KR101227067B1 - 의약품 - Google Patents

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버스커크 글렌 밴
마크 채신
후아-핀 후앙
비제이 바시
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유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
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Abstract

억제제 또는 길항제를 포함하는 다수의 압출입자들 및 이 압출입자를 감싸는 막을 포함하는 제형을 구체적인 실시예들을 통해서 개시하였다.
오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제

Description

의약품{Pharmaceutical Products}
억제제 또는 길항제를 포함하는 다수의 압출입자들 및 이 압출입자를 감싸는 막을 포함하는 제형을 구체적인 실시예들을 통해서 개시하였다.
의약품은 때때로 남용의 대상이 된다. 예컨대, 특정한 용량의 오피오이드 작용제(opioid agonist)는 경구투여 할 때 보다 비경구투여 할 때 더 강력한 효과를 나타낼 수 있다. 어떤 약품들은 그 속에 들어있는 오피오이드 작용제의 불법 사용을 위하여 변조될 수도 있다. 배출이 조절되는 오피오이드 작용제 약품은 때때로 약물 남용자들에 의해서 파괴되어 경구 또는 비경구 투여 시에 그 속의 오피오이드가 즉시 방출할 수 있게 된다.
특정한 오피오이드 작용제의 비경구적 남용을 억제하기 위해서 그 오피오이드 작용제에 오피오이드 길항제(opioid antagonist)를 결합시켜 왔다. 공지기술에서는 즉시 방출되는 펜타조신(pentazocine)과 날록손(naloxone)을 결합하여 만든 정제가 사용되어 왔는데, 이것은 미국에서 사노피-윈드롭(Sanofi-Winthrop)사의 등록상표 탈윈엔엑스(Talwin Nx)라는 이름으로 시판되고 있다. 탈윈엔엑스는 염기 50 mg에 해당하는 즉시 방출 펜타조신 염산염과 염기 0.5 mg에 해당하는 날록손 염산염을 함유하고 있다. 독일에서는 1978년 이래 고통치료를 위해서 틸리딘(tilidine: 50 mg)과 날록손(4 mg)을 포함하는 고정 결합요법이 사용되어 왔다(Valron N, Goedecke). 고통치료를 위해서 부프레노르핀과 날록손의 고정결합이 1991년 뉴질랜드(Temgesic Nx, Reckitt & Colman)에서 소개되었다.
퍼듀제약 엘.피.(Purdue Pharma L.P.)에서는 현재 옥시코돈 염산염을 10, 20, 40, 80 mg을 함유하는 지속방출 옥시코돈을 옥시콘틴(OxyContin)이라는 상품명의 제형으로 시판하고 있다.
미국특허 제5,266,331 ; 5,508,042 ; 5,549,912 및 5,656,295호에는 지속방출 옥시코돈 약품이 개시되어 있다.
크레인(Crain) 등에 허여된 미국특허 제5,472,943호에는 오피오이드 작용제를 오피오이드 길항제와 함께 투여하여 두 가지 형태로 작용하는 오피오이드 작용제의 진통효과를 증대시키는 방법이 개시되어 있다.
카이코 등에 허여된 미국특허 제6,277,384 ; 6,475,494 ; 및 6,375,957호와 콜루치(Colucci) 등에 허여된 미국특허 제6,228,863호는 오피오이드 진통제의 남용 가능성을 감소시키는데 목적이 있다.
"변조방지 경구용 오피오이드 작용제 약품" 이라는 제목의 PCT 공보 제WO 01/58451호는 오피오이드 작용제 제형(dosage from)에 격리된 오피오이드 길항제를 포함시켜서 오피오이드 진통제의 남용 가능성을 감소시키는데 목적이 있다.
본 기술분야에서 오피오이드 작용제의 남용 가능성을 감소시키는 경구용 제 형의 필요성은 지속적으로 있어왔다.
상기한 것을 포함한 본 명세서에 언급된 모든 참고자료들은 참고로서 본문에 기재하였다.
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본 발명의 목적은 오피오이드 길항제의 방출을 실질적으로 방지하는 오피오이드 길항제를 포함하는 경구용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 오피오이드 작용제의 남용 가능성을 감소시키는데 유용한 오피오이드 길항제 약제를 포함하는 경구용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 오피오이드 작용제의 진통효과에 영향을 끼치거나 또는 갑작스런 투여중단의 가능성을 초래함이 없이 오피오이드 작용제의 남용 가능성을 감소시키는데 유용한 오피오이드 길항 약제를 포함하는 경구용 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 오피오이드 작용제의 유효량, 및 손상되지 않은 제형을 경구투여 했을 때 오피오이드 작용제의 진통효과를 사실상 변화시키지 않는 양의 오피오이드 길항제를 포함하는 경구용 제형을 제공하는 것이다. 그러나, 제형이 손상되었을 경우에는 오피오이드 길항제가 사실상 방출되어 오피오이드 작용제의 효과를 억제하여 남용을 방지할 수 있게 된다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 방출이 조절되는 오피오이드 작용제의 유효량을 함유하는 것으로서, 손상되었을 경우에는 즉시 방출될 수 있는 모든 작용제를 억제하는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 오피오이드 작용제 입자들과 격리된 길항제 입자들을 함유하는 것으로서, 작용제 입자들과 길항제 입자들은 예컨대, 외관, 질감, 냄새, 맛, 경도, 모양, 크기 및/또는 이들의 조합 면에서 유사하거나, 또는 이러한 특성들 중 하나 또는 그 이상에 의해서 사실상 서로 구별할 수 없는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은, 오피오이드 작용제를 포함하는 경구용 제형에 오피오이드 길항제를 격리상태로 포함시켜, 예컨대 손상되지 않은 제형을 투여할 경우에는 그 길항제의 생물학적 가용성이 차단되지만 제형이 변조되었을 경우에는(예컨대, 오피오이드 작용제의 유효량을 남용하기 위한 시도로) 그 생물학적 가용성이 발휘되도록 하여 경구용 제형의 남용을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들의 목적은. 경구적, 비경구적, 비강 및/또는 설하(sublingual) 경로에 의한 남용 가능성을 감소시킨 오피오이드 작용제의 경구용 제형을 환자에게 투여하여 고통을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
무엇보다도 상기한 목적들은 본 발명에 의해서 달성되며, 본 발명의 한 목적은 오피오이드 길항제를 매트릭스에 분산시켜 형성한 다수의 입자, 예컨대, 압출입자들과 그 각각의 입자를 감싸는 막으로 구성한 제형으로서 액체에 노출되었을 때 그 매트릭스와 막이 오피오이드 길항제(의 방출 또는 실질적인 방출)를 제형 내에서 격리시키도록 한 것을 제공하는 것이다.
특정한 실시예들에서, 매트릭스는 소수성 재료를 포함한다. 특정한 다른 실시예들에서, 막은 소수성 재료를 포함한다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 목적은 a) 오피오이드 길항제를 제 1 소수성 재료에 분산시켜 형성한 입자, 예컨대, 압출입자 및 b) 제 2 소수성 재료를 포함하여 상기 입자를 감싸도록 하는 막을 포함하는 것으로 구성하되, 제 2 소수성 재료의 양은 상기 입자 중량의 약 2% 내지 30%로 하는 경구용 의약 제형을 제공하는 것이다. 선택적으로, 상기 제 2 소수성 재료는 입자 중량의 약 5 내지 25%, 약 10 내지 20%, 약 10 내지 25%, 약 15 내지 25%, 약 22 내지 28%, 또는 약 5 내지 15%를 포함한다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 목적은 제 1 소수성 재료에 분산된 오피오이드 길항제와 입자 각각을 감싸는 제 2 소수성 재료를 포함하는 막을 포함하는 다수의 입자, 예를 들면 압출입자로서, 상기 제 2 소수성 재료는 상기 압출입자 중량의 약 2% 내지 30% 정도 되도록 한 다수의 입자 ; b)제 3 소수성 재료에 분산된 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 입자 ; 및 c) 상기 다수의 오피오이드 작용제 입자와 다수의 오피오이드 길항제 입자를 포함하는 캡슐을 포함하는 경구 의약 제형을 제공하는 것이다. 선택적으로, 상기 제 2 소수성 재료는 상기 입자 중량의 약 5 내지 25%, 약 10 내지 20%, 약 10 내지 25%, 약 15 내지 25%, 약 22 내지 28%, 또는 약 5 내지 15%를 포함한다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 또 한 목적은 제 1 매트릭스와 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 입자들, 제 2 매트릭스와 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 입자들(예컨대, 압출입자들), 및 오피오이드 길항제를 포함하는 각각의 입자를 감싸는 막을 포함하는 것을 포함하는 것으로서, 액체에 노출되었을 때 제 2 매트릭스와 막이 오피오이드 길항제를 격리시키는 역할을 하는 제형을 제공하는 것이다.
특정한 실시예들에서, 오피오이드 길항제 입자들의 매트릭스는 소수성 재료를 포함한다. 다른 특정한 실시예들에서, 오피오이드 길항제 입자를 감싸는 막은 소수성 재료를 포함한다. 특정한 실시예들에서 매트릭스와 막은 소수성 재료를 포함한다.
특정 실시예들에서, 오피오이드 작용제 함유 입자들을 감싸는 막은 오피오이드 작용제 입자를 오피오이드 길항제 함유 입자와 유사하게 보이도록 또는 서로 사실상 구별되지 못하도록 하여, 의약 남용자가 작용제 함유 입자들로부터 길항제 함유 입자들을 물리적으로 구분하는 능력을 감소시킨다. 이 작용제를 감싸는 막은 방출조절을 위한 또는 방출조절을 보충하기 위한 기능성 막이 될 수 있다. 선택적으로, 이 작용제 막은 방출조절 능력을 갖지 않는 필름 코트 등의 비기능성 막으로 할 수도 있다.
특정 실시예들에서, 본 발명의 목적은 (i) 방출형태의 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 입자들 및 (ii) 소수성 재료를 포함하는 매트릭스, 이 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제, 및 상기 입자를 감싸는 소수성 재료를 포함하는 막을 포함하는 다수의 입자들(예컨대, 압출입자)을 포함하는 경구용 제형을 제공하는 것으로써, 상기 매트릭스 및 막은 제형이 손상되지 않은 상태로 환자에게 투여될 때 상기 길항제의 방출을 방지 또는 사실상 방지한다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조 후의 제형의 길항제 방출량에 대한 손상되지 않은 제형의 길항제 방출량의 비는, 제형을 인공위액(SGF: Simulated Gastric Fluid) 700 ml에서 USP Type II (패들) 장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 1 시간 동안 용해한 것을 기준으로 하면, 약 20 : 1 이상, 약 50 : 1 이상, 약 100 : 1 이상, 약 150 : 1 이상, 또는 약 1000 : 1 이상이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조 후의 제형의 길항제 방출량에 대한 손상되지 않은 제형의 길항제 방출량의 비는, 제형을 인공위액(SGF: Simulated Gastric Fluid) 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액(Simulated Intestinal Fluid: SIF)에 용해한 것을 기준으로 하면, 2 시간, 4 시간, 12 시간, 24 시간 및/또는 36 시간 후에 각각 약 20 : 1 이상, 약 50 : 1 이상, 약 100 : 1 이상, 약 150 : 1 이상, 또는 약 1000 : 1 이상이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는, 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 1 시간 동안 용해한 것을 기준으로 했을 때, 1.0 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는, 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 2 시간 후에 2.0 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 또는 0.25 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는, 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 4 시간 후에 2.2 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1.0 중량% 미만, 또는 0.75 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 12 시간 후에 3.0 중량% 미만, 1.8 중량% 미만, 1.25 중량% 미만, 또는 0.3 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 24 시간 후에 4.8 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 1.8 중량% 미만, 또는 0.4 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 방출되는 길항제의 중량%는 제형을 인공위액 700ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 36 시간 후에 7.0 중량% 미만, 6.5 중량% 미만, 3.0 중량% 미만, 또는 1.5 중량% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 시간경과에 따라 방출되는 길항제의 비율은, 제형을 인공위액 700 ml에서 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 1 시간에 1.0% 이하, 2 시간에 2.0% 이하, 4 시간에 2.2% 이하, 12 시간에 3.0% 이하, 24 시간에 4.8% 이하, 및 36 시간에 7.0% 이하가 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 시간경과에 따라 방출되는 길항제의 비율은, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 1 시간에 0.5% 이하, 2 시간에 1.0% 이하, 4 시간에 1.5% 이하, 12 시간에 1.8% 이하, 24 시간에 2.5% 이하, 및 36 시간에 6.5% 이하가 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 시간경과에 따라 방출되는 길항제의 비율은, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 1 시간에 0.2% 이하, 2 시간에 0.5% 이하, 4 시간에 1.0% 이하, 12 시간에 1.25% 이하, 24 시간에 1.8% 이하, 및 36 시간에 3.0% 이하가 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 손상되지 않은 제형에서 시간경과에 따라 방출되는 길항제의 비율은, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 했을 때, 1 시간에 0.1% 이하, 2 시간에 0.25% 이하, 4 시간에 0.75% 이하, 12 시간에 0.3% 이하, 24 시간에 0.4% 이하, 및 36 시간에 1.5% 이하가 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조 후의 제형에서 방출되는 작용제의 중량%는, 제형을 인공위액 700ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 1 시간 동안 용해한 것을 기준으로 했을 때, 50% 미만, 40% 미만, 또는 35% 미만이 된다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조된 제형의 1 회분의 약용량을 한 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 Cmax에 대한 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 다른 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 Cmax의 비는, 약 20 : 1 이상, 약 50 : 1 이상, 약 75 : 1 이상, 약 100 : 1 이상, 약 125 : 1 이상, 약 150 : 1 이상, 또는 1000 : 1 이상이 된다. 이 값들은 공복상태에서 바람직한 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조된 제형의 1 회분의 약용량을 한 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 Cmax에 대한 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 다른 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 Cmax의 비는, 약 20 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 20 : 1 내지 약 150 : 1, 약 20 : 1 내지 약 125 : 1, 약 20 : 1 내지 약 100 : 1, 약 20 : 1 내지 약 75 : 1, 약 20 : 1 내지 약 50 : 1이 된다. 다른 실시예들에서는, 이 범위가 약 50 : 1 내지 약1000 : 1, 약 75 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 100 : 1 내지 약 1000 : 1, 약 125 : 1 내지 약 1000 : 1, 또는 약 150 : 1 내지 약 1000 : 1이 된다. 이 값들은 공복상태에서 바람직한 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조된 제형의 1 회분의 약용량을 한 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 AUC에 대한 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 다른 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 AUC의 비는, 약 5 : 1 이상, 약 25 : 1 이상, 약 75 : 1 이상, 약 100 : 1 이상, 약 150 : 1 이상, 약 200 : 1 이상 또는 약 250 : 1 이상이 된다. 이 값들은 공복상태에서 바람직한 것이다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 변조된 제형의 1 회분의 약용량을 한 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 AUC에 대한 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 다른 환자집단에 투여한 후에 방출되는 길항제의 평균 AUC의 비는, 약 5 : 1 내지 약 250 : 1, 약 5 : 1 내지 약 200 : 1, 약 5 : 1 내지 약 150 : 1, 약 5 : 1 내지 약 100 : 1, 약 5 : 1 내지 약 75 : 1, 또는 약 5 : 1 내지 약 25 : 1이 된다. 다른 실시예들에서는, 이 범위가 약 25 : 1 내지 약 250 : 1, 약 75 : 1 내지 약 250 : 1, 약 100 : 1 내지 약 250 : 1, 약 150 : 1 내지 약 1000 : 1, 또는 약 200 : 1 내지 약 250 : 1이 된다. 이 값들은 공복상태에서 바람직한 것이다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 목적은 본 발명의 제형을 사용함으로써 변조된 제형을 경구적, 비경구적, 비강 및/또는 설하(sublingual) 등의 경로를 통해 섭취했을 경우에 오피오이드 작용제의 효과들이 오피오이드 길항제에 의해서 사실상 또는 완전히 봉쇄되도록 하는 오피오이드 작용제의 남용을 방지하는 방법을 제공하는 것이다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 또 한 목적은 진통제를 포함하는 본 발명의 실시예들 중의 하나를 필요로 하는 환자에게, 예컨대, 경구투여 하여 고통을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
실시예들에서 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 입자들과 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 입자들이 서로 유사하거나 또는 사실상 서로 구별이 불가능하게 되는 이유는, (i) 기능성 또는 비기능성 막, (ii) 적층시킬 필요가 없는 유사한 제법, (iii) 유사한 또는 사실상 구별이 불가능한 최종제품을 초래하는 다른 제법, (iv) 서로 다르게 만든 최종제품들에 부가적인 공정에 의해서 유사성 또는 사실상 식별 불가능성을 부여하는 다른 제법, (v) 또는 바람직한 특성들(예컨대, 외관, 질감, 냄새, 맛, 경도, 모양, 크기, 등)을 초래하는 기타 다른 방법 때문이다.
특정한 실시예들에서, 입자들의 평균직경은 약 0.1 내지 약 12 mm, 약 0.1 내지 약 2.5 mm, 약 0.2 내지 약 6 mm, 약 0.5 내지 약 3 mm, 약 0.5 내지 약 2mm, 또는 약 1 내지 약 2 mm이다.
어떤 것이든 손상되지 않은 제형을 투여했을 경우에 오피오이드 길항제의 방출량은 진통효과를 저해하지 않는 정도이다.
본 발명의 특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제 대 격리된 오피오이드 길항제의 중량비는 약 1 : 1 내지 약 50 : 1, 바람직하게는 약 1 : 1 내지 약 20 : 1, 또는 약 15 : 1 내지 약 30 : 1이다. 이 오피오이드 작용제 대 격리된 오피오이드 길항제의 중량비는 작용성분들을 기준으로 한 것이다. 예컨대, 오피오이드 길항제의 중량은 오피오이드 길항제를 격리시키는 역할을 하는 막과 매트릭스의 중량을 제외한 것이다. 특정한 실시예들에서, 작용제 대 격리된 길항제의 중량비는 약 1 : 1 내지 약 10 : 1이 된다.
오피오이드 작용제과 사실상 비방출형의(non-releasable) 오피오이드 길항제를 결합한 본 발명의 경구용 제형은 정제와 캡슐을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 경구용 제형은 본 기술분야에 숙련된 자에게 알려진 바람직한 것이라면 어떠한 약용 결합제도 포함한다. 경구용 제형은 오피오이드 작용제를 즉시 방출과 아울러/또는 조절된 방출을 할 수 있다.
본 발명의 남용방지 제형은 오피오이드 작용제를 장시간에 걸쳐서 방출시키도록 하는 방출 조절된 제형에 유용한 것이다. 의약 남용자들은 이러한 방출 조절된 약품을 구해서 파괴, 분쇄, 추출 또는 기타의 방식으로 손상시켜 그 제형의 함량을 모두 방출시켜 즉시 흡입을 꾀한다. 본 발명의 제형은 변조하면 오피오이드 길항제도 흡입상태에 놓여지기 때문에, 본 발명은 그러한 남용을 막는 수단을 제공한다.
본 발명의 목적은 본문에 소개된 경구용 제형으로 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 본문에 소개된 바와 같이 방출형의 오피오이드 작용제과 격리된 길항제를 함유하는 경구용 제형을 제공하여 치료를 요하는 포유류(예컨대, 사람)에게 온전한 형태로 경구투여 하는 것을 포함할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 목적은 본문에 소개된 경구용 제형을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 특정한 실시예들에서, 본 발명은 오피오이드 길항제를 소수성 재료로 된 매트릭스에 분산시켜 압출하여 다수의 압출입자들을 형성하고, 그 압출입자를 소수성 재료로 된 막으로 감싸서 경구용 제형을 제조하는 방법으로서, 그 매트릭스 및 막은 제형을 온전한 상태로 투여했을 때 그 길항제를 격리시키는 역할을 하도록 하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 방출형(예컨대, 조절된 방출) 오피오이드 작용제에 격리된 길항제를 온전한 상태로 유지하면서 결합시키는 것을 포함하는 것이다. 본 발명의 모든 실시예들에서, 매트릭스용 소수성 재료는 막 형성용 소수성 재료와 똑같이 또는 다르게 할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예들은 오피오이드 길항제의 방출을 완벽하게 방지하는 형태로 오피오이드 길항제를 포함하지만, 본 발명은 또한 길항제를 사실상 비방출형으로 포함한다. 용어 "사실상 방출되지 않는" 및 "사실상 비방출의" 가 의미하는 바는, 길항제의 방출량이 소량이어서 제형을 사람에게 경구투여 했을 때 진통효과에 영향을 끼치지 못하거나 또는 크게 영향을 끼치지 아니하는 것을 말한다.
격리된 길항제 입자들은 본 발명에 따라서 여러 가지의 가능성을 가지고 있다. 첫째로, 매트릭스는 막이 없이도 길항제를 어느 정도 격리시킬 수 있으며, 막은 격리상태를 강화시키는 것이다. 둘째로, 막은 매트릭스 없이도 길항제를 어느 정도 격리시킬 수 있으며, 매트릭스는 그 격리상태를 강화시키는 것이다. 셋째로, 매트릭스는 막이 없이는 길항제를 격리시킬 수 없으며, 매트릭스와 막은 함께 길항제를 격리시킬 수 있다(예컨대, 매트릭스와 막은 각각 개별적으로 길항제의 방출조절을 할 수 있으나, 이 둘은 동일한 제형 내에서 함께 길항제를 격리시키는 것이다). 첫째 및 둘째 가능성에서, 매트릭스 및/또는 막은 개별적으로 길항제의 방출 조절을 할 수 있음으로써 격리상태를 강화시키는 것이다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시예들에서, 길항제의 사실상 비방출 형태는 결장의 통과장애를 치료하는데 사용되는 완하제(laxatives : 예컨대, 광물유)와 무산증 상태에 대하여 강하다.
본 발명의 바람직한 실시예들에서, 사실상 비방출 형태의 오피오이드 길항제는 기계적, 열적 및/또는 화학적 변조, 예컨대, 경구용 제형의 파괴, 전단, 분쇄, 씹는 것 및/또는 용제에 넣어서 가열하기(예컨대, 약 45℃ 이상) 등에 의한 변조에 취약하다. 사실상 비방출형 오피오이드 길항제는 변조되었을 경우에 그 보존성이 손상되므로 즉시 방출 가능하게 되어 오피오이드 작용제의 효과를 적어도 부분적으로는 또한 바람직하게는 사실상 봉쇄하게 된다. 따라서, 오피오이드 작용제 및 오피오이드 길항제를 포함하는 경구용 제형을 씹거나, 파괴, 분쇄 또는 용제에 용해하여 가열하여 경구, 비강, 비경구 및/또는 혀 밑으로 투여하더라도, 오피오이드의 진통 및/또는 도취 효과가 감소 또는 제거된다.
본 발명의 또 한 목적은 경구용 제형의 오피오이드 작용제의 남용가능성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다. 그 방법은 오피오이드 작용제를 본문에 기재한 바와 같은 경구용 제형으로 제공하는 것이다.
용어 "진통효과(analgesic effectiveness)"는 본 발명의 목적을 위해서 정의하면, 환자의 측면에서 볼 때 참을 만한 부작용과 함께 고통을 만족스럽게 감소 또는 제거하는 것을 의미한다.
어구 "오피오이드 작용제의 진통효과를 사실상 봉쇄하지 못하는" 을 본 발명의 목적을 위해서 정의하면, 오피오이드 길항제가 제형의 진통작용을 덜 효과적이게 할 수 있을 정도로 충분히 오피오이드 작용제의 효과를 봉쇄하지 못한다는 것을 의미한다.
용어 "변조(tampering)" 는 기계적, 열적 및/또는 화학적 수단에 의해서 온전한 제형의 물성을 변화시켜 오피오이드 작용제의 최소한 일부로 하여금 풀려나서 더욱 신속한 또는 즉시 방출이 되게끔 하거나, 오피오이드 작용제의 부적절한 투여(예컨대, 비경구적 투여)를 가능케 하는 조작을 의미한다. 온전한 제형의 변조는 예컨대, 파괴, 전단, 분쇄, 씹는 것, 용제에 용해, 가열(예컨대 약 45℃ 이상), 또는 이러한 목적을 달성할 수 있게끔 하는 이들의 조합에 의해서 할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 이러한 제형의 변조는 절구와 공이로 분쇄하여 분말로 만드는 것일 수 있다. 다른 실시예들에서는 스크루 캡 필 크러셔(screw cap pill crusher) 또는 두 개의 스테인레스 숟가락으로 변조할 수 있다.
절구와 공이를 이용하는 특정한 실시예들에서, 씹는 것과 같은 효과를 주기 위해서 분쇄를 할 수 있다. 예컨대, 공이로 세 번 찧으면 약간의 씹는 효과를 낼 수 있으며, 여섯 번 찧으면 보통의 씹는 효과를 낼 수 있으며, 열두 번을 찧으면 완전히 씹는 효과를 낼 수 있다. 특정한 실시예들에서, 절구와 공이는 제형을 분쇄하여 분말로 만드는데 이용할 수 있는데, 예컨대, 공이로 24, 50, 500 또는 600 번을 찧는 것이다.
스테인레스 숟가락을 이용하는 특정한 실시예들에서는, 제형을 하나의 숟가락에 올려놓고 두 번째 숟가락을 그 위에 대고서 손의 힘을 사용해서 분쇄하는 것이다.
용어 "막에는 사실상 길항제가 없다"의 의미는 막이 오피오이드 길항제를 압출된 성분으로부터 유동할 수 있는 가능한 소량 외에는 함유하고 있지 않다는 것이다.
용어 "최소한 부분적으로 오피오이드 효과를 봉쇄하는"을 본 발명의 목적을 위해서 정의하면, 오피오이드 길항제가 오피오이드 작용제의 도취 효과를 적어도 현저하게 봉쇄한다는 것을 의미한다.
오피오이드 작용제에 적용되는 용어 "방출 조절된"을 본 발명의 목적을 위하여 정의하면, 본 제형으로부터 약의 방출이 보통 제형(즉, 즉시방출)의 유효량보다 오랫동안 지속된다는 것을 의미한다. 예컨대, 전형적인 즉시 방출형 경구용 제형은 예컨대, 1 시간에 걸쳐서 약을 방출하는 것에 비해, 방출 조절된 경구용 제형은 예컨대, 4 내지 24 시간에 걸쳐서 약을 방출한다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 "오피오이드 작용제"는 용어 "오피오이드" 또는 "오피오이드 진통제"와 서로 바꾸어 사용할 수 있으며, 하나의 작용제 또는 하나 이상의 오피오이드 작용제의 조합을 포함하며, 또한 오피오이드의 염기, 혼성 작용제-길항제, 부분 작용제, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 입체이성체, 이들의 에테르, 이들의 에스테르, 및 전기한 것 중에서 임의의 것의 혼합물의 사용을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 "오피오이드 길항제"는 하나의 길항제 및 하나 이상의 길항제의 조합을 포함하며, 또한 염기, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그것의 입체이성체, 그것의 에테르, 그것의 에스테르, 및 전기한 것 중에서 임의의 것의 혼합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 개시된 오피오이드 작용제 및 길항제의 모든 약학적으로 허용 가능한 염의 사용을 포함하는 것이다. 약학적으로 허용 가능한 염은 비제한적으로 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염; 염산염, 불화수소, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 포름산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레인산염, 주석산염 등의 유기산염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등의 술폰산염; 및 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등의 아미노산염을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 오피오이드 작용제 및 길항제의 몇 가지는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 대장체, 편좌우 이성체, 또는 기타 입체 이성체를 발생시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 모든 그러한 가능한 형태들과 아울러 그들의 라세미 및 분해 형태들 및 그 혼합물의 사용을 포함하는 것이다. 본문에 기재된 화합물들이 올레핀 이중결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심들을 가질 경우에, E 및 Z 기하학적 이성체들을 모두 포함하는 것을 의미한다. 모든 토오토머(tautomer)도 본 발명에 포함된다.
용어 "막"은 예컨대, 피막과 같이 입자를 감싸는 재료(자신과 하나 이상의 예컨대, 밀폐막과 같은 선택적인 중간막을 포함할 수 있다)를 의미한다. 적층은, 예컨대, 분무피복(spray coating), 침지(dipping) 또는 피복(enrobe)과 같이 본 기술분야의 공지된 공정으로 할 수 있다.
용어 "감싸는"은 입자를 감싸는 재료가 그 입자와의 사이에 중간층이 개재하든 하지 않든 그 입자의 최소한 일부를 덮는 것을 의미한다. 특정한 실시예들에서, 그 재료는 그 입자를 완전히 덮는다.
용어 "입체이성체"는 원자의 공간배치만 다른 개별적인 분자들의 모든 이성체들에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 하나 보다 많은 키랄 중심을 가지며 서로 거울대칭이 아닌 화합물들(편좌우 이성체)의 대장체들 및 이성체들을 포함한다.
용어 "키랄 중심"은 네 개의 다른 기들이 부착되는 탄소 원자를 가리킨다.
용어 "대장체" 또는 "대장체의"는 자신의 거울상(mirror image)에 중첩될 수 없기 때문에 광학적으로 활성인 분자로서 그 대장체가 편광된 빛의 평면을 한 방향으로 회전시키고 그 거울상이 편광된 빛의 평면을 그 반대방향으로 회전시키는 것을 가리킨다.
용어 "라세미(racemic)"는 대장체의 같은 부분들의 혼합체 가리키며, 광학적으로 불활성이다.
용어 "분해(resolution)"는 한 분자의 두 대장체중 하나의 분리, 농축 또는 감소를 가리킨다.
본 발명의 입자를 감싸는 소수성 재료에 대하여 사용하는 용어 "입자의 중량의 X%" 또는 "X% 중량이득"은 소수성 재료의 양을 전체 피복입자의 중량%가 아닌 입자의 중량%로 측정하는 것을 의미한다. 예컨대, 비피복된 입자 100 mg이 피복되어 10%의 중량이득을 얻었다면 소수성 재료막의 중량이 10 mg이라는 것을 의미한다.
용어 "직경"은 입자의 단면 직경을 의미하는 것으로서, 이것은 압출공정에 사용된 오리피스(orifice)의 직경에 크게 의존한다.
용어 "길이"는 압출입자의 길이를 의미하는 것으로서, 이것은 압출된 가닥의 절단간격에 크게 의존한다.
용어 "의약품(pharmaceutical product)"은 투여에 적합한 제형 또는 그것의 한 성분을 의미한다.
본 발명은 압출된 오피오이드 길항제 입자들에 피막을 씌우면 격리된 오피오이드 길항제 입자들을 개량할 수 있으며, 이 피막은 또한 온전한 제형이 주변 액체에 노출되었을 때에 길항제의 "누설(leak)"을 감소시킨다는 것에 기초하고 있다. 본 발명에 의해서 격리된 길항제를 오피오이드 작용제에 결합시키면, 일정한 사용조건 하에서 바람직하게 단지 소량의 길항제(즉, 작용제에 의해서 제공되는 진통효과에 영향을 주지 않는 양)만이 방출된다. 가장 바람직하게는 일정한 사용조건 하에서는 길항제가 조금도 방출되지 않거나 또는 측정되지 않는 것이다.
특정한 실시예들에서, 본 발명에 의한 경구용 제형은 경구적으로 치료 효과가 있는 양의 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 입자들, 및 제형이 변조되었을 경우에 오피오이드 작용제의 효과를 사실상 봉쇄시킬 수 있을 만한 최소량의 오피오이드 길항제를 압출하여 구성한 다수의 격리 입자들을 결합하여 구성한 것이다. 바람직하게는, 그 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들과 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들은 시각적으로 유사하며, 가장 바람직하게는 이들을 서로 시각적으로 구별할 수 없다는 것이다.
특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제 대 오피오이드 길항제의 비는 그 경구용 제형이 변조되어 오피오이드 길항제를 포함하는 입자들의 보전성이 손상되어 경구적, 비경구적, 비강 및/또는 설하의 경로로 투여되었을 경우에 오피오이드 작용제의 도취 효과를 사실상 감소 또는 제거할 수 있는 양의 길항제가 방출될 수 있는 정도로 한다.
예컨대, 본 발명의 특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제의 도취 효과는 제형을 비경구적 및/또는 설하의 경로로 남용하였을 경우에 오피오이드 길항제에 의해서 사실상 감소 또는 제거된다. 특정한 실시예들에서, 제형을 씹거나, 분쇄하거나, 또는 용제에 용해하여 가열하여 경구적, 비강, 비경구적, 및/또는 설하의 경로로 투여하면, 오피오이드의 진통 또는 도취 효과가 오피오이드 길항제의 방출로 인해서 사실상 감소 또는 제거된다. 특정한 실시예들에서, 오피오이드 약의 효과는 오피오이드 길항제에 의해서 적어도 부분적으로 봉쇄되는 것이다. 특정한 실시예들에서, 오피오이드 약의 효과는 오피오이드 길항제에 의해서 완전히 봉쇄된다.
본 발명의 손상되지 않은 경구용 제형은 적절하게 투여했을 때 오피오이드 길항제를 사실상 방출하지 않기 때문에, 오피오이드 길항제의 양은 그것을 경구 투여했을 때 위장 시스템(GI system)으로 방출하는데 가용할 수 있는 경우보다 더욱 크게 변화시킬 수 있다.
격리된 형태의 오피오이드 길항제는 오피오이드 길항제를 매트릭스에 분산시켜 압출 성형한 다수의 압출 입자들로 구성하되, 각 입자에는 막을 씌워 매트릭스와 막이 길항제를 사실상 방출되지 못하도록 한 것이다. 일 실시예에서, 그 막은 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료를 포함한다. 다른 실시예에서, 그 매트릭스는 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 매트릭스와 막은 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료를 포함한다. 매트릭스의 소수성 재료는 막의 소수성 재료와 똑같게 또는 다르게 할 수 있다. 소수성 재료의 양은 피복된 매트릭스로부터 길항제가 방출되지 않거나 또는 사실상 방출되지 않아서, 경구용 제형이 위장 시스템을 통과할 때 가용될 수 없거나 또는 사실상 가용될 수 없는 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서, 오피오이드 길항제는 용융 압출에 의해 매트릭스에 분산시키는데, 그 매트릭스는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료를 포함한다.
본 발명의 특정한 실시예에서, 오피오이드 작용제를 함유하는 입자들은 방출 조절되어 매트릭스 압출된 다중형 입자들이다. 특정한 실시예에서, 방출 조절된 매트릭스 압출 다중형 입자들을 오피오이드 작용제를 즉시 방출 가용할 수 있도록 하기 위해서 변조하였을 때, 단지 그 작용제의 일부만이 즉시 방출됨을 알 수 있었다. 특정한 실시예들에서, 변조된 압출 제형으로부터 방출되는 작용제의 중량 퍼센트는, 그 제형을 인공 위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃, 50 rpm으로 한 시간 동안 용해한 것을 기준으로 했을 때, 50% 미만, 40% 미만, 또는 35% 미만이다.
변조된 매트릭스 다중형 입자들로부터 단지 일부의 오피오이드 길항제만이 즉시 방출되기 때문에, 변조 시 본 발명의 목적에 필요한 양이 확실히 방출될 수 있도록 하기 위해서 그 길항제를 더 많이 포함시킬 수 있다. 예컨대 본 발명의 일 실시예가 변조 시 50%의 길항제를 방출시킨다면, 변조 시 2 mg의 길항제 방출이 요구될 경우 4 mg의 길항제를 포함시켜 제형을 만들 수 있다. 본 발명의 경구용 제형은 온전한 상태로 투여 시 길항제를 방출시키지 않거나 또는 사실상 방출시키지 않기 때문에, 길항제의 함유량이 많을지라도 온전한 제형으로부터는 작용제의 진통효과를 약화시킬 수 있을 정도로 길항제가 방출되지 않는다.
본 발명의 압출 매트릭스에 사용되는 재료들의 예를 들면, 비제한적으로 검, 셀룰로오스, 에테르, 아크릴계 수지, 단백질 유도 물질과 같은 친수성 및/또는 소수성 재료 ; 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴, 에스테르, 광물성 및 식물성 오일 및 왁스(천연 및 합성), 및 스테아릴 알코올과 같은 소화성 장쇄(C8 ~ C50, 특히 C12 ~ C40) 치환 또는 비치환 탄화수소 ; 및 폴리알킬렌 글리콜이 있다. 이 매트릭스는 1 내지 80 중량%의 최소한 하나의 친수성 또는 바람직하게는 최소한 하나의 소수성 재료를 함유할 수 있다.
압출 매트릭스를 소수성 재료로 구성할 때 그 소수성 재료는 본 발명에 유용한 것이라면 어느 것이나 쓰일 수 있지만, 바람직하게는 알킬셀룰로오스, 아크릴및 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 셸락, 제인, 수소화피마자유, 수소화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시예에서 소수성 재료는 의학용 아크릴 중합체로서, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 메틸 공중합체, 메타크릴산 에톡시에틸, 메타크릴산 시아노에틸, 메타크릴산 아미노알킬 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리메타크릴산 메틸, 폴리메타크릴산 무수물, 폴리메타크릴산 폴리아크릴아미드, 및 메타크릴산 글리시딜 공중합체 중 어느 것이나 비제한적으로 포함한다.
본 발명에 유용한 아크릴 중합체는 비제한적으로, 아크릴 및 메타크릴산 에스테르로부터 합성되어 그 사용된 아크릴 및 메타크릴 단량체 1 몰 당 트리(저급 알킬) 암모늄기 약 0.02 내지 0.03 몰을 함유하는 공중합체(예컨대 아크릴산 저급 알킬 에스테르 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르의 공중합체)를 포함하는 아크릴 수지를 포함한다. 적당한 아크릴 수지의 예로서는, 롬 제약회사(Rohm Pharma GmbH)에서 제조하여 등록상표 Eudragit RS로 시판되는 중합체가 있다. Eudragit RS30D가 바람직하다. Eudragit RS는 물에 녹지 않는 공중합체로서 아크릴산 에틸(EA), 메타크릴산 메틸(MM) 및 염화 메타크릴산 트리메틸암모늄메틸(TAM)를 포함하는 것으로서 TAM의 나머지 성분(EA 및 MM)에 대한 몰 비는 1 : 40이다. Eudragit RS와 같은 아크릴 수지는 수용성 현탁액(aqueous suspension)의 형태로 사용할 수 있다.
다른 실시예들에서, 소수성 재료는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 하나 이상의 히드록시알킬셀룰로오스와 같은 재료에서 선택한다.
특정한 실시예에서, 본 발명에 유용한 소수성 재료의 녹는점은 약 30 ~ 200℃ 또는 약 45 ~ 90℃가 된다.
특정한 실시예들에서, 소수성 재료는 천연 또는 합성왁스, 지방 알코올(라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴알코올과 같은), 비제한적으로 지방산 에스테르 지방산 글리세리드(모노-, 디-, 및 트리-글리세리드)를 포함하는 지방산, 수소화지방, 탄화수소, 보통 왁스, 스테아르산, 스테아릴알코올 및 탄화수소 백본(backbone)을 갖는 소수성 및 친수성 재료로 구성한다.
적절한 왁스는 예컨대 비즈왁스(beeswax), 글리코왁스(glycowax), 케스터왁스(castorwax) 및 카르나우바왁스(carnaubawax)를 포함한다. 본 발명의 목적을 위한 왁스성 물질을 정의하면 실온에서는 통상 고체이며 녹는점이 30 ~ 100℃인 재료이다.
특정한 실시예들에서, 소수성 재료는 에틸셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 프로피오산셀룰로오스(저, 중 또는 고 분자량), 프로피오네이트 아세트산 셀룰로오스, 부티레이트 아세트산 셀룰로오스, 프탈레이트 아세트산 셀룰로오스 및 트리아세테이트 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 에틸셀룰로오스의 일예는 에톡시 함량이 44 ~ 55% 되는 것이다. 에틸셀룰로오스는 알코올성 용액 형태로 사용할 수 있다. 특정한 다른 실시예들에서, 소수성 재료는 폴리락트산, 폴리글리코산 또는 폴리락트 및 폴리글리코산의 공중합체를 포함한다.
특정한 실시예들에서 소수성 재료는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에스테르 에테르, 및 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 특정한 실시예들에서, 셀룰로오스 중합체들의 치환도 D.S, 는 무수 포도당 단위를 기준으로 0 내지 3의 범위에 있다. 치환도가 의미하는 것은 셀룰로오스 중합체를 포함하는 무수 포도당 단위상에 존재하여 치환기로 교환되는 히드록실기의 평균개수다. 대표적인 재료들은 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스디아실레이트, 셀룰로오스트리아실레이트, 아세트산셀룰로오스, 디아세트산셀룰로오스, 트리아세트산셀룰로오스, 모노, 디, 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트, 모노, 디, 및 트리셀룰로오스아로일레이트, 및 모노, 디, 및 트리셀룰로오스 알케닐레이트로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함한다. 중합체의 예로는, D.S 값이 1까지이고 아세틸 함량이 21%까지 되는 아세트산셀룰로오스, 아세틸함량이 32 ~ 39.8%인 아세트산셀룰로오스, D.S 값이 1 ~ 2이고 아세틸 함량이 21 ~ 35%인 아세트산셀룰로오스, 및 D.S 값이 2 ~ 3이고 아세틸 함량이 35 ~ 44.8%인 아세트산셀룰로오스가 있다.
구체적인 셀룰로오스 중합체들은 D.S 값이 1.8, 프로필 함량이 39.2 ~ 45% 및 히드록실 함량이 2.8 ~ 5.4%가 되는 프로피온산 셀룰로오스 ; D.S 값이 1.8, 아세틸 함량이 13 ~ 15% 및 부티릴 함량이 34 ~ 39% 되는 부티레이트 아세트산 셀룰로오스 ; 아세틸 함량이 2 ~ 29%, 부티릴 함량이 17 ~ 53% 및 히드록실 함량이 0.5 ~ 4.7%인 부티레이트 아세트산 셀룰로오스 ; 트리아세트산 셀룰로오스, 트리발레르산 셀룰로오스, 트리라우르산 셀룰로오스, 트리팔미트산 셀룰로오스, 트리숙신산 셀룰로오스, 및 트리옥탄산 셀룰로오스와 같은 D.S 값이 2.9 ~ 3인 트리아실산 셀룰로오스 ; 디숙신산 셀룰로오스, 디팔미트산 셀룰로오스, 디옥탄산 셀룰로오스, 디펜탄산 셀룰로오스, 및 부티레이트 아세트산 셀룰로오스, 옥타노에니트 부티레이트 아세트산 셀룰로오스 및 프로피오네이트 아세트산 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 코에스테르와 같이 D.S 값이 2.2 ~ 2.6 되는 디아실산 셀룰로오스를 포함한다.
또 다른 셀룰로오스 중합체들은 아세트알데히드 디메틸 아세트산 셀룰로오스, 에틸카바메이트 아세트산 셀룰로오스, 메틸카바메이트 아세트산 셀룰로오스, 및 아세트산 디메틸아미노셀룰로오스 아세트산 셀룰로오스를 포함한다.
특정한 실시예들에서, 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료는 락트 및 글리콜산의 공중합체(PLGA), 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리사카리드, 단백질중합체, 폴리에스테르, 폴리디옥산온, 폴리글루코네이트, 폴리락트-산-폴리에틸렌 산화물 공중합체, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리포스포에스테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 생물학적 감성 중합체를 포함한다.
특정한 실시예들에서, 이 생물학적 감성 중합체는 분자량이 약 2000 ~ 500000 돌턴(dalton)이 되는 PLGA를 포함한다. 락트산 대 글리콜산의 비는 약 100 : 0 내지 25 : 75이며 65 : 35가 바람직하다.
PLGA는 미국특허 제 4,293,539호(루드비히 등)에 개시된 공법으로 제조할 수 있으며 이 미국특허에 관해서 본문에 참고로 기재하였다. 간단히 언급하면, 루드비히는 쉽게 제거할 수 있는 중합촉매(예컨대 Dowex HCR-W2-H와 같은 강력한 산 이온교환수지)의 존재하에 락트산과 글리콜산을 응축시켜 공중합체를 제조한다. 촉매의 양은 중합에 중요치 않으나 전형적으로 락트산과 글리콜산 결합의 총중량에 대하여 약 0.01 내지 약 20 중량부이다. 중합 반응은 용매 없이 약 100 내지 250℃의 온도에서 약 48 내지 96 시간 동안 행해지는데, 수분과 부산물의 제거를 쉽게 하기 위해서 감압하에서 하는 것이 바람직하다. 이어서, 그 용융된 반응 혼합물을 디클로로메탄 또는 아세톤과 같은 유기용매에 여과시킨 다음 촉매를 제거하여 PLGA를 회수한다.
특정한 바람직한 실시예들에서 두 개 이상의 소수성 재료의 결합이 압출 매트릭스에 포함된다. 두 개 이상의 소수성 재료를 포함시킬 경우에는 적어도 하나는 천연 및 합성왁스, 지방산, 지방알코올, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것이 바람직하다. 예를 들면 비제한적으로, 비즈왁스(beeswax), 카르나우바왁스(carnaubawax), 스테아르산 및 스테아릴알코올이 있다.
소수성 재료가 탄화수소일 경우에는 이 탄화수소가 25 ~ 90℃의 녹는점을 갖는 것이 바람직하다. 장쇄 탄화수소 재료 중에서 지방(알리파틱) 알코올이 바람직하다. 그 매트릭스는 적어도 하나의 소화성 장쇄 탄화수소를 60 중량% 까지 함유할 수 있다.
특정한 바람직한 실시예들에서 그 압출 매트릭스는 적어도 하나의 폴리알킬렌글리콜을 60 중량% 까지 함유한다.
적당한 압축 매트릭스는 적어도 하나의 수용성 히드록시알킬 셀룰로오스, 적어도 하나의 C12 ~ C36, 바람직하게는 C14 ~ C22인 알리파틱알코올 및 선택적으로 적어도 하나의 폴리알킬렌글리콜을 포함한다. 히드록시알킬셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 히드록시에틸셀룰로오스와 같은 히드록시 (C1 ~ C6)알킬셀룰로오스로 하는 것이 바람직하다. 경구용 제형 내의 히드록시알킬셀룰로오스의 양은 무엇보다도 작용제의 정확한 필요방출 속도에 의해 결정된다. 이것은 또한 폴리알킬렌글리콜이 경구용 제형 내에 존재하는지에 따라서 달라진다. 폴리알킬렌글리콜이 없을 경우 경구형 제형은 약 20 ~ 50 중량%의 알리파틱알코올을 포함하는 것이 바람직하다. 적어도 하나의 폴리알킬렌글리콜이 제형 내에 존재할 경우에 알리파틱알코올과 폴리알킬렌글리콜의 결합 중량은 전체 제형의 20 ~ 50 중량%를 차지한다.
일 실시예에서, 히드록시알킬셀룰로오스 또는 아크릴수지 대 알리파틱알코올/ 폴리알킬글리콜의 비는 그 제형으로부터 작용제의 방출 속도를 크게 결정한다. 히드록시알킬셀룰로오스 대 알리파틱알코올/폴리알킬렌글리콜의 비는 1 : 2 내지 1 : 4의 범위가 바람직하며 1 : 3 내지 1 : 4의 비가 특히 바람직하다.
폴리알킬렌글리콜은 예컨대 폴리프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜일 수 있다. 폴리알킬렌글리콜에 평균 분자량은 약 1000 ~ 15000인 것이 바람직하며 특히 약 1500 ~ 12000인 것이 바람직하다.
또 다른 적당한 압출 매트릭스는 알킬셀룰로오스(특히 에틸셀룰로오스), C12 ~ C36 알리파틱알코올 및 선택적으로 폴리알킬렌글리콜을 포함한다.
또 다른 적당한 압출 매트릭스는 아크릴 중합체(특히 Eudragit RSPO), C12 ~ C36 알리파틱알코올 및 선택적으로 폴리알킬렌글리콜을 포함한다.
특정한 바람직한 실시예에서 그 매트릭스는 최소한 두 개의 약학적으로 허용 가능한 소수성 재료의 결합으로 이루어진다.
