JP2006524249A - 医薬製品 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、オピオイド拮抗薬の放出を実質的に防止するオピオイド拮抗薬を含有する経口剤型の提供することである。
(i) 放出可能型の複数の粒子を含有するオピオイド作動薬及び (ii) 複数の粒子、たとえば、疎水性物質を含有するマトリックスを含有する押出成形した粒子、マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬、及び剤型が無傷で患者に投与されるときにマトリックス及び層が拮抗薬の放出を防止または実質的に防止するような粒子の周囲に配置した疎水性物質を含有する層。
本実施例は、隔離製品を産生するために溶融押出成形した複数微粒子 (以下「MEM」とする) として製剤したオピオイド拮抗薬である塩酸ナルトレキソンの比較実施例である。選択した重合体及び賦形剤に基づいて、ペレットを無傷で分析すると MEM ペレットは極めて僅かなナルトレキソンを放出するが、改変(粉砕) されると著しい量のナルトレキソンを放出する。この実施例は、実施例 1 に続く実施例においてコーティングがどのように隔離特質を高めることができるかを示すために参照として含むものである。実施例 1 の 塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表に記載する。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に1.7 kg/時 〜 2.6 kg/時の速度で連続供給し、押出成形物を回収する(Leistritz ZSE-27)。ブレンド物を 75℃ 〜 100℃ のバレル温度で直径約 1 mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 1 mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
7. カプセル化工程: スクリーニングしたペレットを目標重量 121 mg でハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 1 に従って調製した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 1B に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 75 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF (人工胃液) で 1 時間、その後、900 ml の SIF (人工腸液) に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 1 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の in-vitro 溶解検査方法で検査した。1 時間の溶解結果を表1 C に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (600 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法: 上記と同じ
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 1 時間で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。
粉砕/無傷比の結果: 33.5% / 6.2% = 5.4:1
上記の工程と製法を用いて製造したカプセル (MEM) を臨床研究に用いて、即放性ナルトレキソン錠剤と比較した薬物動態学/バイオアベイラビリティを決定した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソン MEM (全体)、粉砕した塩酸ナルトレキソン MEM (細砕) または即放性塩酸ナルトレキソン錠剤 (IR NTX) 剤型のいずれかを投与した。結果は図1 のグラフ表示に示す。即放性ナルトレキソン (IR NTX) 及び粉砕 (細砕) 及び無傷 (全体) の IR NTX の用量調節 Cmax と比較した無傷 (全体) 及び粉砕 (細砕) の用量調節 (1 mg の IR NTX 錠剤に) 暴露度 (AUCt) を下記の表 1D に記載する。
実施例 2 では、ナルトレキソン MEM を実施例 1 と同様に調製し、次いで MEM をエチルセルロース (Surelease) でさまざまなレベル (5%、10%、15%、及び20% 重量増加) に被覆した。実施例 2 の 非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表 2A に記載する。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機に 2.9 kg/時 〜 4.8 kg/時の速度で連続供給する (Leistritz ZSE-27)。ブレンド物を 95℃ 〜 105℃ のバレル温度で直径約 1 mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 1 mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収した。
実施例 2 に従って調製した非被覆の製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 2B に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、18、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 2 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の溶解結果を表 2C に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。
粉砕/無傷比の結果: 31% / 5.3% = 5.8:1
工程
1. 機能コーティングの分散: 水と混合することによって Surelease 懸濁液を15% (w/w) 固体に希釈する。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Surelease 分散液を 700 g スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 7.0 〜 9.0 m/秒
* 吸気温度: 40 〜 50℃
* 分散液噴霧速度: 8 〜 11 g/分
5%、10%、15% 及び20% の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したとき、サンプルを採取した。
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアスピード: 7.0 m/秒
* 吸気温度: 50℃
* 分散液噴霧速度: 8.5 g/分
5. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. 硬化工程: スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45℃ で 24 時間硬化する。上記の 20% 製法及び工程に従って 5%、10% 及び 15% の重量増加に被覆したペレットを、単位当たり 6.05、12.1 及び 18.15 mg の Surelease をそれぞれ用いて調製した。
実施例 2 に従って調製した被覆した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 2E に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、18、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 2 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の溶解結果を表 2F に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記の表 2G に記載した。
粉砕/無傷比の結果:
このように、実施例 1 における非被覆のMEM と同じ製剤であるMEM を実施例 2 で過剰コーティングすることによって、薬物の放出は 36 時間で 5% 以上から およそ 2% までに下落した。結果として、実施例 1 における非被覆の MEM からの拮抗薬の「漏出」も、機能コーティングを用いることによって大幅に低下した。粉砕/無傷比は、およそ 5:1 から 10:1 に増加し得る。
実施例 3 では、8mg のナルトレキソンを含むペレットを調製し、次いでエチルセルロース (Surelease) でさまざまなレベル (5%、10%、15%、及び20%、25% 及び 30% 重量増加) に被覆した。実施例 1 における 非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表に記載する。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27)に 3.9 kg/時の速度で連続供給する。ブレンド物を 95℃ 〜 100℃ のバレル温度で直径約 1 mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 1 mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
実施例 3 に従って調製した非被覆の製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 3B に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、6、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 3 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の結果を表 3C に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。
粉砕/無傷比の結果: 57% / 18.7% = 3.0
工程
1. 機能コーティングの分散: 水と混合することによって Surelease 懸濁液を15% (w/w) 固体に希釈する。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Surelease 分散液を 700 g スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 8.6 〜 9.6 m/秒
* 吸気温度: 40 〜 50℃
* 分散液噴霧速度: 9 〜 14.8 g/分
5%、10%、15%、20%、25%、30% の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したときに、サンプルを採取した (単位当たり、それぞれおよそ 6.05、12.1、18.15、24.2 及び 30.25 mg の Surelease)
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアスピード: 8.6 〜 9.0 m/秒
* 吸気温度: 47 ℃
* 分散液噴霧速度: 9.0 g/分
5. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. 硬化工程: スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45℃ で 24 時間硬化する。
実施例 3 に従って調製した、疎水性コーティング (Surelease) 及びカラーコーティング (Opadry) で被覆した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 3E に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- Apparatus-USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、6、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 3 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の溶解結果を表 2F に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記の表 3G に記載した。
粉砕/無傷比の結果:
実施例 4 では、8mg のナルトレキソンを含むペレットを実施例 3 と同様に調製したが、メタクリル共重合体 (Eudragit RS 30D) でさまざまなレベル (5%、10%、15%、及び20%、及び25% 重量増加) に被覆した。実施例 4 の 非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表 4A に記載する。
以下の工程を用いて調製した:
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27)に 3.9 kg/時の速度で連続供給する。ブレンド物を 95℃ 〜 100℃ のバレル温度で直径約 1 mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 1 mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
実施例 4 に従って調製した非被覆の製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 4B に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、6、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 4 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の溶解結果を表 4C に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、非被覆のナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- Apparatus-USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分での溶解分と無傷ペレットが 36 時間での溶解分との比率である。
粉砕/無傷比の結果: 57% / 18.7% = 3.0
工程
1. 機能コーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 700 g スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 8.5 〜 9.5 m/秒
* 吸気温度: 35℃
* 分散液噴霧速度: 14 g/分
5%、10%、15%、20%、及び25% の重量増加に対する分散の理論量を噴霧したときに、サンプルを採取した。
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアスピード: 8.5 m/秒
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度: 8.5 g/分
5. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. 硬化工程: スクリーニングしたペレット及びサンプルをオーブンに配置し、45℃ で 24 時間硬化する。
上記の 20% 製法及び工程に従って 5%、10%、15% 及び20% の重量増加に被覆したペレットを、単位当たり 6.05、12.1、18.15 及び 24.2 mg の Eudragit RS30D (固体) をそれぞれを用いて調製した。
実施例 4 に従って調製した、疎水性コーティングで被覆した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 4E に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、6、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 4 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。45 分の溶解結果を表 4F に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆及び非被覆のナルトレキソンのペレットをそれぞれ個別に乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記の表 4G に記載した。
結果:
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27)に 4.0 kg/時 〜 4.8 kg/分の速度で連続供給する。ブレンド物を 80℃ 〜 100℃ のバレル温度で直径約 0.8mm 〜 1.2mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 0.8mm 〜 1.4mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
1. 機能コーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 9 kg スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-15) を用いて噴霧する。
* エアフロー: 700 〜 780 CFM
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度:115 〜 135 g/分
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアフロー: 750 〜 760 CFM
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度: 75 〜 95 g/分
5. スクリーニング: 14 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. カプセル化工程: スクリーニングしたペレットを目標重量 149.7 mg でハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 5 において疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 5C に記載した結果を得た。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 5 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記に記載した。
粉砕/無傷比の結果: 46.4/0.8 = 58.0
この実施例の上記工程と製法 を用いて製造したカプセルを臨床研究に用いて、異なる条件下の MEM 製剤の薬物動態学/バイオアベイラビリティを決定し、即放性ナルトレキソン錠剤の薬物動態学/バイオアベイラビリティと比較した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソン MEM カプセル (1 カプセルまたは 5 カプセル、絶食); 粉砕した塩酸ナルトレキソン MEM (1 カプセルの含有量、細砕、絶食); 即放性塩酸ナルトレキソン剤型、錠剤、絶食; または 1 MEM カプセル、無傷、給餌状態のいずれかを投与した。本研究は、非盲検、単回投与、5 方向で、クロスオーバー研究を 15 健常者に対して、治療間 14 日間の洗い出しで行った。治療法は次の通りに設計した:
A. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、無傷、絶食状態
B. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、カプセル内容物粉砕、絶食状態
C. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、無傷、給餌状態
D. 5x8 mg (40 mg) ナルトレキソン MEM カプセル無傷、絶食状態
E. 2x0.5 mg (1 mg) ナルトレキソン即放性錠剤、絶食状態
平均 Cmax 粉砕した MEM (N=14)/無傷 MEM (N=15) カプセルの比率は112.34 である。同様に、平均 AUCt 粉砕した MEM(N=14)/無傷 MEM (N=15) カプセルの比率は 31.55 である。
実施例 1 の非被覆 MEM 及び実施例 5 の被覆 MEM の in-vitro 及び in-vivo 比較は下記の表 5E、及び 5F に示した。
実施例 6 の 非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表 6A に記載する。
工程:
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27に 2.9 kg/時 〜 4.8 kg/時の速度で連続供給する)。ブレンド物を 95℃ 〜 105℃ のバレル温度で直径約 1 mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 1 mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
実施例 6 に従って調製した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 6B に記載した溶解結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、18、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間 / その後 900 ml SIF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 6 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、以下の in vitro 溶解検査方法で検査した。1 時間の溶解結果を表 6C に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。
粉砕/無傷比: 31% / 5.3% = 5.8:1
工程
1. 機能コーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 700 g スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 9.0 m/秒 .
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度: 8.8 g/分
3. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
実施例 6 に従って調製した、疎水性コーティングで被覆した製剤を以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 6E に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- Apparatus-USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー結果:
実施例 6 に従って調製した被覆製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解方法で検査した。1 時間の溶解結果を表 6F に記載した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、ナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法: 上記結果と同じ
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 1 時間で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。
実施例 7 では、MEM の2段階の順次コーティング、最初のコーティングは Eudragit RS 30D により、重量増加は 15%、次のコーティングは Surelease による 10% の重量増加 (非被覆の押出成形したペレットに基づいて) を調製した。8mg のナルトレキソンを含むペレットを実施例 5 と同様に調製し、メタクリル共重合体 (Eudragit RS 30D) で 15% の重量増加、継いで、エチルセルロース (Surelease) で10% の重量増加に被覆した。この製品は、無傷ペレットからのナルトレキソン放出の著しい減少を結果としてもたらし、その一方では、粉砕されたペレットからの放出を高めることを示す。実施例 7 の 非被覆の塩酸ナルトレキソン製剤を下記の表 7A に記載する。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27)に 4.0 kg/時 〜 4.8 kg/時の速度で連続供給する。ブレンド物を 85℃ 〜 90℃ のバレル温度で直径約 0.8mm 〜 1.2mm の ストランドに押出成型する。押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 0.8mm 〜 1.4mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
工程
1. メタクリルコーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. エチルセルロースコーティングの分散: Surelease を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水と混合する。
3. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を達成する。
4. メタクリルコーティングコーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 700 g スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 8.8 〜 9.0 m/秒
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度: 9.6 g/分
5. エチルセルロースコーティング: Eudragit コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Surelease 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアスピード: 9.0 m/秒
* 吸気温度: 40 〜 45℃
* 分散液噴霧速度: 9.2 〜 9.6 g/分
6. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアフロー: 8.8 〜 9.0 m/秒
* 吸気温度: 50℃
* 分散液噴霧速度: 9.3 g/分
7. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
疎水性コーティング (メタクリル共重合体コーティング及びエチルセルロースコーティング) で被覆し、実施例 7 に従って調製した製剤からは、
以下の in vitro 溶解方法で検査したところ、下記の表 7C に記載の結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 7 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。溶解結果は下記の表 7D に記載した。
溶解方法:
1. 装置- Apparatus-USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 34 時間で溶解した % との比率である。
粉砕/無傷比: 92.5
8mg のナルトレキソンを含むペレットを実施例 5 と同様に調製し、エチルセルロース (Surelease) で10% 重量増加、継いで、メタクリル共重合体 (Eudragit RS 30D) で15% 重量増加 (非被覆ペレットに基づいて) に被覆した。この製品は、無傷ペレットからのナルトレキソン放出の著しい減少を結果としてもたらし、その一方では、粉砕されたペレットからの放出を高めることを示す。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを 16 メッシュのスクリーンを装備した振動式製粉機にかけて、容易にブレンド可能な粉末を作る。
2. ブレンド工程: 塩酸ナルトレキソン、Eudragit RSPO、製粉したステアリルアルコール、ステアリン酸及びBHT をツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: 第2工程でブレンドした材料を2軸押出機(Leistritz ZSE-27)に 4.0 kg/時 〜 4.8 kg/時の速度で連続供給する。ブレンド物を 85℃ 〜 90℃ のバレル温度で直径約 0.8mm 〜 1.2mm の ストランドに押出成型する。
押出成形したストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いて長さ約 0.8mm 〜 1.4mm のペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: 16 TBC メッシュ及び 26 TBC メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
工程
1. エチルセルロースコーティングの分散: Surelease を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水と混合する。
2. メタクリルコーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
3. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を達成する。
4. エチルセルロースコーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Surelease 分散液を 700 g スケールでナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 9.0 〜 9.2 m/秒
* 吸気温度: 50 ℃
* 分散液噴霧速度:10 g/分
5. メタクリルコーティングコーティング: 以下のパラメータ指針を用いて、Sureleaseコーティングの完了時に、Eudragit 分散液をナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-1) を用いて噴霧する。
* エアスピード: 9.0 m/秒 .
* 吸気温度: 35 ℃
* 分散液噴霧速度:10.7 g/分
6. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアスピード: 750 〜 760 CPM
* 吸気温度: 50 ℃
* 分散液噴霧速度: 9.2 g/分
7. スクリーニング工程: 14 US メッシュスクリーン及び20 US メッシュスクリーンを通してペレットをスクリーニングする。20 US メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
8. 硬化工程: スクリーニングしたペレットを 45℃ のオーブンに配置し、一部は 24 時間硬化した後に除去し、残存材料は 48 時間硬化する。
実施例 8 に従って調製した、疎水性コーティング(エチルセルロース及びメタクリル共重合体コーティング)で被覆した製剤を以下の溶解方法で検査を行い、以下の表 8C に記載した結果を得た。
方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 8 に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。溶解結果は下記の表 8D に記載した。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記に記載した。
粉砕/無傷比: 42.9
実施例 4、7、及び 8 では、ナルトレキソン MEM ペレットを、様々なコーティング材料または順序を用いて合計 25% のコーティングで被覆した。粉砕/無傷比を次の通りに比較検討した。
本発明に係る経口剤型を投与すると、患者に疼痛軽減を提供することができる。経口剤型には、オピオイド作動薬及び実質的に放出不可能なオピオイド拮抗薬の経口有効量を含有することができる。拮抗薬含有粒子のコーティングは、無傷拮抗薬含有粒子から拮抗薬が漏出することを有利に低下する役割を果たす。
本発明に係る経口剤型を用いると、それに含まれるオピオイド作動薬の乱用を防止することが可能である。本経口剤型はオピオイド拮抗薬と組み合わせたオピオイド作動薬を含有する。オピオイド拮抗薬は、消化中に実質的に放出不可能な形態で存在する。このように、意図されたように経口投与された経口剤型が 胃腸管に送達されると、形剤が改変されていない限り、拮抗薬は実質的に GI システムに放出されない。ただし経口剤型が改変される場合、たとえば機械混合 (たとえば、粉砕、せん断、細砕)、熱 (たとえば、45℃ of を超える温度、好ましくは45℃ 〜 50℃)、または剤型を溶剤に溶解 (加熱の有無にかかわらず) することによって、オピオイド拮抗薬は放出されオピオイド効果を鈍化する。このように、剤型が改変された際に、経口的、鼻腔内的、非経口的または舌下に投与されると、オピオイド作動薬の効果は、オピオイド拮抗薬によって少なくとも部分的に遮断される。
工程
1. 製粉工程: ステアリルアルコールのフレークを衝撃式製粉機にかける。
2. ブレンド工程: 塩酸ヒドロモルホン、Eudragit、エチルセルロース及び製粉したステアリルアルコールをツインシェルブレンダー内で混合する。
3. 押出成型工程: ブレンドした材料を2軸押出機に連続供給し、結果として生じるストランドをコンベア上に回収する。
4. 冷却工程: ストランドをコンベア上で冷却する。
5. ペレット化工程: 冷却したストランドをペレタイザを用いてペレットに切断する。
6. スクリーニング工程: ペレットをスクリーニングし、所望のふるい部分に回収する。
7. フィルムコーティング工程: Opadry ピンク の水分散体を流動床のオピオイドのペレットに噴霧する。
8. カプセル化工程: 126 mg の被覆し押出成形した塩酸ヒドロモルホンのペレット及び 149.7 mg の塩酸ナルトレキソンのペレット(実施例 5 から) をハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 13a では、実施例 5 によって調製し、表 5A に記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで25% 重量増加に被覆した(Eudragit RS 30D に基づいて)。被覆ペレットは下記の表に記載した。
工程
1. 機能コーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 9 kg スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-15) を用いて噴霧する。
* エアフロー: 400 〜 450 CFM
* 吸気温度: 40 ℃
* 分散液噴霧速度: 75 〜 90 g/分
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアフロー: 400 〜 450 CFM
* 吸気温度: 50 〜 55℃ .
* 分散液噴霧速度: 60 〜 70 g/分
5. スクリーニング: 14 US メッシュスクリーン及び26 US メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. カプセル化工程: スクリーニングしたペレットを目標重量 164.86 mg でハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 13a において疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 13B に記載した結果を得た。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 13a に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 45 分間
3. 培地: 700 ml の SGF
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記に記載した。
粉砕/無傷比の結果: 27.0/0.5 = 54
実施例 13b では、実施例 5 によって調製し、表 5A に記載した塩酸ナルトレキソンのペレットをさらに疎水性コーティングで被覆した。ペレットを疎水性コーティングで30% 重量増加に被覆した (Surelease E-7-10901 に基づいて)。
被覆ペレットは下記の表に記載した。
工程
1. 機能コーティングの分散: Eudragit RS 30D をクエン酸トリエチル と混合して 15 分間可塑化する。Cab-O-Sil を合計 20% (w/w) 固体分散を達成するのに十分な量の水に分散する。Cab-O-Sil 分散液 を Eudragit 混合物に加える。
2. カラーコーティングの分散: Opadry を水分と混合して10% (w/w) 分散液を得る。
3. 機能コーティング: 以下のパラメータ指針を用いて Eudragit 分散液を 9 kg スケール以上で調製したナルトレキソンのペレットに流動床プロセッサ (GPCG-15) を用いて噴霧する。
* エアフロー: 400 〜 450 CFM .
* 吸気温度: 40 ℃
* 分散液噴霧速度: 75 〜 90 g/分
4. カラーコーティング: 機能コーティングの完了時点で、以下のパラメータ指針を用いて Opadry 分散液を被覆したペレットに噴霧した。
* エアフロー: 400 〜 450 CFM
* 吸気温度: 50 〜 55℃ .
* 分散液噴霧速度: 60 〜 70 g/分
5. スクリーニング: 14 US メッシュスクリーン及び26 US メッシュスクリーンを用いて振動分離器を介してペレットをスクリーニングする。26 TBC メッシュスクリーン上に残留した材料を所望の製品として回収する。
6. カプセル化工程: スクリーニングしたペレットを目標重量 164.86 mg でハードゼラチンカプセルに充填する。
実施例 13b において疎水性コーティングで被覆した製剤を、バルクのペレット及びカプセル化したペレットの形式で、以下の in vitro 溶解検査方法で検査を行い、以下の表 13E に記載した結果を得た。
溶解方法:
1. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
2. サンプリング時間: 1、2、4、8、12、24、36 時間
3. 培地: 700 ml の SGF で 1 時間、その後、900 ml の SIF に切り替える
4. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
実施例 13b に従って調製した製剤に対して模擬改変プロセスを実施し、次いで以下の溶解検査方法で検査した。改変プロセスでは、この溶解研究のため、被覆したナルトレキソンのペレットを乳鉢と乳棒 (24 ストローク) を用いて細砕し、粉末にした。
溶解方法:
5. 装置- USP 2型 (パドル)、回転数 50 rpm、温度 37℃
6. サンプリング時間: 45 分間
7. 培地: 700 ml の SGF
8. 分析方法: 高速液体クロマトグラフィー
結果:
粉砕/無傷の比率とは、粉砕ペレットが 45 分で溶解した % と無傷ペレットが 36 時間で溶解した % との比率である。結果は下記に記載した。
粉砕/無傷比の結果: 26.0/l .6 = 16.3
実施例 13a 及び 13b の上記工程を用いて製造したカプセルを2つの個別の臨床研究に用いて、異なる条件下の MEM 製剤の薬物動態学/バイオアベイラビリティを決定し、即放性ナルトレキソン錠剤の薬物動態学/バイオアベイラビリティと比較した。ヒト被検体に無傷塩酸ナルトレキソン MEM カプセル (1 カプセルまたは 5 カプセル、絶食); 粉砕した塩酸ナルトレキソン MEM (1 カプセルの含有量、細砕、絶食); 即放性塩酸ナルトレキソン剤型、錠剤、絶食; または 1 MEM カプセル、無傷、給餌状態のいずれかを投与した。これらの諸研究は、非盲検、単回投与、5 方向、クロスオーバー研究で健常者において行った治療法は次の通りに設計した:
A. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、無傷、絶食状態
B. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、カプセル内容物粉砕、絶食状態
C. 1x8 mg のナルトレキソン MEM カプセル、無傷、給餌状態
D.5x8 mg (40 mg) ナルトレキソン MEM カプセル無傷、絶食状態
E. 1 x 1 mg のナルトレキソン即放性錠剤、絶食状態
実施例 l3a 及び 13b の被覆 MEM の in-vitro 及び In-Vivo の比較は下記の表 13G に示した。
Claims (102)
- 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子;及び
b) 粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が押出成型された粒子の約5%〜約30%の重量を有する層。 - 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び押出成形した粒子それぞれの周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、押出成形した粒子重量の約5%〜約30%を含有する複数の粒子;
b) 第3疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬を含有する複数の粒子;及び
c) 複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の押出成形した粒子を含むカプセル。 - その粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子;及び押出成形した粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- オピオイド作動薬粒子が押出成形によって形成された請求項2の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子が下記の工程によって形成される請求項1〜3の任意の一項に係る医薬製品。
a) オピオイド拮抗薬と第1疎水性物質をブレンドしてブレンド物を形成する工程;
b) 少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度にブレンド物を加熱する工程;
c) 混合物を押出成形してストランドを形成する工程;及び
d) ストランドを粒子に切断する工程。 - オピオイド拮抗薬の粒子が平均直径約0.1〜約6.0mmである請求項5の医薬製品。
- オピオイド作動薬粒子が下記の工程によって形成される請求項4の医薬製品。
a) オピオイド作動薬及び第3疎水性物質ををブレンドし、混合物を形成する工程;
b) 混合物を少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に加熱する工程;
c) 混合物を押出成形してストランドを形成する工程;及び
d) ストランドを粒子に切断する工程。 - マトリックスが第1疎水性物質を含有する請求項3の医薬製品。
- 層が第2疎水性物質を含有する請求項8の医薬製品。
- 第1疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項1、2または8の医薬製品。
- 第2疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項9の医薬製品。
- 第1疎水性物質及び第2疎水性物質が同じである請求項9の医薬製品。
- 第3疎水性物質内に分散したオピオイド作動薬をそのそれぞれに含有する薬剤的に許容できる第2の複数個の粒子をさらに含有する請求項9の医薬製品。
- 第3疎水性物質が、セルロースポリマー、アクリル重合体及び共重合体、メタクリル酸重合体及び共重合体、セラック、ゼイン、硬化ヒマシ油、硬化植物油、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項13の医薬製品。
- 第1疎水性物質、第2疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。
- 第1疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。
- 第2疎水性物質及び第3疎水性物質が同じである請求項13の医薬製品。
- 改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である請求項2の医薬製品。
- 改変された剤型の摂取後に放出されるオピオイド拮抗薬量がオピオイド作動薬の陶酔効果を遮断するのに効果的である請求項13の医薬製品。
- 複数粒子が平均直径約0.1〜約3mmを持つ請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- オピオイド作動薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール及び誘導体、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドル、これらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項2または13の医薬製品。
- オピオイド作動薬が、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メサドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニール及びその誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドル、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトルファノール、レボルファノール、それらの薬剤的に許容できる塩類、前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項2または13の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロルファン、それらの薬剤的に許容できる塩類、及び前述した物質のいずれかの混合物からなる群より選択される請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬がナルトレキソンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、その層が隔離機能を高める請求項3の医薬製品。
- 層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持ち、そのマトリックスが隔離機能を高める請求項3の医薬製品。
- マトリックスが層なしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、層がマトリックスなしで拮抗薬を隔離する能力を持たず、マトリックス及び層が組み合わさると拮抗薬を隔離する能力を持つ請求項3の医薬製品。
- マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が 約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 2 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上である請求項 28 の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 4 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上である請求項 28 の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間 で 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 12 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上である請求項28の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 24 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上である請求項28の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる700 ml の SGF 中で 1 時間、その後 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 36 時間での溶出に基づいた、改変後に剤型から放出される拮抗薬量の、無傷剤型から放出される拮抗薬量に対する比率が、約 20:1 以上;約 50:1 以上;約 100:1 以上;約 150:1 以上;または約 1000:1 以上である請求項28の医薬製品。
- マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が1.0 重量%未満;0.5 重量%未満;0.2 重量%;または0.1 重量%未満となるように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 2 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.0 重量%未満;1.0 重量%未満;0.5 重量%未満;または 0.25 重量%未満である請求項34の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 4 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、2.2 重量%未満;1.5 重量%未満;1.0 重量%未満;または0.75 重量%未満である請求項34の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 12 時間で 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 12 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、3.0 重量%未満;1.8 重量%未満;1.25 重量%未満;または0.3 重量%未満である請求項34の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 24 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、4.8 重量%未満;2.5 重量%未満;1.8 重量%未満;または0.4 重量%未満である請求項34の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で1 時間、その後に 900 ml の SIF に切り替える条件で、剤型の 36 時間での溶出に基づいた無傷剤型から放出される拮抗薬の重量百分率が、7.0 重量%未満;6.5 重量%未満;3.0 重量%;または未満1.5 重量%である請求項34の医薬製品。
- マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び粒子の周囲に配置した層;50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で無傷剤型が、1.0% 以下の拮抗薬を 1 時間で、2.0%以下の拮抗薬を2時間で、2.2%以下の拮抗薬を4時間で、3.0%以下の拮抗薬を12時間で、4.8%以下の拮抗薬を24時間で、及び 7.0%以下の拮抗薬を36時間で放出するように剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 0.5% 以下の拮抗薬を 1 時間で、1.0%以下の拮抗薬を 2 時間で、1.5%以下の拮抗薬を 4 時間で、1.8%以下の拮抗薬を 12 時間で、2.5%以下の拮抗薬を 24 時間で及び 6.5%以下の拮抗薬を 36 時間で放出する請求項40の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 02%以下の拮抗薬を 1 時間で、0.5%以下の拮抗薬を 2 時間で、1.0%以下の拮抗薬を 4 時間で、1.25%以下の拮抗薬を 12 時間で、及び 1.8%以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 3.0%以下の拮抗薬を 36 時間で放出する請求項40の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の溶出に基づいて 1 時間、継いで、900 ml の SIF に切り替えた条件で、無傷剤型が 0.1%以下の拮抗薬を 1 時間で、0.25%以下の拮抗薬を 2 時間で、0.75%以下の拮抗薬を 4 時間で、0.3%以下の拮抗薬を 12 時間で、0.4%以下の拮抗薬を 24 時間で、及び 1.5%以下の拮抗薬を 36 時間で放出する請求項40の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量%未満;40 重量%未満;または35 重量%未満である請求項2の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量%未満;40 重量%未満;または35 重量%未満である請求項13の医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で剤型の 1 時間での溶出に基づいて、改変後剤型から放出される作動薬の重量百分率が、50 重量%未満;40 重量%未満;または35 重量%未満である請求項22の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径約0.1〜約6.0mmである請求項7及び請求項28〜46の任意の一項の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子が a) オピオイド拮抗薬と第1疎水性物質をブレンドして混合物を形成すること;b) 少なくとも混合物を軟化するのに充分な温度に混合物を加熱すること;c) 混合物を押出成形してストランドを形成すること;及びd) ストランドを粒子に切断することによって形成される請求項28〜46の任意の一項の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子の平均直径が約0.1〜約6.0mmである請求項48の医薬製品。
- 作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において類似しているような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子;及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。
- 作動薬粒子と拮抗薬粒子が、外観、質感、臭い、味、硬度、形状、サイズまたはその組み合わせからなる群より選択される特質において実質的に識別できないような、オピオイド作動薬及びオピオイド作動薬の周囲に配置した層を含有する複数の粒子;及び複数のオピオイド拮抗薬の粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の周囲に配置した層を含有する医薬製品。
- オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド作動薬粒子とオピオイド拮抗薬の粒子が類似する外観を持つように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。
- オピオイド作動薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド拮抗薬を含有する複数の粒子を調製すること;オピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子の外観が実質的に識別できないように、層をオピオイド作動薬粒子及びオピオイド拮抗薬の粒子に適用することを含有する医薬製品の調製方法。
- 下記を含有する医薬製品の調製方法。
a) 押出成形で粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第1疎水性物質内に分散させること;及び
b) 粒子重量の約5%〜約30%を持つ第2疎水性物質を含有する層を粒子の周辺に配置すること。 - 下記を含有する医薬製品の調製方法。
a) 押出成型で複数の粒子を形成することによってオピオイド拮抗薬を第1疎水性物質内に分散させること、及び粒子重量の約5%〜約30%の量を持つ第2疎水性物質を含有する層を粒子のそれぞれのの周辺に配置すること;
b) 第3疎水性物質内のオピオイド作動薬を分散させ、複数の粒子を形成すること;及び
c) カプセル内に複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個のオピオイド拮抗薬の粒子を含むこと。 - 下記を含有する医薬製品の調製方法。
押出成型で複数の薬剤的に許容できる粒子を形成することによって、マトリックス中にオピオイド拮抗薬を分散させること及び該マトリックス及び層が無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するようにそれぞれの粒子に該層を配置すること。 - マトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬をそれぞれの粒子に含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックスを含有する医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 20:1 以上である請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 100:1 以上である請求項58の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 125:1 以上である請求項58の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 Cmax に対する比率が約 150:1 以上である請求項58の医薬製品。
- 改変が粉砕による粉末化によって行われる、請求項28〜33、44〜46または58〜61の任意の一項の医薬製品。
- 粉砕が乳鉢及び乳棒によって行われる、請求項62の医薬製品。
- マトリックス内に分散した約 2 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子周囲に配置した層;50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中で無傷剤型が 0.065 mg 以下の拮抗薬が 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ でUSP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF に切り替える条件で、無傷剤型が 0.04 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出する、請求項64の医薬製品。
- マトリックス内に分散した約 8 mg のナルトレキソンまたは薬剤的に許容できる塩類を含有する複数の押出成形した粒子; 及び該粒子周囲に配置した層; 50 rpm、37 ℃ で USP 2型 (パドル) 装置を用いる剤型の溶出に基づいて、700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF 中で無傷剤型が 0.08 mg 以下の拮抗薬が 36 時間で放出するように剤型内のナルトレキソンまたはその塩類を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 50 rpm、37 ℃ でUSP 2型 (パドル) 装置を用いる 700 ml の SGF 中で 1 時間、次いで 900 ml の SIF に切り替える条件で、無傷剤型が 0.12 mg 以下の拮抗薬を 36 時間で放出する、請求項64の医薬製品。
- 下記を含有する医薬製品:
a) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第1疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する押出成形した粒子;及び
b) 該粒子の周囲に配置した第2疎水性物質で、アルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第2疎水性物質を含有する層。 - a) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第1疎水性物質に分散する塩酸ナルトレキソンを含有する複数の押出成形した粒子及びアルキルセルロース、アクリル樹脂、及びその混合物からなる群より選択される第2疎水性物質を含有し、それぞれの粒子の周囲に配置された層;b) アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される第3疎水性物質内に分散したオキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン及びその薬剤的に許容できる塩類からなる群より選択されるオピオイド作動薬を含有する複数の粒子;及び c) 複数個のオピオイド作動薬粒子及び複数個の塩酸ナルトレキソン粒子を含むカプセルを含有する医薬製品。
- それぞれの粒子が、アクリル樹脂、ステアリルアルコール、ステアリン酸及びその混合物からなる群より選択される疎水性物質を含有するマトリックス内に分散した塩酸ナルトレキソンを含有する、複数の押出成形した粒子;及びアルキルセルロース、アクリル樹脂及び粒子の周囲に配置したその混合物からなる群より選択される材料を含有する層;無傷剤型内の塩酸ナルトレキソンを隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- 塩酸ナルトレキソンの量が約2mg〜約12mgである請求項68〜70の任意の一項の医薬製品。
- 塩酸ナルトレキソンの量が約2mg〜約8mgである請求項71の医薬製品。
- 塩酸ナルトレキソン粒子が90%を超える疎水性物質を含有する請求項68〜70の任意の一項の医薬製品。
- 塩酸ナルトレキソン粒子が95%超える疎水性物質を含有する請求項73の医薬製品。
- 層の量が塩酸ナルトレキソン粒子の重量の約5%〜約30%である請求項68〜70の任意の一項の医薬製品。
- 粒子のそれぞれにマトリックス内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する複数の押出成形した粒子;及び該粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内のオピオイド拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有し、層が二層配列 (bilaminar arraignment) にアクリル重合体及びセルロースポリマーを含有する、医薬製品。
- アクリル重合体が拮抗薬の粒子の周囲に配置され、セルロースポリマーがアクリル重合体層状拮抗薬の粒子の周囲に配置された請求項76の医薬製品。
- 第2疎水性物質の量が粒子重量の約16%〜約30%である請求項1または2の医薬製品。
- 第2疎水性物質の量が粒子重量の約20%〜約29%である請求項1または2の医薬製品。
- 第2疎水性物質の量が粒子重量の約22%〜約28%である請求項1または2の医薬製品。
- 層が実質的に拮抗薬を欠いている請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- 剤型が即放性拮抗薬を欠いている請求項1〜3の任意の一項の医薬製品。
- 前記粉砕が24ストロークの乳鉢及び乳棒で行われる請求項63の医薬製品。
- 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子;及び
b) 粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が粒子の約5%〜約30%の重量を有する層。 - 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する押出成形した粒子、及び粒子それぞれの周囲に配置した第2疎水性物質を含有する層であって、該第2疎水性物質が、たとえば、粒子重量の約5%〜約30%を含有する複数の粒子;
b) 第3疎水性物質内に分散した作用薬を含有する複数の粒子;及び
c) 複数個の作用薬粒子及び複数個の有害薬剤または拮抗薬の粒子を含むカプセル。 - 複数の押出成形した粒子であって、そのそれぞれにマトリックス内に分散した有害薬剤または拮抗薬を含有する粒子;及び粒子の周囲に配置した層;無傷剤型内の有害薬剤または拮抗薬を隔離するマトリックス及び層を含有する医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1〜約6.0mmである請求項6の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1〜約6.0mmである請求項47の医薬製品。
- オピオイド拮抗薬の粒子の長さが約0.1〜約6.0mmである請求項49の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 5:1 以上である請求項1〜3の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 25:1 以上である請求項90の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 75:1 以上である請求項90の医薬製品。
- 改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 200:1 以上である請求項90の医薬製品。
- オピオイド作動薬がオキシコドンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。
- オピオイド作動薬がヒドロモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。
- オピオイド作動薬がヒドロコドンまたは薬剤的にその許容できる塩類である請求項2の医薬製品。
- オピオイド作動薬がオキシモルホンまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。
- オピオイド作動薬がモルヒネまたはその薬剤的に許容できる塩類である請求項2の医薬製品。
- 請求項2〜13の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口で投与する工程を含有する疼痛治療の方法。
- 請求項1または2の任意の一項の医薬製品をそれを必要とする患者に経口投与することを含有する投与の方法。
- 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子;及び
b) 粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 5:1 以上である層。 - 下記を含有する医薬製品:
a) 第1疎水性物質内に分散したオピオイド拮抗薬を含有する粒子;及び
b) 粒子の周囲に配置した第2疎水性物質を含有し、改変剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC の、無傷剤型を患者集団に単回投与した後に得られる拮抗薬の平均 AUC に対する比率が約 20:1 以上である層。
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