KR970004908B1 - 기계적 응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

기계적 응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

기계적 응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
본 발명은 유용한 약제 특성을 지닌 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이고, R1은 C1-C4알킬 또는
Figure kpo00002
(여기서, m은 1,2,3 또는 4이며, A 및 B는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4-알킬이다)이며, R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 벤질이고, R3은 수소 또는 C1-C4-알킬이며, R4와 R5는, 이들의 결합된 원자와 함께, 1개의 질소원자와 4 내지 15개의 환 탄소원자를 지니고, C1-C4-알콕시에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로사이클릭, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭의 수소화되거나 부분 수소화된 환시스템을 나타낸다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme; ACE)의 억제제이며, 다양한 병인의 고혈압을 치료하는데 사용할 수 있다. 이들 화합물의 고혈압 치료작용은 또한 문헌(참조 : 유럽 특허원 제0,243,645호 및 미합중국 특허원 제29,905호에 상응하는 독일연방공화국 공개특허공보 제3,610,391호)에 기술되어 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를 들면, 유럽 특허원 제79,022호 및 유럽 특허원 제50,800호에 기술되어 있고; 추가로, 독일연방공화국 공개특허공보 제3,610,391호에 예시된 인용문을 참조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 활성 물질은 경구투여하는 것이 바람직하고, 특히 정제, 제피정 또는 캡슐제와 같은 고체 투여형이 적합하다.
예를 들면, 2-(N-((S)-1-에톡시카보닐-3-페닐 프로필)-L-알라닌)-(1S,3S,5S)-2-아자비사이클로(3.3.0)-옥탄-3-카복실산(라이프릴)과 같은 일반식(Ⅰ)의 활성 물질이, 사용된 보조제, 제조방법 및 저장에 따라서, 약제 제형물내에서 불안정한 경향을 나타냄은 이미 밝혀졌였다.
약학적 제제 중에서 검출되는 주요 분해 생성물은 축합반응을 통해 생성된 디케토피페라진 화합물이며, 이는 다음 일반식(Ⅱ)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00003
따라서, 라미프릴이 분해시의 주요 생성물은 구조식(Ⅱa)의 디케토피페라진 유도체이다.
Figure kpo00004
안정성은 적합한 보조제의 선택에 의해 영향받을 수 있고, 특히 활성물질(예: 라미프릴)이 보조제와의 혼합물 상태로 존재할 경우, 분해의 주요 원인은 제조공정에 따른 기계적 응력(mechanical stress)임은 이미 밝혀졌다.
다음 표에 요약된 연구결과는 라미프릴을 예로 사용한 기계적 응력의 분해 유도 효과를 예시하여 준다. 2.5㎎ 라미프릴 정제/안정성에 미치는 기계적 응력 효과.
라미프릴의 디케토피페라진 유도체(%)
Figure kpo00005
비교적 세 가지 제제는 동일한 조성을 지니고 하기 보조제를 함유한다: 만니톨, 미세결정성 셀룰로오즈, 및 나트륨 스테아릴푸마레이트, 유일한 차이점은 공정시 가해지는 타정력(기계적 응력)에 있다.
상기 결과로서 기계적 응력이 분해 유발에 중요한 인자임을 명백히 알 수 있다.
또한, 저장 조건이 일반식(Ⅰ)의 활성물질의 안정성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
온도 및 수분의 증가, 및 이들이 함께 작용하는 저장의 두 가지 효과에 의해 분해는 촉진된다.
영향을 미칠 수 있는 상기 인자들 모두가 함께 작용하는 제제중에서 라미프릴을 분해시키는 경향은 하기 비교시험에서 밝혀졌다:
응력을 가한 후의 a) 활성물질 그 자체(타정되지 않음)에 대한 활성물질의 함량 및 b) 수개의 보조제가 함유되고 기계적 응력(타정)이 가해진 라미프릴 정제의 함량을 측정한다:
Figure kpo00006
정제 및 사용된 보조제
락토오즈 1수화물, 옥수수 전분, 미세 결정성 셀룰로오즈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 고분산성 실리카, 탈크 및 스테아르산 마그네슘.