상기한 바와 같이, 오피오이드 길항제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 매트릭스를 포함하는 다수의 압출 입자들은 하나 이상의 소수성 재료로 피복되어 그 매트릭스 재료와 피복 재료가 함께 오피오이드 길항제를 격리시키도록 되어 있다. 소수성 피복 재료는 상기한 것들 중의 하나를 선택할 수 있다. 특정한 바람직한 실시예에서 소수성 재료는 셀룰로오스 재료 또는 중합체, 아크릴중합체 또는 이들의 결합이다. 용어 "제1 소수성 재료", "제2 소수성 재료" 및 "제3 소수성 재료"는 각각 하나 이상의 소수성 재료를 적어도 부분적으로 분산시키거나 또는 층상으로 배열하는 것을 포함하는 의미이다. 제1, 제2 및 제3 소수성 재료들은 똑같게 또는 다르게 할 수 있다. 특정한 실시예들에서 제1 및 제2 소수성 재료들은 동일할 수 있다 ; 제1 및 제3 소수성 재료들은 동일할 수 있다 ; 제2 및 제3 소수성재료들은 동일할 수 있다 ; 또는 제1, 제2 및 제3 소수성 재료들은 동일할 수 있다.
하나 이상의 소수성 재료로 된 막을 가진 실시예들에서 그 소수성 재료들은 완전히 또는 부분적으로 서로 분산될 수 있다. 이와는 달리 그 소수성 재료들을 층상으로 배열할 수도 있다. 예컨대 입자 중량의 25%에 달하는 막은 입자 중량의 15% 되는 에틸셀룰로오스 층과 이 층을 감싸는 입자 중량의 10%에 달하는 아크릴중합체 층을 가질 수 있다.
피막 조성물은 본 기술 분야에 알려진 적당한 분무장치를 사용하여 다수의 압출입자들 상에 분무시켜 놓을 수 있다. 예컨대 브루스터(Wurster) 유동상 베드 시스템(fluidized-bed system)을 사용할 수 있는데, 이것에 의하면 피복 조성물이 분사되고 있는 동안에 밑에서 분사되는 공기분출이 피복되는 재료를 유동시키고 건조시킨다. 피막의 두께는 사용되는 특정한 피복 조성물의 특성에 따라서 결정된다.
본 발명의 압출입자들을 피복하는데에 적절한 소수성 재료는 알킬셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 재료와 중합체를 포함한다. 한 바람직한 알킬셀룰로오스 중합체는 에틸셀룰로오스지만 다른 셀룰로오스 및/또는 알킬셀룰로오스 중합체를 단독으로 또는 결합해서 본 발명에 따른 소수성 피막의 전체 또는 일부로서 용이하게 이용할 수 있다.
상업적으로 이용할 수 있는 에틸셀룰로오스 수성분산제의 하나는, 아쿠아코트(Aquacoat)로서(미국 펜실바니아 필라델피아 소재 FMC사의 등록상표) 에틸셀룰로오스를 물과 혼합되지 않는 유기용매에 용해시킨 다음에 그것을 계면 활성제와 안정제의 존재하에 물에 에멀션화하여 제조되는 것이다. 균질화시켜 마이크론 미만의 방울들을 발생시킨 후에 진공 상태에서 유기용매를 증발시켜 유사 라텍스를 형성한다.
또 다른 에틸셀룰로오스 수성 분산제는, 등록상표 슈얼리스(Surelease)(미국 펜실베니아 웨스트포인트 소재 콜로콘사)로 시판되는 것이 있다. 이 제품은 제조공정 중에 가소제를 분산제에 결합시켜 제조한다. 중합체, 가소제(세바스산디브틸), 및 안정제(올레인산)를 고온 용융시켜 균일한 혼합물로 만든 다음 알칼리용액으로 희석시켜 다수의 입자들에 직접 적용할 수 있는 수성 분산제를 얻는다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예들에서 상기 막의 소수성 재료는, 아크릴산 및 메탈크릴산 공중합체, 메탈크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산에톡시에틸, 메타크릴산시아노에틸, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산알킬아미드 공중합체, 폴리(메타크릴산메틸), 폴리메타크릴레이트, 폴리(메타크릴산메틸) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 메타크릴산아미노알킬 공중합체, 폴리(무수메타크릴산), 메타크릴산글리시딜 공중합체, 및 이들의 결합을 비제한적으로 포함하는 약학적으로 허용 가능한 아크릴 중합체이다.
특정한 바람직한 실시예들에서 아크릴중합체는 하나 이상의 메타크릴산암모니오 공중합체를 포함한다. 메타크릴산암모니오 공중합체는 본 기술 분야에서 잘 알려진 것으로서 NF XVII에는 낮은 함량의 4가 암모늄기를 가진 아크릴 및 메타크릴산에스테르의 완전히 중합된 공중합체로서 기재되어 있다.
특정한 바람직한 실시예들에서, 4가 암모늄기 대 중성 (메타)아크릴 에스테르의 몰비가 다른 것과 같이, 물성이 다른 두 개 이상의 메타크릴산 암모니오 공중합제를 결합시킬 필요가 있다.
특정한 실시예들에서, 아크릴 막은 롬 제약회사(독일 다름슈타트 소재)의 상품명 유드라기트 RL30D(Eudragit RL30D)와 유드라기트 RS30D로 각각 시판되는 두 개의 아크릴수지 래커의 혼합물을 포함한다. 유드라기트 RL30D 및 유드라기트 RS30D는 아크릴 및 메타크릴 에스테르로 구성되어 낮은 함량의 4가 암모늄기를 갖는 공중합체로서, 암모늄기 대 나머지 중성(메타) 아크릴에스테르의 몰 비가 유드라기트 RL30D의 경우에는 1 : 20이고, 유드라기트 RS30D의 경우에는 1 : 40이 된다. 평균 분자량은 약 150,000이다. 부호 RL(높은 침투성) 및 RS(낮은 침투성)은 이 약품들의 침투성을 가리킨다. 특정한 실시예들에서, 본 발명에 포함된 유드라기트 RS는 유드라기트 RSPM, 유드라기트 RSPO, 유드라기트 RS100, 유드라기트 RS12.5, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 명칭 "유드라기트 RSPM"은 유드라기트 RS의 일반적인 비 분쇄 분말을, "유드라기트 RSPO"는 유드라기트 RS의 미세분쇄 분말을, 및 "유드라기트 RS100"은 유드라기트 RS의 과립을 가리키는 한편, "유드라기트 RS12.5"는 유드라기트 RS를 유기용제에 용해시킨 유드라기트 RS 용액제품을 가리킨다. 특정한 실시예들에서, 본 발명에 사용하기 위한 유드라기트 RL은 유드라기트 RLPM, 유드라기트 RLPO, 유드라기트 RL100, 유드라기트 RL12.5, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 명칭 "PM", "PO", "100", 및 "12.5"는 상기 유드라기트 RS에 대해서와 같이 정의된다. 유드라기트 RS 계열 및 유드라기트 RL 계열의 혼합물도 본 발명의 메타크릴산 암모니오 공중합체로 사용되는 것이다.
본 발명의 유드라기트 RL/RS 분산제들은 궁극적으로 바람직한 용해특성을 갖는 격리된 제품을 얻기 위해서라면 어떠한 바람직한 비로 서로 혼합해도 좋다. 예컨대, 바람직한 제품은 100% 유드라기트 RL, 50% 유드라기트 RL와 50% 유드라기트 RS, 및 10% 유드라기트 RL : 90% 유드라기트 RS에서 유도된 피막으로부터 얻을 수 있다. 물론, 본 분야의 기술자는 예컨대, 유드라기트 L과 같은 다른 아크릴 공중합체를 사용할 수도 있음을 알 것이다.
막은 유기 또는 수성용액 또는 분산제의 형태로서 사용될 수 있다. 이 막은 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들이 바람직한 격리상태에 있도록 하기 위해서 입자 중량의 약 2 ~ 25%의 중량이득을 얻을 수 있도록 사용될 수 있다. 수성 분산제에서 도출된 피막은 예컨대, 미국특허 제5,273,760호 및 제5,286,493호에 상세히 소개되어 있다. 본 발명에 의해 사용될 수 있는 기타의 피막예들은 미국특허 제5,324,351호, 제5,356,467호, 및 제5,472,712호를 포함하는 것이다.
오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 압출입자들을 소수성 재료의 수성 분산제로 피복한 특정한 실시예들에서, 그 소수성 재료의 수성 분산제는 유효량의 가소제를 포함하는 것이 바람직하다.
소수성 재료의 수성 분산제로 막을 형성하는 본 발명의 실시예들에서, 그 수성 분산제에 유효량의 가소제를 포함시키면 그 피막의 물성이 개선된다. 예컨대, 에틸셀룰로오스는 비교적 높은 유리전이온도를 갖고, 정상적인 피막조건 하에서는 유연한 막을 형성하지 않기 때문에, 에틸셀룰로오스 피막용액에 가소제를 결합시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 용액에 포함되는 가소제의 양은 막-형성제의 농도를 기준으로 하며, 예컨대, 대부분 막-형성제 중량의 약 1 ~ 50 중량%로 한다.
에틸셀룰로오스를 위한 적당한 가소제의 예들로서는 세바산 디부틸, 프탈산 디에틸, 시트르산 트리에틸, 시트르산 트리부틸, 및 트리아세틴이 있으나, (아세틸화 모노글리세리드, 프탈산에스테르, 피마자유, 등과 같은) 기타 비수용성 가소제를 사용할 수도 있다. 에틸셀룰로오스의 수성 분산제용으로는 시트르산 트리에틸이 특히 바람직하다.
본 발명의 아크릴 중합체용으로 적당한 가소제의 가능한 예들로서는 비제한적으로, 시트르산 트리에틸 NF XVI, 시트르산 트리부틸, 프탈산 디부틸, 및 프로필렌 글리콜과 같은 시트르산 에스테르가 있다. 유드라기트 RL/RS 래커용액과 같은 아크릴 피막으로 형성된 피막의 탄성을 강화시키는데 적절하다고 증명된 기타의 가소제는, 폴리프로필렌 글리콜, 프탈산 디에틸, 피마자유, 및 트리아세틴을 포함한다. 시트르산 트리에틸은 아크릴 중합체의 수성 분산제용으로 특히 바람직하다.
가소화된 소수성 재료는 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들에 대하여 공지의 적당한 분무장치를 사용하여 분무시켜 놓을 수 있다. 바람직한 방법으로는, 부르스터 유동상 시스템을 사용하는데 이것에 의하면 피막이 분무되는 동안 밑에서부터 분사되는 공기분출이 중심재료를 유동시키면서 건조시킨다.
본 발명의 피복용액은 소수성 재료, 가소제, 및 용제(예컨대 물)와 함께 색소제로 구성하여 제품을 세련되게 식별할 수 있도록 한다. 적당한 색소제로는, 알코올 또는 프로필렌 글리콜 기재의 색소 분산제, 분쇄된 알미늄 입자 및 산화티타늄 및 산화철 안료와 같은 불투명제가 있다. 이 색소제는 피막공정 중에 소수성 재료로 된 분산제에 첨가할 수 있다. 이와는 달리, 본 발명의 제품에 색소를 부여하는 기타 적절한 방법을 사용할 수 있다. 예컨대, 오파드리(Opadry)와 같은 색소 피막을 약학적으로 허용 가능한 피복입자들에 씌울 수 있다.
특정한 실시예 들에서 공정 중에 수성 분산제가 점착하는 경향을 감소시키기 위해서 그리고/또는 연마제로서 작용하도록 소량의 활석을 사용할 수 있다.
다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들은, 섭취된 후에 위액과 장액에 노출되었을 경우에 일정한 시간에 걸쳐서 서서히 방출하도록 조절하는 방출 조절용 매트릭스에 분산된 오피오이드 작용제를 포함할 수 있다. 이 매트릭스는 바람직하게 약 8 ~ 24 시간 보다 바람직하게는 약 12 ~ 24시간에 걸쳐서 작용제가 방출 되도록 조절한다. 오피오이드 작용제를 포함하는 입자들에 사용하는 방출 조절용 매트릭스는 친수성 및/또는 소수성 재료에 관해서 상기한 바와 같은 재료들 (검, 셀룰로오스 에테르, 아크릴수지, 단백질 유도재료들; 지방산, 지방알코올, 지방산의 글리세릴에스테르, 광물 및 식물성 오일 및 왁스(천연 및 합성), 및 스테아릴 알코올과 같은 소화성 장쇄(C8 ~ C50, 특히 C12 ~ C40) 치환 또는 비치환 탄화수소; 및 폴리알킬렌글리콜)을 포함한다.
특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제를 포함하는 입자들은 그 표면에 방출조절용 막을 씌운 즉시 방출형 매트릭스를 구성할 수 있다. 방출조절용 막은 하나 이상의 상기한 바와 같은 소수성 재료를 포함할 수 있다.
특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들에 선택적으로 피복시켜 놓는 하나 이상의 재료들은 다음과 같은 역할을 한다 : (i) 오피오이드 작용제 방출조절 ; (ii) 제품의 보호 또는 (iii) 길항제를 포함하는 피복 입자들의 피막과 사실상 구별되지 않는 피막을 제공 ; 또는 (i), (ii) 또는 (iii)의 결합. 예컨대, 한 실시예에서 피막은 GI 용액에 노출되었을 때 pH-의존성 또는 pH-비의존성 방출을 허용하기 위해서 제공되는 것이다. pH-의존성 피막은 GI 경로, 예컨대 위 또는 소장의 원하는 부위에서 진통제를 적어도 약 8 시간 바람직하게는 약 12 ~ 24 시간 동안 환자에게 공급할 수 있는 흡수 특성을 가질 수 있도록 오피오이드를 방출하는 역할을 한다. pH-비의존성 피막은 주변 액체 내, 예컨대 GI 경로 상의 pH 변화에 상관없이 오피오이드를 방출하도록 한 것이다. 또한 유효량의 일부를 GI 경로, 위의 원하는 부위에서 방출하고, 나머지는 GI경로의 다른 부분, 예컨대 소장에서 방출하도록 조성물을 만들 수 있다.
특정한 실시예들에서 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제를 함유하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들은 보존처리된다. 바람직하게는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들이 안정적인 용해 상태(또는 비용해 상태)를 제공할 수 있는 한계지점까지 입자들을 보존처리 한다. 보존처리 한계지점은 금방 보존처리된 제형의 용해특성을 가속된 저장조건, 예컨대, 40℃ 및 상대습도 75%에서 최소한 한달 동안 노출시킨 제형의 용해 특성과 비교하여 결정할 수 있다. 보존처리된 제품에 관해서는 예컨대, 미국특허 제5,273,760호, 제5,286,493호, 제5,500,227호, 제5,580,578호, 제5,639,476호, 제5,681,585호, 및 제6,024,982호에 상세하게 기재되어 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 기타 방출 조절형 제품 및 피막의 예들은 미국특허 제 5,324,351호, 제5,356,467호, 및 제5,472,712호에 기재된 것들을 포함한다.
특정한 실시예들에서, 오피오이드 작용제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들 및/또는 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들은 그 입자들의 오피오이드 작용제 및/또는 오피오이드 길항제의 방출에 사실상 영향을 끼치지 않는 재료의 피막으로 피복시켜 놓는다. 특정한 실시예들에서, 오파드리와 같은 피막을 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들에 씌워 놓는다. 피막은 어쨌든 바람직하게는 입자들이 서로 뭉치는 것을 사실상 감소시키기 위해 또는 작용제 및 길항제 함유 입자들을 서로 구별하기 어렵게 만들기 위하여 제공되는 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 피복은 부드럽고 세련된 강한 연속적인 피막을 제공할 수 있어야 하고, 안료 및 기타 피막 첨가제를 지원할 수 있어야 하며, 무독성, 불활성, 및 들러붙지 않아야 한다.
상기한 성분들에 더하여, 오피오이드 작용제를 포함하는 입자들 및 길항제를 포함하는 입자들은 어느 한쪽 또는 모두에서 적당량의 기타 재료들, 예컨대, 공지의 의약제조 기술에서 사용되는 희석제, 윤활제, 결합제, 입자화 보조제, 구상화제, 착색제, 향미료, 및 활강제도 함유할 수 있다.
윤활제의 예로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 유산 마그네슘, 올레산, 유산 칼륨, 카프릴산, 스테아릴푸마르산 나트륨 및 팔미산 마그네슘이 있다.
점성이 낮은 수용성 중합체와 같은 적당한 결합제들에 관해서는 제약 기술자들이 잘 알고 있다. 그러나, 히드록시 프로필 셀룰로오스와 같은 수용성 히드록시 저급 알킬 셀룰로오스가 바람직하다.
착색제들은 이산화티타늄 및/또는 F. D. & C 염료로 알려진 것과 같은 식용 염료, 및 포도껍질 추출물, 홍당무 분말, 베타카로틴, 아나토(annato), 카르민, 울금(turmeric), 파프리카, 및 이들의 결합을 포함할 수 있다.
본 조성물에 결합되는 향미료는, 합성 향미료 및 향미 방향제 및/또는 천연오일, 식물의 잎, 꽃, 열매추출물, 및 이들의 결합에서 선택할 수 있다.
경구용 제형을 제조하는데 사용할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 매체, 희석제, 입자화보조제, 활강제 및 기타 매체의 구체적인 예는 미국 의약협회 발간(1986년) 의약매체 핸드북에 기재되어 있다.
격리된 길항제의 온전성을 해하지 않는 범위 내에서(예컨대, 길항제 입자들과 작용제 입자들을 결합할 때) 본 발명의 제형을 제조하는데 수많은 공법들을 사용할 수 있다. 격리된 길항제 입자들의 온전성이 손상되면 변조되지 않은 제형을 투여했을 때에도 작용제의 효과를 해칠 정도의 오피오이드 길항제가 방출된다.
본 발명의 입자들을 제조하는 바람직한 공법은 용융 압출 또는 용융입자화 기술에 의하는 것이다. 일반적으로 용융 입자화 기술은 왁스와 같은 평상시에 고체인 소수성 재료를 용융 또는 연화시킨 다음, 그 안에 분말약을 결합시키는 것이다. 특정한 실시예들에서, 에틸셀룰로오스 또는 비수용성 아크릴중합체와 같은 부가적인 소수성 물질을 그 용융 또는 연화된 소수성 재료에 첨가할 수 있다.
부가적인 소수성 재료는 하나 이상의 왁스 등의 열 가소성 물질을 포함할 수 있다. 특정한 실시예들에서 제품 중의 개별적인 왁스 같은 물질들은 GI액 내에 초기방출 단계에서 사실상 열화나 용해되어서는 안 된다. 유용한 왁스 등의 물질은 수용도가 약 1 : 5000(w/w) 미만이 되는 것일 수 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명에 따른 적당한 용융 압출 매트릭스의 제법은 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제를 적어도 하나 이상의 소수성 재료와 혼합해서 균질한 혼합물을 얻는 단계를 포함할 수 있다. 이 균질한 혼합물은 적어도 압출하기에 충분할 만큼 연화될 수 있도록 충분한 온도로 가열된다. 이어서 이 혼합물을 압출하여 긴 가닥들을 형성한다. 압출된 것은 바람직하게 냉각시켜 공지의 수단으로 절단하여 다중형 입자들(예컨대, 다수의 입자들)을 형성한다. 압출물의 평균 직경은 약 0.1 ~ 12 mm, 약 0.1 ~ 2.5 mm, 약 0.2 ~ 6 mm, 약 0.5 ~ 3 mm, 약 0.5 ~ 2 mm, 또는 약 1 ~ 2 mm가 바람직하다.
용융 압출 매트릭스를 제조하는데 유용한 적당한 소수성 재료는, 비제한적으로, 상기한 바와 같은 아크릴 중합체, 셀룰로오스 중합체, 및 알리파틱알코올을 포함한다.
본 발명의 용융 압출을 위한 선택적인 공법은 압출기 속으로 직접 소수성 재료, 치료 작동제, 및 선택적인 결합제를 계량 투입하는 단계 ; 상기 성분들을 혼합 가열하여 균질한 혼합물을 형성하는 단계 ; 상기 혼합물을 압출하여 긴 가닥들을 형성하는 단계 ; 상기 균질한 혼합물을 함유하는 가닥들을 냉각시키는 단계 ; 상기 가닥들을 크기가 약 0.1 ~ 12 mm의 입자들로 절단하는 단계로 되어 있다. 본 발명의 이러한 면에서, 비교적 연속적인 제조공정이 실현되는 것이다.
압출기의 배출구멍의 직경은 압출되는 가닥의 두께를 변화시키기 위해 조정할 수 있다. 또한 압출기의 배출구멍은 원형일 필요가 없으며, 장타원형이나 직사각형 등으로 할 수 있다. 배출되는 가닥은 고온선 절단기나 길로틴(guillotine) 등을 사용해서 입자들로 만들 수 있다.
용융 압출되는 매트릭스는 예컨대 압출기의 배출구멍에 따라 과립형, 타원형 또는 펠렛형으로 될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 용어 "용융 압출 매트릭스", 및 "용융 압출 매트릭스 시스템", "용융 압출 다중형입자", 및 "용융 압출 입자"는 모두 바람직하게 비슷한 크기 및/또는 모양을 하고, 하나 이상의 작동제 및 하나 이상의 부형제를 함유하며, 바람직하게 본문에 기재된 소수성 재료를 포함하는 다수의 단위체들을 가리키는 것이다. 이러한 면에서, 용융 압출된 매트릭스의 직경 및/또는 길이의 크기 범위는 약 0.1 ~ 12 mm, 약 0.1 ~ 2.5 mm, 약 0.2 ~ 6 mm, 약 0.5 ~ 3 mm, 약 0.5 ~ 2 mm, 또는 약 1 ~ 2 mm 이다. 아울러, 용융 압출 매트릭스는 이런 크기 범위 내에서 어떤 기하학적인 모양을 해도 좋다. 특정한 실시예들에서 이 압출물은 구형화 단계를 거칠 필요 없이 바람직한 길이로 절단하여 오피오이드 길항제 또는 오피오이드 작용제의 유효량 단위로 나눌 수 있다.
본 발명의 다른 실시예들에서는, 오피오이드 작용제 및/또는 오피오이드 길항제 없이 용융 압출물을 만들고, 나중에 이것들을 그 압출물에 부가한다. 이러한 제법은 전형적으로 압출된 매트릭스 재료에 그 약을 혼합시켜 혼합물을 만든 후에, 이 혼합물을 공지의 수단에 의해서 다중형 입자들로 형성하는 것이다. 이러한 제법은 제품에 함유되는 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제가 하나 이상의 소수성 재료를 연화시키는데 필요한 온도에 민감할 경우에 유리하다.
특정한 실시예들에서, 이 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들을 제조하는 공법은 압출/구형화 공법이다. 이 공법을 위해서, 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제를 결합제와 함께 젖은 덩어리로 만들어서, 구멍 뚫린 판 또는 다이(die)를 통해서 압출하여 회전하는 디스크 위에 올려놓는다. 이 압출물은 바람직하게 작은 조각으로 절단되어, 이 조각들은 그 회전디스크 상에서 둥글게 되어 구형, 타원형, 또는 원형봉의 형태로 된다. 이 방법을 위한 바람직한 공정과 조성물은, 예컨대, 약 20 ~ 75%의 셀룰로오스 유도체를, 예컨대, 약 80 ~ 25%의 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제와 혼합하여 구성한 혼합물을 물을 사용해서 습하게 만드는 것을 필요로 한다.
특정한 실시예들에서, 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들을 제조하는 방법은 오피오이드 길항제 또는 작용제와 매트릭스 재료의 혼합을 돕기 위해서 유기용제의 사용을 필요로 한다. 이 공법은 매트릭스 재료를 용융상태에서 사용할 경우 약이나 매트릭스 재료의 분해를 초래하거나, 허용될 수 없는 용해 점성을 초래함으로써 약(예컨대, 오피오이드 작용제 또는 오피오이드 길항제)과 매트릭스 재료의 혼합을 방해할 정도의 너무 높은 녹는점을 갖는 매트릭스 재료를 이용하고자 할 때 쓸 수 있다. 약과 매트릭스 재료를 적당량의 용제와 함께 결합하여 형성한 반죽물(paste)을 스크린을 통해 압출하여 과립을 형성한 다음, 그것으로부터 용제를 제거한다. 이와는 달리, 약과 매트릭스 재료를 충분한 용제로 결합하여 매트릭스 재료를 완전히 용해시켜 얻은 용액(고체의 약 입자들을 포함하는)을 분무하여 건조시켜 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들을 만들 수도 있다. 이 공법은 매트릭스 재료가 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에스테르과 같은 고분자량의 합성 중합체일 경우에 바람직하다. 본 방법에 전형적으로 사용되는 용제들은 아세톤, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 에틸, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상기한 바와 같이, 오피오이드 길항제를 포함하는 다수의 압출입자들은 각각 바람직하게는 소수성 재료로 된 막으로 감싸져 있다. 바람직하게는, 오피오이드 길항제를 포함하는 피복된 입자들은 오피오이드 길항제의 방출을 현저하게 감소시키거나 방지함과 아울러, 오피오이드 작용제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 입자들은 약 8 ~ 24 시간 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 약 12 ~ 24 시간 동안 오피오이드 작용제의 조절된 방출을 행하게 되는 것이다.
바람직한 실시예들에서, 길항제 함유 매트릭스를 감싸는 막은 길항제에 대하여 비침투성 또는 사실상 비침투성이며, 위장 시스템 내에서 불용해성 또는 사실상 불용해성이다. 바람직하게는, 본 발명의 온전한 제형을 사람에게 경구투여하면, 오피오이드 길항제는 사실상 방출되지 않기 때문에 인체에 흡수될 가능성이 없다. 따라서, 오피오이드 길항제는 제형 내에 존재하지만 오피오이드 작용제의 진통효과를 사실상 봉쇄하지 못하는 것이다. 그러나, 본 발명의 경구용 제형이 변조되면, 그 속에 함유된 오피오이드 길항제가 방출되어 적어도 부분적으로는 오피오이드 작용제의 효과를 봉쇄하게 된다. 본 발명의 이러한 특징이 경구용 제형 내의 오피오이드 작용제의 남용이나 오용의 가능성을 감소시키는 것이다. 예컨대, 어떤 사람이 경구용 제형을, 예컨대, 씹거나, 파괴, 분쇄 또는 용제에 넣어서 가열(예컨대, 약 45 ~ 50℃ 이상으로)하여 그 속에 함유된 약을 남용하려고 시도하면, 막과 매트릭스가 모두 손상을 입어서 더 이상 오피오이드 길항제를 격리시키는 역할을 하지 못할 것이다. 이 변조된 제형을 투여하면, 오피오이드 길항제가 방출되어 오피오이드 작용제의 도취 효과를 사실상 바람직하게 봉쇄하게 된다.
본 발명의 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들(즉, 피복된 오피오이드 길항제 압출입자들 및 오피오이드 작용제 입자들)은 선택적으로 공지의 부형제와 함께 경구용 제형으로 결합시킬 수 있다.
한 바람직한 실시예에서는, 오피오이드 작용제 함유 입자들과 오피오이드 길항제 함유 입자들의 유효량을 캡슐에 담아서 경구용 제형을 제조한다. 예컨대, 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들을 섭취했을 때 유효량을 지속적으로 방출할 수 있을 만큼 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 담아 놓을 수 있다.
다른 실시예에서는, 적당량의 피복된 길항제 함유 입자들을 작용제 함유 입자들과 결합시켜 그 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들의 보전성을 사실상 파괴함이 없이 압축하여 경구용 정제를 만드는 것이다.
또 다른 실시예에서는, 적당량의 피복된 길항제 함유 입자들을 작용제 제품(예컨대, 지속방출형 과립)에 결합시켜 그 다수의 약학적으로 허용 가능한 입자들의 보전성을 사실상 파괴함이 없이 압축하여 경구용 정제를 만드는데, 이 경우 길항제 함유 입자들은 작용제 매트릭스에 묻혀있게 된다.
정제(압축 및 성형 된), 캡슐(하드 및 소프트 젤라틴) 및 환약을 만들기 위한 기술 및 조성물에 관해서는 레밍톤의 제약학(Remington's Pharmaceutical Sciences)(아르투르 오솔 편집), 1553-1593 (1980)에도 소개되어 있다.
특정한 실시예들에서, 경구용 제형은 신속한 치료효과를 위해서 일정량의 즉시 방출용 오피오이드 작용제를 포함할 수도 있다. 특정한 실시예들에서, 즉시 방출용 오피오이드 작용제는, 예컨대, 젤라틴 캡슐 내에 별도의 입자들로서 결합되거나, 제형의 제조 후에 작용제 함유 입자들의 표면에 피복되어 있을 수도 있다.
본 발명의 방출 조절형 제품은 예컨대 섭취되어 위액과 장액에 차례로 노출되면 오피오이드 작용제를 바람직하게 서서히 방출하게 된다. 본 발명 제품의 방출조절 특성은 예컨대 억제제, 즉, 소수성 재료의 양을 변화시키거나, 소수성 재료에 대한 가소제의 양을 변화시키거나, 부가적인 성분 또는 부형제를 포함시키거나, 제조 방법을 변경하거나, 등에 의해서 변화시킬 수 있다.
바람직한 실시예들에서 본 발명에 유용한 오피오이드 작용제는, 비제한적으로, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 부티르산 디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르틴, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐(fentanyl) 및 유도체, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로페타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시예들에서 제형 내의 오피오이드 작용제의 양은 약 75 ~ 750 mg 일 수 있다.
바람직한 실시예들에서 본 발명의 오피오이드 길항제는, 날트렉손, 날록손, 날메펜, 시클라자신, 레발로르판, 그 의학용염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정한 바람직한 실시예들에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 이것의 의학용염(즉, 날트렉손 HCl)이다. 특정한 실시예들에서 사실상 비방출형으로 존재하는 오피오이드 길항제의 양은 약 0.5 ~ 50 mg, 약 1 ~ 25 mg, 약 2 ~ 20 mg, 약 5 ~ 15 mg, 약 2 ~ 10 mg, 약 4 ~ 10 mg 또는 약 6 ~ 8 mg 일 수 있다.
날록손은 작용제 효과가 거의 없는 오피오이드 길항제이다. 날록손을 12 mg까지 피하에 주사하더라도 특별히 느낄 수 있는 효과가 나타나지 않으며, 24 mg의 날록손은 단지 약간의 졸린 현상을 일으킬 뿐이다. 소량(0.4 ~ 0.8 mg)의 날록손을 인체에 근육주사 또는 정맥주사로 투여하면 모르핀 같은 오피오이드 작용제의 효과를 방지하거나 즉시 무산시킨다. 날록손 1 mg을 정맥 주사하면 헤로인 25 mg의 효과를 완전히 봉쇄하는 것으로 보고되어 있다. 날록손의 효과는 정맥 내 투여 후에 거의 즉시 나타난다. 약은 경구투여 후에 흡수되지만 간을 처음으로 통과할 때 신속하게 비활성 형태로 대사되어 비경구적으로 투여했을 때보다 현저하게 효능이 떨어진다고 보고된 바 있다. 1 g 이상의 약 용량을 경구투여 하면 24 시간 이내에 거의 완전히 대사된다고 보고된 바 있다. 날록손을 혀 밑으로 투여하면 25%가 흡수된다고 보고된 바 있다. 바인베르크, 등(Weinberg, et al.), 선택된 오피오이드 진통제의 설하흡수, 클린 파르마콜 테라피 ( Clin Pharmacol Ther .)(1988); 44:335-340.
기타 오피오이드 길항제, 예컨대, 시클라조신 및 날트렉손은 둘 다 모두 질소에 대한 시클로프로필메틸 치환을 갖는 것으로서 경구투여에 의해 효능이 많이 유지되며 작용 시간이 매우 길어서 경구투여 후 24 시간까지 지속된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 오피오이드 작용제는, 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰, 모르핀, 옥시모르폰, 코데인, 또는 그 의학용염으로 구성되고, 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 그 의학용염으로 구성되며, 약 2 ~ 15 mg, 약 5 ~ 10 mg, 또는 약 6 ~ 8 mg의 양으로 존재한다.
오피오이드 작용제인 히드로코돈 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 실시예들에서는, 지속방출형 경구용 제형이 히드로코돈 또는 그 염을 유효량 단위당 약 8 ~ 50 mg인 진통제를 포함할 수 있다. 히드로모르폰 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염이 치료작용을 하는 오피오이드인 지속방출형 경구 제형에서는 약 2 ~ 64 mg의 히드로모르폰 또는 그 염이 포함되어 있다. 다른 실시예에서 오피오이드 작용제는 모르핀 또는 그 약용염으로 구성되며, 본 발명의 방출 조절형 경구용 제형은 약 2.5 ~ 800 mg의 모르핀 또는 그 염을 함유한다. 또한 다른 실시예에서는, 오피오이드 작용제인 옥시코돈 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성되며, 방출조절형 경구형 제형은 약 2.5 ~ 800 mg의 옥시코돈 또는 그 염을 포함한다. 특정한 바람직한 실시예에서, 지속방출형 경구형 제형은 약 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 160 mg 또는 320 mg의 옥시코돈 염산염을 포함한다. 방출조절형 옥시코돈 제품은 공지의 것이다. 특정한 실시예들에서 오피오이드 작용제는 트라마돌 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성되며, 그 방출조절형 제형은 유효량 단위당 약 25 ~ 800 mg의 트라마돌을 포함할 수 있다. 제형은 하나 이상의 오피오이드 작용제를 함유하여 단일의 작용제 제품에 의해 얻어지는 치료효과와 비교하여 동일한 치료효과를 제공할 수 있다. 이와는 달리, 제형은 본 발명에 유용한 오피오이드 작용제의 다른염의 몰당량을 함유할 수도 있다.
특정한 실시예들에서는 제형에 안정제를 포함시켜 오피오이드 길항제의 열화를 방지한다. 특정한 실시예들에서 제형에 사용되는 안정제는 에컨대 제한 없이, 유기산, 카복실산, 아미노산의 산염(예컨대, 시스테인, L-시스테인, 시스테인 염화수소, 글리신 염화수소 또는 시스틴 디히드로클로라이드), 소듐 메타비설파이트, 아스코르빈산 및 그 유도체, 말산, 이소아스코르빈산, 시트르산, 타르타르산, 팔미산, 탄산나트륨수소, 탄산칼슘, 인산칼슘수소, 이산화황, 아황산나트륨, 소듐 비설페이트, 토코페롤 및 예컨대 토코페르솔란 또는 아세트산 토코페롤과 같은 수용성 및 지용성 유도체, 아황산, 비설파이트 및 아황산수소 또는 알칼리금속, 알칼리토금속 및 기타금속, PHB 에스테르, 갈레이트, 부틸화히드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 및 2,6-디-t-부틸-알파-디메틸아미노-p-크레솔, t-부틸히드로퀴논, 디-t-아밀히드로퀴논, 디-t-부틸히드로퀴논, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 피로카테콜, 피로갈론, 프로필/갈레이트, 및 노르디히드로구아야레트산과 아울러, 저지방산, 과일산, 인산, 소르빅 및 벤조익산과 아울러 그들의 염, 에스테르, 유도체 및 이성체 화합물, 팔미트산아스코르빌, 레시틴, 모노-및 폴리히드록실화벤젠유도체, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 그 염, 시트라콘산, 코니덴드린, 카본산디에틸, 메틸렌디옥시페놀, 케팔린, ß,ß'-디티오프로피온산, 비페닐 및 기타 페닐유도체, 그 약용염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 경구제형은 오피오이드 작용제 및 길항제에 더하여 그와 함께 상승적으로 작용하거나 그렇지 않을 수 있는 하나 이상의 약을 더 포함한다. 따라서 특정한 실시예들에서, 제형 내에 오피오이드 길항제에 더하여 두 개의 오피오이드 작용제들의 결합이 포함될 수 있다. 예컨대, 제형은 반감기, 용해도, 효능, 및 이들의 조합과 같은 다른 성질들을 갖는 두 개의 오피오이드 작용제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예들에서는 하나 이상의 오피오이드 작용제가 포함되고 , 오피오이드 길항제에 더하여 또 다른 비오피오이드약이 포함된다. 이러한 비오피오이드 약들은 바람직하게 부수적인 진통효과를 제공하는데, 예컨대, 아스피린, 아세트아미노펜 ; 비스테로이드 항염약(NSAID), 예컨대, 이부프로펜, 케토프로펜, 등 ; N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대, 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 같은 모르피난 또는 케타민 ; 시코옥시게나제-II 억제제(COX-II 억제제) ; 및/또는 글리신수용체 길항제를 포함한다. 부가적인 약제는 첫번째 작용제로서 동일한 또는 다른 입자에 포함될 수 있다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시예들에서, 본 발명은 NSAID 또는 COX-2 억제제와 같은 부가적인 디오피오이드 작용제를 포함시켜 오피오이드 진통제의 용량을 낮춘다.
적당한 비스테로이드 항염제는, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 벤옥사프로펜, 플루루비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클로식산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페나믹산, 메클로페나믹산, 플루페나믹산, 니플루믹산, 톨페나믹산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄 또는 이속시캄, 그 약학적으로 허용 가능한 염, 그 혼합물, 등을 포함한다. 이들 약의 유용한 용량의 관해서는 공지 기술에 잘 알려져 있다.
N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제는 공지 기술에 잘 알려져 있는 것으로, 예컨대 덱스트로메토르판 또는 덱스트로르판과 같은 모르피난, 케타민, 디-메타돈 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서 용어 "NMDA 길항제"는 GM1 또는 GT1b와 같은 강글리오시드, 트리플루오페라진과 같은 페노티아진 또는 N-(6-아미노텍실)-5-클로로-1-나프탈렌술폰아미드와 같은 나프탈렌술폰아미드와 같이 NMDA-수용체 활성화로 인한 주된 세포 내 효과를 차단하는 약을 포함하는 것으로 간주 된다. 이 약들은 미국특허 제5,321,012호 및 제5,556,838호(둘다 마이어, 등)에서 중독성 약 예컨대 모르핀, 코데인 등과 같은 마약성 진통제에 대한 내성의 발전 및/또는 의존성을 억제하는 것과 미국특허 제5,502,058(마이어, 등)호에서 장시간 지속되는 고통을 치료하는데 목적이 있다.
글리신수용체 길항제의 사용에 의해 지속되는 고통을 치료하는 것과 이러한 약들의 관해서는 미국특허 제5,514,680(베버, 등)호에 기재되어 있다.
COX-2 억제제들은 본 기술 분야에서 보고된 적이 있으며 수많은 화학적 구조들이 시클로옥시게나제-2의 억제를 발생시키는 것으로 알려져 있다. COX-2 억제제들은 예컨대, 미국특허 제5,616,601호 ; 제5,604,260호 ; 제5,593,994호 ; 제5,550,142호 ; 제5,536,752호 ; 제5,521,213호 ; 제5,475,995호 ; 제5,639,780호 ; 제5,604,253호 ; 제5,552,422호 ; 제5,510,368호 ; 제5,436,265호 ; 제5,409,944호 ; 및 제5,130,311호에 기재되어 있다. 특정한 바람직한 COX-2 억제제들은 셀레콕십(SC-58635), DUP-697, 플로술리드(CGP-28238), 멜록시캄, 6-메톡시-2나프틸아세트산(6-MNA), MK-966((vioxx)로도 알려진), 나부메톤((6-MNA)용 프로드러그), 니메술리드, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 ; 그 의학용염, 및 이들의 결합을 포함한다. 체중 1 kg 당 하루에 약 0.005 ~ 140 mg 정도의 COX-2 억제제 투여량은 오피오이드 진통제와 결합해서 치료에 효과적이다. 이와는 달리, COX-2 억제제의 환자에 대한 일일 투여량으로 약 0.25 mg ~ 7 g을 오피오이드 진통제와 결합해서 사용한다. 오피오이드 작용제과 COX-2 억제제의 결합은 WO99/13799에 게시되어 있다.
또 다른 실시예들에서 진통이외에 바람직한 효과, 예컨대, 진해약, 거담약, 항포제, 충혈완화제, 항히스타민제, 국부마취약, 등을 제공하는 비오피오이드약이 포함될 수 있다.
본 발명의 목적은 본문에 게시된 것으로서 작동제의 남용을 방지하기 위해 다른 활성제/길항제 결합들을 사용한 제형을 제공하는 것이다. 예컨대 벤조디아제핀이 본 발명의 제형 내에 작용제로서 사용되면, 격리된 벤조디아제핀 길항제가 제형 내에 사용될 수 있다. 본 발명의 제형 내의 바르비투레이트를 작용제로 사용하면 격리된 바로비투레이트 길항제를 제형에 사용할 수 있다. 본 발명의 제형 내의 암페타민을 작용제로 사용하면 격리된 암페타민 길항제를 제형에 사용할 수 있다.
용어 "벤조디아제핀"은 중추신경계를 억제할 수 있는 벤조디아제핀 및 그 유도체로 만든 약을 가리킨다. 벤조디아제핀은 비제한적으로, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 엘라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트, 및 그 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 벤조디아제핀 길항제는 비제한적으로 플루마제닐을 포함한다.
바르비투레이트는바르비투르산(2,4,6,-트리옥소헥사히드로피리미딘)으로부터 유도되는 진정-최면약을 가리킨다. 바르비투레이트는 비제한적으로 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 바르비투레이트 길항제는 비제한적으로 본문에 기재된 바와 같이 암페타민을 포함한다.
흥분제는 중추신경계를 자극하는 약을 가리킨다. 흥분제는 비제한적으로 암페타민, 덱스로암페타민수지복합체, 덱스트로암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 흥분제 길항제는 비제한적으로 본문에 기재된 바와 같이 벤조디아제핀을 포함한다.
본 발명의 목적은 작용제의 남용을 방지하기 위해서 길항제 이외의 역효과제를 사용하는 본문에 소개된 제형을 제공하는 것이다. 용어 "역효과제"는 비격리 형태로 투여했을 때 불쾌감을 발생시키는 약제를 가리킨다. 역효과제의 예로서는 길항제를 제외하고 토제, 자극제 및 고미제를 포함한다.
토제는 비제한적으로 이페칵 및 아포모르핀을 포함한다.
자극제는 비제한적으로 켑사이신, 동족, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 켑사이신 동족은 레시니페라톡신, 티니아톡신, 헵타노일이소부틸아미드, 헵타노일 구아이아실아미드, 기타 이소부틸아미드 또는 구아이아실아미드, 디이드로켑사이신, 호모바닐릴 옥틸에스테르, 논아노일 바닐릴아미드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
고미제는 비제한적으로 향미유; 향미방향제; 올레오레진; 식물, 잎, 꽃으로부터 추출되는 추출물; 과일향미제; 수크로오스유도체; 클로로수크로오스유도체; 황산퀴닌; 벤조산데나토니움; 및 이들의 결합물을 포함한다.
본 발명에 관해서 실시예를 참조하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 이 설명은 설명하기 위한 것일 뿐 어떤식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
도 1은 온전한 날트렉손 HCl MEMs(흠이 없는), 파괴된 날트렉손 HCl MEMs(분쇄) 및 실시예 1의 즉시 방출형 날트렉손 HCl 정제(IR NTX)에 대하여 시간대 플라즈마의 농도를 표시한 그래프이다.
도 2는 실시예 5에 대한 날트렉손 농도(pg/ml) 대 시간의 곡선 데이터를 표시한 그래프이다.
도 3은 실시예 13A에 대한 날트렉손 농도(pg/ml) 대 시간의 곡선 데이터를 표시한 그래프이다.
도 4는 실시예 13B에 대한 날트렉손 농도(pg/ml) 대 시간의 곡선 데이터를 표시한 그래프이다.
[실시예 1]
날트렉손 HCl 2mg 캡슐
이것은 오피오이드 길항제 날트렉손 HCl을 용융 압출시켜 다중형 입자들(melt extruded multiparticulates :MEMs)로 형성하여 격리된 제품을 생산한 것이 다. 선택된 중합체와 부형제에 기반한 MEM 입자들은 온전한 상태로 분석했을 때는 매우 작은 양의 날트렉손을 방출하였으나, 변조(파괴) 되었을 때는 현저한 양의 날트렉손을 방출하였다. 이 실시예는 실시예 1 이후의 실시예들에서 피막이 얼마나 격리 특성을 강화시키는지를 보여주기 위한 기준으로서 포함시켰다. 실시예 1의 날트렉손 HCl의 제법을 아래의 표에 열거하였다.
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 2.0 0.10
유드라기트 RSPO 88.0 4.40
스테아릴 알코올 15.0 0.75
스테아르산 15.0 0.75
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.05
크기 #2 하드젤라틴 캡슐 61.0 3.05
합계 182.0 9.10
실시예 1의 날트렉손 HCl 제품은 다음과 같은 공정을 사용하여 제조하였다:
공정
1. 분쇄 : 편상의 스테아릴 알코올을 16 메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합 : 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 연속적으로 공급하여 1.7 ~ 2.6 kg/hr의 속도로 수집한다. 혼합물을 75 ~ 100℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 1 mm 직경의 가닥으로 만든다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 1 mm 길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
7. 캡슐화: 선별된 입자들을 목표 중량이 121 mg 되도록 하드젤라틴 캡슐에 담는다.
시험관내 용해:
실시예 1에 따라 제조된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 1B와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 75 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(hours) 1 2 4 8 12 24 36
평균 용해 % 1.3 2.6 2.9 3.6 4.0 5.2 6.2
모의 변조공정 및 용해:
실시예 1에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 시험관 내 용해시험을 하였다. 1 시간 동안의 용해 결과를 표 1C에 열거하였다. 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 600 회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법: 상기와 같음
결과:
시간 (hour) 1
평균 용해% 33.5
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 1 시간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과 : 33.5% / 6.2% = 5.4:1
인체내의 약리반응/생리학적 가용성 연구
상기 공정과 제법을 사용해서 제조한 캡슐(MEMS)을 즉시 방출형 날트렉손 정제에 대비한 약리반응/생물학적 가용성을 결정하기 위하여 임상연구에 사용하였다. 인체에 온전한 날트렉손 HCl MEMs, 분쇄된 날트렉손 HCl MEMs 또는 즉시 방출형 날트렉손 HCl 정제(IR NTX) 제형을 투여하였다. 그 결과를 도 1에 그래프로 도시하였다. 조절된 약용량(1 mg의 IR NTX 정제로)의 온전한 제형 및 분쇄된 제형의 즉시 방출형 날트렉손(IR NTX)에 대비한 노출양 및 온전한 IR NTX의 Cmax를 아래의 표 1D에 열거하였다.
제품 매개변수 IR NTX 분쇄된MEMs (Ground) 온전한 MEMS
A
 평균AUCt(pg/ml*h) 564.4 373.4 84.7
평균Cmax (pg/ml) 142.1 43.1 5.3
유효량-조정 플라즈마 농도를 보면 온전한 MEMs 제형을 복용했을 때 최소량의 날트렉손이 방출되는 것을 알 수 있다. MEMs을 분쇄시켜 복용하면 날트렉손 방출량이 증가한다. 평균 Cmax를 기준으로 하여 분쇄된 MEMs/온전한 MEMs 캡슐비는 약 8이 된다. 마찬가지로 평균 AUCt를 기준으로 했을 때 분쇄된MEMs/온전한 MEMs 캡슐비는 약 4.4가 된다. 이것은 분쇄 후에 전체 및 최고 노출비가 현저하게 증가한다는 것을 가리킨다.
[실시예 2]
날트렉손 HCl 에틸셀룰로오스 피복의 2mg 입자
실시예 2에서는 실시예 1과 유사한 날트렉손 MEMs를 제조하여 에틸셀룰로오스(surelease)로 여러가지 수준으로(5, 10, 15, 및 20 중량% 이득) 피복하였다. 실시예 2의 피복된 날트렉손 HCl 제품은 아래의 표 2A에 열거하였다:
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 2.0 0.10
유드라기트 RSPO 88.0 4.40
스테아릴 알코올 15.0 0.75
스테아르산 15.0 0.75
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.05
합계 121.0 6.05
실시예 2의 비피복된 날트렉손 HCl은 다음의 공정을 사용해서 제조하였다:
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 2.9 ~ 4.8 kg/hr의 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 95 ~ 105℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 1 mm 직경의 가닥으로 만든다. 압출된 가닥들을 컨베이어에 수집한다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 1 mm길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린 상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
시험관내 용해
실시예 2에 따라 제조된 비피복된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 2B와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(hours) 1 2 4 8 12 18 24 36
평균 용해 % 2.1 2.6 2.9 3.2 3.8 4.2 4.7 5.3
모의 변조공정 및 용해:
실시예 2에 따라서 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45 분 동안의 용해 결과를 표 2C에 열거하였다. 변조공정에서 피복되지 않은 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24 회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 31
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 31% / 5.3% = 5.8:1
실시예 2에 따라 제조하여 표 2A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들에 소수성 피막을 씌웠다. 입자들을 소수성 피막(Surelease)으로 5%, 10%, 15% 및 20%의 중량이득이 되도록 피복하고 ; 소수성 피막(Surelease) 및 착색 피막(Opadry)으로 20%의 중량이득이 있게 하였다. 20% 중량이득의 소수성 피막과 착색 피막을 갖는 제품의 일례를 다음 표에 열거하였다.
착색피막으로 20% 중량이득
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 2 mg 입자 121.0 0.50
소수성피막(고체Surelease) 24.2 0.10
착색피막(Opadry Pink) 6.05 0.025
합계 151.25 0.625
실시예 2의 피복된 날트렉손 HCl 제품을 다음의 공정을 사용하여 제조하였다.
공정
1. 기능성 피복 분산제: 묽은 surelease 현탁액을 물과 혼합하여 15% w/w 고체로 함.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% w/w 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 surelease 분산제를 분무함.
공기속도: 7.0 내지 9.0 m/s
공기 유입온도: 40 ~ 50℃
분산제 분무속도: 8 ~ 11 g/min
이론적인 분산제 양을 5, 10, 15, 및 20 중량% 이득이 되도록 한 샘플들을 취하였다.
4. 착색 피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라서 분무함.
공기저항: 7.0 m/s
공기 유입온도: 50℃
분산제 분무속도: 8.5 g/min
5. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
6. 경화: 선별된 입자들과 샘플들을 오븐에 넣어서 45℃에서 24 시간 유지.
5, 10 및 15 중량% 이득의 피복입자를 각 단위당 surelease 6.05, 12.1, 및 18.15 mg을 사용해서 상기 20% 제법 및 공정에 따라서 제조하였다.
시험관내 용해
실시예 2에 따라 제조되어 피복된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 2E 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(hours) 1 2 4 8 12 18 24 36


