀麗な強力な連続フィルムを生成でき、色
素および他のコーティング添加剤を支持でき、無毒性、不活性で、結び目がないものとす
べきである。
与形は、任意選択で、オピオイドアゴニストの調節または製剤の保護に適した1つ以上の
材料でコーティングし得る。1つの実施形態において、コーティングは、例えば、胃液に
暴露された場合に、pH依存性またはpH独立的放出が可能となるように施す。pH依存
的コーティングは、胃または小腸などの胃腸(GI)管の所望の領域でオピオイドの放出
を行ない、患者に、少なくとも約8時間、好ましくは約12時間から約24時間の間、鎮
痛を提供できる、吸収プロファイルが提供される。pH独立的コーティングが望ましい場
合、コーティングは、例えば胃腸管で環境液体中のpH変化に関係なく、オピオイドの最
適な放出を達成するように設計されている。それは、例えば胃などの胃腸管の1つの所望
の領域で、投与量の一部を放出し、例えば小腸などの胃腸管の別の領域で投与量の残りを
放出する組成物を製剤化することが可能である。
反復作用の効果を付与し得、これにより非保護の薬物は腸溶性コーティングされ、胃で放
出され、一方、腸溶性コーティングにより保護された残りは、胃腸管のさらに下部で放出
される。pH依存的であるコーティングは、本発明に従って使用し得、これはシェラック
、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PV
AP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステル
コポリマー、ゼイン等を含む。
含まない)を含む基質(例えば錠剤コアビーズ、マトリックス粒子)を、(i)アルキル
セルロース;(ii)アクリル酸ポリマー;または(iii)その混合物から選択した疎
水性材料でコーティングする。コーティングは、有機または水性溶液または分散液の形で
適用し得る。コーティングは、所望の持続放出プロファイルを得るために、約2から約2
5%の基質の重量増となるように適用し得る。分散水から得たコーティングは、本発明の
譲受人に譲渡され、本明細書に参考として取込んだ、詳細に米国特許第5,273,76
0号および第5,286,493号に記載されている。
参照してここに組み込まれ、譲受人の米国特許第5,324,351号;第5,356,
467号、および第5,472,712号を含む。
セルロース系の材料およびポリマー(アルキルセルロースを含む)は、本発明によるビ
ーズをコーティングするために十分に適する疎水性材料をもたらす。単に例として、1つ
の好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は、本発
明による疎水性ビーズの全体または一部として、他のセルロースポリマーおよび/または
アルキルセルロースポリマーを単独で、または任意の組合せで容易に用いることができる
ことを理解する。
MC Corp.、フィラデルフィア、ペンシルバニア州、米国)である。アクアコート
(登録商標)は、水と混和しない有機溶媒にエチルセルロースを溶解し、これを水に界面
活性剤および乳化剤の存在下で乳化することによって調製される。サブミクロンの液滴を
得るためにホモジネーションした後、有機溶媒を減圧下で除き、擬似ラテックス(pse
udolatex)を形成させる。可塑剤は製造段階の擬似ラテックスには配合されない
。したがって、これをコーティング物として使用する前には、アクアコート(登録商標)
を適切な可塑剤と使用前に十分に混合することが必要である。
)(Colorcon,Inc.、ウエストポイント、ペンシルバニア州、米国)として
市販されている。この製品は、製造プロセス途中の分散物に可塑剤を配合することによっ
て調製される。ポリマー、可塑剤(セバシン酸ジブチル)および安定化剤(オレイン酸)
の融解物が均質な混合物として調製され、その後、基体に直接塗布することができる水性
分散物を得るためにアルカリ性溶液で希釈される。
本発明の他の好ましい実施形において、徐放性コーティング物を含む疎水性材料は医薬
的に許容可能なアクリルポリマーであり、これには、アクリル酸およびメタクリル酸のコ
ポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸
シアノエチル、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミ
ドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリレート、ポリ(メタクリル酸
メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポ
リ(無水メタクリル酸)およびメタクリル酸グリシジルコポリマーが含まれるが、これら
に限定されない。
クリレートコポリマーから構成される。様々なアンモニオメタクリレートコポリマーがこ
の分野では十分に知られており、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸エステル
およびメタクリル酸エステルの完全重合したコポリマーとして、NF XVIIに記載さ
れている。
エステルのモル比が異なるなどの異なる物理的性質を有する2つ以上のアンモニオメタク
リレートコポリマーを配合することが必要になる場合がある。
コーティング物を調製するために有用である。例えば、一群のコポリマーがメタクリル酸
ジエチルアミノエチルおよび他の中性メタクリルエステルから合成されており、これらは
、メタクリル酸コポリマーまたはポリマー状メタクリレートとしても知られており、Ro
hm Tech,Inc.から得られるオイドラギット(Eudragit)(登録商標
)として市販されている。7つの異なるタイプのオイドラギット(登録商標)が存在する
。例えば、オイドラギット(登録商標)Eは、酸性媒体に膨潤して溶解するメタクリル酸
コポリマーの一例である。オイドラギット(登録商標)Lは、約pH<5.7では膨潤せ
ず、約pH>6で可溶性であるメタクリル酸コポリマーである。オイドラギット(登録商
標)Sは、約pH<6.5では膨潤せず、約pH>7で可溶性である。オイドラギット(
登録商標)RLおよびオイドラギット(登録商標)RSは水膨潤性であり、これらのポリ
マーにより吸収される水の量はpH依存的である。しかし、オイドラギット(登録商標)
RLおよびオイドラギット(登録商標)RSがコーティングされた投与形はpH非依存的
である。
maからオイドラギット(登録商標)RL30Dおよびオイドラギット(登録商標)RS
30Dの商品名でそれぞれ市販されている2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。
オイドラギット(登録商標)RL30Dおよびオイドラギット(登録商標)RS30Dは
、四級アンモニウム基の含有量が低いアクリルエステルおよびメタクリルエステルのコポ
リマーであり、アンモニウム基対残留中性(メタ)アクリルエステルのモル比が、オイド
ラギット(登録商標)RL30Dでは1:20であり、オイドラギット(登録商標)RS
30Dでは1:40である。平均分子量は約150,000である。RL(高透過性)お
よびRS(低透過性)のコード標示はこれらの薬剤の透過性性質を示している。オイドラ
ギット(登録商標)RL/RSの混合物は水および消化液に不溶である。しかし、この混
合物から形成されたコーティング物は水溶液および消化液において膨潤可能であり、透過
可能である。
有する持続放出性配合物を最終的に得るために、任意の所望する比率で一緒に混合され得
る。望ましい持続放出性配合物は、例えば、100%オイドラギット(登録商標)RL、
50%オイドラギット(登録商標)RLおよび50%オイドラギット(登録商標)RS、
ならびに10%オイドラギット(登録商標)RL:90%オイドラギット(登録商標)R
Sに由来する緩速性コーティング物から得ることができる。当然のことではあるが、当業
者は、例えば、オイドラギット(登録商標)Lなどの他のアクリルポリマーもまた使用で
きることを認識する。
コーティング組成物が疎水性材料の水性分散物を含む本発明の様々な実施形では、効果
的な量の可塑剤を疎水性材料の水性分散物に含ませることにより、持続放出性コーティン
グ物の物理的性質がさらに改善される。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転
移温度を有し、かつ通常のコーティング条件のもとでは柔軟性の薄膜を形成しないので、
エチルセルロースのコーティング物を含有する持続放出性コーティング物に可塑剤を配合
し、その後、これをコーティング材料として使用することが好ましい。一般に、コーティ
ング溶液に含まれる可塑剤の量は、薄膜形成剤の濃度に基づいて、例えば、最も多くの場
合には薄膜形成剤の約1重量パーセントから約50重量パーセントである。しかしながら
、可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および塗布方法を用いて慎重に試験した後に
適正に決定され得るだけである。
チル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑
剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤(アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、
ひまし油など)が使用できることが考えられる。クエン酸トリエチルが、本発明のエチル
セルロースの水性分散物に対する特に好ましい可塑剤である。
XVI、クエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、およびおそら
くは1,2−プロピレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。オイドラギッ
ト(登録商標)RL/RSラッカー溶液などのアクリル薄膜から形成された薄膜の弾性を
増強させるために好適であることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油およびトリアセチンが含まれ
る。クエン酸トリエチルが、本発明のエチルセルロースの水性分散物に対する特に好まし
い可塑剤である。
磨材として作用することがさらに見出されている。
疎水性の徐放性コーティング材料を使用して、オピオイドアゴニストが既にコーティン
グされているヌ・パリエル(nu pariel)18/20ビーズなどの不活性な薬学
的ビーズをコーティングした場合、多数の得られた固体の徐放性ビーズは、その後、実質
的な放出不可能形のオピオイドアンタゴニストとともにゼラチンカプセルに入れることが
できる。この投与形は、摂取され、そして周りの液体(例えば、胃液または溶解媒体)が
接触したときに、オピオイドアゴニストの効果的な制御された放出用量をもたらす。
にさらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明の配合物の徐放
性プロフィルは、例えば、疎水性材料による上塗り量を変化させることによって、可塑剤
