NO324717B1

NO324717B1 - Oral doseringsform

Info

Publication number: NO324717B1
Application number: NO20023728A
Authority: NO
Inventors: Benjamin Oshlack; Curtis Wright; J David Haddox
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 2000-02-08
Filing date: 2002-08-07
Publication date: 2007-12-03
Also published as: JP2016222730A; JP2015044838A; EP2277521A1; DK2092936T3; CN1418098A; EP1299104A1; SI2283842T1; US7718192B2; CN100563656C; EP2517710B1; ES2539904T3; UA79069C2; BR0108379A; US20110097404A1; AP2002002617A0; SI1299104T1; NO20023728D0; PT2092936E; JP6063427B2; EE200200437A

Description

Opioder, også betegnet opioidagonister, er en gruppe medikamenter som viser opium- eller morfinlignende egenskaper. Opioidene benyttes hovedsakelig som moderate til kraftige analgetiske midler, men har også mange andre farmakologiske virkninger, innbefattet døsighet, respiratorisk depresjon, endret sinnsstemning og mental uklarhet uten medfølgende tap av bevissthet. Opioider virker som agonister som interagerer med spesifikke og mettbare bindingsseter i hjerne og andre vev. Endogene opioidlignende peptider foreligger særlig i områder i sentralnervesystemet som antas å være forbundet med opplevelse av smerte, bevegelse, sinnstilstand og atferd, og med regulering av neuroendokrinologiske funksjoner. Opium inneholder mer enn 20 atskilte alkaloider. Morfin, kodein og papaverin inngår i denne gruppen.

Rundt midten av det 19. århundre begynte bruk av rene alkaloider, f.eks. morfin, snarere enn urene opiumpreparater å spres over den medisinske verden. Parenteral anvendelse av morfin hadde en tilbøyelighet til å gi en mer alvorlig variant av tvangsmessig medikamentbruk enn urene opiumpreparater. Problemet vedrørende avhengighet av opioider stimulerte søk etter kraftige analgetiske midler som manglet evnen til å gi avhengighet. Rundt 1967 hadde forskere konkludert med at de kompliserte interaksjonene mellom morfinlignende medikamenter, antagonister, og hva som da ble kalt "blandede agonister-antagonister" best kunne forklares ved å postulere eksistensen av mer enn én type reseptor for opioider og beslektede medikamenter. Med fremkomsten av nye, totalt syntetiske forbindelser med morfinlignende virkninger ble begrepet "opioid" generelt beholdt som en generisk betegnelse på alle eksogene forbindelser som bindes stereospesifikt til enhver av flere undertyper av opioidreseptorer og gir agonistvirkninger. Selv om denne dypere forståelse fremmet den farmakologiske vitenskap, førte den ikke til utvikling av et analgetisk opioid som ikke kunne misbrukes.

Faren for utvikling av toleranse og fysisk avhengighet med gjentatt opioid bruk er en karakteristisk egenskap ved alle opioide medikamenter, og faren for å utvikle psykologisk avhengighet (dvs. addiktio) er én av hovedbekymringene vedrør-ende bruk av opioider for behandling av smerte, selv om iatro-gen avhengighet er sjelden. En annen viktig bekymring forbundet med anvendelse av opioider er overføring av disse medikamentene fra pasienten med smerter til en annen (ikke-pasient) for ulov-lige formål, dvs. til en narkoman.

Det totale potensial for misbruk av et opioid skyldes ikke én enkelt faktor. Det foreligger i stedet en sammensetning av faktorer, innbefattet medikamentets evne til å gi den type fysisk avhengighet som gjør at medikamentabstinens gir tilstrekkelig ubehag til å utløse medikamentoppsøkende atferd, evnen til å undertrykke abstinenssymptomer som skyldes abstinens for andre midler, i hvilken grad medikamentet induserer eufori som tilsvarer den som gis av morfin og andre opioider, toksisitetsmønstrene som opptrer dersom medikamentet doseres over sitt normale terapeutiske område, og medikamentenes fysi-kalske egenskaper, f.eks. løselighet i vann. Slike fysiske egenskaper kan avgjøre hvorvidt det er sannsynlig at medikamentet vil misbrukes via parenteral tilførsel.

I USA omfatter forsøkene på å kontrollere medikament-misbrukeren forsøk på å kontrollere tilgjengelighet av medikamenter ved å sette restriksjoner på anvendelse av opioider ved behandling av smerte hos medikamentmisbrukere. I praksis vil den behandlende lege ofte måtte velge å tilføre kraftige opioide, analgetiske midler, selv til personer som ser ut til å være predisponerte for utvikling av psykologisk avhengighet, det vil si addiktio, av slike medikamenter. I lys av dette problem er det blitt anbefalt at disse pasienter ikke bør gis et opioid dersom det er tilstrekkelig med et annet medikament uten fare for misbruk, og videre at disse pasienter ikke bør forsynes med en doseringsform som kan misbrukes parenteralt og kun bør gis noen få dagers tilførsel til enhver tid.

Minst tre basale mønstre for opioidbruk og avhengighet er blitt påvist. Det første omfatter individer hvis medikamentbruk begynner i forbindelse med medisinsk behandling og som erholder sine innledende forsyninger gjennom legitime kilder, f.eks. leger. Et annet mønster begynner med eksperimentell eller "fritidsmessig" medikamentbruk og utvikles til mer intens bruk. Et tredje mønster omfatter brukere som begynner i ett av de to foregående mønstre, men som senere bytter til orale opioider som metadon, erholdt gjennom lovlige behandlings-programmer for misbrukere.

Toleranse viser til behovet for å øke dosen av opioidet over et tidsrom for å oppnå samme grad av analgesi eller eufori, eller den observasjon at gjentatt tilførsel av den samme dose fører til redusert analgesi, eufori eller andre opioide virkninger. Det er blitt funnet at en bemerkelsesverdig grad av toleranse utvikles overfor de respirasjonsundertrykkende, analgetiske, bedøvende, emetiske og euforigene virkningene av opioider. Hastigheten som denne toleranse utvikles med, enten i en misbruker eller i en pasient som trenger smertebehandling, avhenger imidlertid av bruksmønsteret. Dersom opioidet benyttes hyppig, kan det være nødvendig å øke dosen. Toleranse utvikles ikke på samme måte eller med samme hastighet for alle virkninger av opioider, og selv brukere som er svært tolerante overfor respirasjonsundertrykkende virkninger, fort-setter å vise miose og forstoppelse. Toleranse overfor opioider forsvinner stort sett når abstinenssyndromet er fullført.

Fysisk avhengighet kan utvikles ved gjentatt til-førsel eller utvidet bruk av opioider. Fysisk avhengighet viser seg gradvis etter stans av opioidbruken, eller manifesterer seg hurtig (f.eks. i løpet av noen få minutter) etter tilførsel av en narkotisk antagonist (betegnet "utløst abstinens"). Avhengig av medikamentet som avhengigheten er blitt etablert for og bruksvarighet og dose varierer abstinenssymptomene både når det gjelder antall, type, varighet og omfang. De vanligste symptomer på abstinenssyndromet omfatter anoreksi, vekttap, utvid-else av pupillene, kuldegysninger som alternerer med omfattende svetting, bukkramper, kvalme, oppkast, muskelspasmer, hyper-irritabilitet, tåreproduksjon, rhinoré, gåsehud og forhøyet hjertefrekvens. Naturlige abstinenssyndromer begynner typisk å opptre 24-48 timer etter siste dose, når maksimal intensitet på tilnærmet den tredje dag og vil ikke nødvendigvis begynne å reduseres før den tredje uke. Utløste abstinenssyndromer frem-brakt ved tilførsel av en opioid antagonist varierer i intensitet og varighet med dosen og den spesifikke antagonist, men varierer generelt i lengde fra noen få minutter til flere timer.

Psykologisk, avhengighet (dvs. addiktio) av opioider særpreges ved medikamentoppsøkende atferd rettet mot å oppnå eufori og flukt fra f.eks. psykososioøkonomisk trykk. En narkoman vil fortsette å tilføre seg opioider for ikke-medisinske formål og trass i faren for skader på seg selv.

Det har tidligere vært gjort forsøk innen faget på å kontrollere potensialet for misbruk forbundet med opioide, analgetiske midler. For eksempel er en kombinasjon av pentazocin og naloxon blitt benyttet i tabletter som er tilgjengelige i USA, kommersielt tilgjengelige som "Talwin" Nx fra Sanofi-Winthrop. "Talwin" Nx inneholder pentazocin-hydroklorid ekvivalent til 50 mg base og naloxon-hydroklorid ekvivalent til 0,5 mg base. "Talwin" Nx anbefales for lindring av moderat til alvorlig smerte. Mengden naloxon som foreligger i denne kombinasjonen, har lav aktivitet ved oralt inntak og interfererer i minimal grad med den farmakologiske virkning av pentazocin. Denne mengde naloxon tilført parenteralt, har imidlertid omfattende antagonistisk virkning overfor narkotiske, analgetiske midler. Innbefattelse av naloxon er således ment å be-grense en form for misbruk av oralt pentazocin som opptrer dersom doseringsformen oppløses og injiseres. Denne dosen har således lavere potensial for parenteralt misbruk enn tidligere orale pentazocinpreparater. Preparatet er imidlertid fortsatt utsatt for pasientfeilbruk og -misbruk ved oral tilførsel, f.eks. ved at pasienten tar flere doser samtidig. En fast kombinasjonsbehandling som omfatter tilidin (50 mg) og naloxon (4 mg), har vært tilgjengelig i Tyskland for behandling av alvorlige smerter siden 1978 ("Valoron" N, Goedecke). Grunn-laget for kombinasjon av disse medikamenter er effektiv smertelindring og forhindret tilidinavhengighet via naloxonindusert antagonisme av morfinreseptoren. En fast kombinasjon av buprenorfin og naloxon ble introdusert i 1991 i New Zealand ("Temgesic" Nx, Reckitt & Colman) for behandling av smerter.

Formål og oppsummering av oppfinnelsen

Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en oral doseringsform for en opioidagonist som er anvendbar for å redusere faren for misbruk av opioidagonisten som inngår deri.

Det er et formål med en foretrukket utførelse av oppfinnelsen å tilveiebringe en oral doseringsform for en opioidagonist som er anvendbar for å redusere faren for misbruk av opioidagonisten uten å påvirke de analgetiske virkninger av opioidagonisten eller å gi fare for å utløse abstinens.

Det er et formål med en foretrukket utførelse av oppfinnelsen å tilveiebringe en oral doseringsform av en opioidagonist som er resistent overfor feilbruk, misbruk eller over-føring, hvori resistensen ikke avhenger av enkeltpasientspesi-fikke forskjeller i virkningene av samtidig utførte blandinger av opioidagonister og -antagonister.

Det er et formål med en foretrukket utførelse av oppfinnelsen å tilveiebringe en oral doseringsform som inneholder en effektiv dose av en opioidagonist sammen med en dose av opioidantagonist som ikke endrer den analgetiske virkning av opioidagonisten når den intakte doseringsform tilføres oralt, men som kan forhindre misbruk dersom doseringsformen endres ved å interferere med virkningen av opioidagonisten.

Det er et videre formål med en foretrukket utførelse av oppfinnelsen å tilveiebringe orale doseringsformer som er beregnet på eller egnet for bruk ved behandling av akutt eller kronisk smerte hvor endring av opioidagonistens analgetiske virkninger må unngås, f.eks. når det gjelder toleranse, fysisk avhengighet eller individuell variasjon i levermetabolisme eller -fysiologi.

Noen av eller alle de ovenfor angitte formål samt

andre formål oppnås ved utførelser av foreliggende oppfinnelse, som delvis er rettet mot en oral doseringsform som omfatter en opioidagonist og en opioidantagonist, hvori opioidantagonisten foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form (dvs.

"isolert"). I foretrukne utførelser inneholder doseringsformen en oralt terapeutisk effektiv mengde av opioidagonisten slik at doseringsformen gir en ønsket analgetisk virkning. Da opioidantagonisten foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, vil den ikke i vesentlig grad blokkere den analgetiske virkning av opioidagonisten dersom den intakte doseringsform tilføres oralt, og den utgjør ikke en fare for utløsning av abstinens hos opioidtolerante eller -avhengige pasienter.

Oppfinnelsen angår en oral doseringsform som er kjennetegnet ved at den omfatter: (a) en opioidagonist; og (b) en oralt-biotilgjengelig opioidantagonist i hovedsakelig ikke-frigibar form når doseringsformen administreres intakt slik at forholdet mellom mengden av antagonist inneholdt i angitte, intakte doseringsform og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er 4:1 eller større, basert på in vifcro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 3 7 °C, hvori agonisten og antagonisten er dispergert i hverandre og ikke isolert fra hverandre i to distinkte lag.

Fortrinnsvis er forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vi tro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne)ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

Ytterligere er forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vi tro-oppløsning over

1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C, hvori angitte antagonist er i form av multipartikler individuelt belagt med et hydrofobt materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten. Ytterligere er forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vitro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C, hvori angitte antagonist er dispergert i en matriks omfattende et hydrofobt materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten.

Fortrinnsvis er mengden av antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er mindre enn en mengde bioekvivalent med 0,25 mg naltrexon, og at mengden av angitte antagonist frigitt etter 1 time fra angitte doseringsform etter oppbrytning er en mengde bioekvivalent med 0,25 mg naltrexon eller mer, hvilken frigivning er basert på oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

Ytterligere foretrekkes det at antagonisten er naltrexon og mengden av naltrexon frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er mindre enn 0,25 mg, og at mengden av angitte naltrexon frigitt etter 1 time fra angitte doseringsform etter oppbrytning er 0,25 mg eller mer, hvilken frigivning er basert på oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

Fortrinnsvis er angitte opiodagonist valgt fra gruppen bestående av oksykodon, morfin, hydromorfon, oksymorfon, hydrokodon, slik at 1 time etter oral administrering frigir angitte doseringsform ikke mer enn 25% av angitte antagonist, hvilken doseringsform tilveiebringer analgesi og angitte frigitte, antagonist ikke påvirker analgesisk kraft.

Angitte antagonist er i form av multipartikler individuelt belagt med et materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten.

Angitte antagonist er dispergert i en matriks omfattende et materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelsen av antagonisten.

I visse utførelser av oppfinnelsen frigir den intakte doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse noe av opioidantagonisten som inngår deri 1 time etter oral tilførsel, doseringsformen frigir f.eks. minst 0,025 mg naltrexon eller en bioekvivalent dose av en annen antagonist etter 1 time. I disse utførelsene gir doseringsformen analgesi til pasienten, og den frigitte antagonist påvirker ikke den analgetiske virkning. I disse utførelsene frigir doseringsformen fortrinnsvis ikke mer enn 0,25 mg naltrexon 1 time etter tilførselen. Frigivelse av naltrexon fra den intakte doseringsform kan måles for disse utførelsers formål basert på oppløsning in vitro av doseringsformen over 1 time i 900 ml simulert magesaft ved benyttelse av et USP type II-apparat (med rørepinne) ved 75 rpm og 37 °C.

I andre utførelser er oppfinnelsen rettet mot en oral doseringsform som omfatter en opioidagonist og naltrexon eller et salt derav i en i det vesentlige ikke-frigibar form, hvori agonisten og naltrexon er dispergert i hverandre.

I andre utførelser er oppfinnelsen rettet mot en oral doseringsform som omfatter en opioidagonist og en oralt biotilgjengelig opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form, hvori agonisten og antagonisten er dispergert i hverandre .

I utførelser hvori antagonisten foreligger i form av flere partikler belagt med et isolerende materiale, kan disse partiklene foreligge i form av inerte kuler belagt med antagonisten og så belagt med materialet, eller alternativt i form av et granulat som omfatter antagonisten og materialet. Disse partiklene kan dispergeres i et støttemiddel som omfatter opioidagonisten eller som inngår i en kapsel sammen med opioidagonisten.

I utførelser hvori antagonisten er fordelt i et støttemiddel som omfatter et isolerende materiale som i det vesentlige hindrer frigivelse av antagonisten, kan støttemidlet foreligge i form av kuler. Kulene kan være fordelt i et annet støttemiddel som omfatter opioidagonisten, eller inngå i en kapsel sammen med opioidagonisten.