상기 결과는 선택된 시험 조건하에서, 타정되지 않은 활성물질의 안정성이 우수함을 명백히 보여주고 있다. 단, 일반적으로 사용된 정제화 보조제와 함께 타정(기계적 응력)시킬 경우, 열 및, 특히 수분을 가한 후에만 활성물질 함량이 크게 감소된다.
일반식(Ⅰ)의 활성물질을 위한 바람직한 제형은 정제인데, 이는 개개인에 따라 투여용량을 조절할 수 있고 환자가 복용하기 용이하기 때문이다. 상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 이러한 제형은 특히, 1. 기계적 응력(타정력), 2. 정제화 보조제, 3. 온도 및 4. 수분이 함께 작용할 경우, 매우 불안정하다.
타정된 형태의 제제를 제조할때, 기계적 응력은 불가피하지만, 보조제를 변화시켜 안정한 제제를 수득하기 위한 시도가 이루어져 왔다. 예로서 라미프릴을 이용하여, 라미프릴과 상용성이 있는 특정한 보조제를 선택함으로써 제제를 최적상태로 되도록 할 수 있다. 이러한 사실을 응력을 가한 후의 하기 비교로써 예시된다.
Figure kpo00007
그러나, 이러한 측만으로는 정제 제제를 안정화하는데 충분하지 않다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러 분해되기 쉬운 순수한 라미프릴에 중합체성 막 형성제를 보호 피복시키면 기계적 응력으로 인한 불활성화가 억제될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견은 놀라운 것인데, 이는 소량의 피복물일지라도 기계적 응력으로부터 활성물질을 보호하는데 충분하기 때문이다.
추가로, 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 대기습도의 작용하에서 제제중에 설정된 pH가 약산 내지 약알칼리성의 범위(5.5 내지 8.0)로 되도록 하는 완충제와 혼합할 경우, 경구 투여용으로 적합한 안정한 정제를 수득할 수 있음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 활성 물질, 또는 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 함유하는 혼합물에 중합체성 보호 막을 피복시키거나, 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 수분의 존재하에서 제제중의 pH가 약산 내지 약알칼리성의 범위내로 조절될 수 있게 하는 생리학적으로 허용되는 완충제와 혼합시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 활성물질의 안정화 방법, 및 중합체성 보호막에 의해 또는 완충액과의 혼합물에 의해 안정화된 일반식(Ⅰ)의 활성물질에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ)의 활성물질은 그 자체로서나 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서 별표(
Figure kpo00008
)로 표시된 탄소원자에서의 키랄중심(center of chirality)은 S배위인 것이 바람직하다.
R,R1,R2및 R3이 다음과 같이 정의되는 일반식(Ⅰ)의 활성물질이 바람직하다:
R은 메틸 또는 페닐이고, R1은 메틸 또는 (CH)-NH이며, R2는 수소 또는 에틸이고, R3은 수소이며, R4와 R5는 이들이 결합된 원자와 함꼐 바람직하게 하기 환시스템을 나타낸다.
Figure kpo00009
상기 식에서, R3은 바람직하게는 수소이다.
특히 적합한 활성물질은 다음과 같다 :
구조식(Ia)의 라미프릴
Figure kpo00010
구조식(Ib)의 에날라프릴
Figure kpo00011
구조식(Ic)의 페린도프릴
Figure kpo00012
구조식(Id)의 인돌라프릴
Figure kpo00013
구조식(Ie)이 리시노프릴
Figure kpo00014
X가 수소인 경우, 구조식(If)의 퀴나프릴
X가 3,4-OCH3인 경우, 구조식(If)의 알라세프릴
Figure kpo00015
구조식(Ig)의 트란돌라프릴
Figure kpo00016
및 구조식(Ih)의 CGS 13928C
Figure kpo00017
3 내지 25%, 바람직하게는 5 내지 15%(피복할 활성물질에 대한 중량%) 정도의 적은 농도의 보호 피복물이 효과적이다. 박막의 피복물이 정제화 공정에서 통상적인 높은 기계적 응력(5KN 내지 30KN)으로부터 내용물들을 보호해줄 수 있다고는 기대하지 못한다.
또한 놀라운 것은, 보호피복시키기 위해 제공된 중합체를 안정성에 역효과를 미치지 않는 수용액 형태로 사용할 수 있다는 점이다.