が疎水性材料に添加される方法を変えることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を
変化させることによって、さらなる成分または賦形剤を含ませることによって、製造方法
を変えることなどによって変化させることができる。最終的な製造物の溶解プロフィルは
また、例えば、緩速性(retardant)コーティング物の厚さを増減させることによって変
えることができる。
に溶解し、その後、Wuster不活性を使用して、溶液を基体(例えば、ヌ・パリエル
18/20ビーズ)にスプレーすることによって調製することができる。必要な場合には
、ビーズに対するオピオイドの結合を助けるために、かつ/または溶液を着色するなどの
ために、ビーズをコーティングする前に、さらなる成分もまた加えることができる。例え
ば、着色剤(例えば、オパドライ(登録商標)、これはColorcon,Inc.から
市販されている)とともに、または着色剤を伴うことなく、ヒドロキシプロピルメチルロ
ースなどを含む製造物を溶液に加え、そして溶液を(例えば、約1時間)混合して、その
後、この溶液をビーズに塗布することができる。得られたコーティング済みの基体(この
例では、ビーズ)は、その後、必要な場合には、治療的に活性な薬剤を疎水性の徐放性コ
ーティング物から隔てるためにバリア剤を上塗りすることができる。適切なバリア剤の一
例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むバリア剤である。しかし、この分野で
知られている薄膜形成剤はどれも使用することができる。バリア剤は最終製品の溶解速度
を変化させないことが好ましい。
水性分散物は、好ましくは、効果的な量の可塑剤、例えば、クエン酸トリエチルをさらに
含む。エチルセルロースの事前配合された水性分散物、例えば、アクアコート(登録商標
)またはシュアリース(登録商標)などを使用することができる。シュアリース(登録商
標)が使用される場合、可塑剤を別個に加える必要はない。あるいは、アクリルポリマー
の事前配合された水性分散物、例えば、オイドラギット(登録商標)などを使用すること
ができる。
ち、水)に加えて、気品さおよび製品の区別をもたらす着色剤を含有する。着色剤は、疎
水性材料の水性懸濁物の代わりに、またはそれに加えて、治療的に活性な薬剤の溶液に加
えることができる。例えば、着色は、剪断とともに水溶性ポリマー溶液に着色を施し、そ
の後、可塑化アクアコート(登録商標)に対して低剪断を使用することによって、アルコ
ールまたはプロピレングリコールに基づく有色分散物、粉砕されたアルミニウムレーキ、
および二酸化チタンなどの乳白剤の使用を介してアクアコート(登録商標)に施すことが
できる。あるいは、本発明の配合物を着色する適切な方法はどれも使用することができる
。配合物を着色するために適切な成分として、アクリルポリマーの水性分散物が使用され
る場合には、二酸化チタンおよび有色顔料(酸化鉄顔料など)が挙げられる。しかしなが
ら、顔料の配合はコーティング物の緩速作用を増大させることがある。
してスプレーすることによって治療的に活性な薬剤を含む基体に塗布することができる。
好ましい方法では、Wurster流動床システムが使用される。この場合、アクリルポ
リマーのコーティング物がスプレーされながら、下部から注入されるエアージェットによ
り、コア材料が流動化され、そして乾燥が行われる。好ましくは、コーティングされた材
料が水性溶液(例えば、胃液)にさらされたときに前記治療的に活性な薬剤の所定の制御
された放出を得るために十分な量の疎水性材料が、治療的に活性な薬剤の物理的特性、可
塑剤の配合様式などを考慮に入れて塗布される。疎水性材料がコーティングされた後、オ
パドライ(登録商標)などの薄膜形成剤のさらなる上塗りが、必要な場合にはビーズに塗
布される。この上塗りは、施される場合には、ビーズの凝集を実質的に低下させるために
施される。
加することによって、あるいはコーティング物により1つ以上の通路を提供することによ
ってさらに影響を受けることがあり、すなわち、所望する速度に調節することができる。
水溶性材料に対する疎水性材料の比率は、他の因子の中でも、必要とされる放出速度、お
よび選択された材料の溶解性特性によって決定される。
、使用環境において溶解し、抽出され、またはコーティング物から溶出可能な材料が含ま
れる。このような細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの1つ以上の
疎水性材料を含むことができる。
むことができる。
製するために有用な材料、例えば、カルボナート基がポリマー鎖に存在する炭酸の線状ポ
リエステルから構成されるポリカーボナートなどを含むことができる。
ース、ラクトース、ステアリン酸金属塩、および前記のいずれかの混合物から選択される
。
どを含む出口手段を含むことができる。このような経路は、米国特許第3,845,77
0号、第3,916,889号、第4,063,064号および第4,088,864号
(これらすべては参照してここに組み込まれる)に開示される方法のような方法によって
形成させることができる。このような経路は、円形、三角形、四角形、楕円形、不規則形
、その他などの任意の形状を有することができる。
本発明の他の実施形において、徐放性配合物は、上記に示されるような徐放性コーティ
ング物を有するマトリックスによって達成される。本発明はまた、オピオイドアンタゴニ
ストを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされた、オピオイドアゴ
ニストの粒子およびオピオイドアンタゴニストの粒子を含む持続放出錠剤を含む。この場
合、アゴニストおよびアンタゴニストは、オピオイドアゴニストのインビトロ溶解速度を
好ましい範囲内でもたらし、かつオピオイドアゴニストをpH依存的またはpH非依存的
な様式で放出する徐放性マトリックスに分散されている。徐放性マトリックスに含ませる
ために適切な材料は、マトリックスを形成させるために使用される方法に依存する。
ィングされたオピオイドアンタゴニストに加えて、下記を含むことができる:
親水性材料および/または疎水性材料、例えば、ガム、セルロースエーテル、アクリル
樹脂、タンパク質由来材料(この列挙は排他的であることを意味しない)、そしてオピオ
イドの制御された放出をもたらし得る任意の医薬的に許容可能な疎水性材料または親水性
材料を本発明に従って使用することができる。
例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラルオイルおよ
び植物油およびワックスならびにステアリルアルコールなど;そしてポリアルキレングリ
コール。
O(セルロースエーテル)、特にヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキ
ルセルロースが好ましい。経口投与形は、少なくとも1つの親水性材料または疎水性材料
を1%〜80%(重量比)含有することができる。
融点を有する。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪族アルコールが好ましい。経口投与形は、
少なくとも1つの消化性の長鎖炭化水素を60%(重量比)まで含有することができる。
量比)まで含有することができる。
リマーおよびコポリマー、セラック、ゼイン、水素化ひまし油、水素化植物油、またはこ
れらの混合物からなる群から選択される。本発明のいくつかの好ましい実施形において、
疎水性材料は、医薬的に許容可能なアクリルポリマーであり、これには、アクリル酸およ
びメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メ
タクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコ
ポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミノコ
ポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタク
リレート、ポリアクリルアミド、ポリ(無水メタクリル酸)、およびメタクリル酸グリシ
ジルコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形において、疎水性材料
は、ヒドロキシアルキルセルロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど)などの
材料、および前記の混合物から選択される。
たは疎水性傾向を有する。好ましくは、本発明において有用な疎水性材料は、融点が約3
0℃から約200℃であり、好ましくは約45℃から約90℃である。具体的には、疎水
性材料は、天然または合成されたワックス、脂肪族アルコール(ラウリルアルコール、ミ
リスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールまたは好ましくはセトス
テアリルアルコールなど)、脂肪酸(これには、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド(モ
ノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド)が含まれるが、これらに限定されな
い)、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール
、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性材料および親水性材料を含むことができる。適切
なワックスには、例えば、蜂ロウ、グリコワックス、カスターワックスおよびカルナウバ
ワックスが含まれる。本発明の目的のためには、ワックス様材料が、通常は室温で固体で
あり、かつ約30℃〜約100℃の融点を有する任意の材料として定義される。
C12〜C40)の置換炭化水素または非置換炭化水素、例えば、脂肪酸、脂肪族アルコール
、脂肪酸のグリセリルエステル、ミネラルオイルおよび植物油、ならびに天然ワックスお
よび合成ワックスなどが含まれる。25℃から90℃の融点を有する炭化水素が好ましい
。長鎖炭化水素材料の中で、脂肪族アルコールがいくつかの実施形では好ましい。経口投
与形は、少なくとも1つの消化性の長鎖炭化水素を60%(重量比)まで含有することが
できる。
る疎水性材料が含まれる場合、さらなる疎水性材料は、好ましくは、天然および合成され
たワックス、脂肪酸、脂肪族アルコール、ならびにこれらの混合物から選択される。例と
して、蜜ロウ、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールが挙げら
れる。この列挙は排他的であることを意味しない。
ース、少なくとも1つのC12〜C36(好ましくはC14〜C22)脂肪族アルコール、および
必要な場合には少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも1つのヒ
ドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースなどのヒドロキシ
(C1〜C6)アルキルセルロースである。本発明の経口投与形における少なくとも1つの
ヒドロキシアルキルセルロースの量は、必要とされるオピオイド放出の正確な速度によっ
て特に決定される。少なくとも1つの脂肪族アルコールは、例えば、ラウリルアルコール
、ミリスチルアルコールまたはステアリルアルコールであり得る。しかし、本発明の経口
投与形の特に好ましい実施形では、少なくとも1つの脂肪族アルコールはセチルアルコー
ルまたはセトステアリルアルコールである。本発明の経口投与形における少なくとも1つ
の脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイド放出の正確な速度に
よって決定される。少なくとも1つの脂肪族アルコールの量はまた、少なくとも1つのポ
リアルキレングリコールが経口投与形に存在するか、または存在しないかにも依存する。
少なくとも1つのポリアルキレングリコールが存在しない場合、経口投与形は、好ましく
は、少なくとも1つの脂肪族アルコールを20%および50%の間(重量比)含有する。
少なくとも1つのポリアルキレングリコールが経口投与形に存在する場合、少なくとも1
つの脂肪族アルコールおよび少なくとも1つのポリアルキレングリコールを組み合わせた
量は、好ましくは、投与量全体の20%および50%の間(重量比)を構成する。
グリコールに対する少なくとも1つのヒドロキシセルロースまたはアクリル樹脂の比率に
より、配合物からのオピオイドの放出速度が相当の程度で決定される。少なくとも1つの
ヒドロキシアルキルセルロース対少なくとも1つの脂肪族アルコール/ポリアルキレング
リコールの比率は1:2および1:4の間が好ましく、1:3および1:4の間の比率が
特に好ましい。
あり得るが、好ましいものはポリエチレングリコールであり得る。少なくとも1つのポリ
アルキレングリコールの数平均分子量は、1,000および15,000の間が好ましく
、特に1,500および12,000の間が好ましい。
C12〜C36脂肪族アルコール、および必要な場合にはポリアルキレングリコールを含む。
に許容可能な組合せを含む。
常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、芳香剤および滑剤を適切な量
で含むことができる。
本発明による固体の徐放性経口投与形の調製を容易にするために、当業者に知られてい
るマトリックス配合物の調製方法はどれは使用することができる。例えば、マトリックス
への配合は、例えば、(a)少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよ
びオピオイドまたはオピオイド塩を含む顆粒を形成し、(b)ヒドロキシアルキルセルロ
ース含有顆粒を少なくとも1つのC12〜C36脂肪族アルコールと混合し、(c)必要な場
合には、顆粒を圧縮成形および成形することによって行うことができる。好ましくは、顆
粒は、水を用いてヒドロキシアルキルセルロース/オピオイドを湿式造粒することによっ
て形成される。このプロセスの特に好ましい実施形において、湿式造粒工程のときに添加
される水の量は、好ましくは、オピオイドの乾燥重量の1.5倍および5倍の間であり、
特に1.75倍および3.5倍の間である。
るために球状化することができる。微結晶セルロースが好ましい。適切な微結晶セルロー
スは、例えば、アビセル(Avicel)PH101(商標、FMC Corporat
ion)として販売されている材料である。そのような実施形において、活性な成分およ
び球状化剤に加えて、球状体は結合剤をも含有することができる。適切な結合剤、例えば
、低粘度の水溶性ポリマーなどが、製薬分野の当業者には十分に知られている。しかし、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性のヒドロキシ低級アルキルセルロースが好ま
しい。さらに(または、代替として)、球状体は、水に不溶性のポリマー、特に、アクリ
ルポリマー、アクリルコポリマー(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマーなど)ま
たはエチルセルロースを含有することができる。そのような実施形では、持続放出コーテ
ィング物は、(a)ワックス(単独もしくは脂肪族アルコールとの混合)、または(b)
セラックもしくはゼインなどの疎水性材料を一般に含む。
持続放出性マトリックスはまた、経口投与されたときに胃腸系に放出されるために、十
分な量のオピオイドアンタゴニストが利用できるような程度でマトリックスの調製時に添
加されたオピオイドアンタゴニストの実質的な放出不可能な形の一体性が、使用される技
術により損なわれない限り、様々な融解造粒技術または融解押出技術によって調製するこ
とができる。あるいは、融解押出工程をオピオイドアゴニストとともに行い、アゴニスト
の持続放出性粒子を製造することができ、その後、この粒子を、オピオイドアンタゴニス
トの実質的な放出不可能な形と組み合わせることができる。一般に、融解造粒技術は、通
常は固体である疎水性材料(例えば、ワックス)を融解し、これに粉末化薬物を配合する
ことを伴う。持続放出性投与形を得るために、さらなる疎水性材料(例えば、エチルセル
ロースまたは水不溶性アクリル樹脂)を融解ワックスの疎水性材料に配合しなければなら
ないことがある。融解造粒技術により調製された持続放出性配合物の様々な例が米国特許
第4,861,598号(本発明の出願人により出願され、その全体が参照してここに組
み込まれる)に見出される。
小さい1つ以上のワックス様熱可塑性材料と混合されるかもしれない1つ以上の水不溶性
のワックス様熱可塑性材料を含むことができる。一定した放出を達成するために、配合物
中の個々のワックス様材料は、初期放出段階のときに胃腸液において実質的に非分解性で
、不溶性でなければならない。有用な水不溶性ワックス様材料は、約1:5,000(w
/w)未満の水溶性を有するワックス様材料であり得る。
は通常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色剤、芳香剤および滑剤を適切
な量で含むことができる。これらのさらなる材料の量は、所望する配合物に所望する効果
をもたらすのに十分なほどである。
の材料、例えば、製薬分野では通常的である希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒補助剤、着色
剤、芳香剤および滑剤を適切な量で、所望する場合には粒状物の約50重量%までの量で
含むことができる。
具体的な例が、Handbook of Pharmaceutical Excipi
ents(アメリカ薬剤師会(1986)、これは参照してここに組み込まれる)に記載
されている。
本発明による適切な融解押出マトリックスの調製は、例えば、オピオイド鎮痛剤を少な
くとも1つの疎水性材料および好ましくはさらなる疎水性材料と一緒に混合して、均質な
混合物を得る工程を含みむことができる。その後、この均質な混合物は、これを押出成形
するために十分に混合物を少なくとも柔らかくするのに十分な温度に加熱される。得られ
た均質な混合物は、その後、ストランドを得るために押し出される。押出物は、好ましく
は、この分野で知られているいずれかの手段によって冷却され、多粒子に切断される。ス
トランドは冷却され、多粒子に切断される。その後、多粒子は、アンタゴニストを実質的
に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子
と混合され、そしてユニット量に分割される。押出物は、好ましくは、直径が約0.1m
mから約5mmであり、そして約8時間から約24時間の期間にわたってオピオイドアゴ
ニストの持続した放出をもたらす。
、治療的に活性な薬剤、および必要に応じて使用される結合剤を直接計量して押出機に入
れること;均質な混合物加熱すること;均質な混合物を押出、それによりストランドを形
成させること;均質な混合物を含有するストランドを冷却すること;約0.1mmから約
12mmのサイズを有する粒子にストランドを切断すること;および粒子と、コーティン
グされたオピオイドアンタゴニスト粒子とを一緒にし、それらをユニット量に分割するこ
とを含む。本発明のこの局面では、相対的に連続した製造法が実現される。
させるために調節することができる。さらに、押出機の出口ポートは円形である必要はな
く、細長い形状、矩形などにすることができる。押し出されるストランドは、ホットワイ
ヤカッター、ギロチンなどを使用して粒子にまで小さくすることができる。
、球状体またはペレットの形にすることができる。本発明の目的のために、用語「融解押
出された多粒子」および用語「融解押出された多粒子システム」および用語「融解押出さ
れた粒子」は、好ましくは、一定範囲内の類似したサイズおよび/または形状を有し、か
つ1つ以上の活性な薬剤と、好ましくは本明細書中に記載されるような疎水性材料を含む
1つ以上の賦形剤とを含有する多数のユニット物を示すものとする。これに関して、融解
押出された多粒子は、長さが約0.1mmから約12mmの範囲であり、直径が約0.1
mmから約5mmである。また、融解押出された多粒子はこのサイズ範囲内の任意の幾何
学的形状であり得ることを理解しなければならない。あるいは、押出物は単に、球状化工
程を必要とすることなく、所望する長さに切断し、そして治療的に活性な薬剤のユニット
量に分割することができる。
カプセルに含まれるように調製される。例えば、多数の融解押出された多粒子を、摂取さ
れ、そして胃液が接触したときに効果的な持続した放出量をもたらすのに十分な量でゼラ
チンカプセルに入れることができる。
オイドアンタゴニスト粒子と一緒にされ、そして標準的な技術を使用する従来的な錠剤化
装置を使用して経口用錠剤に圧縮成形される。錠剤(圧縮成形物および鋳型成形物)、カ
プセル(ハードゼラチンおよびソフトゼラチン)およびピルを作製するための技術および
組成物はまたRemington’s Pharmaceutical Science
s(編者:アーサー・オソル、1553〜1593(1980)、これは参照してここに
組み込まれる)に記載されている。
,681号(クリメッシュら)(これはこれにより参照してここに組み込まれる)に示さ
れるように、コーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子が押出処理中に加えられ
、そして押出物を錠剤に成形することができる。
載される持続放出性コーティング物などの持続放出性コーティング物をコーティングする
ことができ、あるいはゼラチンカプセルは、上記に記載される持続放出性コーティング物
などの持続放出性コーティング物をさらにコーティングすることができる。そのようなコ
ーティング物は、好ましくは、約2パーセントから約30パーセントの重量増大レベルを
得るために十分な量の疎水性材料を含むが、上塗りは、中でも、利用された特定のオピオ
イド鎮痛剤化合物の物理的性質、および所望する放出速度に依存してそれよりも大きくす
ることができる。
つまたは複数を含有する融解押出された多粒子の組合せをカプセル化前にさらに含むこと
ができる。さらに、ユニット投与形はまた、治療効果を促進させるために、一定量の即時
