BRPI0409623B1 - A pharmaceutical oral dosage form comprising an opioid antagonist and an apoptotic agonist - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM ORAL FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM ANTAGONISTA OPIÓIDE E UM AGONISTA OPIÓIDE" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os produtos farmacêuticos são, às vezes, objeto de abuso. Por exemplo, uma dose específica de um agonista opióide pode ser mais potente quando administrada por via parenteral do que a mesma dose administrada por via oral. Algumas formulações podem ser violadas para fornecer o agonista opióide nelas contido para uso ilícito. Formulações para liberação controlada do agonista opióide são, às vezes, esmagadas por abusadores de drogas para obter o opióide ali contido e torná-lo disponível para liberação imediata, através da administração oral ou parenteral.

Antagonistas opióides têm sido combinados com certos agonis-tas opióides para tentar impedir o abuso parenteral dos agonistas opióides. No estado da técnica, a combinação de pentazocina e naloxona, para liberação imediata, é usada em comprimidos disponíveis nos Estados Unidos, comercializados como Talwin® Nx, da Sanofi-Winthrop. Talwin® Nx contém cloridrato de pentazocina para liberação imediata equivalente a 50 mg base e cloridrato de naloxona equivalente a 0,5 mg base. Uma terapia de combinação fixa compreendendo tilidina (50 mg) e naloxona (4 mg) foi introduzida na Alemanha em 1978 para tratamento de dores (Valoron®N, Goedecke). Uma terapia de combinação fixa de buprenorfina e naloxona foi introduzida em 1991 na Nova Zelândia (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) para o tratamento de dores. A Purdue Pharma L.P. comercializa oxicodona de liberação prolongada em formas de dosagem contendo 10, 20, 40 e 80 mg de cloridrato de oxicodona sob o nome comercial de OxyContin.

As patentes US 5.266.331; 5.508.042; 5.549.912 e 5.656.295 descreveram formulações de oxicodona para liberação prolongada. A patente US 5,472.943, de Crain et al,, descreve métodos para intensificar a potência analgésica de agonistas opióides de ação bimodal através de administração do agonista com um antagonista opióide, As patentes US 6.277.384; 6.475.494; e 6.375.957, de Kaiko et al., e 6.228.863, de Colucci et ai., visam diminuir o potencial de abuso associado às formas de dosagem dos analgésicos opióides. A publicação PCT No. WO 01/58451, intitulada "Tamper Resis-tant Oral Opioid Agoníst Formulations" destina-se a diminuir o potencial de abuso associado às formas de dosagem dos analgésicos opióides pela inclusão de um antagonista opióide sequestrado em uma forma de apresentação de agonista opióide.

Continua sendo necessária, no estado da técnica, uma forma de administração oral que compreenda um agonista opióide e tenha potencial de abuso reduzido.

Todas as patentes referidas aqui, incluindo as já citadas, são juntadas à presente, na íntegra, por referência.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO É objeto da presente invenção prover uma forma de dosagem oral compreendendo um antagonista opióide que impede, em grande medida, a liberação do agonista opióide. É objeto de certas modalidades da invenção prover uma forma de dosagem oral compreendendo uma formulação com antagonista opióide que é útil para reduzir o potencial de abuso do agonista opióide. É objeto de certas modalidades da invenção prover uma forma de dosagem oral compreendendo uma formulação com antagonista opióide que é útil para reduzir o potencial de abuso do agonista opióide sem afetar os efeitos analgésicos do agonista opióide ou acarretar uma possível interrupção do uso da droga. É objeto de certas modalidades da invenção prover uma forma de dosagem oral contendo uma dose efetiva de um agonista opióide e uma dose de antagonista opióide que não altera, ou não altera substancialmente, a eficácia analgésica do agonista opióide quando a forma de dosagem é administrada intacta por via oral. No entanto, no caso de violação da forma de dosagem, o antagonista opióide é liberado substancialmente e pode prevenir o abuso por interferência no efeito do agonista opióide. É objeto de certas modalidades da invenção prover uma forma de dosagem oral contendo uma dose efetiva de um agonista opióide sob a forma de liberação controlada que não libere todo o agonista disponível para liberação imediata quando a forma de dosagem é violada. É objeto de certas modalidades da invenção prover uma forma de dosagem oral contendo partículas do agonista opióide e partículas sequestradas do antagonista, onde as partículas do agonista e as partículas do antagonistas são semelhantes, por exemplo, quanto à aparência, textura, cheiro, dureza, forma, tamanho e/ou uma combinação destes, ou são praticamente indistinguíveis um do outro por uma ou mais dessas propriedades. É objeto de certas modalidades da invenção apresentar um método destinado a evitar o abuso de uma forma de dosagem oral que compreenda um agonista opióide, incluindo na forma de dosagem, por exemplo, um antagonista opióide sequestrado que não esteja biodisponível quando a dosagem é administrada intacta, mas se torne biodisponível quando a forma de dosagem for violada (por exemplo, em uma tentativa de uso indevido da dose do agonista). É objeto de certas modalidades da invenção apresentar um método de tratamento da dor em pacientes humanos que compreenda a administração de uma forma de dosagem oral de um agonista opióide que tenha potencial reduzido de uso indevido por via oral, parenteral, intranasal e/ou sublingual.

Os objetivos acima, entre outros, são alcançados pela presente invenção, que é direcionada, em parte, para uma forma de dosagem que compreenda uma pluralidade de partículas, por exemplo, partículas extruda-das, cada uma delas contendo um antagonista opióide disperso em uma matriz; e uma camada disposta ao redor de cada uma das partículas, onde a matriz e a camada servem para sequestrar (isto é, impedir a liberação ou liberação substancial) o opióide antagonista na forma de dosagem, quando este é exposto a um fluido ambiente.

Em certas modalidades, a matriz compreende um material hidro-fóbico. Em certas modalidades, a camada compreende um material hidrofó- bico.

Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada para uma forma farmacêutica de dosagem oral que compreenda: a) uma partícula, por exemplo, uma partícula extrudada, contendo um antagonista opióide disperso em um primeiro material hidrofóbico; e b) uma camada compreendendo um segundo material hidrofóbico disposto ao redor da partícula, consistindo este segundo material hidrofóbico, por exemplo, de cerca de 2% a cerca de 30% do peso das partículas. Alternativamente, o segundo material hidrofóbico consiste em cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 22% a cerca de 28%, ou de cerca de 5% a cerca de 15% do peso das partículas.

Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada para uma forma farmacêutica de dosagem oral que compreenda a) uma pluralidade de partículas, por exemplo, partículas extrudadas, contendo um antagonista opióide disperso em um primeiro material hidrofóbico e uma camada contendo um segundo material hidrofóbico disposto ao redor de cada uma das partículas, compreendendo este segundo material hidrofóbico, por e-xemplo, de cerca de 2% a cerca de 30% do peso das partículas; b) uma pluralidade de partículas contendo um agonista opióide disperso em um terceiro material hidrofóbico; e c) uma cápsula contendo a pluralidade das partículas do agonista opióide. Altemativamente, o segundo material hidrofóbico consiste em cerca de 5% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 20%, de cerca de 10% a cerca de 25%, de cerca de 15% a cerca de 25%, de cerca de 22% a cerca de 28%, ou de cerca de 5% a cerca de 15% do peso das partículas.

Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada, a-demais, para uma forma farmacêutica que compreenda uma pluralidade de partículas contendo uma primeira matriz e um agonista opióide; e uma pluralidade de partículas (por exemplo, partículas extrudadas) contendo uma segunda matriz e um antagonista opióide, e uma camada disposta ao redor de cada uma das partículas contendo o antagonista opióide, onde a segunda matriz e a camada servem para sequestrar o antagonista opióide na exposição a um fluido ambiente.

Em certas modalidades, a matriz das partículas do antagonista opióide contém um material hidrofóbico. Em certas outras modalidades, a camada sobre as partículas do antagonista opióide contém um material hi-drofóbico. Em certas modalidades, tanto a matriz como a camada contêm um material hidrofóbico.

Em certas modalidades, há uma camada disposta ao redor das partículas que contêm o agonista opióide para tornar as partículas do ago-nista opióide similares, na aparência, ou praticamente indistinguíveis das partículas contendo o antagonista opióide, reduzindo assim a possibilidade de alguém separar fisicamente, para uso indevido, as partículas contendo o antagonista das partículas contendo o agonista. A camada de agonista pode ser uma camada funcional capaz de proporcionar a liberação controlada ou intensificar a liberação controlada. Alternativamente, a camada de agonista pode ser uma camada não-funcional, por exemplo, uma película, que não seja capaz de promover uma liberação controlada.

Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada para uma forma farmacêutica de dosagem oral que compreenda (i) uma pluralidade de partículas contendo um agonista opióide em forma liberável e (ii) uma plularidade de partículas, por exemplo, partículas extrudadas, que compreendam uma matriz contendo um material hidrofóbico, um antagonista o-pióide disperso na matriz e uma camada contendo um material hidrofóbico disposto ao redor das partículas, de tal modo que a matriz e a camada impeçam, total ou substancialmente, a liberação do antagonista quando a forma de dosagem é administrada intacta ao paciente.

Em certas modalidades da invenção, a razão da quantidade de antagonista liberado da forma de dosagem violada para a quantidade de antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na primeira hora de dissolução da forma de dosagem em 700 ml de suco gástrico simulado (SGF), usando um aparelho USP Tipo II (pá), a 50 rpm e 37° C, é de cerca de 20:1 ou maior; cerca de 50:1 ou maior; cerca de 100:1 ou maior; cerca de 150:1 ou maior; ou cerca de 1000:1 ou maior.

Em certas modalidades da invenção, a razão da quantidade de antagonista liberado da forma de dosagem violada para a quantidade de antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem em 700 ml de SGF após 2 horas, 4 horas, 12 horas, 24 horas e/ou 36 horas, usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm sob 37° C para a primeira hora, seguida de uma mudança para 900 ml de suco enté-rico simulado (SIF), é de 20:1 ou maior, cerca de 50:1 ou maior, cerca de 100:1 ou maior, cerca de 150:1 ou maior; ou cerca de 1000:1 ou maior.

Ermcertas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em uma hora, em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C é inferior a 1%; inferior a 0,5%; inferior a 0,2%; ou inferior a 0,1%.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em duas horas, em 700 ml de SGF usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguido de uma mudança para 900 ml, é inferior a 2,0%; inferior a 1,0%; inferior a 0,5%; ou inferior a 0,25%.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em quatro horas, em 700 ml de SGF usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF na continuação, é inferior a 2,2%; inferior a 1,5%; inferior a 1,0%; ou inferior a 0,75%.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em doze horas, em 700 ml de SGF usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF na continuação, é inferior a 3,0%; inferior a 1,8%; inferior a 1,25%; ou inferior a 0,3%.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em 24 horas, em 700 ml de SGF usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF na continuação, é inferior a 4,8%; inferior a 2,5%; inferior a 1,8%; ou inferior a 0,4%.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do antagonista liberado da forma de dosagem intacta, com base na dissolução da forma de dosagem, em 36 horas, em 700 ml de SGF usando um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF na continuação, é inferior a 7,0%; inferior a 6,5%; inferior a 3,0%; ou inferior a 1,5%.

Em certas modalidades da invenção, a forma de dosagem intacta libera 1,0% do antagonista ou menos em 1 hora, 2% ou menos em 2 horas, 2,2% ou menos em 4 horas, 3,0% ou menos em 12 horas, 4,8% ou menos em 24 horas e 7,0% ou menos em 36 horas, tomando-se por base a dissolução da forma de dosagem em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguida de uma mudança para 900 ml de SIF nos tempos subseqüentes.

Em certas modalidades da invenção, a forma de dosagem intacta libera 0,5% do antagonista ou menos em 1 hora, 1,0% ou menos em 2 horas, 1,5% ou menos em 4 horas, 1,8% ou menos em 12 horas, 2,5% ou menos em 24 horas e 6,5% ou menos em 36 horas, tomando-se por base a dissolução da forma de dosagem em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguida de uma mudança para 900 ml de SIF nos tempos subseqüentes.

Em certas modalidades da invenção, a forma de dosagem intacta libera 0,2% do antagonista ou menos em 1 hora, 0,5% ou menos em 2 horas, 1,0% ou menos em 4 horas, 1,25% ou menos em 12 horas, 1,8% ou menos em 24 horas e 3,0% ou menos em 36 horas, tomando-se por base a dissolução da forma de dosagem em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguida de uma mu- dança para 900 ml de SIF nos tempos subseqüentes.

Em certas modalidades da invenção, a forma de dosagem intacta libera 0,1% do antagonista ou menos em 1 hora, 0,25% ou menos em 2 horas, 0,75% ou menos em 4 horas, 0,3% ou menos em 12 horas, 0,4% ou menos em 24 horas e 1,5% ou menos em 36 horas, tomando-se por base a dissolução da forma de dosagem em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C durante a primeira hora, seguida de uma mudança para 900 ml de SIF nos tempos subseqüentes.

Em certas modalidades da invenção, o peso percentual do ago-nista liberado da forma de dosagem violada, com base na dissolução da forma de dosagem, em uma hora, em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm a 37° C é inferior a 50%, inferior a 40% ou inferior a 35%.

Em certas modalidades da invenção, a razão da Cmax média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem violada a uma população de pacientes para a Cmax média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem intacta a uma população de pacientes é de aproximadamente 20:1; a-proximadamente 50:1 ou maior; aproximadamente 75:1 ou maior, aproximadamente 100:1 ou maior; aproximadamente 125:1 ou maior; aproximadamente 150:1 ou maior; ou aproximadamente 1000:1 ou maior. Esses valores são preferivelmente obteníveis em jejum.

Em certas modalidades da invenção, a razão da Cmax média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem violada a uma população de pacientes para a Cmax média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem intacta a uma população de pacientes é de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1000:1; de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 150:1; de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 125:1; de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 100:1; de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 75:1; ou de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 50:1. Em outras modalidades, a gama de variações vai de aproximadamente 50:1a aproximadamente 1000; de 75:1 a aproximadamente 1000:1; de aproximadamente 100:1a aproximadamente 1000:1; de aproximadamente 125:1 a aproximadamente 1000:1; de aproximadamente 150:1a aproximadamente 1000:1. Esses valores são preferivelmente obteníveis em jejum.

Em certas modalidades da invenção, a razão da AUC média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem violada a uma população de pacientes para a AUC média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem intacta a uma população de pacientes é de aproximadamente 5:1 ou maior; aproximadamente 25:1 ou maior; aproximadamente 75:1 ou maior; aproximadamente 100:1 ou maior; aproximadamente 150:1 ou maior; aproximadamente 200:1 ou maior; ou aproximadamente 250:1 ou maior. Esses valores são preferivelmente obteníveis em jejum.

Em certas modalidades da invenção, a razão da AUC média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem violada a uma população de pacientes para a AUC média do antagonista provido após administração de uma dose única da forma de dosagem intacta a uma população de pacientes é de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 250:1; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 200:1; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 150:1; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 100:1; de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 75:1; ou de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 25:1. Em outras modalidades, a variação vai de aproximadamente 25:1 a aproximadamente 250:1; de aproximadamente 75:1 a aproximadamente 250:1; de aproximadamente 100:1a aproximadamente 250:1; de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 250:1; de aproximadamente 150:1a aproximadamente 1000:1; ou de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 250:1. Esses valores são preferivelmente obteníveis em jejum.

Em certas modalidades, a invenção é direcionada, ademais, para métodos de prevenção de abuso de um agonista opióide usando formas de dosagem descritas aqui, pelas quais, se a forma de dosagem for violada e administrada por via oral, intranasal, parental e/ou sublingual, os efeitos do agonista opióide são total ou substancialmente bloqueados mediante liberação do antagonista opióide.

Em certas modalidades, a invenção é direcionada, ademais, para métodos de tratamento de dores mediante administração, por exemplo, oral, de quaisquer das modalidades descritas aqui contendo um analgésico para um paciente que dele necessite.