I andre utførelser er en del av antagonisten i et støttemiddel og/eller en del av antagonisten i en belagt kule.

I visse utførelser som viser det ovenfor angitte forhold på tilnærmet 4:1 eller høyere når det gjelder mengden antagonist som frigis fra doseringsformen etter endring av denne og mengden antagonist som frigis fra den intakte doseringsform, basert på oppløsning over 1 time av doseringsformen i 900 ml simulert magesaft ved benyttelse av et USP type II-apparat (med rørepinne) ved 75 rpm og 37 °C, frigir den intakte doseringsform 22,5% eller mindre av antagonisten etter 1 time mens den endrede doseringsform frigir 90% eller mer av antagonisten etter 1 time. I en annen utførelse frigir den intakte doseringsform 20% eller mindre av antagonisten etter 1 time, mens den endrede doseringsform frigir 80% eller mer av antagonisten etter 1 time. I en annen utførelse frigir den intakte doseringsform 10% eller mindre av antagonisten etter 1 time, mens den endrede doseringsform frigir 40% eller mer av antagonisten etter 1 time. I en annen utførelse frigir den intakte doseringsform 5% eller mindre av antagonisten etter 1 time, mens den endrede doseringsform frigir 20% eller mer av antagonisten etter 1 time.

I visse utførelser er forholdet mellom mengden antagonist som frigis fra doseringsformen etter endring av denne og mengden antagonist som frigis fra den intakte doseringsform, basert på oppløsning over 1 time av doseringsformen i 900 ml simulert magesaft ved benyttelse av et USP type II-apparat (med rørepinne) ved 75 rpm og 37 °C, 10:1 eller høyere, 50:1 eller høyere eller 100:1 eller høyere.

I visse utførelser er antagonisten naltrexon eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav. I slike utførelser frigir den intakte doseringsform fortrinnsvis mindre enn 0,25 mg, fortrinnsvis 0,125 mg eller mindre naltrexon over 1 time, ut fra de ovenfor angitte oppløsningsbetingelser. Den endrede doseringsform frigir fortrinnsvis 0,25 mg eller mer naltrexon over 1 time under de samme betingelser.

I visse utførelser er forholdet mellom mengden antagonist som frigis fra doseringsformen etter endring av denne og mengden antagonist som frigis fra den intakte doseringsform, basert på oppløsning over 1 time av doseringsformen i 900 ml •simulert magesaft ved benyttelse av et USP type II-apparat (med rørepinne) ved 75 rpm og 37 °C, 10:1 eller høyere, 50:1 eller høyere eller 100:1 eller høyere.

I visse utførelser av doseringsformen er antagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form tilpasset frigivelse av mindre enn 15% (vekt/vekt) in vivo etter 36 timer. I visse utførelser av doseringsformen er antagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form tilpasset frigivelse av mindre enn 8% (vekt/vekt) in vivo etter 36 timer. I visse utførelser av doseringsformen er antagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form tilpasset frigivelse av mindre enn 3% (vekt/vekt) in vivo etter 3 6 timer. I visse utførelser av doseringsformen er antagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form tilpasset frigivelse av mindre enn 1% (vekt/vekt) in vivo etter 36 timer. I visse utførelser av doseringsformen er antagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form tilpasset frigivelse av mindre enn 0,5% (vekt/vekt) in vivo etter 36 timer.

Fremgangsmåter for å forhindre misbruk av en opioidagonist ved benyttelse av doseringsformene som beskrives heri, kan omfatte tilveiebringelse av opioidagonisten i en oral doseringsform sammen med en opioidantagonist, hvori opioidantagonisten foreligger i en form som er i en i det vesentlige ikke-frigibar form etter inntak dersom doseringsformens integritet er bevart inntil fordøyelse av tabletten begynner, men som blir biotilgjengelig dersom doseringsformen endres (f.eks. ved knusing, skjærekrefter som bryter opp doseringsformen, etc, løsemidler eller temperaturer høyere enn 45 °C) .

En annen utførelse gjelder en fremgangsmåte for å redusere misbruk av en opioidagonist i en oral doseringsform som omfatter fremstilling av en oral doseringsform som beskrevet heri. Fremgangsmåten kan f.eks. omfatte fremstilling av en doseringsform som omfatter (i) en oralt terapeutisk effektiv mengde av en opioidagonist og (ii) en opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form, slik at doseringsformen gir en ønsket analgetisk virkning og at antagonisten ikke i vesentlig grad blokkerer den analgetiske virkning av opioidagonisten dersom den intakte doseringsform tilføres oralt. I alternative utførelser blokkeres virkningen av opioidagonisten i det minste delvis dersom doseringsformen endres, f.eks. tygges, knuses eller løses i et løsemiddel, og tilføres oralt, intranasalt, parenteralt eller sublingvalt.

Begrepet "analgetisk effektivitet" defineres som en tilfredsstillende reduksjon av eller fjerning av smerte sammen med et tålbart nivå av bivirkninger, bestemt av den menneske-lige pasient. Begrepet "som ikke i vesentlig grad blokkerer den analgetiske virkning av en opioidagonist" betyr at opioidantagonisten ikke blokkerer virkningene av opioidagonisten i en grad som gjør doseringsformen terapeutisk mindre effektiv for å oppnå analgesi. Begrepet "fare for å utløse abstinens" betyr at den korrekte virkning av preparatet ikke avhenger av et spesi-fikt forhold mellom agonist og antagonist eller differensiell metabolisme av noen av disse.

Begrepet "en opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form" viser til en opioidantagonist som ikke frigis eller i vesentlig grad ikke frigis i løpet av 1 time etter oral tilførsel av den intakte doseringsform som inneholder både opioidagonist og opioidantagonist (dvs. at doseringsformen ikke er endret). Mengden som frigis etter oral tilførsel av den intakte doseringsform, kan måles in vitro ved oppløsning over 1 time av doseringsformen i 900 ml simulert magesaft ved benyttelse av et USP type II-apparat (med rørepinne) ved 75 rpm og 37 °C. En slik doseringsform sies også å omfatte en "isolert antagonist".

Selv om de foretrukne utførelser omfatter en opioidantagonist i en form som fullstendig hindrer frigivelse av opioidantagonisten, omfattes også en antagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form. Begrepet "som i det vesentlige ikke frigis" viser til antagonisten som kan frigis i en liten mengde, så lenge som den frigitte mengde ikke påvirker eller ikke i vesentlig grad påvirker den analgetiske virkning når doseringsformen tilføres oralt til mennesker som påtenkt.

I visse foretrukne utførelser er den i det vesentlige ikke-frigibare form av antagonisten resistent overfor avfør-ingsmidler (f.eks. mineralolje) som benyttes for behandling av forsinket colontransport og for tilstander med saltsyremangel.

I visse utførelser omfatter den i det vesentlige ikke-frigibare form av en opioidantagonist en opioidantagonist som er utformet med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materialer slik at antagonisten ikke frigis eller i det vesentlige ikke frigis under transporten gjennom mage-tarmkanalen ved oral tilførsel som påtenkt, uten at doseringsformen er blitt endret.

I visse utførelser av foreliggende oppfinnelse er den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten følsom overfor mekanisk, varmebasert og/eller kjemisk endring, f.eks. endring ved hjelp av knusing, kutting, maling, tygging og/eller oppløsning i et løsemiddel i kombinasjon med oppvarming (f.eks. til en temperatur som er høyere enn tilnærmet 45 °C) av den orale doseringsform. Dersom den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten behandles slik, vil dens integritet ødelegges, og opioidantagonisten vil gjøres tilgjengelig for frigivelse. I visse utførelser vil dersom doseringsformen tygges, knuses eller oppløses og oppvarmes i et løsemiddel, og tilføres oralt, intranasalt, parenteralt eller sublingvalt, den analgetiske eller euforiske virkning av opioidet reduseres eller fjernes. I visse utførelser blokkeres virkningen av opioidagonisten i det minste delvis av opioidantagonisten. I visse andre utførelser blokkeres i det vesentlige opioidagonistens virkning av opioidantagonisten.

Begrepet "endre" betyr enhver manipulering ved mekan-iske, varmebaserte og/eller kjemiske midler som endrer doseringsformens fysiske egenskaper, f.eks. for frigjøring av opioidagonisten for umiddelbar frigivelse dersom den foreligger i en form som gir vedvarende frigivelse, eller som gjør opioidagonisten tilgjengelig for uønsket bruk, f.eks. for tilførsel via en alternativ vei, f.eks. parenteralt. Endringen kan foregå ved f.eks. knusing, kutting, maling, tygging, oppløsning i et løsemiddel, oppvarming (f.eks. til en temperatur som er høyere enn tilnærmet 45 °C) eller enhver kombinasjon av disse.

Begrepet "som i det minste delvis blokkerer opioid-virkningen" er definert til å bety at opioidantagonisten i det minste i signifikant grad blokkerer den euforiske virkning av opioidagonisten og derved reduserer faren for misbruk av opioidagonisten i doseringsformen.

I visse foretrukne utførelser omfatter den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten opioidantagonistpartikler med et belegg som i det vesentlige hindrer frigivelse av antagonisten. I foretrukne utførelser omfatter belegget ett eller flere farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materialer. Belegget er fortrinnsvis ugjennomtrengelig for opioidantagonisten som det omslutter, og er uløselig i mage-tarmsystemet, slik at frigivelse av opioidantagonisten i det vesentlige forhindres dersom doseringsformen tilføres oralt som påtenkt.

Dersom den orale doseringsform ikke er endret slik at beleggets integritet ødelegges, vil følgelig opioidantagonisten som inngår deri, ikke i vesentlig grad frigis i løpet av den første times transport gjennom mage-tarmsystemet, og den vil således ikke være tilgjengelig for absorpsjon. I visse foretrukne utførelser omfatter det hydrofobe materiale en cellulosepolymer eller en akrylsyrepolymer som er uløselig i mage-tarmvæskene og som er ugjennomtrengelig for opioidantagonisten.

Begrepet "partikler" av opioidantagonist som anvendt heri, viser til granulater, kuler, perler eller pelleter som omfatter opioidantagonisten. I visse foretrukne utførelser har opioidantagonistpartiklene en diameter på fra tilnærmet 0,2 til tilnærmet 2 mm, mer foretrukket fra tilnærmet 0,5 til tilnærmet 2 mm.

I visse utførelser omfatter den orale doseringsform videre en opioidantagonist i en frigibar form som således kan frigis fra den orale doseringsform ved oral tilførsel, hvor forholdet mellom opioidagonist og den frigibare form av opioidantagonisten er slik at doseringsformen ved oral til-førsel er analgetisk effektiv. Dersom f.eks. opioidantagonisten er belagt med et belegg som i det vesentlige forhindrer frigivelse av antagonisten og så blandes med en opioidagonist og sammenpresses til tabletter, kan en viss andel av belegget sprekke, slik at opioidantagonisten eksponeres og frigis ved oral tilførsel.

Opioidagonisten som er anvendbar, kan fortrinnsvis utvelges fra gruppen som består av morfin, hydromorfon, hydrokodon, oksykodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon og blandinger av disse. Foretrukne eksempler på opioidantagonisten som er anvendbar, omfatter naltrexon, naloxon, nalmefen, syklazacin, levallorfan, farmasøytisk aksepterbare salter av disse og blandinger av disse.

I visse utførelser er forholdet mellom opioidagonist og opioidantagonist som foreligger i en i det vesentlige ikke frigibar form, fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 50:1 (vekt/vekt), fortrinnsvis fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 20:1 (vekt/vekt) eller fra 15:1 til tilnærmet 30:1. Vektforholdet mellom opioidagonist og opioidantagonist viser til vekten av de aktive bestanddeler. Således omfatter vekten av opioidantagonist ikke vekten av belegg eller støttemiddel som gjør opioidantagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, eller andre mulige eksipienser som er forbundet med antagonistpartiklene. I visse foretrukne utførelser er forholdet fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 10:1 (vekt/vekt). Da opioidantagonisten foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, kan mengden av antagonisten i doseringsformen varieres' innen videre grenser enn for kombinasjonsdoseringsformer av opioidagonisten/-antagonisten hvori begge er tilgjengelige for frigivelse etter tilførselen da preparatet ikke avhenger av differensiell metabolisme eller fjerning via leveren for korrekt funksjon. Av sikkerhetsgrunner er mengden opioidantagonist som foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, valgt slik at den ikke er skadelig for mennesker, selv om den frigis fullt ut grunnet endring av doseringsformen.

I visse foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse omfatter opioidagonisten hydrokodon, oksykodon eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse, og opioidantagonisten som foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, omfatter naloxon, naltrexon eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse.

Den orale doseringsform som inneholder en opioidagonist i kombinasjon med i en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist, omfatter tabletter og kapsler. Doseringsformene kan omfatte hvilke som helst ønskelige farma-søytiske eksipienser som er kjent blant fagfolk. De orale doseringsformene kan videre gi umiddelbar frigivelse av opioidagonisten. I visse utførelser gir de orale doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse vedvarende frigivelse av opioidagonisten som de inneholder. Orale doseringsformer som gir vedvarende frigivelse av opioidagonisten, kan fremstilles i samsvar med utforminger/fremstillingsfremgangsmåter som er kjent blant fagfolk innen feltet farmasøytisk utforming, f.eks. ved innføring av en bærer for vedvarende frigivelse i et bæremiddel som omfatter den i det vesentlige ikke-frigibare form av en opioidantagonist, eller ved å påføre et belegg for vedvarende frigivelse på et bæremiddel som inneholder opioidagonisten og den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten.

Fordelene med den misbruksresistente doseringsform er spesielt store i forbindelse med orale doseringsformer av kraftige opioidagonister (f.eks. oksykodon eller hydrokodon) som utgjør verdifulle analgetiske midler, men som er utsatt for misbruk. Dette gjelder spesielt for opioidagonistprodukter med vedvarende frigivelse som i hver doseringsenhet inneholder en stor dose av en ønsket opioidagonist som er ment å frigis over et lengre tidsrom. Medikamentmisbrukere tar slike produkter for vedvarende frigivelse og knuser, maler, ekstraherer eller på annet vis ødelegger produktet slik at hele innholdet i doseringsformen blir tilgjengelig for umiddelbar absorpsjon. Da en slik endring av doseringsformen ifølge oppfinnelsen fører til at opioidantagonisten også blir tilgjengelig for absorpsjon, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et middel for å for-purre slikt misbruk. I tillegg tar foreliggende oppfinnelse seg av faren for overdosering av vanlige pasienter ved at den fulle dose av opioidagonisten tilføres dersom produktet ved et uhell tygges eller knuses.

Begrepet "vedvarende frigivelse" er definert som frigivelse av opioidagonisten fra den orale doseringsform med en slik hastighet at konsentrasjonen (nivået) i blodet (f.eks. plasma) opprettholdes innenfor det terapeutiske område (over den minimalt effektive analgetiske konsentrasjon eller "MEAC"), men under det toksiske nivå over et tidsrom på fra 8 til 24 timer, fortrinnsvis over et tidsrom som tillater tilførsel av preparatet to ganger daglig eller én gang daglig.

Det kan tilveiebringes et tryggere produkt (f.eks. med mindre grad av respiratorisk depresjon) dersom produktet misbrukes, så vel som et produkt med mindre fare for misbruk.

I visse utførelser inngår en kombinasjon av to opioidagonister i preparatet. I ytterligere utførelser inngår én eller flere opioidagonister, og ytterligere et ikke-opioid medikament inngår også. Slike ikke-opioide medikamenter vil fortrinnsvis gi ytterligere analgesi og omfatter f.eks. aspirin, acetaminofen, ikke-steroide antiinflammatoriske medikamenter ("NSAIDS"), NMDA-antagonister og syklooksygenase-II-inhibitorer ("COX-II-inhibitorer").

I ytterligere utførelser kan et ikke-opioid medikament som gir en ønsket virkning forskjellig fra analgesi inngå, f.eks. antitussiva, slimdrivende midler, dekongestanter, antihistaminmedikamenter og lignende.

