JPH01165596A - 安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 次の式Ｉ 〔式中、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフェニ
ルでｉ、Ｒ’はＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは（ＣＨ２）
　−Ｎ”　　　（ここでｍは１．２．３またはｍ　＼Ｂ ４であシそしてＡおよびＢは同一であるかまたは相異な
っていて、水素もしくはＣ１〜ｃ４−アル　゛キルを示
す）であシ、Ｒ２は水素、０１〜ｃ４−アルキルまたは
ベンジルであシ、Ｒ３は水素または０１〜Ｃ４−アルキ
ルであシ、そしてＲ４およびＲ５はそれらを有する原子
と一緒になって、１個の窒素原子および４〜１５個の環
炭素原子をＭしがっＣ１〜Ｃ４−アルコキシによって場
合によシモノ置換またはジ置換される複素環式の単環、
二環または三環式の水素化または部分水素化された環基
を示す〕で表される化合物は価値ある製剤を意味する。

それらは例えはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ！ｇ）
の阻害剤であり、践々の病因による高血圧を抑制するの
に用いることができる。

これら化合物のヌートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）
作用も記載されている（ヨーロッ／”　特許ＡＯｉ２４
３゜６４５号および米国特許出願第２９，９０５号に相
当するドイツ特許出願公開公報筒３，６１０，３９１号
参照）。

式■の化合物は例えばヨーロッパ特許Ａ第７２０２２号
および同特許Ａ第ｓｏ、ｓｏｏ号の各明細書中に開示さ
れている。さらにドイツ特許出願公開公報筒３，６１０
，３９１号明細書に記載の引用例も参照することができ
る。

式Ｉの活性物質は経口投与が好ましい。固形投与形態例
えば錠剤、コーチング錠またはカプセル剤が特に適当で
ある。

本発明によれば式！の活性物質、例えば２−［Ｎ−４（
Ｓ）−１−エトキシカルボニル−６−フェニルプロピル
）−Ｌ−７；ｙ＝ニル−（１Ｂ。

３８．５８　）−２−アザビシクロ［３，３，Ｏ］オク
タン−３−カルボン酸（ラミプリル）は使用する補助剤
、製造法および貯蔵に左右されて製剤中で不安定になる
傾向を示すということが見出された。

製剤中において検出された主要分解生成物は縮合によっ
て製造されそして下記構造式■をＭするジケトピペラジ
ン化合物である。

従って、ラミプリルの主要分解生成物は式［１ａ且 で表されるジケトピペラジン誘導体である。

特に活性物質例えばラミプリルが補助剤との混合物で存
在する場合に、該物質の安定性は適轟な補助剤の選択に
より影響されうろことおよび分解の重大な原因が製造方
法に伴う機械的応力であることが見出された。

下記表に要約の調査結果には、ラミプリルを例にした場
合における分解で生ずる機械的応力の効果が説明されて
いる。

２．５■ラミプリル錠剤を用いた場合における安定性に
及ぼす機械的応力の効果を示している。

ラミプリルのジケトピはラジン誘導体（働３ケ月＋４０
℃　　１３．６　　　７．６　　　　　４．０６ケ月＋
４０℃　　２２．８　　１２．０　　　　　６．４機械
的応力　　　　　大　　　　中　　　　　小上記表中で
比較した３種の製剤は同一組成を有し、補助剤すなわち
マンニトール、微結晶性セルロースおよびナトリウムス
テアリルフマレートを含有する。唯一の相違は製法に包
含される圧縮力（機械的応力）にある。