放出されるオピオイドアゴニストを含むこともできる。即時放出されるオピオイドアゴニ
ストは、例えば、別個のペレットとしてゼラチンカプセルに配合することができ、または
投与形(例えば、徐放性コーティングまたはマトリックス型)を調製した後に多粒子の表
面にコーティングすることができる。本発明のユニット投与形はまた、所望する効果を達
成するために、徐放性ビーズおよびマトリックス多粒子の組合せを含有することができる
。
、その後、腸液にさらされたときに、オピオイドアゴニストをゆっくり放出する。本発明
の融解押出された配合物の持続放出プロフィルは、例えば、緩速剤(すなわち、疎水性材
料)の量を変化させることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変化させることに
よって、さらなる成分または賦形剤を含ませることによって、製造方法を変えることなど
によって変化させることができる。
はコーティングされたオピオイドアンタゴニスト粒子を含むことなく調製され、そしてこ
れらはその後で押出物に加えられる。そのような配合物は、オピオイドアゴニストの遅い
放出をもたらすために、典型的には、薬物が、押出されたマトリックス材料と混合され、
その後、混合物が錠剤化される。そのような配合物は、例えば、配合物に含まれる治療的
に活性な薬剤が、疎水性材料および/または緩速剤材料を柔らかくするために必要とされ
る温度に対して敏感であり得る場合には好都合であり得る。
下記の実施例は本発明の様々な局面を例示する。下記の実施例は、いずれにおいても請
求項を決して限定するように解釈されるものではない。
実施例1では、オピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソンHCl)の実質的な放出不
可能な形が、このアンタゴニストを実質的に放出不可能にするコーティング物をナルトレ
キソン粒子にコーティングすることによって調製される。
負荷
ナルトレキソンHCl 5.0
球状糖(30/35メッシュ) 50.0
オパドライ・ホワイトY−5−7068 2.5
精製水 42.5*
上塗り
オパドライ・ホワイトY−5−7068 3.02*
精製水 17.11*
放出不可能コーティング物
(オピオイドアンタゴニストを
実質的に放出不可能にするために)
オイドラギットRS30D(乾燥重量) 12.10
クエン酸トリエチル 2.42
タルク 4.84
精製水 49.21*
上塗り
オパドライ・ホワイトY−5−7068 4.12
精製水 23.35*
合計 84.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.溶液調製 ナルトレキソンHClを精製水に溶解する。溶解したら、オパドライ・ホ
ワイトを加えて、均一な分散物が得られるまで混合を続ける。
2.負荷 流動床コーティング装置を使用して上記分散物を球状糖に塗布する。3.上塗
り オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって上塗り溶液を調製する。流
動床コーティング装置を使用して、この分散物を、ナルトレキソンHClが負荷された球
状糖に塗布する。
4.緩速剤コーティング オイドラギットRS30D、クエン酸トリエチル、タルクおよ
び精製水を混合することによって放出不可能コーティング物の溶液を調製する。流動床コ
ーティング装置を使用して、この分散物を、負荷および上塗りされた球状糖に塗布する。
5.上塗り オパドライ・ホワイトを精製水に分散させることによって別の上塗り溶液を
調製する。流動床コーティング装置を使用して、この分散物を、放出不可能のコーティン
グされたナルトレキソン球状物に塗布する。
6.キュア処理 球状物を45℃で約48時間キュア処理する。
実施例2では、オピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソンHCl)の実質的な放出不
可能な形がナルトレキソンHCl含有顆粒として調製される。この顆粒は、このアンタゴ
ニストを実質的に放出不可能にするマトリックスに分散されたナルトレキソンHClから
構成される。
ナルトレキソンHCl 5.0
リン酸二カルシウム 53.0
ポリ(DI−ラクチド−Co−グリコリド) 12.0
ポリマー(PLGA)
MW〜100,000
酢酸エチル
合計 70.0
*PLGAポリマーを塗布するためのビヒクルとして使用される。
1.溶液調製 混合によってPLGAを酢酸エチルに溶解する。
2.造粒 ナルトレキソンHClおよびリン酸二カルシウムを流動床コーティング装置に
入れ、上記溶液をスプレーすることによって造粒する。
実施例3では、オピオイドアンタゴニスト(ナルトレキソンHCl)の実質的な放出不
可能な形がナルトレキソンHClの押出成形ペレットとして調製される。
ナルトレキソンHCl 5.0
オイドラギットRSPO 180.0
ステアリルアルコール 55.0
合計 240.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
2.混合 ナルトレキソンHCl、オイドラギットおよび粉砕されたステアリルアルコー
ルをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
ナルトレキソンHClビーズを含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
重酒石酸ヒドロコドン 30.0
ステアリルアルコール 44.0
無水リン酸二カルシウム(粉末化) 62.0
微結晶セルロース 62.0
ベヘン酸グリセリル 20.0
ナルトレキソンHClビーズ(実施例1) 84.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
オドライ・レッド 10.0
精製水 56.7
合計 314.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
2.混合 重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
4.冷却 押出物をコンベア上で冷却する。
5.粉砕 冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
6.混合 粉砕された押出物、ナルトレキソンHClビーズ(実施例1から得られるもの
)およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
7.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
8.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHCl造粒物を含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
重酒石酸ヒドロコドン 30.0
ステアリルアルコール 44.0
無水リン酸二カルシウム(粉末化) 62.0
微結晶セルロース 62.0
ベヘン酸グリセリル 20.0
ナルトレキソンHCl造粒物(実施例2)70.0
ステアリン酸マグネシウム 2.0
オパドライ・レッド 10.0
精製水 56.7*
合計 300.0
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
2.混合 重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
4.冷却 押出物をコンベア上で冷却する。
5.粉砕 冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
6.混合 粉砕された押出物、ナルトレキソンHCl造粒物(実施例2から得られるもの
)およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
7.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
8.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHClビーズを含むオキシコドンHCl徐放性錠剤
オキシコドンHCl 20.00
スプレー乾燥ラクトース 59.25
ポビドン 5.00
オイドラギットRS30D(乾燥重量) 10.00
トリアセチン 2.00
ステアリルアルコール 25.00
タルク 2.50
ステアリン酸マグネシウム 1.25
ナルトレキソンHClビーズ(実施例1) 84.00
オパドライ・ピンク 6.00
精製水 34.00*
合計 215.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.溶液調製 混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
2.造粒 オキシコドンHCl、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
3.粉砕 造粒物を回転式インペラーミルに通す。
4.乾燥 水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
5.ろう引き ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
6.冷却 ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
7.粉砕 冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
8.混合 粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンHClビーズ(実施例1から得られたもの)を混合する。
9.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
10.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHCl造粒物を含むオキシコドンHCl徐放性錠剤
オキシコドンHCl 20.00
スプレー乾燥ラクトース 59.25
ポビドン 5.00
オイドラギットRS30D(乾燥重量) 10.00
トリアセチン 2.00
ステアリルアルコール 25.00
タルク 2.50
ステアリン酸マグネシウム 1.25
ナルトレキソンHCl造粒物(実施例2) 70.00
オパドライ・ピンク 6.00
精製水 34.00*
合計 201.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.溶液調製 混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
2.造粒 オキシコドンHCl、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
3.粉砕 造粒物を回転式インペラーミルに通す。
4.乾燥 水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