Begrepet "opioidagonist" benyttes med begrepene "opioid" og "opioid analgetisk middel" og skal omfatte kombinasjoner av mer enn én opioidagonist og også omfatte opioidbasen, blandede agonister/antagonister, partielle agonister, farma-søytisk aksepterbare salter av disse, stereoisomerer av disse, etere og estere av disse og blandinger av disse.

Begrepet "opioidantagonist" skal omfatte kombinasjoner av mer enn én opioidantagonist og skal også omfatte basen, farmasøytisk aksepterbare salter derav, stereoisomerer derav, etere og estere derav og blandinger derav.

Preparater som beskrives heri, er ment å omfatte alle farmasøytisk aksepterbare salter av de beskrevne opioidagonister og -antagonister. De farmasøytisk aksepterbare saltene omfatter metallsalter som natriumsalt, kaliumsalt, cesiumsalt og lignende, salter av alkaliske jordmetaller som kalsiumsalt, magnesiumsalt og lignende, organiske aminsalter som trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, etanolaminsalt, trietanolaminsalt, disykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylen-diaminsalt og lignende, salter av uorganiske syrer som hydro-klorider, hydrobromider, sulfater, fosfater og lignende, salter av organiske syrer som formiater, acetater, trifluoracetater, maleater, tartrater og lignende, sulfonater som metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat og lignende, aminosyresalter som arginat, asparaginat, glutamat og lignende.

Noen av opioidagonistene og -antagonistene som beskrives heri, kan inneholde ett eller flere asymmetriske sentre og således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomere former.

Som benyttet heri, er begrepet "stereoisomerer" en generell betegnelse på alle isomerer av enkeltmolekyler som kun avviker fra hverandre når det gjelder atomenes orientering i rommet. Begrepet omfatter enantiomerer og isomerer av forbindelser med mer enn ett kiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).

Begrepet "kiralt senter" viser til et karbonatom som fire forskjellige grupper er bundet til.

Begrepet "enantiomer" eller "enantiomert" viser til et molekyl som ikke kan legges over sitt speilbilde og som følge-lig er optisk aktivt, hvor enantiomeren roterer planet for polarisert lys i én retning og speilbildet roterer planet for polarisert lys i den motsatte retning.

Begrepet "racemisk" viser til en blanding av like deler av enantiomerer som er optisk inaktiv.

Begrepet "resolusjon" viser til separasjon, oppkonsen-trering eller fjerning av én av de to enantiomere former av et molekyl.

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 er en grafisk fremstilling av resultatene fra eksempel 20. Figur 2 er en grafisk fremstilling av resultatene fra eksempel 23. Figur 3 er en grafisk fremstilling av resultatene fra eksempel 24.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det er blitt postulert at det finnes minst tre under-grupper av opioidreseptorer betegnet mu, kappa og delta. I dette skjema antas mu-reseptoren å delta i dannelse av super-spinal analgesi, respiratorisk depresjon, eufori og fysisk avhengighet. Kappa-reseptoren antas å delta i induksjon av spinal analgesi, miose og bedøvelse. Aktivering av gamma-reseptorene gir dysfori og hallusinasjoner så vel som respiratorisk og vasomotorisk stimulerende virkninger. En reseptor som er forskjellig fra mu-reseptoren og som betegnes gamma, er blitt beskrevet i vas deferens hos mus, Lord et al., Nature, 1977, 267, 495-99. Opioidagonister antas å utøve sine agonistvirkninger primært på mu-reseptoren og i mindre grad på kappa-reseptoren. Det finnes noen få medikamenter som ser ut til å fungere som partielle agonister av en eller annen reseptortype. Slike medikamenter gir en "tak"-virkning. Slike medikamenter omfatter nalorfin, propiram og buprenorfin. Ytterligere andre medikamenter virker som kompetitive antagonister på mu-reseptoren og blokkerer virkningene av morfinlignende medikamenter ved å virke på kappa- og omegareseptoren. Begrepet agonist-antagonist er blitt utviklet for å beskrive slike virkningsmekanismer.

I visse utførelser gis disse egenskaper ved at det inngår en opioidantagonist, f.eks. naltrexon-HCl, som er utformet i et støttemiddel som gir en unik kontrollert frigivelse. Egenskapene til dette preparat er utviklet slik at antagonisten frigis ved misbruk eller endring av doseringsformen, mens kun en neglisjerbar mengde antagonist (en mengde som ikke påvirker analgesien som pasienten opplever) vil frigis under de anbefalte bruksbetingelser.

I visse utførelser uttrykkes frigivelse av antagonist-bestanddelen i preparatet som forholdet mellom frigivelsen som oppnås etter endring, f.eks. ved knusing eller tygging, og mengden som frigis fra det intakte preparat. Forholdet uttrykkes derfor som [knust]/[hel], og det er ønskelig at dette forhold har en numerisk verdi på minst 4:1 eller høyere (frigivelse over 1 time fra knust doseringsform/frigivelse over 1 time fra intakt doseringsform). Dersom antagonisten er naltrexon, foretrekkes det at den intakte doseringsform frigir mindre enn 0,25 mg, fortrinnsvis 0,125 mg eller mindre, over 1 time, mens 0,25 mg eller mer naltrexon frigis i løpet av 1 time dersom doseringsformen knuses eller tygges. Utledning av disse verdier beskrives i eksemplene 17, 18 og 19.

I visse foretrukne utførelser omfatter opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form opioidantagonistpartikler som er belagt med et belegg som i det vesentlige hindrer frigivelse. I foretrukne utførelser omgir belegget antagonistpartiklene og er ugjennomtrengelige for medikamentet og uløselige i mage-tarmsystemet. Dersom doseringsformen til-føres oralt til mennesker, frigis opioidantagonisten ikke i vesentlig grad fra belegget og er derfor ikke tilgjengelig for absorpsjon i kroppen. Opioidantagonisten blokkerer således ikke i vesentlig grad den analgetiske virkning av opioidagonisten, selv om antagonisten foreligger i doseringsformen. Dersom den orale doseringsform endres slik at beleggets integritet ødelegges, vil imidlertid opioidantagonisten som inngår, gjøres tilgjengelig slik at den i det minste delvis blokkerer virkningen av opioidagonisten. Denne egenskap reduserer faren for misbruk eller overføring av opioidagonisten i den orale doseringsform. Dersom man f.eks. prøver å misbruke medikamentet som inngår i den orale doseringsform ved f.eks. tygging, knusing, maling eller oppløsning av doseringsformen i et løsemiddel med varme (f.eks. ved en temperatur som er høyere enn tilnærmet 45 °C til tilnærmet 50 °C) , vil belegget ødelegges og ikke lenger forhindre frigivelse av opioidantagonisten. Ved til-førsel vil opioidantagonisten frigis og i vesentlig grad blokkere den euforiske virkning av opioidagonisten.

I visse utførelser er forholdet mellom opioidagonist og den belagte opioidantagonist slik at dersom den orale doseringsform endres slik at integriteten til belegget som gjør opioidantagonisten i det vesentlige ikke-frigibar ødelegges, vil agonistens euforiske virkning motvirkes av opioidantagonisten ved oralt, parenteralt, intranasalt eller sublingvalt misbruk av et.menneske. I visse foretrukne utførelser vil den euforiske- virkning av opioidagonisten motvirkes av opioidantagonisten ved parenteralt eller sublingvalt misbruk.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også en oral doseringsform som omfatter en frigibar form av en opioidantagonist sammen med en opioidagonist og belagte opioidantagonistpartikler, hvor forholdet mellom agonist og ikke-belagt opioidantagonist er slik at den orale doseringsform ved oral til-førsel som påtenkt, er analgetisk effektiv.

I visse andre utførelser omfatter opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form en opioidantagonist som er fordelt i et støttemiddel som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, hvor støttemidlet omfatter ett eller flere farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materialer. Antagonisten frigis ikke i vesentlig grad fra støttemidlet og er således ikke tilgjengelig for absorpsjon under transporten gjennom mage-tarmsystemet.

I visse andre utførelser omfatter opioidantagonisten i et støttemiddel som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, en opioidantagonist fordelt i et smelteekstrudert støttemiddel hvori støttemidlet omfatter ett eller flere farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materialer.

I foretrukne utførelser omfatter opioidagonister som er anvendbare, alfentanil, allylprodin, alfaprodin, anileridin, benzylmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, desomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, dia-morfon, dihydrokodein, dihydromorfin, dimenoksadol, dimep-heptanol, dimetyltiambuten, dioksafetylbutyrat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etylmetyltiambuten, etylmorfin, eto-nitazen, etorfin, dihydroetorfin, fentanyl og fentanylderivater, heroin, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetidin, iso-metadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacylmorfan, lofen-tanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, myrofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normeta-don, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, opium, oksykodon, oksymorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, feno-morfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, prop-heptazin, promedol, properidin, propoksyfen, sufentanil, tilidin, tramadol, blandinger av hvilke som helst av de foregående, salter av hvilke som helst av de foregående og lignende. I visse utførelser kan mengden opioidagonist i opioid-preparatet være fra tilnærmet 75 ng til 750 mg.

I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten utvalgt fra gruppen som består av hydrokodon, morfin, hydro-morf on, oksykodon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon, oksymorfon, buprenorfin, fentanyl og fentanylderivater, dipipanon, heroin, tramadol, etorfin, dihydroetorfin, butorfanol, levorfanol eller salter av disse eller blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser er opioidagonisten oksykodon eller hydrokodon. Ekvianalgetiske doser av disse opioidene, sammenlignet med en dose på 15 mg hydrokodon, er gitt i tabell 1 nedenfor:

Selv om hydrokodon og oksykodon er effektive ved behandling av smerte, har det vært en økning i misbruk av disse av individer som er psykologisk avhengige av opioider eller som misbruker opioider av ikke-terapeutiske grunner. Tidligere erfaring med andre opioider har vist et redusert potensial for misbruk dersom opioidene tilføres i kombinasjon med en narkotisk antagonist, særlig for pasienter som er tidligere misbrukere. Weinhold L.L. et al., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992; 30:263-274; Mendelson J. et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions in Opiate-Dependent Volunteers, Clin. Pharm. Ther. 1996; 60:105-114, som begge inkorporeres heri ved referanse. Disse kombinasjoner inneholder imidlertid ikke opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form. Opioidantagonisten frigis snarere i mage-tarmsystemet ved oral tilførsel og gjøres tilgjengelig for absorpsjon, idet man stoler på vertens fysiologi for differensiell metabolisering av agonisten og antagonisten og motvirkning av agonistvirkningene.

Hydrokodon er et semisyntetisk, narkotisk, analgetisk middel og antitussiva med flere virkninger i sentralnervesystemet og mage-tarmsystemet. Kjemisk sett er hydrokodon 4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylmorfinan-6-on og betegnes også dihydrokodeinon. I likhet med andre opioider kan hydrokodon være vanedannende og kan gi medikamentavhengighet av morfin-typen. I høyere doser vil hydrokodon i likhet med andre opium-derivater undertrykke respirasjon.

Oralt hydrokodon er også tilgjengelig i Europa

(Belgia, Tyskland, Hellas, Italia, Luxemburg, Norge og Sveits)

som et antitussiva. Et parenteralt preparat er også tilgjengelig i Tyskland som et antitussiva. For anvendelse som et analgetisk middel er hydrokodon-bitartrat kommersielt tilgjengelig i USA kun som en fast kombinasjon med ikke-opioide medikamenter (dvs. ibuprofen, acetaminofen, aspirin, etc.) for lindring av moderat eller moderat alvorlig smerte.

En vanlig doseringsform av hydrokodon er i kombinasjon med acetaminofen og er kommersielt tilgjengelig, f.eks. som "Lortab" i USA fra UCB Pharma, Inc. som 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg og 10/500 mg hydrokodon/acetaminofentabletter. Tabletter er også tilgjengelige med forholdet 7,5 mg hydrokodon-bitartrat og 650 mg acetaminofen, og 7,5 mg hydrokodon-bitartrat og 750 mg acetaminofen. Hydrokodon i kombinasjon med aspirin gis i en oral doseringsform til voksne, generelt med 1-2 tabletter hver 4.-6. time etter behov for å lindre smerte. Tablettformen inneholder 5 mg hydrokodon-bitartrat og 224 mg aspirin med 32 mg koffein, eller 5 mg hydrokodon-bitartrat og 500 mg aspirin. Et relativt nytt preparat omfatter hydrokodon-bitartrat og ibuprofen. "Vicoprofen", kommersielt tilgjengelig i USA fra Knoll Laboratories, er en tablett som inneholder 7,5 mg hydrokodon-bitartrat og 200 mg ibuprofen.

Oksykodon, kjemisk kjent som 4,5-epoksy-14-hydroksy-3-metoksy-17-metylmorfinan-6-on, er en opioidagonist hvis vik-tigste terapeutiske virkning er analgesi. Andre terapeutiske virkninger av oksykodon omfatter angstlindring, eufori og en avslappet følelse. Den nøyaktige mekanisme for den analgetiske virkning er ikke kjent, men det er blitt påvist spesifikke CNS-opioidreseptorer for endogene forbindelser med opioidlignende aktivitet i hele hjernen og ryggmargen, og disse spiller en rolle i dette medikaments analgetiske virkninger.

Oksykodon er kommersielt tilgjengelig i USA, som f.eks. "Oxycontin" fra Purdue Pharma L.P. som tabletter med

kontrollert frigivelse for oral tilførsel som inneholder 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg oksykodon-hydroklorid, og som "OxylR", også fra Purdue Pharma L.P., som kapsler for umiddelbar frigivelse som inneholder 5 mg oksykodon-hydroklorid. Foreliggende

oppfinnelse er ment å omfatte alle slike preparater med inn-føring av en opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form.

I foretrukne utførelser omfatter opioidantagonisten naltrexon, nalmefen, syklazacin, levallorfan og blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser er opioidantagonisten naloxon eller naltrexon. I visse utførelser kan mengden opioidantagonist som foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, være fra tilnærmet 10 ng til 275 mg.

Naloxon er en opioidantagonist som er nesten fri for

agonistvirkninger. Subkutane doser på opp til 12 mg naloxon gir ingen påvisbare subjektive virkninger, og 24 mg naloxon gir kun en svak døsighet. Små doser (0,4-0,8 mg) av naloxon gitt intra-

muskulært eller intravenøst til mennesker, forhindrer eller vil hurtig reversere virkningene av morfinlignende opioidagonister. Ett mg naloxon intravenøst er blitt rapportert å fullstendig blokkere virkningen av 25 mg heroin. Virkningene av naloxon ses nesten umiddelbart etter intravenøs tilførsel. Medikamentet absorberes etter oral tilførsel, men er blitt rapportert å hurtig metaboliseres til en inaktiv form ved første gangs passasje gjennom leveren slik at det oralt tilførte medikament er blitt rapportert å ha signifikant lavere aktivitet enn det parenteralt tilførte. En oral dose på mer enn 1 g er blitt rapportert å metaboliseres nesten fullstendig i løpet av mindre enn 24 timer. Det er blitt rapportert at 25% av sublingvalt tilført naloxon absorberes. Weinberg et al., Sublingual Absorp-tion of selected Opioid Analgesics, Clin. Pharmacol. Ther.

(1988) ; 44 :335-340.

Andre opioidantagonister, f.eks. syklazocin og naltrexon, som begge har syklopropylmetylsubstitusjoner på nitro-genet, bibeholder mye av sin virkning ved oral tilførsel, og virkningens varighet er mye lenger og strekker seg opp mot 24 timer etter orale doser.

Ved behandling av pasienter som tidligere har vært avhengige av opioider, er naltrexon blitt benyttet i store orale doser (over 100 mg) for å forhindre euforigene virkninger av opioidagonister. Naltrexon er blitt rapportert å utøve en kraftig, preferensiell blokkerende virkning mot mu-seter frem-for delta-seter. Naltrexon er kjent som en syntetisk slektning av oksymorfon som ikke har opioidagonistegenskaper og som avviker i struktur fra oksymorfon ved at metylgruppen som er bundet til nitrogenatomet i oksymorfon, er erstattet med en syklopropylmetylgruppe. Hydrokloridsaltet av naltrexon er løselig i vann opp til tilnærmet 100 mg/ml. De farmakologiske og farmakokinetiske egenskaper til naltrexon er blitt evaluert i flere dyreforsøk og kliniske forsøk. Se f.eks. Gonzalez J.P. et al., Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharma-cokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, som inkorporeres heri ved referanse. Etter oral tilførsel absorberes naltrexon

hurtig (i løpet av 1 time) og har en oral biotilgjengelighet i området fra 5 til 40%. Proteinbinding av naltrexon er tilnærmet

21%, og fordelingsvolumet etter tilførsel av en enkelt dose er 16,1 l/kg.

