CN101045044A - 硫普罗宁肠溶缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
一种硫普罗宁肠溶缓释制剂，主要包含主药硫普罗宁与药用赋形剂，药用赋形剂包括缓释材料、肠溶包衣材料，各成份的重量百分含量为：硫普罗宁为3～65％、缓释材料5～90％、肠溶包衣材料3～30％。经稳定性试验证明，本发明硫普罗宁肠溶缓释制剂处方合理，质量稳定。通过缓释技术，使本发明药物缓慢释放，减少硫普罗宁对胃肠道的直接刺激性，从而减少其副作用尤其是严重胃肠道反应的发生，使患者更易耐受，利于长期治疗。由于使用了肠溶缓释技术，所以使得硫普罗宁在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免硫普罗宁引起的恶心、腹痛、腹泻等消化道的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫普罗宁肠溶缓释制剂，属于化学药物制剂领域。
背景技术
硫普罗宁(英文名称：Tiopronin)为一种代谢改善解毒剂，其分子式：C5H9NO3S，分子量：163.20，结构式如下：
硫普罗宁可用于恢复肝脏功能和慢性肝炎患者的辅助治疗。动物试验表明，硫普罗宁对四氯化碳、乙醇及D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝损伤，具有防止作用。可保护肝线粒体结构，改善其功能。本品对TAA(硫代乙酰胺)、CCl4(四氯化碳)所造成动物急性肝损伤模型中血清AST、ALT升高有降低作用，对慢性肝损伤模型引起的甘油三酯的蓄积有抑制作用；可以促进肝糖元合成，抑制胆固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。硫普罗宁是临床常用药物，国内现有剂型有普通胶囊、注射剂等，口服制剂每天服用3次，因而给患者尤其是慢性病人，长期服药的患者带来诸多不便，且服药次数多往往造成药物浓度在体内波动性大的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫普罗宁肠溶缓释制剂。通过缓释技术，使药物缓慢释放，减少硫普罗宁对胃肠道的直接刺激性，尤其是对胃粘膜的刺激，从而减少其副作用。
本发明是这样实现的，硫普罗宁肠溶缓释制剂，主要包含主药硫普罗宁与药学上可以接受的药用赋形剂，药用赋形剂包括缓释材料、肠溶包衣材料，各成份的重量百分含量为：硫普罗宁为3～65％、缓释材料5～90％、肠溶包衣材料3～30％。
本发明硫普罗宁肠溶缓释制剂中所用的缓释材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆；乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯；山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕榈酯。
本发明硫普罗宁肠溶缓释制剂中所用的肠溶包衣材料为聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、玉米阮、虫胶或二酮呱嗦聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。
本发明硫普罗宁肠溶缓释制剂的制备方法：
1、硫普罗宁、填充剂、缓释材料分别过100目筛，备用。
2、称取处方量的硫普罗宁、填充剂、缓释材料充分均匀，加入适量的粘合剂制成软材，20目筛制粒，50℃鼓风干燥4小时；18目筛整粒，加入润滑剂充分混匀。
3、取颗粒检验。
4、压片。
5、化验。
6、包肠溶衣。
硫普罗宁肠溶缓释制剂，通过缓释技术，使药物缓慢释放，减少硫普罗宁对胃肠道的直接刺激性，从而减少其副作用尤其是严重胃肠道反应的发生，使患者更易耐受，利于长期治疗。由于使用了肠溶缓释技术，所以使得硫普罗宁在胃中不崩解，不对胃粘膜造成刺激，可以避免硫普罗宁引起的恶心、腹痛、腹泻等消化道的不良反应。
根据《药物稳定性试验指导原则》(中国药典2005年版二部附录XIX)，对硫普罗宁肠溶缓释制剂样品进行了影响因素试验、加速试验、长期试验。重点考察了样品的性状、释放度、有关物质和含量，并对加速试验6个月及长期试验12月样品进行了微生物限度检查，其中有关物质检查采用高效液相色谱法、含量测定采用化学滴定法。结论如下：
1.影响因素试验：对本发明硫普罗宁缓释制剂在高温、光照下放置5、10天有关物质有所增加，含量有所下降，其他有关的各项指标均无明显变化；对本品在高湿条件下放置5、10天，有关的各项指标均无明显变化，故本品应遮光、密闭，在阴凉处保存。
2.加速试验：本发明硫普罗宁缓释制剂在40℃±2℃、、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，有关的各项指标未见明显变化。加速试验6个月的样品微生物限度检查均符合规定。
3.长期试验：本发明硫普罗宁缓释制剂在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验12个月，有关的各项指标未见明显变化，长期试验12个月的样品微生物限度检查均符合规定。
具体实施方式
实施例1.