Nas modalidades nas quais a pluralidade de partículas contendo o agonista opióide e a pluralidade de partículas contendo o antagonista opióide são semelhantes ou praticamente indistinguíveis umas das outras, a semelhança ouindistinguibilidade das partículas pode ser devido a (i) camadas funcionais ou não-funcionais, (ii) métodos de preparação semelhantes que não precisam ser estratificados, (iii) métodos diferentes de preparação que resultem em produtos finais semelhantes ou praticamente indistinguíveis, (iv) métodos diferentes de preparação que resultem em produtos finais diferentes que sejam submetidos, posteriormente, a uma etapa adicional de processamento (por exemplo, estratificação) para dar semelhança ou indis-tinguibilidade prática, (v) ou qualquer outro método que resulte nas propriedades desejadas (por exemplo, aparência, textura, cheiro, gosto, dureza, forma, tamanho, etc.).

Em certas modalidades preferidas, o diâmetro médio das partículas vai de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm; de cerca de 0.1 a cerca de 2,5 mm; de cerca de 0.2 mm a cerca de 6 mm; de cerca de 0.5 mm a cerca de 3 cerca de; de cerca de 0.5 mm a cerca de 2 mm; ou de cerca de 1 mm a cerca de 2 mm. A quantidade de antagonista opióide liberado com a administração da forma de dosagem intacta, se é que ocorre alguma liberação, é tão pequena que a forma de dosagem mantém sua eficácia analgésica.

Em certas modalidades da presente invenção, a razão do agonista opióide para o antagonista opióide seqüestrado é de cerca de 1:1 a cerca de 50:1 em peso; preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 20:1 em peso; ou de cerca de 15:1 a cerca de 30:1 em peso. A relação de peso do agonista opióide para o antagonista opióide refere-se ao peso dos ingredien- tes ativos. Por exemplo, o peso do antagonista opióide exclui o peso da camada e da matriz que servem, juntas, para seqüestrar o antagonista opióide.

Em certas modalidades preferidas, a relação de peso entre o agonista e o antagonista seqüestrado vai de aproximadamente 1:1 até aproximadamente 10:1.

As formas de dosagem oral da presente invenção contendo um agonista opióide em combinação com uma forma substancialmente não-liberável de um antagonista opióide incluem, mas não se limitam a comprimidos e cápsulas.As formas de dosagem oral da presente invenção podem incluir quaisquer excipientes farmacêuticos desejados conhecidos daqueles versados na técnica. As formas de dosagem oral podem proporcionar uma liberação imediata do agonista opióide e/ou uma liberação controlada do a-gonista opióide.

As formas de dosagem da presente invenção resistentes ao a-buso são úteis no contexto de formas de dosagem de liberação controlada que contenham uma dose de agonista opióide destinada a ser liberada durante um período de tempo prolongado. Alguém que abuse de fármacos pode pegar tais produtos de liberação controlada e esmagar, moer, extrair ou danificar de alguma forma o produto, com a intenção de liberar todo o conteúdo da forma de dosagem para absorção imediata. Como a violação da forma de dosagem da invenção resulta em que o antagonista opióide também se torna disponível para absorção, a presente invenção proporciona um meio para frustrar tal abuso. A invenção é direcionada também para um método de tratamento de dores com uma forma de dosagem descrita aqui. O método pode incluir a provisão de uma forma de dosagem oral contendo um agonista opióide sob uma forma liberável e um antagonista seqüestrado, conforme descrito aqui, e a administração oral da forma de dosagem oral a um mamífero (por exemplo, um ser humano) que necessite do tratamento.

Em certas modalidades, a invenção é direcionada também para métodos de preparação das formas de dosagem descritas aqui.

Em certas modalidades, a invenção compreende um método de preparação de uma forma de dosagem oral, inclusive preparo, por extrusão, de uma pluralidade de partículas contendo um antagonista opióide disperso em uma matriz contendo um material hidrofóbico e a disposição de uma camada contendo um material hidrofóbico ao redor das partículas extrudadas, onde a matriz e a camada servem para seqüestrar o antagonista quando a forma de dosagem é administrada intacta. O método pode compreender, ademais, a combinação do antagonista seqüestrado com uma forma liberá-vel (por exemplo, liberação controlada) de um agonista opióide de uma maneira que mantenha a integridade do antagonista seqüestrado. Em todas as modalidades da invenção, o material hidrofóbico da matriz pode ser ou não ser o mesmo que o material hidrofóbico da camada.

Embora as modalidades preferidas da invenção compreendam um antagonista opióide sob uma forma que impede totalmente a liberação do antagonista opióide, a invenção também inclui um antagonista sob uma forma substancialmente Impossível de ser liberada. Os termos "substancialmente não-liberado" e "substancialmente não-liberávei" referem-se ao antagonista que pode ser liberado em pequena quantidade, desde que a quantidade liberada não afete a eficácia analgésica, ou não a afete significante-mente, quando a forma de dosagem for administrada a seres humanos para os fins previstos.

Nas partículas sequestradas do antagonista há várias possibilidades de acordo com a presente invenção. Primeiro, a matriz é capaz de seqüestrar somente um pouco do antagonista, sem a camada, e a camada reforça o seqüestro. Segundo, a camada é capaz de seqüestrar somente um pouco do antagonista, sem a camada, e a matriz reforça o seqüestro. Terceiro, a matriz é incapaz de seqüestrar o antagonista sem a camada, a camada é incapaz de seqüestrar o antagonista sem a matriz, e a matriz e a camada juntas são capazes de seqüestrar o antagonista (por exemplo, tanto a matriz como a camada são capazes de prover uma liberação controlada do antagonista individualmente, mas a matriz e a camada juntas na mesma forma de dosagem sequestram o antagonista). Na primeira e segunda possibilidades, a matriz e/ou a camada reforçam o seqüestro por serem capazes de prover uma liberação controlada do antagonista individualmente.

Em certas modalidades preferidas da invenção, a forma substancialmente não-liberável do antagonista é resistente aos laxantes (por e-xemplo, óleo mineral), usados no tratamento aos estados de trânsito colôni-co lento, e é resistente ao estado aclorídico.

Em algumas modalidades preferidas da presente invenção, a forma substancialmente não-liberável do antagonista opióide é vulnerável à violação mecânica, térmica e/ou química, por exemplo, por esmagamento, corte, moagem, mastigação e/ou dissolução da forma de dosagem oral em um solvente em combinação com aquecimento (por exemplo, a uma temperatura superiora 45° C aproximadamente). A violação, quando ocorre, compromete a integridade da forma substancialmente não-liberável do antagonista opióide, e o antagonista opióide se torna disponível para liberação imediata, bloqueando assim, ao menos parcialmente e, de preferência, substancialmente, o efeito do agonista opióide. Assim, quando a forma de dosagem oral contendo o agonista opióide e o antagonista opióide é mastigada, esmagada, moída ou dissolvida e aquecida em um solvente, e administrada por via oral, intranasal, parenteral e/ou sublingual, o efeito analgésico e/ou eufórico do opióide é reduzido ou eliminado. A presente invenção é, ademais, direcionada para um método de redução do potencial de abuso de um agonista opióide sob uma forma de dosagem oral. O método compreende a apresentação do agonista opióide sob uma forma de dosagem oral, conforme a presente descrição. O termo "eficácia analgésica" é definido, para fins da presente invenção, como uma redução satisfatória da dor ou sua eliminação, juntamente com um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo paciente humano. A frase "bloqueando não-substancialmente o efeito analgésico de um agonista opióide" significa, para fins da presente invenção, que o antagonista opióide não bloqueia os efeitos do agonista opióide em grau suficiente para tornar a forma de dosagem terapeuticamente menos eficaz para prover analgesia. 0 termo "violação" significa qualquer manipulação, por meios mecânicos, térmicos e/ou químicos, que altere as propriedades físicas da forma de dosagem oral, a fim de liberar ao menos uma parte do agonista opíóide, para liberação mais rápida ou imediata, ou para tornar o agonista opióide disponível para administração imprópria (por exemplo, por via paren-teral). A violação da forma de dosagem intacta pode ser feita, por exemplo, por esmagamento, corte, moagem, mastigação, dissolução em solvente, a-quecimento (por exemplo, a uma temperatura acima de 45° C aproximadamente), ou por qualquer combinação desses meios para o mesmo fim.

Em- certas modalidades, a violação da forma de dosagem pode ser feita por meio de esmagamento, usando-se um almofariz e um pilão. Em outras modalidades, a violação pode ser feita com um esmagador de comprimidos com tampa de rosca ou usando-se duas colheres de sopa de aço inoxidável.

Em certas modalidades, o esmagamento pode ser feito usando-se um almofariz e um pilão para simular mastigação. Por exemplo, três batidas de pilão podem simular mastigação branda, seis batidas de pilão podem simular mastigação moderada, e doze batidas de pilão podem simular mastigação completa. Em certas modalidades, o almofariz e o pilão podem ser utilizados para reduzir a forma de dosagem a pó, com, por exemplo, 24, 50, 500 ou 600 batidas.

Em certas modalidades, utiliza-se um esmagador de comprimidos com tampa de rosca, coloca-se a forma de dosagem no esmagador e gira-se a tampa de rosca para esmagar a forma de dosagem. Em seguida, tira-se a tampa e bate-se o esmagador em uma superfície dura, repetindo-se o esmagamento mais duas vezes.

Em certas modalidades utilizam-se duas colheres de sopa de aço inoxidável, põe-se a forma de dosagem em uma das colheres, põe-se a segunda colher sobre a primeira e a forma de dosagem é esmagada entre elas mediante pressão manual. A expressão "a camada é substancialmente desprovida do antagonista" significa que a camada não contém antagonista opióide, exceto pe- quenas quantidades que possam migrar do componente extrudado. A expressão "bloqueando ao menos parcialmente o efeito do opióide" significa, para fins da presente invenção, que o antagonista opióide bloqueia, ao menos significativamente, o efeito de euforia do agonista opióide. O termo “liberação controlada", aplicado ao agonista opióide, é definido, para fins da presente invenção, como liberação da droga da formulação a uma taxa que possibilite uma ação de duração mais longa do que a de uma dose única da formulação normal (a normal sendo a dose de liberação imediata). Por exemplo, uma formulação oral típica de liberação imediata pode liberar a droga, por exemplo, em um espaço de tempo de 1 hora, em comparação com uma formulação oral de liberação controlada, que pode liberar a droga, por exemplo, em um espaço de tempo de 4 a 24 horas.

Para fins da presente invenção, o termo "agonista opióide" é in-tercambiável com o termo "opióide" ou "analgésico opióide" e inclui um agonista ou combinações de mais de um agonista opióide, e inclui também o uso da base do opióide, agonistas-antagonistas mistos, agonistas parciais, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus estereoisômeros, seus éteres, seus ésteres, e misturas de quaisquer dessas substâncias.

Para fins da presente invenção, o termo "antagonista opióide" inclui um antagonista e combinações de mais de um antagonista, e também o uso de sua base, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus éteres, seus ésteres, e misturas de quaisquer dessas substâncias. A invenção aqui descrita visa englobar o uso de todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos agonistas e antagonistas opióides. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a sais como sal sódico, sal potássico, sal de secium e similares; metais alcalinos-terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais de ami-nas orgânicas, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamÍna e similares; sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e similares; sais de ácidos orgâni- cos, tais como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos, tais como metanossuifonato, benzenossulfonate, p-toluenossulfonato e similares; sais de aminoácido, tais como arginato, as-parginato, glutamato e similares.

Alguns dos agonístas e antagonistas opióides usados de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros ou outras formas estere-oisoméricas. A presente invenção visa também englobar o uso de todas as formas possíveis, bem como suas formas racêmicas e resolvidas, e suas misturas. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefí-nicas ou outros centros de assimetria geométrica, está previsto incluir isôme-ros geométricos tanto E como Z. A presente invenção visa também abarcar todos os tautômeros. O termo "camada" significa um material disposto ao redor de uma partícula {podendo incluir-se a si mesma e uma ou mais camadas intermediárias opcionais, tais como, por exemplo, uma camada de selagem), que possa ser aplicado, por exemplo, como revestimento. A aplicação de substratos pode ser feita com os procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, revestimento por aspersão, banho ou encapsulação. O termo "disposto ao redor" significa que o material disposto ao redor da partícula cobre pelo menos uma parte dela, com ou sem uma ou mais de uma camada intermediária entre a substância e a partícula. Em certas modalidades, o material cobre totalmente a partícula. O termo "estereoisômeros", tal como ousado aqui, é um termo genérico para todos os isômeros de moléculas individuais, que diferem somente quanto à direção dos seus átomos no espaço. O termo inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral, que não sejam imagens especulares uns dos outros (diastereoisômeros). O termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro grupos diferentes. O termo "enantiômero” ou "enantiomérico" refere-se a uma molécula impossível de ser sobreposta sobre sua imagem especular, sendo, portanto, oticamente ativa, onde o enantiômero gira o plano de rotação da luz polarizada em uma direção, enquanto a sua imagem especular gira o plano de rotação da luz polarizada no sentido oposto. 0 termo "racêmico" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e que seja oticamente inativa. O termo "resolução" refere-se à separação ou concentração ou esgotamento de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula. O termo "X % do peso das partículas" ou "X % de aumento de peso", usado em relação ao material hidrofóbico disposto ao redor das partículas da presente invenção, significa que o material hidrofóbico é mensurado como porcentagem do peso da partícula, em vez de porcentagem do peso da partícula total recoberta. Por exemplo, 100 mg de partículas sem qualquer camada e subsequentemente recobertas para um aumento de peso de 10% terão 10 mg de material hidrofóbico na camada. O termo "diâmetro" significa o diâmetro da seção transversal das partículas, que depende grandemente do diâmetro do orifício usado no processo de extrusão. O termo "comprimento" significa o comprimento das partículas extrudadas, que depende grandemente do intervalo de corte do filamento extrudado. O termo "produto farmacêutico" significa uma forma de dosagem apropriada para administração ou um componente de uma forma de dosagem.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é uma representação gráfica da concentração plasmáti-ca versus tempo para as MEMs de naltrexona HCI intactas (inteiras), as MEMs de naltrexona HCI esmagadas (moídas), e a forma de dosagem de naltrexona HCI comprimido de liberação imediata (IR NTX) do Exemplo 1. A FIG. 2 é uma representação gráfica da concentração de naltrexona (pg/ml) versus dados da curva de tempo para o Exemplo 5. A FIG. 3 é uma representação gráfica da concentração de naltrexona (pg/ml) versus dados da curva de tempo para o Exemplo 13A.

A FIG. 4 é uma representação gráfica da concentração de nal-trexona (pg/ml) versus dados da curva de tempo para o Exemplo 13B. DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção baseia-se na observação de que as partículas do antagonista opióide seqüestrado podem ser melhoradas mediante revestimento das partículas extrudadas de antagonista opióide com uma cobertura que reduza ainda mais o "vazamento" do antagonista da forma intacta na exposição a um fluido ambiente. Graças à presente invenção, quando o antagonista seqüestrado é combinado com um agonista opióide, preferivelmente só ujna quantidade negligenciável do antagonista (isto é, uma quantidade que não afeta a analgesia produzida pelo agonista) é liberada sob as condições de uso prescritas. De preferência, nenhuma quantidade ou uma quantidade não-mensurável do antagonista é liberada sob as condições de uso prescritas.

Em certas modalidades, a presente invenção inclui uma forma de dosagem oral, compreendendo uma pluralidade de partículas que contenham uma quantidade terapeuticamente eficaz, na administração por via oral, de um agonista opióide, em combinação com uma pluralidade de partículas seqüestradas extrudadas, contendo um antagonista opióide em quantidade suficiente para ao menos bloquear substancialmente os efeitos do agonista opióide, se a forma de dosagem for violada. Preferivelmente, a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis compreendendo o antagonista opióide e a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis compreendendo o agonista opióide são visualmente semelhantes e, de preferência, visualmente indistinguíveis.

Em certas modalidades, a razão do agonista opióide para o antagonista opióide é tal que, quando a forma de dosagem oral for violada, de modo a comprometer a integridade das partículas compreendendo o antagonista opióide, uma quantidade do antagonista é liberada, de modo a reduzir substancialmente ou eliminar por completo o efeito de euforia do agonista opióide, quando administrada a um sujeito humano, seja por via oral, paren-teral, intranasal e/ou sublingual.

Por exemplo, em certas modalidades preferidas da invenção, se a forma de dosagem for usada indevidamente, por via parenteral e/ou sub-lingual, o efeito de euforia do agonista opióide será substancialmente reduzido ou eliminado pelo antagonista opióide. Em certas modalidades, quando a forma de dosagem é mastigada, esmagada ou dissolvida e aquecida em um solvente, e administrada por via oral, intranasal, parenteral e/ou sublingual, o efeito analgésico e/ou eufórico do opióide é substancialmente reduzido ou eliminado, devido à liberação do antagonista opióide. Em certas modalidades, o efeito da droga opióide é bloqueado ao menos parcialmente pelo antagonista opióide. Em certas outras modalidades, o efeito da droga opióide é bloqueado ao menos parcialmente pelo antagonista opióide. Em certas modalidades, o efeito da draga opióide é completamente bloqueado pelo antagonista opióide.

Como a forma de dosagem oral intacta da presente invenção, quando administrada conforme previsto, não libera substancialmente o antagonista opióide, é possível variar a quantidade do antagonista mais amplamente do que se o antagonista opióide estivesse disponível para liberação ao sistema gastrointestinal ao ser administrado oralmente. O antagonista opióide, sob uma forma seqüestrada, compreende uma pluralidade de partículas extrudadas contendo o antagonista opióide disperso em uma matriz, com uma camada disposta ao redor de cada partícula, onde a matriz e a camada tornam o antagonista substancialmente não-liberável. Em uma modalidade, a camada compreende um material hidrofó-bico farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, a matriz compreende um material hidrofóbico farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, tanto a matriz como a camada compreendem um materiai hidrofóbico farmaceuticamente aceitável. O material hidrofóbico da matriz pode ser igual ou diferente do material hidrofóbico da camada. O material hidrofóbico é preferível em uma quantidade tal que o antagonista não seja liberado ou substancialmente não-liberado da matriz revestida, estando, portanto, indisponível ou substancialmente não disponível para ser absorvido durante a passagem da forma de dosagem oral através do sistema gastrointestinal.

Em certas modalidades preferidas da presente invenção, o antagonista opióide é disperso em uma matriz por derretimento-extrusão (melt-extrusion), onde a matriz compreende um ou mais materiais hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas modalidades da invenção, o agonista opióide contendo partículas são multiparticulados de matriz extrudada de liberação controlada, Descobriu-se, em certas modalidades, que quando os multiparticulados da matriz extrudada de liberação controlada são violados, na tentativa de tornar o agonista opióide disponível para liberação imediata, apenas uma fração do agonista é liberada para ação imediata. Em certas modalidades da invenção, a porcentagem de peso do agonista liberado da forma de dosagem violada, com base na dissolução da forma de dosagem, em uma hora, em 700 ml de SGF em um aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm a 37° C é inferior a 50%, inferior a 40% ou inferior a 35%.

Como, ao ocorrer a violação, apenas uma fração do antagonista opióide pode ser liberada dos multiparticulados da matriz para ação imediata, é possível incluir uma carga maior do antagonista, a fim de garantir a liberação da quantidade necessária para os fins previstos pela invenção em caso de violação. Por exemplo, se uma forma de modalidade da invenção libera 50% do antagonista ao ocorrer a violação, a forma de dosagem pode ser formulada com uma carga de 4 mg do antagonista, caso se necessite da liberação de 2 mg do antagonista se houver violação. Como as formas de dosagem oral da presente invenção não oferecem liberação alguma do antagonista, ou nenhuma liberação substancial dele, ao se administrar a forma de dosagem intacta, a carga alta do antagonista não resultará em liberação, da forma de dosagem intacta, de uma quantidade de antagonista que possa interferir na eficácia analgésica do agonista.

Os materiais utilizáveis nas matrizes extrudadas da presente invenção incluem, por exemplo, e sem limitações, materiais hídrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, derivados de proteína; carboidratos digeríveis de cadeia longa (C8-C6o, especialmente C12-C40), substituídos ou não-substituídos, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, éster de glicerila de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais e ceras (naturais e sintéticas), e álcool de estearila; e polialquilenos glicóis. As matrizes podem conter de 1% a 80% (em peso) de ao menos um material hidrofílico ou, preferivelmente, ao menos um material hidrofóbico.

Quando a matriz extrudada compreende um material hidrofóbico, o material hidrofóbico é qualquer material hidrofóbico útil para este fim, mas preferivelmente um material selecionado do grupo consistindo em alquilcelu-loses, polímeros e copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, goma-laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, ou suas misturas. Em certas modalidades preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitando-se a qualquer copolímero de ácido acrílico e de ácido metacrílico, metacrílatos de metila, copolímeros de metacrilato de metila, metacrila-tos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de amí-noalquila, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolímero de alquila-mina de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metila), poli(ácido metacríli-co)(anidrido), polimetacrilato, poliacrilamida, poli(anidrido de ácido metacrílico), e copolímeros de metacrilato de glicidila.

Os polímeros acrílicos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a resinas acrílicas, que compreendem resinas acrílicas contendo copolímeros sintetizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico (por exemplo, o copolímero de éster de alquila inferior de ácido acrílico e éster de alquila inferior de ácido metacrílico) contendo aproximadamente de 0,02 a 0,03 mol de um grupo de triamônio (alquila inferior) por mol dos monômeros acrílicos e metacrílicos usados. Um exemplo de resina acrílica apropriada é um polímero fabricado pela empresa Rohm Pharma GmbH e vendido sob a marca Eudragit® RS. Eudragit® RS30D é preferido. Eudragit® RS é um co-polímero insolúvel em água composto de acrilato de etila (EA), metacrilato de metila (MM) e cloreto de metacrilato de trimetilamoniometila (TAM), no qual a razão molar do TAM para os demais componentes (EA e MM) é de 1:40. Resinas acrílicas, como Eudragit® RS podem ser usadas sob a forma de suspensão aquosa.

Em outras modalidades, o material hidrofóbico é selecionado de materiais como, por exemplo, uma ou mais hidroxialquilceluloses, tais como hidroxipropilmetilcelulose.

Em certas modalidades, os materiais hidrofóbicos úteis na invenção têm ponto de fusão de aproximadamente 30° C a aproximadamente 200° C, ou de aproximadamente 45° C a aproximadamente 90° C.

Em certas modalidades, o material hidrofóbico compreende ce-ras naturais ou sintéticas, álcoois graxos (tais como álcool de faurila, miristi-la, estearila, cetila ou cetoestearila), ácidos graxos, incluindo, mas não limitado a ésteres\de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo (mono, di e tri-glicerídeos), gorduras hidrogenadas, carboidratos, ceras normais, ácido es-teárico, álcool estearílico e materiais hidrofóbicos e hidrofílicos que tenham estrutura de carboidrato. Ceras apropriadas incluem, por exemplo, cera de abelha, glycowax, cera de mamona, cera de carnaúba. Por substância semelhante à cera entende-se, para os fins da presente invenção, qualquer material que normalmente seja sólido à temperatura ambiente e tenha ponto de fusão de aproximadamente 30° C a cerca de 100° C.

Em certas modalidades, o material hidrofóbico compreende um polímero celulósico selecionado do grupo consistindo em etilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (de baixo, médio ou alto peso molecular), propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftala-to acetato de celulose e triacetato de celulose. Um exemplo de etilcelulose é uma que tenha um teor de etóxi de 44 a 55%. É possível usar etilcelulose sob a forma de solução alcoólica. Em outras modalidades, o material hidrofóbico compreende ácido polilático, ácido poliglicólico ou um copolímero de ácido polilático e poliglicólico.

Em certas modalidades, o material hidrofóbico compreende um polímero celulósico selecionado do grupo que consiste em éter de celulose, ésterde celulose, éter de ésterde celulose, e celulose. Em certas modalidades, os polímeros celulósicos têm um grau de substituição (GS), na unidade de anidroglicose, de superior a zero até 3, inclusivamente. Por grau de substituição entende-se o número médio de grupos de hidroxila presentes na u- nidade de anidroglicose compreendendo o polímero celulósico, que são substituídos por um grupo substituto. Materiais representativos incluem um polímero selecionado do grupo que consiste em acilato de celulose, diacela-to de celulose, triacelato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de mono, dí, e tricelulose, aroilatos de mono, di, e tricelulose, bem como alquenilatos de mono, di, e tricelulose. Exemplos de polímeros incluem acetato de celulose tendo um GS de até 1 e um teor de acetila de até 21%; acetato de celulose tendo um teor de acetila de até 32 a 39,8%; acetato de celulose tendo um GS de 1 a 2 e um teor de acetila de 21 a 35%; e acetato de celulose tendo um GS de 2 a 3 e um teor de acetila de 35 a 44,8%.

Polímeros celulósicos específicos incluem propionato de celulose com um GS 1,8, um teor de propila de 39,2 a 45% e um teor de hidroxila de 2,8 a 5,4%; butirato de acetato de celulose com um GS de 1,8, um teor de acetila de 13 a 15% e um teor de 34 a 39%; butirato de acetato de celulose com um teor de acetila de 2 to 29%, um teor de butirila de 17 to 53% e um teor de hidroxila de 0,5 to 4,7%; triacelato de celulose com um GS de 2,9 to 3, tais como triacetato de celulose, trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trissucinato de celulose, e trioctanoato de celulose; diacelatos de celulose com um GS de 2,2 to 2,6, tais como dissuci-nato de celulose, dipalmitato de celulose, díoctanoato de celulose, dipenta-noato de celulose, e coésteres de celulose tais como butirato de acetato de celulose, butirato octanoato de acetato de celulose e propionato de acetato de celulose.

Outros polímeros celulósicos incluem acetaldeído acetato de dimetilcelulose, acetato de celulose etilcarbamato, acetato de celulose metil-carbamato e acetato de celulose acetato de dimetilaminocelulose.

Em certas modalidades, o material hidrofóbico farmaceuticamen-te aceitável inclui um polímero biodegradável compreendendo um copolíme-ro de ácido lático e glicólico {"PLGA"), polilactida, poliglicolídeo, polianidrida, poliortoéster, policaprolactona, polifosfazeno, polissacarídeo, polímero prote-ináceo, poliéster, polidioxanona, poligluconato, copolímeros oxida poliláctico- ácido-polietileno, poli(hidroxibutirato), polifosfoéster, ou uma mistura ou combinação de quaisquer dos precedentes.

Em certas modalidades, o polímero biodegradável compreende um PLGA, com peso molecular de cerca de 2.000 a cerca de 500,000 dál-tons. A razão do ácido lático para o ácido glicólico é de cerca de 100:0 a cerca de 25:75, sendo preferida a razão do ácido lático para o ácido glicólico de aproximadamente 65:35. O PLGA pode ser preparado segundo o procedimento demonstrado na patente US 4.293.539 (Ludwig et al.), cuja discrição, em sua totalidade, é juntada, à presente por referência. Resumidamente, Ludwig prepara o copolímero por condensação do ácido lático e do ácido glicólico na presença de um catalisador de polimerização removível sem grande dificuldade (por exemplo, uma resina de troca iônica de ácido forte do tipo Dowex HCR-W2-H). A quantidade do catalisador não é crítica para a polimerização, mas normalmente é de cerca de 0,01 a cerca de 20 partes em peso do peso total do ácido lático e do ácido glicólico combinados. A reação de polimerização pode ser realizada sem solventes a uma temperatura de cerca de 100° C, a cerca de 250° C durante cerca de 48 a 96 horas, preferivelmente sob pressão reduzida a fim de facilitar a remoção de água e subprodutos. O PLGA é, depois, recuperado mediante filtração da mistura reacional liquefeita em um solvente orgânico como, por exemplo, diclorometano ou acetona, seguido de nova filtração para remoção do catalisador.

Em certas modalidades preferidas, uma combinação de dois ou mais materiais hidrofóbicos são incluídos na matriz extrudada. Se forem incluídos dois ou mais materiais hidrofóbicos, pelo menos um deles é preferivelmente selecionado dentre ceras naturais e sintéticas, ácidos graxos, ál-coois graxos, e misturas dos mesmos. Exemplos incluem, mas não se limitam a cera de abelha, cera de carnaúba, ácido esteárico e álcool estearílico.

Quando o material hidrofóbico é um carboidrato, este tem ponto de fusão preferivelmente entre 25° C e 90° C. Dentre os carboidratos de cadeia longa são preferidos os álcoois graxos (alifáticos). A matriz pode conter até 60% (em peso) de ao menos um carboidrato digerível de cadeia longa.

Em certas modalidades preferidas, a matriz extrudada contém até 60% (em peso) de pelo menos um polialquileno glicol.

Uma matriz extrudada apropriada compreende pelo menos uma celulose de hidroxialquila solúvel em água, ao menos um C12-C36, preferivelmente C14-C22, álcool alifático e, opcionalmente, ao menos um polialquileno glicol. A celulose de hidroxialquila é, de preferência, uma hidróxi(Ci a C6)alquilcelulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropiImetíIcelulose ou hidroxietilcelulose. A quantidade de hidroxialquil celulose na forma de dosagem oral será determinada, entre outras coisas, pela velocidade definida de liberação do agente ativo necessário. O álcool alifático pode ser, por exemplo, álcool de laurila, álcool de miristila ou ácido esteárico. Em modalidades particularmente preferidas, contudo, 0 álcool alifático é álcool cetílico ou álcool cetoestearílico. A quantidade do álcool alifático na forma de dosagem oral será determinada, entre outras coisas, pela velocidade definida de liberação do agente ativo necessário. Essa quantidade variará, também, conforme haja ou não um polialquileno glicol presente na forma de dosagem oral. Na ausência de polialquileno glicol, a forma de dosagem oral conterá preferivelmente entre cerca de 20% e cerca de 50% (em peso) do álcool alifático. Quando há ao menos um polialquileno glicol presente na forma de dosagem oral, a soma do peso do álcool alifático e do polialquileno glicol situa-se preferivelmente entre 20% e 50% (em peso) do total da forma de dosagem.

Em uma modalidade, a razão da hidroxialquil celulose ou da resina acrílica para 0 álcool alifático/polialquileno glicol determina, em medida considerável, a taxa de liberação do agente ativo da formulação. Uma razão da hidroxialquil celulose para 0 álcool alifático/polialquileno glicol entre 1:2 e 1:4 é preferida, sendo particularmente preferida uma razão entre 1:3 e 1:4. O polialquileno glicol pode ser, por exemplo, polipropilenoglicol ou polietilenoglicol. O peso molecular médio do polialquilenoglicol é preferivelmente entre aproximadamente 1.000 e aproximadamente 15.000, e particularmente entre cerca de 1.500 e cerca de 12.000.

Outra matriz extrudada apropriada compreende uma alquilcelu- lose (especialmente etilcelulose), um álcool alifático de C12 a C36 e, opcionalmente, um polialquilenoglicol.

Outra matriz extrudada apropriada compreende um polímero acrílico (especialmente Eudragit® RSPO), um álcool alifático de C12 a C36 e, opcionalmente, um polialquilenoglicol.

Em certas modalidades preferidas, a matriz inclui uma combinação de ao menos dois materiais hidrofóbicos farmaceuticamente aceitáveis.

Conforme descrito acima, a pluralidade de partículas extrudadas que formam a matriz farmaceuticamente aceitável contendo 0 antagonista opióide é recoberta com um ou mais materiais hidrofóbicos, os quais, juntamente com 0 material matricial, podem produzir 0 seqüestro do antagonista opióide. O material hidrofóbico do revestimento pode ser selecionado dentre qualquer um dos mencionados acima. Em certas modalidades preferidas, 0 material hidrofóbico é um material celulósico ou polímero, um polímero acrílico, ou uma combinação destes. Os termos "primeiro material hidrofóbico", "segundo material hidrofóbico" e "terceiro material hidrofóbico" englobam, cada um deles, um ou mais materiais hidrofóbicos em pelo menos uma dispersão parcial ou em arranjo laminar. O primeiro, 0 segundo e 0 terceiro material hidrofóbico podem ser iguais ou diferentes. Em certas modalidades, 0 primeiro e 0 segundo material hidrofóbico podem ser iguais; 0 primeiro e 0 terceiro material hidrofóbico podem ser iguais; 0 segundo e 0 terceiro material hidrofóbico podem ser iguais; ou 0 primeiro, 0 segundo e 0 terceiro material hidrofóbico podem ser iguais.

Nas modalidades com mais de um material hidrofóbico na camada, os materiais hidrofóbicos podem ser dispersos entre si ou parcialmente dispersos entre si. Alternativamente, os materiais hidrofóbicos podem estar em um arranjo laminar. Por exemplo, uma camada em uma quantidade de 25% do peso das partículas pode ter uma camada de etilcelulose de 15% em peso das partículas e uma camada de polímero acrílico de 10% em peso das partículas dispostas ao redor da camada de etilcelulose. A composição do revestimento pode ser aplicada por aspersão sobre a pluralidade de partículas extrudadas usando-se qualquer equipa- mento de aspersão apropriado conhecido no estado da técnica. Por exemplo, é possível usar um sistema de leito fluidizado Wurster, no qual um jato de ar, injetado por baixo, fluidifíca e seca o material revestido enquanto o revestimento é aspergido. A espessura do revestimento dependerá das características da composição do revestimento específico que está sendo usado.

Os materiais hidrofóbicos apropriados para recobrir as partículas extrudadas da presente invenção incluem materiais celulósicos e polímeros, inclusive alquilceluloses. Um polímero alquilcelulósico preferido é etilcelulo-se, embora outros polímeros de celulose e/ou alquilcelulose possam ser empregados sem maior dificuldade, individualmente ou em combinação com outros, como o todo ou uma parte do revestimento hidrofóbico de acordo com a invenção.

Uma dispersão aquosa comercialmente disponível de etilcelulo-se é Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphía, Pa., EUA), a qual é preparada mediante dissolução da etilcelulose em um solvente orgânico imiscível com água e subseqüente emulsificação do mesmo em água, na presença de um tensoativo e de um estabilizador. Depois de homogeneizado, para gerar go-tículas submicrônicas, o solvente orgânico é evaporado sob vácuo para formar um pseudolátex.

Outra dispersão aquosa de etilcelulose é comercialmente disponível sob a denominação Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pa., EUA). Este produto é preparado juntando-se plastificante à dispersão durante o processo de fabricação. Um adesivo termoplástico (hot-melt) de um polímero, plastificante (sebacato de dibutila) e estabilizador (ácido oléico) é preparado como mistura homogênea, a qual depois é diluída com uma solução alcalina para obter uma dispersão aquosa que possa ser aplicada diretamente sobre a pluralidade de partículas.

Em outras modalidades preferidas da presente invenção, o material hidrofóbico da camada é um polímero acrílico farmaceuticamente aceitável, incluindo, mas não limitando-se a copolímeros de ácido acrílico e ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), copolí-mero de alquilamida de ácido metacrílico, poli(metacrilato de metila), polime-tacrilato, copoíímero de poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolíme-ro de metacrilato de aminoalquila, poli(anidrido de ácido metacrílico), copo-límeros de metacrilato de glicidila, e suas combinações.

Em certas modalidades preferidas, o polímero acrílico está contido em um ou mais copolímeros de metacrilato de amônio. Copolímeros de metacrilato de amônio são bem conhecidos no estado da técnica, e são descritos em NF XVII como copolímeros totalmente polimerizados de ésteres de ácido acrílico e metacrílico com baixo teor de grupos de amônio quaternário.

Em certas modalidades preferidas, pode ser necessário juntar dois ou mais copolímeros de metacrilato de amônio que tenham propriedades físicas diferentes, tais como razões molares diferentes dos grupos de amônio quaternário para os ésteres met(acrílicos) neutros.

Em certas modalidades, a camada acrílica compreende uma mistura de duas lacas de resina acrílica produzidas pela empresa Rohm Pharma (Darmstadt, Alemanha), comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais de Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D, respectivamente. Eu-dragit® RL30D e Eudragit® RS30D são copolímeros de ésteres acrílicos e metacríiicos com baixo teor de grupos de amônio quaternário, sendo a razão molar dos grupos de amônio para os demais ésteres met(acrílicos) neutros de 1:20 em Eudragit® RL30D e 1 ;40 em Eudragit® RS30D. O peso molecular médio é de aproximadamente 150.000. As designações de código RL (alta permeabilidade) e RS (baixa permeabilidade) referem-se às propriedades de permeabilidade desses agentes. Em certas modalidades, o Eudragit® RS na presente invenção é selecionado do grupo que consiste em Eudragit® RSPM, Eudragit® RSPO, Eudragit® RS100 e Eudragit® RS12.5, e suas misturas. A expressão "Eudragit® RSPM" representa pós não moídos, em geral de Eudragit® RS. A expressão "Eudragit® RSPO" representa os pós moídos finos de Eudragit® RS. A expressão "Eudragit® RS 100” representa os grânulos de Eudragit® RS. A expressão "Eudragit® RS12.5" representa os produtos de solução de Eudragit®RS, nos quais Eudragit® RS está dissolvido em um solvente orgânico. Em certas modalidades, o Eudragit® RL para uso na presente invenção é selecionado do grupo que consiste em Eudragit® RLPM, Eudragit® RLPO, Eudragit® RL100 e Eudragit® RL12.5, e suas misturas. As expressões "PM," "PO," "100," e "12.5" são definidas conforme os termos acima em relação a Eudragit® RS. A mistura das séries Eudragit® RS e Eudragit® RL em qualquer proporção também é usada como o copolímero de metacrilato da presente invenção. O Eudragit® RL/RS da presente invenção podem ser misturadas em qualquer proporção desejada de modo a obter, como resultado final, a formulação seqüestrada com o perfil de dissolução procurado. Por exemplo, é possível obter formulações desejáveis a partir de um revestimento derivado de 100% de Eudragit® RL, 50% de Eudragit® RL, e 50% de Eudragit® RS e 10% de Eudragit® RL e Eudragit® 90% RS. Naturalmente, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que é possível usar também outros polímeros acrílicos, tais como, por exemplo, Eudragit® L. A camada pode ser aplicada sob a forma de uma solução ou dispersão aquosa ou orgânica. A camada pode ser empregada para obter um aumento de peso de cerca de 2 a 25% da pluralidade das partículas far-maceuticamente aceitáveis compreendendo o antagonista opióide, de modo a obter o sequestro desejado. Revestimentos derivados de dispersões aquo-sas são descritos detalhadamente, por exemplo, nas patentes US N° 5.273.760 e 5.286.493. Outros exemplos de revestimento que podem ser usados em conformidade com a presente invenção incluem as patentes US N° 5.324.351, 5.356,467 e 5.472.712..

Em certas modalidades, onde a pluralidade de partículas extru-dadas contendo o antagonista opióide é revestida com uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico, essa dispersão inclui preferivelmente uma quantidade efetiva de plastificante.

Nas modalidades da presente invenção nas quais a camada é preparada a partir de uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico, a inclusão de uma quantidade efetiva de plastificante na dispersão aquosa melhorará ainda mais as propriedades físicas da camada. Por exemplo, co- mo etilcelulose tem uma temperatura de transição vítrea relativamente alta, e não forma películas flexíveis, sob condições de revestimento normais, é preferível juntar plastificante à solução de revestimento de etilcelulose. Em geral, a quantidade de plastificante incluído em uma solução é baseada na concentração do formador de película, mais freqüentemente, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 50 por cento em peso do formador de película.

Exemplos de plastificantes apropriados para etilcelulose incluem os plastificantes insolúveis em água, tais como sebacato de dibutila, ftalato dietílico, citrato trietílico, citrato de tributila, e triacetina, embora também seja possível usar outros plastificantes insolúveis em água (tais como monoglice-rídeos acetilados, ésteres de ftalato, óleo de rícino, etc.). Citrato de trietila é um plastificante especialmente preferido para dispersões aquosas de etilcelulose.

Exemplos de plastificantes potencialmente apropriados para os polímeros acrílicos da presente invenção incluem, mas não se limitam a ésteres de ácido cítrico, tais como citrato de trietila NF XVI, dibutilftalato, e pro-pileno glicol. Outros plastificantes consagrados como apropriados para reforçar a elasticidade das películas formadas a partir de películas acrílicas, tais como as soluções Eudragit® RL/RS, incluem polietileno glicóis, ftalato de dietila, óleo de rícino, e triacetina. Citrato de trietila é um plastificante especialmente preferido para dispersões aquosas de polímeros acrílicos. O material hidrofóbico plastificado pode ser aplicado sobre a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis compreendendo o antagonista opióide mediante aspersão, usando qualquer equipamento de as-persão apropriado conhecido no estado da técnica. Em um método preferido, utiliza-se um sistema de leito fluidizado Wurster, no qual um jato de ar, injetado por baixo, fluidifica e seca o material base enquanto o revestimento é aspergido.

As soluções de revestimentos líquidos da presente invenção podem compreender adicionalmente, além do material hidrofóbico, do plastificante e do sistema solvente (por exemplo, água), um corante para dar atrativo e diferenciação ao produto. Agentes corantes apropriados incluem álcool ou dispersões de corantes à base de propileno glicol, lacas de alumínio moí-do e opacificantes, tais como pigmentos de dióxido de titânio e de óxído de ferro. Os agentes corantes podem ser juntados à dispersão do material hi-drofóbico durante o processo de revestimento. Altemativamente, é possível usar qualquer outro método apropriado para dar cor às formulações da presente invenção. Por exemplo, é possível aplicar um revestimento colorido, como Opadry®, às partículas cobertas farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas modalidades, pode-se usar uma pequena quantidade de talco para reduzir a tendência da dispersão aquosa a grudar durante o processamento e/ou atuar como agente polidor. A pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis pode compreender o agonista opióide disperso em uma matriz de liberação controlada que libere lentamente o agonista opióide de maneira controlada durante um determinado espaço de tempo, por exemplo, quando ingerido e exposto ao fluido gástrico e, em seguida, ao fluido intestinal. A matriz das partículas possibilita a liberação controlada do agonista durante um período de cerca de 8 a cerca de 24 horas, preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 24 horas. A matriz de liberação controlada para uso nas partículas contendo o agonista opióide pode incluir aqueles materiais descritos acima com respeito aos materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos, tais como: gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas, materiais derivados de proteína; hidrocar-bonetos digeríveis de cadeia longa (C8-C50, especialmente C12-C40), substituídos ou não-substituídos, tais como ácidos graxos, álcoois graxos, éster de glicerila de ácidos graxos, óleos minerais e vegetais e ceras (naturais e sintéticas), e álcool de estearila; e polialquilenos glicóís.

Em certas modalidades, as partículas contendo o agonista opióide podem compreender uma matriz de liberação imediata com uma camada de liberação controlada disposta na sua superfície. A camada de liberação controlada pode incluir um ou mais dos materiais hidrofóbicos descrotps a-cima.

Em certas modalidades, a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis compreendendo o agonista opióide é opcionalmente re- vestida com um ou mais materiais apropriados para: (i) regular a liberação do agonista opióide; (ii) proteger a formulação ou (iii) dar um revestimento praticamente indistinguível daquele das partículas cobertas contendo o antagonista; ou uma combinação de (i), (ii) ou (iii). Por exemplo, em uma modalidade está previsto um revestimento para possibilitar a liberação pH-dependente ou a liberação pH-independente, por exemplo, quando exposto ao fluido Gl. Um revestimento pH-dependente serve para liberar o opióide em áreas desejadas do trato Gl, por exemplo, o estômago ou o intestino delgado, de forma a possibilitar um perfil de absorção capaz de proporcionar ao menos cerca de oito horas e, preferivelmente, cerca de doze horas até cerca de vinte e quatro horas de analgesia a um paciente. Quando se deseja uma camada pH-dependente, a camada serve para proporcionar a liberação do opióide independentemente das alterações de pH no fluido ambiente, por exemplo, o trato Gl. Também é possível formular composições que liberem uma parte da dose em uma área desejada do trato Gl, por exemplo, no estômago, e a outra parte da dose em outra área de trato Gl, por exemplo, no intestino delgado.

Em certas modalidades, a pluralidade das partículas farmaceuti-camente aceitáveis contendo o agonista opióide ou o antagonista opióide é curada. Preferivelmente, as partículas são curadas até um ponto no qual a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis forneça uma dissolução estável (ou nenhuma dissolução). O ponto de cura pode ser determinado comparando-se o perfil de dissolução (a curva) da forma de dosagem imediatamente após a cura com o perfil de dissolução (a curva) da forma de dosagem após exposição a condições de armazenagem que acelerem o processo de cura, por exemplo, por um período de ao menos um mês, a uma temperatura de 40° C e umidade relativa de 75%. Formulações curadas são descritas detalhadamente, por exemplo, mas patentes US 5.273.760; 5.286.493; 5.500.227; 5.580.578; 5.639.476; 5.681.585; e 6.024.982. Outros exemplos de formulações de liberação controlada e revestimentos que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem aqueles descritos nas patentes US 5.324.351; 5.356.467; e 5.472.712.

Em certas modalidades, a pluralidade das partículas farmaceuti-camente aceitáveis compreendendo o agonista opióide e/ou as partículas farmaceuticamente aceitáveis contendo o antagonista opióide consiste em uma película recoberta com um material que não afete substancialmente a liberação do agonista opióide e/ou do antagonista opióide das partículas farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, um revestimento colorido, como Opadry®, é aplicado à pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis. O revestimento pelicuíar é aplicado preferivelmente a fim de reduzir substancialmente a aglomeração de partículas ou para ajudar a fazer o agonista e o antagonista contendo partículas ficarem difíceis de distinguir um do outro. Preferivelmente, o revestimento pelicuíar da presente invenção deve ser atóxico, inerte, não-pegajoso e capaz de produzir uma película contínua forte, a qual seja suave e atrativa, capaz de suportar pigmentos e outros aditivos de revestimento.

Além dos ingredientes acima mencionados, as partículas contendo o agonista opióide ou as partículas contendo o antagonista, ou esses dois grupos de partículas, podem conter quantidades apropriadas de outros materiais, como, por exemplo, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, auxiliares de granulação, agentes de esferonização, corantes, flavorizantes e deslizantes comuns na técnica farmacêutica. As quantidades desses materiais adicionais deverão ser suficientes para produzir o efeito desejado à formulação desejada.

Exemplos de lubrificantes incluem, mas não se limitam a estea-rato de magnésio, estearato de sódio, ácido esteárico, estearato de cálcio, oleato de magnésio, ácido oléico, oleato de potássio, ácido caprílico, fumara-to de estearila de sódio e palmitato de magnésio.

Aglutinantes apropriados, tais como os polímeros de baixa viscosidade, solúveis em água, são conhecidos das pessoas versadas na técnica farmacêutica. Contudo, celulose hidróxi alquila inferior solúvel em água como hidróxi propilcelulose, é preferida.

Corantes podem incluir dióxido de titânio e/ou corantes apropriados para alimentos, tais como os corantes conhecidos como corantes F.D.&C., e agentes corantes naturais, tais como extrato de casca de uva, pó de beterraba vermelha, betacaroteno, anato, carmina, turmérico, páprica, e combinações de quaisquer dos precedentes.

Sabores integrados à composição podem ser selecionados dentre os óleos flavorizantes sintéticos e aromatizantes flavorizantes e/ou óleos naturais, extratos de folhas, flores e frutos de plantas, e combinações de quaisquer dos precedentes.

Exemplos específicos de veículos, diluentes, auxiliares de granu-lação, deslizantes e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para formular formas de dosagem oral são descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, da American Pharmaceutical Asso-ciation (1986). Há toda uma série de processos que podem ser usados para preparar as formas de dosagem da presente invenção, desde que as técnicas usadas não lesem a integridade do antagonista sequestrado (por exemplo, ao combinar as partículas do antagonista com as partículas do agonis-ta). Qualquer dano à integridade das partículas de antagonista seqüestrado pode resultar em que uma quantidade do antagonista opióide seja liberada na administração de uma forma de dosagem intacta, comprometendo a eficácia do agonista.

Um processo preferido para preparar as partículas da presente invenção é através de técnicas de deterrimento-extrusão ou derretimento-granulação. Em geral, as técnicas de derretímento-granulação envolvem derreter ou amolecer um material hidrofóbico sólido normalmente, por exemplo, cera, e juntar uma droga em pó. Em certas modalidades, pode-se adiconar uma substância hidrofóbica adicional, por exemplo, etilcelulose ou um polímero acrílico insolúvel em água, ao material hidrofóbico derretido ou amolecido. O material hidrofóbico adicional pode incluir uma ou mais substâncias termoplásticas similares à cera. Em certas modalidades, as substâncias similares à cera individual na formulação devem ser substancialmente não-degradáveis e insolúveis nos fluidos Gl durante as fases iniciais de Itbe- ração. Substâncias similares à cera úteis podem ser aquelas com uma hi-drossolubilidade que seja inferior a cerca de 1:5.000 (peso/peso).

Em certas modalidades, a preparação de uma matriz derretída-extrudada apropriada de acordo com a presente invenção pode incluir as etapas de misturar o agonista opióide, ou o antagonista opióide, juntamente com ao menos um ou mais materiais hidrofóbicos, para obter uma mistura homogênea. Em seguida, a mistura homogênea é aquecida a uma temperatura suficiente para ao menos amolecê-la o bastante para extrudar a mesma. Depois, a mistura homogênea resultante é extrudada, por exemplo, para formar filamentos longos. O extrudado é preferivelmente resfriado e cortado em multiparticulados (por exemplo, uma pluralidade de partículas) por qualquer meio conhecido no estado da técnica. O extrudado tem preferivelmente um diâmetro médio de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm, de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mm, de cerca de 0,2 a cerca de 6 mm, de 0,5 a cerca de 3 mm, de cerca de 0,5 mm a cerca de 2 mm, ou cerca de 1 mm a cerca de 2 mm.

Materiais hidrofóbicos adequados úteis na preparação da matriz derretida-extrudada incluem, mas não se limitam a polímeros acrílicos, polímeros celulósicos e álcoois alifáticos como os descritos acima.

Um processo opcional para a preparação de extrusões de material derretido da presente invenção envolve dosar diretamente a uma extru-sora material hidrofóbico, um agente terapeuticamente ativo e um aglutinan-te opcional; misturar e aquecer os ingredientes para formar uma mistura homogênea; extrudar a mistura homogênea para formar filamentos alongados; resfriar os filamentos contendo a mistura homogênea; cortar os filamentos em partículas em um tamanho de cerca de 0,1 mm a cerca de 12 mm. Neste aspecto da invenção, um procedimento de fabricação relativamente contínuo é realizado. O diâmetro de abertura ou de saída da extrusora pode ser ajustado para variar a espessura dos filamentos extrudados. Além disso, a saída da extrusora não precisa ser redonda; pode ser também alongada, retangular, etc. Ao sair, os filamentos podem ser reduzidos a partículas, usando-se um cortador de arame aquecido, guilhotina, etc.

As matrizes derretidas-extrudadas podem ter, por exemplo, a forma de grânulos, esferóides ou péletes, dependendo da saída da extruso-ra. Para fins da presente invenção, os termos "matrizes derretidas-extrudadas" e "sistema(s) de matriz derretida-extrudada", "multiparticulados derretidos-extrudados" e "partículas derretidas-extrudadas" referem-se todos eles, a uma pluralidade de unidades, preferivelmente de tamanho e/ou forma semelhante, contendo um ou mais agentes ativos e um ou mais excipientes, preferivelmente incluindo um material hidrofóbico, conforme descrito aqui. Neste contexto, as matrizes derretidas-extrudadas serão de tamanhos em uma faixa de cerca de 0,1 a cerca de 12 mm; de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mm; de cerca de 0,2 mm a cerca de 6 mm; de cerca de 0,5 mm a cerca de 3 mm; de cerca de 0,5 mm a cerca de 2 mm; ou de cerca de 1 mm a cerca de 2 mm em diâmetro e/ou comprimento. Além disso, entende-se que as matrizes derretidas-extrudadas podem ter qualquer forma geométrica dentro desta faixa de tamanhos. Em certas modalidades, o extrudado pode ser cortado em comprimentos desejados e divididos em doses do antagonista opióide ou do agonista opióide, sem necessidade de uma etapa de esferonização.

Em outras modalidades da invenção, o material extrudado derretido é preparado sem a inclusão do agonista opióide e/ou do antagonista opióide, que são acrescentados ao extrudado depois. Geralmente, em tais formulações, as drogas são misturadas com o material matricial extrudado e, depois, a mistura é transformada em multiparticulados, por meios conhecidos na técnica. Tais formulações podem ser vantajosas, por exemplo, quando o agonista opióide, ou o antagonista opióide, incluído na formulação é sensível às temperaturas necessárias para amolecer um ou mais materiais hidrofóbícos.

Em certas modalidades, um processo para fabricar a diversidade de partículas farmaceuticamente aceitáveis é o processo de extrusão e esferonização. Para esse processo, o agonista opióide ou o antagonista opióide é agregado por via úmida com um aglutinante, extrudado através de um molde ou placa perfurada e posto em um disco giratório. O extrudado quebra-se preferivelmente em pedaços, que são moldados em esferas, esferóides, ou em bastonetes arredondados, na placa giratória. Um processo e uma composição preferidos para esse método envolvem o uso de água para agregar por via úmida uma mistura que contenha, por exemplo, de 20% a 75%, a-proximadamente, de um derivado de celulose misturado com, por exemplo, cerca de 80% a 25%, do agonista opióide ou do antagonista opióide. certas modalidades, um processo para fabricar uma pluralidade de partículas farmaceuticamente aceitáveis implica usar um solvente orgânico para ajudar a misturar o antagonista ou agonista opióide com o material matricial. Esta técnica pode ser usada quando se deseja utilizar um material matricial com um ponto de fusão tão alto, inadequado em outras circunstâncias, que, se o material fosse empregado em estado derretido, causaria a decomposição da droga ou do material matricial, ou resultaria em uma viscosidade de derretimento inaceitável, assim evitando a mistura da droga (por exemplo, antagonista ou agonista opióide) com o material matricial. A droga e o material matricial podem ser combinados com uma quantidade modesta de solvente para formar uma pasta que, depois, passa por uma teta para formar grânulos dos quais, então, o solvente é retirado. Altemativamente, a droga e o material matricial podem ser combinados com solvente de quantidade suficiente para dissolver completamente o material matricial e a solução resultante (que pode conter partículas sólidas da droga) pode ser seca por aspersão para formar a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis. Essa técnica é preferida quando o material matricial é um polímero sintético de alto peso molecular, tal como um éter de celulose ou um éster de celulose. Solventes geralmente empregados no processo incluem aceto-na, etanol, isopropanol, acetato de etila e misturas dos mesmos.

Como definido acima, a pluralidade de partículas extrudadas, contendo o antagonista opióide, tem uma camada que contém preferivelmente um material hidrofóbico, disposto ao redor de cada partícula. Preferivelmente, as partículas com camadas contendo o antagonista opióide reduzem significantemente a liberação do antagonista opióide, ou impedem-na, enquanto que as partículas farmaceuticamente aceitáveis, contendo o agonista opióide, proporcionam preferivelmente uma liberação controlada do agonista opíóide durante um período de tempo de cerca de 8 a cerca de 24 horas ou mais, preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 24 horas.

Em modalidades preferidas, a camada disposta ao redor da matriz contendo antagonista é impermeável, ou substancialmente impermeável, para o antagonista e insolúvel, ou substancialmente insolúvel, no sistema Gl. Preferivelmente, quando a forma de dosagem intacta da presente invenção é administrada a seres humanos por via oral, o antagonista opióide não é substancialmente liberado, ficando, portanto, indisponível para ser absorvido pelo corpo. Assim, o antagonista opióide, apesar de estar presente na forma de dosagem, não bloqueia substancialmente a eficácia analgésica do agonista opióide. Contudo, se a forma de dosagem oral da presente invenção for violada, o antagonista opióide aii contido será liberado a fim de, ao menos parcialmente, bloquear o efeito do agonista opióide. Esse aspecto da invenção pode diminuir a possibilidade de mau uso ou desvio do agonista opióide na forma de dosagem oral. Por exemplo, se uma pessoa tenta fazer mau uso da droga contida na forma de dosagem oral da presente invenção, por exemplo, mascando, esmagando, moendo ou dissolvendo a droga em solvente aquecido (por exemplo, a uma temperatura acima de aproximadamente 45° C até aproximadamente 50° C), tanto a camada como a matriz serão danificadas e não servirão mais para seqüestrar o antagonista opióide. Ao ser administrada uma forma de dosagem violada, o antagonista opióide será liberado e bloqueará, de preferência substancialmente, o efeito de euforia do agonista opióide. A pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção (por exemplo, as partículas extrudadas do antagonista opióide recobertas e as partículas do agonista opióide) são, ainda, incorporadas a uma forma de dosagem oral, opcionalmente com excipientes convencionais conhecidos no estado da técnica.

Em uma modalidade preferida, as formas de dosagem oral são preparadas para incluir uma quantidade efetiva das partículas contendo o agonista opióide e o antagonista opióide, dentro de uma cápsula. Por exemplo, a pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis pode ser posta em uma cápsula de gelatina em quantidade suficiente para fornecer, ao ser ingerida, uma dose de liberação contínua efetiva. A cápsula pode ser selada, ou não, para permitir uma dispersão das partículas.

Em outra modalidade, uma quantidade adequada das partículas recobertas contendo o antagonista são combinadas com as partículas contendo o agonista opióide e prensadas em um comprimido oral, sem romper, substancialmente a integridade da pluralidade das partículas farmaceutica-mente aceitáveis.

Em outra modalidade, uma quantidade adequada das partículas recobertas contendo o antagonista é combinada com uma formulação opióide (por exemplo, uma granulação de liberação contínua) e comprimida, formando um comprimido, onde as partículas contendo o antagonista estão alojadas dentro de uma matriz de agonista, sem romper a integridade da pluralidade das partículas farmaceuticamente aceitáveis. Técnicas e composições para fabricar comprimidos (prensados e moldados), cápsulas (de gelatina dura e mole) e pílulas também estão descritas no Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editor), 1.553-1.593(1980).

Em certas modalidades, a forma de dosagem oral também pode incluir uma quantidade de agonista opióide de liberação imediata para um efeito terapêutico imediato. Em certas modalidades, um agonista opióide de liberação imediata pode ser incluído, por exemplo, sob a forma de péletes separados dentro da cápsula de gelatina, ou pode revestir a superfície das partículas contendo o agonista, depois da preparação das formas de dosagem.

As formulações de liberação controlada da presente invenção liberam o agonista opióide, de preferência lentamente, por exemplo, quando ingeridas e expostas, por sua vez, aos fluidos gástricos e, depois, aos fluidos intestinais. O perfil da liberação controlado das formulações da invenção pode ser alterado, por exemplo, variando-se a quantidade do agente retarda-dor, isto é, o material hidrofóbico, variando-se a proporção do plastificante para o material hidrofóbico, incluindo-se ingredientes ou excipientes adicionais, alterando-se o método de fabricação etc.

Em modalidades preferenciais, os agonistas opióides úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitadas à alfentanila, alilprodí-na, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butor-fanoi, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diam-promida, diamorfina, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefep-tanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetor-fína, fentanila e derivados, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipeti-dina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, naiorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, penta-zocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piri-tramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanila, tilidi-na, tramadol, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas de qualquer um dos precedentes. Em certas modalidades, a quantidade de agonista opióide na forma de dosagem pode estar entre 75 mg e 750 mg.

Em modalidades preferidas, o antagonista opióide da presente invenção é escolhido entre naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfan.os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e misturas de qualquer um dos precedentes. Em certas modalidades preferidas, o antagonista opióide é naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (por exemplo, naltrexona HCI). Em certas modalidades, a quantidade de antagonista opióide presente em uma forma substancialmente não-liberável pode estar entre cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 5 mg a cerca de 15 mg, de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 4 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 6 mg a cerca de 8 mg.

Naloxona é um antagonista opióide quase desprovido de efeitos do agonista. Doses subcutâneas de até 12 mg de naloxona produzem efeitos subjetivos indiscerníveis e 24 mg de naloxona causa somente uma leve sonolência. Doses pequenas (de 0,4 a 0,8 mg) de naloxona por via intra- muscular ou intravenosa, em ser humano, evitam ou revertem prontamente os efeitos do agonista opióide similares aos da morfina. Foi registrado que um mg de naloxona, por via intravenosa, bloqueou completamente o efeito de 25 mg de heroína. Vêem-se os efeitos da naloxona quase imediatamente depois da administração intravenosa. A droga é absorvida depois da administração por via oral, mas registrou-se que foi metabolizada em uma forma inativa, rapidamente, depois da primeira passagem pelo fígado, de tal forma que registrou-se que tem uma potência significativamente mais baixa do que quando é administrada por via parenteral. Registrou-se que uma dose oral superior a 1 g foi completamente metabolizada em menos de 24 horas. Também registrou-se que 25% da naloxona administrada por via sublingual é absorvida. Weinberg, et al., Sublingual Absorption of selected Opioid Anal-gesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340.

Outros antagonistas opióides, por exemplo, ciclazocina e naltre-xona, ambos contendo substituições de ciclopropilmetila no nitrogênio, retêm muita de sua eficácia por via oral e a duração da sua ação é muito maior, aproximando-se 24 horas, depois das doses orais.

Em uma modalidade preferida da invenção, o agonista opióide contém oxicodona, hídrocodona, hidromorfona, morfina, oximorfona, codeí-na, ou um dos sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas e o antagonista opióide contém naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas e está presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 15 mg, em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg, ou de cerca de 6 mg a cerca de 8 mg.

Em modalidades nas quais o agonista opióide contenha hidroco-dona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, as formas de dosagem oral de liberação contínua podem conter doses analgésicas de cerca de 8 mg a cerca de 50 mg de hídrocodona ou o sal da mesma, por unidade de dosagem. Em formas de dosagem oral de liberação contínua, onde a hidromorfona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, seja o opióide terapeuticamente ativo, ela está incluída em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 64 mg de hidromorfona ou o sal da mesma. Em outra moda- lidade, o agonista opióide contém morfina, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável da mesma, e a forma de dosagem oral de liberação controlada da presente invenção inclui de cerca de 2,5 mg a cerca de 800 mg de morfina, ou o sal da mesma. Em mais uma outra modalidade, o agonista opióide contém oxicodona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a forma de dosagem oral de liberação controlada inclui de cerca de 2,5 mg a cerca de 800 mg de oxicodona, ou o sal da mesma. Em certas modalidades preferidas, a forma de dosagem oral de liberação contínua inclui cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 160 mg, ou 320 mg de cloridrato de oxicodona. As 'formulações de oxicodona de liberação controlada são conhecidas no estado da técnica. Em certas modalidades, o agonista opióide contém tramadol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e a forma de dosagem oral de liberação controlada pode incluir de cerca de 25 mg a cerca de 800 mg de tramadol, por unidade de dosagem. A forma de dosagem pode conter mais de um agonista opióide para proporcionar um efeito terapêutico equivalente, quando se compara ao efeito terapêutico obtido com um único produto agonista. Altemativamente, a forma de dosagem pode conter quantidades de equivalente molar de outros sais dos agonistas opióides, úteis para a presente invenção.

Em certas modalidades, um estabilizador está incluído na forma de dosagem para evitar a degradação do antagonista opióide. Em certas modalidades, os estabilizadores para uso na forma de dosagem inclui por exemplo e, sem limitações, ácidos orgânicos, ácidos carboxílicos, sais ácidos de aminoácidos (por exemplo, cisteína, L-cisteína, cloridrato de cisteína, hidrocloreto de glicina ou diidrocloreto de cistina), metabissulfito de sódio, ácido ascórbico e seus derivados, ácido málico, ácido isoascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido palmítico, carbonato de sódio, hidrogenocarbo-nato de sódio, carbonato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, dióxido sulfú-rico, sulfito de sódio, bissulfito de sódio, tocoferol, como também os seus derivados hidrossolúveis e lipossolúveis, tais como, por exemplo, tocoferso-lano ou acetato de tocoferol, sulfitos, bissulfitos e sulfitos de hidrogênio ou metal alcalino, metal alcalino-terroso e outros metais, éteres PHB, gaiatos, hidroxianisol butilado (BHA) ou hidroxitolueno butilado (BHT), e 2,6-di-t-butíl-alfa-dimetilamino-p-cresol, t-butilhidroquinona, di-t-amilhidroquinona, di-t-butilhidroquinona, butlihidroxitolueno, butilhidroxianisol, pirocatecol, pirogalol, gaiato de propila, e ácido nordihidroguaiarético, como também ácidos graxos inferiores, ácidos de fruta, ácidos fosfóricos, ácido sórbico e benzóico como também os seus sais, éteres, compostos isoméricos e derivados, palmitato de ascorbila, lecitinas, derivados de benzeno mono- e polihidroxilados, ácido etilenodiamina e-tetracético e os seus sais, ácido citracônico, conidendrina, carbonato de dietila, metilenodioxifenóis, cefalinas, ácido β,β'-ditiopropiônico, bifenila e outros derivados de fenila, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e as misturas dos mesmos. A forma de dosagem oral da presente invenção pode incluir também, além de um agonista e de um antagonista opióide, uma ou mais drogas que possam ou não agir sinergisticamente com aqueles. Desse modo, em certas modalidades, uma combinação de dois agonistas opióides pode ser acrescentada à forma de dosagem, além do antagonista opióide. Por exemplo, a forma de dosagem pode conter dois agonistas opióides com propriedades diferentes, tais como meia-vida, solubilidade, potência e uma combinação de qualquer uma das propriedades mencionadas. Em outras modalidades ainda, um ou mais agonistas opióides são incluídos e mais um não-opióide também é acrescentado, além do antagonista opióide. Tais drogas não-opióides deverão preferivelmente proporcionar analgesia adicional e incluir, por exemplo, aspirina, acetaminofeno; drogas antiinflamatórios não-esteróides ("NSAID"), por exemplo, ibuprofeno, cetoprofeno etc.; N-metii-D-aspartato (NMDA) antagonistas receptores, por exemplo, um morfinano, tal como dextrometorfano ou dextrorfano, ou cetamina; inibidores da ciclooxige-nase 2 ("inibidores da COX 2"); e/ou antagonistas receptores de glicina. O agente adicional pode ser incluído nas mesmas partículas do primeiro agonista, ou em partículas diferentes.

Em certas modalidades preferidas da presente invenção, a invenção permite o uso de doses mais baixas do analgésico opióide, pela inclusão de um agonista não-opióide adicional, tal como um NSAID ou um ini- bidor da COX-2. Ao usar quantidades menores de uma ou das duas drogas, os efeitos colaterais associados ao manejo da dor em seres humanos podem ser diminuídos.

Dentre os agentes antiinflamatórios não-esteróides apropriados estão: ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, amino-profeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácido bucloxico, indometacina, sulin-dac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenamico, ácido flufenâmi-co, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxi-cam ou isoxicam, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, as misturas dos mesmos e similares. Doses úteis dessas substâncias são bem conhecidas dos versados na técnica.

Os antagonistas receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) são bem conhecidos no estado da técnica e encerram, por exemplo, morfinanos como dextrometorfano ou dextrorfano, cetamina, d-metadona ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Para os fins da presente invenção, julga-se que o termo "antagonista NMDA" também deva abarcar as drogas que impedem uma grande conseqüência intracelular de ativação do receptor de NMDA, por exemplo, uma gangliosidose tal como GMi, ou GTib, uma fenotiazina tal como trifluoperazina, ou uma naftalenossulfonami-da tal como N-(6-aminoetil)-5-cloro-1-naftaleno-sulfonamida. Essas drogas são propostas para inibir o desenvolvimento da tolerância a e/ou dependência de drogas viciantes como, por exemplo, os analgésicos narcóticos tal como morfina, codeína etc., conforme as patentes US N° 5.321.012 e 5.556.838 (ambas para Mayer, et al.), e para tratar dores crônicas, conforme a patente US N° 5.502.058 (Mayer, et al). O tratamento da dor crônica pelo uso de antagonistas receptores de glicina e a identificação de tais drogas está descrita na patente US N° 5.514.680 (Weber, et al.).

No estado da técnica há registros de inibidores de COX-2, e mui- tas estruturas químicas são conhecidas pelo seu poder inibidor de ciclooxi-genase-2. Inibidores de COX-2 estão descritos, por exemplo, nas patentes US N° 5.616.601, 5.604.260, 5.593.994, 5.550.142, 5.536.752, 5.521.213, 5.475.995, 5.639.780, 5.604.253, 5.552.422, 5.510.368, 5.436.265, 5.409.944, e 5.130.311.Entre os inibidores preferidos de COX-2 estão cele-coxib (SC-58635), DUP-697, flosulida (CGP-28238), meloxicam, ácido 6-metóxi-2 naftilacético (6-MNA), MK-966 (também conhecido como Vioxx), nabumetona (uma pró-droga para 6-MNA), nimesulida, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e as combinações dos mesmos. Níveis de dosagem do inibidor de COX-2 na ordem de cerca de 0,005 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal, por dia, são terapeuticamente efetivos em combinação com um analgésico opióide. Alternativamente, cerca de 0,25 mg a cerca de 7 g por paciente, por dia, de um inibidor de COX-2 são administradas em combinação com um analgésico opióide. Combinações de agonistas opióides e inibidores de COX-2 são descritos em WO 99/13799.

Em mais outras modalidades, uma droga não-opióide pode ser acrescentada para proporcionar outro efeito desejado, além da analgesia, por exemplo, drogas antitussígenas, expectorantes, antieméticas, descongestionantes, anti-histamínicas, anestésicos locais e similares. A presente invenção também está direcionada a formas de dosagem descritas aqui usando várias combinações de agente ativo e antagonista (isto é, não-opióides) de modo a impedir o mau uso do agente ativo. Por exemplo, quando uma benzodiazepina é usada como agente ativo na forma de dosagem da presente invenção, um antagonista seqüestrador de benzodiazepina pode ser apresentado na forma de dosagem. Quando um barbiturato é usado como agente ativo na forma de dosagem da presente invenção, um antagonista seqüestrador de barbiturato pode ser apresentado na forma de dosagem. Quando uma anfetamina é usada como agente ativo na forma de dosagem da presente invenção, um antagonista seqüestrador de anfetamina pode ser apresentado na forma de dosagem. O termo ''benzodiazepinas" refere-se a benzodiazepinas e a drogas derivadas da benzodiazepina que tenham capacidade de deprimir o sistema nervoso central. As benzodiazepinas incluem, mas não se limitam a alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, estazo-lam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato e as suas misturas dos mesmos.

Antagonistas de benzodiazepina que podem ser usados na presente invenção incluem flumazenil.

Os barbituratos são substâncias com propriedades sedativas e hipnóticas derivadas do ácido barbitúrico (2,4,6,-trioxohexahidroxipirimidina). Entre os barbituratos encontram-se, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexitai, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e as misturas dos mesmos.

Entre os antagonistas de barbiturato que podem ser usados na presente invenção estão as anfetaminas listadas aqui.

Estimulantes referem-se a drogas que estimulam o sistema nervoso central. Os estimulantes incluem, mas não são limitados às anfetaminas, tais como anfetamina, complexo resinato de dextroanfetamina, dextro-anfetamina, metanfetamina, metilfenidato e as misturas dos mesmos.

Os antagonistas de estimulante que podem ser usados na presente invenção inlcuem, mas não são limitados às benzodiazepinas, aqui descritas. A presente invenção também está direcionada a formas de dosagem descritas aqui usando agentes adversos, além de antagonistas, de modo a impedir o mau uso do agente ativo. O termo "agente adverso" refere-se a qualquer agente que possa proporcionar um efeito não-agradável administrado de forma não-seqüestrada. Exemplos de agentes adversos que não sejam antagonistas incluem-se os agentes eméticos, irritantes e amargantes.

Agentes eméticos incluem, mas não são limitados a ipecac e apomorfina.

Agentes irritantes incluem, mas não são limitados a capsaicina, análogos da capsaicina e as misturas dos mesmos. Análogos da capsaicina incluem: resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoil isobutilamina, heptanoil guai-acilamina, outras isobutilaminas ou guaiacilaminas, dihidrocapsaicina, ho-movanilil octiléster, nonanoil vanililamida e as misturas dos mesmos.

Agentes amargantes incluem, mas não são limitados a óleos flavorizantes, aromas flavorizantes, oleoresinas, extratos derivados de plantas, de folhas; sabores de fruta, derivados de sacarose; derivados de cloros-sacarose; sulfato de quinina; benzoato de denatonium e as suas combinações dos mesmos. A presente invenção será, doravante, descrita de forma mais completa, com referências aos exemplos que a integram. Contudo, deve ficar entendido que a descrição que segue tem caráter apenas ilustrativo e não dever ser tomada, de modo algum, como restrição à invenção. EXEMPLO 1 Naltrexona HCI cápsulas de 2 ma Este é um exemplo comparativo do antagonista opióide naltrexona HCI que foi formulado como multiparticulados derretidos e extrudados (doravante denominados "MEMs") para desenvolver um produto seqüestra-do. Com base nos polímeros e excipientes selecionados, os péletes em MEM liberam muito pouca naltrexona, quando são analisados intactos, mas liberam uma quantidade significativa de naltrexona quando violados (esmagados). Este exemplo é incluído como referência, para mostrar como os revestimentos nos exemplos que seguem o exemplo 1 podem intensificar essas propriedades seqüestradas. A formulação de naltrexona HCI do exemplo 1 está registrada na tabela abaixo: TABELA 1A Fórmula A formulação de naltrexona HCI do exemplo 1 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Moaaem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool este-arílico moído, ácido esteárico e BHT em um misturador de dupla cápsula. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla-rosca com o material misturado da etapa 2 e coletar o material extruda-do(Leistritz ZSE-27), a uma velocidade de 1,7 kg/h a 2,6 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barril entre 75° C e 100° C, em filamentos de aproximadamente 1 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes de aproximadamente 1 mm de comprimento. 6- Separação: Separar os péletes com um separador vibratório usando uma peneira de malha 16 TBC e peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado. 7. Encapsulação: Encher cápsulas gelatinosas duras com os péletes selecionados a um peso-alvo de 121 mg.

Dissolução in vitro As formulações preparadas de acordo com o exemplo 1 tiveram os seguintes resultados, registrados na tabela 1B, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá), 75 rpm a 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF (simulado fluido gástrico) durante uma hora, seguido de uma hora com mudança para 900 ml de SIF (simulado fluido intestinal). 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alto desempenho.

Resultados: TABELA 1B

Processo de violação simulada e dissolução As formulações preparadas de acordo com o exemplo 1 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Os resultados de dissolução para 1 hora estão registrados na tabela 1C. No processo de violação, os péletes de nal-trexona foram moídos com um almofariz e um pilão (600 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: Igual ao acima Resultados: TABELA 1C

Razão esmagados: intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 1 hora e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Os resultados da razão entre esmagados e intactos: 33,5%/ 6,2%=5,4:1 Estudo in vivo de biodisponibilidade e farmacocinética humana Cápsulas (MEMs) fabricadas de acordo com o processo e a fórmula acima foram usados em um estudo clínico para determinar a farmacocinética e a biodisponibilidade comparadas a comprimidos de naltrexona de liberação imediata. A sujeitos humanos foram administradas as formas de dosagem MEMs de naltrexona HCI, tanto intactas (inteiras) como esmagadas (moldas), ou comprimidos de liberação imediata de naltrexona HCI (IR NTX). Os resultados estão demonstrados na representação gráfica da fig. 1. O grau de exposição (AUCt) em função da dose (comprimido IR NTX de 1 mg) da forma intacta (inteira) e da esmagada (moída), comparado com nal- trexona (IR NTX) de liberação imediata, e o valor de Cmax em função da dose do IR NTX, esmagado (moído) e intacto (inteiro), estão relacionados na tabela 1D abaixo.

TABELA 1D

As concentrações plasmáticas em função da dose mostram que há uma liberação mínima de naltrexona da forma de dosagem de MEMs ingerida intacta. O nível de naltrexona aumenta quando os MEMs são ingeridos esmagados (moídos). Com base na Cmax média, a razão cápsulas de MEMs esmagadas/cápsulas de MEMs intactas é de aproximadamente 8. Analogamente, na AUCt média, a razão cápsulas de MEMs esmagadas/cápsulas de MEMs intactas é aproximadamente 4.4. Isto indica que as razões total e de pico da exposição aumentam significantemente depois do esmagamento, EXEMPLO 2 Péletes de naltrexona HCI de 2 ma, revestidos de etilcelulose No exemplo 2, os MEMs de naltrexona foram preparados de modo similar ao exemplo 1 e, depois, revestidos com etilcelulose (Surelease) em vários níveis (com aumentos de peso de 5%, 10%, 15%, e 20%). A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 2 está registrada na tabela 2B abaixo: TABELA 2A Fórmula de pélete A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 2 foi preparada pelo seguinte processo: Processo 1. Moaqem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico triturado, ácido esteárico e BHT, em um misturador de dupla cápsula. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla-rosca (Leistritz "ZSE-27) com o material misturado da etapa 2, a uma velocidade de 2,9 kg/h a 4,8 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barril entre 75° C e 105° C, em filamentos de aproximadamente 1 mm de diâme-tro.Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes de aproximadamente 1 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório usando uma peneira de malha 16 TBC e peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC; este material é o produto desejado.

Dissolução in vitro As formulações não-revestidas preparadas de acordo com o e-xemplo 2 tiveram os resultados registrados na Tabela 2B, quando submetidas ao seguinte método de teste de dissolução in vitro. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,18,24, 36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alto desempenho.

Resultados: TABELA 2B

Processo de violação simulada e dissolução As formulações preparadas de acordo com o exemplo 2 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Os resultados de dissolução para 45 minutos estão registrados na tabela 2C. No processo de violação, os péletes não-revestidos de naltrexona foram moídos com um almofariz (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: t. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alto desempenho.

Resultados: TABELA2C

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Resultados da razão entre esmagados e intactos: 31%/ 5,3%=5,8:1 Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 2 e registrados na tabela 2A, foram depois recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com aumentos de peso de 5%, 10%, 15% e 20%, os péletes foram recobertos com um revestimento hidrofóbico (Surelease); e 20% com um revestimento hidrofóbico (Surelease) e um revestimento colorido (Opadry), Um exemplo da formulação com 20% de aumento de peso com o revestimento e o revestimento colorido está listado na tabela a seguir. TABELA 2D 20% aumento de peso com revestimento colorido As formulações de naltrexona HCI revestidas do exemplo 2 foram preparadas de acordo com o seguinte processo: Processo 1. Dispersão do Revestimento funcional: Diluir o Surelease em forma de suspensão a 15% em peso/peso dos sólidos misturando água. 2. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter uma dispersão de 10% em peso/peso. 3. Revestimento funcional: Aspergir a dispersão de Surelease sobre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: Velocidade do ar: de 7,0 a 9,0 m/s Temperatura do ar de entrada: de 40 a 50° C

Taxa de dispersão do borrifo: de 8 a 11 g/min Amostras foram tiradas quando a quantidade teórica de dispersão foi aspergida a 5%, 10%, 15% e 20% de aumento de peso. 4. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, com o seguinte conjunto de parâmetros: Velocidade do ar: 7,0m/s Temperatura do ar de entrada: 50° C

Taxa de dispersão do borrifo: 8,5 g/min 5. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha 14 TBC e uma peneira de malha 20 US. Recolher o material retido na penei- ra de malha 20 US como o produto desejado. 6. Cura: Pôr os péletes classificados e as amostras em um forno a 45° C, durante 24 horas. Os péletes revestidos com aumento de peso de 5%, 10% e 15%, foram preparados de acordo com a fórmula e procedimento acima de 20%, usando 6,05,12,1 e 18,15 mg de Surelease por unidade, respectivamente.

Dissolução in vitro As formulações revestidas preparadas segundo o exemplo 2 tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 2E, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,18,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alto desempenho.

Resultados: TABELA 2E

Os resultados mostram que, em geral, a dissolução dos péletes de naltrexona diminuiu com os níveis mais altos de revestimento polímérico. Processo de violação simulada e dissolução As formulações preparadas de acordo com o exemplo 2 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, submetidas ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados de dissolução para 45 minutos estão registrados na tabela 2F. No processo de violação, os péletes de naltrexona, revestidos e não-revestidos, foram moídos separadamente com um almofariz e um pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alto desempenho Resultados: TABELA 2F

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas. Os resultados estão registrados na tabela 2G a seguir: Os resultados da razão entre esmagados e intactos: TABELA 2G

Como se pode ver nos resultados de dissolução, conforme aumenta o nível de revestimento, aumenta a razão entre esmagados e intactos.

Resultados do exemplo 2, comparados ao exemplo 1 Desse modo, ao sobrecarregar o revestimento das MEMs, no exemplo 2, contendo as mesmas formulações das MEMs não-revestidas do exemplo 1, a liberação da droga em 36 horas caiu de mais de 5% para 2%, aproximadamente. Como conseqüência, o "vazamento" do antagonista das MEMs não-revestidas do exemplo 1 também foi reduzido significativamente com o uso de um revestimento funcional. A razão entre esmagados e intactos pode aumentar aproximadamente de 5:1 para 10:1. EXEMPLO 3 Péletes de naltrexona HCI revestida de etilcelulose de 8 ma No exemplo 3, os péletes contendo 8 mg de naltrexona foram preparados e, depois, revestidos com etilcelulose (Surelease) em vários níveis (com aumento de peso de 5%, 10%, 15%, e 20%, 25% e 30%). A formulação de naltrexona HCI não-revestída do exemplo 3 está registrada na tabela abaixo: TABELA 3A Fórmula de pélete As formulações de naltrexona HCI não-revestidas do exemplo 3 foram preparadas pelo processo a seguir: Processo 1. Moaaem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico triturado, ácido esteárico e BHT em um misturador de dula cápsula. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla- rosca (Leistritz ZSE-27) com o material misturado da etapa 2, a uma velocidade de 3,9 kg/h. Extrudar a mistura, a uma temperatura de barril entre 95° C e 100° C, em filamentos de aproximadamente 1 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes de aproximadamente 1 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC; este material é o produto desejado.

Dissolução in vitro As formulações não-revestidas, preparadas de acordo com o exemplo 3, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 3B, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,6,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de STF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 3B

Processo de violação simulada e dissolução As formulações, preparadas de acordo com o exemplo 3, foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, submetidas ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados para 45 minutos estão registrados na tabela 3C. No processo de violação, os péletes não-revestidos de naltrexona foram moídos com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó, para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 3C

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Os resultados da razão entre esmagados e intactos: 57%/18,7%=3,0 Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 3 e registrados na tabela 3A, foram depois recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com aumentos de peso de 5%, 10%, 15%, 20% e 25%, os péletes foram recobertos com um revestimento hidrofóbico (Surelease); e 30% com um revestimento hidrofóbico (Surelease) e um revestimento colorido (Opadry). Um exemplo da formulação com 30% de aumento de peso com o revestimento hidrofóbico e o revestimento colorido está registrado na tabela a seguir.

TABELA 3D Fórmula de pélete revestido para 30% de aumento de peso As formulações de naltrexona HCI revestidas do exemplo 3 foram preparadas de acordo com o seguinte processo: Processo 1. Dispersão do Revestimento funcional: Diluir a suspensão de Surelease a 15% (peso/peso) misturando água. 2. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter uma dispersão de 10% (peso/peso). 3. Revestimento funcional: Aspergir a dispersão de Surelease sobre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: 8,6 a 9,6 m/s • Temperatura do arde entrada: de 40 a 50° C • Taxa de dispersão do borrifador: de 9 a 14,8 g/min Amostras foram tiradas quando a quantidade teórica de dispersão foi aspergida a 5%, 10%, 15%, 20%, 25% e 30% de aumento de peso (aproximadamente 6,05,12,1,18,15,24,2 e 30,25 mg de Surelease por unidade, respectivamente). 4. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: de 8,6 a 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: 47° C • Taxa de dispersão do borrifador: 9,0 g/min 5. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha de 14 US e uma peneira de malha de 20 US. Recolher o material retido na peneira de malha 20 US como o produto desejado. 6. Cura: Colocar os péletes separados e as amostras em um fomo a 45° C, durante 24 horas.

Dissolução in vitro As formulações recobertas com revestimento hidrofóbico (Surelease) e revestimento colorido (Opadry), preparadas de acordo com o exemplo 3, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 3e, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,6,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 3E

Os resultados mostram que, em geral, a dissolução dos péletes de naltrexona diminuiu com os níveis mais altos de revestimento polimérico. Processo de violação simulada e dissolução: As formulações, preparadas de acordo com o exemplo 3, foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, submetidas ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados de dissolução para 45 minutos estão registrados na tabela 3F. No processo de violação, os péletes de naltrexona, revestidos e não-revestidos, foram moídos separadamente com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 3F

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas. Os resultados estão registrados na tabela 3G a seguir: Os resultados da razão entre esmagados e intactos: TABELA 3G

Como é possível ver nos resultados de dissolução acima, conforme aumenta o nível de revestimento, a quantidade de naltrexona liberada pelos péletes intactos diminui significativamente (de mais de 18% para menos de 2% em 36 horas), contudo, quando esmagado, aproximadamente 50% do antagonista é liberado e a razão entre esmagados e intactos aumenta significativamente.

Depois de revestidos, os péletes intactos de 8 mg demonstraram uma diminuição significativa na liberação de naltrexona, quando comparados aos péletes não-revestidos intactos. No entanto, a liberação dos péletes revestidos esmagados de 8 mg é mais alta, quando comparada à dos péletes não-revestidos de 2 mg. EXEMPLO 4 Péletes de naltrexona HCI de 8 ma revestidos de copolímero metacrílico No exemplo 4, os péletes contendo 8 mg de naltrexona foram preparados como no exemplo 3, mas revestidos com copolímero metacrílico (Eudragit RS 30D) em vários níveis (5%, 10%, 15%, 20% e 25% em aumento de peso). A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 4 está registrada na tabela 4A abaixo: TABELA 4A Fórmula de pélete A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 4 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Moaaem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico moído, ácido esteárico e BHT em um misturador em V. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla-rosca (Leistritz ZSE-27) com a mistura da etapa 2, a uma velocidade de 3,9 kg/h. Extrudar a mistura, a uma temperatura de barril entre 95° C e 100° C, em filamentos de aproximadamente 1 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes de aproximadamente 1 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC; como o produto desejado.

Dissolução in vitro As formulações não-revestidas, preparadas de acordo com o exemplo 4, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 4B, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,6,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 4B

Processo de violação simulada e dissolução As formulações, preparadas de acordo com o exemplo 4, foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, submetidas ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados de dissolução para 45 minutos estão registrados na tabela 4C. No processo de violação, os péletes não-revestidos de naltrexona foram moídos com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó, para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados;

TABELA 4C

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a dissolução dos péletes esmagados em 45 minutos e a dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Os resultados da razão entre esmagados e intactos: 57%/18,7%=3,0 Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 4 e registrados na tabela 4A, foram depois recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com aumentos de peso de 5%, 10%, 15% e 20%, os péletes foram recobertos com um revestimento hidrofóbico (à base de Eu-dragit); e 25% com um revestimento hidrofóbico (à base de Eudragit) e um revestimento colorido (Opadry). Um exemplo da formulação com 25% de aumento de peso com o revestimento hidrofóbico e o revestimento colorido está registrado na tabela a seguir.

TABELA 4D Fórmula de pélete revestido para 25% de aumento de peso As formulações de naltrexona HCI revestidas do exemplo 4 foram preparadas de acordo com o seguinte processo: Processo 1. Dispersão do Revestimento funcional: Misturar Eudragit RS 30D com citrato de trietila para plastificar durante 15 minutos. Dispersar Cab- O-Sil em água suficiente para se obter um total de 20% (peso/peso) de dispersão de sólidos. Adicionar a dispersão de Cab-O-Sil à mistura de Eudragit. 2. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter cerca de 10% (peso/peso) de dispersão. 5 3. Revestimento funcional: Aspergir a dispersão de Eudragit so- bre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: 8,5 a 9,5 m/s ] · Temperatura do ar de entrada: 35° C • Taxa de dispersão do borrifador. 14 g/min Amostras foram tiradas quando a quantidade teórica de dispersão foi aspergida a 5%, 10%, 15%, 20% e 25% de aumento de peso. 4. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, > aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar. 8,5 m/s • Temperatura do ar de entrada: de 35 a 45° C • Taxa de dispersão do borrifador 8,5 g/min ) 5. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha 14 US e uma peneira de malha 20 US. Recolher o material retido na peneira de malha 20 US como o produto desejado. 6. Cura: Colocar os péletes separados e as amostras em um forno a 45° C, durante 24 horas. ί Os péletes revestidos com 5%, 10%, 15% e 20% de aumento de peso foram preparados de acordo com a fórmula e procedimento de 20% usando 6,05,12,1,18,15 e 24,2 mg de Eudragit RS30D (sólidos) por unidade, respectivamente.

Dissolução in vitro As formulações revestidas com revestimento hidrofóbico, preparadas de acordo com o exemplo 4, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 4E, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,6,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 mi de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 4E

Os resultados mostram que, em geral, a dissolução dos péletes de naltrexona diminuiu com os níveis mais altos de revestimento polimérico. Processo de violação simulada e dissolução As formulações, preparadas de acordo com o exemplo 4, foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, submetidas ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados de dissolução para 45 minutos estão registrados na tabela 4F. No processo de violação, os péletes de naltrexona, revestidos e não-revestidos, foram moídos separadamente com um almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 4F

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas. Os resultados estão registrados na tabela 4G a seguir: Resultados: TABELA 4G

Como é possível ver nos resultados de dissolução acima, conforme o nível de revestimento aumenta, a quantidade de naltrexona liberada pelos péletes intactos diminui significativamente (de mais de 18% para aproximadamente 1% ou menos em 36 horas); contudo, quando esmagados, aproximadamente 50% do antagonista é liberado, aumentando a razão entre esmagados e intactos.

Este produto mostra que acrescentar um revestimento tem o resultado de diminuir sígnificantemente a liberação da naltrexona dos péletes intactos, apesar de manter a capacidade de liberar quantidades expressivas de antagonista dos péletes esmagados. EXEMPLO 5 No exemplo 5, a formulação do exemplo 4 foi repetida em escala piloto em condições de Boas Práticas de Fabricação (GMP) e usada para uma avaliação in vivo.

Os péletes contendo 8 mg de naltrexona foram preparados de acordo com o exemplo 4 e recobertos com um revestimento hidrofóbico, com 15% de aumento de peso {à base de Eudragit RS 30D). A seguir, cápsulas do tamanho no 2 foram preenchidas com tais péletes. A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 5 está registrada na tabela abaixo: TABELA 5A

Os péletes não-revestidos do exemplo 5 foram preparados pelo processo a seguir: Processo 1. Moaqem: passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico moido, ácido esteárico e BHT em um misturador em v. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla-rosca (Leistritz ZSE-27) com a mistura da etapa 2, a uma velocidade de 4,0 kg/h a 4,8 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barril entre 80° C e 100° C, em filamentos variando de 0,8 mm a 1,2 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes variando de 0,8 mm a 1,4 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado.

Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 5 e registrados na tabela 5a, depois, foram recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com um aumento de peso de 15%, os péletes foram recobertos com um revestimento hidrofóbico (à base de Eudragit RS 30D). Os péletes revestidos estão registrados na tabela a seguir: TABELA 5B Fórmula de pélete revestido e encapsulado para 15% de aumento de peso Processo 1. Dispersão do Revestimento funcional: Misturar Eudragit RS 30D com citrato de trietíla para plastificar, durante 15 minutos. Dispersar Cab-O-Sil em água suficiente para se obter um total de 20% (peso/peso) de dispersão de sólidos. Adicionar a dispersão de Cab-O-Sil à mistura de Eudragit. 2. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter cerca de 10% (peso/peso) de dispersão. 3. Revestimento funcional: Aspergir a dispersão de Eudragit sobre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 9 kg u-sando um processador tipo leito fluido (GPCG-15), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Fluxo do ar: 700 a 780 CFM

• Temperatura do ar de entrada: 35° C • Taxa de dispersão do borrifador: de 115 a 135 g/min 4. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: • Fluxo do ar: 750 a 760 CFM

• Temperatura do arde entrada: de 35 a 45° C • Taxa de dispersão do borrifador: de 75 a 95 g/min 5. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 14 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado. 6. Encapsulação: Encher cápsulas gelatinosas duras com os péletes separados chegando ao peso de 149,7 mg.

Dissolução in vitro (péletes intactos) As formulações recobertas com revestimento hidrofóbico no e-xemplo 5, na forma de péletes a granel e de péletes encapsulados, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 5C, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4, 8,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 5C

Processo de violação simulada e dissolução (péletes esmaaadosl As formulações preparadas de acordo com o exemplo 5 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução a seguir. No processo de violação, os péletes de naltre-xona revestidos foram moídos com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 5D ' Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas. Os resultados estão registrados abaixo.

Os resultados da razão entre esmagados e intactos: 46,4/0,8=58,0 Estudo in vivo da biodisoonibilidade e da farmacocinética humana As cápsulas fabricadas de acordo com o processo e a fórmula do exemplo acima foram usadas em um estudo clínico para determinar a farmacocinética e a biodisponibilidade das formulações MEMs, sob condições diferentes, e, depois, comparadas à farmacocinética e à biodisponibilidade dos comprimidos de naltrexona de liberação imediata. A sujeitos humanos foram administradas, em jejum, cápsulas intactas de MEMs de naltrexona HCI (1 cápsula ou 5 cápsulas); MEMs esmagadas de naltrexona HCI (teor de 1 cápsula moída); uma forma de dosagem em comprimido de liberação imediata de naltrexona HCI; e, em estado alimentado, 1 cápsula MEMs intacta. O estudo é aberto, de dose única, com cinco vias, cruzado, em 15 sujeitos saudáveis, com 14 dias de eliminação entre os tratamentos. Os tratamentos foram desenvolvidos da seguinte maneira: A. cápsula MEM de naltrexona de 1 x 8 mg, intacta, em jejum. B. cápsula MEM de naltrexona 1 x 8 mg, com o teor da cápsula esmagado, em jejum C. cápsula MEM de naltrexona 1 x 8 mg, intacta, em estado alimentado. D. cápsula MEM de naltrexona 5 x 8 mg (40 mg), intacta, em jejum. E. comprimidos MEM de naltrexona 2 x 0,5 mg (1 mg) de liberação imediata, em jejum.