Naltrexon er kommersielt tilgjengelig i tablettform ("Revia", DuPont) for behandling av alkoholavhengighet og for blokkering av eksogent tilførte opioider. Se f.eks. Revia (naltrexon-hydrokloridtabletter). Physician's Desk Reference 51. utgave, Montvale, NJ. "Medicinal Economics" 1997; 51:957-959. En dose på 50 mg "Revia" blokkerer de farmakologiske virkninger av 25 mg intravenøst tilført heroin i opp til 24 timer.

Det er kjent at ved samtidig tilførsel med morfin, heroin og andre opioider på kronisk basis blokkerer naltrexon utvikling av fysisk avhengighet av opioider. Det antas at måten som naltrexon blokkerer virkningene av heroin på, er ved kompe-titiv binding til opioidreseptorene. Naltrexon er blitt benyttet for behandling av narkotisk avhengighet ved fullstendig blokkering av virkningene av opioider. Det er blitt funnet at den mest vellykkede anvendelse av naltrexon for narkotisk avhengighet er med avhengige personer med god prognose, som del av et omfattende yrkesprogram eller rehabiliteringsprogram som omfatter adferdskontroll eller andre lydighetsfremmende fremgangsmåter. For behandling av narkotisk avhengighet med naltrexon er det ønskelig at pasienten er opioidfri i minst 7-10 dager. Den innledende dose av naltrexon for slike formål har typisk vært tilnærmet 25 mg, og dersom ingen abstinenssymptomer opptrer, kan dosen økes til 50 mg pr. dag. En daglig dose på 50 mg anses å gi tilstrekkelig klinisk blokkering av virkningene av parenteralt tilførte opioider. Naltrexon er også blitt benyttet for behandling av alkoholisme som tilleggs-behandling til sosiale og psykoterapeutiske fremgangsmåter.

I visse utførelser er forholdet mellom opioidagonist og den i det vesentlige ikke-frigibare form av en opioidantagonist i den orale doseringsform slik at virkningen av opioidagonisten i det minste delvis blokkeres dersom doseringsformen tygges, knuses eller oppløses i et løsemiddel og oppvarmes, og tilføres oralt, intranasalt, parenteralt eller sublingvalt. Da den orale doseringsform ved korrekt og påtenkt tilførsel ikke i vesentlig grad vil frigi opioidantagonisten, kan mengden av denne antagonist varieres innen videre grenser enn dersom opioidantagonisten er tilgjengelig for frigivelse til mage-tarmsystemet ved oral tilførsel. Av sikkerhetsgrunner bør mengden antagonist som foreligger i en, i det vesentlige ikke-frigibar form, ikke være skadelig for mennesker selv om alt skulle frigis. Forholdet mellom en gitt opioidagonist og en gitt antagonist kan bestemmes uten omfattende eksperimentering av en fagperson.

I visse utførelser er forholdet mellom opioidagonist og opioidantagonist som foreligger i en i det vesentlige ikke-frigibar form, fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 50:1 (vekt/vekt), fortrinnsvis fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 20:1 (vekt/vekt). I visse foretrukne utførelser er forholdet fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 10:1 (vekt/vekt). I en foretrukket utførelse omfatter opioidagonisten oksykodon eller hydrokodon og foreligger i en mengde på tilnærmet 15-45 mg, og opioidantagonisten omfatter naltrexon og foreligger i en mengde på tilnærmet 0,5-5 mg.

Den orale doseringsform kan i tillegg til en opioidagonist og en -antagonist videre omfatte ett eller flere medikamenter som kan eller ikke kan virke synergistisk med disse. I visse utførelser kan således en kombinasjon av to opioidagonister inngå i doseringsformen i tillegg til opioidantagonisten. Doseringsformen kan f.eks. omfatte to opioidagonister med forskjellige egenskaper, f.eks. når det gjelder halveringstid, løselighet, aktivitet og en kombinasjon av disse. I ytterligere utførelser inngår én eller flere opioidagonister, og ytterligere et ikke-opioid medikament inngår også i tillegg til opioidantagonisten. Slike ikke-opioidmedikamenter vil fortrinnsvis gi ytterligere analgesi og omfatter f.eks. aspirin, acetaminofen, ikke-steroide, antiinflammatoriske medikamenter ("NSAIDS"), f.eks. ibuprofen, ketoprofen, etc, N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister, f.eks. et mor-finan som dekstrometorfan eller dekstrorfan, eller ketamin, syklooksygenase-II-inhibitorer ("COX-II-inhibitorer") og/eller glysinreseptorantagonister.

I visse foretrukne utførelser tillates bruk av lavere doser av det opioide, analgetiske middel grunnet innføring av ytterligere en ikke-opioid agonist, f.eks. et NSAID eller en COX-2-inhibitor. Ved å benytte lavere mengder av ett av eller begge medikamenter reduseres bivirkningene forbundet med effektiv smertebehandling hos mennesker.

Egnede ikke-steroide, antiinflammatoriske midler omfatter ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoksaprofen, flurbi-profen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piro-profen, carprofen, oksaprozin, pramoprofen, muroprofen, tri-oksaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofensyre, fluprofen, bucloksinsyre, indometacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clindanac, oxpinac, mefenaminsyre, meclofenaminsyre, flufenaminsyre, nifluminsyre, tolfenaminsyre, diflurisal, flufenisal, piroxi-cam, sudoxicam eller isoxicam og lignende. Anvendbare doser av disse medikamenter er velkjente blant fagfolk.

N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptorantagonister er velkjente innen faget og omfatter f.eks. morfinaner som dekstrometorfan eller dekstrorfan, ketamin, d-metadon eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse. Begrepet "NMDA-antagonist" omfatter også medikamenter som blokkerer et intra-cellulært hovedresultat av NMDA-reseptoraktivering, f.eks. et gangliosid som GMX eller GTlb, et fenotiazin som trifluoperazin eller et naftalensulfonamid som N-(6-aminotheksyl)-5-klor-l-naftalensulfonamid. Disse medikamenter angis å inhibere utvikling av toleranse overfor og/eller avhengighet av avhengighets-givende medikamenter, f.eks. narkotiske, analgetiske midler som morfin, kodein, etc, i US patentskrifter nr. 5 321 012 og 5 556 838 (begge tilhørende Mayer et al.), og for behandling av kronisk smerte i US patentskrift nr. 5 502 058 (Mayer et al.). NMDA-antagonisten kan inngå alene eller i kombinasjon med et lokalbedøvende middel som lidocain, som beskrevet i disse patentene tilhørende Mayer et al.

Behandling av kronisk smerte ved bruk av glysinreseptorantagonister og påvisning av slike medikamenter beskrives i US patentskrift nr. 5 514 680 (Weber et al.) som inkorporeres heri ved referanse.

COX-2-inhibitorer er blitt rapportert innen faget, og mange kjemiske strukturer vites å gi inhibering av syklooksygenase-2. COX-2-inhibitorer beskrives f.eks. i US patentskrifter nr. 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 475 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 436 265, 5 409 944 og 5 130 311 som alle inkorporeres heri ved referanse. Visse foretrukne C0X-2-inhibitorer omfatter celecoxib (SC-58635) , DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoksy-2-naftyleddiksyre (6-MNA), MK-966 (også betegnet Vioxx), nabumeton (et promedikament for 6-MNA), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, eller kombinasjoner av disse. Doseringsnivåer av COX-2-inhibitor i størrelsesområdet fra tilnærmet 0,005 mg til tilnærmet 140 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag er terapeutisk effektive i kombinasjon med et opioid analgetisk middel. Alternativt tilføres fra tilnærmet 0,25 mg til tilnærmet 7 g pr. pasient pr. dag av en COX-2-inhibitor i kombinasjon med et opioid analgetisk middel.

I ytterligere utførelser kan et ikke-opioid medikament som gir en ønsket virkning forskjellig fra analgesi, inngå, f.eks. et antitussiva, et slimdrivende middel, en dekongestant, antihistaminmedikamenter, lokalbedøvende midler og lignende.

Fremstilling av opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form

En opioidantagonist, i en i det vesentlige ikke-frigibar form, kan fremstilles ved å blande antagonisten med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materialer. For eksempel kan opioidantagonistpartikler belegges med et belegg som i det vesentlige forhindrer frigivelse av antagonisten, hvor belegget omfatter de hydrofobe materialer. Et annet eksempel kan være en opioidantagonist som er fordelt i et støttemiddel som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, hvor støttemidlet omfatter det eller de hydrofobe materialer. I visse utførelser omfatter det farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materiale en cellulosepolymer utvalgt fra gruppen som består av etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionet (med lavere, middels eller høyere molekylvekt), celluloseacetat-propionat, celluloseacetat-butyrat, celluloseacetat-ftalat og cellulosetriacetat. Et eksempel på etylcellulose er en etylcellulose som har et etoksyinnhold på fra 44 til 55%. Etylcellulose kan benyttes i form av en alkoholisk løsning. I visse andre utførelser omfatter det hydrofobe materiale polymelkesyre, polyglykolsyre eller en kopolymer av polymelkesyre og polyglykolsyre.

I visse utførelser kan det hydrofobe materiale omfatte en cellulosepolymer utvalgt fra gruppen som består av cellu-loseeter, celluloseester, celluloseester-eter og cellulose. Cellulosepolymerene har en substitusjonsgrad, D.S., på anhydroglukoseenheten, fra større enn null og opp til 3, innbefattet begge disse tall. Med substitusjonsgrad menes det gjennomsnittlige antall hydroksylgrupper i anhydroglukoseenheten som utgjør cellulosepolymeren som er erstattet med en substituerende gruppe. Representative materialer omfatter en polymer utvalgt fra gruppen som består av celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, mono-, di- og tricellulosealkanylater, mono-, di- og tricellulosearoylater, og mono-, di- og tricellulose-alkenylater. Eksempler på polymerer omfatter celluloseacetat med en D.S. og et acetylinnhold på opp til 21%, celluloseacetat med et acetylinnhold på opp til 32 til 39,8%, celluloseacetat med en D.S. på 1 til 2 og et acetylinnhold på 21 til 35%, celluloseacetat med en D.S. på 2 til 3 og et acetylinnhold på fra 35 til 44,8%.

Mer spesifikke cellulosepolymerer omfatter cellulose-propionat med en D.S. på 1,8, et propylinnhold på fra 3 9,2 til 45% og et hydroksylinnhold på fra 2,8 til 5,4%, celluloseacetat-butyrat med en D.S. på 1,8, et acetylinnhold på fra 13 til 15% og et butyrylinnhold på fra 34 til 39%, celluloseacetat -butyrat med et acetylinnhold på fra 2 til 29%, et butyrylinnhold på fra 17 til 53% og et hydroksylinnhold på fra 0,5 til 4,7%, cellulosetriacylat med en D.S. på fra 2,9 til 3, f.eks. cellulosetriacetat, cellulosetrivalerat, cellulose-trilaurat, cellulosetripalmitat, cellulosetrisuccinat og cellu-losetrioktanoat, cellulosediacylater med en D.S. på fra 2,2 til 2,6, f.eks. cellulosedisuccinat, cellulosedipalmitat, cellu-losedioktanoat, cellulosedipentanoat, og koestere av cellulose, f.eks. celluloseacetat-butyrat, celluloseacetat-oktanoat-butyrat og celluloseacetat-propionat.

Ytterligere cellulosepolymerer som er anvendbare for fremstilling av en opioidantagonist i en i det vesentlige ikke frigibar form, omfatter acetaldehyd-dimetylcelluloseacetat, celluloseacetat-etylkarbamat, celluloseacetat-metylkarbamat og celluloseacetat-dimetylaminocelluloseacetat.

En akrylsyrepolymer som er anvendbar for fremstilling av opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form omfatter akrylsyreresiner som omfatter kopolymerer syntetisert fra akrylsyre- og metakrylsyreestere (f.eks. kopolymeren av akrylsyre-lavere alkylester og metakrylsyre-lavere alkylester) inneholdende fra tilnærmet 0,02 til 0,03 mol av en tri(lavere alkyl)-ammoniumgruppe pr. mol akrylsyre- og metakrylsyremonomer som benyttes. Et eksempel på et egnet akrylsyreresin er en polymer som fremstilles av Rohm Pharma GmbH og selges under varemerket "Eudragit" RS. Eudragit RS30D foretrekkes. "Eudragit" RS er en vannuløselig kopolymer av etylakrylat (EA), metylmetakrylat (MM) og trimetylammoniumetylmetakrylatklorid (TAM) i hvilken det molare forhold mellom TAM og de gjenværende bestanddeler (EA og MM) er 1:40. Akrylsyreresiner som "Eudragit" RS, kan benyttes i form av en vandig suspensjon.

I visse utførelser kan akrylsyrepolymeren være utvalgt fra gruppen som består av akrylsyre- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamidkopolymer, poly(metylmetakrylat), polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkyl-metakrylatkopolymer, poly(metakrylsyreanhydrid) og glysidyl-metakrylatkopolymerer.

Dersom opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form omfatter opioidantagonistpartikler belagt med et belegg som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, og dersom en cellulosepolymer eller en akrylsyrepolymer benyttes for fremstilling av belegget, kan egnede mykningsmidler, f.eks. acetyltrietylsitrat og/eller acetyltributylsitrat, også sammenblandes med polymeren. Belegget kan også inneholde tilsetningsstoffer som fargestoffer, talkum og/eller magnesiumstearat, som er velkjente innen belegningsfaget.

Belegget kan påføres opioidantagonistpartiklene ved å sprøyte det på partiklene ved benyttelse av ethvert egnet sprøyteutstyr som finnes innen faget. For eksempel kan et Wuster virvelsjiktsystem benyttes hvori en luftstrøm injisert nedenfra, fluidiserer belegningsmaterialet og tørker dette mens det uløselige polymerbelegg sprøytes på. Beleggets tykkelse vil avhenge av egenskapene til det benyttede belegningspreparat. Det ligger imidlertid godt innenfor fagpersonens evner å be-stemme ved rutinemessig eksperimentering den optimale tykkelse av et gitt belegg som er nødvendig for en gitt doseringsform.

Det farmasøytisk aksepterbare, hydrofobe materiale som er anvendbart for fremstilling av en opioidantagonist i en i det vesentlige ikke-frigibar form, omfatter en biodegraderbar polymer som omfatter en poly(melkesyre/glykolsyre) ("PLGA"), et polylaktid, et polyglykolid, et polyanhydrid, en polyortoester, polykaprolaktoner, polyfosfazener, polysakkarider, protein-polymerer, polyestere, polydioksanon, polyglukonat, polymelkesyre-polyetylenoksidkopolymerer, poly(hydroksybutyrat), poly-fosfoester eller blandinger av hvilke som helst av disse.

I visse utførelser omfatter den biodegraderbare polymer en poly(melkesyre/glykolsyre), en kopolymer av melkesyre og glykolsyre med molekylvekt på fra tilnærmet 2 000 til tilnærmet 500 000 dalton. Forholdet mellom melkesyre og glykolsyre er fra tilnærmet 100:0 til tilnærmet 25:75, hvor forholdet mellom

melkesyre og glykolsyre på 65:35 foretrekkes.

Poly(melkesyre/glykolsyre) kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i US patentskrift nr. 4 293 539 (Ludwig et al.). Kort beskrevet, fremstiller Ludwig kopolymeren ved å kondensere melkesyre og glykolsyre i nærvær av en lett fjernbar polymeriseringskatalysator (f.eks. et ionebytterresin med en kraftig syre, f.eks. Dowex HCR-W2-H). Mengden katalysator er ikke avgjørende for polymeriseringen, men er typisk fra tilnærmet 0,01 til tilnærmet 20 deler (vekt/vekt) relativt til den samlede vekt av melkesyre og glykolsyre. Polymeriseringsreak-sjonen kan utføres uten løsemidler ved en temperatur på fra tilnærmet 100 °C til tilnærmet 250 °C over et tidsrom på tilnærmet 48 til tilnærmet 96 timer, fortrinnsvis under redusert trykk for å lette fjerning av vann og biprodukter. Poly(melkesyre/glykolsyre) gjenvinnes så ved å filtrere den smeltede reaksjonsblanding i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan eller aceton, og så filtrere blandingen for å fjerne katalysa-toren .