これらの結果は機械的応力が有意な分解生起因子である
ということを明らかに示している。

また、貯蔵条件が式■の活性物質の安定性に影響すると
いうことも見出された。

分解は温度および水分を増加させることによシ促進され
そして一緒に作用する貯蔵の際のこれら２種の作用によ
って促進される。

例えばラミプリルが、前記影響因子のすべてが一緒にな
って作用する製剤中において分解する傾向は下記の比較
試験において示される。

ａ）圧縮されていない活性物質それ自体、ｂ）いくつか
の補助剤を含有しそして機械的応力（圧縮）の付与され
たラミプリル錠剤。

について応力適用後の活性物質の含量を測定した・ 応力の期間　　　　　初期値に対する含量机び性質　　
　　、オプ９６．オ７１．。

活　　性　　　　　錠　　剤 ６ケ月＋４０℃　　　９９％　　　　　　　５６％６ケ
月＋４０℃　　　９６％　　　　　　（２０％８０Ｘ相
対湿度 使用する錠剤および補助剤はラクトース−水和物、コー
ンスターチ、微結晶性セルロース、ナトリウムデンプン
グリコレート、高分散シリカ、タルクおよびステアリン
酸マグネシウムである。

これらの結果は選択した試験条件の下において圧縮され
ていない活性物質の安定性が良好であるということを明
らかに示している。一般に用いられる錠剤化している補
助剤による圧縮（機械的応力）において、並びに熱およ
び特に水にさらした後においてのみ活性物質含量の減少
が大きい。

式■の活性物質のための好ましい投与形態は、服用量の
個々の調製が可能であシそして患者にとって服用し易い
ことから錠剤である。前記結果から分かるように投与形
態は、特に １、　機械的応力（圧縮力）、 ２、錠剤化している補助剤、 ６、温　度、 ４、水分 が−緒に作用する場合に極めて不安定である。

圧縮形態の製剤を製造する際において機械的応力を回避
することはできないが、補助剤を変えることによって安
定な製剤を得ようとする試みは今までなされてきている
。ラミプリルを例とした場合、具体的にはラミプリルと
融和性のある補助剤を選択することによって製剤を最適
化することが可能であった。このことは応力にさらした
後の下記比較により説明される。

製剤１　　製剤２ 最適化された製剤 ６ケ月　４０℃　　　　　　　５６％　　　　８８．５
％レート　　　　　　　レート 高分散シリカ メルク しかしながら、この方法はそれ自体では錠剤製剤を安定
化させるのに十分ではない。予想外なことに本発明によ
れば重合体状フィルム形成剤による、分解し易い純粋ラ
ミプリルの保護コーチングは機械的不活性化を防止する
といりことが見出された。これらの発見は、少量のコー
チングでさえ機械的応力から活性物質を保護するのに十
分であるので意外でちった。

ざらに本発明によれば、大気湿度の作用下での展剤にお
いて得られるｐＨが弱酸〜弱アルカリ性範囲（５，５〜
８．０〕であることを確実にする緩衝剤とともに式！の
活性物質を混合する場合に経口用に適した安定な錠剤が
得られるということも見出された。

すなわち本発明は式１の活性物質の安定化法に関する。

その方法は活性物質または活性物質含有の混合物を重合
体状保護フィルムで被覆することからなるかまたは水分
存在下の製剤中に弱酸〜弱アルカリ性範囲のｐＨが得ら
れることを確実にする生理学的に許容しうる緩衝剤とと
もに式Ｉの活性物質を混合することからなる。さらに本
発明はこのように重合体状保護フィルムによってまたは
緩衝剤との混合によって安定化された式■の活性物質に
関する。式Ｉの活性物質はそのままでまたは生理学的に
許容しうる塩として存在することができる。

星印（＊）でマークした式ｉの各炭素原子におけるキラ
リティーの中心はＳ配置をＭするのが好ましい。

式■においてＲ，Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が下記の意味： Ｒ：メチルまたはフェニル、 Ｒ１：メチルまたは（ＣＨ２）４−ＮＨ２、Ｒ２：水素
またはエチル、 Ｒ５：水素 をＭしそして Ｒ４およびＲ５がそれらを担持する原子と一緒になって
好ましくは以下の環系 （式中Ｒ５は水素であるのが好ましい）を形成する式■
の活性物質が好ましい。

特に適当な活性物質は以下のとおりである。

式１ａのラミプリル リ 式ｔｂのエナラプリル 式ＩＣのベリンドプリル ダ 式！（ｌのイントラゾリル ■ 式１ｅのリシノプリル 式１　ｆ　（Ｘ＝Ｈ）のキナプリル 式１　ｆ（ｘ＝３．４−ＱＣ！ａ３　）のアラセプリル
式１ｇのトランドラプリル および 式１ｈの０（）ｓ　１３９２８　ｃ ６〜２５チ好１しくは５〜１５俤（被覆すべき活性物質
に対する重ｉ％）程度の低い濃度の保護コーチングが効
果的である。薄フイルムコーチングでさえも、錠剤化法
に慣用の大きな機械的応力（５ＫＮ−３０ＫＮ）から内
容物を保護することかできるとは予想し得なかった。

さらに予想外なことに、保護コーチングを付与する重合
体は安定性に悪い影響を及ぼさずに水溶液として使用す
ることができる。

保護コーチングに適した重合体の例としては以下のもの
を挙げることができる。セルロース誘導体例えばヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　７タ
レート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート　フタレート、セルロースア
セテート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニ
ルピロリドン、陽イオン重合体および陰イオン重合体、
ポリ（メタ）アクリルエステルに基づく天然性を有する
共重合体（Ｆ！ｕｄｒａｇｉｔ＠Ｅ　、　Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ＠Ｆ、　３　Ｑ　Ｄ　）　、メタクリル酸とメチル
メタクリレートとの陰イオン■ 重合体（Ｋｕｄｒａｇｉ℃ＬまたはＳ　、　Ｅｕｃｒａ
ｇｉｔＪＣＬ５ｔＪＤ）およびゼラチン。主として、全
ての生理学的に許容しうる重合体が適当である。

保護コーチングは適当なニーダ−、ミキサーまたはミキ
サーグラニユレータ−を用いて活性物質をフィルム形成
剤の溶液または分散液とともに分散させることによって
行うことができる。

次いで均一に湿った組成物を強制的に篩に通し、そして
乾燥する。乾燥した顆粒を再び篩に通し次いでカプセル
剤または錠剤の製造に用いる。

特に均一なコーチングは流動床で得られる。活性物質の
粒子に重合体の溶液または分散液を空気流として噴霧し
そして乾燥する。これらの被覆された活性物質の顆粒は
、乾燥工程の直後にカプセル剤を充填するためまたは錠
剤を製造するために使用することができる。

しかしながら、最初にニーダ−、ミキサーまたはミキサ
ーグラニユレータ−を用いて活性物質を重合体の溶液ま
たは分散液で湿潤し、次にそれを顆粒化によシ加工して
均一の塊シにし、次いでそれを最終的に流動床中におい
て重合体の溶液またに分散液で被覆することによって前
記の２つの工程を一緒に合一することも可能である。

本発明方法によって保護フィルムで安定化された活性物
質を加工処理してカプセル剤または圧縮投与形態を得る
ことができる。このような製剤は未処理の活性物質を用
いて製造される製剤と比べて安定である。これは錠剤の
場合に最もよく分かるが、そこでは製造中の機械的応力
による安定性の減少がその後の熱に当てた処理後に明ら
かになる。

保護コーチングなしの標準製剤との安定性比較は下記衣
に示すとおりである。

第１表 ２．５ηラミプリル錠剤 安定性比較／保護コーチングの安定化効果応力の性質：
６ケ月＋４０℃ 包装：気密ねじ栓を有するガラス管 微結晶性セルロース　　　４７．００　　　　４７．０
０自由流動性マンニド　　　４９．５０　　　　４９．
１５−ル Ｈａステアリルフｆｆ　　　　　１．００　　　　　１
．００レート 錠剤型ｉ＃、１００．００　　１００．００圧縮力　　
　１０．００ＯＮ　　１０．００ＯＮ下記第２表にはラ
ミプリルのかなシ薄いコーチングが縦の応力を加えた後
でさえも依然として効果的でおるということを示してい
る。

第　　２　　表 ２．５■２ミブリル錠剤 安定性比較 応力の性質：１′２ケ月＋４０℃ 包装：気密ねじ栓を有するガラス管 微結晶性セルロース　　　２５．００　　　　　２５．
００自由流動性マンニ）　　　　７１．５０　　　　　
７１．５４−ル 錠剤重量　　　　１００．００　　　１００．００緩衝
剤の混合による安定化に際して、緩衝剤は活性物質また
は被覆された活性物質とのいずれかと混合される。両タ
イプの安定化法を同時に使用する場合には、その安定化
生活性物質または被覆きれた活性物質は緩衝、＠液で顆
粒化されているかまたは重合体状物質の分散′版もしく
は＠液中に存在している。

水分例えば大気温度または水の存在下における製剤例え
ば錠剤中に設定されるｐＨは５．５〜８．０である。

適当な緩衝物質の例としては、燐酸二水素ナトリウムニ
水化物、クエン酸三ナトリウムニ水化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムおよびトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンがある。

活性物質を適当なミキサー、ニーダ−またはミキサーグ
ラニユレータ−中で均一に湿らせ、次いで顆粒化しそし
て乾燥するかまたは流動床中で活性物質に噴霧しそして
この方法で噴霧顆粒化する際には、緩衝物質を水溶液と
して使用するのが有利である。

緩衝剤との混合によシ得られる安定化効果を重合体状フ
ィルム形成剤による活性物質粒子の保護コーチングと合
−子る場合には特に有利であることが分かった。

これは、粒子を被覆するための溶媒中に緩衝物質をあら
かじめ溶解し、重合体状フィルム形成剤と一緒にして活
性像質の表面に適用するような方法で行うのが最も有利
である。これには粒子コーチングについて記載されたコ
ーチング手ｆ：ｔ−使用する。

緩衝物質Ｏ安定化効果は下記表（第３表）中の比較によ
って説明される。

第　　３　　表 ２．５〜ラミプリル錠剤 安定性比較／緩衝物質の安定化効果 応力の性質：３ｔ月＋４０’Ｃ 包装：気密ねじ栓を有するガラス管 チル）−アミノメタン　　　　−２，５微結晶性セルロ
ース　　　４５，０　　　　　　　４５．ＯＮａＮａス
テアリル ツマ例　１ 安定化された純粋なラミプリルの調製 流動床装置中において純粋ラミプリル８７重量部を５ｔ
強度水溶液としてのヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（以下ＨＰＭＣと称する）１６重量部で顆粒化する。

適当な型の例として■ はＰｈａｒｍａｃｒ＋ａｔ　６０６　筐たはＭｅｔｈｏ
ｃｅｌ”　Ｈ５Ｐｒｅ　−ｍｉｕｍである。その方法は
２つの部分で行われる。最初に純粋なラミプリルを半分
のＨＰＭｃ溶液で顆粒化し次いで５％強度ＨＰＭＯ水溶
液の第２の半分で被覆する。

乾燥温度は約５０℃である。被覆された純粋ラミプリル
は補助剤と混合しそしてカプセルに充填するために使用
するかまたはその他の顆粒化工程を経ないで直接錠剤に
圧縮式れることができる。

実施例　２ 安定化された純粋なラミプリルの調製 純粋ラミプリル９４重量部を適当なニーダ−、ミキサー
またはミキサーグラニユレークー中において均一に湿潤
された組成物が得られる１で１０％強度水溶液としての
ＨＰＭｏ　６重量部とともに分散させる。湿った組成物
をｔ２ｆｉのメツシュサイズを有する篩に通し次いで約
４０℃で乾燥する。乾燥した塊シをα５〜１ｆｉのメツ
シュサイズを有する篩に再び通過する。得られたラミプ
リル顆粒はカプセル剤または錠剤を製造するのに使用す
ることができる。

実施例　６ 安定化された純粋なラミプリルの調製 純粋ラミプリル１重量部およびトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン緩衝物′ｘ１重量部を適当なミキサー
またはミキサーグラニユレータ−中で混合し、次いで十
分な精製水で湿潤させて均一に湿った組成物を調製する
。この湿った組成物全実施例２に記載のようにして顆粒
化する。

実施例　４ 安定化された純粋なラミプリルの鉤裂 純粋ラミプリル９４ｉｆ部に、ポリビニルピロリドン（
例えばＫｏｌｌｌｏｎ”Ｋ　２５　）　６重分部および
炭酸ナトリウム１８．８重量部を適当なミキサーまたは
ミキサーグラニユレータ−中で混合し、次いで十分な精
製水で湿潤きせて均一に湿った組成物を調＃する。この
湿った組成物を実施例２に記載のようにして顆粒化する
。

実施例　５ １０．０００個の２．５　ｒｎｙラミプリル錠剤の製造
８７％純粋２ミプリル（実施例１に記載のようにフィル
ムコーチングとして１６％ＨＰＭＣを含有する）２Ｂ、
７ｆ、微結晶性セルロース４７０ｆおよび自由流動性マ
ンニトール４９１．３ｔを混合する。

第２工程でこの混合物中にナトリウムステアリルフマレ
ート１０２を混合する。このようにして製造した混合物
１に９をその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して１
００〜の最終重量を有する錠剤にする。

実施例　６ １０．０００個の２．５　ｗｑラミプリル錠剤の製造９
４％純粋ラミプリル（実施例２に記載のようにフィルム
コーテングとして６％ＨＰＭＣ！を含有する）２６．６
Ｗ、微結晶性セルロース２５０ｔおよび自由流動性マン
ニトール７１３．４Ｆを混合する。

第２工程でこの混合物中にナトリウムステアリルフマレ
ート１０Ｆを混合する。このようにして製造した混合物
１　Ｋ９をその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して
１００ηの最終重量を翌する錠剤にする。

実施例　７ ｉｏ、ｏｏｏ個の２．５■ラミプリル錠剤の製造実施例
乙に記載のようにして製造した５０％純粋ラミプリル５
０２、微結晶性セルロース４５０ｔおよびあらかじめゼ
ラチン化したデンプン４９０ｔを混合する。第２工程で
、この混合物中にナトリウムステアリルフマレート１ｏ
ｔを混合−する。このようにして製造した混合物１に９
をその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して１００１
Ｉｖの最終重量を有する錠剤にする。

実施例　８ １０．０００個の５ｍｇラミプリル錠剤の製造実施例４
のようにして安定化させたラミプリル６５９％微結晶性
セルロース２５ｏ？および自由流動性マンニトール６６
７２を混合する。第２工程でこの混合物中にナトリウム
ステアリルフマレート２０ｔを混合する。この混合物Ｉ
　Ｋ９をその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して１
１００Ｎの最終重量を有する錠剤にする。

実施例　９ 安定化された純粋なエナラプリルの調製流動床装置中に
おいてマレイン酸水素エナラプリル８５重量部を実施例
１に示したようにして５％強度水溶液としてのヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１５重量部を
用いて顆粒化する。被覆された純粋エナラプリルは補助
剤と混合しそしてカプセルに充填するのに使用するか塘
たけその他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して錠剤に
することができる。

実施例　１０ 安定化された純粋なエナラプリルの調製適当なニーグー
、ミキサーまたはミキサーグラニユレータ−中において
マレイン酸水素エナラプリル９０重量部を均一に湿った
組成物が得られるまで水溶液としてのＨＰＭｏ　１０重
量部とともに分散させる。この湿ったエナラプリル組成
物を実施例２に記載のようにして顆粒化する。

保護コーチングを有する得られたエナラプリル顆粒はカ
プセル剤または錠剤を製造するのに使用することができ
る。

実施例　１１ １０．０００個の２．５　ｑエナラプリル錠剤の調製８
５％純粋マレイン酸水素エナラプリル（実施例９に記載
のようにフィルム　コーチングトシて１５％ＨＰＭＣを
含有する）２９．４ｆ、微結晶性セルロース４８０ｔお
よび化工自由流動性デンプン４８０．６Ｆを混合する。

第２工程でこの混合物中にナトリウムステアリルフマレ
ート１ｏｒｌ混合する。この混合物１に９をその他の顆
粒化工程を経ないで直接圧縮して１００■の最終重量を
有する錠剤にする。

実施例　１２ １０．０００個の１０Ｍ９工ナラプリル錠剤の製造９０
Ｘ純粋マレイン酸水素エナラプリル（実施例１０に記載
のようにフィルム　コーチングとして１０％ＨＰＭＣを
含有する）１１１．１Ｆ％　微結品性セルロース４８０
ｔおよび変性自由流動性デ／プン５９Ｂ、９ｆを混合す
る。第２工程でこの混合物中にナトリウムステアリル７
マレート１０ｔを混合する。この混合物１′ｔＪをその
他の顆粒化工程を経ないで直接圧縮して１００Ｔｑの最
終重量を有する錠剤にする。

特許出願人　　へキストーアクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）重合体状保護コーチングで安定化されそして／また
   は水分の存在下にある製剤において弱酸〜弱アルカリ性
   範囲のｐＨが得られることを確保する生理学的に許容さ
   れる緩衝剤とともに混合することにより安定化される式
   I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはフ
   ェニルであり、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまた
   は▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは１、
   ２、３ または４でありそしてＡおよびＢは同一であるかまたは
   相異なつていて、水素もしくはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ルを示す）であり、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルまたはベンジルであり、Ｒ＾３は水素１たはＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキルであり、そしてＲ＾４およびＲ＾
   ５はそれらを有する原子と一緒になつて、１個の窒素原
   子および４〜１５個の環炭素原子を有し、かつＣ＿１〜
   Ｃ＿４−アルコキシによつて場合によりモノ置換または
   ジ置換される複素環式の単環、二環または三環式の水素
   化または部分水素化された環系を示す〕で表される化合
   物またはその生理学的に許容しうる塩。 ２）重合体状保護コーチングで安定化されたラミプリル
   。 ３）式 I の活性物質を常套法によつて重合体状保護フ
   ィルムで被覆し、そして／または該物質を生理学的に許
   容しうる緩衝剤とともに混合することからなる、式 I
   の安定化された活性物質の製法。 ４）重合体状保護フィルムを有し、そして／または緩衝
   剤と混合された式 I の活性物質を含有する圧縮形態の
   製剤。 ５）式 I の活性物質または活性物質含有混合物を所望
   により慣用の補助剤と混合した後に、重合体状保護フィ
   ルムで被覆し次いでそれを圧縮することからなる、式
   I の活性物質を含有する圧縮形態の製剤の製法。 ６）式 I の活性物質の環境を緩衝物質との混合により
   ５．５〜８好適には６．５〜７のｐＨ範囲に調整するこ
   とからなる、該活性物質を含有する製剤の製法。 ７）保護コーチングの重量割合が活性物質に対して３〜
   ２５％好適には５〜１５％である、ラミプリルを含有し
   そして請求項５に記載の方法で得ることができる製剤。 ８）ラミプリルを含有しそして請求項６に記載の方法で
   得ることができる製剤。 ９）製剤の製造における請求項１記載の安定化された活
   性物質の使用。