Concentrações plasmáticas mostram que há uma liberação muito pequena de naltrexona quando os péletes MEM de naltrexona são tomados intactos. A concentração de naltrexona (pg/ml) por dados da curva de tempo está representada na Figura 2. Os níveis plasmáticos de naltrexona aumentaram substancialmente quando os péletes de naltrexona foram tomados esmagados ou moídos, por via oral, em jejum. Na Cmax média, a razão MEMs esmagadas (N=14) / cápsulas MEMs intactas (N=15) é de 112,34. Analogamente, na AUC + média, a razão MEMs esmagadas (N=14) / cápsulas MEMs intactas (N=15) é de 31,55.

Uma comparação entre in vitro e in vivo das MEMs não-revestidas do exemplo 1 e as MEMs revestidas do exemplo 5 está demonstrada na tabela 5E e na 5F a seguir TABELA 5E

* normalizado dos dados 5 * 8 mg TABELA 5F EXEMPLO 6 MEMs de naltrexona HCI de 2 ma revestidas com copolímero metacrílico A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 6 está registrada na tabela 6a abaixo: TABELA 6A Fórmula de pélete A formulação de naltrexona HCI do exemplo 6 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Moaqem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico moído, ácido esteárico e BHT em um misturador em v. 3. Extrusão: Abastecer contínuamente uma extrusora dupla- rosca (Leistritz ZSE-27) com a mistura da etapa 2, a uma velocidade de 2,9 kg/h a 4,8 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barri! entre 95° C e 105° C, em filamentos de, aproximadamente, 1 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes de aproximadamente 1 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado.

Dissolução in vitro (péletes intactos) As formulações preparadas de acordo com o exemplo 6 tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 6B, quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,18,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de 900 ml deSIF. 4. Método analítico: Cromatografia liquida de alta eficiência Resultados: TABELA 6B

Processo de violação simulada e dissolução (péletes esmagados) As formulações preparadas de acordo com o exemplo 6 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Os resultados de dissolução para 1 hora estão registrados na tabela 6c. No processo de violação, os péletes de nal-trexona foram moídos com um almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 6C

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Razão entre esmagados e intactos: 31 %/5,3%=5,8:1 Os péletes de naltrexona HCl preparados de acordo com o e-xemplo 6 e registrados na tabela 6A, depois, foram recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com um aumento de peso de 15%, os péletes foram recobertos com um revestimento hidrofóbico (à base de Eudragit RS 30D). A formulação com um aumento de peso de 15% está registrada na tabela a seguir: TABELA 6D Fórmula de pélete revestido para 15% de aumento de peso As formulações de naltrexona HCl revestidas do exemplo 6 foram preparadas de acordo com o seguinte processo: Processo 1. Dispersão do Revestimento funcional: Misturar Eudragit RS 30D com citrato de trietila para plastificar, durante 15 minutos. Dispersar Cab-O-Sil em água suficiente para se obter um total de 20% (peso/peso) de dispersão de sólidos. Adicionar a dispersão de Cab-O-Sil à mistura de Eu-dragit, 2. Revestimento funcional: Aspergir a dispersão de Eudragit sobre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: 35° C • Taxa de dispersão do borrifador 8,8 g/min 3. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha 14 US e uma peneira de malha 20 US. Recolher o material retido na peneira de malha 20 US como o produto desejado.

Dissolução in vitro (péletes intactos) As formulações recobertas com revestimento hidrofóbico preparadas de acordo com o exemplo 6 tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 6E quando submetidas ao método de teste de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 6E O limite de detecção é 0,6% Processo de violação simulada e dissolução (péletes esmagados) As formulações revestidas preparadas de acordo com o exemplo 6 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução a seguir. Os resultados de dissolução para 1 hora estão registrados na tabela 6F. No processo de violação, os péletes de naltrexona foram moídos com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Método de dissolução: igual ao acima Resultados: TABELA 6F

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 1 hora e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Razão entre esmagados e intactos: 7%/0,6%=12 (nota: como não foi observada nem detectada qualquer quantidade de naltrexona nos péletes intactos, a razão entre esmagados e intactos poderia ser muito maior do que 12). EXEMPLO 7 MEMs de naltrexona HCI de 8 mg revestidas de copolímero metacrílico seguido de Surelease No exemplo 7, foi preparado um revestimento para as MEMs em duas etapas sequenciais, a primeira com Eudragit RS 30D, com um aumento de peso de 15%, seguida por Surelease com um aumento de peso adicional de 10% (com base nos péletes não-revestidos extrudados). Os péletes contendo 8 mg de naltrexona, preparados como no exemplo 5, foram revestidos com um copolímero metacrílico (Eudragit RS 30D), com um aumento de peso de 15%, seguido de etilcelulose (Surelease), com um aumento de peso de 10%. Este produto mostra uma diminuição significativa na liberação de naltrexona dos péletes intactos, embora acentue a liberação maior dos péletes esmagados. A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 7 está registrada na tabela 7A abaixo: TABELA 7A Fórmula de pélete A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 7 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Moaqem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 1.6 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool estearílico moído, ácido esteárico e BHT em um misturador em v. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupia-rosca (Leistritz ZSE-27) com a mistura da etapa 2, a uma velocidade de 4,0 kg/h a 4,8 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barril entre 85° C e 90° C, em filamentos variando de 0,8 mm a 1,2 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletização: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes variando de 0,8 mm a 1,4 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado.

Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 7 e registrados na tabela 7A, depois, foram recobertos com um revestimento hidrofóbico. Os péletes foram revestidos com um copolímero me-tacrílico para um aumento de peso de 15% e, em seguida revestidos com etilcelulose para um aumento de peso de 10% (com base no pélete não-revestido). Os péletes revestidos estão registrados na tabela a seguir: TABELA 7B Fórmula de pélete revestido com copolímero metacrílico com um aumento de peso de 15%, seguido de etilcelulose com um aumento de peso de 10% A formulação de naltrexona HCI revestida foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Dispersão do Revestimento metacrílico: Misturar Eudragit RS 30D com citrato de trietila para plastificar, durante 15 minutos. Dispersar Cab-O-Sil em água suficiente para se obter um total de 20% (peso/peso) de dispersão de sólidos. Adicionar a dispersão de Cab-O-Sil à mistura de Eudragit. 2. Dispersão do Revestimento de etilcelulose: Misturar Surelea-se em água suficiente para se obter um total de 15% (peso/peso) de dispersão de sólidos. 3. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter cerca de 10% (peso/peso) de dispersão. 4. Revestimento metacrílico: Aspergir a dispersão de Eudragit sobre os péletes de naltrexona preparados acima, em uma escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: de 8,8 a 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: 35° C • Taxa de dispersão do borrifador: 9,6 g/min 5. Revestimento de etilcelulose: Ao completar o revestimento de Eudragit, aspergir a dispersão de Surelease sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: de 40° C a 45° C • Taxa de dispersão do borrifador: de 9,2 a 9,6 g/min 6. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: »Fluxo do ar: de 8,8 a 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: 50° C • Taxa de dispersão do borrifador. 9,3 g/min 7. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha 14 US e uma peneira de malha 20 US. Recolher o material retido na peneira de malha 20 US como o produto desejado.

Dissolução in vitro (péletes intactos) As formulações recobertas com revestimento hidrofóbico (revestimento de copolímero metacrílico e revestimento de etilcelulose), preparadas de acordo com o exemplo 7, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 7C, quando submetidas ao método de dissolução in vitro a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de SIF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA7C *abaixo do limite de detecção (0,15%) Processo de violação simulada e dissolução (péletes esmagados) As formulações preparadas de acordo com o exemplo 7 foram submetidas a um processo de violação simulada e, depois, ao método de teste de dissolução a seguir. No processo de violação, os péletes de naltre-xona revestidos foram moídos com almofariz e pilão (24 batidas) e transformados em pó para este estudo de dissolução. Os resultados de dissolução estão registrados na tabela 7D. Método de dissolução: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 45 minutos 3. Meio: 700 ml de SGF 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 7D

Razão entre esmagados e intactos A razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de péletes esmagados em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de péletes intactos em 36 horas.

Razão entre esmagados e intactos: 92,5 EXEMPLO 8 MEMs de naltrexona HCI de 8 mg revestidas, primeiro, de Surelease e. depois, de copolímero metacrílico Os péletes contendo 8 mg de naltrexona foram preparados como no exemplo 5 e revestidos com etilcelulose (Surelease), com um aumento de peso de 10%, seguido de copolímero metacrílico (Eudragit RS 30D), com um aumento de peso de 15% (com base nos péletes não revestidos). Este produto mostra uma diminuição significativa na liberação de naltrexona dos péletes intactos, embora acentue a liberação maior dos péletes esmagados. A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 8 está registrada na tabela 8A abaixo: TABELA 8Α Fórmula de pélete A formulação de naltrexona HCI não-revestida do exemplo 8 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Moaaem: Passar os flocos de álcool estearílico em um moinho oscilatório equipado com uma peneira de malha 16 para se obter um pó fácil de misturar. 2. Mistura: Misturar naltrexona HCI, Eudragit RSPO, álcool este-arílico moído, ácido esteárico e BHT em um misturador em v. 3. Extrusão: Abastecer continuamente uma extrusora dupla-rosca (Leístritz ZSE-27) com a mistura da etapa 2, a uma velocidade de 4,0 kg/h a 4,8 kg/h. Extrudar a mistura a uma temperatura de barril entre 85° C e 90° C, em filamentos variando de 0,8 mm a 1,2 mm de diâmetro. Recolher os filamentos extrudados em um transportador. 4. Esfriamento: Deixar esfriar os filamentos no transportador. 5. Peletizaçáo: Com um peletizador, cortar os filamentos esfriados em péletes variando de 0,8 mm a 1,4 mm de comprimento. 6. Separação: Separar os péletes com um separador vibratório, usando uma peneira de malha 16 TBC e uma peneira de malha 26 TBC. Recolher o material retido na peneira de malha 26 TBC como o produto desejado.

Os péletes de naltrexona HCI, preparados de acordo com o e-xemplo 8 e registrados na tabela 8A, depois, foram recobertos com um revestimento hidrofóbico. Com um aumento de peso de 10%, os péletes foram revestidos com etilcelulose e, a seguir, para um aumento de peso de 15% (com base nos péletes não-revestidos), revestidos com copolímero metacrí-lico. Os péletes revestidos estão registrados na tabela a seguir: TABELA 8B Fórmula de pélete revestido com etilcelulose com um aumento de peso de 10% seguido de copolímero metacríiico com um aumento de peso de 15% A formulação de naltrexona HCI revestida do exemplo 8 foi preparada pelo processo a seguir: Processo 1. Dispersão do Revestimento de etilcelulose: Misturar Surelea-se em água suficiente para se obter um total de 15% (peso/peso) de dispersão de sólidos. 2. Dispersão do Revestimento metacríiico: Misturar Eudragit RS 30D com citrato de trietila para plastificar, durante 15 minutos. Dispersar Cab-O-Sil em água suficiente para se obter um total de 20% (peso/peso) de dispersão de sólidos. Adicionar a dispersão de Cab-O-Sil à mistura de Eudragit. 3. Dispersão do Revestimento colorido: Misturar Opadry com água para obter cerca de 10% (peso/peso) de dispersão. 4. Revestimento de etilcelulose: Aspergir a dispersão de Surele-ase sobre os péletes revestidos na escala de 700 g, usando um processador tipo leito fluido (GPCG-1), com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: de 9,0 a 9,2 m/s • Temperatura do arde entrada: 50° C • Taxa de dispersão do borrifador: 10 g/min 5. Revestimento metacríiico: Ao completar o revestimento de Surelease, aspergir a dispersão de Eudragit sobre os péletes de naltrexona preparados acima, usando um processador tipo leito fluido, com o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: 9,0 m/s • Temperatura do ar de entrada: 35° C • Taxa de dispersão do borrifador: 10,7 g/min 6. Revestimento colorido: Ao completar o revestimento funcional, aspergir a dispersão de Opadry sobre os péletes revestidos, usando o seguinte conjunto de parâmetros: • Velocidade do ar: de 750 a 760 CFM

• Temperatura do ar de entrada: 50° C • Taxa de dispersão do borrifador: 9,2 g/min 7. Separação: Separar os péletes usando uma peneira de malha 14 US e uma peneira de malha 20 US. Recolher o material retido na peneira de malha 20 US como o produto desejado. 8. Cura: Pôr os péletes separados no forno a 45° C, retirar uma porção após 24 horas e o material restante após 48 horas.

Dissolução in vitro (péletes intactos) As formulações recobertos com revestimento hidrofóbico (revestimentos de copolímero metacrílico e de etilcelulose), preparadas de acordo com o exemplo 8, tiveram os seguintes resultados registrados na tabela 8C, quando submetidas ao método de dissolução a seguir. Método: 1. Aparelho USP Tipo II (pá) a 50 rpm e 37° C. 2. Tempo de amostragem: 1,2,4,8,12,24,36 horas 3. Meio: 700 ml de SGF, durante uma hora, seguido de uma mudança para 900 ml de STF. 4. Método analítico: Cromatografia líquida de alta eficiência Resultados: TABELA 8C

REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Forma de dosagem oral farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) partículas compreendendo (i) um núcleo contendo um antagonista opióide disperso em uma matriz, que foi extrudada por fusão, em que a matriz compreende entre 1 % e 80% em peso de um ou mais do primeiro material hidrofóbico farma-ceuticamente aceitável; e (ii) uma camada de revestimento de um segundo material hidrofóbico, em uma quantidade de 2% a 30% em peso, com base no peso da partícula; e (b) partículas compreendendo um agonista opióide: sendo que o antagonista opióide é selecionado do grupo que consiste em naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levalorfan, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas de quaisquer dos precedentes; sendo que o agonista opióide é selecionado do grupo que consiste em alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezi-tramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeina, dihidromorfina, dimen-oxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, hidro-codona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, levorfanol, levofenacil-morfano, lofentanila, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, meto-pon, morfina, miropeína, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperi-dina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxife-no, sufentanila, tilidina, tramadol, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas de quaisquer dos precedentes; sendo que o primeiro e o segundo material hidrofóbico são selecionados do grupo que consiste em um polímero celulósico, polímero e co-polímero acrílico, polímero e copolímeros de ácido metacrílico, goma-laca, zeína, óleo de rícino hidrogenado, óleo vegetal hidrogenado, e misturas de quaisquer dos precedentes; sendo que o diâmetro médio do núcleo das partículas compreendendo um antagonista opióide é de 100 pm a 2500 pm; sendo que a forma de dosagem é preparada tal que a camada de revestimento de um segundo material hidrofóbico sobre as partículas reduz a liberação e absorção intestinal do antagonista opióide após a forma de dosagem intacta ser administrada a um paciente, em comparação a uma forma de dosagem com as mesmas partículas sem a referida camada de revestimento; e sendo que a forma de dosagem é preparada tal que a razão entre esmagados e intactos é maior nas partículas revestidas do tipo (a), em comparação as mesmas partículas sem a camada de revestimento; sendo que a razão entre esmagados e intactos é a razão entre a porcentagem de dissolução de partículas esmagadas em 45 minutos e a porcentagem de dissolução de partículas intactas em 36 horas.

2. Forma de dosagem oral farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que, nas partículas compreendendo um agonista opióide, o referido agonista opióide está disperso em um terceiro material hidrofóbico.

3. Forma de dosagem oral farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão do agonista opióide para o antagonista opióide é de 1:1 a 50:1 em peso.