Når først opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form er fremstilt, kan den blandes med en opioidagonist sammen med konvensjonelle eksipienser som er kjent innen faget for fremstilling av den orale doseringsform.

I visse foretrukne utførelser er den orale doseringsform en kapsel eller en tablett. Dersom den er utformet som en

tablett, kan opioidantagonisten og -agonisten blandes med én eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske eksipienser som er egnet for fremstilling av tabletter. Slike eksipienser omfatter f.eks. et inert fortynningsmiddel, f.eks. laktose, granuleringsmidler og desintegrasjonsmidler som maisstivelse, bindemidler som stivelse, og smøremidler som magnesiumstearat.

Den orale doseringsform kan utformes slik at den gir umiddelbar frigivelse av opioidagonisten som inngår i den. I andre utførelser gir imidlertid den orale doseringsform vedvarende frigivelse av opioidagonisten.

I visse utførelser kan de orale doseringsformene som gir vedvarende frigivelse av opioidagonisten, fremstilles ved å blande opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form med agonisten og ønskede farmasøytiske eksipienser slik at det dannes en tablett, og så belegge tabletten med et tablett-belegg som gir vedvarende frigivelse.

I visse utførelser kan opioidagonisttabletter for vedvarende frigivelse fremstilles ved å blande den i det vesentlige ikke-frigibare form av en opioidantagonist med en opioidantagonist i et støttemiddel som gjør at tablettene har vedvarende frigivelse.

Detaljerte beskrivelser for fremstilling av orale doseringsformer med vedvarende frigivelse gis nedenfor.

Fremstilling av doseringsformer for kontrollert frigivelse som inneholder en opioidagonist og en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist

En kombinasjon av opioidagonisten og en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist kan utformes som et oralt preparat for kontrollert eller vedvarende frigivelse i enhver egnet tablettutforming, belagt tablettutforming eller flerpartikulær utforming som er kjent blant fagfolk. Doseringsformen for vedvarende frigivelse kan om ønskelig omfatte en bærer for vedvarende frigivelse som innføres i et støttemiddel sammen med opioidagonisten og en ikke-tilgjengelig form av en opioidantagonist, eller den kan påføres som et belegg for vedvarende frigivelse.

I utførelser hvori opioidagonisten omfatter hydrokodon, kan doseringsformene for vedvarende frigivelse omfatte analgetiske doser på fra tilnærmet 8 mg til tilnærmet 50 mg hydrokodon pr. doseringsenhet. I orale doseringsformer for vedvarende frigivelse hvor hydromorfon er det terapeutisk aktive opioid, inngår dette i en mengde på fra tilnærmet 2 mg til tilnærmet 64 mg hydromorfon-hydroklorid. I en annen utfør-else omfatter opioidagonisten morfin, og de orale doseringsformene for vedvarende frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter fra tilnærmet 2,5 mg til tilnærmet 800 mg morfin (vekt/vekt). I ytterligere en annen utførelse omfatter opioidagonisten oksykodon, og de orale doseringsformene for vedvarende frigivelse omfatter fra tilnærmet 2,5 mg til tilnærmet 800 mg oksykodon. I visse foretrukne utførelser omfatter de orale doseringsformene for vedvarende frigivelse fra tilnærmet 20 mg til tilnærmet 3 0 mg oksykodon. Oksykodonpreparater for kontrollert frigivelse er kjent innen faget. Følgende doku-menter beskriver forskjellige oksykodonpreparater for kontrollert frigivelse som er egnet for anvendelse i oppfinnelsen som beskrives heri, og fremgangsmåter for fremstilling av disse: US patentskrifter nr. 5 266 331, 5 549 912, 5 508 042 og

5 656 295. Opioidagonisten kan omfatte tramadol, og de orale doseringsformene for vedvarende frigivelse kan omfatte fra

tilnærmet 25 mg til 800 mg tramadol pr. doseringsenhet. Doseringsformen kan inneholde mer enn én opioidagonist for å gi en i det vesentlige ekvivalent terapeutisk virkning. Alternativt kan doseringsformen inneholde molart ekvivalente mengder av andre salter av opioidagonistene som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse.

I én foretrukket utførelse omfatter doseringsformen for vedvarende frigivelse slike partikler som omfatter opioidagonisten, hvori partiklene har en diameter på fra tilnærmet 0,1 mm til tilnærmet 2,5 mm, fortrinnsvis fra tilnærmet 0,5 mm til tilnærmet 2 mm.

Opioidagonistpartiklene er fortrinnsvis filmbelagt med et materiale som tillater frigivelse av opioidagonisten med jevn hastighet i et vandig medium. Filmbelegget er valgt slik at det i tillegg til de andre angitte egenskaper oppnås en ønsket frigivelseshastighet in vi tro. Beleggutformingene for vedvarende frigivelse bør kunne gi en kraftig, kontinuerlig film som er glatt og elegant, i stand til å inneholde pigmenter og andre tilsetningsstoffer til belegg, ikke-toksiske, inerte og ikke-klebrige.

Doseringsformene som omfatter en opioidagonist og en i det vesentlige ikke-frigibar opioidantagonist, kan om ønskelig være belagt med ett eller flere materialer som er egnet for regulering av frigivelse av opioidagonisten eller for beskytt-else av preparatet. I én utførelse tilveiebringes belegg som tillater enten pH-avhengig eller pH-uavhengig frigivelse, f.eks. når de eksponeres overfor magesaft. Et pH-avhengig belegg bidrar til å frigi opioidet i ønskede områder av mage-tarmkanalen, f.eks. i mage eller tynntarm, slik at det oppnås en absorpsjonsprofil som kan gi minst tilnærmet 8 timer, og fortrinnsvis fra tilnærmet 12 timer til opp til tilnærmet 24 timer med analgesi til en pasient. Dersom et pH-uavhengig belegg er ønskelig, er belegget utformet slik at det oppnås optimal frigivelse av opioidet uavhengig av pH-endringer i den omliggende væske, f.eks. i mage-tarmkanalen. Det er også mulig å utforme preparater som frigir en del av dosen i et ønsket område i mage-tarmkanalen, f.eks. magen, og som frigir resten av dosen i et annet område i mage-tarmkanalen, f.eks. i tynn-tarmen.

Preparater som benytter pH-avhengige belegg for å oppnå preparater, kan også gi en repeterende virkning, hvorved ubeskyttet medikament inngår i et belegg over det enteriske belegg og frigis i magen, mens resten, som er beskyttet av det enteriske belegg, frigis lengre nede i mage-tarmkanalen. pH-avhengige belegg som kan anvendes, omfatter skjellakk, celluloseacetat-ftalat (CAP), polyvinylacetat-ftalat (PVAP), hydroksypropylmetylcelluloseftalat og metakrylsyreester-kopolymerer, zein og lignende.

I visse foretrukne utførelser er substratet (f.eks.

tablettkjernen, kulen, støttemiddelpartikkelen) som inneholder det opioide analgetiske middel (med eller uten C0X-2-inhibi-toren), belagt med et hydrofobt materiale som er utvalgt blant (i) en alkylcellulose, (ii) en akrylsyrepolymer eller (iii) blandinger av disse. Belegget kan påføres i form av en organisk eller vandig løsning eller dispersjon. Belegget kan påføres slik at det oppnås en vektøkning på fra tilnærmet 2 til tilnærmet 25% relativt til substratet, slik at det oppnås en ønsket profil for vedvarende frigivelse. Belegg avledet fra vandige dispersjoner, er f.eks. beskrevet i detalj i US patentskrifter nr. 5 273 760 og 5 286 493, tilhørende foreliggende oppfinnelses transporthaver.

Andre eksempler på preparater og belegg for vedvarende frigivelse som kan benyttes i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter foreliggende transporthavers US patentskrifter nr. 5 324 351, 5 356 467 og 5 472 712.

Alkylcellulosepolymerer

Cellulosematerialer og -polymerer, innbefattet alkylcelluloser, tilveiebringer hydrofobe materialer som er godt egnet for å belegge kulene. Kun som et eksempel er en foretrukket alkylcellulosepolymer etylcellulose, selv om fag-personen vil vite at andre cellulosepolymerer og/eller alkylcellulosepolymerer lett kan benyttes, enkeltvis eller i enhver kombinasjon, som hele eller del av et hydrofobt belegg ifølge oppfinnelsen.

Én kommersielt tilgjengelig, vandig dispersjon av etylcellulose er "Aquacoat" (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). "Aquacoat" fremstilles ved å løse etylcellu-losen i et organisk løsemiddel som ikke er blandbart med vann og så emulgere dette i vann i nærvær av et overflateaktivt middel og en stabilisator. Etter homogenisering for dannelse av dråper av submikrometerstørrelse avdampes det organiske løse-middel under vakuum slik at det dannes en pseudolateks. Mykningsmidlet inngår ikke i pseudolateksen under fremstillings-fasen. Før benyttelse av pseudolateksen som belegg er det således nødvendig å blande "Aquacoat" grundig med et egnet mykningsmiddel før bruk.

En annen vandig dispersjon av etylcellulose er kommersielt tilgjengelig som "Surelease" (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Dette produkt fremstilles ved å innføre mykningsmiddel i dispersjonen under fremstillings-prosessen. En varm smelte av en polymer, et mykningsmiddel

(dibutylsebacat) og stabilisator (oleinsyre) fremstilles som en homogen blanding som så fortynnes med en alkalisk løsning for erholdelse av en vandig dispersjon som kan påføres direkte på substrater.

Akrylsyrepolymerer

I andre foretrukne utførelser er det hydrofobe materiale som utgjør belegget for kontrollert frigivelse, en farma-søytisk aksepterbar akrylsyrepolymer, innbefattet akrylsyre- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, poly(akrylsyre), poly-(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylamidkopolymer, poly(metylmetakrylat) , polymetakrylat, poly(metylmetakrylat)-kopolymer, polyakrylamid, aminoalkylmetakrylatkopolymer, poly(metakryl-syreanhydrid) og glysidylmetakrylatkopolymerer.

I visse foretrukne utførelser består akrylsyrepolymeren av én eller flere ammoniometakrylatkopolymerer. Ammoniometakrylatkopolymerer er velkjent innen faget og beskrives i NF XVII som fullt ut polymeriserte kopolymerer av akrylsyre- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper.

For å oppnå en ønskelig oppløsningsprofil kan det være nødvendig å innføre to eller flere ammoniummetakrylatkopoly-merer med forskjellige fysiske egenskaper, f.eks. forskjellige molare forhold mellom de kvaternære ammoniumgruppene og de nøytrale (met)akrylsyreestere.

Visse polymerer av metakrylsyreestertype er anvendbare for fremstilling av pH-avhengige belegg som kan benyttes i samsvar med foreliggende oppfinnelse. Det finnes f.eks. en familie av kopolymerer som syntetiseres fra dietylaminoetyl-metakrylat og andre nøytrale metakrylsyreestere, også betegnet metakrylsyrekopolymer eller polymere metakrylater, som er kommersielt tilgjengelig som "Eudragit" fra Rohm Tech, Inc. Det finnes flere forskjellige typer "Eudragit". For eksempel er "Eudragit" E et eksempel på en metakrylsyrekopolymer som sveller og oppløses i surt medium. "Eudragit" L er en metakrylsyrekopolymer som ikke sveller ved tilnærmet pH < 5,7 og som er løselig ved tilnærmet pH > 6. "Eudragit" S sveller ikke ved tilnærmet pH < 6,5 og er løselig ved tilnærmet pH > 7. "Eudragit" RL og "Eudragit" RS er svellbare i vann, og mengden vann som absorberes av disse polymerene, er pH-avhengig, imidlertid er doseringsformer belagt med "Eudragit" RL og RS, pH-uavhengige.

I visse foretrukne utførelser omfatter akrylsyre-belegget en blanding av to akrylsyreresinlakker som er kommersielt tilgjengelige fra Rohm Pharma under varemerkene "Eudragit" RL30D henholdsvis "Eudragit" RS30D. "Eudragit" RL30D og "Eudragit" RS30D er kopolymerer av akrylsyre- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternære ammoniumgrupper, hvor det molare forhold mellom ammoniumgruppene og de gjenværende nøytrale (met)akrylsyreestere er 1:20 i "Eudragit" RL30D og 1:40 i "Eudragit" RS30D. Den gjennomsnittlige molekylvekt er tilnærmet 150 000. Betegnelsene RL (høy permeabilitet) og RS (lav permeabilitet) viser til disse midlenes permeabilitetsegenskaper. "Eudragit" RL/RS-blandinger er uløselige i vann og i fordøyelsesvæsker. Belegg dannet fra disse, er imidlertid svellbare og permeable i vandige løsninger og fordøyelsesvæsker.

"Eudragit" RL/RS-dispersjonene kan sammenblandes i ethvert ønsket forhold for til syvende og sist å erholde et preparat for vedvarende frigivelse med en ønsket oppløsnings-profil. Ønskede preparater for vedvarende frigivelse kan f.eks. erholdes med et retarderende belegg avledet fra 100% "Eudragit" RL, 50% "Eudragit" RL og 50% "Eudragit" RS, og 10% "Eudragit" RL:"Eudragit" 90% RS. En fagperson vil naturligvis innse at andre akrylsyrepolymerer også kan benyttes, f.eks. "Eudragit"

L.

Mykningsmidler

I utførelser hvori belegget omfatter en vandig dispersjon av et hydrofobt materiale, vil innføring av en effektiv mengde av et mykningsmiddel i en vandig dispersjon av det hydrofobe materiale ytterligere forbedre de fysiske egenskaper til belegget for vedvarende frigivelse. Da f.eks. etylcellulose har en relativt høy glassomvandlingstemperatur og ikke danner fleksible filmer under normale belegningsbetingelser, er det fordelaktig å innføre et mykningsmiddel i et etylcellulose-belegg som inneholder et belegg for vedvarende frigivelse før dette brukes som belegningsmateriale. Generelt bygger mengden mykningsmiddel som inngår i en belegningsløsning, på konsentrasjonen av filmdanneren, f.eks. oftest fra tilnærmet 1 til tilnærmet 50% (vekt/vekt) relativt til filmdanneren. Den egnede konsentrasjon av mykningsmidlet kan imidlertid kun bestemmes etter nøye eksperimentering med den gitte belegningsløsning og påføringsfremgangsmåte.

Eksempler på egnede mykningsmidler for etylcellulose omfatter vannuløselige mykningsmidler som dibutylsebacat, dietylftalat, trietylsitrat, tributylsitrat og triacetin, selv om det er mulig at andre vannuløselige mykningsmidler (f.eks. acetylerte monoglyserider, ftalatestere, laksérolje, osv.) kan benyttes. Trietylsitrat er et spesielt foretrukket mykningsmiddel for de vandige dispersjoner av etylcellulose.

Eksempler på egnede mykningsmidler for akrylsyrepoly-merene omfatter sitronsyreestere som trietylsitrat NF XVI, tributylsitrat, dibutylftalat, og muligens 1,2-propylenglykol. Andre mykningsmidler som har vist seg egnet for å forbedre elastisiteten til filmene som dannes av akrylsyrefiImer som "Eudragit" RL/RS-lakkløsningene, omfatter polyetylenglykoler, propylenglykol, dietylftalat, laksérolje og triacetin. Trietylsitrat er et spesielt foretrukket mykningsmiddel for de vandige dispersjonene av etylcellulose ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det er videre blitt funnet at tilsetning av en liten

mengde talkum reduserer den vandige dispersjons tendens til å klebe under prosesseringen og virker som et poléringsmiddel.

Fremgangsmåter for fremstilling av belagte kuler

Dersom et hydrofobt belegningsmateriale for kontrollert frigivelse benyttes for å belegge inerte, farmasøytiske

kuler, f.eks. nu pariel 18/20-kuler, som allerede er belagt med en opioidagonist, kan et stort antall av de resulterende, faste kuler for kontrollert frigivelse deretter plasseres i en gelatinkapsel sammen med opioidantagonisten i en i det vesentlige ikke-frigibar form. Doseringsformen gir en effektiv dose for kontrollert frigivelse av opioidagonisten ved inntak og kontakt med en omliggende væske, f.eks. magesaft eller oppløsnings-medium.

Kulepreparatene for kontrollert frigivelse frigir langsomt opioidagonisten, f.eks. etter inntak og eksponering overfor magesaft og deretter overfor tarmsafter. Den kontroll-erte frigivelsesprofil for preparatene kan f.eks. endres ved å variere mengden belegg av hydrofobt materiale, endre måten som mykningsmidlet tilsettes til det hydrofobe materiale på, variasjon av mengden mykningsmiddel relativt til hydrofobt materiale, ved innføring av ytterligere bestanddeler og eksipienser, ved endret fremstillingsfremgangsmåte, etc. Oppløsningsprofilen for det endelige produkt kan også modifiseres, f.eks. ved å øke eller redusere tykkelsen av det retarderende belegg.

Perler eller kuler belagt med en opioidagonist, kan f.eks. fremstilles ved å løse medikamentet i vann og så sprøyte løsningen på et substrat, f.eks. nu pariel 18/20-kuler, ved benyttelse av en Wuster-innsetning. Om ønskelig, tilsettes også ytterligere bestanddeler før kulene belegges for å bidra til binding av opioidet til kulene, for å farge løsningen, etc. For eksempel kan et produkt som omfatter hydroksypropylmetylcellulose, etc, med eller uten fargestoff (f.eks. "Opadry", kommersielt tilgjengelig fra Colorcon, Inc.), adderes til løs-ningen og løsningen sammenblandes (f.eks. i tilnærmet 1 time) før påføring av løsningen på kulene. Det resulterende belagte substrat, i dette eksempel kuler, kan så, om ønskelig, over-belegges med et barrieremiddel for å separere det terapeutisk aktive middel fra det hydrofobe belegg for kontrollert frigivelse. Et eksempel på et egnet barrieremiddel er et middel som omfatter hydroksypropylmetylcellulose. Imidlertid kan enhver filmdanner som er kjent innen faget, benyttes. Det foretrekkes at barrieremidlet ikke påvirker oppløsningshastigheten for det endelige produkt.

Kulene kan så belegges med en vandig dispersjon av det hydrofobe materiale. Den vandige dispersjon av hydrofobt materiale omfatter fortrinnsvis videre en effektiv mengde mykningsmiddel, f.eks. trietylsitrat. Ferdiglagde, vandige dispersjoner av etylcellulose, f.eks. "Aquacoat" eller "Surelease", kan benyttes. Dersom "Surelease" benyttes, er det ikke nødvendig å tilsette mykningsmiddel separat. Alternativt kan ferdiglagde, vandige dispersjoner av akrylsyrepolymerer, f.eks. "Eudragit", benyttes.

Belegningsløsningene inneholder fortrinnsvis i tillegg til filmdanneren, mykningsmiddel og løsemiddelsystem (dvs. vann), et fargestoff som gir eleganse og som særpreger produktet. Farge kan tilsettes til løsningen av det terapeutisk aktive middel istedenfor eller i tillegg til den vandige dispersjon av hydrofobt materiale. Farge kan f.eks. tilsettes til "Aquacoat" ved benyttelse av alkohol- eller propylenglykol-baserte fargedispersjoner, oppmalte aluminiumslakker og dekk-midler som titandioksid ved å tilsette farge under omrøring til den vannløselige polymerløsning og så benytte langsom omrøring av "Aquacoat" tilsatt mykningsmiddel. Alternativt kan enhver egnet fremgangsmåte for farging av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse benyttes. Egnede bestanddeler for å gi preparatene farge dersom en vandig dispersjon av en akrylsyrepolymer benyttes, omfatter titandioksid og fargepigmenter, f.eks. jernoksidpigmenter. Innføring av pigmenter kan imidlertid forhøye beleggets retarderende virkning.

Hydrofobt materiale tilsatt mykningsmiddel, kan på-føres substratet som omfatter det terapeutisk aktive middel ved påsprøyting, ved benyttelse av ethvert egnet sprøyteutstyr som er kjent innen faget. I en foretrukket fremgangsmåte benyttes et Wurster virvelsjiktsystem hvori en luftstrøm injisert nedenfra, fluidiserer kjernematerialet og fører til tørking samtidig som akrylsyrepolymerbelegget sprøytes på. En tilstrekkelig mengde av det hydrofobe materiale til at det oppnås en på for-hånd bestemt kontrollert frigivelse av det terapeutisk aktive middel når det belagte substrat eksponeres overfor vandige løsninger, f.eks. magesaft, påføres fortrinnsvis, idet det tas i betraktning det terapeutisk aktive middels fysiske egenskaper, måten mykningsmiddel er innført på, etc. Etter påføring av det hydrofobe materiale påføres, om ønskelig, ytterligere et belegg med en filmdanner, f.eks. "Opadry", på kulene. Dette belegg benyttes for i vesentlig grad å redusere agglomerering av kulene.

Frigivelse av det terapeutisk aktive middel fra preparatet for kontrollert frigivelse kan påvirkes videre, dvs. justeres til en ønsket hastighet, ved addisjon av ett eller flere frigivelsesmodifiserende midler eller ved å tilveiebringe én eller flere passasjer gjennom belegget. Forholdet mellom hydrofobt materiale og vannløselig materiale bestemmes av blant annet den påkrevde frigivelseshastighet og de valgte materi-alers løselighetsegenskaper.

De frigivelsesmodifiserendé midler som fungerer som poredannere, kan være organiske eller uorganiske og omfatter materialer som kan oppløses, ekstraheres eller utlekkes fra belegget i det relevante miljø. Poredannerne kan omfatte ett eller flere hydrofile materialer, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også omfatte erosjonsfremmende midler, f.eks. stivelse og gummi.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også omfatte materialer som er anvendbare for dannelse av mikroporøse flak i bruksmiljøet, f.eks. polykarbonater som består av lineære polyestere av karbonsyre hvori karbonatgruppene opptrer i polymer-kj eden.

Det frigivelsesmodifiserende middel kan også omfatte en semipermeabel polymer.

I visse foretrukne utførelser er det frigivelsesmodifiserende middel utvalgt blant hydroksypropylmetylcellulose, laktose, metallstearater og blandinger av hvilke som helst av disse.

Beleggene for vedvarende frigivelse kan også omfatte et utgangsmiddel som omfatter minst én passasje, åpning eller lignende. Passasjen kan dannes ved fremgangsmåter som de som beskrives i US patentskrifter nr. 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 og 4 088 864. Passasjen kan ha enhver form, f.eks. rund, triangulær, firkantet, elliptisk, irregulær, etc.

Støttemiddelpreparater

I andre utførelser oppnås preparatet for kontrollert frigivelse ved hjelp av et støttemiddel med et belegg for kontrollert frigivelse som beskrevet ovenfor. Tabletter for vedvarende frigivelse omfatter også en opioidagonist og opioidantagonistpartikler belagt med et belegg som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar, hvori agonisten og antagonisten er fordelt i et støttemiddel for kontrollert frigivelse som gir en oppløsningshastighet in vitro for opioidagonisten innenfor de foretrukne grenser og som frigir opioidagonisten på en pH-avhengig eller pH-uavhengig måte. Materialer som er egnet for å inngå i et støttemiddel for kontrollert frigivelse, vil avhenge av fremgangsmåten som benyttes for dannelse av støttemidlet.

Et støttemiddel kan f.eks. i tillegg til opioidagonisten og den i det vesentlige ikke-frigibare form av den belagte opioidantagonist, omfatte: Hydrofile og/eller hydrofobe materialer som gummier, celluloseetere, akrylsyreresiner og proteinavledede materialer; denne liste er ikke ment å være utfyllende, og ethvert farma-søytisk aksepterbart, hydrofobt materiale eller hydrofilt materiale som kan kontrollere frigivelsen av opioidet, kan benyttes i samsvar med foreliggende oppfinnelse.

Fordøybare, langkjedede (C8-C50, fortrinnsvis C12-C40) , substituerte eller ikke-substituerte hydrokarboner, f.eks. fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer, vegetabilske oljer og vokser, stearylalkohol og polyalkylenglykoler.

Av disse polymerene foretrekkes akrylsyrepolymerer, fortrinnsvis "Eudragit" RSPO, og celluloseeterne, fortrinnsvis hydroksyalkylcelluloser og karboksyalkylcelluloser. Den orale doseringsform kan inneholde mellom 1% og 80% (vekt/vekt) av minst ett hydrofilt eller hydrofobt materiale.

Dersom det hydrofobe materiale er et hydrokarbon, har hydrokarbonet fortrinnsvis et smeltepunkt på mellom 25 °C og 90 °C. Blant de langkjedede hydrokarbonmaterialene foretrekkes fettalkoholer (alifatiske). Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60% (vekt/vekt) av minst ett fordøybart, lang-kjedet hydrokarbon.

Den orale doseringsform inneholder fortrinnsvis opp til 60% (vekt/vekt) av minst én polyalkylenglykol.

Det hydrofobe materiale er fortrinnsvis utvalgt fra gruppen som består av alkylcelluloser, akrylsyre- og metakryl-syrepolymerer og -kopolymerer, skjellakk, zein, hydrogenert laksérolje, hydrogenert vegetabilsk olje eller blandinger av disse. I visse foretrukne utførelser er det hydrofobe materiale en farmasøytisk aksepterbar akrylsyrepolymer, innbefattende akrylsyre- og metakrylsyrekopolymerer, metylmetakrylat, metylmetakrylatkopolymerer, etoksyetylmetakrylater, cyanoetylmetakrylat, aminoalkylmetakrylatkopolymer, poly(akrylsyre), poly(metakrylsyre), metakrylsyre-alkylaminkopolymer, poly-

(metylmetakrylat), poly(metakrylsyre)(anhydrid), polymetakrylat, polyakrylamid, poly(metakrylsyreanhydrid) og glysidylmetakrylatkopolymerer. I andre utførelser er det hydrofobe materiale utvalgt blant materialer som hydroksyalkylcelluloser, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, og blandinger av disse.

Foretrukne hydrofobe materialer er vannuløselige med mer eller mindre uttalte hydrofile og/eller hydrofobe tendenser. De hydrofobe materialene som er anvendbare i oppfinnelsen, har fortrinnsvis et smeltepunkt på fra tilnærmet 30 °C til tilnærmet 200 °C, fortrinnsvis fra tilnærmet 45 °C til tilnærmet 90 °C. Nærmere bestemt kan det hydrofobe materiale omfatte naturlige eller syntetiske vokser, fettalkoholer (f.eks. 1aurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol, cetylalkohol eller fortrinnsvis cetostearylalkohol), fettsyrer, innbefattet, men ikke begrenset til, fettsyreestere, fettsyreglyserider (mono-, di-og triglyserider), hydrogenerte fett, hydrokarboner, normale vokser, stearinsyre, stearylalkohol og hydrofobe og hydrofile materialer med hydrokarbonryggrad. Egnede vokser omfatter f.eks. bivoks, glykovoks, laksérvoks og karnaubavoks. En vokslignende substans defineres som ethvert materiale som normalt er fast ved romtemperatur og som har et smeltepunkt på fra tilnærmet 30 °C til tilnærmet 100 °C.

Egnede hydrofobe materialer som kan anvendes, omfatter fordøybare, langkjedede (C8-C50, fortrinnsvis C12-C40) , substituerte eller ikke-substituerte hydrokarboner, f.eks. fettsyrer, fettalkoholer, glyserylestere av fettsyrer, mineraloljer, vegetabilske oljer og naturlige og syntetiske vokser. Hydrokarboner med et smeltepunkt på mellom 25 °C og 90 °C foretrekkes. Av de langkjedede hydrokarbonmaterialene foretrekkes fettalkoholer (alifatiske) i visse utførelser. Den orale doseringsform kan inneholde opp til 60% (vekt/vekt) av minst ett fordøybart, 1angkj edet hydrokarbon.

Fortrinnsvis inngår en blanding av to eller flere hydrofobe materialer i støttemiddelpreparatene. Dersom ytterligere et hydrofobt materiale inngår, er det fortrinnsvis utvalgt blant naturlige og syntetiske vokser, fettsyrer, fettalkoholer og blandinger av disse. Eksempler omfatter bivoks, karnaubavoks, stearinsyre og stearylalkohol.

Ett spesielt egnet støttemiddel omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose, minst én C12-C36, fortrinnsvis C14-C22, alifatisk alkohol og, om ønskelig, minst én polyalkylenglykol. Hydroksyalkylcellulosen som det minst foreligger én av, er fortrinnsvis en hydroksy-(Cx til C6)alkylcellulose, f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og fortrinnsvis hydroksyetylcellulose. Mengden av hydroksyalkylcellulosen som det minst er én av i den foreliggende orale doseringsform, vil blant annet bestemmes ut fra den påkrevde frigivelseshastighet for opioidet. Den alifatiske alkohol som det minst foreligger én av, kan f.eks. være laurylalkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. I spesielt foretrukne utførelser av den orale doseringsform er imidlertid denne alifatiske alkohol som det minst er én av, cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mengden av den alifatiske alkohol som det minst er én av i foreliggende orale doseringsform, vil som ovenfor bestemmes av den påkrevde frigivelseshastighet for opioidet. Den vil også avhenge av hvorvidt minst én polyalkylenglykol foreligger i den orale doseringsform eller ikke. I fravær av minst én polyalkylenglykol inneholder den orale doseringsform fortrinnsvis mellom 20% og 50% (vekt/vekt) av minst én alifatisk alkohol. Dersom minst én polyalkylenglykol foreligger i den orale doseringsform, utgjør den samlede vekt av alifatisk alkohol og polyalkylenglykol fortrinnsvis mellom 20% og 50% (vekt/vekt) av hele doseringsformen.

I én utførelse bestemmer i vesentlig grad forholdet mellom f.eks. hydroksyalkylcellulosen som det foreligger minst én av eller akrylsyreresinet og den alifatiske alkohol som det minst foreligger én av/polyalkylenglykol, frigivelseshastig-heten for opioidet fra preparatet. Et forhold mellom hydroksyalkylcellulosen som det minst foreligger én av og den alifatiske alkohol/polyalkylenglykol på mellom 1:2 og 1:4 foretrekkes, hvor et forhold på mellom 1:3 og 1:4 foretrekkes spesielt.

Polyalkylenglykolen som det minst kan foreligge én av, kan f.eks. være polypropylenglykol eller, fortrinnsvis, poly-etylenglykol. Den tallbaserte gjennomsnittsmolekylvekt for den eller de foreliggende polyalkylenglykoler er fortrinnsvis mellom 1 000 og 15 000, mer foretrukket mellom 1 500 og 12 000.

Et annet egnet støttemiddel for kontrollert frigivelse vil omfatte en alkylcellulose (fortrinnsvis etylcellulose), en C12 til C36 alifatisk alkohol og, om ønskelig, en polyalkylenglykol .

I en annen foretrukket utførelse omfatter støttemidlet en farmasøytisk aksepterbar kombinasjon av minst to hydrofobe materialer.

I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan et støttemiddel for kontrollert frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøre-midler, bindemidler, granuleringsfremmende midler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes innen farmasien.

Fremgangsmåter for fremstilling av støttemiddelbaserte kuler

For å forenkle fremstillingen av en fast, oral doseringsform for kontrollert frigivelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan enhver fremgangsmåte for fremstilling av et støttemiddelpreparat som er kjent blant fagfolk, benyttes. Innføring i støttemidlet kan f.eks. oppnås ved (a) å danne et granulat som omfatter minst én vannløselig hydroksyalkylcellulose og opioid eller et opioidsalt, (b) sammenblanding av det hydroksyalkylcelluloseholdige granulat med minst én C12-C36-alifatisk alkohol, og (c) om ønskelig, sammenpressing og utforming av granulatet. Granulatet dannes fortrinnsvis ved våtgranulering av hydroksyalkylcellulose/opioid med vann. I en spesielt foretrukket utførelse av denne prosessen er mengden vann som tilsettes under våtgranuleringstrinnet, fortrinnsvis mellom 1,5 og 5, spesielt foretrukket mellom 1,75 og 3,5, ganger tørrvekten av opioidet.

I andre alternative utførelser kan et kuledannende middel sammen med den aktive bestanddel behandles slik at det

dannes kuler. Mikrokrystallinsk cellulose foretrekkes. En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks. materialet som selges som Avicel PH 101 (varemerke, FMC Corporation). I slike utførelser kan kulene i tillegg til aktiv bestanddel og kuledannende middel også inneholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, f.eks. vannløselige polymerer med lav viskositet, vil være velkjente blant fagfolk innen farmasi. Imidlertid foretrekkes

vannløselig hydroksy-lavere alkylcellulose, f.eks. hydroksypropylcellulose. I tillegg (eller alternativt) kan kulene inneholde en vannuløselig polymer, fortrinnsvis en akrylsyrepolymer, en akrylsyrekopolymer, f.eks. metakrylsyre-etylakrylat-kopolymer eller etylcellulose. I slike utførelser vil belegget for vedvarende frigivelse generelt omfatte et hydrofobt materiale som (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fett-alkohol, eller (b) skjellakk eller zein.

Støttemiddel dannet ved smelteekstrusjon

Støttemidler for vedvarende frigivelse kan også fremstilles ved teknikker for smeltegranulering eller smelteekstrusjon, så lenge som de benyttede teknikker ikke skader integriteten av den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten som tilsettes under fremstilling av støttemidlet i en slik grad at en tilstrekkelig mengde av opioidantagonisten blir tilgjengelig for frigivelse i mage-tarmsystemet ved oral tilførsel. Alternativt kan smelteekstrusjonstrinnet utføres med opioidagonisten for fremstilling av partikler for vedvarende frigivelse av agonisten, som så kan blandes med den i det vesentlige ikke-frigibare form av opioidantagonisten. Generelt omfatter smeltegranuleringsteknikker smelting av et normalt fast, hydrofobt materiale, f.eks. en voks, og innføring av et pulverisert medikament i dette. For erholdelse av en doseringsform for vedvarende frigivelse kan det være nødvendig å innføre ytterligere en hydrofob forbindelse, f.eks. etylcellulose eller en vannuløselig akrylsyrepolymer, i det smeltede, hydrofobe voksmateriale. Eksempler på preparater for vedvarende frigivelse fremstilt via smeltegranuleringsteknikker, finnes i US patentskrift nr. 4 861 598.

Det hydrofobe tilleggsmateriale kan omfatte én eller flere vannuløselige, vokslignende, termoplastiske forbindelser som muligens kan være sammenblandet med én eller flere vokslignende, termoplastiske forbindelser som er mindre hydrofobe enn den eller de vannuløselige, vokslignende forbindelsene. For å oppnå konstant frigivelse bør de enkelte vokslignende forbindelsene i preparatet i det vesentlige være ikke-degraderbare og uløselige i mage-tarmvæsker under den innledende frigiv-elsesfase. Egnede vannuløselige, vokslignende forbindelser kan være forbindelser med en løselighet i vann som er lavere enn tilnærmet 1:5 000 (vekt/vekt).

I tillegg til bestanddelene angitt ovenfor, kan et støttemiddel for vedvarende frigivelse også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøre-midler, bindemidler, granuleringsfremmende midler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt benyttes innen farmasien. Mengden av disse tilleggsmaterialene vil være tilstrekkelig til at preparatet får de ønskede egenskaper.

I tillegg til bestanddelene nevnt ovenfor, kan et støttemiddel for vedvarende frigivelse som omfatter smelteekstruderte småpartikler, også inneholde egnede mengder av andre materialer, f.eks. fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringsfremmende midler, fargestoffer, smaksstoffer og glidemidler som konvensjonelt anvendes innen farmasien i mengder på opp til tilnærmet 50% (vekt/vekt) av partiklene.

Spesifikke eksempler på farmasøytisk aksepterbare bærerstoffer og eksipienser som kan benyttes for utforming av orale doseringsformer, beskrives i Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Smelteekstrusjon av multipartikler

Fremstilling av et egnet smelteekstrudert støttemiddel kan f.eks. omfatte sammenblanding av det opioide analgetiske middel og minst ett hydrofobt materiale, og fortrinnsvis det hydrofobe tilleggsmateriale, for erholdelse av en homogen blanding. Den homogene blanding oppvarmes så til en temperatur som er tilstrekkelig til i det minste å mykne blandingen tilstrekkelig til at den kan ekstruderes. Den resulterende homogene blanding ekstruderes så slik at det dannes tråder. Ekstrudatet avkjøles fortrinnsvis og kuttes opp i multipartikler ved ethvert middel som er kjent innen faget. Trådene avkjøles og kuttes opp i multipartikler. Multipartiklene blandes så med opioidantagonistpartiklene som er belagt med et belegg som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar og fordeles på enhetsdoser. Ekstrudatet har fortrinnsvis en diameter på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 5 mm og gir vedvarende frigivelse av opioidagonisten over et tidsrom på fra tilnærmet 8 til tilnærmet 24 timer.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av smelteekstrusjonene omfatter direkte utmåling i en ekstruder av et hydrofobt materiale, et terapeutisk aktivt middel og eventu-elt et bindemiddel, oppvarming av den homogene blanding, eks-trudering av den homogene blanding slik at det dannes tråder, avkjøling av trådene som inneholder den homogene blanding, oppkutting av trådene til partikler med en størrelse på fra tilnærmet 0,1 mm til tilnærmet 12 mm, og sammenblanding av partiklene med de belagte opioidantagonistpartiklene og oppdel-ing av blandingen i enhetsdoser. I denne utførelse oppnås en relativt kontinuerlig fremstillingsfremgangsmåte.

Diameteren av åpningen eller utgangsporten i ekstruderen kan også justeres for å variere tykkelsen av de ekstruderte tråder. Videre må utgangsdelen av ekstruderen ikke nødvendigvis være rund, den kan være avlang, rektangulær, etc. De utgående tråder kan reduseres til partikler ved benyttelse av kutting med en varm wire, med en giljotin, etc.

Det smelteekstruderte multipartikkelsystem kan f.eks. foreligge i form av granulat, sfæroider eller kuler avhengig av ekstruderens åpning. Begrepene "smelteekstruderte multipartikler" og "smelteekstruderte multipartikkelsystemer" og "smelteekstruderte partikler" skal vise til et stort antall partikler, fortrinnsvis innenfor et område med lignende størr-else og/eller form og inneholdende ett eller flere aktive midler og én eller flere eksipienser, fortrinnsvis innbefattet et hydrofobt materiale som beskrevet heri. I denne sammenheng vil de smelteekstruderte multipartikler ha en lengde i området fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 12 mm og en diameter på fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 5 mm. I tillegg bør det forstås at de smelteekstruderte multipartikler kan ha enhver geometrisk form innenfor dette størrelsesområde. Alternativt kan ekstrudatet ganske enkelt kuttes opp i ønskede lengder og fordeles i enhetsdoser av det terapeutisk aktive middel uten behov for et kuledannelsestrinn.

I en foretrukket utførelse fremstilles orale doseringsformer slik at de omfatter en effektiv mengde smelteekstruderte multipartikler i en kapsel. Et stort antall smelteekstruderte multipartikler kan f.eks. plasseres i en gelatinkapsel i en mengde som er tilstrekkelig til å gi en effektiv dose for vedvarende frigivelse ved inntak og kontakt med magesaften.

I en annen foretrukket utførelse blandes en egnet mengde multipartikkelekstrudat med de belagte opioidantagonistpartiklene og sammenpresses til en oral tablett ved benyttelse av konvensjonelt tablettdannelsesutstyr ved benyttelse av standardteknikker. Teknikker og sammensetninger for fremstilling av tabletter (sammenpressede og støpte), kapsler (hard og myk gelatin) og piller beskrives også i Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, redaktør), 1553-1593 (1980).

I ytterligere en foretrukket utførelse tilsettes de belagte opioidantagonistpartiklene under ekstrusjonsprosessen, og ekstrudatet kan utformes til tabletter som beskrevet i US patentskrift nr. 4 957 681 (Klimesch et ai.).

Om ønskelig, kan de smelteekstruderte multipartikkel-systemene eller tablettene for vedvarende frigivelse belegges, eller gelatinkapselen kan belegges ytterligere med et belegg for vedvarende frigivelse, f.eks. beleggene for vedvarende frigivelse som beskrives ovenfor. Slike belegg omfatter fortrinnsvis en tilstrekkelig mengde hydrofobt materiale til at det oppnås en vektøkning på frå tilnærmet 2 til tilnærmet 30%, selv om belegget kan være tykkere, blant annet avhengig av de fysiske egenskaper til den benyttede opioide, analgetiske forbindelse og den ønskede frigivelseshastighet.

De smelteekstruderte enhetsdoseformene kan videre omfatte kombinasjoner av smelteekstruderte multipartikler som inneholder ett eller flere av de terapeutisk aktive midler beskrevet ovenfor før de innkapsles. Videre kan enhetsdoseformene også omfatte en mengde av en opioidagonist for umiddelbar frigivelse for hurtig terapeutisk virkning. Opioidagonisten for umiddelbar frigivelse kan f.eks. innføres som separate kuler i en gelatinkapsel, eller den kan belegges på overflaten av multipartiklene etter fremstilling av doseringsformene (f.eks. belegg for kontrollert frigivelse eller støttemiddel-basert, kontrollert frigivelse). Enhetsdoseformene kan også inneholde en kombinasjon av kuler for kontrollert frigivelse og multipartikler av støttemidddel for å oppnå en ønsket virkning.

Preparatene for vedvarende frigivelse frigir fortrinnsvis opioidagonisten langsomt, dvs. når preparatene inntas og eksponeres overfor magesaft og så overfor tarmvæske. Den vedvarende frigivelsesprofil for de smelteekstruderte preparater kan f.eks. endres ved å variere mengden retardasjons-middel, dvs. hydrofobt materiale, ved å variere mengden mykningsmiddel relativt til hydrofobt materiale, ved innføring av ytterligere bestanddeler eller eksipienser, ved å endre fremstillingsfremgangsmåten, etc.

I andre utførelser fremstilles det smelteekstruderte materiale uten at det innføres opioidagonist og/eller belagte

opioidantagonistpartikler som tilsettes senere til ekstrudatet. Slike preparater vil typisk ha medikamentene sammenblandet med det ekstruderte støttemiddelmateriale, hvoretter blandingen vil utformes til tabletter for å oppnå langsom frigivelse av opioidagonisten. Slike preparater kan f.eks. være fordelaktige dersom det terapeutisk aktive middel som inngår i preparatet, er følsomt overfor temperaturene som er nødvendige for å mykne det hydrofobe materiale og/eller det retarderende materiale.

Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelser

De påfølgende eksempler illustrerer forskjellige sider ved foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

I eksempel 1 fremstilles en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist (naltrexon-HCl) ved å belegge naltrexonpartikler med et belegg som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar.

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

Eksempel 2

I eksempel 2 fremstilles en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist (naltrexon-HCl) som et naltrexon-HCl-holdig granulat. Granulatet omfatter naltrexon-HCl dispergert i et støttemiddel som gjør antagonisten i det vesentlige ikke-frigibar.

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

Eksempel 3

I eksempel 3 fremstilles en i det vesentlige ikke-frigibar form av en opioidantagonist (naltrexon-HCl) som naltrexon-HCl-ekstruderte kuler.

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

Eksempel 4

Hydrokodon- bitartrattabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- kuler

<*>Forblir i produktet kun som gjenværende fuktighet. ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 5 ;Hydrokodon- bitartrattabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- granulat ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 6 ;Oksykodon- HCl- tabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- kuler ♦Forblir i produktet kun som gjenværende fuktighet. ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 7 ;Oksykodon- HC1- tabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- granulat ♦Forblir i produktet kun som gjenværende fuktighet. ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 8 ;Hydromorfon- HCl- kapsler for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- ekstruderte kuler ;OPPSKRIFT: ;;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 9 ;Hydrokodon- bitartrattabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- kuler ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 10 ;Hydrokodon- bitartrattabletter for kontrollert frigivelse med na11 rexon- HC1- granulat ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 11 ;Oksykodon- HCl- tabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- kuler ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 12 ;Oksykodon- HC1- tabletter for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- granulat ♦Forblir i produktet kun som gjenværende fuktighet. ;FREMGANGSMÅTE: ;;Eksempel 13 ;Hydromorfon- HCl- kapsler for kontrollert frigivelse med naltrexon- HCl- ekstruderte partikler ;OPPSKRIFT: ;;Eksempel 14 ;10 mg oksykodon- hydrokloridtabletter for kontrollert frigivelse ;- organisk fremstilling ;Oksykodon-hydroklorid (10 mg/tablett) og sprøytetørket laktose (71,25 mg/tablett) overføres til en blandemaskin av egnet størrelse og sammenblandes i tilnærmet 6 minutter. "Eudragit" RS PM-pulver (6 mg/tablett) dispergeres i etanol. Mens pulvrene sammenblandes, granuleres pulvrene med dispersjonen, og blandingen fortsettes inntil en fuktig, granulær masse dannes. Ytterligere etanol tilsettes etter behov for å nå granuleringssluttpunktet. Granulatet overføres til en virvel-sjikttørkemaskin og tørkes ved 30 °C, og får så passere gjennom en 12 mesh sikt. Det gjenværende "Eudragit" RS PM (9 mg/tablett) dispergeres i et løsemiddel bestående av 90 deler etanol og 10 deler rent vann og sprøytes på granulatet i virvelsjikt-granulatoren/tørkemaskinen ved 3 0 °C. Deretter får granulatet passere gjennom en 12 mesh sikt. Stearylalkohol (25 mg/tablett) smeltes ved tilnærmet 60-70 °C. Det varme granulat føres tilbake til blandemaskinen. Under omblanding tilsettes smeltet stearylalkohol. Det belagte granulat fjernes fra blandemaskinen og avkjøles. Deretter får det passere gjennom en 12 mesh sikt. Deretter blandes granulatet med naloxonpartikler (tilnærmet 1-5 mg pr. tablett) belagt med et belegg som gjør naloxon i det vesentlige ikke-frigibart, og farmasøytisk ønskede tabletteksi-pienser, f.eks. talkum og magnesiumstearat, i en egnet blandemaskin og sammenpresses til tabletter. ;Naloxonpartiklene har en diameter på fra tilnærmet 0,5 til 2 mm. Naloxonpartiklene belagt med et belegg som gjør naloxon i det vesentlige ikke-frigibart, kan fremstilles ved å sprøyte på partiklene en belegningssammensetning som omfatter en cellulosepolymer eller en akrylsyrepolymer som er uløselig i vann og impermeabel for naloxon. De egnede partikler omfatter granulater, partikler, sfæroider eller kuler som omfatter naloxon. Dersom partiklene er kuler eller partikler, kan de fremstilles ved å løse naloxon i en løsning og sprøyte løs-ningen på inerte partikler eller kuler. ;Belegningspreparatet omfatter fortrinnsvis "Eudragit" RS som kan benyttes i form av en vandig løsning og i kombinasjon med et mykningsmiddel, f.eks. acetyltrietylsitrat og/eller acetyltributylsitrat. ;Belegningsblandingen omfatter fortrinnsvis "Eudragit" RS som kan benyttes i form av en vandig suspensjon og i kombinasjon med et mykningsmiddel som f.eks. acetyltrietylsitrat og/eller acetyltributylsitrat. ;Eksempel 15 ;Fremgangsmåte for behandling av smerte ;Den orale doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres til en pasient for å gi smertelindring. Den orale doseringsform kan omfatte en oralt effektiv mengde av en opioidagonist og en opioidantagonist som er gjort i det vesentlige ikke-frigibar. ;Dersom den orale doseringsform tilføres oralt og føres til mage-tarmkanalen hos en pasient med behov for smertebehandling, frigis opioidagonisten fra doseringsformen under normal fordøyelse og gir analgesi til pasienten. Men opioidantagonisten vil siden den er blitt gjort i det vesentlige ikke-frigibar, i det vesentlige ikke frigis under transporten gjennom mage-tarmsystemet. Den i det vesentlige ikke-frigibare form av antagonisten er fortrinnsvis resistent overfor avfør-ingsmidler (mineralolje) som benyttes for behandling av forsinket colontransitt eller mangel på saltsyre. Pasienter som tar den orale doseringsform som angitt uten å endre den (f.eks. ved mekanisk agitering, oppvarming eller oppløsning i et løse-middel) , vil ikke få absorbert opioidantagonist i tilstrekkelig mengde i noe tidsrom under doseringen av preparatet til at den analgetiske virkning av opioidagonisten reduseres eller fjernes av antagonisten. Med andre ord stiger mengden opioidantagonist som frigis fra doseringsformen (ved oral tilførsel i intakt tilstand) og absorberes fra mage-tarmkanalen og akkumuleres i pasientens kropp ikke til et nivå som i signifikant grad påvirker eller endrer den analgetiske virkning av dosen av opioidagonist som inngår i doseringsformen. ;Eksempel 16 ;Fremgangsmåte for å forhindre misbruk av en opioidagonist ;Den orale doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes for å redusere faren for misbruk av en opioidagonist som inngår i denne. Den orale doseringsform omfatter en opioidagonist i kombinasjon med en opioidantagonist. Opioidantagonisten foreligger i en form som er i det vesentlige ikke-frigibar under fordøyelse. Dersom den orale doseringsform tilføres til mage-tarmkanalen oralt som påtenkt uten at den er blitt endret, vil således antagonisten i det vesentlige være forhindret fra å frigis i mage-tarmsystemet. Men dersom den orale doseringsform er endret, f.eks. ved mekanisk agitasjon (f.eks. knusing, oppkutting, maling), varme (f.eks. temperaturer høyere enn 45 °C, fortrinnsvis mellom 45 og 50 °C), eller oppløsning av doseringsformen i et løsemiddel (med eller uten oppvarming), forurenses doseringsformen av opioidantagonisten som nå gjøres tilgjengelig slik at opioidvirkningene svekkes. Dersom doseringsformen tygges, knuses, oppvarmes eller oppløses i et løsemiddel og så tilføres oralt, intranasalt, parenteralt eller sublingvalt, vil således virkningen av opioidagonisten i det minste delvis blokkeres av opioidantagonisten. ;Eksempel 17 ;I denne undersøkelsen på mennesker ble 12 morfin-avhengige individer evaluert for utløst abstinens etter til-førsel av hydrokodontabletter for umiddelbar frigivelse gitt samtidig med en naltrexondose i området fra 0,25 til 8 mg. Eksperimentutformingen var enkelt blind, enkeltdose, placebokontrollert med økende naltrexondose. Etter tilførsel av medikamentene som inngikk i undersøkelsen, ble subjektive og fysio-logiske målinger av fare for misbruk og abstinens utført over et 32 gangers område av naltrexondoser. Resultatene tyder på at opioidavhengige individer ved en naltrexondose på 1 mg satte mindre pris på agonisten sammenlignet med kombinasjonen med placebo og oppnådde en plasmakonsentrasjon som førte til 50% av den maksimale abstinenssymptompoengsum. ;Eksempel 18 ;Dette var en randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert prøve som undersøkte terskelen for abstinens indusert av umiddelbart frigitt naltrexon hos 12 metadonavhengige individer. Mens undersøkelsen var i gang, viste en midlertidig analyse at 0,5 mg naltrexon kunne utløse tegn og symptomer på abstinens i denne populasjonen. Disse undersøkelsene tyder på at naltrexondosen som er nødvendig for å utløse abstinenssymptomer hos opioidavhengige individer, ligger på mellom 0,25 og 1 mg. ;Eksempel 19 ;Dette er en randomisert, enkelt blind, enkelt dose, placebokontrollert 10-veiers overkrysningsundersøkelse som undersøker virkningen av naltrexon på de subjektive og fysio-logiske virkninger av 15 mg hydrokodon hos 16 normale individer. Naltrexondosen varierte fra 0,4 til 12,8 mg. I denne undersøkelsen kunne 0,4 mg naltrexon antagonisere flere av de sentralt formidlede opioidvirkningene av hydrokodon, innbefattet pupillmiose. Basert på disse resultatene, vil vesentlig lavere doser under 0,25 mg naltrexon vise liten antagonisme av den samtidig tilførte agonist. Dette understøttes av fravær av abstinenssymptomer observert hos individer i eksempel 17 som ble gitt 0,25 mg. ;De kliniske resultater fra eksemplene 17, 18 og 19 tyder på at biotilgjengelige doser med umiddelbar frigivelse på 0,125 mg naltrexon (eller tilsvarende øyeblikkelig frigivelse fra en doseringsform med kontrollert frigivelse) ikke vil påvirke analgesien i vesentlig grad, mens høyere øyeblikkelig frigivelse av biotilgjengelig medikament (0,25 mg eller høyere) vil gjøre dette. Disse kliniske resultatene viser at innføring av naltrexon i opioidstøttemidlet for dette eksempel i et forhold på 1:15 til 1:30 mg naltrexon/mg hydrokodon, og at frigivelsesforholdet mellom endret doseringsform og intakt doseringsform er minst 4:1 og fortrinnsvis høyere. Alternativt kan det defineres at mindre enn 0,25 mg naltrexon frigis fra den intakte doseringsform og at 0,25 mg eller mer naltrexon frigis fra den knuste doseringsform. ;Eksempel 20 Naltrexon-HCl-kuler ;OPPSKRIFT: ;;Fremgangsmåte for fremstilling av kuler ;1. Løs naltrexon-HCl og Opadry Clear i vann. Sprøyt medikamentløsningen på non-pareil-kuler i en virvelsjiktbasert belegningsmaskin med Wurster-innskudd. 2. Disperger Eudragit L30D, tributylsitrat og talkum i vann. Sprøyt dispersjonen på de medikamenttilførte ;kuler i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. ;3. Disperger Eudragit RS30D, tributylsitrat og talkum i vann. Sprøyt dispersjonen på kulene i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. 4. Løs Opadry Clear i vann. Sprøyt løsningen på kulene i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. 5. Herd kulene ved 60 °C i 24 timer. ;OPPLØSNINGSFREMGANGSMATE ;1. Apparat: USP type II (med rørepinne), 75 rpm ved 37 °C ;2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 3 6 ;3. Medium: SGF i 1 time/SIF etter dette ;Analytisk fremgangsmåte: Høyytelsesvæskekromatografi ;Resultater og diskusjon: ;Kulene (108 mg) ble funnet å gi følgende oppløsningsresultater: ;Oppløsningsresultatene viser at kun tilnærmet 10% naltrexon-HCl (0,06 mg) av det tilstedeværende naltrexon-HCl var frigitt etter 36 timer i oppløsningsbadet. Disse kulene vil ikke være biotilgjengelige dersom de inntas intakte oralt. ;Naltrexon-HCl er svært vannløselig. Forbindelsen har en tendens til å migrere gjennom belegget for vedvarende frigivelse under prosessen for påføring av den vandige film (trinn 3). Dersom migrering opptrer i løpet av dette belegningstrinn, vil belegget bli porøst under oppløsningen, og hastigheten for frigivelse av medikament vil være relativt høy. Det anioniske belegg (trinn 2) danner et vannuløselig, komplekst lag med det protonerte naltrexon-HCl-salt og vil forhindre at medikamentet migrerer gjennom det påfølgende belegg for vedvarende frigivelse . ;Oppløsning av knuste kuler ;Simulert endringsprosess ;Tilnærmet 108 mg naltrexonkuler ble malt i en morter med pistill til et pulver for oppløsningsundersøkelsen. ;Oppløsningsfremgangsmåte: som ovenfor ;Resultater og diskusjon: ;De knuste kuler (108 mg) ble funnet å gi følgende oppløsnings-resultater: ;Vi kan således se at det etter 1 time ikke kan påvises fritt NTX fra de intakte kulene, mens det fra knuste kuler frigis alt NTX, 0,6 mg. Dette er grafisk fremstilt i figur 1. Forholdet mellom knust og intakt etter 1 time er således 100:0, og dette er større enn kriteriet på > 4:1 som det ble konkludert ;med fra eksemplene 17, 18 og 19. ;Eksempel 21 ;Oksykodon IR- kapsler med naltrexonkuler ;OPPSKRIFT: ;;<*>For å skjule OxylR-kulene vil det være nødvendig å benytte Opadry Butterscotch som forseglingsbelegg for naltrexonkulene i trinn 4, eksempel 20.

Fr ems tilling sf r emg ang småte

1. Løs oksykodon-HCl og HPMC i vann. Sprøyt medikament-løsningen på non-pareil-kuler i en virvelsjiktbasert

belegningsmaskin med Wurster-innskudd.

2. Løs det fargede Opadry i vann. Belegg de medikament-fylte kulene i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. 3. Bland like mengder OxylR-kuler og naltrexonkuler. Innkapsle disse i harde gelatinkapsler.

Eksempel 22

Morfinsulfatkapsler for kontrollert frigivelse med naltrexonkuler

OPPSKRIFT:

Fremstillingerremgangsmåte

Eksempel 23

Naltrexon- HCl- ekstruderte partikler

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

OPPLØ SNINGS FREMGANGSMÅTE

1. Apparat: USP type II (med rørepinne), 75 rpm ved 37 °C

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 3 6

3. Medium: SGF i 1 time/SIF etter dette

4. Analytisk fremgangsmåte: Høyytelsesvæskekromatografi Resultater:

Simulert endringsprosess

Naltrexonpartikler ble malt i en morter med pistill til et pulver for oppløsningsundersøkelsen.

Oppløsningsfremgangsmåte: Som ovenfor.

Resultater:

Frigivelsen fra de intakte partikler er således 0,026 mg etter 1 time, og fra de knuste partiklene 0,67 mg etter 1 time. Forholdet mellom knust og intakt er således høyere enn 4:1. Dette er grafisk fremstilt i figur 2.

Eksempel 24

Naltrexon- HCl- ekstruderte partikler

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

OPPLØSNINGSFREMGANGSMÅTE

4. Apparat: USP type II (med rørepinne), 75 rpm ved 37 °C

5. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

6. Medium: SGF i 1 time/SIF etter dette

7. Analytisk fremgangsmåte: Høyytelsesvæskekromatografi Resultater:

Simulert endringsprosess

Oppløsningsfremgangsmåte: Som ovenfor.

Resultater:

Frigivelsen fra de intakte partikler er således 0,062 mg etter 1 time, og fra de knuste partiklene 0,728 mg etter 1 time. Dette forhold mellom knust og intakt er også høyere enn 4:1. Dette er grafisk fremstilt i figur 24.

Eksempel 25

Mulige hydromorfon- HCl- kapsler for kontrollert frigivelse med ekstruderte naltrexon- HCl- partikler

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

naltrexon-partikler (fra eksempel 23) i en mengde på 121 mg i harde gelatinkapsler.

Eksempel 26

OPPSKRIFT:

FREMGANGSMÅTE:

Eksempel 27A

Naltrexonkuler for kontrollert frigivelse

En naltrexonkule for kontrollert frigivelse som kan innføres i et opioidgranulat for kontrollert frigivelse, er utviklet, og blandingen sammenpresses så til tabletter. Oksykodon -HC1- granulat for kontrollert frigivelse benyttes med naltrexonkuler som et eksempel.

Fremgangsmåte for fremstilling av kuler

1. Løs naltrexon-HCl og HPMC i vann. Sprøyt medikament-løsningen på non-pareil-kuler i en virvelsjiktbasert belegningsmaskin med Wurster-innskudd. 2. Disperger Eudragit L, tributylsitrat og talkum i vann. Sprøyt dispersjonen på de medikamenttilførte kulene i

den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin.

3. Disperger Eudragit RS, tributylsitrat og talkum i vann. Sprøyt dispersjonen på kulene i den virvelsjiktbaserte belegningsmaskin. 4. Løs HPMC i vann. Sprøyt løsningen på kulene i den virvelsj iktbaserte belegningsmaskin. 5. Herd kulene ved 60 °C i 24 timer.

OPPLØSNINGSFREMGANGSMÅTE

1. Apparat: USP type II (med rørepinne), 75 rpm ved 37 °C

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 3 6

3. Medium: SGF i 1 time/SIF etter dette

4. Analytisk fremgangsmåte: Høyytelsesvæskekromatografi Resultater og diskusjon: Oppløsning av naltrexon fra intakte kuler

Oppløsning av naltrexon fra knuste kuler

Fremstillings!rexngangsmåte (oksy/NX CR-tablett)

1. Sprøyt Eudragit/triacetindispersjonen på oksykodon-HCl, sprøytetørket laktose og povidon ved benyttelse

av en virvelsjiktbasert granulator.

2. Ta ut granulatet og la det passere gjennom en mølle. 3. Smelt stearylalkoholen og tilsett til det malte granulat ved benyttelse av en mølle. Avkjøl.

4. La det avkjølte granulat passere gjennom en mølle.

5. Smør granulatet med talkum og magnesiumstearat. Benytt en blandemaskin. 6. Bland naltrexonkuler med granulatet ovenfor og sammen-press til tabletter.

OPPLØSNINGSFREMGANGSMÅTE

1. Apparat: USP type II (med rørepinne), 50 rpm ved 37 °C

2. Prøveuttakstid: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36

3. Medium: 900 ml fosfatbuffer pH 6,5

4. Analytisk fremgangsmåte: Høyytelsesvæskekromatografi

Oksy/NX CR-tablettene ble funnet å gi følgende oppløsnings-resultater:

Oppløsning av naltrexon fra intakt tablett

Oppløsning av naltrexon fra knust tablett

Claims

1. Oral doseringsform, karakterisert ved at den omfatter: (a) en opioidagonist; og (b) en oralt-biotilgjengelig opioidantagonist i hovedsakelig ikke-frigibar form når doseringsformen administreres intakt slik at forholdet mellom mengden av antagonist inneholdt i angitte, intakte doseringsform og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er 4:1 eller større, basert på in vi tro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C, hvori agonisten og antagonisten er dispergert i hverandre og ikke isolert fra hverandre i to distinkte lag.

2. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vitro-oppløs-ning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med røre-pinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

3. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vitro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C, hvori angitte antagonist er i form av multipartikler individuelt belagt med et hydrofobt materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten.

4. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom mengden av antagonist frigitt fra angitte doseringsform etter oppbrytning, og mengden av angitte antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform er 4:1 eller større, basert på in vitro-oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C, hvori angitte antagonist er dispergert i en matriks omfattende et hydrofobt materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten.

5. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at mengden av antagonist frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er mindre enn en mengde bioekvivalent med 0,25 mg naltrexon, og at mengden av angitte antagonist frigitt etter 1 time fra angitte doseringsform etter oppbrytning er en mengde bioekvivalent med 0,25 mg naltrexon eller mer, hvilken frigivning er basert på oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

6. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at antagonisten er naltrexon og mengden av naltrexon frigitt fra angitte, intakte doseringsform etter 1 time er mindre enn 0,25 mg, og at mengden av angitte naltrexon frigitt etter 1 time fra angitte doseringsform etter oppbrytning er 0,25 mg eller mer, hvilken frigivning er basert på oppløsning over 1 time av angitte doseringsform i 900 ml simulert magesaft under anvendelse av USP type II-apparatur (med rørepinne) ved 75 omdreininger pr. minutt ved 37 °C.

7. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte opiodagonist er valgt fra gruppen bestående av oksykodon, morfin, hydromorfon, oksymorfon, hydrokodon, slik at 1 time etter oral administrering frigir angitte doseringsform ikke mer enn 25% av angitte antagonist, hvilken doseringsform tilveiebringer analgesi og angitte frigitte, antagonist ikke påvirker analgesisk kraft.

8. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte antagonist er i form av multipartikler individuelt belagt med et materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelse av antagonisten.

9. Doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at angitte antagonist er dispergert i en matriks omfattende et materiale som hovedsakelig forhindrer frigivelsen av antagonisten.