5.ろう引き ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
6.冷却 ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
7.粉砕 冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
8.混合 粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンHCl造粒物(実施例2から得られたもの)を混合する。
9.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
10.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレットを含むヒドロモルホンHCl徐放性錠剤
配合:
ヒドロモルホンHCl 12.0
オイドラギットRSPO 76.5
エチルセルロース 4.5
ステアリルアルコール 27.0
ナルトレキソンHClペレット 240.0
(実施例3)
ハードゼラチンカプセル -
合計 360.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
2.混合 ヒドロモルホンHCl、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
7.カプセル化 120mgの押出成形されたヒドロモルホンHClペレットおよび24
0mgのナルトレキソンHClペレット(実施例3から得られたもの)をハードゼラチン
カプセルに詰める。
ナルトレキソンHClビーズを含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
重酒石酸ヒドロコドン 30.0
ステアリルアルコール 44.0
無水リン酸二カルシウム(粉末化) 62.0
微結晶セルロース 62.0
ベヘン酸グリセリル 20.0
ナルトレキソンHClビーズ 84.0
(実施例1)
ステアリン酸マグネシウム 2.0
オパドライ・レッド 10.0
精製水 56.7*
合計 314
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
2.混合 重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
4.冷却 押出物をコンベア上で冷却する。
5.粉砕 冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
6.混合 粉砕された押出物、ナルトレキソンHClビーズ(実施例1から得られるもの
)およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
7.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
8.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHCl造粒物を含む重酒石酸ヒドロコドン徐放性錠剤
重酒石酸ヒドロコドン 30.0
ステアリルアルコール 44.0
無水リン酸二カルシウム(粉末化) 62.0
微結晶セルロース 62.0
ベヘン酸グリセリル 20.0
ナルトレキソンHCl造粒物 70.0
(実施例2)
ステアリン酸マグネシウム 2.0
オパドライ・レッド 10.0
精製水 56.7*
合計 300.5
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを振動粉砕機に通す。
2.混合 重酒石酸ヒドロコドン、粉砕されたステアリルアルコール、無水リン酸二カル
シウム、微結晶セルロースおよびベヘン酸グリセリルをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られた高温物をコンベア
上に集める。
4.冷却 押出物をコンベア上で冷却する。
5.粉砕 冷却された押出物を、振動粉砕機を使用して粉砕する。
6.混合 粉砕された押出物、ナルトレキソンHCl造粒物(実施例2から得られるもの
)およびステアリン酸マグネシウムを混合する。
7.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
8.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液を
調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHClビーズを含むオキシコドンHCl徐放性錠剤
オキシコドンHCl 20.00
スプレー乾燥ラクトース 58.75
ポビドン 5.00
オイドラギットRS30D(乾燥重量) 10.00
トリアセチン 2.00
ステアリルアルコール 25.00
タルク 2.50
ステアリン酸マグネシウム 1.25
ナルトレキソンHClビーズ(実施例1) 84.00
オパドライ・ピンク 6.00
精製水 34.00*
合計 215.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.溶液調製 混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
2.造粒 オキシコドンHCl、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
3.粉砕 造粒物を回転式インペラーミルに通す。
4.乾燥 水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
5.ろう引き ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
6.冷却 ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
7.粉砕 冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
8.混合 粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンHClビーズ(実施例1から得られたもの)を混合する。
9.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
10.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHCl造粒物を含むオキシコドンHCl徐放性錠剤
オキシコドンHCl 20.00
スプレー乾燥ラクトース 58.75
ポビドン 5.00
オイドラギットRS30D(乾燥重量) 10.00
トリアセチン 2.00
ステアリルアルコール 25.00
タルク 2.50
ステアリン酸マグネシウム 1.25
ナルトレキソンHCl造粒物(実施例2) 70.00
オパドライ・ピンク 6.00
精製水 34.00*
合計 201.00
*残留水分として生成物に残留するだけである。
1.溶液調製 混合によってオイドラギットをトリアセチンで可塑化する。
2.造粒 オキシコドンHCl、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンを流動床造粒機
に入れ、上記溶液を加える。
3.粉砕 造粒物を回転式インペラーミルに通す。
4.乾燥 水分含有量が高すぎる場合には造粒物を乾燥する。
5.ろう引き ステアリルアルコールを融解し、融解したステアリルアルコールを混合下
で造粒物に加えることによって上記造粒物をろう引きする。
6.冷却 ろう引きされた造粒物を流動乾燥機で冷却する。
7.粉砕 冷却されたろう引き造粒物を回転式インペラーミルに通す。
8.混合 粉砕されたろう引き造粒物、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびナルト
レキソンHCl造粒物(実施例2から得られたもの)を混合する。
9.圧縮成形 得られた造粒物を、錠剤プレス機を使用して圧縮成形する。
10.コーティング オパドライを精製水に分散することによって薄膜コーティング溶液
を調製し、これを錠剤コアに塗布する。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレットを含むヒドロモルホンHCl徐放性錠剤
配合:
ヒドロモルホンHCl 12.0
オイドラギットRSPO 76.0
エチルセルロース 4.5
ステアリルアルコール 27.0
ナルトレキソンHClペレット 240.0
(実施例3)
ハードゼラチンカプセル -
合計 360.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
2.混合 ヒドロモルホンHCl、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
7.カプセル化 120.0mgの押出成形されたヒドロモルホンHClペレットおよび
240mgのナルトレキソンHClペレット(実施例3から得られたもの)をハードゼラ
チンカプセルに詰める。
徐放性オキシコドン塩酸塩10mg錠−有機合成されたオキシコドン塩酸塩(10mg
/錠剤)およびスプレー乾燥ラクトース(71.25mg/錠剤)を適切なサイズの混合
機に移し、約6分間混合する。オイドラギット(登録商標)RSPM粉末(6mg/錠剤
)をエタノールに分散させる。粉末を混合しながら、粉末を分散物とともに造粒し、湿っ
た粒状物が形成されるまで混合を続ける。造粒終了点に達するために必要ならば、エタノ
ールをさらに加える。造粒物を流動床乾燥機に移し、30℃で乾燥し、その後、12メッ
シュの篩いに通す。残りのオイドラギット(登録商標)RSPM粉末(9mg/錠剤)を
、90部のエタノールおよび10部の精製水からなる溶媒に分散させて、流動床造粒機/
乾燥機において30℃で顆粒にスプレーする。次に、顆粒を12メッシュに篩いに通す。
ステアリルアルコール(25mg/錠剤)を約60℃〜70℃で融解する。温かい顆粒を
混合機に戻す。混合しながら、融解したステアリルアルコールを加える。コーティングさ
れた顆粒を混合機から取り出し、冷却する。その後、12メッシュの篩いに通す。次に、
顆粒を、ナロキソンを実質的に放出不可能にするコーティング物がコーティングされたナ
ロキソン粒子(錠剤あたり約1mg〜5mg)、および薬学的に望ましい錠剤化賦形剤(
例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム)とを適切な混合機で混合して、錠剤に
圧縮成形する。
不可能にするコーティング物がコーティングされたナロキソン粒子は、水に不溶性で、か
つナロキソンに対して不透過性であるセルロースポリマーまたはアクリルポリマーを含む
コーティング組成物をナロキソン粒子にスプレーすることによって調製することができる
。適切な粒子として、ナロキソンを含む顆粒、ペレット、球状体またはビーズが挙げられ
る。粒子がビーズまたはペレットである場合、それらは、ナロキソンを溶液に溶解し、そ
れを不活性なペレットまたはビーズにスプレーすることによって調製することができる。
ギット(登録商標)RSは、水性懸濁物の形で、そして可塑剤(例えば、アセチルトリエ
チルシトラートおよび/またはアセチルトリブチルシトラートなど)と組み合わせて使用
することができる
好ましくは、コーティング組成物はオイドラギット(登録商標)RSを含み、オイドラ
ギット(登録商標)RSは、水性懸濁物の形で、そして可塑剤(例えば、アセチルトリエ
チルシトラートおよび/またはアセチルトリブチルシトラートなど)と組み合わせて使用
することができる
実施例15
疼痛を処置する方法
本発明による経口投与形は、疼痛を緩和させるために患者に投与することができる。本
発明による経口投与形は、経口的に効果的な量のオピオイドアゴニストと、実質的に放出
不可能にされているオピオイドアンタゴニストとを含むことができる。
イドアゴニストが通常の消化中の経口投与形から放出され、これにより痛覚消失が患者に
もたらされる。しかし、オピオイドアンタゴニストは、実質的に放出不可能にされている
ので、オピオイドアンタゴニストが胃腸系を移動しているときには実質的に放出されない
。好ましくは、アンタゴニストの実質的な放出不可能な形は、遅れた結腸移動または無塩
酸症状態を管理するために使用される緩下薬(ミネラルオイル)に対して耐性である。(
例えば、機械的な攪拌、加熱または溶媒への溶解によって)アンタゴニストに変化を及ぼ
すことなく、指示されたように経口投与形を服用する患者は、オピオイドアゴニストの鎮
痛有効性がアンタゴニストによって低下または消失するように、オピオイドアンタゴニス
トが配合物の投与中の任意の時間に十分な量で吸収される。すなわち、(そのまま経口投
与されたときに)投与形から放出され、そして胃腸管から吸収され、患者の体内に蓄積す
るオピオイドアンタゴニストの量は、投与形に含まれるオピオイドアゴニストの用量の鎮
痛効力に対する著しい影響または変化を生じさせるレベルにまで上昇しない。
オピオイドアゴニストの乱用を防止する方法
本発明による経口投与形は、それに含有されるオピオイドアゴニストの潜在的な乱用を
防止するために使用することができる。本発明による経口投与形は、オピオイドアンタゴ
ニストとともにオピオイドアゴニストを含む。オピオイドアンタゴニストは、消化中は実
質的に放出不可能である形で存在する。したがって、経口投与形が、変化を受けることな
く、意図されたように経口的に胃腸管に送達された場合、アンタゴニストは、胃腸系に放
出されることが実質的に妨げられる。しかし、経口投与形が、例えば、機械的な攪拌(例
えば、破砕、剪断、摩砕)、熱(例えば、45℃を越える温度、好ましくは45℃および
50℃の間の温度)、または(加熱しながら、または加熱することなく)溶媒への投与形
の溶解によって変化を受けた場合、投与形はオピオイドアンタゴニストによって汚染され
、このオピオイドアンタゴニストが、オピオイドの効果を弱めるように利用される。した
がって、投与形がかみ砕かれ、破砕され、加熱され、または溶媒に溶解され、その後、経
口的、鼻腔内、非経口的または舌下に投与された場合、オピオイドアゴニストの効果は、
少なくとも一部がオピオイドアンタゴニストによって阻止される。
このヒトでの研究では、12名のモルヒネ依存者を、0.25mgから8mgの範囲に
ある用量のナルトレキソンと同時にヒドロコドン即時放出錠剤を投与した後に生じる薬物
使用中止について評価した。実験法は、ナルトレキソンの用量を上昇させながらの単純盲
検一用量のプラセボ対照試験であった。研究薬剤を投与した後、乱用傾向および薬物使用
中止の主観的および生理学的な測定を、ナルトレキソン用量の32倍の範囲にわたって行
った。データは、1mgのナルトレキソン用量において、オピオイド依存者は、プラセボ
との組合せに対してアゴニストとのつながりをほとんど示さず、そして50%の最大禁断
症状スコアをもたらす血漿中濃度を達成したことを示唆している。
本実施例は、12名のメタドン依存者において即時放出ナルトレキソンにより誘導され
る薬物使用中止の閾値を調べる、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験であった。
この研究は現在進行中であるが、中間分析では、0.5mgのナルトレキソンがこの集団
における薬物使用中止の徴候および症状を誘発できたことを示している。これの研究によ
り、オピオイド依存者において禁断症状を誘発させるために必要とされるナルトレキソン
の用量は0.25mgおよび1mgの間にあることが示唆される。
本実施例は、16名の正常患者における15mgのヒドロコドンの主観的および生理学
的な効果についてナルトレキソンの影響を調べる、ランダム化された単純盲検一用量プラ
セボ対照の10ウエイ試験である。ナルトレキソンの用量は0.4mgから12.8mg
の範囲であった。この研究において、0.4mgのナルトレキソンは、瞳孔縮小を含む、
ヒドロコドンの中枢神経的に媒介されるオピオイドの作用のいくつかを中和することがで
きた。このデータに基づいて、0.25mg未満のナルトレキソンの実質的にさらに少な
い用量は、同時に投与されたアゴニストの拮抗作用を少しだけ示す。このことは、0.2
5mgが投与されている実施例17における被験者では薬物使用中止の徴候が認められな
いことよって裏付けられる。
ソンの生物利用可能な即時放出量(または徐放性投与形からの等価な即時放出)は痛覚消
失に何ら著しい程度にまで影響を及ぼさず、一方、生物利用性薬物のより大きな即時放出
(0.25mg以上)は何らかの大きな影響を及ぼすことが示唆される。これらの臨床デ
ータは、オピオイドマトリックスへのナルトレキソンの負荷が、本実施例の場合には1:
15から1:30のナルトレキソン(mg)/ヒドロコドン(mg)の比率であること、
そして変化型(tampered)/無傷型の放出比が少なくとも4:1であり、好まし
くはそれよりも大きいことを示している。あるいは、0.25mg未満のナルトレキソン
が無傷な投与形から放出され、そして0.25mg以上のナルトレキソンが破砕した投与
形から放出されていることが明らかにされ得る。
ナルトレキソンHClビーズ
配合:
工程1.
薬物成層 ナルトレキソンHCl 0.6
ノンパレイユビーズ 61.4
(30/35メッシュ)
オパドライ・クリア 0.6
(ヒドロキシプロピルメチル
セルロース)
水
工程2.
アニオン性 オイドラギットL30D(乾燥) 6.3
ポリマー層
クエン酸トリブチル 1.6
タルク 3.1
水(処理後に蒸発する)
工程3.
持続放出層 オイドラギットRS30D(乾燥) 17.9
クエン酸トリブチル 4.5
タルク 8.8
水(処理後に蒸発する)
工程4.
シール層 オパドライ・クリア 3.2
(ヒドロキシプロピルメチル
セルロース)
水(処理後に蒸発する)
合計(乾燥基準) 108
ビーズ製造手順
1.ナルトレキソンHClおよびオパドライ・クリアを水に溶解する。Wurster不
活性を用いて流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする
。
2.オイドラギットL30D、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床
コーターにおいてこの分散物を薬物負荷ビーズにスプレーする。
3.オイドラギットRS30D、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動
床コーターにおいてこの分散物をビーズにスプレーする。
4.オパドライ・クリアを水に溶解する。流動床コーターにおいてこの溶液をビーズにス
プレーする。
5.ビーズを60℃で24時間キュア処理する。
1.装置−米国薬局方タイプII(パドル)、37℃で75rpm
2.サンプリング時間:1、2、4、8、12、24、36
3.媒体:1時間のSGF/その後SIF
分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果および考察:
ビーズ(108mg)は下記の溶解結果を有することが見出された:
溶解した平均% nd nd nd nd 6.0 10.0
nd=検出されず
これらの溶解結果は、ナルトレキソンHClのわずかに約10%のナルトレキソンHC
l(0.06mg)のみが溶解浴において36時間後に放出されたことを示している。こ
れらのビーズは、壊れずに経口摂取された場合には生物利用性ではない。
ティング処理(工程3)のときに持続放出性薄膜を通って移動しやすい。移動がこのコー
ティング工程のときに生じる場合、薄膜は溶解時に多孔性になり、薬物放出速度が比較的
速くなる。アニオン性コーティング物(工程2)は、プロトン化したナルトレキソンHC
l塩との水不溶性複合体層を形成し、薬物が次の持続放出性コーティング物を通って移動
することを防止する。
シミュレートされた変化過程
約108mgのナルトレキソンビーズを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末
にした。
結果および考察:
壊れたビーズ(108mg)は下記の溶解結果を有することが見出された:
溶解した平均% 91 100 104
したがって、1時間において、無傷のビーズからは検出可能なNTXが放出されていな
いが、破砕されたときには、NTXのすべて、すなわち、0.6mgが放出されているこ
とを認めることができる。これは、図1にグラフで示されている。したがって、1時間に
おける破砕型/無傷型の比率は100:0であり、これは、実施例17、18および19
から結論されているように、>4:1の基準よりも大きい。
ナルトレキソンビーズを含むオキシコドンIRカプセル
配合:
工程1.
薬物成層 オキシコドンHCl 5.0
ノンパレイユビーズ 1.25
(30/35メッシュ)
ヒドロキシプロピルメチル 54.35
セルロース
(HPMC)
水(処理後に蒸発する)
工程2.
薄膜層 オパドライ・バタースコッチ 1.9
水(処理後に蒸発する)
工程3.
カプセル化 オキシIRビーズ(工程2) 62.5
ナルトレキソンビーズ(実施例20) * 108
*オキシIRビーズを隠すために、ナルトレキソンビーズは、実施例20の工程4におけ
るシール層としてオパドライ・バタースコッチを使用する必要がある。
1.オキシコドンHClおよびHPMCを水に溶解する。Wurster不活性を用いて
流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする。
2.着色されたオパドライを水に溶解する。流動床コーターにおいて薬物負荷ビーズを薄
膜コーティングする。
3.等量のオキシIRビーズおよびナルトレキソンビーズを混合する。ハードゼラチンカ
プセルで包む。
ナルトレキソンビーズを含む硫酸モルヒネ徐放性カプセル
配合:
工程1.
薬物成層 硫酸モルヒネ 60.0
ラクトース粉 12.0
オイドラギットRS30D 2.0
ポビドン 3.5
ヌパレイルPG30/35 16.8
オパドライ・ブルー 4.9
水
工程2.
徐放性層 MSIRビーズ(工程1) 99.2
オイドラギットRS30D 4.712
オイドラギットRL30D 0.248
クエン酸トリエチル 0.992
タルク 1.884
オパドライ・ブルー 5.639
水
工程3.
カプセル化 MSCRビーズ(上記) 212
ナルトレキソンビーズ 108
(実施例20) *
*MSCRビーズを隠すために、ナルトレキソンビーズは、実施例22の工程4における
シール層としてオパドライ・ブルーを使用する必要がある。
1.ポビドンおよびオイドラギットRS30Dを水に溶解する。硫酸モルヒネおよびラク
トースを混合する。
2.ビーズをローター処理機に入れる。薬物粉末混合物および結合剤溶液をビーズにスプ
レーする。
3.ローター処理機において上記ビーズを薄膜コーティングする。
4.オイドラギットRS30D、RL30D、クエン酸トリエチル、タルクおよびクエン
酸トリエチルを水に分散する。Wurster不活性を用いて流動床コーターにおいて上
記ビーズをコーティングする。
5.ビーズ(MSCRビーズ)をキュア処理する。
6.等量のMSCRビーズおよびナルトレキソンビーズを混合する。ハードゼラチンカプ
セルで包む。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレット
配合:
ナルトレキソンHCl 2.0
オイドラギットRSPO 88.0
ステアリルアルコール 15.0
ステアリン酸 15.0
ブチル化ヒドロキシトルエン 1.0
(BHT)
合計 121.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを粉砕機に通す。
2.混合 ナルトレキソンHCl、オイドラギット、粉砕されたステアリルアルコール、
ステアリン酸およびBHTをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用して1mmのペレットに
切断する。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
1.装置−米国薬局方タイプII(パドル)、37℃で75rpm
2.サンプリング時間:1、2、4、8、12、24、36
3.媒体:1時間のSGF/その後SIF
4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果:
溶解した平均% 1.3 2.6 2.9 3.6 4.0 5.2 6.2
シミュレートされた変化過程
ナルトレキソンペレットを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末にした。
結果:
溶解した平均% 33.5
したがって、無傷のペレットの放出は、1時間で0.026mgであり、破砕されたと
きには1時間で0.67mgである。破砕型対無傷型のこの比率もまた4:1よりも大き
い。これは、図2にグラフで示されている。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレット
配合:
ナルトレキソンHCl 2.0
オイドラギットRSPO 96.0
ステアリルアルコール 22.0
二塩基性リン酸カルシウム 6.0
ブチル化ヒドロキシトルエン 1.0
(BHT)
合計 127.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを粉砕機に通す。
2.混合 ナルトレキソンHCl、オイドラギット、粉砕されたステアリルアルコール、
二塩基性リン酸カルシウムおよびBHTをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
4.装置−米国薬局方タイプII(パドル)、37℃で75rpm
5.サンプリング時間:1、2、4、8、12、24、36
6.媒体:1時間のSGF/その後SIF
7.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果:
溶解した平均% 3.1 5.9 8.9 12.2 14.7 19.9 24.6
シミュレートされた変化過程
ナルトレキソンペレットを乳鉢および乳棒で粉砕して、溶解研究用の粉末にした。
結果:
溶解した平均% 36.4
したがって、無傷のペレットの放出は、1時間で0.062mgであり、破砕されたと
きには1時間で0.728mgである。破砕型対無傷型のこの比率もまた4:1よりも大
きい。これは、図24にグラフで示されている。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレットを含む考えられるヒドロモルホンHCl C
Rカプセル
配合:
ヒドロモルホンHCl 12.0
オイドラギットRSPO 76.5
エチルセルロース 4.5
ステアリルアルコール 27.0
ナルトレキソンHClペレット 121.0
(実施例23)
ハードゼラチンカプセル -
合計 241.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
2.混合 ヒドロモルホンHCl、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
7.カプセル化 120mgの押出成形されたヒドロモルホンHClペレットおよび12
1mgのナルトレキソンペレット(実施例23から得られたもの)をハードゼラチンカプ
セルに詰める。
ナルトレキソンHClの押出成形ペレットを有する考えられるヒドロモルホンHCl
CRカプセル
配合:
ヒドロモルホンHCl 12.0
オイドラギットRSPO 76.5
エチルセルロース 4.5
ステアリルアルコール 27.0
ナルトレキソンHClペレット 127.0
(実施例24)
ハードゼラチンカプセル -
合計 247.0
方法:
1.粉砕 ステアリルアルコールのフレークを衝撃粉砕機に通す。
2.混合 ヒドロモルホンHCl、オイドラギット、エチルセルロースおよび粉砕された
ステアリルアルコールをツインシェル混合機で混合する。
3.押出 混合物を二軸スクリュー押出機に連続的に供給し、得られたストランドをコン
ベア上に集める。
4.冷却 ストランドをコンベア上で冷却する。
5.ペレット化 冷却されたストランドを、ペレタイザーを使用してペレットに切断する
。
6.選別 ペレットを選別して、所望する篩い部分を集める。
7.カプセル化 120mgの押出成形されたヒドロモルホンHClペレットおよび12
7mgのナルトレキソンペレット(実施例24から得られたもの)をハードゼラチンカプ
セルに詰める。
ナルトレキソンCRビーズ
ナルトレキソン徐放性ビーズが開発されており、これはオピオイド徐放性造粒物に配合
することができ、その後、混合物は錠剤に圧縮成形される。オキシコドンHClの徐放性
造粒物が、一例としてナルトレキソンビーズとともに使用される。
工程1.
薬物成層 ナルトレキソンHCl 3.3
ノンパレイユビーズ 95.0
(14/18メッシュ)
プラスドンC30 1.5
タルク 0.2
水
工程2.
シール層 オパドライ・クリア 5.0
(ヒドロキシプロピルメチル
セルロース)
水
工程3.
持続放出層 オイドラギットRS30D 17.63
(乾燥)
クエン酸トリブチル 3.53
ツイーン80 0.04
タルク 8.81
水
工程4.
シール層 オパドライ・クリア 5.0
(ヒドロキシプロピルメチル
セルロース)
水
合計 140
ビーズ製造手順
1.ナルトレキソンHClおよびHPMCを水に溶解する。Wurster不活性を用い
て流動床コーターにおいてこの薬物溶液をノンパレイユビーズにスプレーする。
2.オイドラギットL、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床コータ
ーにおいてこの分散物を薬物負荷ビーズにスプレーする。
3.オイドラギットRS、クエン酸トリブチルおよびタルクを水に分散する。流動床コー
ターにおいてこの分散物をビーズにスプレーする。
4.HPMCを水に溶解する。流動床コーターにおいてこの溶液をビーズにスプレーする
。
5.ビーズを60℃で24時間キュア処理する。
1.装置−米国薬局方タイプII(パドル)、37℃で75rpm
2.サンプリング時間:1、2、4、8、12、24、36
3.媒体:1時間のSGF/その後SIF
4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
結果および考察:
無傷のビーズからのナルトレキソンの溶解
溶解した平均% 2 2 4 5 6 33
破砕ビーズからのナルトレキソンの溶解
溶解した平均% 100
配合27B オキシ/NX CR錠剤
工程1.
造粒 オキシコドンHCl 10.0
スプレー乾燥ラクトース 69.25
ポビドン 5.0
オイドラギットRS30D 10.0
(乾燥)
トリアセチン 2.0
ステアリルアルコール 25.0
タルク 2.5
マグネシウム 1.25
工程2.
混合錠剤 オキシコンチン造粒物 125
(上記)
ナルトレキソンCRビーズ 140
(配合27A)
製造手順(オキシ/NX CR錠剤)
1.流動床造粒機を使用して、オイドラギット/トリアセチン分散物をオキシコドンHC
l、スプレー乾燥ラクトースおよびポビドンにスプレーする。
2.造粒物を取り出して、粉砕機に通す。
3.ステアリルアルコールを融解し、粉砕された造粒物に、粉砕機を使用して加える。冷
却する。
4.冷却された造粒物を粉砕機に通す。
5.混合機を使用して、造粒物をタルクおよびステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。
6.ナルトレキソンビーズを上記造粒物と混合し、錠剤に圧縮成形する。
1.装置−米国薬局方タイプII(パドル)、37℃で75rpm
2.サンプリング時間:1、2、4、8、12、24、36
3.媒体:900mlのpH6.5のリン酸塩緩衝液
4.分析方法:高速液体クロマトグラフィー
オキシ/NX CR錠剤は下記の溶解結果を有することが見出された:
無傷の錠剤からのナルトレキソンの溶解
溶解した平均% 1 3 9 15 25 36
破砕錠剤からのナルトレキソンの溶解
溶解した平均% 95
Claims (61)
- (i)放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび(ii)投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置
を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき
、約4:1またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互
分散し、互いに2つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび(ii)投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置
を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき
、約4:1またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストは、実質的にアンタゴニストの
放出を防ぐ隔離材料で個々にコーティングされた多粒子形である、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび(ii)投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、外圧後の該投与形から放出されたアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出
された該アンタゴニストの量の比は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置
を使用して模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき
、約4:1またはそれ以上であり、ここでの該アンタゴニストは、実質的にアンタゴニス
トの放出を防ぐ隔離材料を含むマトリックスに分散している、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニストおよび(ii)投与形を無傷で投与した場合
には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、よ
って、該無傷投与形に含まれるアンタゴニストの量と、無傷な該投与形から放出された該
アンタゴニストの量の比は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用し
て模擬胃液900ml中への該投与形のインビトロでの1時間後の溶解に基づき、約4:
1またはそれ以上であり、ここでの該アゴニストおよびアンタゴニストは、相互分散し、
互いに2つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニスト;および(ii)投与形を無傷で投与した場
合には実質的に放出されない隔離オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、
よって、1時間後に該無傷投与形から放出されたアンタゴニストの量は、0.25mgナ
ルトレキソンに生物学的同等な量より少なく、外圧後に該投与形から1時間後に放出され
た該アンタゴニストの量は、0.25mgナルトレキソンに生物学的同等な量またはそれ
以上であり、該放出は、37℃で75rpmでUSPII型(パドル)装置を使用して模
擬胃液900ml中への該投与形の1時間後の溶解に基づき、該アゴニストおよびアンタ
ゴニストは相互分散し、互いに2つの異なる層に単離しない、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニスト;および(ii)投与形を無傷で投与した場
合には実質的に放出されない隔離ナルトレキソンまたは医薬的に許容可能なその塩を含む
経口投与形であって、よって、1時間後に該無傷投与形から放出されたナルトレキソンの
量は0.25mg未満であり、外圧後に該投与形から1時間後に放出された該ナルトレキ
ソンの量は0.25mgまたはそれ以上であり、該放出は、37℃で75rpmでUSP
II型(パドル)装置を使用して模擬胃液900ml中への該投与形の1時間後の溶解に
基づき、該アゴニストおよびナルトレキソンは、相互分散し、互いに2つの異なる層に単
離しない、前記経口投与形。 - (i)治療に有効なオピオイドアゴニスト;および(ii)隔離オピオイドアンタゴニス
トを含む経口投与形であって、経口投与1時間後に、該投与形が、該アンタゴニストの2
5%以下を放出し、該投与形は鎮痛を与え、放出された該アンタゴニストは鎮痛効力に影
響を及ぼさず、該アゴニストおよびアンタゴニストは相互分散し、互いに2つの異なる層
に単離しない、前記経口投与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニスト;および(ii)実質的に放出不可能な形の
オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、該アンタゴニストは、実質的にア
ンタゴニストの放出を防ぐ材料で個々にコーティングされた多粒子形である、前記経口投
与形。 - (i)放出可能な形のオピオイドアゴニスト;および(ii)実質的に放出不可能な形の
オピオイドアンタゴニストを含む経口投与形であって、該アンタゴニストは、実質的にア
ンタゴニストの放出を防ぐ材料を含むマトリックスで分散している、前記経口投与形。 - 前記の比は、10:1またはそれ以上である、請求項1から4記載の経口投与形。
- 前記の比は、50:1またはそれ以上である、請求項1から4記載の経口投与形。
- 前記の比は、100:1またはそれ以上である、請求項1から4記載の経口投与形。
- 前記の無傷投与形は、1時間で少なくとも0.025mgのナルトレキソンを放出する、
請求項6記載の経口投与形。 - 前記の無傷投与形は、1時間で、少なくとも0.025mgのナルトレキソンに生物学的
に同等な量のアンタゴニストを提供する、請求項1から5および7から9記載の経口投与
形。 - 前記の外圧を負荷した投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの量は、0.5m
gのナルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以上である、請求項5記載の経口投
与形。 - 前記の無傷投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの量は、0.125mgのナ
ルトレキソンに生物学的に同等な量またはそれ以下である、請求項5および15記載の経
口投与形。 - 前記の外圧を負荷した投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの量は、0.5m
gのナルトレキソンまたはそれ以上である、請求項6記載の経口投与形。 - 前記の無傷投与形から1時間後に放出されたアンタゴニストの量は、0.125mgのナ
ルトレキソンまたはそれ以下である、請求項6および17記載の経口投与形。 - オピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、コ
デイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィ
ン、フェンタニル、およびその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフ
ィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、その医薬的に許容
される塩およびその混合物からなる群から選択する、請求項1から9記載の経口投与形。 - オピオイドアゴニストは、オキシコドン、ヒドロコドンおよび医薬的に許容されるその塩
からなる群から選択する、請求項19記載の経口投与形。 - オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラゾシ
ン、レバロルファン、医薬的に許容されるその塩およびその混合物からなる群から選択す
る、請求項1から5および7から9記載の経口投与形。 - オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、医薬的に許
容されるその塩およびその混合物からなる群から選択する、請求項21記載の経口投与形
。 - オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンまたは医薬的に許容されるその塩を含む、
請求項22記載の経口投与形。 - 材料は、胃腸管で不溶性であり、コーティング内に含まれるオピオイドアンタゴニストに
非浸透性である、セルロースポリマーまたはアクリル酸ポリマーを含む、請求項2および
8記載の経口投与形。 - セルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオ
ネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セル
ロースアセテートフタレート、およびその混合物からなる群から選択する、請求項24記
載の経口投与形。 - アクリル酸ポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリレート
コポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ(アク
リル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メチ
ルメタクリレート)、ポリメタクリレート、ポリ(メチルメタクリレート)コポリマー、
ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(メタクリル酸無
水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーからなる群から選択する、請求項2
4記載の経口投与形。 - 投与形は、オピオイドアゴニストの持続放出を与える、請求項1から9記載の経口投与形
。 - 投与形は、持続放出錠剤または持続放出カプセル剤である、請求項27記載の経口投与形
。 - 前記の多粒子は、該アンタゴニストでコーティングし、該材料で上塗りした不活性ビーズ
形である、請求項2および8記載の経口投与形。 - 前記の多粒子は、該アンタゴニストおよび該材料を含む顆粒形である、請求項2および8
記載の経口投与形。 - 前記の多粒子は、該オピオイドアゴニストを含むマトリックスで分散している、請求項2
および8記載の経口投与形。 - 前記の多粒子は、該オピオイドアゴニストと共にカプセルに含まれている、請求項2およ
び8記載の経口投与形。 - 前記のマトリックスは、ペレット形である、請求項3および9記載の経口投与形。
- 前記のペレットは、該オピオイドアゴニストを含むマトリックスで分散している、請求項
33記載の経口投与形。 - 前記のペレットは、該オピオイドアゴニストと共にカプセルに含まれている、請求項33
記載の経口投与形。 - 前記の外圧は圧搾による、請求項1から9記載の経口投与形。
- 前記の外圧は、該アゴニストが即時に放出されるような様式である、請求項27記載の経
口投与形。 - 前記の外圧は、アゴニストを、不適切な使用に利用可能とするためのものである、請求項
1から9記載の経口投与形。 - 前記のアンタゴニストは、アゴニストにより提供される鎮痛に有意に影響を及ぼさない、
請求項1から9記載の経口投与形。 - 該オピオイドアゴニストを請求項1から9記載の投与形に取込むことを含む、経口投与形
のオピオイドアゴニストの乱用を減少させる方法。 - (a)オピオイドアゴニスト:および(b)実質的に放出不可能な形のナルトレキソンを
含む投与形であって、該アゴニストおよびナルトレキソンは少なくとも部分的に相互分散
している、前記投与形。 - オピオイドアゴニストは、オキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レ
ボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、その塩またはその混合物である、請
求項41記載の投与形。 - オピオイドアゴニストは塩酸オキシコドンである、請求項42記載の投与形。
- オピオイドアゴニストは酒石酸水素ヒドロコドンである、請求項42記載の投与形。
- オピオイドアゴニストは塩酸ヒドロモルホンである、請求項42記載の投与形。
- ナルトレキソンの少なくとも一部はマトリックス中にある、請求項41記載の投与形。
- ナルトレキソンの少なくとも一部は、コーティングされたビーズ中にある、請求項41記
載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、36時間後にインビボで15重量%未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項41記載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、36時間後にインビボで8重量%未満のナ
ルトレキソンを放出するように適合している、請求項48記載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、36時間後にインビボで1重量%未満のナ
ルトレキソンを放出するように適合している、請求項49記載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、1時間後にインビボで3重量%未満のナル
トレキソンを放出するように適合している、請求項41記載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、1時間後にインビボで1.0重量%未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項41記載の投与形。 - 実質的に放出不可能な形のナルトレキソンは、1時間後にインビボで0.5重量%未満の
ナルトレキソンを放出するように適合している、請求項41記載の投与形。 - (a)オピオイドアゴニスト;および(b)実質的に放出不可能な形の経口で生物学的に
利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む、投与形。 - アゴニストおよびアンタゴニストは、少なくとも部分的に相互分散している、請求項54
記載の投与形。 - 経口で生物学的に利用可能なアンタゴニストはナルトレキソンまたはその塩である、請求
項54記載の投与形。 - オピオイドアゴニストは、オキシコドン、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レ
ボルファノール、メペリジン、メサドン、モルヒネ、或いは、その塩またはその混合物で
ある、請求項54記載の投与形。 - アンタゴニストの少なくとも一部はマトリックス中にある、請求項54記載の投与形。
- アンタゴニストの少なくとも一部はコーティングされたビーズ中にある、請求項54記載
の投与形。 - オピオイドアンタゴニストを前処理して、それを実質的に放出不可能とし;前処理したア
ンタゴニストを、放出可能な形のオピオイドアゴニストと合わせることを含む、経口投与
形の調製法。 - ヒト患者に、請求項1から9、41または54記載の投与形を投与することを含む、疼痛
の処置法。
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