보호 피복에 적합한 중합체의 예
셀룰로오즈 유도체(예 : 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 포릴비닐피롤리돈, 양이온성 및 음이온성 중합체, 폴리(메트)아트릴산 에스테르계의 중성 물질과의 공중합체(Eudragit
Figure kpo00018
E, Eudragit
Figure kpo00019
.E 30 D), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체(Eudragit
Figure kpo00020
L 또는 S, Eudragit
Figure kpo00021
L 30 D) 및 젤라틴. 원칙적으로, 모든 생리학적으로 허용되는 중합체는 적합하다.
보호 피복은 적합한 혼련기, 혼합기 또는 혼합-과립화기중에서 활성물질에 막 형성제의 용액 또는 분산액을 분산시킴으로써 수행할 수 있다. 이후에, 균일하게 습윤된 조성물을 스크린에 통과시키고 건조시킨다. 건조된 과립을 스크린에 한번 더 통과시킨 다음, 이를 사용하여 캡슐제 또는 정제를 제조한다. 특히 균일한 피복물을 유동상(fluidized bed)으로 수득한다. 활성물질의 입자를 중합체의 용액 또는 분산액과 함께 공기 스트림(stream)으로 분무시킨 다음 건조시킨다. 캡슐을 충전시키거나 정제를 제조하기 위한 건조 공정후에, 피복된 활성물질의 과립을 즉시 사용할 수 있다.
그러나, 또한 합성 물질을 먼저 혼련기, 혼합기 또는 혼합과립화기 속에서 중합체의 용액 또는 분산액으로 습윤시키고, 이어서 이를 과립화하여 균질한 응집체를 수득한 다음 최종적으로 이를 유동상의 중합체의 용액 또는 분산액을 사용하여 피북시킴으로써, 두가지 공정을 조합시킬 수 있다.
본 발병에 따른 방법에 의해 보호막을 사용하여 안정화시킨 활성물질을 가공하여 캡슐제 또는 타정 투여형으로 수득할 수 있다. 이러한 생성물은 처리되지 않은 활성물질을 사용하여 제조된 생성물에 비하여 더 안정하다. 이러한 결과는 제조공정 동안의 기계적 응력에 의한 안정성의 감소가 후속적으로 열을 가한 후에 확실하게 나타나는 정제의 경우에, 가장 잘 나타난다.
보호 피복시키지 않은 표준 제제와 비교한 안정성을 하기 표에 나타내었다.
Figure kpo00022
하기 표 5는 라미프릴의 비교적 얇은 피복물이 오랜 응력기간후에도 여전히 효과적임을 입증한다.
Figure kpo00023
완충제를 혼합시켜 안정화할 경우, 완충제를 활성 물질 또는 피복된 활성물질과 혼합하며, 당해 공정 동안에 환성 물질 또는 피복된 활성물질은 완충제 용액으로 과립화시키거나, 두 가지 형태의 안정화가 동시에 사용될 경우 중합체성 물질의 분산액 또는 용액중에 존재한다.
예를 들면, 대기습도 또는 물과 같은 수분의 존재하에서, 제제(예, 정제)중의 조절된 pH는 5.5 내지 8.0이다.
적합한 완충제 물질로는 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 삼나트륨 시트레이트 디하이드레이트, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이 있다.
완충제 물질을 수용액 형태로 사용할 경우, 활성 물질이 적합한 혼합기, 혼련기 또는 혼합 과립화기 중에서 균일하게 습윤되어지거나, 유동상으로 분무되어지고 이와 같은 방법으로 분무 과립화됨으로써 유리하다. 그러나, 또한 상기한 방법으로 활성물질과 완충제 물질의 혼합물을 물로 과립화시킬 수 있다.
완충제와 혼합시킴으로써 생성된 안정화 효과가 중합체성 막형성제에 의한 활성물질 입자의 보호 피복과 조합되는 경우에는 특히 유리한 것으로 입증되었다.
이는 입자를 피복시키기 위해 준비된 매질에 완충제 물질을 먼저 용해시키고, 이를 중합체성 막 형성제와 함께 활성물질의 표면에 도포시키는 방법으로 수행하는 것이 가장 유리하다. 입자를 피복시키는데 있어서 기술된 피복기술을 당해공정에서도 사용한다.
완충제 물질의 안정화 효과를 하기 표(표 6)에 비교하여 예시한다.
Figure kpo00024
[실시예 1]
안정화된 순수 라미프릴의 제조
순수 라미프릴 87중량부를 유동상 장치 속에서 5% 농도 수용액으로서 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(이후에는 HPMC라고함) 13중량부로 과립화한다. 적합한 형태의 예로는 파라코오트
Figure kpo00025
(Pharmacoat
Figure kpo00026
) 606 또는 메토셀
Figure kpo00027
(Methocel
Figure kpo00028
) E5 프레뮴(Premium)이 있다. 공정은 두 단계로 진행되는데, 먼저 순수 라미프릴을 HPMC용액의 절반으로 과립화한 다음, 나머지 절반의 5% 농도 HPMC 수용액을 순수 라미프릴에 피복시킨다.
건조 온도는 약 50℃이다. 피복된 순수 라미프릴을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 캡슐을 충전시키기 위해 사용하거나 다른 과립화 단계없이 정제로 타정시킬 수 있다.
[실시예 2]
안정화된 순수 라미프릴의 제조
순수 라미프릴 94중량부를 적합한 혼련기, 혼합기 또는 혼합 과립화기 속에서 균일한 습윤 조성물이 생성된때 까지 10% 농도 수용액으로서의 HPM 6중량부로 분산시킨다. 습윤 조성물에 메쉬 크기가 1.2mm인 스크린에 통과시킨 다음 약 40℃에서 건조시킨다. 건조된 응집체를 메쉬 크기가 0.5 내지 1mm인 스크린에 한번 더 통과시킨다. 가공된 라미프릴 과립을 사용하여 캡슐 또는 정제를 제조할 수 있다.
[실시예 3]
안정화된 순수 라미프릴의 제조
순수 라미프릴 1중량부 및 트리스(하이드록시 메틸)아미노메탄 완충제 물질 1중량부를 적합한 혼합기 또는 혼합 과립화기 속에서 혼합한 다음 충분한 정제수로 습윤시켜 균일하게 습윤된 조성물을 생성한다.
습윤 조성물을 실시예 2에 기술된 방법으로 과립화한다.
[실시예 4]
안정화된 순수 라미프릴의 제조
순수 라미프릴 94중량부, 폴리비닐피롤리돈(예 : 콜리돈
Figure kpo00029
(Kollidon
Figure kpo00030
) K25) 6중량부 및 탄산나트륨 18.8중량부를 적합한 혼합기 또는 혼합 과립화기 속에서 혼합시킨 다음 충분한 정제수로 습윤시켜 균일하게 습윤된 조성물을 생성한다. 습윤 조성물을 실시예 2에서 기술된 방법으로 과립화한다.
[실시예 5]
2.5㎎의 하미프릴 정제(10,000개)의 제조
87% 순수 라미프릴(실시예 1에서와 같이 막 피복물로서 13% HPMC를 함유한) 28.7g, 미세결정성 셀룰로오즈 470g 및 자유 유동 만니톨 491.3g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴푸마레이트 10g을 상기 혼합물내로 혼합시킨다. 이와같이 하여 제조된 혼합물 1㎏을 다른 과립화 단계없이, 최종중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.
[실시예 6]
2.6㎎ 라미프릴 정제(10,000개)의 제조
94% 순수 라미프릴(실시예 2에서와 같은 막 피복물로서 6% HPMC를 함유함) 26.6g, 미세결정성 셀룰로오즈 250g 및 자유 유동 만니톨 713.4g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴푸마레이트 10g을 상기혼합물내로 혼합시킨다. 이와같이 하여 제조된 혼합물 1㎏을 다른 과립화 단계없이, 최종중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.
[실시예 7]
2.5㎎ 라미프릴 정제(10,000개)의 제조
실시예 3에서 제조된 50% 순수 라미프릴 50g, 미세결정성 셀룰로오즈 450g 및 예비젤라틴화된 전분 490g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 10g을 상기 혼합물내로 혼합시킨다.
이와같이 하여 제조된 혼합물 1㎏을 다른 과립화 단계없이, 최종중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.
[실시예 8]
5㎎ 라미프릴 정제(10,000개)의 제조
실시예 4에서와 같이 안정화된 라미프릴 63g, 미세결정성 셀룰로오즈 250g 및 자유 유동 만니톨 667g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴푸마레이트 20g을 상기 혼합물내로 혼합시킨다.
당해 혼합물 1㎏을 다른 과립화 단계없이, 최종 중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.
[실시예 9]
안정화된 순수 에날라프릴(enalapril)의 제조
에날라프릴 수소 말레에이트 85중량부를 유동상 장치 속에서 실시예 1에 지시된 방법으로 5% 농도 수용액으로서의 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC) 15중량부로 과립화시킨다. 피복된 순수 에날라프릴을 보조제와 혼합시킬 수 있고, 이를 캡슐제를 충전시키기 위해 사용하거나 다는 과립화 공정없이 정제로 직접 타정시킬 수 있다.
[실시예 10]
안정화된 순수 에날라프릴의 제조
에날라프릴 수소 말레에이트 90중량부를 적합한 혼련기, 혼합기 또는 혼합 과립화기 속에서 균일하게 습윤된 조성물이 생성될때까지 수용액으로서의 HPMC 10중량부로 분산시킨다. 습윤 에날라프릴 조성물을 실시예 2에 기술된 방법으로 과립화한다. 보호 피복물로 가공된 에날라프릴 과립을 사용하여 캡슐제 또는 정제를 제조할 수 있다.
[실시예 11]
2.5㎎ 에날라프릴 정제(10,000개)의 제조
85%순수 에날라프릴 수소 말레에이트(실시예 9에서와 같은 막 피복물로서 15% HPMC를 함유함) 29.4g, 미세결정성 셀룰로오즈 480g 및 변형된 자유 유동 전분 480.6g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 10g을 상기 혼합물내로 혼합시킨다. 당해 혼합물 1kg을 다른 과립화 단계없이, 최종중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.
[실시예 12]
100㎎ 에날라프 정제(100,000개소)의 제조
90% 순수 에날라프릴 수소마렐이트(실시예 10에서와같이 막 피복물로서 10% HPMC를 함유함) 111.1g, 미세결정성셀룰로오스 480g 및 변형된 자유 유동 전분 198.8g을 혼합한다. 제2단계에서, 나트륨 스테아릴 품레이트 10g을 산기 혼합물내로 혼합시킨다. 당해 혼합물 1kg을 다른과립화 공정없이, 최종중량이 100㎎인 정제로 직접 타정시킨다.

Claims (4)

  1. 활성 물질로서의 일반식(Ⅰ)의 화합물과 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체, 폴리(메트)아크릴산 에스테르계의 중성 물질과의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체 및 젤라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중합체성 보호피막 또는 나트륨 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 삼나트륨시트레이트 디하이드레이트, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 완충제를 함유(여기서, 중합체성 보호 피막 또는 완충제는, 활성 물질의 중량을 기준으로 하여, 3 내지 25중량%의 양으로 존재한다)하는, pH가 약산 내지 약알카리성의 범위이며 기계적 응력에 대한 안정성이 증진된 약제학적 조성물.
    Figure kpo00031
    상기 식에서, R은 수소, C1-C4알킬 또는 페닐이고, R1은 C1-C|4알킬 또는
    Figure kpo00032
    (여기서, m은 1,2,3 또는 4이며, A 및 B는 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4- 알킬)이며, R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 벤질이고, R3은 수소 또는 C1-C4-알킬이며, R4와 R5는, 이들의 결합된 원자와 함께, 1개의 질소원자와 4 내지 15개의 환 탄소원자를 지니고, C1-C4-알콕시에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 헤테로사이클릭, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭의 수소화되거나 부분 수소화된 환시스템을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 라미프릴인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 정의한 일반식(Ⅰ)의 활성 물질을 통상의 방법으로 중합체성 보호 피막으로 피복시키고/시키거나, 이들 활성물질을 생리학적으로 허용되는 완충제와 혼합시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  4. 통상적인 보조제와 혼합될 수 있는, 일반식(Ⅰ)의 활성 물질 또는 이를 함유하는 혼합물을 중합체성 보호 피막으로 피복시키고 이를 타정시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 활성 물질을 함유하는 타정형 제제를 제조하는 방법.
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