硫普罗宁片的制备：
处方：
原辅料名称 (1000片用量)
硫普罗宁 300.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。
溶出度测定：
照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法(二)法)，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为溶剂，转速为每分钟100转，经5、10、15、30、45分钟，分别精密量取10ml，并及时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8)10ml，样品滤过，取续滤液测定，测定结果见附图1所示。结果表明，硫普罗宁片速释效应明显。
实施例2.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
羟丙甲纤维素K4MCR 100.0g
羟丙甲纤维素K100MCR 75.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
肠溶衣层处方：
乙基纤维素 60.0g
聚乙二醇4000 28.0g
95％乙醇 2000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素K4MCR、羟丙甲纤维素K100MCR充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。喷包衣液、包肠溶衣。
释放度测定(适用于实施例2～11)：
照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第二法(二)法)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经2小时，供试片均不得有裂缝或崩解现象。精密量取10ml，滤过，取续滤液测定，释放量不得过标示量的10％；取上述供试片随即加入磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml，转速不变，继续依法操作，经一定时间分别精密量取溶液10ml，并及时在操作容器中补充相同温度的磷酸盐缓冲液(pH6.8)10ml，取续滤液测定。
结果表明，经硫普罗宁∶羟丙甲纤维素K4MCR∶羟丙甲纤维素K100MCR为3∶1∶0.75制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持12小时。见附图2所示。
实施例3.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
羟丙甲纤维素K4MCR 100.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
肠溶衣层处方：
聚丙烯酸树脂II号 62.5g
聚乙二醇1000 10.0g
聚乙二醇6000 10.0g
95％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素K4MCR充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶羟丙甲纤维素K4MCR为3∶1制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图3所示。
实施例4.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
山嵛酸甘油酯 100.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
肠溶衣层处方：
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 65.0g
柠檬酸三乙酯 6.5g
95％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、山嵛酸甘油酯充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶山嵛酸甘油酯为3∶1制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图4所示。
实施例5.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
海藻酸钠 175.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
肠溶衣层处方：
聚丙烯酸树脂 35g
醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 35g
柠檬酸三乙酯 7.0g
95％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶海藻酸钠为3∶1.75制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图5所示。
实施例6.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
卡波姆934 175.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
硬脂酸镁 6.0g
肠溶衣层处方：
醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 65.0g
羟丙甲级纤维素 6.5g
85％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、卡波姆934、硬脂酸镁充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶卡波姆934为3∶1.75制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图6所示。
实施例7.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
卡波姆940 150.0g
十八醇 50.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
微粉硅胶 3.0g
肠溶衣层处方：
醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 65.0g
聚乙二醇6000 6.5g
85％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、卡波姆940、十八醇、微粉硅胶充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶卡波姆940∶十八醇为3∶1.5∶0.5制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图7所示。
实施例8.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
卡波姆940 150.0g
十六醇 50.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
微粉硅胶 3.0g
肠溶衣层处方：
醋酸纤维素邻苯二甲酸酯 65.0g
聚乙二醇1000 6.5g
85％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、卡波姆940、十六醇、微粉硅胶充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶卡波姆940∶十六醇为3∶1.5∶0.5制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图8所示。
实施例9.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
羟丙甲纤维素K4MCR 100.0g
乙基纤维素 20.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
微粉硅胶 3.0g
肠溶衣层处方：
聚丙烯酸树脂 70.0g
羟丙甲级纤维素 7.0g
85％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素K4MCR、乙基纤维素充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶羟丙甲纤维素K4MCR∶乙基纤维素为3∶1∶0.2制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图9所示。
实施例10.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
缓释层处方：
硫普罗宁 300.0g
羟丙甲纤维素K4MCR 100.0g
丙烯酸树脂 20.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
微粉硅胶 3.0g
肠溶衣层处方：
丙烯酸树脂 70.0g
柠檬酸三乙酯 7.0g
85％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素K4MCR、丙烯酸树脂充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的微粉硅胶充分混匀，压片。包肠溶衣。
结果表明，经硫普罗宁∶羟丙甲纤维素K4MCR∶丙烯酸树脂为3∶1∶0.2制备的硫普罗宁缓释片具有明显的缓释特性。见附图10所示。
实施例11.