평균
용해%


 비피복 2.1 2.6 2.9 3.2 3.8 4.2 4.7 5.3
5% 0.0 0.6 0.9 1.4 1.8 2.2 2.4 3.2
10% 0.0 0.7 0.6 1.0 1.2 1.6 1.8 2.3
15% 0.0 0.0 0.5 0.8 1.1 1.4 1.6 2.1
20% 0.0 0.0 0.0 0.7 0.9 1.3 1.5 2.0
20%
W/Opadry		 0.0 0.0 0.7 1.0 1.2 1.5 1.6 2.0
용해 결과로 알 수 있는 것과 같이 날트렉손 입자들의 용해도는 일반적으로 중합체 피막 수준의 증가에 따라 감소하였다.
모의 변조공정 및 용해:
실시예 2에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45 분 동안의 용해 결과를 표 2F에 열거하였다. 변조공정에서 피복 및 비피복된 날트렉손 입자들을 각각 개별적으로 절구와 공이로 24 회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(minute) 45
평균
용해%




 비피복 31
5% 19
10% 21
15% 21
20% 21
20%W/Opadry 20
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 : 비변조 비의 결과:
분쇄 : 비변조
비피복 5.8
5% 5.9
10% 9.1
15% 10.0
20% 10.5
20%W/Opadry 10.0
용해의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 피복도가 증가할수록 분쇄 : 비변조의 비가 증가한다.
실시예 1에 대비한 실시예 2의 결과
이와 같이 실시예 1의 비피복된 MEMs와 똑같은 제품인 실시예 2의 MEMs를 피복함으로써 36 시간의 약의 방출이 5% 이상에서 거의 2%로 떨어졌다. 결과적으로, 실시예 1의 MEMs로부터 길항제의 누설도 기능성 피막을 사용하여 현저하게 감소된다. 분쇄 대 비변조비는 약 5 대 1에서 10 대 1까지 증가할 수 있다.
[실시예 3]
에틸셀룰로오스로 피복된 날트렉손 HCl 8 mg 입자
실시예 3에서는 날트렉손 8 mg 입자들을 제조한 다음에 에틸셀룰로오스로(Surelease)로 여러가지 수준(5%, 10%, 15%, 및 20%, 25%, 및 30% 중량이득)으로 피복하였다. 실시예 3의 피복되지 않은 날트렉손 HCl 제품은 다음의 표에 열거하였다.
입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8.0 0.397
유드라기트 RSPO 84.0 4.165
스테아릴 알코올 14.0 0.694
스테아르산 14.0 0.694
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.05
합계 121.0 6.00
실시예 3의 날트렉손 HCl 제품은 다음의 공정을 사용하여 제조하였다.
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 3.9 kg/hr 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 95 ~ 100℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 1 mm 직경의 가닥으로 만든다. 압출된 가닥을 컨베이어상에서 수집한다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 1 mm길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
시험관내 용해
실시예 3에 따라 제조된 비피복된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 3B와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 6, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours) 1 6 12 24 36
평균 용해% 4.2 8.6 11.4 15.5 18.7
모의 변조공정 및 용해:
실시예 3에 따라서 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45분간 동안의 용해 결과를 표 3C에 열거하였다. 변조공정에서 비피복된 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 57
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45분 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 57% / 18.7% = 3.0
실시예 3에 따라 제조하여 표 3A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들에 소수성 피막을 씌웠다. 입자들을 소수성 피막(Surelease)으로 5%, 10%, 15%, 20% 및 25%의 중량이득이 되도록 피복하고 ; 소수성피막(Surelease) 및 착색피막(Opadry)으로 30%의 중량이득이 있게 하였다. 30% 중량이득의 소수성 피막과 착색 피막을 갖는 제품의 일례를 다음 표에 열거하였다.
30% 중량이득을 위한 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8 mg Pellets 121.0 0.50
소수성피막 (Surelease, 고체) 36.3 0.15
착색피막 (Opadry Pink) 6.1 0.025
합계 163.4 0.675
실시예 3의 피복된 날트렉손 HCl 제품을 다음의 공정을 사용하여 제조하였다.
공정
1. 기능성 피복 분산제: 묽은 surelease 현탁액을 물과 혼합하여 15% w/w 고체로 함.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% w/w 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 surelease 분산제를 분무함.
공기속도: 8.6 ~ 9.6 m/s
공기 유입온도: 40 ~ 50℃
분산제 분무속도: 9 ~ 14.8 g/min
이론적인 분산제 양을 5, 10, 15, 20, 25 및 30 중량% 이득(각각 단위당 surelease를 약 6.05, 12.1, 18.15, 24.2 및 30.25 mg)이 되도록 한 샘플들을 취하였다.
4. 착색 피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라서 분무함.
공기저항: 8.6 ~ 9.0 m/s
공기 유입온도: 47℃
분산제 분무속도: 9.0 g/min
5. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
6. 경화: 선별된 입자들과 샘플들을 오븐에 넣어서 45℃에서 24시간 유지.
시험관내 용해
실시예 3에 따라 제조하여 소수성 피막(surelease) 및 착색 피막(Opadry)으로 피복한 제품들을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 3E와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 6, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(hours) 1 6 12 24 36


평균
용해%


 비피복 4.2 8.6 11.4 15.5 18.7
5% 0.3 1.9 3.1 4.7 5.9
10% 0.3 0.7 1.1 1.9 2.6
15% 0.3 0.5 0.8 1.4 1.9
20% 0.3 0.4 0.6 1.1 1.5
25% 0.1 0.4 0.6 1.1 1.5
30%
W/Opadry		 0.1 0.4 0.7 1.0 1.4
용해 결과로 알 수 있는 것과 같이 날트렉손 입자들의 용해도는 일반적으로 중합체피막 수준의 증가에 따라 감소하였다.
모의 변조공정 및 용해:
실시예 3에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45 분 동안의 용해 결과를 표 3F에 열거하였다. 변조공정에서 피복 및 비피복된 날트렉손 입자들을 각각 개별적으로 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(mimute) 45


평균
용해%


 비피복 57
5% 60
10% 56
15% 49
20% 48
25% 56
30% W/Opardry 52
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다. 결과는 아래의 표 3G에 열거하였다.
분쇄 대 비변조 비의 결과:
분쇄 : 비변조 비
비피복 3.0
5% 10.2
10% 21.5
15% 25.8
20% 32.0
25% 37.8
30% W/Opadry 37.1
상기한 용해의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 피복도가 증가함에 따라 비변조된 입자들로부터 방출되는 날트렉손의 양이 현저하게(36 시간 동안 18% 이상에서 2% 미만으로) 줄어들었으며, 그럼에도 불구하고 분쇄되었을 경우 약 50%의 길항제가 방출되었으며 분쇄 대 비변조 비는 현저하게 증가하였다.
피복 후에 8 mg의 비변조된 입자들은 피복되지 않은 비변조 입자들에 대비하여 날트렉손 방출양에 있어서 현저한 감소를 보였다. 그러나 피복된 8 mg의 입자가 분쇄되었을 때에는 그 방출량이 피복되지 않은 2 mg의 입자가 분쇄되었을 때보다 더 높았다.
[실시예 4]
메타크릴 공중합체로 피복된 날트렉손 HCl 8 mg 입자
실시예 4에서는 날트렉손 8 mg을 함유하는 입자를 실시예 3에서와 같이 제조하되, 메타크릴공중합체(유드라기트 RS30D)로 여러가지 수준(5%, 10%, 15%, 및 20%. 및 25% 중량이득)으로 피복하였다. 실시예 4의 피복되지 않은 날트렉손 HCl 제품을 아래의 표 4A에 열거하였다.
입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8.0 0.397
유드라기트 RSPO 84.0 4.165
스테아릴 알코올 14.0 0.694
스테아르산 14.0 0.694
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.05
합계 121.0 6.00
실시예 4의 비피복된 날트렉손 HCl 제품은 다음의 공정을 사용하여 제조하였다.
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 3.9 kg/hr 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 95 ~ 100℃의 배럴 온도에서 혼합물을 압출하여 약 1 mm 직경의 가닥으로 만든다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 1 mm 길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
시험관내 용해
실시예 4에 따라 제조된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 4B와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 6, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours) 1 6 12 24 36
평균 용해 % 4.2 8.6 11.4 15.5 18.7
모의 변조공정 및 용해
실시예 4에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45 분 동안의 용해 결과를 표 4C에 열거하였다. 변조공정에서 비피복된 날트렉손 입자들을 개별적으로 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해 % 57
분쇄 : 비변조 비
분쇄 대 비변조비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 57% / 18.7% = 3.0
실시예 4에 따라 제조하여 표 4A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들에 소수성 피막을 씌웠다. 입자들을 소수성 피막(유드라기트 기재)으로 5%, 10%, 15% 및 20%의 중량이득이 되도록 피복하고 ; 소수성 피막(유드라기트 기재) 및 착색 피막(Opadry)으로 25%의 중량이득이 있게 하였다. 25% 중량이득의 소수성 피막과 착색 피막을 갖는 제품의 일례를 다음 표에 열거하였다.
25% 중량이득을 위한 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8mg 입자 121.0 0.50
유드라기트 RS30D (고체) 30.25 0.125
시트르산 트리에틸 6.05 0.025
Cab-O-Sil 1.5 0.0062
Opadry Pink 6.0 0.025
합계 164.8 0.68
실시예 4의 피복된 날트렉손 HCl 제품을 다음의 공정을 사용하여 제조하였다.
공정
1. 기능성 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 15 분간 가소화 시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% w/w 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 유드라기트 분산제를 분무함.
공기속도: 8.5 내지 9.5 m/s
공기 유입온도: 35℃
분산제 분무속도: 14 g/min
이론적인 분산제 양을 5, 10, 15, 20 및 25 중량 % 이득이 되도록 한 샘플들을 취하였다.
4. 착색 피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라서 분무함.
공기저항: 8.5 m/s
공기 유입온도: 35 ~ 45℃
분산제 분무속도: 8.5 g/min
5. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
6. 경화: 선별된 입자들과 샘플들을 오븐에 넣어서 45℃에서 24 시간 유지.
5, 10, 15 및 20% 중량이득의 피복입자를 각 단위당 유드라기트 RS30D(고체) 6.05, 12.1, 18.15 및 24.2 mg을 사용해서 20% 제법 및 공정에 따라서 제조하였다.
시험관내 용해
실시예 4에 따라 제조된 소수성 피막을 입힌 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 4E와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 6, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(hours) 1 6 12 24 36


평균
용해%

 비피복 4.2 8.6 11.4 15.5 18.7
5% 0.3 1.4 2.5 4.6 6.6
10% 0.1 0.5 0.7 1.0 1.4
15% 0.1 0.4 0.6 0.8 1.0
20% 0.1 0.3 0.4 0.5 0.6
25% W/Opadry 0.0 0.1 0.2 0.2 0.3
용해 결과로 알 수 있는 것과 같이 날트렉손 입자들의 용해도는 일반적으로 중합체 피막 수준의 증가에 따라 감소하였다.
모의 변조공정 및 용해
실시예 4에 따라서 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 45분 동안의 용해 결과를 표 4F에 열거하였다. 변조공정에서 피복 및 비피복된 날트렉손 입자들을 각각 개별적으로 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간(minute) 45


평균
용해%

 비피복 57
5% 55
10% 55
15% 61
20% 49
25% W/Opadry 47
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 1시간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다. 결과는 아래의 표 4G에 열거하였다.
결과:
분쇄 : 비변조 비
비피복 3.0
5% 8.3
10% 39.3
15% 61.0
20% 81.7
25% W/Opadry 156.7
상기한 용해의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 피복도가 증가함에 따라 비변조된 입자들로부터 방출되는 날트렉손의 양이 현저하게(36 시간 동안 18% 이상에서 약 1% 미만으로) 줄어들었으며, 그럼에도 불구하고 분쇄되었을 경우 약 50%의 길항제가 방출되었으며 분쇄 대 비변조 비는 증가하였다.
본 제품으로 알 수 있는 바와 같이 피막을 부과하면 변조되지 않은 입자들로부터의 날트렉손 방출이 현저하게 감소하지만 입자가 분쇄되었을 경우에 현저한 양의 길항제를 방출하는 성능은 그대로 유지된다.
[실시예 5]
실시예 5에서는 실시예 4의 제품을 GMP 조건하에서 실험 규모로 제조하여 시험관 실험에 사용하였다.
날트렉손 8 mg을 함유하는 입자들을 실시예 4에서와 같이 제조하여 소수성 피막(유드라기트 RS30D)을 15%의 중량이득으로 피복시켰다. 이 입자들을 #2 크기의 캡슐에 채웠다. 실시예 5의 피복되지 않은 날트렉손 HCl 제품을 아래의 표 5A에 열거하였다.
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8.0 2.40
유드라기트 RSPO 84.0 25.20
스테아릴 알코올 14.0 4.20
스테아르산 14.0 4.20
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.30
합계 121.0 36.30
실시예 5의 피복되지 않은 입자는 다음의 공정을 사용하여 제조되었다.
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 4.0 ~ 4.8 kg/hr의 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 80 ~ 100℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 0.8 ~ 1.2 mm 직경의 가닥으로 만든다. 압출된 가닥을 컨베이어상에서 수집한다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 0.8 ~ 1.4 mm 길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
실시예 5에 따라 제조하여 표 5A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들에 소수성 피막을 씌웠다. 이 입자들을 소수성 피막(유드라기트 RS30D에 기초한)으로 15% 중량이득이 되도록 피복하였다. 피복된 입자들을 아래의 표에 열거하였다.
15% 중량 이득을 위한 캡슐에 담은 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch(kg)
날트렉손 HCl 8mg Pellets 121.0 10.00
유드라기트 RS30D (solid) 18.2 1.50
시트르산 트리에틸 3.6 0.30
Cab-O-Sil 0.9 0.07
Opadry Pink 6.05 0.50
합계 149.7 12.37
공정
1. 기능성 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 15 분간 가소화시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% w/w 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 9 kg 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 유드라기트 분산제를 분무함.
공기속도: 700 ~ 780 CFM
공기 유입온도: 35℃
분산제 분무속도: 115 ~ 135 g/min
4. 착색 피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라 분무함.
공기저항: 750 ~ 760 CFM
공기 유입온도: 35 ~ 45℃
분산제 분무속도: 75 ~ 95 g/min
5. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 2US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
26US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
6. 캡슐화: 선별된 입자들을 149.7 mg의 목표 중량으로 하드젤라틴캡슐에 담는다.
시험관내 용해( 비변조입자 )
실시예 5에 따라 제조하여 소수성 피막으로 벌크입자 형태로 피복한 제품과 캡슐화된 입자들을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 5C와 같았다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours) 1 2 4 8 12 24 36
평균
용해%		 벌크입자 0.0 0.0 0.1 0.4 0.4 0.7 0.8
캡슐화된
입자		 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.9 1.0
모의 변조공정 및 용해(분쇄된 입자):
실시예 4에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 변조공정에서 비피복된 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 46.4
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 46.4 / 0.8 = 58.0
인체 내에서 약동학/생물학적 가용성 연구
이 실시예의 상기한 공정과 제법을 사용하여 제조한 캡슐을 다른 조건들 하에서 MEMs 제품들의 약동학/생물학적인 가용성을 결정하기 위하여 임상 연구에 사용하여, 즉시 방출형 날트렉손 정제의 약동학/생물학적 가용성과 비교하였다. 비변조 날트렉손 HCl MEMs 캡슐(1 캡슐 또는 5 캡슐-공복시) ; 분쇄된 날트렉손 MEMs(1 캡슐 분량을 분쇄-공복) ; 즉시 방출형 날트렉손 HCl 제형-정제 ; 또는 식후에 변조되지 않은 MEMs 1 캡슐을 사람에게 투여하였다. 본 연구는 치료사이의 14일은 장세척을 한 15 명의 건강한 사람들에게 5 가지 방식으로 공개된 일회-투여량으로 서로 교차시켜 실험하였다. 치료는 다음과 같이 하였다.
A. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을 공복상태에서.
B. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을, 그 속의 내용물을 분쇄시킨 상태로 공복상에서.
C. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을 식사 후에.
D. 비변조의 5 x 8 mg(40 mg) 날트렉손 MEM 캡슐을 공복상태에서.
E. 즉시 방출형 2 x 0.5 mg(1 mg) 날트렉손 정제를 공복상태에서
플라즈마 농도를 보면 변조되지 않은 날트랙손 MEM 입자를 섭취했을 때 극소량의 날트렉손만이 방출되는 것을 알 수 있다. 날트렉손 농도(pg/ml) 대 시간곡선 데이터를 도 2에 도시하였다. 분쇄된 날트렉손 입자를 공복시에 경구투여 했을 때 날트렉손 플라즈마 수준이 상당히 증가 되었다. 분쇄된 MEMs(N=14)/비변조 MEMs(N=15)의 평균 Cmax 캡슐 비는 112.34이었다. 마찬가지로, 분쇄된 MEMs(N=14)/비변조 MEMs(N=15)의 평균 AUCt 캡슐 비는 31.55이었다.
실시예 1의 비피복 MEMs 및 실시예 5의 피복 MEMs의 시험관 및 인체 내의 비교를 하기의 표 5E, 및 5F에 기재하였다.
제품 실시예 1
2mg
비피복		 실시예 5
8mg w/15%
유드라기트

시험관 내
 비변조 36hr
캡슐방출		 0.124mg 0.08mg
분쇄된 0.670mg 3.71mg
분쇄:비변조 비 5.4 46.4

인체 내

 AUC
(pg/㎖*hr)		 비변조 84.7 132.38*
분쇄 373.4 4177.3*
Cmax
(PG/㎖)		 비변조 5.3 4.44*
분쇄 43.1 498.8*
*5 * 8 mg 데이터에서 정규화
비변조 Cap 분쇄 Cap 비변조 Cap 비변조 Cap IR 정제
8 mg 8 mg 8 mg 5 X 8 mg 2 X 0.5 mg
공복 공복 식사 후 공복 공복
N=15 14 14 15 6
Cmax (pg/mL) 3.6 498.8 7.2 22.2 140.5
AUCt (pg.hr/mL) 51.9 4177.3 123.8 661.9 424.5
[실시예 6]
메타크릴 공중합체로 피복된 2 mg 날트렉손 HCl MEM's
실시예 6의 비피복된 날트렉손 HCl 제품을 하기의 표 6A에 열거하였다.
입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 2.0 0.10
유드라기트 RSPO 88.0 4.40
스테아릴 알코올 15.0 0.75
스테아르산 15.0 0.75
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.05
합계 121.0 6.05
실시예 6의 날트렉손 HCl 제품은 다음의 공정으로 제조하였다.
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 2.9 ~ 4.8 kg/hr의 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 95 ~ 105℃의 배럴온도에서 압출하여 약 1mm 직경의 가닥으로 만든다. 압출된 가닥들을 컨베이어 상에 수집한다.
4. 냉각: 압출가닥들을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 1 mm 길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
시험관 내 용해( 비변조 입자)
실시예 6의 따라 제조된 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 6B와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과 :
시간 (hours) 1 2 4 8 12 18 24 36
평균 용해% 2.1 2.6 2.9 3.2 3.8 4.2 4.7 5.3
모의 변조 및 용해공정(분쇄된 입자):
실시예 6에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 1 시간 동안의 용해 결과를 표 6C에 열거하였다. 변조공정에서, 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 31
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 31% / 5.3% = 5.8:1
실시예 6에 따라 제조하여 표 6A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들을 소수성 피막으로 피복하였다. 소수성 피막(유드라기트 RS30D에 기초한)으로 입자들이 15%의 중량이득을 얻도록 피복하였다. 15% 중량이득을 갖는 제품을 하기 표에 열거하였다.
15% 중량이득을 위한 피복 입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8mg Pellets 121.0 0.500
유드라기트 RS30D (solid) 18.2 0.075
시트르산 트리에틸 3.6 0.015
Cab-O-Sil 0.9 0.004
합계 143.7 0.594
공정
1. 기능성 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 가소화 시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
2. 기능성 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라 Surelease 분산제를 분무하였다:
공기속도: 9.0m/s
공기 유입온도: 35℃
분산제 분무속도: 8.8 g/min
3. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별. 20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
시험관내 용해( 비변조 입자):
실시예 6에 따라 제조된 소수성 피막을 입힌 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과는 표 6E와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과 :
시간 (hours) 1 2 4 8 12 24 36
평균 용해% <0.6* <0.6 <0.6 <0.6 <0.6 <0.6 <0.6
검출한계는 0.6% 이었다.
모의 변조 및 용해 공정 (분쇄된 입자)
실시예 6에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 1 시간 동안의 용해 결과를 표 6F에 열거하였다. 변조공정에서 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다.
용해방법: 상기와 같음
결과:
시간 (hour) 1
평균 용해% 7
분쇄 : 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 1 시간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 7% / 0.6% = 12(주의 : 비변조된 입자들로부터 날트렉손 검출이 없었기 때문에 분쇄 대 비변조비는 12 보다 훨씬 클 수 있다) 본인은 이해할 수 없음
[실시예 7]
메타크릴 공중합체와 Surelease 차례로 피복한 8 mg 날트렉손 HCl MEM,s
실시예 7에서는, 우선 유드라기트 RS30D로 MEMs를 15% 중량이득이 있도록 피복한 다음, 이어서 Surelease로 부수적인 10%의 중량이득(비피복 압출입자를 기준으로) 2단계 연속 피복 작업을 하였다. 날트렉손 8 mg을 함유하는 입자들을 실시예 5에서와 같이 제조하여 메타크릴 공중합체(유드라기트 RS30D) 15% 중량이득이 있도록 한 다음, 에틸셀룰로오스(Surelease)로 10%의 중량이득이 있도록 피복하였다. 이 제품은 비변조된 입자들의 날트렉손 방출량이 현저하게 보여줌과 동시에 분쇄된 입자들의 방출량은 훨씬 증가하였다. 실시예 7은 비피복 날트렉손 제품은 하기 표 7A에 열거하였다.
입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8.0 2.40
유드라기트 RSPO 84.0 25.20
스테아릴 알코올 14.0 4.20
스테아르산 14.0 4.20
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.30
합계 121.0 36.30
실시예 7의 비피복 날트렉손 HCl은 다음의 공정으로 제조하였다:
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 4.0 ~ 4.8 kg/hr의 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 85 ~ 90℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 0.8 ~ 1.2 mm 직경의 가닥을 만든다. 압출된 가닥들을 컨베이어상에 수집한다.,
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 0.8 ~ 1.4 mm길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
실시예 7에 따라 제조하여 표 7A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들을 소수성 피막으로 더 피복시킨다. 이 입자들을 메타크릴 공중합체로 15% 중량이득이 있게 한 다음, 에틸셀룰로오스로 10% 중량이득(비피복입자들을 기준으로)이 있도록 피복한다. 피복한 입자들을 하기 표에 열거하였다.
메타크릴 공중합체로 15% 중량이득 후에 에틸셀룰로오스로 10% 중량이득을 위한 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch(kg)
날트렉손 HCl 8mg 입자(lot #955-25) 121.0 0.500
유드라기트 RS30D (고체) 18.2 0.075
시트르산 트리에틸 3.6 0.015
Cab-O-Sil 0.9 0.004
Surelease 12.1 0.050
Opadry Pink 6.05 0.025
합계 161.85 0.669
피복 날트렉손 HCl 제품은 다음과 같은 공정으로 제조하였다.
공정
1. 메타크릴 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 15 분간 가소화 시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
2. 에틸셀룰로오스 피복 분산제: Surelease를 충분한 물과 혼합하여 총 15% w/w 고체 분산제를 얻는다.
3. 색채 피복분산제: 오파드리를 물과 혼합해서 10% w/w 분산제를 얻는다.
4. 메타크릴피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 유드라기트 분산제를 분무함.
공기속도: 8.8 ~ 9.0 m/s
공기 유입온도: 35℃
분산제 분무속도: 9.6 g/min
5. 에텔셀룰로오스피복: 유드라기트 피복을 완성한 후에 슈어리스 분산제를 다음의 매개분수 지침에 따라서 피복 입자들에 분무한다:
공기속도: 9.0 m/s
공기 유입온도: 40 ~ 45℃
분산제 분무속도: 9.2 ~ 9.6 g/min
6. 착색 피복: 기능성 피막을 완성시킨 후에 다음의 매개변수 지침에 따라서 오파드리 분산제를 피복입자들에 분무하였다.
공기속도: 8.8 ~ 9.0 m/s
공기 유입온도: 50℃
분산제 분무속도:9.3 g/min
7. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
시험관내 용해( 비변조입자 ):
실시예 7에 따라 소수성 피막(메타크릴 공중합체 피막 및 메타크릴 공중합체 피막)으로 피복하여 제조한 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과가 표 7C와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours) 1 2 4 8 12 24 36
평균용해% <0.15* <0.15 <0.15 <0.15 <.15 0.2 0.4
*검출의 하한(0.15%)
모의 변조공정 및 용해(분쇄된 입자):
실시예 7에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 변조공정에서 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다. 용해결과를 표 7D에 열거하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 37
분쇄: 비변조 비:
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 92.5
[실시예 8]
Surelease와 메타크릴 공중합체를 차례로 피복한 8 mg 날트렉손 HCl MEM's
날트렉손 8mg을 함유하는 입자들을 실시예 5에서와 같이 제조하여 에틸셀룰로오스(RS30D)로 피복하여 10%의 중량이득으로 피복하고 메타크릴 공중합체 유드라기트로 더 피복하여 15% 중량이득(비피복입자를 기준으로)하였다. 이 제품을 보면 비변조 입자의 날트렉손 방출량이 현저하게 감소한 반면, 분쇄된 입자의 방출량은 현저하게 증가하였다.
실시예 8의 비피복 날트렉손 HCl을 하기 표 8A에 열거하였다.
입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8.0 2.40
유드라기트 RSPO 84.0 25.20
스테아릴 알코올 14.0 4.20
스테아르산 14.0 4.20
부틸화 히드록시톨루엔(BHT) 1.0 0.30
합계 121.0 36.30
실시예 8의 비피복 날트렉손 HCl 다음의 공정으로 제조하였다:
공정
1. 분쇄: 편상의 스테아릴 알코올을 16메쉬 스크린을 갖춘 진동분쇄기에 통과시켜 용이하게 혼합시킬 수 있는 분말을 얻는다.
2. 혼합: 날트렉손 HCl, Eudragit RSPO, 분쇄된 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 BHT를 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 2단계에서 혼합된 재료를 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 4.0 ~ 4.8 kg/hr의 속도로 연속적으로 공급한다. 혼합물을 85 ~ 90℃의 배럴 온도에서 압출하여 약 0.8 ~ 1.2 mm 직경의 가닥으로 만든다. 압출된 가닥들을 컨베이어 벨트 상에 수집한다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어벨트 상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 조립기(pelletizer)를 사용해서 냉각된 가닥들을 0.8 ~ 1.4 mm 길이의 입자들로 절단한다.
6. 선별: 16TBC 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동분리기를 통해서 입자들을 선별한다. 26TBC 메쉬 스크린상에 남아있는 재료를 최종제품으로 수집한다.
실시예 8에 따라 제조하여 표 8A에 열거한 날트렉손 HCl입자를 소수성피막으로 더 피복하였다. 이 입자들을 에틸셀룰로오스로 피복하여 10%의 중량이득을 얻고 이어서 메타크릴 공중합체로 피복하여 15%의 중량이득(비피복 입자를 기준으로한) 얻었다. 피복입자들을 하기 표에 열거하였다.
에틸셀룰로오스로 10% 중량이득을 얻고 메타크릴 공중합체로 15% 중량이득을 얻기위한 입자제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch(kg)
날트렉손 HCl 8mg Pellets 121.0 0.500
Surelease 21.1 0.050
유드라기트 RS30D (solid) 18.2 0.075
시트르산 트리에틸 3.6 0.015
Cab-O-Sil 0.9 0.004
Opadry Pink 6.05 0.025
합계 161.85 0.669
실시예 8의 피복 날트렉손 HCl제품은 다음의 공정으로 제조하였다:
공정
1. 에틸셀룰로오스 피복 분산제: Surelease를 충분한 물과 혼합하여 총 15% w/w 고체분산제를 얻는다.
2. 메타크릴 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 15 분간 가소화 시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
3. 색채 피복분산제: 오파드리를 물과 혼합해서 10% w/w 분산제를 얻는다.
4. 에텔셀룰로오스 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 피복입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라 슈어릴리스 분산제를 분무함.
공기속도: 9.0 ~ 9.2 m/s
공기 유입온도: 50℃
분산제 분무속도: 10 g/min
5. 메타크릴 피복: 슈어리스 피막을 완성한 후에 상기에서 제조한 날트렉손 입자에 대하여 유드라기트 분산제를 유동상 처리기에 의해서 다음의 매개변수 지침에 따라서 피복 입자들에 분무한다:
공기속도: 9.0 m/s
공기 유입온도: 35℃
분산제 분무속도: 10.7 g/min
6. 착색 피복: 기능성 피막을 완성시킨 후에 다음의 매개변수 지침에 따라서 오파드리 분산제를 피복입자들에 분무하였다.
공기속도: 750 ~ 760 CFM
공기 유입온도: 50℃
분산제 분무속도: 9.2 g/min
7. 선별: 14US 메쉬 스크린 및 20US 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
20US 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
8. 경화: 선별된 입자를 45℃의 오븐에 넣고 24 시간 후에 일부를 꺼내고 나머지는 48 시간 동안 두었다.
시험관내 용해( 비변조입자 ):
실시예 8에 따라 제조된 소수성 피막(에틸셀룰로오스 및 메타크릴 공중합체 피막)으로 제품을 시험관 내에서 용해 시험한 결과 표 8C와 같았다.
방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours) 1 2 4 8 12 24 36
평균 용해% 0.1 0.1 0.2 0.3 0.3 0.5 0.7
모의 변조공정 및 용해(분쇄된입자):
실시예 8에 따라 제조된 제품을 모의 변조공정을 거쳐서 다음과 같은 용해시험을 하였다. 변조공정에서 날트렉손 입자들을 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해시험을 하였다. 용해결과를 표 8D에 열거하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해 % 30
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다.
분쇄 대 비변조 비의 결과는 아래와 같다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 42.9
3개의 25% 피복 입자들의 비교
실시예 4,7,8에서 날트렉손 MEM 입자들은 서로 다른 피막재료로 총 25%의 피막이 되도록 피복되었다. 이들의 분쇄 대 비변조 비를 비교하면 다음과 같다.
25% 유드라기트 RS 15% 유드라기트 RS
후에 10% Surelease		 10% Surelease 후에 15% 유드라기트 RS
분쇄 용해%
 47 37 43
비변조 용해%
 0.3 0.3 0.7
분쇄/비변조비 157 93 43
분쇄 및 비변조 MEM 입자들의 시험관 내 용해 데이터를 근거로 할 때 25% 유드라기트 RS 피막이 나머지 조합 피막보다 약간 더 좋게 나타난다.
[실시예 9]
방출조절형 옥시코돈 염산염 10 mg 정제를 이 예지적인 실시예에서 다음과 같이 제조할 수 있다. 유기제조 옥시코돈 염산염(10 mg/정제)과 분무건조된 락토오스(71.25 mg/정제)를 적절한 크기의 혼합기에 넣고 약 6 분 동안 혼합한다. 유드라기트 RSPM 분말(6 mg/정제)을 에탄올에 분산시킨다. 분말을 혼합하는 동안 분산제와 함께 과립화시키면서 계속 혼합하여 습한 과립체가 형성되도록 한다. 과립화 최종점에 이를 때까지 필요하다면 에탄올을 더 부가한다. 이 과립화된 것을 유동상 건조기에서 30℃로 건조한 다음, 12-메쉬 스크린으로 통과시킨다. 남아있는 유드라기트 RSPM(9 mg/정제)을 90 부 에탄올과 10 부의 증류수로 된 용제에 분산시킨 다음 ; 그 분산제를 30℃의 유동상 과립화 및 건조장치로 과립자에 분무시켰다. 이어서 과립화물을 12-메쉬 스크린으로 통과시킨다. 스테아릴알코올(25 mg/정제)을 약 60 ~ 70℃에서 용융시킨다. 식지 않은 과립자들은 혼합기로 돌려보낸다. 혼합 도중에 용융된 스테아릴알코올을 첨가한다. 피복된 과립자들을 혼합기에서 꺼내 냉각시킨다. 그 후에 이것들을 12-메쉬 스크린에 통과시킨다. 다음에 이 과립화물을 실시예 5의 날트렉손 입자들과 의약정제용 부형제, 예컨대, 탈크 및 스테아르산 마그네슘 같은 것과 적당한 혼합기에서 혼합하여 압축시켜 정제를 만든다.
[실시예 10]
고통 치료법
본 발명에 의한 경구형 제형은 환자에게 투여하여 고통을 덜어주기 위한 것이다. 본 경구용 제형은 경구투여에 효과적인 양의 오피오이드 작용제과 사실상 비방출 되도록 되어 있는 오피오이드 길항제를 포함한다. 길항제-함유 입자들의 피막은 비변조 길항제 함유 입자들로부터의 길항제 누설을 바람직하게 감소시키는 역할을 하는 것이다.
본 경구용 제형은 고통치료를 필요로 하는 환자에 투여되어 환자의 위장관(GI tract)에 들어가게 되면 정상적인 소화 중에 오피오이드 작용제를 방출시키게 된다. 그러나, 오피오이드 길항제는 사실상 방출되지 못하도록 되어 있기 때문에 위장관을 통과하는 중에도 사실상 방출되지 않는다. 바람직하게는, 사실상 비방출형 길항제는 결장의 통과장애를 치료하는데 사용되는 완하제(예컨대, 광물유)와 무산증 상태에 대하여 강하다. 경구용 제형을 변조시키지(예컨대, 기계적 교란, 가열, 용제에 용해시킴으로써) 않고서 지시대로 복용한 환자들은 약이 투여되고 있는 동안에는 어느 시점에서도 오피오이드 작용제의 진통효과를 감소시킬 수 있을 정도로 충분한 양으로 오피오이드 길항제를 흡수하지 않게 된다. 환언하면, 비변조 제형(경구투여 되었을 경우)으로부터 방출되어 위장관에 흡수되어 환자의 체내에 쌓이는 오피오이드 길항제의 양은 그 제형에 포함되어 있는 오피오이드 작용제의 약용량의 진통성능을 현저하게 악화시키거나 또는 변화시킬 정도로 커지지 않는다.
[실시예 11]
오피오이드 작용제의 남용을 방지하는 방법
본 발명에 의한 경구용 제형은 그 속에 함유된 오피오이드 작용제의 남용가능성을 방지하는데 사용할 수 있다. 본 경구용 제형은 오피오이드 작용제를 오피오이드 길항제에 결합시켜서 구성한다. 오피오이드 길항제는 소화시에 사실상 방출될 수 없는 형태로 존재한다. 따라서, 본 경구용 제형을 변조시키지 않고서 위장관으로 경구투여하면, 길항제가 위장 시스템으로 방출되는 것이 사실상 방지된다. 그러나, 본 경구형 제형을 변조, 예컨대, 기계적 교란(예컨대, 파괴, 전단, 분쇄), 가열(예컨대, 45 ~ 50℃ 이상), 또는 용제에 용해하거나 하면, 오피오이드 길항제가 가용상태로 되어 오피오이드 효과를 둔화시키게 된다. 따라서, 본 제형을 변조하여 경구, 비강, 비경구적 또는 설하의 경로로 투여하게 되면, 오피오이드 작용제의 효능이 오피오이드 길항제에 의해서 최소한 부분적으로는 봉쇄되게 되는 것이다.
[실시예 12]
날트렉손 HCl 입자들을 갖는 히드로모르폰 HCl 방출 조절형 캡슐을 본 예지적인 실시예에서 다음과 같이 제조할 수 있다. 하기의 표 12A에 그 제품을 열거하였다.
성분 Amt/unit
(mg)
하이드로모르폰 HCl 12.0
유드라기트 RSPO 76.5
에틸셀룰로오스 4.5
스테아릴 알코올 27.0
Opadry Pink 6.0
날트렉손 HCl 입자
(실시예 5)		 149.7
합계 275.7
하드 젤라틴 캡슐 √
실시예 5는 다음의 공정으로 실시하였다.
공정
1. 분쇄: 충격 분쇄장치로 편상의 스테아릴 알코올을 통과시킨다.
2. 혼합: 하이드로모르폰 HCl, 유드라기트 RSPO, 에틸셀룰로오스 및 분쇄된 스테아릴 알코올을 쌍각혼합기(twin shell blender)에 넣어서 혼합한다.
3. 압출: 그 혼합물을 쌍스크루압출기(Leistritz ZSE-27)에 연속적으로 공급하여 그 결과 나오는 가닥들을 컨베이어상에 수집한다.
4. 냉각: 압출된 가닥을 컨베이어상에서 냉각시킨다.
5. 입자화: 냉각된 가닥들을 조립기(pelletizer)로 절단하여 입자들을 형성한다.
6. 선별: 입자들을 선별하여 원하는 크기의 것들을 수집한다.
7. 피복: 오파드리핑크를 물에 분산시킨 제재를 유동상에서 오피오이드 입자들에 분무한다.
8. 캡슐화: 압출 피복된 하이드로모르폰 HCl입자 126 mg 및 날트렉손 HCl 입자(실시예 5로부터) 149.7 mg을 하드젤라틴 캡슐에 담는다.
본 기술 분야의 숙련된 기술자들은 본 발명을 여러가지로 변형 시킬 수 있으나 그 변형된 것들은 본 명세서에 첨부한 청구범위 내에 속한다는 것을 알것이다.
[실시예 13]
실시예 13a
실시예 13a에서는 실시예 5에 따라 제조하여 표 5A에 열거한 날트렉손 HCl 입자들을 소수성 피막으로 더 피복하였다. 이 입자들은 소수성 피막(유드라기트 RS30D)으로 피복하여 25% 중량이득이 있도록 하였다. 피복된 입자들은 하기 표에 열거하였다.
25% 중량이득을 위한 캡슐화 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8mg 입자 121.0 7.00
유드라기트 RS30D (고체) 30.25 1.75
시트르산 트리에틸 6.05 0.35
Cab-O-Sil 1.51 0.009
Opadry White Y-5-18024A 6.05 0.35
합계 164.86 9.54
실시예 13의 입자들을 제조하는 공정은 다음과 같다:
공정
1. 기능성 피복 분산제: 묽은 surelease 현탁액을 물과 혼합하여 15% W/W 고체로 함.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% W/W 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 700 g 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-15)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 surelease 분산제를 분무함.
공기속도: 400 ~ 450 CFM
공기 유입온도: 40℃
분산제 분무속도: 75 ~ 90 g/min
4. 착색피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라서 분무함.
공기저항: 400 ~ 450 CFM
공기 유입온도: 50 ~ 55℃
분산제 분무속도: 60 ~ 70 g/min
5. 선별: 14TBC 메쉬 스크린 및 26TBC 메쉬 스크린을 통해서 입자들을 선별.
26TBC 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집.
6. 캡슐화: 선별된 입자들을 164.86 mg의 목표 중량으로 하드젤라틴 캡슐에 담는다.
시험관내 용해( 비변조 입자)
실시예 13a의 소수성 피막으로 피복하여 벌크입자의 형태로 한 제품과 캡슐화시킨 입자들을 다음의 시험관 내 용해법으로 용해한 결과를 표 13B에 열거하였다
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours)
 1 2 4 8 12 24 36

평균
용해%		 Bulk 입자 0.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.3 0.3
캡슐화 된 입자 0.0 0.0 0.1 0.2 0.4 0.4 0.5
모의 변조공정 및 용해(분쇄된 입자):
실시예 13에 따라 제조한 제품들을 모의 변조공정에 투입한 다음 다음과 같은 용해검사 방법으로 검사하였다. 변조공정에서 피복된 날트렉손 입자를 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해 실험하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해 % 27
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다. 분쇄 대 비변조 비의 결과는 다음과 같다.
삭제
분쇄 대 비변조 비의 결과: 27.0 / 0.5 = 54
실시예 13b
실시예 13b에서는 실시예 5에 따라 제조하여 표 5A에 열거한 날트렉손 HCl입자를 소수성 피막으로 더 피복하였다. 이 입자들을 소수성 피막(Surelease E-7-10901에 기초한)으로 피복하여 30%의 중량이득이 있도록 하였다. 이 피복된 입자들을 하기의 표에 열거하였다.
30% 중량이득을 위한 캡슐화 피복입자 제법
성분 Amt/unit
(mg)		 Amt/batch
(kg)
날트렉손 HCl 8mg 입자 121.0 7.00
Surelease (고체) 36.3 2.10
Opadry White Y-5-18024A 6.05 0.35
합계 163.35 9.45
실시예 13A의 입자들을 제조하는 공정은 다음과 같다.
공정
1. 기능성 피복 분산제: 유드라기트 RS30D를 시트르산 트리에틸과 혼합하여 15 분간 가소화 시켰다. Cab-O-Sil을 충분한 물에 분산시켜 총 20% w/w 고체 분산제를 얻었다. 이 Cab-O-Sil 분산제를 유드라기트 혼합물에 첨가하였다.
2. 색채 피복 분산제: 오파드리를 물과 혼합하여 10% w/w 분산제를 얻음.
3. 기능성 피복: 상기에서 제조한 9 kg 규모의 날트렉손 입자에 대하여 유동상 처리기(GPCG-1)를 사용하여 다음의 매개변수 지침에 따라서 유드라기트 분산제를 분무함.
공기속도: 400 ~ 450 CFM
공기 유입온도: 40℃
분산제 분무속도: 75 ~ 90 g/min
4. 착색 피복: 기능성 피복을 완성한 후에 피복된 입자에 대하여 오파드리 분산제를 다음의 매개변수 지침에 따라서 분무함.
공기저항: 400 ~ 450 CFM
공기 유입온도: 50 ~ 55℃
분산제 분무속도: 60 ~ 70 g/min
5. 선별: 14TBC 메쉬 스크린 및 26TBC 메쉬 스크린을 사용하는 진동 분리기를 통해서 입자들을 선별한다.
26TBC 메쉬 스크린 상에 남아 있는 재료를 원하는 제품으로 수집한다.
6. 캡슐화: 선별된 입자들을 하드젤라틴 캡슐에 목표중량 164.86mg이 되도록 담는다.
시험관내 용해( 비변조 입자)
실시예 13b의 소수성 피막으로 피복하여 벌크입자의 형태로 한 제품과 캡슐화시킨 입자들을 다음의 시험관 내 용해법으로 용해한 결과를 표 13E에 열거하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 시간
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml에서 1 시간 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 용해
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (hours)
 1 2 4 8 12 24 36

평균
용해%		 Bulk 입자 0.3 0.3 0.4 0.7 0.9 1.4 1.7
캡슐화된 입자 0.4 0.5 0.6 0.7 0.9 1.3 1.6
모의 변조공정과 용해(분쇄된 입자)
실시예 13b에 따라서 제조한 제품들을 모의 변조공정에 투입한 다음 다음과 같은 용해검사 방법으로 검사하였다. 변조공정에서 피복된 날트렉손 입자를 절구와 공이로 24회 찧어서 분말로 만들어 용해 실험하였다.
용해방법:
1. 장치- USP Type II, 37℃에서 50 rpm
2. 샘플링시간: 45 분
3. 매질: 인공위액(SGF) 700 ml
4. 분석방법: 고성능 액체 크로마토그래피
결과:
시간 (minute) 45
평균 용해% 26
분쇄: 비변조 비
분쇄 대 비변조 비는 분쇄된 입자들의 45 분간 용해% 대 비변조 입자들의 36시간 용해%의 비이다. 분쇄 대 비변조 비의 결과는 다음과 같다.
분쇄 대 비변조 비의 결과: 26.0 / 1.6 = 16.3
인체 내에서 약동학/생물학적 가용성 연구
실시예 13a 및 b의 상기한 공정과 제법을 사용하여 제조한 캡슐을 두개의 개별적인 임상연구에 사용하여, 다른 조건들 하에서 MEMs 제품들의 약동학/생물학적인 가용성을 결정하여 즉시 방출형 날트렉손 정제의 약동학/생물학적 가용성과 비교하였다. 변조되지 않은 날트렉손 HCl MEMs 캡슐(1 캡슐 또는 5 캡슐-공복시) ; 분쇄된 날트렉손 HCl MEMs(1 캡슐 분량을 분쇄-공복) ; 즉시 방출형 날트렉손 HCl 제형-정제를 공복에 ; 또는 식후에 변조되지 않은 MEMs 1 캡슐을 사람들에게 투여하였다. 본 연구는 건강한 사람들에게 5가지 방식으로 공개된 일회-투여량으로 서로 교차시켜 실험하였다. 치료는 다음과 같은 식으로 하였다.
A. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을 공복상태에서.
B. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을, 그 속의 내용물을 분쇄시킨 상태로 공복상에서.
C. 비변조의 1 x 8 mg 날트렉손 MEM 캡슐을 식사 후에.
D. 비변조의 5 x 8 mg (40 mg) 날트렉손 MEM 캡슐을 공복상태에서.
E. 즉시 방출형 1 x 1 mg 날트렉손 정제를 공복상태에서
예비 측정된 플라즈마 농도를 보면 변조되지 않은 날트랙손 MEM 입자를 섭취했을 때 무시할만한 양의 날트렉손만이 방출되는 것을 알 수 있다. 날트렉손 농도(pg/ml)대 시간곡선 데이터를 도 3 및 도 4에 도시하였다. 분쇄된 날트렉손 입자를 공복시에 경구투여 했을 때 날트렉손 플라즈마 수준이 상당히 증가 되었다. 25% 유드라기트 피막 및 30% Surelease 피막에 대한 분쇄된 MEMs/비변조 MEMs의 평균 Cmax 캡슐 비는 각각 187.91 및 71.98이었다. 마찬가지로, 25% 유드라기트 피막 및 30% 슈어리스 피막에 대한 분쇄된 MEMs/비변조 MEMs의 평균 AUCt는 각각 캡슐비는 66.07 및 39.27이었다.
실시예 13a 및 13b의 피복된 MEMs에 대한 시험관 및 인체 내의 비교를 하기의 표 13G에 기재하였다.
제품 실시예 13a
8mg, w/25%
유드라기트		 실시예 13b
8mg, w/30%
슈어리스

시험관 내		 비변조 36hr
캡슐방출		 0.5% 1.6%
분쇄된 27% 26%
분쇄:비변조 비 54 16.3

인체 내
 AUC
(pg/Ml*hr)		 비변조* 55.78 85.15
분쇄 3685.37 3344.09
Cmax
(pg/ML)		 비변조* 1.73 6.74
분쇄 325.1 485.15
*5 * 8 mg 데이터에서 정규화
비변조 Cap 분쇄 Cap 비변조 Cap 비변조 Cap IR 정제
8 mg 8 mg 8 mg 5 X 8 mg 1 X 1 mg
공복 공복 식사후 공복 공복
N=20 20 19 19 20
Cmax (pg/mL)
실시예13 a		 1.52 325.10 1.74 8.63 218.03
AUCt (pg.hr/mL)
실시예13 a		 27.61 3685.37 21.41 278.9 578.92
Cmax (pg/mL)
실시예13 b		 7.28 485.15 8.48 33.68 292.23
AUCt (pg.hr/mL)
실시예13 b		 22.11 3344.09 65.56 425.76 543.59
지금까지 본 발명에 관해서 구체적인 실시예와 응용을 예로 들어 설명하였지만, 본 발명의 기술분야에 숙련된 자라면 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서도 수많은 변형 예들을 들 수 있으며, 이것들은 모두 첨부한 특허청구범위에 속한다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (102)

  1. a) 각각의 입자가 매트릭스에 분산된 오피오이드 길항제를 포함하는 제 1의 복수의 압출입자 ; 및
    b) 상기 압출입자를 감싸는 막을 포함하고,
    제 2의 복수의 약학적으로 허용 가능한 입자를 더 포함하며,
    상기 매트릭스와 상기 막은 손상되지 않은 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키고,
    상기 제 2의 복수의 입자의 각각은 매트릭스에 분산된 오피오이드 작용제를 포함하고,
    상기 제 1의 복수의 입자의 매트릭스는 제 1 소수성 재료를 포함하고,
    상기 막은 제 2 소수성 재료를 상기 압출입자 중량의 5% 내지 30%, 16% 내지 30%, 20% 내지 29%, 또는 22% 내지 28%의 양으로 포함하고,
    상기 제 2의 복수의 입자의 매트릭스는 제 3 소수성 재료를 포함하는
    의약품.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2의 복수의 입자는 압출에 의하여 형성되는
    의약품.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1, 제 2 및 제 3 소수성 재료는,
    셀룰로오스 중합체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 메타크릴산 중합체 및 공중합체, 셸락, 제인, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 및 이들 중 어느 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는
    의약품.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 소수성 재료 및 제 2 소수성 재료가 동일한 것이거나, 또는
    상기 제 1 소수성 재료, 제 2 소수성 재료 및 제 3 소수성 재료가 동일한 것이거나, 또는
    상기 제 1 소수성 재료 및 제 3 소수성 재료가 동일한 것이거나, 또는
    상기 제 2 소수성 재료 및 제 3 소수성 재료가 동일한 것인
    의약품.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 부티르산디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 중 어느 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며,
    상기 오피오이드 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 시클라자신, 레발로르판, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들 중 어느 하나 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는
    의약품.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    변조 후 제형의 오피오이드 길항제 방출량 대 손상되지 않은 제형의 오피오이드 길항제 방출량의 비가, 제형을 인공위액(SGF: Simulated Gastric Fluid) 700 ml에 USP Type II (패들) 장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 1, 2, 4, 12, 24 또는 36 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 20 : 1 이상, 50 : 1 이상, 100 : 1 이상, 150 : 1 이상, 또는 1000 : 1 이상이 되도록 하는
    의약품.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 1 시간 동안 용해한 것을 기준으로 할 때, 1.0 중량% 미만 ; 0.5 중량% 미만 ; 0.2 중량% 미만 ; 또는 0.1 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 2 시간 동안 용해한 후에 인공장액(SIF) 900 ml에 1 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 2.0 중량% 미만 ; 1.0 중량% 미만 ; 0.5 중량% 미만, 또는 0.25 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 4 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 1 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 2.2 중량% 미만 ; 1.5 중량% 미만 ; 1.0 중량% 미만 ; 또는 0.75 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 12 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 12 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 3.0 중량% 미만 ; 1.8 중량% 미만 ; 1.25 중량% 미만 ; 또는 0.3 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 24 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 1 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 4.8 중량% 미만 ; 2.5 중량% 미만 ; 1.8 중량% 미만 ; 또는 0.4 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형으로부터 방출되는 오피오이드 길항제의 중량%가, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 36 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 1 시간 용해한 것을 기준으로 할 때, 7.0 중량% 미만 ; 6.5 중량% 미만 ; 3.0 중량% 미만 ; 또는 1.5 중량% 미만이 되도록 하는
    의약품.
  13. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형이, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 1 시간에 1.0% 이하의 오피오이드 길항제, 2 시간에 2.0% 이하의 오피오이드 길항제, 4 시간에 2.2% 이하의 오피오이드 길항제, 12 시간에 3.0% 이하의 오피오이드 길항제, 24 시간에 4.8% 이하의 오피오이드 길항제, 및 36 시간에 7.0% 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  14. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형이, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 1 시간에 0.5% 이하의 오피오이드 길항제, 2 시간에 1.0% 이하의 오피오이드 길항제, 4 시간에 1.5 % 이하의 오피오이드 길항제, 12 시간에 1.8% 이하의 오피오이드 길항제, 24 시간에 2.5% 이하의 오피오이드 길항제, 및 36 시간에 6.5% 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형이, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 1 시간에 0.2% 이하의 오피오이드 길항제, 2 시간에 0.5% 이하의 오피오이드 길항제, 4 시간에 1.0% 이하의 오피오이드 길항제, 12 시간에 1.25% 이하의 오피오이드 길항제, 24 시간에 1.8% 이하의 오피오이드 길항제, 및 36 시간에 3.0% 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키는 정도는,
    손상되지 않은 제형이, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 최초 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 1 시간에 0.1% 이하의 오피오이드 길항제, 2 시간에 0.25% 이하의 오피오이드 길항제, 4 시간에 0.75% 이하의 오피오이드 길항제, 12 시간에 0.3% 이하의 오피오이드 길항제, 24 시간에 0.4% 이하의 오피오이드 길항제, 및 36 시간에 1.5% 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  17. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    변조 후의 제형에서 방출되는 오피오이드 작용제의 중량%는, 제형을 인공위액 700 ml에 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로 1 시간 동안 용해한 것을 기준으로 할 때, 50 중량% 미만 ; 40 중량% 미만 ; 또는 35 중량% 미만인
    의약품.
  18. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    변조된 제형의 1 회분의 약용량을 환자집단에 투여한 후에 방출되는 오피오이드 길항제의 평균 Cmax 대 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 환자집단에 투여한 후에 방출되는 오피오이드 길항제의 평균 Cmax의 비는, 20 : 1, 100 : 1, 125 : 1, 150 : 1, 또는 그 이상인
    의약품.
  19. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    변조된 제형의 1 회분의 약용량을 환자집단에 투여한 후에 방출되는 오피오이드 길항제의 평균 AUC 대 손상되지 않은 제형의 1 회분의 약용량을 환자집단에 투여한 후에 방출되는 오피오이드 길항제의 평균 AUC의 비는, 5 : 1, 25 : 1, 75 : 1, 200 : 1 또는 그 이상인
    의약품.
  20. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제 입자의 평균직경은, 0.1 내지 6.0 mm 이거나, 또는
    변조된 제형을 복용한 후에 방출되는 오피오이드 길항제의 양은, 오피오이드 작용제의 도취 효과를 막는데에 유효한
    의약품.
  21. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작용제 입자와 오피오이드 길항제 입자는,
    외관, 질감, 냄새, 맛, 경도, 모양, 크기 또는 이들을 결합한 것으로 이루어진 군에서 선택되는 특성 면에서 서로 유사하거나 또는 사실상 식별이 불가능한
    의약품.
  22. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스에 분산된 2 mg의 날트렉손(naltrexone) 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복수의 압출입자 ;
    및 이 압출입자를 감싸는 막을 포함하며,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 상기 날트렉손 또는 그 염을 격리시키는 정도는,
    제형을 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로, 인공위액 700 ml에 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 손상되지 않은 제형이 36 시간 동안 0.065 mg 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  23. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스에 분산된 8 mg 의 날트렉손(naltrexone) 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 복수의 압출입자 ;
    및 이 압출입자를 감싸는 막을 포함하며,
    상기 매트릭스와 상기 막이 상기 제형 내에서 상기 날트렉손 또는 그 염을 격리시키는 정도는,
    제형을 USP Type II (패들)장치를 사용하여 37℃에서 50 rpm으로, 인공위액 700 ml에 1 시간 동안 용해한 후에 인공장액 900 ml에 용해한 것을 기준으로 할 때, 손상되지 않은 제형이 36 시간 동안 0.12 mg 이하의 오피오이드 길항제를 방출하도록 하는
    의약품.
  24. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 아크릴 수지, 스테아릴알코올, 스테아르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 제1 소수성 재료에 분산된 날트렉손 염산염을 포함하는 압출입자 ; 및
    b) 상기 압출입자를 감싸는 제 2 소수성 재료를 포함하는 막을 포함하며,
    상기 제 2 소수성 재료는 알킬셀룰로오스, 아크릴수지, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 매트릭스 및 상기 막은 손상되지 않은 제형 내에서 날트렉손 염산염을 격리시키며,
    c) 아크릴수지, 스테아릴알코올, 스테아르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 제 3 소수성 재료에 분산된 옥시코돈, 히드로코돈, 히드로모르폰 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 오피오이드 작용제를 포함하는 복수의 입자 ; 및
    d) 상기 복수의 오피오이드 작용제 입자와 복수의 날트렉손 염산염 입자를 함유하는 캡슐을 더 포함하는
    의약품.
  25. 제 24 항에 있어서,
    날트렉손 염산염의 양은 2 mg 내지 12 mg, 또는 2 mg 내지 8 mg인
    의약품.
  26. 제 24 항에 있어서,
    날트렉손 염산염 입자는 90%를 초과하는 소수성 재료를 포함하는
    의약품.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막은 오피오이드 길항제를 함유하지 않거나, 또는
    상기 제형은 즉시 방출형 오피오이드 길항제를 함유하지 않거나, 또는
    상기 오피오이드 길항제 입자의 평균길이가 0.1 내지 6.0 mm인
    의약품.
  28. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 막은 두겹으로 배열된 아크릴 중합체 및 셀룰로오스 중합체를 포함하는
    의약품.
  29. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 오피오이드 길항제 입자는,
    a) 상기 오피오이드 길항제와 제 1 소수성 재료를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계 ;
    b) 상기 혼합물을 적어도 연화시키기에 충분한 온도로 상기 혼합물을 가열하는 단계 ;
    c) 상기 혼합물을 압출하여 가닥을 형성하는 단계 ; 및
    d) 상기 가닥을 절단하여 입자를 형성하는 단계
    에 의해 형성되는
    의약품
  30. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 의약품을 제조하는 방법으로서,
    오피오이드 작용제를 포함하는 복수의 입자를 제조하는 단계 ;
    오피오이드 길항제를 포함하는 복수의 입자를 제조하는 단계 ;
    상기 오피오이드 작용제 입자와 상기 오피오이드 길항제 입자에 막을 씌워 상기 오피오이드 작용제 입자 및 상기 오피오이드 길항제 입자가 서로 외관상 유사하거나 또는 사실상 식별 불가능하도록 하는 단계
    를 포함하는 의약품 제조방법.
  31. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 의약품을 제조하는 방법으로서,
    a) 오피오이드 길항제를 압출에 의하여 제 1 소수성 재료에 분산시켜 입자를 형성하는 단계 ; 및
    b) 상기 입자에 제 2 소수성 재료를 포함하는 막을 씌워 상기 매트릭스와 상기 막이 손상되지 않은 제형 내에서 오피오이드 길항제를 격리시키도록 하는 단계를 포함하며,
    상기 제 2 소수성 재료의 양은 상기 입자 중량의 5 내지 30%이며,
    c) 오피오이드 작용제를 제 3 소수성 재료에 분산시켜 복수의 입자를 형성하는 단계 ; 및
    d) 상기 복수의 오피오이드 작용제 입자와 상기 복수의 오피오이드 길항제 입자를 캡슐에 담는 단계를 더 포함하는
    의약품 제조방법.
  32. 통증 치료를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 의약품.
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KR1020057019951A 2003-04-21 2004-04-19 의약품 KR101227067B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

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US46432303P 2003-04-21 2003-04-21
US60/464,323 2003-04-21
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KR20060012589A KR20060012589A (ko) 2006-02-08
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US (2) US9149436B2 (ko)
EP (5) EP2269579B1 (ko)
JP (2) JP4942476B2 (ko)
KR (1) KR101227067B1 (ko)
CN (1) CN1809340B (ko)
AR (1) AR056243A1 (ko)
AT (2) ATE458473T1 (ko)
AU (2) AU2004232001B2 (ko)
BR (1) BRPI0409623A (ko)
CA (1) CA2519552C (ko)
CL (1) CL2004000851A1 (ko)
CO (1) CO5700707A2 (ko)
CY (3) CY1110022T1 (ko)
DE (1) DE602004025687D1 (ko)
DK (3) DK2269579T3 (ko)
EA (1) EA009619B1 (ko)
ES (3) ES2341546T3 (ko)
HK (1) HK1091392A1 (ko)
HR (3) HRP20100289T1 (ko)
HU (1) HUE028041T2 (ko)
IL (2) IL171563A (ko)
ME (1) MEP48208A (ko)
MX (1) MXPA05011279A (ko)
MY (1) MY135852A (ko)
NO (1) NO328032B1 (ko)
NZ (1) NZ542446A (ko)
PE (1) PE20050140A1 (ko)
PL (3) PL2269579T3 (ko)
PT (3) PT2179724E (ko)
RS (1) RS50925B (ko)
SA (2) SA08290434B1 (ko)
SI (3) SI1615615T1 (ko)
TW (1) TWI347201B (ko)
UA (1) UA84288C2 (ko)
UY (1) UY28281A1 (ko)
WO (1) WO2004093801A2 (ko)
ZA (1) ZA200507691B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210047106A (ko) 2019-10-21 2021-04-29 (주) 해봉 해양심층수를 이용한 미네랄 농축액의 제조방법

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229705B1 (en) 2000-02-08 2014-05-28 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE60230632D1 (de) 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
WO2003077867A2 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
WO2003084517A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
ES2358896T3 (es) * 2002-08-15 2011-05-16 Euro-Celtique S.A. Composiciones farmacéuticas que comprenden un analgésico opioide.
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
RU2350327C2 (ru) 2003-04-29 2009-03-27 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд Составы, вызывающие потерю веса
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AU2003279702A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-10 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method for deterring abuse of opioids by combination with non-release formulation of emetic
DE602004026604D1 (de) * 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
US8883204B2 (en) 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US8652529B2 (en) * 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
EP3132792B1 (en) 2005-11-22 2019-09-11 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for increasing insulin sensitivity
WO2007089318A2 (en) * 2005-11-23 2007-08-09 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reducing food cravings
US20080119501A1 (en) * 2006-04-28 2008-05-22 Hein William A Immediate release oxymorphone compositions and methods of using same
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
BRPI0713604A2 (pt) * 2006-06-19 2012-11-06 Mcneil Ppc Inc partìculas revestidas entéricas contendo um ingrediente ativo
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
CA2665726C (en) * 2006-10-11 2016-04-19 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20140088619A (ko) 2006-11-09 2014-07-10 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
DK2101740T3 (da) 2006-12-04 2013-11-18 Orexo Ab Nye ikke-misbrugs-farmaceutiske sammensætninger omfattende opioider
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
ES2611794T3 (es) * 2007-09-13 2017-05-10 Cima Labs Inc. Formulación de medicamentos resistentes al abuso
JP5651818B2 (ja) 2007-12-17 2015-01-14 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止するための放出制御製剤
AU2009207796B2 (en) 2008-01-25 2014-03-27 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical dosage form
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
ES2599031T3 (es) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Proceso para la preparación de una formulación de polvo intermedia y una forma de dosificación solida final utilizando un paso de congelación por pulverización
MX2010012909A (es) 2008-05-30 2011-02-25 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral.
NZ593217A (en) * 2008-12-05 2013-05-31 Bayer Ip Gmbh Extrudate having spicular active substances
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
US8236238B2 (en) 2009-01-21 2012-08-07 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system
US7838715B2 (en) 2009-01-21 2010-11-23 Palo Alto Research Center Incorporated Drug deactivation system and method of deactivating a drug using the same
US20120040009A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-16 Lars Holger Hermann Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist
NZ596667A (en) 2009-07-22 2013-09-27 Gruenenthal Chemie Hot-melt extruded controlled release dosage form
PT2456424E (pt) 2009-07-22 2013-09-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação
JP6196041B2 (ja) 2010-01-11 2017-09-13 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法
MX2013002377A (es) 2010-09-02 2013-04-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a manipulacion que comprende una sal inorganica.
CA2808541C (en) 2010-09-02 2019-01-08 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20120245552A1 (en) * 2011-03-23 2012-09-27 Pop Test Cortisol Llc Combination Therapy
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
AR087360A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130071477A1 (en) 2011-09-19 2013-03-21 Orexo Ab New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
AU2013225106B2 (en) 2012-02-28 2017-11-02 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
RS57913B1 (sr) 2012-04-18 2019-01-31 Gruenenthal Gmbh Farmaceutske dozne forme otporne na neovlašćenu upotrebu i naglo oslobađanje celokupne doze
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MA37714A1 (fr) 2012-06-06 2017-12-29 Orexigen Therapeutics Inc Méthodes de traitement de la surcharge pondérale et de l'obésité
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
ES2540151B1 (es) * 2013-10-11 2016-02-29 Farmalider S.A. Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico
BR112016010482B1 (pt) 2013-11-26 2022-11-16 Grünenthal GmbH Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2017516789A (ja) 2014-05-26 2017-06-22 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エタノール過量放出に対して防護されている多粒子
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN111836618A (zh) * 2018-02-08 2020-10-27 景凱生物科技股份有限公司 类阿片受体拮抗剂的固体剂型用的医药剂型

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020071032A (ko) * 2000-02-08 2002-09-11 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물

Family Cites Families (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US586997A (en) 1897-07-27 Bicycle-saddle
DE432545C (de) 1925-03-19 1926-07-30 Henri Ammann Hug Beruhigungssauger fuer Kinder
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ko) 1960-11-29
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3173676A (en) * 1962-10-25 1965-03-16 Edmond Z Chenette Milling machine vises and the like and auxiliary jaws therefor
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
DE3381877D1 (de) 1982-03-16 1990-10-18 Univ Rockefeller Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen.
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
ZA861211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
DE3687575T2 (de) 1985-09-06 1993-07-01 Baker Norton Pharma Verwendung von 6-methylen-6-desoxy-n-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin.
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (fr) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animale Procede de preparation de granules de principes actifs par extrusion.
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
EP0566709B3 (en) 1991-09-06 2009-04-08 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a tramadol compound and acetaminophen, and its use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
PT647137E (pt) 1992-06-22 2008-11-24 Univ California Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US20010006967A1 (en) 1992-09-21 2001-07-05 Stanley M. Crain Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5512593A (en) 1993-03-02 1996-04-30 John S. Nagle Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CA2206119C (en) 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
CN1156961A (zh) 1995-06-09 1997-08-13 欧罗赛铁克股份有限公司 产生长效局部麻醉的制剂和方法
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DE69709646T2 (de) 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
CA2220768A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Yale University Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
CA2269806C (en) 1996-10-28 2006-01-24 Bernhard H. Van Lengerich Embedding and encapsulation of controlled release particles
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
DE29719704U1 (de) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stabile Zubereitungen von Naloxonhydrochlorid
WO1998035679A1 (de) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilisierung von naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
AU8293498A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
EP0913152B1 (de) 1997-11-03 2001-12-19 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Kombinationsarzneimittel enthaltend Naloxone und ein Opiatanalgetikum
WO1999032119A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
UA53774C2 (uk) 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди
FR2787715B1 (fr) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US6194382B1 (en) 1999-03-03 2001-02-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
DE60013630T2 (de) 1999-11-01 2005-09-15 John Cardiff Rhodes Arzneimittel zur behandlung von darmverstopfung und reizkolon
DK1244447T3 (da) 1999-11-29 2007-04-23 Adolor Corp Nye fremgangsmåder og sammensætninger indeholdende opioider og deres antagonister
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
DE10006033B4 (de) 2000-02-10 2005-11-10 Professor Dr. Magnus von Knebel Doeberitz Chirurgische Universitätsklinik Sektion für Molekulare Diagnostik und Therapie Immunisierung eines Individuums gegen Carcinome und ihre Vorstufen
AU4743601A (en) 2000-03-15 2001-09-24 Wolfgang Sadee Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse
WO2001085257A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist compositions and dosage forms
WO2001085150A2 (en) 2000-05-05 2001-11-15 Pain Therapeutics, Inc. Opioid antagonist containing composition for enchaching the potency or reducing adverse side effects ofopioid agonists
US6525062B2 (en) 2000-06-09 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists
ITMI20010907A1 (it) * 2001-05-02 2002-11-02 Valpharma Sa Impiego di antagonisti oppioidi per la prevenzione ed il controllo degli effetti collaterali prodotti dagli oppioidi
ES2275868T3 (es) 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
ATE493130T1 (de) 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
ATE431738T1 (de) * 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
KR20040060917A (ko) * 2001-08-06 2004-07-06 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 남용을 방지하기 위한 조성물 및 방법
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
WO2003077867A2 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Euro-Celtique, S.A. Naltrexone hydrochloride compositions
ES2327034T3 (es) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Composiciones recubiertas con gel de liberacion sostenida.
EP2243471A1 (en) 2002-04-05 2010-10-27 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
DK1551372T3 (en) * 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc SEQUERATION SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITIONS AND PROCEDURES
EP1545468A4 (en) 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
DE602004026604D1 (de) 2003-09-25 2010-05-27 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von hydrocodon und naltrexon
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
DE10353186A1 (de) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
UA76069C2 (en) 2005-02-28 2006-06-15 Yelyzaveta Oleksandr Snezhkova Method for production of dna-containing sorbent
CN101677963B (zh) 2006-06-19 2012-05-30 奥尔制药公司 药物组合物
CA2665726C (en) 2006-10-11 2016-04-19 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090131466A1 (en) 2007-09-04 2009-05-21 Alpharma, Inc. Pharmaceutical Compositions
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2009085778A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US20100151014A1 (en) 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
CA2709903A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Oral opioid compositions with opioid antagonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020071032A (ko) * 2000-02-08 2002-09-11 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 오피오이드 효능제와 길항제를 함유하는 서방성 조성물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210047106A (ko) 2019-10-21 2021-04-29 (주) 해봉 해양심층수를 이용한 미네랄 농축액의 제조방법

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Publication number Publication date
ZA200507691B (en) 2006-06-28
WO2004093801A2 (en) 2004-11-04
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TW200502005A (en) 2005-01-16
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JP4942476B2 (ja) 2012-05-30

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