BG106986A - Орални лекарствени форми на устойчив опиоидeh агонист - Google Patents

Орални лекарствени форми на устойчив опиоидeh агонист Download PDF

Info

Publication number
BG106986A
BG106986A BG106986A BG10698602A BG106986A BG 106986 A BG106986 A BG 106986A BG 106986 A BG106986 A BG 106986A BG 10698602 A BG10698602 A BG 10698602A BG 106986 A BG106986 A BG 106986A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dosage form
antagonist
opioid
naltrexone
agonist
Prior art date
Application number
BG106986A
Other languages
English (en)
Other versions
BG65828B1 (bg
Inventor
Benjamin Oshlack
Curtis Wright
J. Haddox
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106986(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Publication of BG106986A publication Critical patent/BG106986A/bg
Publication of BG65828B1 publication Critical patent/BG65828B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до орална форма за еднократно дозиране, включваща един опиоиден агонист въвформа, в която да може да се освободи, и отделен опиоиден антагонист, който по същество не се освобождава, когато формата се прилага интактна. Съотношението на количеството антагонист, освободено от формата за еднократно дозиране след смесване с количеството от антагониста, освободено от интактнатаформа за еднократно дозиране, е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане за 1 h на формата за еднократно дозиране в 900 ml симулирана стомашна течност, при използване на USP Type II (бъркалка) апаратура при 75 rpm (об./min) при 370С, когато агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг на два отделни слоя.

Description

Опиоидите, известни също така като опиоид агонисти, представляват група лекарствени средства, които проявяват свойства подобни на тези на опиума или морфина. Опиоидите се използуват първоначално като умерени до силни обезболяващи, но притежават многобройни други фармакологични действия, вкючително сънливост, дихателна недостатъчност, промяна на настроението и замъгляване на разума без да водят до загуба на съзнание. Опиоидите действат като агонисти, като взаимодействат със стереоспецифични и насищащи се сайтове на свързване в мозъка и други тъкани. Ендогенните опиоид-подобни пепетиди присъстват по-специално в областите на централната нервна система, за които се предполага, че са свързани с усещане за болка; за движение, настроение и поведение, и с регулирането на невроендокринните функции. Опиумът съдържа повече от двадесет различни алкалоида. Морфинът, кодеинът и папаверинът се включват в тази група.
В средата на деветнадесети век, употребата на чисти алкалоиди, като морфин, вместо сурови препарати на опиум, започва да се разпространява в света на медицината. Парентералното използуване на морфин е имало за цел да се продуцират по-силни при използуване разновидности на компулсивни лекарствени средства, отколкото суровите препарати на опиум. Проблемът с пристрастяването към опиоидите е стимулирал търсене на потенциални обезболяващи средства, които биха били лишени от вероятноста да предизвикат привикване. През 1967 изследователите стигнали до извода, че комплексното взаимодейстнвие между морфино-подобните лекарствени средства, антагонистите, и това, което по-късно бе наречено “смес агонист-антагонист”, най-добре може да се обясни чрез постулирането на повече от един тип рецептори за опиоиди и подобни лекарствени средства. С настъпването на нови, изцяло синтетични единици, с морфиноподобно действие, терминът “опиоид” обикновено се запазва като генерично наименование за всички екзогенни вещества, които се свързват стереоспецифично към който и да е от няколкото подвида на опиоидните рецептори и продуцират агонистично действие. Докато това голямо разбиране тласка напред фармакологичната науката, то не води до развитие на обезболяващи опиоиди, освободени от потенциала за злоупотреба.
Потенциалът за развитието на толерантност и физическа зависимост с повтарящо се използуване на опиоид представлява характерна черта за всички опиоидни лекарствени средства, и възможността да се развива физиологична зависимост (т.е., пристрастяване) е една от главните грижи при използуването на лечение на болката с опиоиди, даже и посредством иатрогенно пристрастяване е рядкост. Друга главна грижа, асоциирана с използуването на опиоиди е отклоняването на лекарствени средства от пациент с болка на друг (не пациент) за незаконни цели, например към пристрастен.
Цялостният потенциал на злоупотреба на един опиоид не е установен чрез някой единичен фактор. Вместо това, съществуват множество фактори, включително способността на лекарственото средство да продуцира известна физическа зависимост, в което лекарствено средство отказването води до достатъчно страдание, което да доведе до поведение на заболяване-причинено от лекарство; способността да се подтискат симптомите на отказването, причинени от отказването от други средства; степента, до която то индуцира еуфория, подобна на тази, продуцирана от морфин и други опиоиди; модела на токсичност, който се получава, когато лекарственото средство се дозира над неговите нормални терапевтични граници; и физичните характеристики на лекарственото осредво, като водоразтворимост. Такива физични характеристики могат да определят дали има вероятност за злоупотреба с лекарственото средство чрез парентерално прилагане.
В САЩ, усилията да се контролират ползувателите на компулсивни лекарствени средства включват усилия да се контролира достъпноста на лекарствените средства чрез поставяне на забрани за използуването на опиоиди при лечение на болка на ползуватели на компулсивни лекарствепни средства. На практика, лекарят често се сблъсква с избора да приложи силно опиоидно обезболяващо средство даже на хора, които изглеждат с предразположеност да развият психологическа зависимост, т.е., пристрастяване към такива лекарствени средства. С оглед на този проблем бе препоръчано на тези пациенти да не се дава опиоид когато друго лекарсквено средство без потенциал за злоупотреба може да е достатъчно; и освен това, на тези пациенти не трябва да се осигурява форма за еднократно дозиране, с която може да се злоупотреби парентерално, а трябва единствено да им се прави доставка за няколко дни, по което и да е време.
Били са идентифицирани най-малкото три модела на използуване и зависимост на опиоидите. Първият включва индивиди, чиято употреба на лекарства започва в контекста на мидицинско лечение, и които получават тяхната първоначална доставка чрез легитимни източници, например, лекари. Друг модел започва с експериментални или използуване на “отпочиващо” лекарствено средство и прогресира до поWw®1· интензивно използуване. Трети модел включва ползуватели, които започват по единия или другия от предходните модели, но по-късно се включват на орални опиоиди, като метадон, получавани от лицензирани програми за лечение на пристрастяване.
Толерантността се отнася до необходимостта да се увеличава дозата на опиоида за даден период от време, за да се постигне същото ниво на обезболяване или еуфория, или наблюдението, че повтореното приложение на същата доза води до намален обезболяващ, еуфоричен, или други ефекти на опиоида. Бе открито, че забележителна степен на толерентност се развива спрямо ефектите на дихателна недостатъчност, на обезболяване, седативния, еметичния и еуфоригенния ефект на опиоидите. Въпреки това, скороста при която може да се развие тази толерентност, било то при пристрастен или при пациент, нуждаещ се от лечение на болка, зависи от модела на използуване. Ако опиоидът се ползува често, може да се окаже необходимо да се увеличи дозата. Толерентност не се развива еднакво или при същата скорост за всичкси ефекти на опиоидите, и даже ползуватели, които са силно толерентни към ефектите на дихателна недостатъчност продължават да проявяват миоза и констипация. Толерентността към опиоидите изчезва когато е завършил синдрома на отказване.
Физическата зависимост може да се развие при повтарящо се прилагане или продължително използуване на опиоиди. Физическата зависимост постепенно се изявява след спирането на употребата на опиоиди или много бързо се изявява (например, за няколко минути) след прилагане на наркотичен антагонист (отнасящ се до “бърз отказ”). Според лекарственото средство, към което е установена зависимост и продължителноста на използуване и дозата, симптомите на отказване ворират по брой и вид, продължителност и тежест. Най-общите симптоми на синдрома на отказването включват анорексия, загуба на тегло, разширяване на зениците, замръзване, редувано с изключително потене, анормални схващания, повдигане, повръщане, мускулни спазми, свръхраздразнителност, плач, ринореа, настръхване и ускорено сърцебиене. Естествените синдроми на абстиненция характерно започват да се появяват 24-48 часа след последната доза, като достигат максимална интензивност през третия ден и могат да не започнат да намаляват до третата седмица. Синдромите на прибързаната абстиненция, придизвикана чрез прилагане на антагонист на опиоид, варират по интензивност и продължителност според дозата и специфичния антагонист, но обикновено варират от няколко минути до няколко часа продължителност.
Физическата зависимост (т.е., пристрастяване) към опиоиди се характеризира с поведение на търсене-налекарство, насочено към постигане на еуфория и спасяване от, например, психоикономически натиск. Един пристрастен ще продължава да прлилага опиоиди с немедицински цели и въпреки съзнанието за самоувреждане..
Преди това са били правени опити, в състоянието на техниката, да се контролира злоупотребата, потенциално асоциирана с опиоидни обезболяващи. Например, комбинацията на пентазоцин и на налоксон е била използцувана на таблетки, достъпни на територията на САЩ, в търговската мрежа под наименованието Talwin®Nx от SanofilWinthrop. Talwin®Nx съдържа пентазоцин хидрохлорид еквивалентен на 50 mg основа и налоксон хидрохлорид еквивалентен на 0,5 mg основа. Talwin®Nx е индикиран за облекчаване на средна до силна болка. Количеството налоксон, присъстващо в тази комбинация има ниска активност, когато е орално, и минимално си пречат с фармакологичното действие на пентазоцина. Въпреки това, това количество налоксон, когато се прилага парентерално има дълбоко антагонистично действие към наркотичното обезболяващо средство. Така, включването на налоксон се очаква да обоздае една форма на злоупотреба на орален пентазоцин, която се появява когато формата за еднократно дозиране се разтваря и се инжектира. Следователно, тази дозировка има по-нисък потенциал за парентерална злоупотреба, отколкото предишната орална лекарствена форма на пентазоцин. Въпреки това, тя все още е обект на неправилно ползуване от пациенти и злоупотребяващи по орален път, например, от пациенти приемащи многократни w дози наведнъж. Фиксирано комбинирано лечение, включващо тилидин (50 mg) и налоксон (4 mg) е достъпна в Германия за контролиране на силни болки от 1978 (Vaoron®N, Goedecke). Рационалното за комбинирането на тези лекарствени средства е ефективното облекчаване на болката и предпазване от пристрастяване към тилидин чрез налоксониндуциран антагонизъм при морфиновия рецептор. Фиксирана комбинация от бупренорфин и налоксон се въвежда през 1991 в Нова Зеландия (Temgesic®Nx, Reckitt&Colman) за лечението на болка.
Шй···'
ЦЕЛИ И КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Цел на изобретението е да предостави орална форма за еднократно дозиране на опиоид агонист, който е полезен за намаляване потенциала за злоупотреби с опиоид агониста, съдържащ се в нея.
Цел на предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави орална форма за еднократно дозиране на опиоид агонист, който е полезен за намаляване потенциалната злоупотреба с опиоид агониста без да се засяга обезболяващото действие на опиоид агониста или излагащ се риска от ускорено отказване.
Цел на един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави орална форма за еднократно дозиране на един опиоид агонист, която де е устойчива на погрешна употреба, злоупотреба или отклонение, при което посочената устойчивост не зависи от индивидуалните пациент-специфични разлики в действието на съвместно прилагане на смес опиоид агонист и антагонист.
Цел на един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави ефективна орална форма за еднократно дозиране, съдържаща ефективна доза на един опиоид агонист заедно с доза опиоид антагонист, която не променя обезболяващата ефективност на опиоид агониста, когато дозираната форма се прилага орално интактна, но който може да предпази от злоупотреба, ако дозираната форма е смесена чрез интерфериране с действието на опиоид агониста.
Цел на един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави метод за предпазване от злоупотреба с орална форма за еднократно дозиране, при което дозираната форма включва, също така, доза на един опиоид антагонист, който е отделен, например, не е биодостъпен когато дозата се прилага интактна, но е биодостъпен когато дозираната форма се смеси с (например, при опит за неправилно използуване на дозата опиоидното обезболяващо средство).
Друга цел на предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави орални форми за еднократно дозиране, за които се цели да са подходящи за използуване при контролиране на остра или хроначна болка, при което промяната на обезболяващото действие на опиоид агониста трябва да се избегне, така че при случай на толератнтост, физическа зависимост или индивидуални вариации в чернодробния четаболизъм или физиологията.
Друга цел на един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението е да предостави метод за лечение на болка при пациенти хора с орална форма за еднократно дозиране на един опиоид агонист, докато намалява неговата погрешна употреба чрез орално, парентерално, интраназално и/или подезично прилагане.
Някои или всички от горе-посочените цели, както и други, се постигат от предпочитан вариант за изпълнение на настоящето изобретение, който е насочен отчасти към орална форма за еднократно дозиране, включваща опиоид агонист и опиоид антагонист, при което опиоид антагонистът присъства във форма, която по същество не се отделя (т.е., “отделен”). При един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението оралната форма за еднократно дозиране съдържа едно орално терапевтично ефективно количество на опиоид агонист, като формата за еднократно дозиране доставя желаното обезболяващо действие. Тъй като опиоид агонистът присъства във форма, която по същество не се отделя, той по същество не блокира обезболяващото действие на опиоид агониста когато формата за еднократно дозиране се прилага орално интактна, и не носи риск от ускорено отказване при толерантни на опиоид или зависими от опиоид пациенти.
При един предпочитан вариант за изпълнение, оралната форма за еднократно дозиране от настоящето изобретение е насочена към орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма за отделяне и (Н) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата се прилага интактна, така че отношението на количеството на антагонист, освободен от дозираната форма след смесване с количеството антагонист, освободено от интактната формата за дозиране е 4:1 или повече, на основата на in vitro разтваряне за 1 час на посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг на два отделни слоя.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране включваща (i) един опиоид агонист във форма за отделяне и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя, когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че отношението на количеството на антагониста, отделено от формата за дозиране след смесването към количеството антагонист, освободено от интактната форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане за 1 час на посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което антагонистът е под формата на множество частици с индивидуално покритие от разделящ продукт, който по същество предотвратява отделяне на антагониста.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране включваща (i) един опиоид агонист във форма за отделяне и (Н) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя, когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че отношението на количеството на антагонист, отделено от формата за дозиране след смесването към количеството антагонист, освободено от интактната форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане за 1 час на посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което антагонистът е диспергиран в матрикс, включващ разделящ продукт), който по същество предотвратява отделяне на антагониста.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране включваща (i) един опиоид агонист във форма за отделяне и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя, когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че отношението на количеството на антагонист, съдържащо се в интактната форма за еднократно дозиране към количеството антагонист, освободен от интактната форма на дозиране след 1 час е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане за 1 час на посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране включваща (i) един опиоид агонист във форма за отделяне и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя, когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че отношението на количеството на антагониста, отделено от интактната форма за еднократно дозиране след 1 час е по-малко от количество, биоеквивалентно на 0,25 mg налтрексон, а количеството на антагониста, освободено след 1 час от дозираната форма след смесване представлява едно количество, биоеквивалентно на 0,25 mg налтрексон или повече, като отделянето е на основата на разреждане за 1 час на формата за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя. За предпочитане, количеството антагонист, отделен след 1 час от смесената дозирана форма е едно количество, биоеквивалентно на приблизително 0,5 mg налтрексон или повече и/или количеството антагонист, отделено след 1 час от интактна форма за еднократно дозиране представлява едно количество, биоеквивалентно на приблизително 0,125 mg налтрексон или по-малко.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране включваща (i) един опиоид агонист във форма за отделяне и (Н) отделен налтрексон или негова фармацевтично приемлива сол, която по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че количеството налтрексон, отделен от интактната форма за еднократно дозиране след 1 час е по-малко от 0,25 mg и количеството на налтрексона, освободен 1 час след смесването е 0,25 mg или повече, като отделянето е на основата на разреждане за 1 час на формата за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 грт (оборота в минута) при 37 градуса Целзий, при което агонистът и налтрексонът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя. Алтернативно, при този вариант за изпълнение, оралното количество антагонист отделено след 1 час от смесената форма за еднократно дозиране е приблизително 0,5 mg налтрексон или повече и/или количеството антагонист, отделено след 1 час от интактната форма за еднокретно дозиране е приблизително 0,125 mg налтрексон или по-малко.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране, съдържаща (i) терапевтичен ефект на опиоид агонист; и (ii) отделен опиоид антагонист, така че 1 час след орално прилагане, интактната форма за еднократно дозиране отделя не повече от приблизително 25% от антагониста, като дозираната форма предоставя обезболяващо действие и отделеният антагонист не засяга обезболяващия ефект, при което агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни пласта. За предпочитане интактната форма за еднократно дозиране отделя не повече от приблизително 12,5% от антагониста.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране, съдържаща: (i) един опиоид агонист във форма, която се отделя; и (ii) опиод антагонист във форма, която по същество не се отделя, при което антагонистът е под формата на множество частички с индивидуално покритие от материал, който по същество предотвратява отделянето на антагониста.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране, съдържаща (i) един опиоид агонист във форма, която се отделя; и (ii) опиод антагонист във форма, която по същество не се отделя, при което антагонистът се диспергира в матрикс, включващ материал, който по същество предотвратява отделянето на антагонист.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, интактната форма за еднократно дозиране от настоящето изобретение отделя някои от опиоид антагонистите, съдържащи се в нея 1 час след орално прилагане, например, формата за еднократно дозиране освобождава най-малкото 0,025 mg налтрексон или биоеквивалентна доза на друг антагонист след 1 час. При тези варианти за изпълнение, формата за еднократно дозиране предоставя обезболяващо действие на пациент и отделеният антагонист не засяга обезболяващия ефект. При тези варианти за изпълнение формата за еднократно дозиране за предпочитане не отделя 0,25 mg или повече налтрексон за 1 час прилагане. Отделянето на налтрексон от интактната форма за еднократно дозиране може да се измери за целите на тези варианти за изпълнение, на основата на in vitro разреждане на формата за еднократно дозиране за 1 час в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm, при 37 градуса С.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране, включваща опиоид агонист и налтрексон или негова сол във форма, която по същество не се отделя; при което агонистът и налтрексонът са най-малкото частично взаимодиспергирани.
При един друг вариант за изпълнение, изобретението е насочено към орална форма за еднократно дозиране, включваща опиоид агонист; и орален биодостъпен опиоид антагонист във форма, която не се отделя по същество; при което антагонистът и агонистът са най-малкото частично взаимодисрергирани.
При един вариант за изпълнение на изобретението, при който антагонистът е под формата на множество частици, с покритие от разделящ продукт, множеството частици могат да са под формата на инертни перли, с покритие от антагонист и външно покритие от продукт, или алтернативно под формата на гранулат, включващ антагониста и продукта. Множеството частици могат да бъдат диспергирани в матрикс съдържащ опиоид агониста или да се съдържат в капсула с опиоид агониста.
При един вариант за изпълнение на изобретението, при който антагонистът се диспергира в матрикс, включващ разделящ материал, който по същество предотвратява отделянето на антагониста, матриксът може да бъде под формата на пелети. Пелетите могат да са диспергирани в друг матрикс, включващ опиоид агониста или, да се съдържа в капсула с опиоид агониста.
При един друг вариант за изпълнение на изобретението, част от антагониста е в матрикса и/или част от антагониста е в перли с покритие.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, които проявяват горе-описаното съотношение от приблизително 4:1 или повече, по отношение на количеството антагонист, отделено от формата за еднократно дозиране след смесване към количеството на посочения антагонист, отделено от интактната форма за еднократно дозиране, на основата на разреждането за 1 час на формата за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 грт (оборота в минута) при 37 градуса С, интактната форма за еднократно дозиране отделя 22,5% или по-малко от антагониста след 1 час, а смесената форма за еднократно дозиране отделя 90% или повече антагонист след 1 час. При един друг вариант за изпълнение, формата за еднократно дозиране отделя 20% или по-малко от посочения антагонист след 1 час, а смесената форма за еднократно дозиране отделя 80% или повече антагонист след 1 час. При един друг вариант за изпълнение, интактната форма за еднократно дозиране отделя 10% или по-малко от посочения антагонист след 1 час, а смесената форма за еднократно дозиране отделя 40% или повече антагонист след 1 час. При един друг вариант за изпълнение, интактната форма за еднократно дозиране отделя 5% или по-малко от посочения антагонист след 1 час, а смесената форма за еднократно дозиране отделя 20% или повече антагонист след 1 час.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, съотношението на количеството антагонист, отделено от формата за еднократно дозиране след смесване към количеството на посочения антагонист, отделено от интактната форма за еднократно дозиране, на основата на разреждането за 1 час на формата за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 грт (оборота в минута) при 37 градуса С е 10:1 или повече, 50:1 или повече иби 100:1 или повече.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, антагонистът е налтрексон или негова фармацевтично приемлива сол. При такива варианти за изпълнение, интактната форма за еднократно дозиране за предпочитане отделя по-малко от 0,25 mg, за предпачитане 0,125 mg или помалко налтрексон за 1 час, съгласно горе-изложените условия на разреждане. За предпочитане, смесената форма за еднократно дозиране отделя 0,15 mg или повече налтрексон след 1 час, при същите условия.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, съотношението на количеството антагонист, отделено от формата за еднократно дозиране след смесване към количеството на посочения антагонист, отделено от интактната форма за еднократно дозиране, интактната форма за еднократно дозиране на основата на разреждането на 1 час на формата за еднократно дозиране в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 грт (оборота в минута) при 37 градуса С е 10:1 или повече, 50:1 или повече или 100:1 или повече.
При някои варианти за изпълнение на формата за еднократно дозиране, антагонистът под форма, която по същество не се отделя, се адаптира да се отделя по-малко от 15% тегловни in vivo след 36 часа. При някои варианти за изпълнение на формата за еднократно дозиране, антагонистът под форма, която по същество не се отделя, се адаптира да се отделя по-малко от 8% тегловни in vivo след 36 часа. При някои варианти за изпълнение на формата за еднократно дозиране, антагонистът под форма, която по същество не се отделя, се адаптира да се отделя по-малко от 3% тегловни in vivo след 36 часа. При някои варианти за изпълнение на формата за еднократно дозиране, антагонистът под форма, която по същество не се отделя, се адаптира да се отделя по-малко от 1% тегловни in vivo след 36 часа. При някои варианти за изпълнение на формата за еднократно дозиране, антагонистът под форма, която по същество не се разтваря, се адаптира да се отделя по-малко от .5% тегловни in vivo след 36 часа.
Изобретението се отнася също така до методи за предотвратяване на злоупотреба с опиоид агонист, при използуване на формите за еднократно дозиране, описани в настоящето. Методът може да включва предоставяне на опиоидагониста в орална форма за еднократно дозиране заедно с опиоид агонист, при което опиоид антагонистът присъства под форма, която по същество не се отделя при смилане, когато цялостта на формата за еднократно дозиране се поддържа до започването на храносмилането, но който става биодостъпен ако се подложи на смесване (например, раздробяване, насилствено срязване, които разрушават формата за еднократно дозиране, и т.н., разтворители или температури от повече от 45°С).
Друг вариант за изпълнение на изобретението е насочен към метод за намаляване злоупотребата с опиоид агонист в орална форма за еднократно дозиране, включващ получаване на оралната формата за еднократно дозиране, както е описано в настоящето. Например, методът може да включва получаване на форма за еднократно дозиране, която да включва (i) орално терапевтично ефективно количество опиоид агонист и (Н) опиоид антагонист под форма, която по същество не се отделя, така че посочената форма за еднократно дозиране да предостави желания обезболяващ ефект и посоченият антагонист да не блокира по същество обезболяващия ефект на опиоид агониста, когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна. При един алтернативен вариант за изпълнение, ефектът на опиоид агониста е поне частично блокиран, когато посочената форма за еднократно дозиране се смеси с, например, сдъвкан, раздробен или разреден в разтворител, и се приложи орално, интраназално, парентерално или подкожно.
Изобретението се отнася, освен това, до метод за лечение на болка с формите за еднократно дозиране, описани в настоящето. Методът може да включва предоставяне на орална форма за еднократно дозиране, съдържаща опиоид агонист във форма подходяща за отделяне и опиоид антагонист форма, която по същество не се отделя; и се прилага орално интактната форма за еднократно дозиране.
Един друг вариант за изпълнение на изобретението се отнася до метод за лечение на болка с описаните формите за еднократно дозиране. При някои варианти за изпълнение, методът за лечение на болката с форма за еднократно дозиране при пациенти, имащи по-нисък потенциал за злоупотреба включва предоставяне на орална форма за еднократно дозиране, съдържаща форма, която може да се отделя на опиоид агонист и форма, която по същество не може да се отделя на опиоид антагонист; и орално се прилага оралната форма за еднократно дозиране за да се достави ниво на агониста в кръвната плазма по-високо от минималната обезболяваща концентрация на опиоид агонист.
Изобретението се отнася, също така, до методи за получаване на форми за еднократно дозиране, описани в настоящето. При някои варианти за изпълнение, изобретението включва метод за получаване на орална форма за еднократно дозиране, съдържащ предварително обработване на опиоид антагонист, за да се направи под форма, която не може по същество да се отделя; и се комбинира предварително обработения антагонист с форма, която може да се отделя на опиоид агонист, по начин, по който да се поддържа цялоста на формата, която не може да се отделя от антагониста.
Някои варианти за изпълнение на изобретението са насочени към лекарствени форми, където агонистът и антагонистът са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя. Въпреки това, при някои варианти за изпълнение, агонистът и антагонистът са частично взаимодиспергирани.
Терминът “обезболяващо действие” се дефинира за w целите на настоящето изобретение като задоволитително намаляване или елиминиране на болката, заедно с поносимо ниво на странични действия, както се определя от пациенти хора. Изръзат ”не блокира по същество обезболяващото действие на опиоид агонист” означава, че опиоид агонистът не блокира действията на опиоид агониста в достатъчна степен за да направи формата за еднократно дозиране терапевтично по-малко ефективна за доставяне на обезболяващо действие. Изразът “риск от скоростно отказване” означава, че същинското действие на лекарствената форма не зависи от специфичното съотношение на агонист към антагонист или различния метаболизъм на всеки един.
Терминът “опиоид антагонист във форма, която по същество не може да се отделя” се отнася до опиоид антагонист, който не се отделя или по същество не се отделя до един час след като оралната форма за еднократно дозиране, съдържаща и двете, опиоид агонист и антагонист, се приложи орално (т.е., без да е бил смесван). За целите на изобретението, количеството отделено след орално прилагане на интактна форма за еднократно дозиране може да се измери in vitro чрез разлагането 1 час в 900 ml Симулирана Стомшна Течност, при използуване на USP Type II (бъркалака) апарат при 75 rpm (оборота в минута) при 37 градуса С. Такава форма за еднократно дозиране се отбелязва, също така като включваща “отделен антагонист”.
Въпреки че предпочитаният вариант за изпълнение на изобретението включва опиоид антагонист под форма, която напълно предотвратява отделянето на опиоид антагонист, изобретението включва, също така антагонист под форма, която по същество не може да се отделя. Терминът “който по същество не се отделя” се отнася до антагонистът, който трябва да се отделя в малко количество, толкова дълго, че отделеното количество да не засяга, или да не засяга значително обезболяващото действие, когато формата за еднократно дозиране се прилага еднократно върху хора, както се очаква.
При някои предпочитани варианти за изпълнение на изобретението, формата, която по същество не се отделя на антагониста е резистентна на лаксативни средтва (например, минерални масла), използувани да се управлява забавеното преминаване през червата и на състояния на ахлорхидридия (намалено съдържание на солна киселина).
При някои варианти за изпълнение, формата, която по същество не се отделя на опиоид антагонист съдържа опиоид антагонист, който се привежда в лекарствена форма с един или повече фармацевтично приемливи хидрофобни материали, така че антагонистът да не се отделя или по същество да не се отделя по време на преминаването през гастроинтестиналния тракт, когато се прилага орално, както се предвижда, без да е бил смесен.
При някои варианти за изпълнение на настоящето изобретение, формата, която по същество не може да се отдели на опиоид антагониста е уязвима на механично, термично и/или химично смесване, например, смесване с помоща на раздробяване, срязване, смилане, дъвкане и/или разтваряне в разтворител в комбинация с нагряване (например, над приблизително 45°С) от оралната форма за еднократно дозиране. Когато се смесва по този начин, цялостта на формата на опиоид антагониста, която по същество не може да се отдели ще се компрометира и опиоид антагонистът ще стане достъпен за отделяне. При някои варианти за изпълнение, когато формата за еднократно дозиране се дъвче, раздробява, срязва или разтваря и се нагрява в разтворител, и се прилага орално, интраназално, парентерално или сублингално (подезично), обезболяващият или еуфоричния ефект на опиоида се намалява или се елиминира. При някои варианти за изпълнение действието на опиоид агониста е поне частично блокирано от опиоид антагониста. При някои варианти за изпълнение, действието на опиоид агониста е по същество блокирано от опиоид антагониста.
Терминът “смесване” означава каквато и да е манипулация чрез механични, термични и/или химични средства, която променя физичните свойства на формата за еднократно дозиране, например, да отделя опиоид агониста за незабавно отделяне, ако е под форма за забавено отделяне, или за да се направи опиоид агониста достъпен за неподходящо използуване, като прилагане по алтернативен път, например, парентерално. Смесването може да е например, посредством раздробяване, срязване, смилане, дъвкане, разтваряне в разтворител, нагряване (например, над приблизително 45°С), или каквато и да е тяхна комбинация.
Терминът “най-малкото частично блокиране на действието на опиоид агониста” се дефинира за целите на настоящето изобретение, като означава, че опиоид агонистът най-малкото значително блокира еуфоричното действие на опиоид агониста, като по този начин намалява потенциала за злоупотреба с опиоид агонист във форма за еднократно дозиране.
При някои предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изобретение, формата, която по същество не може да се отдели на опиоид антагониста включва частици на опиоид антагониста с покритие, което по същество предотвратява отделянето на антагонист. При някои предпочитани варианти за изпълнение покритието включва един или повече фармацевтично приемливи хидрофобни материали. Покритието за предпочитане е непроницаемо за опиоид агониста, който се съдържа и неразтворимо в гастроинтестиналната система, като по този начин по същество се предотвратява отделянето на опиоид антагонист когато формата за еднократно дозиране се прилага орално, както се възнамерява.
В съответствие, когато оралната форма за еднократно дозиране не се смеси, така че да компрометира цялостта на покритието, опиоид антагонистът, съдържащ се, няма да бъде по същество отделен по време на първия час от преминаването през гастроинтестиналната система, и следователно няма да е достъпен за абсорбиране. При някои предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изоберетине, хидрофобният материал съдържа целулозен полимер или акрилен полимер, който е неразтворим в гастроинтестиналните течности и непроницаем за опиоид антагониста.
Терминът “частици” от опиоид антагонист, както се използува в настоящето, се отнася до гранули, сфероиди, перли или пелети, съдържащи опиоид антагониста. При някои предпочитани варианти за изпълнение, частиците от опиоид антагонист са под 0,2 до приблизително 2 mm диаметър, попредпочитано приблизително 0,5 до приблизително 2 mm диаметър.
При някои варианти за изпълнение на настоящето изобретение, оралната форма за еднократно дозиране включва освен това, опиоид антагонист във форма, която може да се отделя и по този начин може да бъде отделен от оралната форма за еднократно дозиране, когато се прилага орално, като съотношението на опиоид агониста към формата, която може да се отделя на опиоид антагониста е такава, че формата за еднократно дозиране, когато се прилага орално, има обезболяващо действие. Например, когато опиоид антагонистът е с покритие, което по същество предотвратява неговото отделяне, и след това се смесва с опиоид агонист и се пресова в таблетки, известни количества от покритието може да се напука, като по този начин се излага опиоид антагониста на отделяне при орално прилагане.
За предпочитане, опиоид агонистът, използуван в настоящето изобретение, може да се избере от група, състояща се от морфин, хидроморфон, хидрокодон, оксикодон, кодеин, леворфанол, мепиридин, метадон и тяхни смеси. Предпочитани примери за опиоид антагонисти, използувани в настоящето изобретение включват налтрексон, налоксон, налмефен, циклазоцин, левалорфан, тяхни фармацевтично приемливи соли и тяхни смеси.
При някои варианти за изпълнение на настоящето изобретение, съотношението на опиоид агониста и на опиоид антагониста, присъстващи във формата, която по същество не се отделя, е приблизително 1:1 до приблизително 50:1 тегловни, за предпочитане приблизително 1:1 до приблизително 20:1 тегловни или 15:1 до приблизително 30:1. Тегловното съотношение на опиоид агониста към опиоид антагониста, както се използува в настоящата заявка, се отнася до теглото на активните съставки. Така например, теглото на опиоид антагониста изключва теглото на покритието или матрикса, който прави опиоид антагониста във форма, която по същество не се отделя или други възможни инертни пълнители, асоциирани с частиците антагонист. При някои предпочитани варианти за изпълнение, съотношението е приблизително 1:1 до приблизително 10:1 тегловни. Щом опиоид антагонистът е в форма, която по същество не се отделя, количеството на такъв антагонист във формата за еднократно дозиране може да варира в широки граници, тогава опиоид агонист/ опиоид антагонист комбинирани форми за еднократно дозиране, където и двете са във форма, която е достъпна за отделяне при прилагане, щом лекарствената форма не зависи от различните метаболизми или чернодлобния клирънс за правилното функциониране. По съображения за сигурност, количеството на опиоид антагониста, присъстващ във форма, която по същество не се отделя се избира да не е увреждаща за хора, даже ако се отдели изцяло чрез смесване с формата за еднократно дозиране.
При някои предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изобретение, опиоид агонистът включва хидрокодон, оксикодон или тяхни фармацевтично приемливи соли, а опиоид антагонистът, присъстващ във форма, която по същество не се отделя, включва налоксон, налтрексон или тяхни фармацевтично приемливи соли.
Оралната форма за еднократно дозиране, съдържаща опиоид агонист в комбинация с форма, която по същество не се отделя на опиоид антагонист включва, но без да се ограничава до, таблетки или капсули. Формите за еднократно дозиране на настоящето изобретение могат да включват който и да е желан фармацевтичен инертен пълнител, известен на специалистите в областа. Оралните форми за еднократно дозиране могат, освен това, да предоставят незабавно отделяне на опиоид агониста. При някои варианти за изпълнение, оралната форма за еднократно дозиране от настоящето изобретение предоставя удължено отделяне на опиоид агониста, съдържащ се в нея. Оралните форми за еднократно дозиране предоставящи забавено отделяне на опиоид агониста могат да се получат съгласно лекарствени форми/методи за получаване, известни на специалистите в областа на лекарствените форми, например, чрез инкорпориране на носител за забавено отделяне в матрикс, съдържащ формата, която по същество не се отделя на опиоид антагонист; или чрез покритие за забавено отделяне на матрикс, съдържащ опиоид агониста и формата, която по същество да се отделя на опиоид антагониста.
Придобивките от резистентните на злоупотреба форма за еднократно дозиране са големи във връзка с оралните форми за еднократно дозиране на силни опиоид агонисти (например, оксикодон или хидрокодон), които предоставят обезболяващо действие, но са склони да бъде злоупотребено с тях. Това важи в особена степен за продукти на опиоид агонист със забавено отделяне, които имат голяма доза желан опиоид агонист, за който се предвижда да се отдели след известен период от време във всяка форма за еднократно дозиране. Злоупотребяващите с лекарствени средства приемат такива продукти със забавено отделяне и раздробяват, смилат или нараняват по друг начин продукта, така че пълното съдържание на формата за еднократно дозиране да стане достъпна за незабавно абсорбиране. След като такова смесване на формата за еднократно дозиране от изобретението води до това, опиоид антагонистът също да стнате достъпен за абсорбиране, настоящето изобретение предоставя средства за възпрепятстване на такава злоупотреба. Освен това, настоящето изобретение е насочено към риска от свръхдозиране на обикновените пациенти от “дъмпингов” ефект на пълната доза на опиоид агониста, ако продуктът по невнимание се сдъвче или счупи.
Терминът “забавено отделяне” се дефинира за целите на настоящето изобретение, като отделянето на опиоид агониста от оралната форма за еднократно дозиране при такава скорост, при която концентрациите (нивата) в кръвта (например, плазмата) да се поддържат в терапевтични граници (над минималната ефективна обезболяваща концентрация или “МЕАС”), но под токсичните нива, при един период от време от 8 до 24 часа, за предпочитане при един период от време, показателен за двукратна за деня или еднократна за деня лекарствена форма.
Изобретението може да предостави един по-безопасен V продукт (например, по-малко предизвикващ дихателна недостатъчност), ако се злоупотреби с продукта, така както и такъв, който е с по-малко рискове от злоупотреба.
При някои варианти за изпълнение, в лекарствената форма се включва комбинация от два опиоид агониста. При други варианти за изпълнение, един или повече опиоид агонисти се включват, като се включва също и друго неопиоидно лекарствено средство. Такива неопиоидни лекарствени средства трябва, за предпочитане, да предоставят допълнително обезболяване, и включват, например, аспирин, ацетаминофен, не-стероидни противовъзпалителни лекарствени средства (“NSAIDS)”, NMDA антагонисти, и инхибитори на иклооксигеназа-П (“COX-II инхибитори”).
При други варианти за изпълнение, могат да бъдат включени неопиоидни лекарствени средства, които да предоставят желан ефект, различаващ се от обезболяващия ефект, например, против кашлица, експекторален, деконгестантен (облекчаващ възпалението), или антихистаминови лекарствени средства, и други подобни.
За целите на настоящето изобретение, терминът “опиоид агонист” е взаимозаменяем с терминът “опиоид” или “опиоидно обезболяващо” и включва комбинации на повече от един опиоид агонист, и включва също така, основата на опиоида, смес агонист-антагонист, частичен агонист, тяхни фармацевтично приемливи соли, тяхни стереоизомери, тяхни етери и естери, и тяхни смеси.
За целите на настоящето изобретение терминът “опиоид антагонист” трябва да включва комбинации на повече от един опиоид агонисти, и също да съдържа основата, неговите фармацевтично приемливи соли, неговите стереоизомери, неговите етери и естери, и тяхните смеси.
Изобретението описано в настоящето се предполага, че включва всички фармацевтично приемливи соли на описаните опиоид агонисти и опиоид антагонисти. Фармацевтично приемливите соли включват, но без да се ограничават до, соли на метали като натриева сол, калиева сол, secium сол и други подобни; алкалоземни метали, като калциева сол, магнезиева сол и други подобни; соли на органични киселини, t като сол на триетиламин, сол на пиридин, пиколинова сол, сол на етаноламин, сол на триетанолабин, сол на дициклохексиламин, сол на Ν,Ν’-дибензилетилензиамин и други подобни; соли на неорганични киселини, като хидрохлорид, хидробломид, сулфат, фосфат и други подобни; соли на органични киселини, като формиат, ацетат, трифлуороацетат, малеат, тартарат и други подобни; сулфонати, като метансулфонат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат и други подобни; соли на аминокиселини, като аргинат, аспартат, глутамат и други подобни.
Някои от опиоид агонистите и антагонистите, описани в настоящето могат да съдържат един или повече центрове на асиметрия и могат, следователно, да дадат начало на енантиомерни, диастереомерни, и други стереоизомерни форми. Настоящето изобретение включва, също така, всички такива възможни форми, така както и тяхните рацемични и отново разтворени форми и тяхни смеси. Когато описаните в настоящето съединения съдържат олефинова двойна връзка или други центрове на геометрична асиметрия, и ако не е уточнето друго, се предполага, че включва и двата Е и Z геометрични изомери. Всички тавтомери, също така, се предполага, че се обхващат от настоящето изобретение.
Както се използува в настоящето, телминът “стереоизомери” е общ термин за всички изомери на отделните молекули, които се различават единствено по тяхната пространствена ориентация на атомите. Той включва енантиомери и изомери на съединения с повече от един хирален център, които не са огледални образи един на друг (диастереомери).
Терминът “хирален център” се отнася до въглероден атом, към който са прикрепени четири отделни групи.
Терминът “енантиомер или “енантиомерен се отнася до молекула, която не може да се препокрие с нейния огледален образ и следователно оптически активна, при което енантиомерът върти равнината на поляризирана светлина на една страна, а нейното огледално изображение върти равнината на поляризирана светлина в противоположната посока.
Терминът “рацемична” се отнася до смес от равни части енантиомери, която е оптически неактивна.
Терминът “разтваряне” се отнася до разделянето или концентрирането или изчерпването на една от двете енантиомерни форми на молекулата.
Настоящето изобретение се отнася, освен това, до метод за намаляване на потенциала на злоупотреба с опиоид агонист под орална форма за еднократно прилагане. Методът включва предоставяне на опиоид агониста в орална форма за еднократно прилагане, както е описано в настоящето.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 представлява графично изображение на
резултатите от пример 20.
Фигура 2 представлява графично изображение на
резултатите от пример 23.
Фигура 3 представлява графично изображение на
резултатите от пример 24.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Постолира се, че съществуват най-малкото три подвида рецептори на опиоиди, посочени като mu, kappa и delta. В тази рамка, mu рецепторът се разглежда като включен в продуцирането на суперспинално обезболяващо средство, дихателна недостатъчност, еуфория, и физическа зависимост. Kappa рецепторът се разглежда като включен в индуцирането на спинално обезболяване, миозис и седативно действие. Активирането на гама рецепторите причинява дисфория и халюцинации, така както и респираторни и вазомоторни стимулаторни ефекти. Рецептор, различаващ се от mu рецептора и означен като гама, е бил описан при mouse vas deferens, Lord, et al., Nature, 1977, 267, 495-99. За опиоид агонистите се счита, че проявяват тяхното агонистично действие предимно при mu рецептора и в по-малка степен при kappa рецептора. Саществуват малко лекарствени средства, които изглежда действат като частични агонисти в един или друг рецепторен тип. Такива лекарствени средства включват налорфин, пропирам, и бупренорфин. И други лекарствени средства действат като компететивни антагонисти при mu рецептора и блокират действето на морфино-подобните лекарствени средства, чрез проявяване на тяхното действие при капа и омега рецепторите. Терминът агонист-антагонист се създава да описва такъв механизъм на действие.
Настоящето изобртение се отнася до опиоидно обезболяващо средство с контролирарно отделяне, подобно по спектъра на обезболяване със съществуващите обезболяващи средстнва с контролирарно отделяне, което е приведено в лекарствена форма с цел намаляване и довеждане до минимум на погрешната употреба, злоупотребата и отклонения. При някои варианти за изпълнение, тези характеристики се придават чрез включване на опиоид антагонист, като налтрексон HCI, който самия той е приведен в лекарствена форма в един единствен матрикс за контролирано отделяне. Свойствата на тази лекарствена форма се развиват, така че да отдели антагониста в условие на погрешно използуване или смесване, на вече незначителни количества антагонист, които биха се отделили (едно количество, което не засяга обезболяващото действие, изпитано от пациента) при предписаните условия за използуване.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, отделянето на антагонистичната съставка на лекарствената форма се изразява чрез скороста на отделяне, постигната след смесване, например, чрез счупване или сдъвкване, отонасящо се до количеството на отделеното от интактната лекарствена форма. Тогава съотношението се изразява като [Раздробени]/[Цели] и е желателно това съотношение да има цифрова стойност в граници от най-малкото 4:1 или повече (отделено от раздробените за 1 час/отделено от интактните за 1 час). Когато антагонистът е налтрексон се предпочита интактната дозирана форма да отделя по-малко от 0,25 mg, за предпочитане 0,125 mg или по-малко за 1 час, с 0,25 mg или повече отделяне на нелтрексон след 1 час, когато формата за еднократно прилагане е раздробена или сдъвкана. Отклонението на тези стойности се описва в примери 17, 18 и 19.
Настоящето изобретение предоставя орална форма за еднократно прилагане на опиоид агонист, полезна за намаляване потенциала на злоупотреба с опиоид агонист, съдържащ се в нея. Настоящето изобретение включва орална форма за еднократно прилагане, съдържаща орално терапевтично ефективно количество на опиоид агонист в комбинация с опиоид антагонист. Опиоид антагонистът присъства във форма, която по същество не се отделя.
При някои предпочитани варианти за изпълнение, опиоид антагонистът във форма, която по същество не се отделя включва частици на опиоид антагонист с покритие, което по същество предотвратява отделянето. При предпочитани варианти, такова покритие заобикаля частиците на антагониста и е непроницаемо за лекарственото средство и е неразтворимо в гастроинтестиналната система. Когато формата за еднократно дозиране от настоящето изобретение се прилага орално на хора, опиоид антагонистът не се отделя по същество от покритието и следователно не е достъпен за абсорбиране в тялото. Така опиоид антагонистът, въпреки че присъства във формата за еднократно дозиране, не блокира по същество обезболяващото действие на опиоид агониста. Въпреки това, ако оралната форма за еднократно дозиране от настоящето изобретение се смеси, при компрометиране на цялоста на покритието, опиоид антагонистът, който се съдържа в нея, ще стане достъпен за поне частично блокиране на действито на опиоид агониста. Тази характеристика намалява потенциала за злоупотреба или отклонение на опиоид агониста в оралната форма за еднократно дозиране. Например, ако някой се опита да злоупотреби със лекарственото средство, съдържащо се в оралната форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение чрез, например, дъвкане, счупване, начукване или разтваряне в разтворител на топлина (например, повисока от 45°С до приблизително 50°С), покритието ще бъде повредено и повече няма да предпазва опиоид антагониста от отделяне. При прилагане, опиоид антагонистът ще се отдели и значително ще блокира еуфоричното действие на опиоид агониста.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, съотношанието на опиоид агониста към опиоид антагониста с покритие е такова, че когато оралната форма за еднократно дозиране се смеси с компрометираната цялост на покритието, което прави опиоид антагонистът по същество да не се отделя, еуфоричното действие на агониста би било анулирано от опиоид антагониста, когато се използува погрешно от субект човек, орално, парентералн, интраназално или сублингвално. При някои предпочитани вариант за изпълнение на изобретението, еуфоричното действие на опиоид агониста би било анулирано от опиоид антагониста, когато се използува погрешно порентерално или сублингвално.
Настоящето изобретение включва, също така орална форма за еднократно дозиране, която съдържа форма, която се отделя на опиоид антагонист, заедно с опиоид агонист и частици на опиоид антагонист с покритие, като съотношението на агонист към опиоид агонист без покритие е такова, че когато се прилага орално както се има преднив, оралната форма за еднократно дозиране да е ефективна за обезболяване.
При някои други вариант за изпълнение на настоящето изобретение, опиоид агонистът, във форма, която по същество не се отделя, съдържа опиоид агонист, диспергиран в матрикс, който прави антагониста по същество да не се отделя, при което матриксът съдържа един или повече фармацевтично приемлив хидрофобни материали. Антагонистът по същество не се отделя от матрикса, като по този начин не е направен достъпен да бъде абсорбиран по време на преминаването през гастроинтестиналната система.
При някои други вариант за изпълнение на изобретението, опиоид агонистът в матрикса прави антагониста по същество да не отделя съдържания опиоид антагонист, диспергиран в стопено екструдиран матрикс, при което матриксът съдържа един или повече фармацевтично приемлив хидрофобни материали.
При предпочитаните варианти за изпълнение, опиоид агонисти, полезени за настоящето изобретение включват, но без да се ограничават до, алфентанил, алилпродин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дихидрокодеин, дихидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, ептазоцин, етохептазин, етилметилтиамбутен, етилморфин, етонитазен, еторфин, дихидроеторфин, фентанил и производни, хероин, хидрокодон, хидроморфон, хидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, мепиридин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, нормофин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, феноморфан, пиритрамин, папаверетум, феназоцин, профептазин пентазоцин, феноперидин, промедол, фенадоксон, пиминодин, проперидин, пропоксифен, суфентанил, тилидин, тромадол, смеси на които и да са от горе-изброените, соли на които и да са от гореизброените, и други подобни. При някои варианти за изпълнение количеството на опиоид агониста в опиоидния състав, за които се иска защита може да е приблизително 75 ng до 750 mg.
При някои предпочитани вариант за изпълнение опиоид агонистът се избира от група, състояща се от хидрокодон, морфин, хидроморфон, оксикодон, кодеин, леворфанол, мепиридин, метадон, оксиморфон, бупренорфин, фентанил и негови производни, дипипанон, хероин, трамадол, еторфин, дихидроеторфин, буторфанол, леворфанол, или тяхни соли или тяхни смеси. При някои предпочитани варианти за изпълнение, опиоид агонистът е оксикодон или хидрокодон. Еквианалгетични дози от тези опиоиди, в сравнение с 15 mg доза хидрокодон, са посочени в следващата таблица 1:
ТАБЛИЦА 1
Еквианалгетични дози на опиоиди
Опиоид Изчислена доза (mg)
Оксикодон 13,5
Кодеин 90,0
Хидроксикодон 15,0
Хидроморфон 3,375
Леворфанол 1,8
Мепиридин 135,0
Метадон 9,0
Морфин 27,0
Въпреки, че оксикодона и хидрокодона са ефективни при контролирането на болката, съществува едно нарастване с тяхната злаупотреба от хора, които са физически зависими от опиоиди или които погрешно изпорлзуват опиоиди по не39 терапевтични причини. Предишни опити с други опиоиди са показали намаляващ потенциал на злоупотреба, когато опиоидите се прилагат в комбинация с наркотичен антагонист, по-специално при пациенти, които са бивши пристрастени. Weinhold LL, et al., Buprenophine Alone and in Combination with Naltraxone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependance 1992; 30:263-274; Mendelson J., et al.,
Buprenorphine and Naloxone Interactios in Opiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 60:105-114; и двете от които са включени в настоящето като литературна справка. Въпреки това, тези комбинации не съдържат опиоид антагонист, който да е във форма, която по същество не се отделя. По-скоро, опиоид антагонистът се отделя в гастроинтестиналната система, когато се прилага орално и става достъпен за абсорбиране, като се разчита на физиологията на гостоприемника, за да метаболизира диференциално агониста и антагониста и да обезсили агонистичното действие.
Хидрокодонът представлява полусинтетично наркотично обезболяващо средство и средство против кашлица с
Чв·*' многобройни действия върху централната нервна система и гастроинтестиналната система. Химичния хидрокодон е 4,5епокси-3-метил-17-метилморфинан-6-он, и е известен, също така като дихидрокодеинон. Както и други опиоиди, хидрокодонът може да доведе до навик и може да се предизвика зависимост от лекарствени средства от морфинов тип. В много голями дози, хидрокодонът, както други производни на опиума, води до подтискане на дишането.
Оралната форма на хидрокодон също е достъпна в Европа (Белгия, Германия, Гърция, Италия, Люксембург,
Норвегия и Швейцария), като средство против кашлица. Парентералната лекарствена форма също е достъпна в Германия, като средство против кашлица. За използуване като противообезболяващо средство, хидрокодон битартрат е достъпен в търговската мрежа в САЩ единствено като фиксирана комбинация с лекарствени средства не-опиати (т.е., ибупрофен, ацетаминофен, аспирин и др.) за облекчаване на умерена до умерено силна болка.
Общоприета форма за еднократно дозиране на хидрокодон е в комбинация с ацетаминофен, и е достъпна в търговската мрежа, например като Lortab® в САЩ от UCB Pharma, Inc, като 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg и 10/500 mg хидрокодон/ацетаминофен таблетки. Таблетките са достъпни в търговската мрежа, също при съотношение 7,5 mg хидрокодон битрартрат и 650 mg ацетаминофен, и 7,5 mg хидрокодон битартрат и 750 mg ацетаминофен. Хидрокодонът в комбинация с аспирин се предписва на възрастни, като орална форма за еднократно дозиране, обикновено 1-2 таблетки дневно през 4-6 часа, при необходимост за облекчаване на болката. Таблетната форма е от 5 mg хидрокодон бетартрат и 224 mg аспирин с 32 mg кафеин, или 5 mg хидрокодон битартрат и 500 mg аспирин. Една отоносително нова лекарствена форма включва хидрокодон битартрат и ибупрофен. Vicoprofen®, достъпен в търговската мрежа в САЩ, от Knoll Laboratories, представлява таблетна форма, съдържаща 7,5 mg хидрокодон битартрат и 200 mg ибупрофен. Счита се, че настоящето изобретение включва всички такива лекарствени форми, с включването на частици опиоид антагонист, с покритие, което прави антагониста да не се отделя по същество.
Оксикодонът, известен под химичното наименование 4,5епокси-14-хидрокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-он, представлява опиоид агонист, чието главно терапевтично действие е да обезболява. Други терапевтични действия на оксикодона включват анксиолизис (чувство на подтистаност), еуфория и чувство на релаксиране. Точният механизъм на неговото обезболяващо действие е известно, но специфични рецептори на опиоиди на Централната Нервна Система за ендогенни съединения с опиоид-подобно действие са били идентифицирани в мозъка и гръбначния мозък и играят роля при обезболяващото действие на лекарствените средства.
Оксикодонът е достъпен в търговската мрежа в САЩ, например Oxycontin® от Purdue Pharma L. Р. като таблетки с контролирано отделяне за орално прилагане, съдържащи 10 mg, 20 mg, 40 mg или 80 mg оксикодон хидрохлорид, и OxyIR™, също от Purdue Pharma L.P., като къпсули за незабевно отделяне, съдържащи 5 mg оксикодон хидрохлорид. За настоящето изобретение се счита, че включва всички такива лекарствени форми, с включване на опиоид антагонист във форма, която по същество не се отделя.
При предпочитани варианти за изпълнение, опиоид антагонистът включва налтрексон, налмефен, циклазоцин, левалофан и тяхни смеси. При някои предпочитани варианти за изпълнение, опиоид антагонистът е наллоксон или налтрексон. При някои варианти за изпълнение опиоид антагонистът, присъстващ във форма, която по същество не се отделя, може да бъде приблизително 10 ng до 275 mg.
Налоксонът представлява опиоид антагонист, който е почти свободен от агонистични действия. Подкожни дози от до 12 mg налоксин продуцират не отличими субективно ефекти, а 24 mg налоксон причиняват единствено лека сънливост. Малки дози (0,4-0,8 mg) налоксон, приложени интрамускулно или интравенозно при човек предпазват или бързо обръщат действието на морфино-подобните опиоид агонисти. Докладвано е, че един mg налоксон интравенозно напълно блокира действието на 25 mg хероин. Действията на налоксона се изразяват почти незабавно след интравенозно прилагане. Лекарственото средство се абсорбира след орално прилагане, но е докладвано, че бързо се метаболизира в неактивна форма при неговото първо преминаване през черния дроб, така както бе докладвано, че е значително послабо, отколкото ако се приложи парентерално. За орална форма за еднократно дозиране от над 1 g се докладва, че се метаболизира почти напълно за по-малко от 24 часа. Докладвано е, че 25% от налаксона, приложен сублигвално се абсорбира. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Parmacol Ther. (1988); 44:335-340.
Други опиоид антагонисти, например циклазоцин и налтрексон, и двата от които имат циклопропилметилни замаствания върху азота, задържат повечето от тяхната ефикастност чрез оралния път на прилагане и тяхната продължителност на действие е много по-голяма, приближаваща 24 часа след оралната форма за еднократно дозиране.
При лечението на пациенти, преди това пристрастени към опиоиди, налтрексонът е бил използуван в големи орални дози (над 100 mg) за да предотвратява еуфоричните действия на опиоид агонистите. За налтрексона е докладвано, че проявява силно преференциално блокиращо действие срещу mu над delta сайтовете. Налтрексонът е известен като синтетичен събрат на оксиморфона с опиоид агонистични свойства, и се различава по структура от оксиморфона по замествания на метиловата група, разположена върху азотния атом на оксиморфона с циклопропилметилова група. Хидрохлоридната сол на налтрексона е разтворима във вода до приблизително 10 mg/cc. Фармакологичните и фармакокинетични свойства на налтрексона са били оценени при многобройни изследвания при животни. Виж например, Gonzales. JP, et al., Naltrexone: Areview of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Proporties Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, включено в настоящето като литературна отрпатка. След орално прилагане, налтрексонът бързо се обсорбира (за 1 час) и има орална биодостъпност в граници от 5-40%. Налтрексононовото свързване на протеините е приблизително 21%, а обема на разпределение след прилагане на единична доза е 16,1 L/kg.
Налтрексонът е достъпен в търговската мрежа от фирмата (Revia®, DuPont) за лечение на алкохолна зависимост и за блокиране на екзогенно приложени опиоиди. Виж например, Revia (таблетки налтрексон хидрохлорид). Physician & Desk Referance 51st ed., Montvale, NJ. “Medical Economics” 1997; 51:957-959. доза от 50 mg Revia® блокира фармакологичното действие на 25 mg IV, приложен хероин до 24 часа.
Известно е, че при съвместно прилагане с морфин, хероин или други опиоиди на хронична основа, налтрексонът блокира развитието на физическа зависимост от опиоиди. Вярва се, че методът, чрез който налтрексонът блокира действието на хероина е чрез компетитивно свързване с опиоидните рецептори. Налтрексонът е бил използуван за лечение на наркотична зависимост чрез пълно блокиране на £2 действието на опиоидите. Открито бе, че най-успешното използуване на налтрексона, за наркотична зависимост при зависимите от наркатици, има добри прогнози, част от съзнателната работна или рехабилитационна програма включва поведенчиски контрол или други методи засилващи съгласието. За лечението на наркотична зависимост с налтрексон е желателно пациентът да е чист от опиоиди, за 1 период от поне 7-10 дни. Първоначалната доза налтрексон за такива цели характерно е била от приблизително 25 mg, и ако не се появят признаци на отхвърляне, дозата може да бъде увеличена до 50 mg на ден. Дневна доза от 50 mg се счита, че продуцира адекватно клинично блокиране на действието на парентерално приложени опиоиди. Налтрексонът е бил използуван, също така, за лечение на алкохолизъм, като допълнение към социалните и психотерапевтичните методи.
При някои варианти за изпълнение на изобретението съотношението на опиоид агониста към формата, която по същество не се отделя на опиоид антагониста в оралната форма за еднократно дозиране, е такова че действието на опиоид агониста е най-малкото частично блокирано, когато формата за еднократно дозиране се дъвче, счупва или разтваря в разтворител и загрява, и се прилага орално, интраназално, парентерално или сублингално. Щом оралната форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение, при правилно прилагане както е предвидено, не свързва по същество отделянето на опиоид агонист, количеството на антагониста може да варира по-широко, отколкото ако опиоид антагонистът е достъпен да бъде отделен в гастроинтестиналната система при орално прилагане. Поради съображения за сигурност, количеството антагонист, присъстващ във форма, която по същество не се отделя, не трябва да е нараняващо за хора, даже и при пълно отделяне. Съотношението на определен опиоид агонист към антагонист може да се определи без ненужно експериментиране от специелиста в областа.
При някои варианти за изпълнение на настоящето изобретение, съотношението на опиоид агониста и на опиоид антагониста, пресъстващ във форма, която по същество не се отделя, е приблизително 1:1 до приблизително 50:1 тегловни, за предпочитане от приблизително 20:1 тегловни. При някаи предпочитани варианти за изпълнение, съотношението е от прибилизително 1:1 до приблзително 10:1 тегловни. При един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, опиоид агонистът съдържа оксикодон или хидрокодон и присъства в количество от приблизително 15-45 mg, а опиоид антагонистът съдържа налтрексон и присъства в приблизително 0,5 - 5 mg.
Оралната форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение може, освен това, да включва в допълнение към опиоид агонист и антагонист, едно или повече лекарствени средства, които могат да действат или да не действат синергично с тях. Така, при някои варианти за изпълнение на изобретението, комбинация от два опиоид агониста може да бъде включена във формата за еднократно дозиране, в допълнение към опиоид антагониста. Например, формата за еднократно дозиране може да включва два опиоид агониста, притежаващи различни свойства, като полуживот, разтворимост, сила, и комбинация от горе-посочените. При един друг вариант се включват един или повече опиоид агониста, като освен това се включва и друго неопиоидно лекарствено средство, в допълнение към опиоид антагониста. Такива неопиоидни лекарствени средства биха предоставяли, за предпочитане, допълнително обезболяващо действие и включват, например, аспирин, ацетаминофен; нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (“NSAID”), например, ибупрофен, кетопрофен, и др.; N-метил-О-аспартат (NMDA) рецепторен антагонист, например, морфинан, като декстрометорфан или декстрофан, или кетамин; цикоаксигеназа-П инхибитори (“COX-II инхибитори”); и/или глицин рецептор антагонист.
При някои предпочитани варианти за изпълнение на настоящето изобретение, изобретението се отнася до изиползуване на ниски дози на опиоидни обезболяващи средства благодарение на включването на допълнителен неопиоид агонист, като NSAID или СОХ-2 инхибитори. Чрез използуване на ниски количества на едно от двете или на двете лекарствени средства, страничните действия, асоциирани с ефикастноста на контролиране на болката при хора се намаляват.
Подходящи нестероидни противовъзпалителни средства, включват ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен индопрофен, прамопрофен, аминопрофен, буклоксинова зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, клиданс, окспинак, мефенематинова меклофенаминова киселина, флуфенаминова нуфлеминова киселина, толфенаминова фенопрофен, пиропрофен, муропрофен, тиапрофенова киселина, индометацин, сулиндак, флубофен, триоксепрофен, карпрофен, тиоксапрофен, киселина, оксапрозйн, супрофен, флупрофен, толметин, фентиазак, киселина, киселина, киселина, дифруризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и други подобни. Полезни форми за еднократно дозиране на тези лекарствени средства са добре известни на специалистите в областа.
Антагонисти на рецептора на N-метил-О-аспартат (NMDA) са добре известни от състоянието на техниката и включват, например, морфинани като декстрометорфан или декстрорфан, кетамин, d-метадон или тяхен фармацевтично приемлив носител. За целите на настоящето изобретение, терминът “NMDA антагонист” се счита, че включва лекарствени средства, които блокират главното интрацелуларно следствие на NMDA-рецептор активиране, например, ганглиозид, като GMib или GT1b фенотиазин, като трифлуоперазин или нафталенсулфонамид, като N-(6аминотексил)-5-хлоро-1 -нафталенсулфонамид. Тези лекарствени средства се счита, че инхибират развитието на толерантност към и/или зависимост или привикване към лекарствени средства, например, наркотични обезболяващи средства, като морфин, кодеин, и др. В патент на САЩ № 5,321,012 и 5,556,838 (и двата притежание на Mayer, et al.), като и двата се вкючват в настоящето като литературна справка. NMDA антагонист може да е включен самостоятелно или в комбинация с локална анестезия, като лидокаин, както е описано в патентите на Mayer et al.
Лечението на хроничната болка чрез използуване на антагонист на глицинов рецептор и идентифицирането на такива лекарствени средства се описва в патент на САЩ № 5,514,680 (Weber, et al.,), включен в настоящето като литературна справка.
Докладвани са в състоянието на техниката СОХ-2 инхибитори и за много химически структури е известно, че продуцират инхибиране на циклооксигеназа-2. СОХ-2 инхибитори са описани например, в патент на САЩ № 5,616,601; 5,604,260; 5,593,994; 5,550142; 5,536,752; 5,521,213; 5,475,995; 5,639,780; 5,604,253; 5,552,422; 5,510,368; 5,436,265; 5,436,265; 5,409,944; и 5,130,311, всичките от които са включени в настоящето като литературна справка. Някои предпочитани СОХ-2 инхибитори включват целекоксиб (SC58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6метокси-2 нафтилоцетна киселина (6-MNA), МК-966 (известно също като Vioxx), набуметон (предшественик на 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614; или тяхни комбинации. Нивото на формата за еднократно дозиране на СОХ-2 инхибитора от приблизително 0,005 mg до приблизително 140 mg на килограм телесно тегло на ден са терапевтично ефективни в комбинация с опиоидно обезболяващо средство. Алтернативно, приблизително 0,25 mg до приблизително 7 g на пациент на ден от СОХ-2 инхибитор се прилага в комбинация с опиоидно обезболяващо.
При един друг вариант за изпълнение, може да се включи не-опиоидно лекарствено средство, което да доставя желан ефект, различен от обезболяващия, например, против кашлица, експекторален, деконгестантен (облекчаващ възпалението), антихистаминови лекарствени средства, локални анистетици и други подобни.
ПОЛУЧАВАНЕ НА ОПИОИД АНТАГОНИСТ ВЪВ ФОРМА, КОЯТО ПО СЪЩЕСТВО НЕ СЕ ОТДЕЛЯ
При някои варианти за изпълнение на настоящето изобретение, един опиоид антагонист във форма, която по същество не се отделя може да се получи чрез комбиниране на антагонист с един или повече фармацевтично приемливи хидрофобни материали. Например, частици опиоид антагонист могат да бъдат покрити с покривен слой, който предотвратява по същество отделянето на антагониста, като покритието включва хидрофобния(ите) материал(и). Друг пример би бил опиоид антагонист, който е диспергиран в матрикс, който прави антагониста във форма, която по същество не се отделя, като матриксът включва хидрофобен(и) материал(и). При някои варианти за изпълнение, фармацевтично приемливите хидрофобни материали включват целулозен полимер, избран от група, състояща се от етилцелулоза, ацетат целулоза, пропионат целулоза (ниско, средно или високо молекулно тегло), ацетат пропионат целулоза, ацетат бутират целулоза, ацетат фталат целулоза и трицетат целулоза. Пример за етил целулозата е такъв, който има етокси съдържание от 44% до 55%. Етилцелулоза може да се използува под формата на алкохолен разтвор. При някои други варианти за изпълнение, хидрофобния материал включва полимлечна киселина, полигликолова киселина или съполимер на полимлечната киселина и полигликоловата киселина.
w При някои варианти за изпълнение, хидрофобният материал може да включва целулозен полимер, избран от група, състояща се от целулозен етер, целулозен естер, целозен естер етер и целулоза. Целулозният полимер има степен на заместване, D.S., върху анхидроглюкозната единица, от повече от нула и до 3, включително. Под степен на заместване се има предвид средния брой на хидроксилни групи, присъстващ върху анхидроглюкозната единица, включително целулозния полимер, които са заместени от заместващи групи. Представителни материали включват полимер, избран от група, състояща се от целулозен ацилат, целулозен диацилат, целулозен триацилат, целулозен ацетат, целулозен диацетат, целулозен триацетат, моно, ди, и трицелулозни алканилати, моно, ди, и трицелулозни ароилати, и моно, ди, и трицелулозни алкенилати. Примерни полимери включват ацетат целулоза, притежаваща D.S. и ацетилно съдържание да 21%; ацетат целулоза, притежаваща ацетилно съдържание до 32 до 39,8%; ацетат целулоза, притежаваща D.S. от 1 до 2 и ацетилно съдържание от 21 до 35%; ацетат целулоза, притежаваща D.S. от 2 до 3 и ацетилно съдържание от 35 до 44,8%.
По-характерни целулозни полимери включват пропионат целулоза, притежаваща D.S. от 1,8 и пропилно съдържание от 39,2 до 45 и хидроксилно съдържание от 2,8 до 5,4%; ацетат бутират целулоза, притежаваща D.S. от 1,8, ацетилно съдържание от 13 до 15% и съдържание на бутирил от 34 до 39%; ацетат бутират целулоза, притежаваща ацетилно съдържание от 2 до 29%, съдържание на бутирил и от 17 до 53 % и хидроксилно съдържание от 0,5 до 4,7%; целулозен триацилат, притежаващ D.S. от 2,9 до 3, както целулозен триацетат, целулозен тривалериат, целолозен трилаурат, целулозен трипалмитат, целулозен; трисукцинат, и целулозен триоктаноат; целулозен диацилат, притежаващ D.S. от 2,2 до 2,6, както целулозен дисукцинат, целулозен дипалмитат, целулозен диоктаноат, целулозен дипентаноат, и съестери на целулоза, както ацетат бутират целулоза, ацетат октаноат целулоза и ацетат пропионат целулоза.
Допълнителните целулозни полимери, използувани за получаване на опиоид антагонист във форма, която по същество не се отделя, включват ацеталдехид диметил ацетат целулоза, целулозен ацетат етилкърбамат, целулозен ацетат метилкарбамат, и целулозен ацетат диметиламиноцелулоза ацетат.
Един акрилов полимер, използуван при получаването на опиоид антагониста във форма, която по същество не се отделя включва, но без да се ограничава до, акрилни смоли, включващи съполимери, синтезирани от акрилови и метакрилови естери (например, съполимерите на нисш алкилов естер на акрилова киселина и нисш алкилов естер на метакрилова киселина), съдържащи от приблизително 0,02 до приблизително 0,03 мола от три (нисш алкил) амониева група за мол от използуваните акрилови и метакрилови мономери. Пример за подходящи акрилови смоли е полимер, произведен от Rohn Pharma GmbH и продавано в търговската мрежа под търговска марка Eudragit®RS. Предпочита се Eudragit RS30D. Eudragit®RS е водонеразтворим съполимер на етил акрилата (ЕА), метил метакрилата (ММ) и триметиламониеветил метакрилат хлорида (ТАМ), в който моларното съотношение на ТАМ към останалите съставки (ЕА и ММ) е 1:40. Акрилови смоли като Eudragit®RS могат да се използуват под формата на водни суспенсии.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, акриловият полимер може да се избере от група, състояща се от съполимери на акриловата киселина и на метакриловата киселина, съполимери на метил метакрилата, етоксиетил метакрилати, цианоетил метакрилат, поли(акрилова киселина), поли(метакрилова киселина), съполимер на алкиламид метакрилова киселина, поли(метил метакрилат), полиметакрилат, съполимер на поли(метил метакрилат), полиакриламид, съполимер на аминоалкил метакрилат, поли(анхидрид на метакриловата киселина), и съполимер на глицидил метакрилат.
Кагато опиоид антагонистът във форма, която по същество не се отделя включва частици опиоид антагонист, покрити с покритие, което прави антагонистът, по същество да не се отделя, и когато се използува целулозен полимер или акрилов полимер за получаването на покривния състав, подходящи пластификатори, например, ацетил триетил цитрат и/или ацетил трибутил цитрат могат също да се смесят с полимера. Покривният слой може, също така, да включва добавки, като оцветяващи средства, талк и/или магнезиев стеарат, които са добре известни от предшестващото състояние на покритията.
Покривният състав може да се приложи върху частиците опиоид антагонист чрез разпръскване върху частиците, чрез използуване на подходящо оборудване за разпръскване, известно от състоянието на техниката. Например, може да се използува Wuster система в кипящ слой, в която въздушен поток, с долоно инжектиране, флуидизира покривния материал и се провежда сушене, докато неразтворимият покривен полимерен слой се разпръсква отгоре. Дебелината на покритието зависи от характеристиките на конкретния покривен състав, който се използува. Въпреки това, във възможностите на специалиста в областа е да определи чрез рутинни експерименти оптималната дебелина на конкретния покривен слой, необходима за определена форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение.
Фармацевтично приемливият хидрофобен материал, полезен за получаване на опиоид антагонист във форма, която по същество не се отделя, включва биоразграждащ се полимер, който включва поли(млечна/глиголова киселина) (“PLGA”), полилактид, полигликолид, полианхидрид, полиортоестер, поликапролактони, полифосфазени, полизахариди, протеинови полимери, полиестери, полидиоксанон, полиглюконат, съполимери на полимлечна киселина-полиетилен оксид, поли(хидроксибутират), полифосфоестер или тяхни смеси или смески.
При някои варианти за изпълнение, биоразграждащият се полимер включва поли(млечна/гликолова киселина), съполимер на млечна и гликолова киселина, има молекулно тегло от приблизително 2,000 до приблизително 500,000 далтона. Съотношението на млечна киселина към гликолова киселина е от приблизително100:0 до приблизително 24:75, като съотношение на млечна киселина към гликолова от 65:35 е предпочитано.
Поли(млечна/гликолова киселина) може да се получи чрез методите, посочени в патент на САЩ № 4,293, 539 (Ludwig et al.,), чието описание е включено в настоящето в неговата цялост, като литературна справка. Накратко, Ludwig получава съполимера чрез кондензиране на млечна киселина и гликолова киселина в присъствие на лесно отстраняем катализатор на полимеризация (например, силна кисела йонообменна смола, като Dowex HCR-W2-H). количеството катализатор не е критично за полимеризирането, но характерно е от приблизително 0,01 до приблизитнелно 20 тегловни части, по отношение на общия обем от комбинирана млечна киселина и гликолова киселина. Реакцията на полимеризиране може да се проведе без разтворител, при температура от приблизително 100°С до приблизително 250°С за от приблизително 48 часа до приблизително 96 часа, за предпочитане при понижено налягане, за да се улесни отделянето на водата и страничните продукти. След това се извлича поли(млечна/гликолова киселина) чрез филтруване на стопена реакционна смес в органичен разтворител, като дихлорметан или ацетон и последващо филтруване за да се отдели катализатора.
След като се получи опиоид антагониста, във форма, която по същество не се отделя, той може да се комбинира с опиоид агонист, заедно с конвенционалните инертни пълнители, известни от състоянието на техниката, за да се получи оралната форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, ζ оралната форма за еднократно дозиране е капсула или таблетка. Когато е изготвена под формата на таблетка, опиоид антагонистът и агонистът могат да се комбинират с един или повече инертни, не-токсични фармацевтични пълнители, които са подходящи за производството на таблетки. Такива пълнители включват, например, инертен разредител, като лактоза; гранулиращо и дезинтегриращо средство, като царевично нишесте; свързващо средство, като нишесте; и смазващо средство, като магнезиев стеарат.
Оралната форма за еднократно дозиране на настоящето изобретение може да се приведе в лекарствена форма за непосредствено отделяне на опиоид агониста, който се съдърж в нея. При един друг вариант за изпълнение на изобретението, въпреки това, оралната форма за еднократно дозиране предоставя удължено отделяне на опиоид агониста.
При някои варианти за изпълнение, оралната форма за еднократно дозиране, предоставяща удължено отделяне на опиоид агониста, може да се получи чрез смесване на опиоид антагонист във форма, която по същество не се отделя с агониста и приемливи фармацевтични пълнители, за да се предостави таблетка, след което да се нанесе покритие върху таблетката, което покритие да е с удължено отделяне.
При някои варианти за изпълнение на изобретението, таблетки на опиоид агонист с удължено отделяне могат да се получат чрез размесване на формата, която по същество не се отделя на опиоид антагонист с опиоид антагонист в матрикс, който осигурява таблетките с качества на удължено отделяне.
Подробно описание на получаването на орална форма за еднократно дозиране с удължено отделяне, съгласно настоящето изобретение е посочено по-долу.
ПОЛУЧАВАНЕ НА ФОРМИ ЗА ЕДНОКРАТНО ДОЗИРАНЕ С КОНТРОЛИРАНО ОТДЕЛЯНЕ, СЪДЪРЖАЩИ ОПИОИД АГОНИСТ И ФОРМА НА ОПИОИД АНТАГОНИСТА, КОЯТО ПО СЪЩЕСТВО НЕ СЕ ОТДЕЛЯ
Комбинация на опиоид агонист и опиоид антагонист във във форма, която по същество не се отделя може да се приведе в лекарствена форма като орална форма за ч» еднократно дозиране с контролирано или удължено отделяне във всякаквя подходяща таблетка, таблетка с покритие или лекарствена форма от множество частици, известна на специалистите в областа. Оралната форма за еднократно дозиране с удължено отделяне може по желание да включва носител с удължено отделяне, който е инкорпориран в матрикс заедно с опиоид агониста и недостъпна форма на опиоид антагонист, или може да се приложи като покритие с удължено отделяне.
При някои варианти за изпълнение, при които опиоид агонистът включва хидрокодон, оралната форма за еднократно дозиране с удължено отделяне може да съдържа обезболяващи дози от приблизително 8 mg до приблизително 50 mg хидрокодон за еднократна доза. При оралните форми за еднократно дозиране с удължено отделяне, при които хидроморфон е терапевтично активния опиоид агонист, той се включва в едно количество от приблизително 2 mg до приблизително 64 mg хидроморфон хидрохлорид. При един друг вариант за изпълнение, опиоид агонистът включва морфин, и оралната форма за еднократно дозиране с удължено отделяне на настоящето изобретение включва от приблизително 2,5 mg до приблизително 800 mg морфин тегловни, и оралните форми за еднократно дозиране с удължено отделяне на настоящето изобретение включват от приблизително 2,5 mg до приблизително 800 mg морфин тегловни. При един друг вариант за изпълнение на изобретението, опиоид агонистът включва оксикодон и орална форма за еднократно дозиране с удължено отделяне, която съдържа от приблизително 2,5 mg до приблизително 800 mg оксикодон. При някои предпочитани варианти за изпълнение, оралната форма за еднократно дозиране с удължено отделяне включва от приблизително 20 mg до приблизително 30 mg оксикодон. Лекарствените форми с контролирано отделяне на оксикодон са известни от състоянието на техниката. Следващите документи описват различни лекарствени форми с контролирано отделяне на оксикодон за използуване в тук описаното изобретение, и методи за получавнето им: патент на САЩ № 5,266,331; 5,549,912;
5,508,042; и 5,656,293. Опиоид агонистът може да включва трамадол, а оралните форми за еднократно дозиране с удължено отделяне да включват от приблизително 25 mg до приблизително 800 mg трамадол на единица за дозиране. Формата за еднократно дозиране може да съдържа повече от един опиоид агонист, за да достави по същество еквивалентен терапевтичен ефект. Алтернативно, формата за еднократно дозиране може да съдържа моларни еквивалентни количества на други соли на опиоид агониста, полезни в настоящето изобретение.
При един предпочитан вариант за изпълнение на настоящето изобретение, оралната форма за еднократно дозиране с удължено отделяне включва такива частици, които съдържат опиоид агониста, при което частиците са с диаметър от приблизително 0,1 mm до приблизително 2,5 mm, за предпочитане от приблизително 0,5 mm до приблизително 2 mm.
Частиците опиоид агонист са за предпочитане покрити с филм от продукт, който позволява отделяне на опиоид агониста с забавена скорост във водна среда. Това филмово покритие се избира така, че да се постигне, в комбинация с други установени качества, желана in vitro скорост на отделяне. Формите за еднократно дозиране с удължено отделяне с покритие от настоящето изобретение трябва да е в състояние да произведе силен, непрекъснат филм, който да е гладък и елегантен, способен да поддържа пигменти и други добавки на покритието, не-токсичен, инертен и нелепкав.
Формите за еднократно дозиране включват опиоид агонист и опиоид антагонистът във форма, която по същество не се отделя, може по желание да е с покритие от един или повече материала, подходящи за регулиране на отделянето на опиоид агонист или за предпазване на лекарствената форма. При един вариант за изпълнение, покритията се предоставят, такива, че да позволят както pH-зависимо, така и pH-независимо отделяне, например, когато се излага на гастроинтестиналната течност. pH-зависимо покритие служи за отделяне на опиоида в желани мяста на гастроинтестиналния (GI) тракт, например, стомаха или тънките черва, така че да се осигури профил на абсорбиране, който да е в състояние да осигури най-малкото приблизително осем часа или за предпочитане приблизително дванадесет часа, до приблизително двадесет и четири часа, обезболяващо действие на пациента. Когато се желае рНнезависимо покритие, покритието се проектира да постигне оптимално отделяне на опиоида, без значение от промените на pH-то в заобикалящата течност, например, гастроинтестиналния тракт. Възможно е, също така, да се получи лекарствена форма от състави, които отделят част от дозата на едно определено място от гастроинтестиналния тракт, например, стомаха, и отделят останалото от дозата на друго място от гастроинтестиналния тракт, например, тънките черва.
Лекарствени форми, съгласно изобретението, които използуват pH-зависими покрития, за получаване на лекарствени форми също така придават повтарящо се действие, при което върху незащитеното лекарствено средство се нанася покритие над вътрешното покритие и се отделя в стомаха, докато останалото, което е защитено от вътрешното покритие, се отделя по-надолу в гостроинтестиналния тракт. Покритията, които са рН-зависими и могат да се използуват съгласно настоящето изобретение включват шеллак, целулозен ацетатен фталат (CAP), поливинил ацетат фталат (PVAP), хидроксипропилметилцелулозен фталат, и съполимери на естера на метакриловата киселина, зеин и други подобни.
При някои предпочитани варианти за изпълнение, субстратът (например, перли със сърцевина от таблетка, частици с матрикс), съдържащи опиоидното обезболяващо средство (със или без СОХ-2 инхибитор) е с покритие от хидрофобен материал, избран от (i) алкилцелулоза; (ii) акрилов полимер; или (iii) тяхна смес. Покритието може да се нанесе под формата на органичен или воден разтвор или дисперсия. Покритието може да бъде нанесено, така че да се получи нарастване на теглото от приблизително 2 до 25% от субстрата, с цел да се получи желания профил на удължено отделяне. Покритията, които произлизат от водни дисперсии са описани подробно, например, в патент на САЩ № 5,273,760 и 5,286,493, притежание на заявителя на настоящето изобретение и са включени в настоящето като литературна справка.
Други примери за лекарствени форми и покрития с удължено отделяне, които могат да се използуват съгласно настоящето изобретение включват патенти на притежателя № 5,324,351; 5,356,467, и 5,472,712, включени в настоящето в тяхната цялост, като литературна справка.
Алкилцелулозен полимер
Целулозните материали и полимери, включително алкилцелулоза, предоставят хидрофобни материали, които добре подхождат за покритие на перлите, съгласно изобретението. Единствено като пример, един предпочитан алкилцелулозен полимер е етилцелулозата, въпреки че специалистът в областа би преценил, че други целулози и/или алкилцелулозни полимери могат лесно да бъдат използувани, самостоятелно или в много комбинации, като цяло или част от хидрофобно покритие, съгласно изобретението.
Една водна дисперсия, намираща се в търговската мрежа, от етил целулоза е Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pensilvania, U.S.A.). Aquacoat® се получава чрез разтваряне на етилцелулозата във водо не-смесващ се органичен разтворител, след което, същият се емулгира във вода, в присъстве на повърхностноактивни средства и стабилизатори. След хомогенизирането, за да се образуват субмикронни капки, органичният разтворител се изпарява под вакуум, за да се образува псевдолатекс. Пластификаторът не се включва в псевдолатекса по време на производствената фаза. Така, преди да се използува същото, както покритието, е необходимо интимно да се смеси Aquacoat® с подходящ пластификатор преди използуването.
Друга водна дисперсия от етилцелулоза е разпространена като Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pensilvania, U.S.A.). Този продукт се получава чрез инкорпориране на пластификатор в дисперсията по време на производствения процес. Топла стопилка от полимер, пластификатор (дибутил себакат) и стабилизатор (олеинова киселина) се получава като хомогенна смес, която след това се разрежда с алкален разтвор, за да се получи водна дисперсия, която може да се приложи директно върху субстратите.
Акрилни полимери
При друг предпочитан вариант за изпълнение на настоящето изобретение, хидрофобният материал, включващ покритието с контролирано отделяне, представлява фармацевтично приемлив акрилов полимер, включително, но без да се ограничава до, съполимери на акрилова киселина и метакрилова киселина, съполимери на метил метакрилат, етоксиетил метакрилати, цианоетил метакрилат, поли(акрилова киселина), поли(метакрилова киселина), съполимер на алкиламид на метакриловата киселина, поли(метил метакрилат), полиметакрилат, съполимер на поли(метил метакрилат), полиакриламид, съполимер на аминоалкил метакрилат, поли(анхидрид на метакрилова киселина), и съполимери на глицидил метакрилата.
При някои предпочитани варианти за изпълнение, акриловият полимер се състои от един или повече съполимери на амониев метакрилат. Съполимерите на амониев метакрилат са добре извастни от състоянието на техниката, и са описани в NF XII, като напълно полимеризирани съполимери на естери на акрилова и метакрирова киселини, с ниско съдържание на кватернерни амониеви групи.
С цел да се достигне желания профил на разлагане може да е необходимо да се включат два или повече амониево метакрилатни съполимери, притежаващи различни физически свойства, така както и различно моларно съотношение на кватернерните амониеви групи към неутралните (мет)акрилатни естери.
Някои полимери от типа естери на метакрилова киселина са полезни за получаване на pH-зависими покрития, които могат да се използуват съгласно настоящето изобретение. Например, съществува фамилия от съполимери, синтезирани от диетиламиноетил метакрилат и други неутрални метакрилови естери, също известни като съполимер на метакрилова киселина или полимерни метакрилати, разпространени в търговската мрежа като Eudragit® от Rohm Tech. Inc. Съществуват няколко различни вида Eudragit®. Например Eudragit® Е е един пример за метакрилов кисел съполимер, който набъбва и се разтваря в кисела среда. Eudragit® L е метакрилов кисел съполимер, който не се топи при приблизително pH < 5,7 и е разтворим при приблизително pH > 6. Eudragit® S не се топи при приблизително pH < 6,5 и се разтваря при приблизително pH >7. Eudragit® RL и Eudragit® RS набъбват във вода, и количеството абсорбирана вода от тези полимери е рНзависимо, въпреки това, формите за еднократно дозиране с покритие с Eudragit® RL и RS са рН-независими.
При някои предпочитани варианти за изпълнение, акриловото покритие включва смес от две акрилови смоли глазури, разпространени в търговската мрежа от Rohm Pharma под търговските наименования Eudragit® RL30D и Eudragit® RS30D, съответно. Eudragit®RL30D и Eudragit® RS30D са съполимери на акриловия и метакриловите естери с ниско съдържание на кватернерни амониеви групи, като моларното съотношение на амониевите групи към останалите неутрални (мета)акрилови естери е от 1:20 при Eudragit® RL30D и от 1:40 при Eudragit® RS30D. Средното молекулно тегло е от приблизително 150,000. Кодовото означение RL (висока пропускливост) и RS (нисика пропускпивост) се отнасят до качествета на проницаемост на тези средства. Eudragit® RL/RS смесите са неразтворими във вода и в храносмилателни течности. Въпреки това, покритията, образувани от същото, могат да се гълтат и са разтворими във водни разтвори и храносмилателни течности.
Eudragit® RL/RS дисперсията на настоящето изобретение може да се смеси заедно в каквото и да е желано съотношение, с цел задължитело да се получи форма за еднократно дозиране с удължено отделяне, притежаваща желания профил на разреждане. Желаните форми за еднократно дозиране с удължено отделяне, могат да се получат, например, от забавящо покритие, произлезло от 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL и 50% Eudragit® RS , и 10% Eudragit® RL: Eudragit® 90% RS. Разбира се, специалистът в областа би разпознал, че други акрилни полимери могат също да бъдат използувани, както например, Eudragit® L.
Пластификатори
При вариантите за изпълнение на настоящето изобретение, където покритието включва водна дисперсия от ходрофобен матерлиал, включването на едно ефективно количество пластификатор във водната суспенсия на ходрофобния матерлиал ще подобри по-нататък физичните свойства на покритието с удължено отделяне. Например, тъй като етилцелулозата има относително висока температура на преминаване в стъклообразно състояние и не образува меки филимове при нормални условия за нанасяне на покритието, за предпочитане е да се инкорпорира пластификатор в етилцелулозното покритие, съдържащо покритие с удължено отделяне преди то да се използува като покривен материал. Обикновено, количеството пластификатор включен в покривния разтвор е на основата на концентрацията на филмобразувателя, например много често от приблизително 1 до приблизително 50 тегловни процента от филм-образувателя. Концентрацията на пластификатора, въпреки това, може да се определи точно след внимателно експериментиране с определен покрвен разтвор и метод за приложение.
Примери за подходящи пластификатори за етилцелулоза включват водонеразтворими пластификатори, като дибутил себакат, диетил фталат, триетил цитрат, трибутил цитрат, и триацетин, въпреки че е възможно да се използуват и други пластификатори (като ацетилирани моноглицериди, фталатни естери, масло от бобър, и други). Триетил цитратът е особено предпочитан пластификатор за водни дисперсии на етил целулоза от настоящето изобретение.
Примери за подходящи пластификатори за акрилови полимери на настоящето изобретение включват, но без да се ограничават до, естери на лимонената киселина като NF XVI, трибутил цитрат, дибутил фталат, и възможно 1,2-пропилен гликол. Други пластификатори, които са доказали, че са подходящи за усилване на еластичноста на филмите образуват акрилни фолми, като Eudragit® RL/RS глазиращите разтвори включват полиетилен гликоли, пропилен гликол, диетил фталат, масло от бобър, и триацетин. Триетил цитрат С θ един предпочитан пластификатор за водните дисперсии на етил целулоза, на настоящето изобретение.
По-късно е било открито, че прибавянето на малко количество талк намалява склонноста на водните дисперсии да се залепват по време на процеса, и действа като полиращо средство.
МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПЕРЛИ С ПОКРИТИЕ
Когато се използува хидрофобен материал с контролирано отделяне за покритие на инертни фармацевтични перли, като nu pariel 18/20 перли, които вече имат покритие от опиоид агонист, по-голямата част от получаващите се твърди перли с контролирано отделяне могат след това да се поставят в желатинова капсула с опиоид антагониста, във форма, която по същество не се отделя. Формата за еднократно дозиране предоставя ефективна доза с контролирано отделяне на опиоид агониста, когато се приеме и влезе в контакт с заобикалящите я течности, например гастроинтестинална течност или разграждаща среда.
Лекарствените форми на перли с контралирано отделяне на настоящето изобретение бавно отделят опиоид агониста, например, когато се храносмила и се изложи на действието на гастроинтестинални течности. Профилът на контролирано отделяне на лекарствената форма на изобретението може да се промени, например, чрез промяна на количеството на покритието с хидрофобен материал, променящ начина, по който пластификатора се прибавя към хидрофобния материал, чрез промяна на количеството на пластификатора, имащ отношение към хидрофобния материал, чрез включването на допълнителни съставки или инертни пълнители, чрез промяна на методите за производство, и други. Профилът на разреждане на крайния продукт също може да се модифицира, например, чрез увеличаване или намаляване дебелината на забавящото покритие.
Сфероиди или перли с покритие от опиоид агонист, могат да се получат, например, чрез ратваряне на лекарственото средство във вода и последващо разпръскване на разтвора върху субстрат, например, nu panel 18/20 перли, при използуване на Wuster инсерт. При желание, се включват, също така, и допълнителни съставки преди да се нанесе покритие на перлите, с цел да се подпомогне свързването на опиоид агониста към перлите, и/или за да се оцвети разтвора, и др. Например, продукт, който включва хидроксипропил метил целулоза, и др., със или без оцветител (например, Opadry®, в търговската мрежа от фирма Colorcon, Inc.) може да се прибави към разтвора и разтворът да се разбърка (например, за приблизително 1 час) преди да се приложи същия върху перлите. Полученият субстрат с покритие, в този пример перли, може след това, по желание, да се покрие с разграничаващо средство, за да се раздели терапевтично активното средство от хидрофобното покритие с контролирано отделяне. Пример за подходящо разграничаващо средство е таково, което съдържа хидроксипропилметил целулоза. Въпреки това, всяко известно от състоянието на техниката филм-образуващо средство, може да бъде използувано. Предпочита се разграничаващо средство да не засяга скороста на разреждане на крайния продукт.
Върху перлите може след това да се нанесе покритие с водна дисперсия на хидрофобен материал. Водната дисперсия на хидрофобния материал, за предпочитане включва, също така, едно ефективно количество пластификатор, например, триетил цитрат. Предварително получени лекарствени форми от водна дисперсия на етилцелулоза, като Aquoat® или Surelease® също могат да се използуват. Ако се използува Surelease® не е необходимо да се прибавя разделно пластификатор. Алтернативно, може да се използува предварително получени лекарствени форми от водна дисперсия на акрилни полимери като Eudragit®.
Покривните разтвори от настоящето изобретение съдържат, за предпочитане, в допълнение към филмобразувателя, пластификатора и системата на разтворителя (т.е., вода), оцветител за предоставяне на елегантност и различимост на продукта. Оцветителя може да се прибави към разтворителя на терапевтично активното средство, вместо, или в допълнение към водна дисперсия на хидрофобния материал. Например, оцветител може да се прибави към Aquoat® чрез използуване на алкохолна или основаваща се на пропилен глигол дисперсия на оцветителя, смляни алуминийеви цветни лакове и матиращи средства, като титаниев диоксид чрез прибавяне на оцветител с отместване към водоразтворим полимерен разтвор и последващо използуване на ебало отместване към пластификатора Aquoat®. Алтернативно, може да се използува който и да е подходящ метод за осигуряване на оцветител към лекарствените форми на настоящето изобретение. Подходящи съставки за предоставяне на цвят на лекарствената форма, когато водната дисперсия на акрилния полимер се използува, включително титаниев диоксид и оцветяващи пигменти, като пигменти на железен оксид. Включването на пигментите може, въпреки това, да увеличи забавящия ефект на покритието.
Пластифициращият хидрофобен материал може да се приложи върху субстрата, включително терапевтично активното срество, чрез разпръскване, при използуване на което и да е подходящо разпръсквателно обурудване, известно от състоянието на техниката. При един предпочитан метод се използува системата Wurster за перли в кипящ слой, в която един въздушен поток, инжектиран отдолу на горе, флуидизира сърцевинния материал и задейства изсушаването, докато се разпръсква отгоре полимерното покритие. Достатъчно количество от хидрофобния материал, за получаването на предварително определено контролирано отделяне от посоченото терапевтично активно средство, когато субстратът с покритие се излага на водни разтвори, например, гастроинтестинални течности, се прилага предпочитано, като се имат предвид физическите характеристики на терапевтично активното средство, начинът на включване на пластификатора, и други. След нанасянето на покритието от хидрофобен материал, по желание върху перлите се нанася друго покритие от филм-образувател, като Opadry®. Тази обвивка се осигурява, ако изобщо се приложи, с цел да се намали значително агломерацията на перлите.
Отделянето на терапевтично активното средство от лекарствената форма с контролирано отделяне на настоящето изобретение може допълнително да се повлияе, т.е., да се доведе до желана скорост, чрез добавяне на едно или повече средства за модифициране на отделянето, или чрез предоставяне на един или повече начини за преминаване през покритието. Съотношението на хидрофобния материал към водоразтворимия материал се определя чрез, сред други фактори, необходимата скорост на отделяне и характеристиките на разтворимост на избраните материали.
Средствата за модифициране на отделянето, които действат като поро-образуватели, могат да са органични или неорганични, и включват продукти, които могат да се разтворят, да се екстрахират или да се извлекат от покритието в използуваната заобикаляща среда. Поро-образувателите могат да включват един или повече хидрофилни материали, като хидлоксипропилметил целулоза.
Покритията с удължено отделяне на настоящето изобретение могат, също така, да включват спомагащи средства, като нишесете и смоли.
Покритията с удължено отделяне на настоящето изобретение могат, също така, да включват материали, които са полезни за получаване на микропорьозен ламинат в изиползуваната заобикаляща среда, като поликарбонати, състоящи се от линейни полиестери на карбоновата киселина, в които отново се появяват карбонатни групи в полимерната верига.
Средствата модифициращи отделянето също включват полу-промокаем полимер.
При някои предпочитани варианти за изпълнение, средствата модифициращи отделянето се избират от група, състояща се от хидроксипропилметилцелулоза, лактоза, метални стеарати, и смеси на което и да е от горе-посочените.
Покритията с удължено отделяне на настоящето изобретение могат, също така, да включват един начин за преминаване, включващ най-малкото един отвор или друго подобно. Отворът може да е образуван от чрез такива методи, като тези, описани в патенти на САЩ № 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; и 4,088,864, (всички включени в настоящето като литературна справка). Отворът може да е с каквато и да е форма, като кръгла, триъгълна, квадратна, елипсовидна, неправилна, и др.
ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ С МАТРИКС
При други варианти за изпълнение на настоящето изобретение, лекарствената форма с удължено отделяне се постига чрез матрикс, който притежава покритие с удължено отделяне, както е посочено по-горе. Настоящето изобретение включва, освен това, таблетки с удължено отделяне, съдържащи опиоид агонист и частици на опиоид антагонист с покритие, което прави антагониста по същество да не се отделя, при което агонистът и антагонистът са диспергирани в матрикс с контролирано отделяне, който предоставя скорости на разреждане in vitro на опиоид агониста в предпочитаните граници, и който отделя опиоид агониста по pH-зависим или по pH-независим начин. Материалите, подходящи за включване в матрикс с контролирано отделяне зависят от метода, използуван за образуването на матрикса.
Например, матрикс, в допълнение към опиоид агониста и форма на опиоид антагонист с покритие, която по същество не се отделя може да включва:
хидрофилни и/или хидрофобни материали, като смоли, целулозни етери, акрилови смоли, материали, произлизащи от протеини, като списъкът не се твърди, че еизкпючителен, и който и да е фармацевтично приемлив хидрофобен материал или хидрофилен материал, който е в състояние да придаде контролирано отделяне на опиоида, може да се използува в настоящето изобретение.
Смилаеми, с дълги вериги (С8-С50, по специално С12 С40), въглеводороди наситени или ненаситени, като мастни киселини, мастни алкохоли, глицерилови есетери на мастни киселини, минерални и растителни масла и восъци, и стеаринов алкохол; и полиалкилен гликоли.
От тези полимери, акрилните полимери са предпочитани, по-специално Eudragit® RSPO - целулозните етери, по-специално хидроксиалкиленцелулоза и карбоксиалкиленцелулоза. Оралната форма за еднократно дозиране може да съдържа между 1% и 80% (тегловни) от най-малкото един хидрофилен или фидрофобен материал.
Ή“'1'···
Когато хидрофобният материал е въглеводород, въглеводородът има за предпочитане темепература на топене между 25°С и 90°С. Измежду въглеводородните материали с дълга верига се предпочитат мастни (алифатни) алкохоли. Оралната форма за еднократно дозиране може да съдържа до 60% (тегловни) от най-малкото един смилаем, въглеводород с дълга верига.
За предпочитане, оралната форма за еднократно дозиране съдържа до 60% (тегловно) от поне иден W полиалкиленов гликол.
Хидрофобният материел се избира за предпочитане от група, състояща се от алкилцелулоза, полимери и съполимери на акриловата и метакриловата киселини, шеллак, зеин, хидрогенирано масло от бобър, хидрогенирано растително масло, или тяхни смеси. При някои предпочитаните варианти за изпълнение на настоящето изобретение, хидрофобният продукт е фармацевтично приемлив акрилов полимер, вкючително, но без да се ограничават до полимери и съполимери на акриловата и метакриловата киселини, метил метакрилат, съполимери на метилметакрилата, етоксил метакрилати, цианоетил метакрилат, съполимер на аминоалкил метакрилата, поли(акрилова киселина), поли(метакрилова киселина), алкиламинов съполимер на метакриловата киселина, пол(метил метакрилат), (анхидрид) на поли(метакриловата киселина), полиметакрилат, полиакриламид, поли(анхидрид на метакриловата кисерина), и съполимери на глицидил метакрилата. При други варианти за изпълнение, хидрофобният материал се избира измежду материали като хидроксиал кил целулоза, като хидроксипропилметилцелулоза и смеси на горе-изброените.
Предпочитани хидрофобни материали са водонеразтворими, с по-малко или повече подчертани хидрофилни и/или хидрофобни черти. За предпочитане, хидрофобните материали, полезни при изобретението, имат точка на топене от приблизително 30°С до приблизително 200°С, за предпочитане от приблизително 45°С до приблизително 90°С. По-специално, хидрофобните материали могат да включват естествени или синтезирани восъци, мастни алкохоли (като лаурилов, миристилов, стеарилов, цетилов или за предпочитане цетостеарилов алкохол), мастни киселини, включително, но без да се ограничава до, естери на мастни киселини, глицериди на мастни киселини ( моно-, ди-, и три-глицериди, хидрогенирани масла, въглеводороди, нормални восъци, стеаринова киселина, стеарилов алкохол и хидрофобни и хидрофилни материали, притежаващи въглеводороден скелет. Подходящи восъци включват, например, пчелен восък, гликовосък, восък от бобър и карнаубски восък. За целите на настоящето изобретение, наподобяващо восък вещество се дефинира като който и да е материал, който обикновено е твърдо вещество при стайна температура и има температура на топене от приблизително 30°С до приблизително 100°С.
Подходящи хидрофобни материали, които се използуват съгласно настоящето изобретение включват храносмилателни, с дълга вериги (С8-С5о, по-специално Ci2С4о), заместени или незаместени въглеводороди, като мастни киселини, мастни алкохоли, глицерилови естери на мастни киселини, минерални и растетелни масла и естествени и синтетиичини восъци. Въглеводородите, притежаващи точка на топене между 25°С и 90°С са предпочитани. От ваглеводородните материали с дълги вериги се предпочитат при някои варианти за изпълнение мастните (алифатни) алкохоли. Оралната форма за еднократно дозиране може да съдържа до 60°С (тегловни) от поне един смилаем въглеводород с дълга верига.
За предпочитане, комбинация от два или павече хидрофобни материали са включват в лекарствените форми с матрикс. Ако се включи един допълнителен хидрофобен материал, той за предпочитане се избора измежду естествени и синтетични восъци, мастни киселини, мастни алкохоли, и тяхни смеси. Примерите включват пчелен восък, карнаубски восък, стеаринова киселина и стеаринов алкохол. Списъкът не се предполага да е изключителен.
Един специален подходящ матрикс включва най-малкото една водоразтворима хидроксиалкил целулоза, най-малкото един С14-С22 алифатен алкохол и, при желание, най-малкото един полиалкилен гликол. Тази поне една хидроксиалкил целулоза е за предпочитане хидрокси (Ci до С6) алкил целулоза, както хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и, по-специално, хидроксиетилцелулоза. Количеството на тази поне една хидроксиалкил целулоза в настоящата оралана форма за еднократно дозиране се определя, между другото, чрез прецизната скорост на необходимото отделяне на опиоид. Поне единият алифатен алкохол може да бъде, например, лаурилов алкохол, миристилов алкохол или стеарилов алкохол. При найп ред почитаните варианти за изпълнение на настоящата орална форма за еднократно дозиране, въпреки това, поне единият алифатен алкохол е цетилов алкохол или цетостеарилов алкохол. Количеството на поне единият алифатен алкохол в настоящата орална форма за еднократно дозиране се определя както по-горе, чрез прецизната скорост на отделяне на необходимия опиоид. Зависи, също така, дали поне един полиалкилен гликол присъства в или отсъства от оралната форма за еднократно дозиране. При отсъствие на поне един полиалкилен гликол, оралната форма за еднократно дозиране за предпочитатне съдържа между 20% и 50% (тегловни) от този поне един алифатен алкохол. Когато присъства поне един полиалкилен гликол в оралната форма за еднократно дозиране, тогава комбинираното тегло на този поне един алифатен алкохол и на поне единия полиалкилен гликол за хпредпочитане съставят между 20% и 50% (тегловни) от общата форма за еднократно дозиране.
При един вариант за изпълнение, съотношението на, например, поне едната хидроксиалкил целулоза или акрилова смола към поне единия алифатен алкохол/полиалкилен гликол определя, в значителна степен, скороста на отделяне на опиоида от формата за еднократно дозиране. Съотношение на поне едната хидроксиалкил целулоза към поне единия алифатен алкохол/полиалкилен гликол от между 1:2 и 1:4 е предпочитано, като съотношение от 1:3 и 1/4 е особено предпочитано.
Поне единият полиалкилен гликол може да бъде, например, пропилен гликол или, който е предпочитан, полиетилен гликол. Средното молекулно тегло на поне единия полиалкилен гликол е за предпочитане между 1,000 и 15,000, по-специално между 1,500 и 12,000.
Друг подходящ матрикс за контролирано отделяне би включвал алкилицелулоза (по-спациално етил целулоза), Ci2 зо С36 алифатен алкохол и, по желание, полиалкилен гликол.
При един друг предпочитан вариант за изпълнение, матриксът включва фармацевтично приемлива комбинация от поне два хидрофобни материала.
В допълнение към горните съставни части, матриксът с контролирано отделяне може да включва подходящи количества от други материали, например, разредители, смазващи вещества, спомагащи гранулирането вещества, оцветители, овкусители и плъзгащи се, които са конвенционални за фармацевтичното състояние на техниката.
МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПЕРЛИ НА ОСНОВАТА НА МАТРИКС
С цел да се улесни получаването на твърдо вещество, орална форма за еднократно дозиране с контролирано отделяне, съгласно настоящето изобретение, може да се използува който и да е метод, известен на специалистите в областа, за получаване на лекарствена форма с матрикс. Например, инкорпорирането в матрикса може да се осъществи, например, чрез (а) образуване на гранули, съдържащи поне една разтворима хидроксиалкил целулоза и опиоид или сол на опиоид; (Ь) смесеване на хидроксиалкил целулоза, съдържаща гранули с поне един Ci2-C35 алифатен алкохол; и (с) при желание, пресоване и оформяне на гранули.
За предпочитане, гранулите се образуват чрез гранулиране на влажно на хидроксиалкил целулоза/опиоид с вода. При един изключително предпочитан вариант за изпълнение на този метод, количеството на водата, която се прибавя по време на етапа на гранулиране на влажно е предпочитано между 1,5 и 5 пъти, по специално между 1,75 и 3,5 пъти, сухото тегло на опиоида.
При един друг вариант за изпълнение, средство оформящо сфери, заедно с активната съставка могат да се приведат в сферична форма, за да образуват сфероиди. Предпочита се микрокристална целулоза. Подходяща микрокристална целулоза е, например, материалът, продаван като Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation). При този вариант за изпълнение, в допълнение към активната съставка и средството образуващи сфери, сфероидите могат, също така, да съдържат свързващо средство. Подходящи свързващи средства, като нисък вискозитет, водоразтворими полимери, са добре извастни на специалистите в областа на фармацевтиката. Въпреки това, водоразтворима хидрокси низсша алкил целулоза, като хидроксипропилцелулоза, се предпочита. Допълнително (или алтернативно) сфероидите могат да включват водонеразтворим полимер, по-специално акрилов полимер, акрилов съполимер, като съполимер на метакрилова киселина-етил акрилат, или етил целулоза. При такива варианти за изпълнение, покритието с удължено отделяне включва обикновено хидрофобен материал, като (а) восък), било то самостоятелно или в смес с мастен алкохол; или (Ь) шеллак или зеин.
Екструдиране на Матрикс от Стопилка
Матрикси с удължено отделяне могат да се получат, също така, чрез техники на гранулиране на стопилка или екструдиране на стопилка, дотолкова доколкото използуваните техники не нарушават цялоста на формата на опиоид антагониста, която по същество не се отделя, по време на получаването на матрикса до степен, при която достатъчно количество от опиоид антагониста стане достъпно, за да се отделя в гастроинтестиналната система при орално прилагане. Алтернативно, етапа на екструдиране на стопилка може да се проведе с опиоид агониста, за да се получат частици с удължено отделяне на агониста, който след това може да се комбинра с формата на опиоид антагониста, която по същество не се отделя. Обикновено техниките на гранулиране на стопилка включват разтопяване на в нормално състояние твърд материал, например восък, и инкорпорирането на лекарствено средство в праообразно състояние. За да се получи форма за еднократно дозиране с удължено отделяне, може да се наложи да се инкорпорира едно допълнително хидрофобно вещество, например етилцелулоза или водонеразтворим акрилен полимер в разтопения восъчен хидрофобен материал. Примери за лекарствени форми с удължено отделяне, получени посредством техники на стопилка се откриват в патент на САЩ № 4,861,598 с заявител заявителя на настояящето изобретение, като следователно се включва в настоящето в целия си обем.
Допълнителният хидрофобен материал може да включва един или повече водонеразтворими восъко-подобни термопластични материали, по възможност смесени с един или повече восъко-подобни термопластични материали, които са по-малко хидрофобни, отколкото посочените един или повече водонеразтворими восъко-подобни термопластични материали. За да се постигне постоянно отделяне, отделните восъко-подобни термопластични материали в лекарствената форма трябва да са по същество неразградими и неразтворими в гастроинтестиналните течности по време на парвоначалните фази на отделяне. Полезни W водонеразтворими восъко-подобни термопластични материали могат да са тези с водоразтворимост, която е повисока от приблизително 1:5,000 (тег/тег).
В допълнение към горните съставни части, матриксът с удължено отделяне също може да съдържа подходящи количества от други материали, например, разредители, смазващи средства, свързващи средства, средства спомагащи гранулирането, оцветители, овкусяващи средства и средства за преплъзване, които са конвенционални за фармацевтичното състояние на техниката. Количествата на тези допълнителни материали трябва да е достатъчно за да достави желания ефект на желаната лекарствената форма.
В допълнение към горните съставки, матрикс, включващ екструдирани от стопилка множество частички може, също така, да съдържа подходящи количества от други материали, например, разредители, смазващи средства, свързващи средства, средства спомагащи гранулирането, оцветители, овкусяващи средства и средства за преплъзване, които са конвенционални за фармацевтичното състояние на техниката в количества до 50% тегловни от частиците при желание.
Специфичини примери на фармацевтично приемливи носители и инертни пълнители, които могат да се използуват за привеждането на оралните форми за еднократно дозиране в лекарствената форма са описани в Handvook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986), включено в настоящето като литературна справка.
Ексдудиране от Стопилка на Множество Частички
Получаването на подоходящ екструдиран от стопилка матрикс, съгласно настоящето изобретение може, например, да включва етапите на смесване на опиоидното обезболяващо средство заедно с най-малкото един хидрофобен материал и, за предпочитане, хидрофобен материал за получаване на хомогенна смес. След това хомогенната смес се нагрява до температура, достатъчна да омекоти сместа достатъчно за екструдирането й. Получената хомогенна смес след това се екструдира за да се образуват нишки. За предпочитане екструдатът се изстудява и се нарязва на множество частички чрез който и да е известен метод от състоянието на техниката. Нишките се охлаждат и се режат на множество частички. Множествени частички се смесват, след това, с частици опиоид антагонист с покритие, което прави антагониста по същество да не се отделя и се разделя на единични дози. Екструдатът е обикновено с диаметър от приблизително 0,1 до приблизително 5 mm и осигурява удължено отделяне на опиоид агониста за период от време от приблизително 8 до приблизително 24 часа.
Един оптимален метод за получаване на екструдиране на стопилка на настоящето изобретение включва директно зареждане в екструдер на хидрофобен материал, терапевтично активно средство, и едно оптимално свързващо средство; нагряване на хомогенната смес; екструдиране на хомогенната смес за да се образуват нишки; охлаждане на нишките, съдържащи хомогенната смес; срязване на нишките на частици с размер от приблизително 0,1 mm до приблизително 12 mm; и комбиниране на частиците с частици на опиоид антагонист с покритие и разделянето им на единични дози. В този аспект на изобретението, се реализира w относително непрекъснат производствен процес.
Диаметърът на отвора на екструдера или изходното отверстие също може да се регулира да променя дебелината на екструдираните нишки. Освен това, изходната част на екструдера не е необходима да е кръгла; тя може да е обла, правоъгална и др. Излизащите нишки могат да се намалят до частици чрез зползуване на рязяне с нагорещена жица, гилотина и др.
Системата за екструдиране от стопилка на множество ** частички може да е, например, под формата на гранули, сфероиди или пелети, в зависимост от изхода на екструдера. За целите на настоящето изобретение, термините “екструдирани от стопилка множество частички” и “система(и) за екстудиране от стопилка на множество частички” и “екструдирани от стопилка частички” трябва да се отнася до множество единици, за предпочитане в граници от подобен размер и/или форма и съдържащи едно или повече активни средства и един или повече инертни пълнители, включващи за предпочитане хидрофобен материал, както е описано в настоящето. В това отношение, екструдираните от стопилка множество частици са в граници от приблизително 0,1 до приблизително 5 mm. Освен това се разбира, че екструдираните от стопилка множество частици могат да са с каквато и да е геометрична форма в границите на този размер. Алтернативно, екструдатът може просто да се среже на желаната дължина и да се раздели на единични дози за еднократно дозиране на терапевтично активното средство без необходимост от етапа на образуване на сфери.
При един предпочитан вариант за изпълнение, орални форми за еднократно дозиране се получават така, че да включват ефективно количество от екструдираните от стопилка множество частици в капсули. Например, множество от екструдираните от стопилка множество частици може да се постави в желатинова капсула, в количество достатъчно да осигури ефективна доза с удължено отделяне когато усвои и влезе в контакт със стомашните течности.
При един друг предпочитан вариант за изпълнение, подходящо количестнво от екструдата от множество частички се комбинира с частици на опиоид антагониста с покритие и се пресова в орална таблетка, при използуване на конвенционално обурудване за таблетиране, при използуване на стандартни техники. Техники и състави за получаване на таблетки (пресовани и изляти), капсули (твърд и мек желатин) и пилюли също се описват в Remington Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (1980), включен в настоящето като литературна справка.
При един друг вариант за изпълнение, частиците на опиоид антагонист с покритие се добавят по време на процеса на екструдиране и на екструдата може да се придаде форма на таблетки, както е посочено в патент на САЩ № 4,957,681 (Klimesch et al.,), описан в повече подробности по-горе и включен в настоящето като литературна справка.
При желание, системите на екструдирани от стопилка множество частици с удължено отделяне или таблетки могат да са с покритие, или на желатинови капсули може да се нанесе покритие, с покритие с удължено отделяне, както описаните по-горе покрития с удължено отделяне. Такива покрития включват, за предпочитане, достатъчно количество хидрофобен материал, за получаване на ниво на прираст от приблизително 2 до приблизително 30 процента, въпреки че покривния слой може силно да зависи от физичните свойства на отделното използувано опиоидно обезболяващо съединение и желаната скорост на отделяне, измежду други.
Екструдираните от стопилка форми за еднократно дозиране на настоящето изобретение могат, също така, да включват екструдирани от стопилка множество частици, съдържащи едно или повече терапевтично активни средства, описани по-горе, преди и н капсул прането им. Освен това, формите за еднократно дозиране могат, също така, да включват известно количество опиоид антагонист с незабавано отделяне за бърз терапевтичен ефект. Опиоид антагонистът с незабавано отделяне може да се инкорпорира, например, като отдели пелети в желатинова капсула, или върху него може да се нанесе покритие върху повърхноста на множеството частици след получаване на формите за еднократно дозиране (например, покритие с контролирано отделяне или на основата на матрикс). Формите за еднократно дозиране на настоящето изобретение могат, също ’ЧИ*·' така, да съдържат комбинация от перли с контролирано отделяне и матрикс от множество частички, за достигане на желания ефект.
Лекарствените форми с удължено отделяне на настоящето изобретение за предпочитане бавно отделят опиоид агониста, например когато се храносмилат или са изложени на стомашни сокове, а после и на чревните течности. Профилът на удължено отделяне на есктрудираните от стопилка лекарствени форми на изобретението може да се промени, например, чрез промяна на количеството на забавящи средства, т.е., хидрофобен материал, чрез промяна на количеството на пластификатора, отнасящ се до хидрофобния материал, чрез въвеждане на допълнителни съставки или инертни пълнители, чрез променна на метода на производство, и др.
При един друг вариант за изпълнение на изобретението, есктрудираният от стопилка материал се получава без включване на опиоид агониста и/или на частици опиоид антагонист с покритие, които се добавят след екструдирането. Такива лекарствени форми характерно имат лекарствени средства, които са смесени заедно с екструдирания материал за матрикс, след което сместта се таблетира, с цел да се осигури бавно отделяне на опиоид агониста. Такива лекарствени форми могат да представляват предимства, например, когато тератепвитчо активната съставка, включена в лекарствената форма е чувствителна на температури, необходими за омекване на хидрофобния материал и/или забавящия материал.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИТЕ ВАРИАНТИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ
Следните примери илюстрират различни аспекти на настоящето изобретение. Те не трябва да се приемат като ограничаващи патентните претенции по какъвто и да е начин.
ПРИМЕР 1
В пример 1, лекарствена форма, която по същество не се отделя от един опиоид антагонист (налтрексон HCI) се получава чрез нанасяне на покритие върху частици налтрексон, като покритието прави антагониста да не се отделя по същество.
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единиици
Нанасяне
Налтрексон HCI 5,0
Захарни сфери (30/35 меша) 50,0
Opadry бяло Y-5-7068 2,5
Пречистена вода 42,5*
Покритие
Opadry бяло Y-5-7068 3,02
Пречистена вода 17,11*
Покритие без отделяне (за да не се отделя по същество опиоид агониста)
Eudragit RS30D \cyxo тегло) 12,10
Триетил цитрат 2,42
Талк 4,82
Пречистена вода 49,21*
Външно покритие
Opadry бяло Y-5-7068 4,12
Пречистена вода 23,35*
Общо 84,0
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
Ji»*
МЕТОД:
1. Приготвяне на Налтрексон НС! се разтваря в пречистена разтвора вода. След това се прибавя Opadry бяло и се продължава разбъркването до получаване на хомогенна дисперсия.
2. Нанасяне Горната дисперсия се нанася върху захарните сфери при използуване на устройство за нанасяне на покритие на кипящ слой.
3. Нанасяне на Приготвя се разтвор на покритие чрез покритие диспергиране на Opadry бяло в пречистена вода. Тази дисперсия се нанася върху захарните сфери с нанесен Налтрексон HCI, при използуване на устройство за нанасяне на покритие на кипящ слой.
4. Забавящо Приготвяне на разтвора на неотделящо покритие покритие чрез смесване на Eudragit RS30D, триетил цитрат, талк и пречистена вода.
Тази дисперсия се нанася върху нанесените захарни сфери с покритие, при използуване на устройство за нанасяне на покритие на кипящ слой.
5. Нанасяне на Приготвя се втори разтвор на покритие чрез покритие диспергиране на Opadry бяло в пречистена вода. Тази дисперсия се нанася при използуване на устройство за нанасяне на покритие на кипящ слой.
6. Обработка Сферите се обработват при 45°С за приблизително 48 часа.
ПРИМЕР 2
В пример 1, Лекарствена форма на един опиоид антагонист (налтрексон HCI), която по същество не се отделя, се получава чрез нанасяне на покритие от налтрексон HCI върху гранули. Гранулатът се състои от налтрексон HCI, диспергиран в матрикс, който прави антагониста да не се отделя по същество.
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица
Налтрексон HCI 5,0
Дикалциев фосфат 53,0
Поли (DI-лактид-Со-гликолид) полимер (PLGA) MW-100,000 12,0
Етил ацетат
Общо 70,0
* Използуван като носител за прилагане на PLGA полимер.
МЕТОД:
1. Изготвяне на PLGA се разтваря в етил ацетат чрез разтвор размесване.
2. Гранулиране Налтрексон HCI-ът и Дикалциевият фосфат се поставят чрез устройство за нанасяне на покритие на кипящ слой и се гранулира чрез разпръскване на горния разтвор.
- ПРИМЕР 3
В пример 3, лекарствена форма на един опиоид антагонист (налтрексон HCI), която по същество не се отделя, се получава във вид на екструдирани пелети на налтрексон HCI.
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица
Налтрексон HCI 5,0
Eudragit RSPO 180,0
Стеарилов алкохол 55,0
Общо 240,0
МЕТОД:
1. Смилане Стерилни алкохолни люспи се пропускат през удърна мелница.
2. Смесване Налтрексон HCI, Eudragit и смления стеарилов алкохол се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
4. Охлаждане Нишките се оставят да се охладят на конвейра.
5. Пелетизиране Охладените нишки се на рязват на пелети чрез използуванена Pelletizer
6. Скриниг Пелетите се скринират и се събират порции през сито с опоределен размер.
ПРИМЕР 4
Таблетки с контролирано отделяне на хидрокодон битартрат с перли налтрексон HCI
Съставки Amt/единица
Хидрокодон битартрат 30,0
Стеарилов алкохол 44,0
Безводен дикалциев фосфат (прахообразен) 62,0
Микрокристална целулоза 62,0
Глицерил бехенат 20,0
Налтрексон HCI перли 84,0
(Пример 1)
Магнезиев стеарат 2,0
Opadry червено 10,0
Дикалциев фосфат 53,0
Пречистена вода 56,7*
Общо 314,0
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
Ши*
1. Смилане
Стерилни алкохолни люспи се пропускат
2. Смесване през оксилираща мелница.
Хидрокодон битартрат, смления стеарилов алкохол, безводен Дикалциев фосфат, микрокристалана целулоза и Глицерил бехенат се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране
Смесеният материал непрекъснато се
4. Охлаждане
5. Смилане
6. Смесване
7. Пресоване подава в екструдер с двоен винт и се събира получения загрят материал на конвейра.
материалът се оставят да се охлади на конвейра.
Охладенияят екструдат се смила при използуване на оксилираща мелница Смесва се смлян екструдат, Налтрексон HCI перли (от пример 1) и магнезиев стеарат. Пресоват се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
8. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие
покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 5
Таблетки с контролирано отделяне на хидрокодон битартрат с гранулиран налтрексон HCI
Съставки Amt/единица
Хидрокодон битартрат 30,0
Стеарилов алкохол 44,0
Безводен дикалциев фосфат (прахообразен) 62,0
Микрокристална целулоза 62,0
Глицерил бехенат 20,0
Налтрексон HCI гранулат (Пример 2) 70,0
Магнезиев стеарат 2,0
Opadry червено 10,0
Пречистена вода 56,7*
Общо 300,0
* Остава в продукта като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Смилане Стерилни алкохолни люспи се прекарват през оксилираща мелница.
2. Смесване Хидрокодон битартрат, смления стеарилов
3. Екструдиране
4. Охлаждане
5. Смилане
6. Смесване
7. Компресиране
8. Нанасяне на покритие
I алкохол, безводен Дикалциев фосфат, микрокристалана целулоза и Глицерил бехенат се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събира получения загрят материал на конвейра.
Екструдатът се оставят да се охлади на конвейра.
Смила се охладения екструдат при използуване на оксилираща мелница.
Смесва се със смлян екструдат, Налтрексон HCI гранулат (от пример 2) и магнезиев стеарат.
Компресират се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
Приготвя се се разтвор на филм покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 6
Таблетки с контролирано отделяне на оксикодон HCI с налтрексон HCI перли
Съставки Amt/единица
Оксикодон HCI 20,0
Сушена при разпрзпръскване лактоза 59,25
Повидон 5,0
Eudragit RS 30D (сухо тегло) 10,0
Триацетин 2,00
Стеарилов алкохол 25,00
Талк 2,50
Магнезиев стеарат 1,25
Налтрексон HCI перли (пример 1) 84,00
Opadry розово 6,00
Пречистена вода 34,00*
Общо 215,00
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Изготвяне на Пластифицира се Eudragit с триацетин чрез
разтвора размесване.
2. Гранулиране Поставя се Оксикодон HCI, изсушена при разпръскване на лактозата и повидон в гранулатор на кипящ слой и се прилага горния разтвор.
3. Смилане
4. Сушене
5. Овосъчаване
6. Охлаждане
7. Смилане
8. Смесване
9. Пресоване
Гранулатът се прекарва през ротационен импелерна мелница.
Гранулатът се съши, ако съдържанието на влага е много високо.
Стопява се стеариловия алкохол и восъка от горния гранулат чрез прибавяне на стопен стеарилов алкохол към гранулата по време на смесването.
Овосъченият гранулатът се охлажда в сушилня на кипящ слой.
Охладеният овосъчен гранулат се пропуска през ротационен импелерна мелница.
Смесва се смления овосъчен гранулат, талк, магнезиев стеарат и Налтрексон HCI перли (от пример 1).
Пресоват се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
10. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 7
Таблетки с контролирано отделяне на оксикодон HCI с налтрексон HCI 89
Съставки Amt/единица
Оксикодон HCI 20,0
Сушена при разпрзпръскване лактоза 59,25
Повидон 5,0
Eudragit RS 30D (сухо тегло) 10,0
Триацетин 2,00
Стеаринов алкохол 25,00
Талк 2,50
Магнезиев стеарат 1,25
Налтрексон HCI гранулат (пример 2) 70,00
Opadry розово 6,00
Пречистена вода 34,00*
Общо 201,00
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Изготвяне на
Пластифицира се Eudragit с триацетин чрез разтвора размесване.
2. Гранулиране
Поставят се Оксикодон HCI, сушена при горния разтвор.
разпрзпръскване лакстоза и повидон в гранулатор на кипящ слой и се прилага
3. Смилане
4. Сушене
Гранулатът се прекарва през ротационен импелерна мелница.
Гранулатът се съши, ако съдържанието на влага е много високо.
5. Овосъчаване Стопява се стеариловия алкохол и восъка от горния гранулат чрез прибавяне на стопен стеарилов алкохол върху гранулата
6. Охлаждане
7. Смилане
8. Смесване по време на смесването.
Овосъчченият гранулатът се охлажда в сушилня на кипящ слой.
Охладеният Овосъчен гранулат се пропуска през ротационна импелерна мелница
Смесва се смления овосъчен гранулат, талк, магнезиев стеарат и Налтрексон HCI гранулат (от пример 2).
4*
9. Компресиране Компресират се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
10. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 8
Капсули с контролирано отделяне на хидроморфон HCI с налтрексон HCI екструдирани пелети
Съставки Amt/единица
Хидроморфон HCI 12,0
Сушена при разпрзпръскване лактоза 59,25
Eudragit RS 30D (сухо тегло) 76,5
Етилцелулоза 4,5
Стеарилов алкохол 27,0
Налтрексон HCI пелети (пример 3) 240,0
Твърди желатинови капсули V
Общо 360,00
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Смилане
Стеарилни алкохолни люспи се пропускат
2. Смесване
3. Екструдиране през ударна мелница.
Хидроморфон HCI, Eudragit, етилцелулоза и смленият стеарилов алкохол се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
конвейра.
4. Охлаждане
Нишките се оставят да се охладят на
5. Пелетизиране Охладените нишки се режат на пелети при използуване на Пелетизатор.
6. Скриниране Пелетите се скринират и се събират порции през сито с опоределен размер.
7. Инкапсулиране Екструдираните пелети хидроморфон HCI се пълнят при 120 mg и Налтрексон HCI пелети (от пример 3) при 240 mg в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР 9
Таблетки с контролирано отделяне на хидрокодон битартрат с налтрексон HCI перли
Съставки Amt/единица
Хидрокодон битартрат 30,0
Стеарилов алкохол 44,0
Безводен дикалциев фосфат (прахообразен) 62,0
Микрокристална целулоза 62,0
Глицерил бехенат 20,0
Налтрексон HCI перли (Пример 1) 84,0
Магнезиев стеарат 2,0
Opadry червено 10,0
Пречистена вода 56,7*
Общо 314
* Остава в продукта като остатъчна влага.
100
МЕТОД:
1. Смилане
2. Смесване
3. Екструдиране
4. Охлаждане
5. Смилане
6. Смесване
7. Компресиране
8. Нанасяне на покритие
Стеарилни алкохолни люспи се пропуссат през удърна мелница.
Хидрокодон битартрат, смлян стеаринов алкохол, безводен дикалциев фосфат, микрокристална целулоза и глицерин беханат се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събира получения затоплен материал на конвейра.
Екструдатът се оставя да се охлади на конвейра.
Смила се охладения екструдат при използуване на оксилираща мелница.
Смесва се смлян екструдат, Налтрексон HCI перли (от пример 1) и магнезиев стеарат.
Компресират се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
Приготвя се се разтвор на филм покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
101
ПРИМЕР 10
Таблетки с контролирано отделяне на хидрокодон битартрат с налтрексон HCI гранулат
Съставки Amt/единица
Хидрокодон битартрат 30,0
Стеарилов алкохол 44,0
Безводен дикалциев фосфат (прахообразен) 62,0
Микрокристална целулоза 62,0
Глицерил бехенат 20,0
Налтрексон HCI гранулат (Пример 2) 70,0
Магнезиев стеарат 2,0
Opadry червено 10,0
Пречистена вода 56,7*
Общо 300,5
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Смилане
Стеарилни алкохолни люспи се пропускат
2. Смесване през удърна мелница.
Хидрокодон битартрат, смлян стеарилов алкохол, безводен дикалциев фосфат, микрокристална целулоза и глицерил беханат се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране
Смесеният материал непрекъснато се
102
подава в екструдер с двоен винт и се събира получения затоплен материал на конвейра.
4. Охлаждане Екструдатът се оставя да се охлади на конвейра.
5. Смилане Смила се охладения екструдат при използуване на оксилираща мелница.
6. Смесване Смесва се смления екструдат, Налтрексон HCI гранулат (от пример 2) и магнезиев стеарат.
7. Компресиране Компресират се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
8. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие
покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕРИ
Таблетки с контролирано отделяне на оксикодон HCI с налтрексон HCI перли
Съставки Amt/единица
Оксикодон HCI 20,0
Сушена при разпрзпръскване лактоза 58,75
Повидон 5,0
Eudragit RS 30D (сухо тегло) 10,0
Триацетин 2,00
103
Стеаринов алкохол 25,00
Талк 2,50
Магнезиев стеарат 1,25
Налтрексон HCI перли (пример 1) 84,00
Opadry розово 6,00
Пречистена вода 34,00*
Общо 215,00
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
'W
МЕТОД:
1. Изготвяне на Пластифицира се Eudragit с триацетин чрез разтвора размесване.
2. Гранулиране
Поставя се Оксикодон HCI, Сушена при разпрзпръскване лакстозата и повидон в гранулатор на кипящ слой и се прилага горния разтвор.
3. Смилане
Гранулатът се прекарва през ротационен импелерна мелница.
4. Сушене
Гранулатът се суши, ако съдържанието на
5. Овосъчаване влага е много високо.
Стопява се стеариловия алкохол и восъка от горния гранулат чрез прибавяне на стопен стеаринов алкохол върху гранулата
6. Охлаждане
7. Смилане по време на смесването.
Овосъченият гранулатът се охлажда в сушилня на кипящ слой.
Охладеният овосъчен гранулат се прекарва
104
през ротационна импелерна мелница.
8. Смесване Смесват се смлян восъчен гранулат, талк, магнезиев стеарат и Налтрексон HCI перли (от пример 1).
9. Компресиране Компресират се получените гранули при използуване на таблетираща преса.
10. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие
покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 12
Таблетки с контролирано отделяне на оксикодон HCI с налтрексон HCI гранулат
Съставки Amt/единица
Оксикодон HCI 20,00
Сушена при разпрзпръскване лактоза 58,75
Пиводон 5,00
Eudragit RS 30D (сухо тегло) 10,00
Триацетин 2,00
Стеарилов алкохол 25,00
Талк 2,50
Магнезиев стеарат 1,25
Налтрексон HCI гранулат (прлимер 2) 70,00
Opadry Pink 6,00
105
Пречистена вода 34,00* 34,00
Общо 210,00 * Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Изготвяне на Пластифицира се Eudragit с триацетин чрез разтвора размесване.
2. Гранулиране
Поставя се Оксикодон HCI, сушена при
3. Смилане разпрзпръскване лакстозата и повидон в гранулатор на кипящ слой и се прилага горния разтвор.
Гранулатът се прекарва през ротационен
4. Сушене импелерна мелница.
Гранулатът се суши, ако съдържанието на влага е много високо.
5. Овосъчаване
Стопява се стеариловия алкохол и восъка от горния гранулат чрез прибавяне на стопен стеарилов алкохол върху гранулата
6. Охлаждане
7. Смилане по време на смесването.
Овосъченият гранулат се охлажда в сушилня на кипящ слой.
Охладеният овосъчен гранулат се пропуска
8. Смесване през ротационна импелерна мелница Смесва се смлян овосъчен гранулат, талк, магнезиев стеарат и Налтрексон HCI гранулат (от пример 2).
използуване на таблетираща преса.
9. Компресиране Компресират се получените гранули при
106
10. Нанасяне на Приготвя се се разтвор на филм покритие покритие чрез диспергиране на Opadry в пречистена вода и се прилага върху сърцевината на таблетките.
ПРИМЕР 13
Капсули с контролирано отделяне на хидроморфон HCI с налтрексон HCI екструдирани пелети
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица
Хидроморфон HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,0
Етилцелулоза 4,5
Стеарилов алкохол 27,0
Налтрексон HCI пелети (пример 3) 240,0
Твърди желатинови капсули V
Общо 360,00
* Остава в продукта единствено като остатъчна влага.
МЕТОД:
1. Milling Стеарилни алкохолни люспи се пропускат през удърна мелница.
2. Смесване Хидроморфон HCI, Eudragit, етилцелулоза и смления стеарилов алкохол се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране Смесеният материал непрекъснато се
107
подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
4. Охлаждане Нишките се оставят да се охладят на конвейра.
5. Пелетизиране Охладените нишки се режат на пелети при използуване на Пелетизатор.
6. Скриниране Пелетите се скринират и се събират и се събират порции през сито с опоределен размер.
7. Инкапсулиране Екструдираните пелети хидроморфон HCI се пълнят при 120,0 mg и Налтрексон HCI пелети (от пример 3) при 240 mg в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР 14 mg таблетки на оксикодон хидрохлорид с контролирано отделяне - органично производство оксикодон хидрохлорид (10 mg /таблетка) и сушена при разпрзпръскване лактоза (71,25 mg/таблетка) се прехвърлят в подходящ размер миксер за приблизително 6 минути. Eudragit® RS РМ на прах (6 mg/таблетка) се диспергират в етанол. Докато праховете се смесват, те се гранулират с дисперсията и смесването продължава до получаването на влажна гранулирана маса. Добавя се допълнително етанол при необходимост, за да се достигне крайната точка на гранулиране. Гранулатът се прехвърля в сушилня с кипящ слой и се суши при 30°С, след което се пропуска през 12-меша сито. Останалият Eudragit® RS PM (9 mg/таблетка) се диспергира в разтворител от 90 части етанол и 10 части пречистена вода; и се разпръсква
108 върху гранулите на кипящ слой в гранулатор/сушилня при 30°С. След това гранулатът се прекарва през 12-меша сито. Стеарилов алкохол (25 mg/таблетка) се топи при приблизително 60-70°С. Горещите гранули се връщат в миксера. По време на смесването се добавя разтопен стеарилов алкохол. Гранулите с нанесено покритие се отстраняват от миксера и се оставят да се охладят. След това, те се прекарват през 12-меша сито. След това гранулатът се смесва с частици налоксон (приблизително 1-5 mg на таблетка) с покритие, което прави налоксона по същество да не се отделя, фармацевтично приемливи инертни пълнители за таблетиране, например талк и магнезиев стеарат в подходящ смесител и се пресоват на таблетки.
Частиците налоксон са с диаметър от приблизително 0,5 до 2 mm. Частиците налоксон с покритие, което прави налоксонът по същество да не се отделя могат да се получат чрез разпръскване върху частиците на покривиния състав, включващ целулозен полимер или акрилен полимер, който е неразтворим във вода и непроницаем за налоксон. Подходящите частици включват гранули, пелети, сфероиди и перли, съдържащи налоксон. Когато частиците са перли или пелети, те могат да се получат чрез разтваряне на налоксон в разтвор и разпръскването му върху инертни перли или пелети.
За предпочитане, покривният състав включва Eudragit® RS, който може да се използува под формата на водна суспенсия и в комбинация с пластификатор, като например, ацетил триетилцитрат и/или трибутил цитрат.
109
За предпочитане, покривният състав включва Eudragit® RS, който може да се използува под формата на водна суспенсия и в комбинация с пластификатор, като например, ацетил триетилцитрат и/или ацетил трибутил цитрат.
ПРИМЕР 15
Ораланата форма за еднократно дозиране, съгласно настоящето изобретение може да се приложи върху пациенти за да предостави облекчаване на болката. Орланата форма за еднократно дозиране може да включва орално ефективно количество на опиоид агонист и опиоид антагонист, който по същество е направен да се отделя.
Когато формата за еднократно дозиране се прилага орално и се доставя на гастроинтестиналния тракт на пациента, който е в нужда от болкоуспокояваша терапия, опиоид агонистът се отделя от формата за еднократно дозиране по време на нормалното храносмилане, като по този начин доставя болкоуспокояващ ефект на пациента. Но / опиоид антагонистът, тъй като е направен да не се отделя по същество, не се отделя по същество по време на неговото преминаване през гастроинтестиналната система. За предпочитане, формата на антагониста, която не се отделя по същество е устойчива на лаксативни средства (минерални масла), използувани за управляване на забавянето при чревното преминаване, или състояние на ахлоридрия. Пациенти, които приемат оралната форма за еднократно дозиране, както е предписано, без да смесва с нея (например, чрез механично разклащане, или разтваряне в разтворител), нямя да получат опиоид антагониста абсорбиран в достатъчно
10
It
количество по време на който и да е интервал от времеу по време на дозирането на лекарствената форма, така че ефективноста на опиоид агониста е намалена или елиминирана от антагониста. С други думи, количеството на опиоид антагонист, отделено от формата за еднократно дозиране (когато се прилага орална в интактно състояние) и абсорбирано от гастроинтестиналния тракт и акумулирано в тялото на пациента, не достига до нивото, което значително въздейства върху или променя болкоуспокояващото действие на дозата на опиоид агониста, включена във формата за еднократно дозиране.
ПРИМЕР 16
Метод за предотвратяване на злоупотреба с опиоид агонист
Оралната форма за еднократно дозиране, съгласно настоящето изобретение, може да се използува за предотвратяване на потенциалната злоупотреба с опиоид агонист, който се съдържа в нея. Оралната форма за еднократно дозиране съдържа опиоид агонист в комбинация с опиоид антагонист. Опиоид антагонистът присъства във форма, която по същество не се отделя по време на храносмилането. Следователно, когано оралната форма за еднократно дозиране се достави до гастроинтестиналния тракт орално, както се очаква, без да е била смесена със, антагонистът по същество е предпазен от това да бъде отделен в гастроинтестиналната система. Но ако оралната форма за еднократно дозиране е била смесена с например, чрез механично разклащане (например, раздробяване, in срязване, смилане), загрята (например, температури надвишаващи 45°С, за предпочитане между 45 и 50°С) или разреждане на формата за еднократно дозиране в разтворител (със или без нагряване), формата за еднократно дозиране се оцветява от опиоид антагониста, който сега става достъпен да омекоти действието на опиоида. Така, когато формата за еднократно дозиране се сдъвче, счупи или разтвори в разтворител, и след това се приложи орално, интраназално, парентерално или под езика, действието на опиоиод агониста е поне частично блокирано от опиоид антаготиста.
ПРИМЕР 17
При това изследване върху хора, 12 субекта със зависимост от морфин се оценяват за скоростно отказване, след прилагане на таблетки хидрокодон с незабавно отделяне, прилагани едновремено с доза налтрексон в граници от 0,25 до 8 mg. Експерименталниният проект е единично сляп, единична доза, плацебо-контролиране с нарастваща доза налтрексон. След прилагане на изследваните лекарствени средства, субективни и физиологични измервания на злоупотреба с отговорноста и отказването се правят през 32-кратна граница на дози налтраксон. Данните подсказват, че доза от 1 mg налтрексон, опиоид-зависими субекти демонстрират по-малка склонност на агониста по отношение на комбинацията с плацебо и се достига концентрация в плазмата от 50% от максималния резултат на симптома на отказване.
112
ПРИМЕР 18
Това е рандомизиран, двойно-сляп плацебо контролиран опит, изследващ прага на отказване, индуциран от налтрексона с незабавно отделяне при 12 субекти със зависимост от метадон. Докато се осъществява изследването, един междинен анализ показва, че 0,5 mg от налтрексона е способен да предизвика признаците и симптомите на отказване сред тази популация. Тези изследвания подсказват, че дозата на налтрексона, който е необходим да предизвика симптоми на отказване в зависими от опиоиди субекти се разполага между 0,25 и 1 mg.
ПРИМЕР 19
Това е рандомизиран, единично-сляп, единична доза, плацебо контролиран 10-кратно кръстосан опит, разглеждащ ефекта от налтрексона върху субективните и физиологичните ефекти на 15 mg хидрокодон при 16 нормални субекта. Дозите на налтрексона са в граници между 0,4 до 12,8 mg. В това изследване 0,4 mg налтрексон е в състояние да прояви антагонистично действие срещу няколко от централно медиираните опиоидни ефекти на хидрокодона, включително стеснение на зеницата. На основата на тези данни, значително по-ниски дози под 0,25 mg налтрексон показват слаб антагонизъм на едновременния агонист. Това се поддържа от липсата на признаци на отказване, наблюдавани при субекти от пример 17, които са получили 0,25 mg.
Клиничните данни за примери 17, 18 и 19 подсказват, че биодостъпни, непосредстево отедтелящи се дози от 0,125 mg налтрексон (или еквивалентно бързо отделяне от форма за
113 еднократно дозиране с контролирано отделяне) не засягат болкоуспокояващото действие до някаква значима степен, докато по-големо бързо отделяне на биодостъпни лекарствени средства ( 0,25 mg или повече) го прави. Тези клинични данни показват, че натоварването на налтрексона в матрикса на опиоида за този пример, при съотношение от 1:15 до 1:30 mg налтрексон/mg хидрокодон, и че съотношението на смесен/интактен отделяне е най-малкото 4:1 и за предпочитане по-високо. Или алтернатевно, може да се дефинира, че по-малко от 0,25 mg налтрексон се отделят от интактната форма за еднократно дозиране, и 0,25 mg или повече налтрексон от раздробената форма за еднократно дозиране.
ПРИМЕР 20
Налтрексон HCI перли
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица (mg)
Етап 1. лекарствени слоеве Налтрексон HCI 0,6
Non-pareil перли (30/35 меша) 61,4
Opadry clear (хидироксипропилметил целулоза) 0,6
вода
114
Етап 2. анионно полимерно покритие Eudragit L30D (сух) 6,3
Трибутилцитрат 1,6
Талк 3,1
Вода (изпарена по време на процеса)
Етап 3. покритие с удължено отделяне Eudragit RS30D (сух) 17,9
Трибутилцитрат 4,5
Талк 8,8
Вода (изпарена по време на процеса)
Етап 4. запечатващо покритие Opadry clear (хидироксипропилметил целулоза) 3,2
Вода (изпарена по време на процеса)
Общо (на суха основа) 108
Метод на производство на перли
1. Налтрексон HCI и Opadry clear се разтварят във вода. Лекарственият разтвор се разпръсква над non-pareil перли в покривно устройство на кипящ слой с Wurster инсерт.
2. Диспергира се Eudragit L30D, трибутилцитрат и талк във вода. Дисперсията се разпръсква над перли с
115 лекарствено покритие в покривно устройство на кипящ слой.
3. Диспергира се Eudragit RS30D, трибутилцитрат и талк във вода. Дисперсията се разпръсква над перли с лекарствено покритие в покривно устройство на кипящ слой.
4. Разтваря се Opadry clear във вода. Разтворът се разпръсква вад перли в покривно устройство на кипящ слой.
5. Обработка на перлите при 60°С за 24 часа.
Метод на разреждане
1. Апарат-USP тип II (Paddele), 75 rpm при 37°С
2. Време на пробата : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Среда: SGF за един час/ SIF след това
Аналитичен метод: Високо Ефективна Течна Хроматография
Резултати и разисквания:
Открива се, че перлите резултати от разлагането: (108 nig) дават следните
Време (часове) 1 2 4 12 24 36
Среден % наразтваряне nd nd nd nd 6,0 10,0
nd = не е измерено
Резултатите от разреждането показват, че единствено около 10% налтрексон HCI (0,06 mg) от налтрексона HCI се отделят след 36 часа в банята за разреждане. Тези перли
116 няма да са биодостъпни, ако не се приемат орално раздробени.
Налтрексон HCI е силно водоразтворим. Той клони към миграция през филма за удължено отделяне по време на процеса на нанасяне на водно покритие (етап 3). Ако миграцията се осъществи по време на този етап на нанасяне на покритие, филмът ще стане порьозцен по време на розграждането и скоростта на отделяне на лекарственото средство би била относително висока. Анийонното покритие (етап 2) образува водонеразтворим комплексен слой с протонираната сол на налтрексон HCI и би предотвратил миграцията на лекарственото средкство през следващото нанасяне на покритие за удължено отделяне.
Разреждане на счупени перли
Метод на симулирано смесване
Приблизително 108 mg налтрексон перли се смилат в хаванче с пестик на прах за иследване на разреждането.
Метод на разреждане - както по-горе
Резултати и разисквания:
Открива се, че счупените перли (108 mg) дават следните резултати от разлагането:
Време (часове) 0,25 0,5 1
Среден % 91 100 104
наразтваряне
Так може да се види, че в часа 1, от интактните перли, няма откриваемо отделяне на NTX, докато когато са счукани,
117 всичкият NTX, 0,6 mg се отделя. Това е представено графично на фигура 1. Следователно съотношението на счукани/интактни в часа 1 е 100:0 и това е повече от критерия с > 4:1, както се заключава от примери 17,18 и 19.
ПРИМЕР 21
Оксикодон IR капсули с перли налтрексон
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица* (mg)
Етап 1. лекарствени слоеве Оксикодон HCI 5,0
Non-pareil перли (30/35 меша) 1,25
хидироксипропилмети л целулоза (НРМС) 54,35
Вода (изпарена по време на процеса)
Етап 2. Филм покритие Opadry Butterscotch 1,2
Вода (изпарена по време на процеса)
Етап 3. Инкапсулираре OxyIR перли (етап 2) 62,5
Налтрексон перли (пример 20)* 108
* За да се защитят OxyIR перлите, налтрексон перли ще имат необходимост да се използува Opadry Butterscotch като запечатващо покритие при етап 4, пример 20.
118
Метод на производство
1. OxyIR HCI и НРМС се разтварят във вода. Лекарственият разтвор се разпръсква над non-pareil перли в покривно устройство на кипящ слой с Wurster инсерт.
2. Разтваря се оцветеният Opadry във вода. Върху перлите с лекарствено средство се нанася филм покритие в покривно устройство на кипящ слой.
3. Смесват се равни количества OxyIR перли и налтрексон перли. Инкапсулират се в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР 22
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица* (mg)
Етап 1. зареждане на лекарствено средство Морфин сулфат 60,0
Неосезаема лактоза 12,0
Eudragit RS30D 2,0
Povidone 3,5
Nupareil PG 30/35 16,8
Opadry blue 4,9
вода
Етап 2. Покритие за контролирано отделяне MSIR перли (етап 1) 99,2
Eudragit RSOD 4,712
Eudragit RL30D (cyx) 0,248
119
Триетил цитрат 0,992
Талк 1,884
Opadry blue 5,639
Вода
Етап 3. Инкапсулиране MSCR перли (по-горе) 212
Налтрексон перли (пример 20)* 108
* За защита на MSCR перли, перлите налтрексон ще имат необходимост да се използува Opadry blue като запечатващо покритие при етап 4, пример 22.
Метод на производство
1. Диспергира се Povidone и Eudragit RS30D, във вода. Смесват се морфин сулфата и лактозата.
2. Перлите се зареждат на роторен процесор. Рапръсква лекарствения прах и свързващият разтвор нъд перлите.
3. Нанася се филм покритие върху горните перли в роторен процесор.
4. Диспергира се Eudragit RS30D, RL30D, триетил цитрат, талк и във вода. Върхе горните перли се нанася Wurster insert в покривно устройство на кипящ слой.
5. Обработените перли (MSCR перли).
6. Смесват се равни количества MSCR перли и налтрексон перли. Инкапсулират се в твърди желатинови капсули.
120
ПРИМЕР 23
Налтрексон HCI екструдирани пелети
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица* (mg)
Налтрексон перли 2,0
Eudragit RSPO 88,0
Стеаринов алкохол 15,0
Стеарилна киселина 15,0
Бутилиран хидрокситолуен (ВНТ) 1,0
Общо 121,0
Метод:
1. Смилане
2. Смесване
Стеарилни алкохолни люспи се пропускат през мелница.
Налтрексон HCI, Eudragit, смленият стеаринов алкохол, стеаринова киселина и ВНТ се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране
Смесеният материал непрекъснато се
4. Охлаждане подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
Нишките се оставят да се охладят на конвейра.
6. Скриниране
5. Пелетизиране
Охладените нишки се режат на 1 mm пелети при използуване на Пелетизатор.
Пелетите се скринират и се събират
121 желаните порции през сито с опоределен размер.
Метод на разреждане
1. Апарат-USP тип II (Paddele), 75 rpm при 37°С
2. Време на пробата : 1,2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Среда: SGF за един час/ SIF след това
4. Аналитичен метод: Високо Ефективна Течна Хроматография
Резултати:
Открива се, че перлите (108 mg) дават следните резултати от разлагането:
Време 1 (часове) 2 4 8 12 24 36
Среден % на 1,3 разтваряне 2,6 2,9 3,6 4,0 5,2 6,2
Симулиран процес на смесване
Пелетите налтрексон се смилат в хаванче с пестик на прах за иследване на разреждането.
Метод на разреждане: както по-горе
Резултати:
Време (часове)
Среден % на разтваряне
33,5
122
ПРИМЕР 24
Налтрексон HCI екструдирани пелети
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица* (mg)
Налтрексон перли 2,0
Eudragit RSPO 96,0
Стеарилов алкохол 22,0
Дибазичен калциев фосфат 6,0
Бутилиран хидрокситолуен (ВНТ) 1,0
Общо 127,0
Метод:
1. Смилане Стеарилни алкохолни люспи се пропускат през мелница.
2. Смесване Налтрексон HCI, Eudragit, смленият
г Ч»- стеарилов алкохол, дибазичния калциев фосфат и ВНТ се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
4. Охлаждане Нишките се оставят да се охладят на конвейра.
5. Пелетизиране Охладените нишки се режат на 1 mm пелети при използуване на Пелетизатор.
123
6. Скриниране Пелетите се скринират и се събират порции през сито с опоределен размер.
Метод на разреждане
1. Апарат-USP тип II (Paddele), 75 rpm при 37°С
2. Време на пробата : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Среда: SGF за един час/ SIF след това
4. Аналитичен метод: Високо Ефективна Течна Хроматография
Резултати:
Открива се, че перлите (108 mg) дават следните резултати от разлагането:
Време 1 (часове) 2 4 8 12 24 36
Среден % на 3,1 разтваряне 5,9 8,9 12,2 14,7 19,9 24,6
Симулиран процес на смесване
Пелетите налтрексон се смилат в хаванче с пестик на прах за иследване на разреждането.
Метод на разреждане: както по-горе
Резултати:
Време (часове) 1
Среден % на разтваряне 36,4
Следователно отделянето от интактните пелети е 0,062 mg в часа 1, а когато са начупени е 0,728 mg в часа 1. това
124 съотношение на счупени към инатктни също е по-голямо от 4:1. представено е глафично на фигура 24.
ПРИМЕР 25
Вероятни капсули на хидроморфон HCI CR с налтрексон HCI екструдирани пелети
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица (mg)
Хидроморфон HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Етилцелулоза 4,5
Стеаринов алкохол 27,0
Налтрексон HCI пелети (пример 23) 121,0
Твърди желатинови капсули V
Общо 241,0
Метод:
1. Смилане
2. Смесване
3. Екструдиране
4. Охлаждане
Стеарилните алкохолни люспи се прекарват през удърна мелница.
Хидроморфон HCI, Eudragit, етилцелулоза и смленият стеаринов алкохол се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка. Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра. Нишките се оставят да се охладят на ”
125
5. Пелетизиране
6. Скриниране
7. Инкапсулиране конвейра.
Охладените нишки се режат на пелети при използуване на Пелетизатор.
Пелетите се скринират и се събират желаните и се събират порции през сито с опоределен размер.
Екструдираните пелети хидроморфон HCI се пълнят при 120,0 mg и Налтрексон HCI пелети (от пример 23) при 121 mg в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР 26
Вероятни капсули на хидроморфон HCI CR с налтрексон
HCI екструдирани пелети
ФОРМУЛА:
Съставки Amt/единица
Хидроморфон HCI 12,0
Eudragit RSPO 76,5
Етилцелулоза 4,5
Стеаринов алкохол 27,0
Налтрексон HCI пелети (пример 24) 127,0
Твърди желатинови капсули V
Общо 247,00
Метод:
1. Смилане
Стеарилни алкохолни люспи се прекарват
126
през удърна мелница.
2. Смесване Хидроморфон HCI, Eudragit, етилцелулоза и смленият стеарилов алкохол се смесват в смесителен апарат с двойна обвивка.
3. Екструдиране Смесеният материал непрекъснато се подава в екструдер с двоен винт и се събират получените нишки на конвейра.
4. Охлаждане Нишките се оставят да се охладят на конвейра.
5. Пелетизиране Охладените нишки се режат на пелети при използуване на Пелетизатор.
6. Скриниране Пелетите се скринират и се събират желаните и се събират порции през сито с опоределен размер.
7. Инкапсулиране Екструдираните пелети хидроморфон HCI се пълнят при 120,0 mg и Налтрексон HCI пелети (от пример 24) при 127 mg в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР 27А
Налтрексонови CR перли
Перли с контролирано отделяне на налтрексон се разработват, така че да може да се инкорпорира в гланулат на опиоид с контролирано отделяне, след което сместта се компресира на таблетки. Оксикодон HCI гранулат с контролирано отделяне се използува с налтрексонови перли като пример.
127
ФОРМУЛА27А.
Съставки Amt/единица* (mg)
Етап 1. лекарствени слоеве Налтрексон HCI 3,3
Non-pareil перли (14/18 меша) 95,0
Plasdone СЗО 1,5
Талк 0,2
Вода
Етап 2. запечатващо покритие Opadry clear (хидироксипропилметил целулоза) 5,0
вода
Етап 3. покритие с удължено отделяне Eudragit RS30D (сух) 17,63
Трибутилцитрат 3,53
Tween 80 0,04
Талк 8,81
Вода
Етап 4. запечатващо покритие Opadry clear (хидироксипропилметил целулоза) 5,0
Вода (изпарена по време на процеса)
Общо 140
128
Метод на производство на перли
1. Налтрексон HCI и НРМС се разтварят във вода. Лекарственият разтвор се разпръсва над non-pareil перли перли в покривно устройство на кипящ слой с Wurster инсерт.
2. Диспергира се Eudragit L, трибутил цитрата и талка във вода. Дисперсията се разпръсква над перли с лекарствено покритие в покривно устройство на кипящ слой.
3. Диспергира се Eudragit RS, трибутил цитрата и талка във вода. Дисперсията се разпръсква над перли с лекарствено покритие в покривно устройство на кипящ слой.
4. Разтваря се НМРС във вода. Разтворът се разпръсква над перли в покривно устройство на кипящ слой.
5. Обработените перли при 60°С за 24 часа.
Метод на разреждане
1. Апарат-USP тип II (Paddele), 75 rpm при 37°С
2. Време на пробата : 1,2, 4, 8,12, 24, 36
3. Среда: SGF за един час/ SIF след това
4. Аналитичен метод: Високо Ефективна Течна Хроматография
129
Резултати и разисквания:
Разреждане на налтрексон от инактни перли
Време 1 (часове) 4 8 12 24 36
Среден % 2 наразтваряне 2 2 5 6 33
Разреждане на налтрексон от разчупени перли
Време (часове) 1
Среден % на разтваряне 100
ФОРМУЛА27В Oxy/NX CR таблетки.
Съставки Amt/единица* (mg)
Етап 1. Граонулиране Оксикодон HCI 10,0
Разпръскване н а суха лактоза 69,25
Повидон 5,0
Eudragit RS30D (сух) 10,0
Триацетин 2,0
Стеаринов алкохол 25,0
Талк 2,5
Магнезий 1,25
Вода
Етап 4. запечатващо покритие Opadry clear (хидироксипропилмет ил целулоза) 5,0
130
Етап 2. Комбинирани таблетки OxyContin гранулат (по-горе) 125
Набтрексон CR (формула 27А) 140
W··
Метод на производство на (Oxy/NX CR таблетки)
1. Eudragit/триацетин дисперсия се разпръсква върху оксикодон HCI, разпръсква се сухата лактоза и поводона, при използуване на гранулатор на кипящ слой.
2. Отстраняване на гранулата и пропускане през мелница.
3. Размесване на стеариновия алкохол и прибавяне на смления гранулат, при използуване на мелница. Оставя се да се охлади.
4. Охладения гранулат се прекарва през мелница.
5. Гранулатът се омазнява с талк и магнезиев стеарат. Използува се миксер.
6. Смесват се перлите налтрексон с горния гранулат и се компресира на таблетки.
Метод на разреждане
1. Апарат-USP тип II (Paddele), 75 rpm при 37°С
2. Време на пробата : 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36
3. Среда: SGF за един час/ SIF след това
4. Аналитичен метод: Високо Ефективна Течна Хроматография
За Oxy/NX CR таблетките се открива, че имат следните резулати на разтваряне:
131
Разреждане на налтрексон от инактни перли
Време 1 (часове) 4 8 12 24 36
Среден % 1 наразтваряне 1 9 15 25 36
Разреждане на налтрексон от разчупени перли
Време (часове) 1
Среден % на разтваряне 95
132

Claims (61)

1. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че съотношението на количеството отделен антагонист от посочената форма за еднократно дозиране след размесване към количеството на посочения антагонист, отделено от посочената интактна форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 rpm при 37°С, характеризирща се с това, че посочените агонист и антагонист са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя.
2. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че съотношението на количеството отделен антагонист от посочената форма за еднократно дозиране след размесване към количеството на посочения антагонист, отделено от посочената интактна форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 rpm при 37°С,
133 характеризирща се с това, че посоченият антагонист е под формата на множество частици с индивидуално покритие с разделящ материал, който по същество предотвратява отделяне на антагониста.
3. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че съотношението на количеството отделен антагонист от посочената форма за еднократно дозиране след размесване към количеството на посочения антагонист, отделено от посочената интактна форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 rpm при 37°С, характеризирща се с това, че посоченият антагонист е диспергиран в матрикс включващ разделящ материал, който по същество предотвратява отделянето на антагониста.
4. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че съотношението на количеството отделен антагонист от посочената форма за еднократно дозиране след размесване към количеството на посочения антагонист, отделено от посочената интактна форма за еднократно дозиране е приблизително 4:1 или повече, на основата на in vitro разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно
134 дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 rpm при 37°С, характеризирща се с това, че посочените агонист и антагонист са взаимодиспергирани и не са изолирани един от друг в два отделни слоя.
5. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че съотношението на количеството отделен антагонист от посочената форма за еднократно дозиране след 1 час е помалко от едно количество биоеквивалентно на 0,25 mg налтрексон и количеството на посочения антагонист, отделено след 1 час от посочената форма за еднократно дозиране след размесване е едно количество биоеквивалентно на 0,25 mg налтрексон или повече, като посоченото отделяне се основава на разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 rpm при 37°С, w характеризирща се с това, че посочените агонис и антагонист са взаимодиспергирани и не са отделени един от друг в два отделни слоя.
6. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя когато формата за еднократно дозиране се прилага интактна, така че количеството налтрексон, отделено от посочената интактна форма за еднократно дозиране след 1 час е помалко от 0,25 mg и количеството на посочения налтрексон,
135 отделено след 1 час от посочената форма за еднократно дозиране след размесване е 0,25 mg или повече, като посоченото отделяне се основава на разреждане в часа 1 от посочената форма за еднократно дозиране в 900 ml Симулиран Стомашен Сок, при използуване на USP тип II (бъркалака) апарат при 75 грт при 37°С, при което посочените агонист и налтретксон са взаимодиспергирани и не са отделени един от друг в два отделни слоя.
7. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, така че 1 час след орално прилагане, посочената форма за еднократно дозиране отделя не повече от 25% от посочения антагонист, като посочената форма за еднократно дозиране доставя обезболяващо действие и посоченият отделен антагонист не засяга обезболяващата ефикастност, характеризирща се с това, че посочените агонист и антагонист са взаимодиспергирани и не са отделени един от друг в два отделни слоя.
8. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) отделен опиоид антагонист, който по същество не се отделя, характеризирща се с това, че посоченият антагонист е под форма на множество частици с индивидуално покритие, което по същество предотвратява отделянето на антагониста.
9. Орална форма за еднократно дозиране, включваща (i) опиоид агонист във форма, от която може да се отделя и (ii) опиоид антагонист, който по същество не се отделя, характеризираща се с това, че посоченият антагонист е
136 диспергиран в матрикс, съдържащ материал, който по същество предотвратява отделянето на антагониста.
10. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-4, характеризираща се с това, че посоченото съотношения е 10:1 или повече.
11. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-4, характеризираща се с това, че посоченото съотношения е 50:1 или повече.
12. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-4, характеризираща се с това, че посоченото съотношения е 100:1 или повече.
13. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че посочената интактна форма за еднократно дозиране отделя най-малко 0,025 mg налтрексон за 1 час.
14. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-5 и 7-9, характеризираща се с това, че посочената интактна форма за еднократно дозиране предоставя най-малко едно количество антагонист, биоеквивалентно на 0,025 mg налтрексон за 1 час.
15. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посоченото количество, отделено след 1 час от посочената размесена форма за еднократно дозиране е едно количество биоеквивалентно на 0,5 mg налтрексон или повече.
16. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 5 и 15, характеризираща се с това, че количеството антагонист, отделено след 1 час от посочената интактна
137 форма за еднократно дозиране е едно количество биоеквивалентно на 0,125 mg налтрексон или по-малко.
17. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 6, характеризираща се с това, че количеството, отделено след 1 час от посочената размесена форма за еднократно дозиране е 0,5 mg налтрексон или повече.
18. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 6 и 17, характеризираща се с това, че посоченото количество антагонист, отделено след 1 час от посочената интактна форма за еднократно дозиране е 0,125 mg налтрексон или по-малко.
19. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-9, характеризираща се с това, че опиоид агонистът се избира от група, състояща се от морфин, хидроморфон, хидрокодон, оксикодон, кодеин, леворфанол, мепиридин, метадон оксиморфон, бупренофин, фентанил и тяхни производни, дипипанон, хероин, трамадол, еторфин, дихидроеторфин, буторфанол, леворфанол, тяхни фармацевтично приемливи соли и тяхни смеси.
20. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 19, характеризираща се с това, че опиоид агонистът се избира от група, състояща се от оксикодон, хидрокодон и тяхни фармацевтично приемливи соли.
21. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-5 и 7-9, характеризираща се с това, че опиоид агонистът се избира от група, състояща се от налтрексон, налоксон, налмефен, циклазоцин, левалорфан, тяхни фармацевтично приемливи соли и тяхни смеси.
138
22. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 21, характеризираща се с това, че опиоид агонистът се избира от група, състояща се от налтрексон, налоксон, налмефен, тяхни фармацевтично приемливи соли и тяхни смеси.
23. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 22, характеризираща се с това, че опиоид агонистът съдържа налтрексон негова фармацевтично приемлива сол.
24. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 2 и 8, характеризираща се с това, че материалът съдържа целулозен полимер или акрилов полимер, който е неразтворим в гастроинтестиналния тракт и непроницаем за опиоид антагониста, който се съдържа в покривния слой.
25. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 24, характеризираща се с това, че целулозният полимер се избира от група, състояща се от етилцелулоза, целулозен ацетат, целулозен пропионат, целулозени ацетат пропионат, целулозен ацетат бутират, целулозен ацетат фталат и тяхни смеси.
26. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 24, характеризираща се с това, че акрилният полимер се избира от група, състояща се от акрилова киселина и съполимери на метакриловата киселина, съполимери на метил метакрилата, етоксиетил метакрилати, цианоетил метакрилат, поли(акрилова киселина), поли(метакрилова киселина), съполимер на алкиламид метакрилова киселина, поли(метил метакрилат), полиметакрилат, съполимер на поли(метил метакрилат),
139 полиакриламид, съполимер на аминоалкил метакрилат, поли(анхидрид на метакриловата киселина), и съполимери на глицидил метакрилат.
27. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-9, характеризираща се с това, че формата за еднократно дозиране осигурява забавено отделяне на опиоид агониста.
28. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 27, характеризираща се с това, че формата за еднократно дозиране е таблетка с забавено отделяне или капсула с забавено отделяне.
29. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 2 и 8, характеризираща се с това, че посочените множество частици са под формата на инертни перли с покритие от посочения антагонист и външно покритие с посочения материал.
30. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 2 и 8, характеризираща се с това, че посочените множество частици са под формата на гранулат, включващ посочения антагонист и посочения материал.
31. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 2 и 8, характеризираща се с това, че посочените множество частици са диспергирани в матрикс, съдържащ посочения опиоид агонист.
32. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 2 и 8, характеризираща се с това, че посочените множество частици се съдържат в капсула с посочения агонист.
140
33. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 3 и 9, характеризираща се с това, че посоченият матрикс е под формата на пелети.
34. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 33, характеризираща се с това, че посочените пелети са диспергиране в матрикс, съдържащ посочения опиоид агонист.
35. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 33, характеризираща се с това, че посочените пелети се съдържат в капсула с посочения опиоид агонист.
36. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-9, характеризираща се с това, че посоченото размесване се осъщестнвява чрез раздробяване.
37. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 27, характеризираща се с това, че посоченото размесване е по такъв начин, че да се получи едно незабавно отделяне на посочения агонист.
38. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-9, характеризираща се с това, че посоченото размесване се осъщестнвява за да се направи агониста достъпен за необичайно използуване.
39. Орална форма за еднократно дозиране, съгласно претенции 1-9, характеризираща се с това, че посоченият антаагонист не засяга значително обезболяващото действие, доставено от агониста.
40. Метод за намаляване на злоупотребата с опиоид агонист в орална форма за еднократно дозиране, характеризиращ се с това, че се инкорпорира посочения
141 опиоид агонист във формата за еднократно дозиране от претенции 1-9.
41. Форма за еднократно дозиране включваща:
(a) опиоид агонист; и (b) налтраксон във форма, която по същество не се отделя; характеризираща се с това, че агонистът и налтрексонът са поне частично взаимодиспергирани.
42. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция
41, характеризираща се с това, че опиоид агонистът е оксикодон, кодеин, хидрокодон, хидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, тяхни соли или тяхни смеси.
43. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция
42, характеризираща се с това, че опиоид агонистът е оксикодон хидрохлорид.
44. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 42, характеризираща се с това, че опиоид агонистът е хидрокодон битартрат.
45. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че опиоид агонистът е хидроморфон хидрохлорид.
46. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че поне част от налтрексона е в матрикса.
47. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че поне част от налтраксона е в перла с покритие.
48. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че налтрексонът във форма,
142 която по същество не се отделя, а се адаптира да се отделя по-малко от 15% тегловни от налтрексона in vivo след 36 часа.
49. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция
48, характеризираща се с това, че налтрексонът във форма, която по същество не се отделя, а се адаптира да се отделя по-малко от 8% тегловни от налтрексона in vivo след 36 часа.
50. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция
49, характеризираща се с това, че налтрексонът във форма, която по същество не се отделя, и се адаптира да се отделя по-малко от 1 % тегловни от налтрексона in vivo след 36 часа.
51. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че налтрексонът е под форма, която по същество не се отделя, и се адаптира да се отделя по-малко от 13% тегловни от налтрексона in vivo след 1 часа.
52. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че налтрексонът е под форма, която по същество не се отделя и се адаптира да се отделя по-малко от 1,0% тегловни от налтрексона in vivo след 1 часа.
53. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 41, характеризираща се с това, че налтрексонът е под форма, която по същество не се отделя и се адаптира да се отделя по-малко от 0,5% тегловни от налтрексона in vivo след 1 часа.
54. Форма за еднократно дозиране включваща:
(a) опиоид агонист; и (b) орално-биодостъпен опиоид антагонист, под форма, която по същество не се отделя;
55. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 54, характеризираща се с това, че агонистът и антагонистът са поне частично взаимодиспергирани.
143
56. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 54, характеризираща се с това, че орално-биодостъпният опиоид антагонист е налтрексон или негова сол.
57. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 54, характеризираща се с това, че орално-биодостъпният опиоид антагонист е оксикодон, кодеин, хидирокодон, хидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин или тяхни соли или тяхни смеси.
58. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 54, характеризираща се с това, че поне част от агониста е в матрикса.
59. Форма за еднократно дозиране, съгласно претенция 54, характеризираща се с това, че поне част от агониста е в перла с покритие.
60. Метод за получаване на орална форма за еднократно дозиране, характеризиращ се с това, че предварително се третира опиоид антагониста, за да се получи под форма, в която не се отделя по същество; и се комбинира предварително третираният антагонист с форма на опиоид агонист, която се отделя.
61. Метод за лечение на болка, характеризиращ се с това, че на пациенти хора се прилага форма за еднократно дозиране от претенции 1-9, 41 или 54.
BG106986A 2000-02-08 2002-08-08 Орални лекарствени форми на устойчив опиоидeh агонист BG65828B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P 2000-02-08 2000-02-08
PCT/US2001/004346 WO2001058451A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106986A true BG106986A (bg) 2003-04-30
BG65828B1 BG65828B1 (bg) 2010-02-26

Family

ID=22663996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106986A BG65828B1 (bg) 2000-02-08 2002-08-08 Орални лекарствени форми на устойчив опиоидeh агонист

Country Status (35)

Country Link
US (15) US6696088B2 (bg)
EP (6) EP3130338A1 (bg)
JP (10) JP2003522146A (bg)
KR (2) KR100552038B1 (bg)
CN (3) CN101703777B (bg)
AP (1) AP1665A (bg)
AT (1) ATE431145T1 (bg)
AU (2) AU776904B2 (bg)
BG (1) BG65828B1 (bg)
BR (2) BR0108379A (bg)
CA (1) CA2400567C (bg)
CY (2) CY1109270T1 (bg)
CZ (1) CZ299991B6 (bg)
DE (1) DE60138706D1 (bg)
DK (5) DK2283842T3 (bg)
EA (1) EA004876B1 (bg)
EE (1) EE05171B1 (bg)
ES (5) ES2539904T3 (bg)
GE (1) GEP20053614B (bg)
HK (3) HK1051487A1 (bg)
HU (2) HUP0204163A2 (bg)
IL (5) IL151057A0 (bg)
ME (1) MEP48308A (bg)
MX (2) MXPA02007690A (bg)
NO (2) NO20023729L (bg)
NZ (1) NZ520554A (bg)
OA (1) OA12215A (bg)
PL (1) PL210845B1 (bg)
PT (6) PT2277521E (bg)
RS (1) RS50407B (bg)
SI (5) SI2283842T1 (bg)
SK (1) SK287107B6 (bg)
TW (1) TWI292317B (bg)
UA (1) UA79069C2 (bg)
WO (2) WO2001058447A1 (bg)

Families Citing this family (331)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
PT1685839E (pt) 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
KR100417490B1 (ko) * 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
KR20130010512A (ko) 1999-10-29 2013-01-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
KR100960200B1 (ko) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
WO2002092059A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
BR0205722A (pt) * 2001-07-06 2005-04-05 Penwest Pharmaceuticals Compan Formulação de liberação prolongada e método para o tratamento de um paciente que sofre de dor
CN1551770A (zh) * 2001-07-06 2004-12-01 ������ҩ�����޹�˾ 羟吗啡酮控释制剂
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20150031718A1 (en) * 2001-08-06 2015-01-29 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical Formulation Containing Opioid Agonist, Opioid Antagonist and Gelling Agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
WO2003072046A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 New River Pharmaceuticals Inc. Novel sustained release pharmaceutical compounds to prevent abuse of controlled substances
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
LT1436012T (lt) * 2001-10-18 2018-04-10 Nektar Therapeutics Opioidų antagonistų polimerų konjugatai
WO2003039561A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
MXPA04008772A (es) * 2002-03-14 2004-12-06 Euro Celtique Sa Composiciones de clorhidrato de naltrexona.
US7666876B2 (en) * 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
AU2003220551A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
DE20308437U1 (de) * 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
MXPA04009979A (es) * 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxicilina.
AR039336A1 (es) 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
CN1674903A (zh) * 2002-07-11 2005-09-28 大鹏药品工业株式会社 经鼻吸收用组合物
MY142204A (en) 2002-07-25 2010-10-29 Pharmacia Corp Pramipexole once-daily dosage form
DE10237056A1 (de) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Opiod-Rezeptor-Antagonisten in Transdermalen Systemen mit Buprenorphin
DE60335426D1 (de) * 2002-08-15 2011-01-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen Opioidantagonisten
EP2422775A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
CA2498798A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
JP2006504491A (ja) 2002-10-31 2006-02-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 医薬製品の識別
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
PT2316456T (pt) 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
KR101159828B1 (ko) * 2003-04-30 2012-07-04 퍼듀 퍼머 엘피 활성제 구성요소 및 활성제 층의 원위부에 억제제 구성요소를 포함하는 내변조성 경피제형
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
PT1842533E (pt) * 2003-08-06 2013-05-17 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem protegida contra abuso
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
PL1663229T3 (pl) * 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
WO2005032555A2 (en) * 2003-09-25 2005-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
EP1680143A2 (en) * 2003-10-15 2006-07-19 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
KR20060120678A (ko) 2003-10-30 2006-11-27 알자 코포레이션 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
EP1691892B1 (en) * 2003-12-09 2007-02-28 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
HUE030128T2 (en) * 2004-02-23 2017-04-28 Euro Celtique Sa Anti-abuse device for transdermal opioid administration
CN1938004B (zh) * 2004-03-30 2011-12-21 欧洲凯尔特公司 包含吸附剂和不利剂的抗篡改剂型
TWI483944B (zh) * 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
CA2569958C (en) 2004-06-12 2016-03-22 Jane C. Hirsh Abuse-deterrent drug formulations
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
NZ553645A (en) * 2004-08-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
EP1771160A2 (en) 2005-01-28 2007-04-11 Euroceltique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
FR2881652B1 (fr) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage
FR2889810A1 (fr) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1879557A1 (en) * 2005-05-13 2008-01-23 Alpharma, Inc. Morphine sulfate formulations
WO2006124585A2 (en) 2005-05-13 2006-11-23 Alza Corporation Multilayer drug system for the delivery of galantamine
WO2006124890A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
ES2277743B2 (es) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticulas que comprenden quitosano y ciclodextrina.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US20090155357A1 (en) * 2005-08-01 2009-06-18 Alpharma Inc. Alcohol Resistant Pharmaceutical Formulations
WO2007015243A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
ES2761812T3 (es) 2005-11-22 2020-05-21 Nalpropion Pharmaceuticals Inc Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
WO2007070632A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810714A1 (de) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Heroin und Naloxon zur Drogensubstitution
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
JP2009523833A (ja) * 2006-01-21 2009-06-25 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 乱用薬剤送達のための製剤および方法
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) * 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
ZA200807571B (en) 2006-03-01 2009-08-26 Ethypharm Sa Crush-resistant tablets intended to prevent accidental misuse and unlawful diversion
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
BRPI0709606B8 (pt) 2006-03-16 2021-05-25 Tris Pharma Inc suspensão líquida administrável oralmente com características de liberação modificada
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
WO2007112581A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CA2661818A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Kowa Pharmaceuticals America, Inc. Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations
US10960077B2 (en) * 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
AU2007275581B2 (en) 2006-07-21 2011-09-08 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
US20080233156A1 (en) * 2006-10-11 2008-09-25 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
CA2668885C (en) 2006-11-09 2016-08-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for administering weight loss medications
DE102006054731B4 (de) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
SI2101740T1 (sl) 2006-12-04 2014-03-31 Orexo Ab Nov nezlorabljiv farmacevtski sestavek, obsegajoč opiode
MX2009008250A (es) 2007-02-01 2009-08-27 Sol Gel Technologies Ltd Composiciones para aplicacion topica que comprenden un peroxido y retinoide.
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
US10888521B2 (en) * 2007-03-02 2021-01-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
AU2008286914B2 (en) 2007-08-13 2014-10-02 Ohemo Life Sciences Inc. Abuse resistant drugs, method of use and method of making
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
CA2709903A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Oral opioid compositions with opioid antagonist
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008338442A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) * 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
AU2008338207A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
TWI454288B (zh) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie 藥物劑型
EP2259780A2 (en) 2008-02-28 2010-12-15 Syntropharma Limited Pharmaceutical composition comprising naltrexone
PT2273983T (pt) 2008-05-09 2016-10-28 Gruenenthal Gmbh Processo para a preparação de uma formulação em pó intermediária e uma forma de dosagem sólida final sob utilização de uma etapa de congelamento por atomização
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
MY150600A (en) * 2008-07-07 2014-01-30 Euro Celtique Sa Use of opioid antagonists for treating urinary retention
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
CN102281876A (zh) * 2008-10-30 2011-12-14 格吕伦塔尔有限公司 新型有效的他喷他多剂型
PL2379111T3 (pl) * 2008-12-12 2013-08-30 Paladin Labs Inc Preparaty leków narkotycznych o obniżonym potencjale uzależniającym
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US8362029B2 (en) 2008-12-31 2013-01-29 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP2448406B1 (en) * 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
PT2405915T (pt) 2009-03-10 2019-01-29 Euro Celtique Sa Composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo oxicodona e naloxona
EP2421515A2 (de) * 2009-04-22 2012-02-29 Lars Holger Hermann Partikelförmige pharmazeutische zusammensetzung mit einem opioid und einem opioid- antagonisten
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
ES2560210T3 (es) * 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
CN102573805A (zh) 2009-07-22 2012-07-11 格吕伦塔尔有限公司 热熔挤出的控制释放剂型
EP2477610A1 (en) 2009-09-17 2012-07-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti -inflammatory drug
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
KR101841442B1 (ko) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
CA2792878C (en) 2010-03-12 2019-10-22 Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
US9901540B2 (en) * 2010-05-10 2018-02-27 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
CN102946870A (zh) * 2010-05-10 2013-02-27 欧洲凯尔特公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
EP2568968B1 (en) * 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP2013526523A (ja) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク． メトプロロールを含むアルコール耐性持続放出性経口剤形
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
TWI516286B (zh) 2010-09-02 2016-01-11 歌林達股份有限公司 含陰離子聚合物之抗破碎劑型
DE102010048883A1 (de) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Verwendung von Buprenorphin zum Abususschutz von Opiat-Vollagonisten sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (ja) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars オピオイドおよびオピオイド拮抗薬を含む微粒子医薬組成物
PE20181177A1 (es) 2010-12-22 2018-07-20 Purdue Pharma Lp Formas de dosis de liberacion controlada encerradas resistentes a manipulaciones indebidas
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
BR112013016862A2 (pt) * 2010-12-28 2016-10-04 Euro Celtique Sa combinação de um agonista de opioide e um antagonista de opioide no tratamento de doença de parkinson
CN102068697B (zh) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 含有阿片类镇痛剂和阿片受体拮抗剂的药用组合物
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist
MX2013009492A (es) 2011-02-17 2014-07-30 Qrxpharma Ltd Tecnologia para prevenir el abuso de formas de dosificacion solidas.
EP2726065A4 (en) * 2011-06-30 2014-11-26 Neos Therapeutics Lp MISS-BROKEN MEDICINAL PRODUCTS
LT2736495T (lt) 2011-07-29 2017-11-10 Grünenthal GmbH Sugadinimui atspari tabletė, pasižyminti greitu vaisto atpalaidavimu
CN103857386A (zh) 2011-07-29 2014-06-11 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
BR112014003651B1 (pt) 2011-08-18 2022-03-29 Biodelivery Sciences International, Inc Dispositivos mucoadesivos resistentes ao mau uso para a liberação de buprenorfina
CA2834327C (en) 2011-09-19 2017-05-30 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
EP2787978B1 (en) * 2011-12-09 2016-09-21 Purdue Pharma LP Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
AP4036A (en) 2011-12-12 2017-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system comprising buprenorphine
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
KR20210003313A (ko) * 2011-12-21 2021-01-11 바이오딜리버리 사이언시스 인터내셔널 인코포레이티드 만성 통증 완화에 이용되는 점막 관통 약물 전달 장치
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
CA3120681C (en) 2012-04-17 2024-05-28 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
CA2868142A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grunenthal Gmbh Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10463682B2 (en) 2012-05-14 2019-11-05 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10493085B2 (en) 2012-05-14 2019-12-03 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US11654152B2 (en) 2012-05-14 2023-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10413560B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10413561B2 (en) 2012-05-14 2019-09-17 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
PL2872121T3 (pl) 2012-07-12 2019-02-28 SpecGx LLC Kompozycje farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, zniechęcające do nadużywania
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (ko) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
EP2976082A4 (en) 2013-03-15 2016-05-11 Inspirion Delivery Technologies Llc MISS-INFANT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
ITTO20130284A1 (it) * 2013-04-09 2014-10-10 Fond Istituto Italiano Di Tecnologia Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate
JP6445537B2 (ja) * 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
US9737490B2 (en) 2013-05-29 2017-08-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
HUE031662T2 (en) 2013-06-04 2017-07-28 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Transdermal drug delivery system
CN105682643B (zh) 2013-07-12 2019-12-13 格吕伦塔尔有限公司 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
CA2927738A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
WO2015071380A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
SG10202003562WA (en) 2014-03-14 2020-05-28 Opiant Pharmaceuticals Inc Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
EP3177270A4 (en) * 2014-08-07 2018-01-24 Mucodel Pharma LLC Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US10493027B2 (en) 2014-08-07 2019-12-03 Mucodel Pharma Llc Chemically stable compositions of a pharmaceutical active agent in a multi- chambered delivery system for mucosal delivery
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2016091805A2 (de) * 2014-12-08 2016-06-16 Develco Pharma Schweiz Ag Naloxon-monopräparat und mehrschichttablette
FR3032353B1 (fr) 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin Composition pharmaceutique et dispositif pour le traitement de la douleur
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
EP3344997B1 (en) * 2015-08-31 2020-11-18 Regents of the University of Minnesota Opioid receptor modulators and use thereof
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
AU2016319782A1 (en) * 2015-09-09 2018-04-05 Micell Technologies, Inc. Biopharma application of micell technology
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
GB201520390D0 (en) * 2015-11-19 2016-01-06 Euro Celtique Sa Composition
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
CA2972220C (en) 2016-06-29 2023-01-24 Disposerx, Inc. Disposal of medicaments
WO2018012627A1 (ja) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 送風装置および空気調和機
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
CA3078844A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Rhodes Pharmaceuticals L.P. Pharmaceutical resinate compositions and methods of making and using thereof
EP3473246A1 (en) 2017-10-19 2019-04-24 Capsugel Belgium NV Immediate release abuse deterrent formulations
US12053464B2 (en) * 2017-10-20 2024-08-06 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
CN109232748B (zh) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 多位点修饰的脑啡肽与神经降压素(8-13)相偶联的环化杂合肽及其合成方法和应用
WO2020159901A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Relmada Therapeutics, Inc. Abrasion-resistant opioid formulations which resist abuse and include a sequestered opioid antagonist
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
MX2022000297A (es) * 2019-07-10 2022-04-25 Intas Pharmaceuticals Ltd Formulacion de naltrexona.
IT201900013473A1 (it) * 2019-07-31 2021-01-31 Vetagro Int S R L Composizioni comprendenti amminoacidi e un ulteriore componente per l'apporto di amminoacidi ad un animale monogastrico quale uomo o maiale
EP3936112A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-12 Occlugel Hydrophilic degradable microspheres for delivering buprenorphine
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023146983A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Aardvark Therapeutics, Inc. Liquid resin extended-release oral naltrexone formulation for treating autism-related disorders

Family Cites Families (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
WO1983003197A1 (en) 1982-03-16 1983-09-29 Univ Rockefeller Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
CA1267092A (en) 1985-02-25 1990-03-27 Martin D. Hynes Analgesic composition containing codeine
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
WO1987001282A2 (en) 1985-09-06 1987-03-12 Key Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for providing sustained opioid antagonism
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
DE219243T1 (de) 1985-10-11 1987-09-24 Monolithic Memories, Inc., Santa Clara, Calif. Verfahren zur herstellung eines bipolaren transistors.
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (de) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Kosmetische zubereitungen
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH01279895A (ja) * 1988-01-20 1989-11-10 Baker Cummins Pharmaceut Inc オピオイド拮抗剤のグルクロン酸誘導体
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
JP3381190B2 (ja) 1991-09-06 2003-02-24 マクニーラブ・インコーポレーテツド トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使用
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
ES2313714T3 (es) 1992-06-22 2009-03-01 The Regents Of The University Of California Antagonistas de receptores de glicina y uso de los mismos.
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
JP2563100Y2 (ja) 1992-08-05 1998-02-18 日本精工株式会社 シートベルト用リトラクター
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP0647448A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-12 Euroceltique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
ATE214276T1 (de) * 1994-09-19 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Zusammensetzungen von opioid antagonisten mit selektiven serotonin-aufnahme inhibitoren, zur behandlung von alkoholismus und alkohoabhängigkeit
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP1609477B1 (en) 1994-12-12 2011-11-09 Omeros Corporation Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
HUP9700322A3 (en) * 1995-06-09 2001-03-28 Euro Celtique Sa Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
ATE211906T1 (de) 1996-03-12 2002-02-15 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatment using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
SK282549B6 (sk) 1997-02-14 2002-10-08 G�decke Aktiengesellschaft Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Gödecke AG, 10587 Berlin Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
CA2270975C (en) 1997-07-02 2003-04-01 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
KR100417490B1 (ko) * 1997-12-22 2004-02-05 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 제형의 남용을 방지하는 방법
PT1685839E (pt) * 1997-12-22 2013-07-08 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6248691B1 (en) * 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
DE29923848U1 (de) * 1998-05-27 2001-04-12 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Präparate zur Anwendung von entzündungshemmenden, insbesondere antiseptischen Wirkstoffen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen in den oberen Atemwegen und/oder dem Ohr
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19859636A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
WO2001032180A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Rodeva Limited Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
CA2392362A1 (en) 1999-11-29 2001-05-31 Adolor Corporation Novel methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
AU776904B2 (en) 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
CA2403252A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
JP2004515455A (ja) 2000-05-05 2004-05-27 ペイン・セラピューティクス・インコーポレイテッド オピオイドアンタゴニスト組成物および投薬形態
AU2001268353A1 (en) 2000-06-09 2001-12-17 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
WO2002092059A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
AU2002324624A1 (en) 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
JP4504013B2 (ja) 2001-08-06 2010-07-14 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 放出可能な及び封鎖されたアンタゴニストを有するオピオイドアゴニスト製剤
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
MXPA04008772A (es) 2002-03-14 2004-12-06 Euro Celtique Sa Composiciones de clorhidrato de naltrexona.
AU2003220551A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
DE20308437U1 (de) 2002-04-05 2003-11-13 Euroceltique S.A., Luxemburg/Luxembourg Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
DE60335426D1 (de) 2002-08-15 2011-01-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend einen Opioidantagonisten
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
CA2498798A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
WO2005032555A2 (en) 2003-09-25 2005-04-14 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
AU2004296821B2 (en) 2003-12-05 2011-05-12 Carefusion 303, Inc. Patient-controlled analgesia with patient monitoring system
WO2005078096A2 (en) * 2004-02-09 2005-08-25 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
SI2484346T1 (sl) * 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US20080233156A1 (en) 2006-10-11 2008-09-25 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
CA2714921C (en) * 2007-09-04 2016-04-05 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
CA2709903A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Oral opioid compositions with opioid antagonist
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224915A4 (en) 2007-12-17 2014-01-22 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
AU2008338442A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2012056402A2 (en) 2010-10-26 2012-05-03 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Formulations and methods for attenuating respiratory depression induced by opioid overdose
US20140141090A1 (en) 2011-02-02 2014-05-22 Edward S. Wilson Pharmaceutical Composition Comprising Opioid Agonist And Sequestered Antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
YU58902A (sh) 2005-11-28
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
BG65828B1 (bg) 2010-02-26
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
US7842311B2 (en) 2010-11-30
AU3687701A (en) 2001-08-20
IL215132A0 (en) 2011-10-31
US8236351B2 (en) 2012-08-07
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
EE200200437A (et) 2003-12-15
EA200200840A1 (ru) 2003-02-27
AU776666B2 (en) 2004-09-16
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
EP2517710B1 (en) 2015-03-25
JP2003522146A (ja) 2003-07-22
DK1299104T3 (da) 2009-08-03
SI1299104T1 (sl) 2009-10-31
NO20023728L (no) 2002-10-04
JP5351538B2 (ja) 2013-11-27
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
EA004876B1 (ru) 2004-08-26
PT2283842E (pt) 2015-07-01
ES2539904T3 (es) 2015-07-07
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
US9801828B2 (en) 2017-10-31
JP2017048210A (ja) 2017-03-09
HU229705B1 (en) 2014-05-28
IL151057A (en) 2008-03-20
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
HK1056822A1 (en) 2004-03-05
SI2092936T1 (sl) 2013-07-31
ATE431145T1 (de) 2009-05-15
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
US7718192B2 (en) 2010-05-18
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
NO20023729D0 (no) 2002-08-07
OA12215A (en) 2006-05-09
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
HK1135907A1 (en) 2010-06-18
PT2517710E (pt) 2015-07-01
EP2092936A3 (en) 2009-10-21
US9278073B2 (en) 2016-03-08
PL358088A1 (en) 2004-08-09
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
US6696088B2 (en) 2004-02-24
US20190350868A1 (en) 2019-11-21
CN100563656C (zh) 2009-12-02
SI2283842T1 (sl) 2015-07-31
CZ20022706A3 (cs) 2003-01-15
AU3687601A (en) 2001-08-20
US7658939B2 (en) 2010-02-09
JP2015044838A (ja) 2015-03-12
ES2540103T3 (es) 2015-07-08
JP2012176993A (ja) 2012-09-13
US20080306104A2 (en) 2008-12-11
CN1418098A (zh) 2003-05-14
BRPI0108380A8 (pt) 2018-04-24
JP2014169306A (ja) 2014-09-18
KR100552038B1 (ko) 2006-02-20
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
US7842309B2 (en) 2010-11-30
AP1665A (en) 2006-09-22
JP6403742B2 (ja) 2018-10-10
CN101703777A (zh) 2010-05-12
CZ299991B6 (cs) 2009-01-14
IL204761A (en) 2011-10-31
JP2008019280A (ja) 2008-01-31
CN101703777B (zh) 2012-11-28
JP2012158592A (ja) 2012-08-23
ES2415407T3 (es) 2013-07-25
PT1255547E (pt) 2008-11-24
BRPI0108380B8 (pt) 2021-05-25
DE60138706D1 (de) 2009-06-25
NO20023729L (no) 2002-10-04
HUP0204163A2 (hu) 2003-04-28
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
JP5676504B2 (ja) 2015-02-25
US8586088B2 (en) 2013-11-19
US10350173B2 (en) 2019-07-16
ME00398B (me) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
TWI292317B (en) 2008-01-11
BR0108379A (pt) 2002-11-05
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
ES2326730T3 (es) 2009-10-19
CY1114063T1 (el) 2016-07-27
US7682632B2 (en) 2010-03-23
EE05171B1 (et) 2009-06-15
NO324717B1 (no) 2007-12-03
GEP20053614B (en) 2005-09-26
IL181356A0 (en) 2007-07-04
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
HUP0204229A2 (hu) 2003-04-28
ES2539945T3 (es) 2015-07-07
JP2003522144A (ja) 2003-07-22
IL151057A0 (en) 2003-04-10
BR0108380A (pt) 2002-10-29
BRPI0108380B1 (pt) 2019-10-01
SK287107B6 (sk) 2009-12-07
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
RS50407B (sr) 2009-12-31
JP2009138007A (ja) 2009-06-25
CY1109270T1 (el) 2014-07-02
CA2400567C (en) 2008-01-15
KR20020071032A (ko) 2002-09-11
PL210845B1 (pl) 2012-03-30
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
PT1299104E (pt) 2009-07-21
MXPA02007690A (es) 2004-08-23
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
SI2517710T1 (sl) 2015-07-31
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
KR20020073542A (ko) 2002-09-26
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
IL181356A (en) 2011-10-31
PT2277521E (pt) 2015-07-01
JP2016222730A (ja) 2016-12-28
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
NO20023728D0 (no) 2002-08-07
CN1423559A (zh) 2003-06-11
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
HUP0204229A3 (en) 2006-01-30
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
US8357399B2 (en) 2013-01-22
NZ520554A (en) 2005-08-26
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
UA79069C2 (en) 2007-05-25
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
PT2092936E (pt) 2013-06-20
MXPA02007686A (es) 2003-03-27
AP2002002617A0 (en) 2002-09-30
HK1051487A1 (zh) 2003-08-08
AU776904B2 (en) 2004-09-23
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
JP6063427B2 (ja) 2017-01-18
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
US20050095291A1 (en) 2005-05-05
SK11342002A3 (sk) 2003-03-04
DK2092936T3 (da) 2013-06-17
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
MEP48308A (en) 2011-05-10
US10588865B2 (en) 2020-03-17
US8936812B2 (en) 2015-01-20
SI2277521T1 (sl) 2015-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10588865B2 (en) Tamper resistant oral opioid agonist formulations
MXPA04001210A (es) Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.