硫普罗宁肠溶缓释片的制备(1000片量)
速释层处方：
硫普罗宁 300.0g
微晶纤维素 50.0g
预胶化淀粉 50.0g
15％聚维酮K30乙醇溶液 150ml
硬脂酸镁 6.0g
缓释包衣层
丙烯酸树脂 40g
异丙醇 500ml
肠溶衣层处方
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 65g
聚乙二醇1000 6.5g
95％乙醇 1000ml
制备工艺：
称取处方量的硫普罗宁、微晶纤维素、预胶化淀粉充分均匀，加入适量粘合剂制成软材，制粒，50℃鼓风干燥；整粒，加入处方量的硬脂酸镁充分混匀，压片。包缓释衣层，肠溶衣层。
结果表明：硫普罗宁普通片剂，经缓释包衣液包衣，肠溶包衣液包衣，根据缓释包衣使片剂增重的比例1％～60％，可以控制药物的释放。见附图11所示。
实施例在胃肠液中的释放
1、胃酸中的释放(％)
| 溶出介质 | 0.1mol/L HCL | |
| 溶出时间 | 60分钟 | 120分钟 |
| 实施例1 | 98.2 | 97.5 |
| 实施例2 | 1.2 | 1.5 |
| 实施例3 | 0.8 | 1.1 |
| 实施例4 | 2.0 | 2.2 |
| 实施例5 | 1.3 | 1.5 |
| 实施例6 | 0.9 | 1.6 |
| 实施例7 | 1.8 | 2.0 |
| 实施例8 | 1.4 | 1.4 |
| 实施例9 | 1.9 | 2.3 |
| 实施例10 | 0.8 | 1.1 |
| 实施例11 | 1.7 | 1.8 |
结果表明：硫普罗宁肠溶缓释片，具有显著的肠溶特色，在0.1mol/L HCL溶液中，2个小时几乎没有释放出硫普罗宁，避免了胃酸对硫普罗宁的破坏和硫普罗宁对胃的刺激，可以更好的发挥药效。
Claims (3)
1、一种硫普罗宁肠溶缓释制剂，其特征在于主要包含主药硫普罗宁与药用赋形剂，药用赋形剂包括缓释材料、肠溶包衣材料，各成份的重量百分含量为：硫普罗宁为3～65％、缓释材料5～90％、肠溶包衣材料3～30％。
2、根据权利要求1所述的硫普罗宁肠溶缓释制剂，其特征在于缓释材料为羟丙基甲基纤维素、海藻酸盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆；乙基纤维素、聚氧乙烯、丙烯酸树脂、聚乙烯；山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸镁、十八醇、十六醇、硬脂醇、巴西棕榈酯。
3、根据权利要求1所述的硫普罗宁肠溶缓释制剂，其特征在于肠溶包衣材料为聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素、玉米阮、虫胶或二酮呱嗦聚合物，或以上两种或两种以上物质的组合。
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| CN 200610043270 CN101045044A (zh) | 2006-03-27 | 2006-03-27 | 硫普罗宁肠溶缓释制剂 |
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| CN 200610043270 CN101045044A (zh) | 2006-03-27 | 2006-03-27 | 硫普罗宁肠溶缓释制剂 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wei Xiuhua Document name: Notice of application for publication of patent for invention and entry into the substantive examination procedure |
|
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wei Xiuhua Document name: Deemed as a notice of withdrawal (Trial) |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |