NO176550B - Fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasöytiske formuleringer inneholdende en forbindelse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasöytiske formuleringer inneholdende en forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO176550B NO176550B NO885213A NO885213A NO176550B NO 176550 B NO176550 B NO 176550B NO 885213 A NO885213 A NO 885213A NO 885213 A NO885213 A NO 885213A NO 176550 B NO176550 B NO 176550B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ramipril
- physiologically acceptable
- active ingredient
- weight
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 36
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 7
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 7
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical class O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008214 highly purified water Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
- C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
- C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasøytiske formuleringer inneholdende en forbindelse med formel I
der
R betyr hydrogen, C^_4~alkyl eller fenyl, R<1> betyr <C>^_4-alkyl eller
der m er er 1, 2, 3 eller 4, og A og B er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller C^_4-alkyl,
R<2> er hydrogen, Ci_4-alkyl eller benzyl,
R<3> er hydrogen eller C^_4~alkyl og
R<*> og R<*>> sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner et heterocyklisk, mono-, bi- eller tricyklisk hydrert eller partielt hydrert ringsystem med 1 nitrogenatom og 4 til 15 ringkarbonatomer og som eventuelt er mono-, eller di-substituert med C^_4-alkoksy, eller deres fysiologisk godtagbare salter.
Forbindelsene med formel I er verdifulle legemidler. De er for eksempel inhibitorer av det angiotensin-converterende enzym, ACE, og kan anvendes for bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Også en nootrop virkning av disse forbindelser er beskrevet (se EP-A-0243645. Forbindelsene med formel I er for eksempel kjent fra EP-A-79022 og EP-A-50800, videre skal det også henvises til de i DE-OS 36 10 391 angitte litteratursitater.
De virksomme stoffer med formel I administreres fortrinnsvis oralt, faste applikasjonsformer som for eksempel tabletter, drageer eller kapsler er spesielt egnet.
Det ble fastslått at virksomme stoffer med formel I, for eksempel 2-[N-[(S)-l-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-karboksylsyre (Ramipril) viser tendens til ustabilitet i farmasøytiske formuleringer i avhengighet av de anvendte hjelpestoffer av frem-st! Ilings fremgangsmåt en og av lagringena.
Som hovednedbrytningsprodukt lar det seg i farmasøytiske formuleringer påvise de ved kondensasjon dannede diketopiperazin-forbindelser med følgende struktur II
Eovednedbrytningsproduktet av Ramipril er følgelig diketopiperazin-derivatet med formel Ila
Det ble funnet at stabiliteten ved valg av egnede hjelpestoffer kan påvirkes og at en vesentlig nedbrytningsgrunn er den med fremstillingsfremgangsmåten forbundne mekaniske påkjenning, fremfor alt når det virksomme stoff, for eksempel Ramipril, foreligger i blanding med hjelpestoffer.
I den følgende tabellarisk oppstilte undersøkelse tydelig-gjøres den nedbrytninginduserende innflytelse av den mekaniske belastning med Ramipril som eksempel. Ramipril-tabletter til 2,5 m/innflytelse av den mekaniske belastning på stabiliteten.
Diketopiperazin-derivat av Ramipril {%)
Sammensetningen av de tre sammenlignede formuleringer er identisk og inneholder følgende hjelpestoffer: mannit, mikrokrystallinsk cellulose, Na-stearylfumarat. Forskjellen består alene i det forarbeidelsesbetingede påkjenningstrykk (mekanisk belastning).
Resultatene viser tydelig at den mekaniske belastning er en vesentlig nedbrytningsinduserende faktor.
Det ble videre funnet at lagringsbetingelsene påvirker stabiliteten av de virksomme stoffer med formel I. Ned-brytningen begunstiges ved stigende temperatur og fuktighet og ved samvirke av begge lagringsfaktorer.
Nedbrytningstendensen for eksempel av Ramipril i formuleringer, der alle nevnte innflytelsesfaktorer virker sammen, fremgår av følgende sammenligningsprøve:
Det ble bestemt virksomt stoffinnhold efter belastning av
a) det virksomme stoff i og for seg, upresset
b) av Ramipril-tabletter, som inneholdt flere hjelpestoffer og var utsatt for en mekanisk belastning (pressing):
Anvendte tabletteringshjelpestoffer:
Laktose-monohydrat, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat, høydispers silisiumdioksyd, talkum, magnesiumstearat.
Resultatene viser tydelig at det ikke pressede virksomme stoff har en god stabilitet under de valgte prøvebetingelser. Det er først pressingen (mekanisk påkjenning) med generelt vanlige tabletteringshjelpestoffer som efter temperatur- og fremfor alt fuktighetsbelastning til en sterk nedgang innholdet av det virksomme stoff.
Den foretrukne tilberedningsform for de virksomme stoffer med formel I, skyldes tablettenes individuelle mulighet for dosisinnstilling og forbedret pasientcompliance. Til-beredningsformene er, som de ovennevnte resultater viser, ekstremt ustabile, spesielt på grunn av samspillet mellom:
1. mekanisk påkjenning (presstrykk)
2. tabletteringshjelpestoffer
3. temperatur
4. fuktighet.
Mens det ved fremstillingen av formuleringer i presset form ikke kan sees bort fra mekanisk belastning ble det forsøkt, ved endring av hjelpestoffene, å komme frem til stabile formuleringer. Med Ramipril som eksempel kan preparatets egenskaper optimaliseres ved målrettet valg av hjelpestoffer med hensyn til deres forenlighet med Ramipril. Dette tydeliggjøres i sammenligningen nedenfor efter påkjenningsbe-lastning.
Imidlertid er denne forholdsregel alene ikke tilstrekkelig til å stabilisere tablett-tilberedningen. Overraskende ble det nå funnet at en beskyttelsesomhylling med polymere filmdannere motvirker den mekaniske desaktivering av det nedbrytningstenderende Ramipril-stoff. Dette funn var overraskende fordi allerede små omhyllingsmengder var tilstrekkelig til å avskjerme det virksomme stoff mot mekanisk belastning.
Det ble videre funnet at man til den aktive bestanddel med formel I må sette en buffer som sikrer at pH-verdien i formuleringen ligger i svakt sur til svakt alkalisk område (pE 5,5 til 8,0) for å oppnå stabile tabletter som egner seg for anvendelse ved peroral administrering.
I henhold til dette angår oppfinnelsen en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og fremgangsmåten karakteri-seres ved at man for stabilisering a) fukter og granulerer den aktive bestanddel med en vandig oppløsning eller dispersjon av en fysiologisk godtagbar, polymer filmdanner og/eller en fysiologisk godtagbar, svak
base, og tørker produktet, eller
b) blander den aktive bestanddel med en fysiologisk godtagbar, polymer filmdanner og/eller med en fysiologisk
godtagbar, svak base, fukter den oppnådde blanding med
vann, granulerer og tørker den,
og presser den således stabiliserte forbindelse, eventuelt under tilsetning av vanlige hjelpestoffer, hvorved mengden av filmdanner utgjør 3 til 25 vekt-#, beregnet på vekten av den aktive bestanddel, og den anvendte, fysiologisk godtagbare base, sikrer at det innstilles et pH-område fra pH 5,5 til pH 8 i nærvær av fuktighet.
Chiralitetssentrene i formel I ved de stjerne(<*>)markerte-karbonatomer har fortrinnsvis S-konfigurasjon.
Virksomme stoffer med formel I, der R, R<1>, R<2> og R<3> har følgende betydninger, er foretrukket:
R betyr metyl eller fenyl,
R<1> betyr metyl eller (CH2)4-NH2,
R<2> betyr hydrogen eller etyl,
R<3> betyr hydrogen og
R^ og r<5> sammen med atomene hvortil de er bundet, fortrinnsvis danner følgende ringsystemer
idet R<3> fortrinnsvis er hydrogen. Som virksomme stoffer kommer det spesielt i betraktning: Ramipril med formel Ia Enalapril med Formel Ib Perindopril med Formel Ic Indolapril med Formel Id Lisinopril med Formel le
Quinapril med Formel If (X=H)
Alacepril med Formel If (X= 3,4-0CH3) Trandolapril med Formel lg
samt
CGS 13928 C med formel Ih
Beskyttelsesomhyllinger er allerede virksomme i konsentra-sjoner på 3 til 25$, fortrinnsvis 5 til 15$ (vekt-#, beregnet på det virksomme stoff som skal omhylles). Det var ikke å vente at selv tynne filmhylser kunne avskjerme innholdet for høy mekanisk belastning slik de ved tabletteringsprosessen (5 KN til 30 KN) vanligvis gjør.
Videre var det overraskende at de for beskyttelsesomhylling mente polymerer kunne anvendes som vandige oppløsninger uten at stabiliteten ble påvirket negativt.
Eksempler på polymerer som er aktuelle til beskyttelsesomhylling: Cellulosederivater som for eksempel hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, hydroksyetylcellulose, etylcellulose, celluloseace-tatftalat, celluloseacetat, polyvinylacetatftalat, polyvinylpyrrolidon, kationiske og anionske polymerisater, kopoly-merisat med nøytral karakter på basis av poly(met)acrylsyre-estere ("Eudragit" E, "Eudragit" E 30 D), anionisk polymeri-sat av metacrylsyre og metacrylsyremetylester ("Endragit" L eller S, "Eudragit" L 30 D), gelatiner. Prinsipielt kommer det alle fysiologisk tålbare polymerer i betraktning.
Beskyttelsesomhyllingen kan foretas ved dispergering av det virksomme stoff med oppløsning eller dispersjon av film-danneren i en egnet elter, blander eller blander-granulator. Den jevnt fuktede masse drives derefter gjennom en sikt og tørkes. Det tørkede granulat føres igjen gjennom en sikt og anvendes derefter for fremstilling av kapsler eller tabletter .
En spesielt jevn omhylling kan oppnås i et hvirvelsjikt. De virksomme stoffpartikler dusjes i luftstrøm med en oppløsning eller dispersjon av polymeren og tørkes.
Det omhyllede virksomme stoffgranulat kan efter tørkningspro-sessen anvendes direkte for fylling i kapsler eller for fremstilling av tabletter.
Man kan imidlertid også kombinere de to prosesser idet man først elter, blander eller blander granulatet, fukter det virksomme stoff med polymeroppløsningen eller -dispersjonen og, ved efterfølgende granulering opparbeider massen til jevne agglomerater som derefter i hvirvelsjikt slutt omhylles med polymeroppløsningen eller -dispersjonen.
De aktive bestandeler som ved oppfinnelsens fremgangsmåte er stabilisert ved hjelp av en beskyttelsesform kan videre bearbeides til kapsler eller pressede administreringsformer. Slike preparater er stabile sammenlignet med preparater som er fremstilt ved hjelp av ikke-behandlede aktive bestand-deler. Dette sees best i forbindelse med tabletter der fremstillingens mekaniske belastning gjør seg merkbar på stabilitetsreduserende måte ved efterfølgende temperatur-belastning.
En stabil itetssammenligning med en standardsammensetning uten beskyttelsesomhylling fremgår av følgende tabell. Påvisningen av det tynnere belegg av selve Ramipril efter en langtidsbelastning enda er effektiv, fremgår av følgende tabell 2.
Ved stabiliseringen ved tilsetning av en buffer settes sistnevnte enten til det virksomme stoff eller til det omhyllede virksomme stoff, det virksomme stoff eller det omhyllede virksomme stoff granuleres derved med en buffer-oppløsning eller det befinner seg i dispersjonen eller oppløsningen av polymerstoffet, når begge stabiliseringstyper anvendes samtidig.
I preparatet, som for eksempel en tablett, innstiller det seg i nærvær av fuktighet som for eksempel luftfuktighet eller vann, en pH-verdi mellom 5,5 og 8,0.
Som bufferstoffer kan man benytte natriumdihydrogenfosfat.-dihydrat, tri-natriumcitrat.dihydrat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, tris-(hydroksymetyl)-aminometan.
Det er fordelaktig når bufferen anvendes som vandig oppløs-ning, idet man enten jevnt fukter virksomt stoff i en egnet blander, elter, blandegranulator og derefter granulerer og tørker eller dusjer i hvirvelsjikt og på denne måte forstøv-ningsgranulerer. Det kan også granuleres en blanding av virksomt stoff og buffer på den omtalte måte med vann.
Som spesielt fordelaktig har det vist seg, når den stabiliserende effekt som innstiller seg ved hjelp av buffertilsetn-ing kombineres med en beskyttelsesomhylling av de virksomme stoffpartikler ved hjelp av polymer filmdanner.
Dette foregår best ved at bufferen først oppløses i mediet som er ment til omhylling av partiklene og påføres sammen med den polymere filmdanner på overflaten av det virksomme stoff. Derved bruker man den for omhylling av partiklene omtalte belegningsteknikk.
Den stabiliserende effekt av buffere tydeliggjøres ved følgende tabellariske sammenligning (tabell 3).
TABELL 3
Ramipril-tabletter på 2,5 mg
Stabilitetssammenligning/stabiliserende innvirkning av buffere
Belastningstype: 3 måneder + 40°C
Forpakning: Runde glasslegemer med tett skrukork
Anvendelseseksempler
Eksempel 1
Fremstilling av stabilisert Ramipril-stoff.
87 vektdeler Ramipril-stoff granulers i en hvirvelsjiktapparatur med 13 vektdeler hydroksypropylmetylcullose, i det følgende kalt HPMC, som 5#-ig vandig oppløsning. Egnet er for eksempel typene "Pharmacoat" 606 eller "Methocel" E5 premium. Fremgangsmåten forløper i to avsnitt, idet Ramipril-stoffet først granuleres med halvparten av HPMC-oppløsningen og derefter belegges med den andre halvpart av den 5%- ige vandige HPMC-oppløsning.
Tørketemperaturen utgjør ca. 50°C. Det belagte Ramipril-stoff kan fylles i blanding med hjelpestoffer i kapsler eller presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til
tabletter.
Eksempel 2
Fremstilling av stabilisert Ramipril-stoff.
94 vektdeler Ramipril-stoff dispergeres i en egnet elter, blander eller blandegranulator med 6 vektdeler HPMC som 10%-ig vandig oppløsning inntil det er dannet en jevnt fuktet masse. Den fuktige masse føres gjennom en sikt med en maskevidde på 2 mm og tørkes derefter ved ca. 40° C. De tørkede agglomerater føres igjen gjennom en sikt med en maskevidde på 0,5 til 1 mm. Det bruksferdige Ramipril-granulat kan anvendes for fremstilling av kapsler eller
tabletter.
Eksempel 3
Fremstilling av stabilisert Ramipril-stoff.
1 vektdel Ramipril-stoff og 1 vektdel tris-(hydroksymetyl)-aminometan-bufferstoff blandes i en egnet blander eller blandegranulator og fuktes derefter med så meget renset vann inntil det er dannet en jevnt fuktet masse.
Den fuktige masse granuleres på den i eksempel 2 omtalte måte.
Eksempel 4
Fremstilling av stabilisert Ramipril-stoff.
94 vektdeler Ramipril-stoff, 6 vektdeler polyvinylpyrrolidon (for eksempel "Kollidon" K25), 18,8 vektdeler natriumkarbonat blandes i en egnet blander eller blandegranulator og fuktes derefter med så meget renset vann at det dannes en jevnt fuktig masse. Den fuktige masse granuleres som omtalt i eksempel 2.
Eksempel 5
Fremstilling av 10 000 Ramipril-tabletter på 2,5 mg.
28,7 g Ramipril 87%- ig (inneholder 13% HPMC som filmhylse ifølge eksempel 1), 470 g mikrokrystallinsk cellulose og 491,3 g frittrislende mannit blandes. Til denne blanding
blandes i et andre trinn 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg av den således fremstilte blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Eksempel 6
Fremstilling av 10 000 Ramipril-tabletter på 2,5 mg.
26,6 g Ramipril 94#-ig (inneholder 6% HPMC som filmhylse ifølge eksempel 2), 250 g mikrokrystallinsk cellulose og 713,4 g frittrislende mannit blandes. Til denne blanding settes i et andre trinn 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg av den således fremstilte blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Eksempel 7
Fremstilling av 10 000 Ramipril-tabletter på 2,5 mg.
50 g Ramipril 50#-ig fremstilt ifølge eksempel 3, 450 g mikrokrystallinsk cellulose og 490 g pregelatinisert stivelse blandes. Til denne blanding settes i et andre trinn 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg av den således fremstilte blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Eksempel 8
Fremstilling av 10 000 Ramipril-tabletter på 5 mg.
63 g Ramipril stabilisert ifølge eksempel 4, 250 g mikrokrystallinsk cellulose og 667 g frittrislende mannit blandes. Til denne blanding settes i et andre trinn 20 g natriumstearylfumarat . 1 kg av denne blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Eksempel 9
Fremstilling av stabilisert Enalapril-stoff.
85 vektdeler Enalaprilhydrogenmaleat granuleres i en hvirvelsjiktapparatur med 15 vektdeler hydroksyspropylmetyl-cellulose (HPMC) som 5%-ig vandig oppløsning på den i eksempel 1 angitte måte. Det belagte Enalapril-stoff kan i blanding med hjelpestoffer fylles i kapsler eller presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn til tabletter.
Eksempel 10
Fremstilling av stabilisert Enalapril-stoff.
90 vektdeler Enalaprilhydrogenmaleat dispergeres i en egnet elter, blander eller blandegranulator med 10 vektdeler HPMC som vandig oppløsning så lenge inntil det er dannet en jevnt fuktig masse. Den fuktige Enalapril-massen granuleres på den i eksempel 2 omtalte måte. Det bruksferdige beskyttelsesom-hyllede Enalapril-granulat kan anvendes for fremstilling av kapsler eller tabletter.
Eksempel 11
Fremstilling av 10 000 Enalapril-tabletter på 2,5 mg.
29,4 g Enalaprilhydrogenmaleat 85#-ig (inneholder 15$ HPMC som filmhylse ifølge eksempel 9), 480 g mikrokrystallinsk cellulose og 480,6 g modifisert frittrislende stivelse blandes. Til denne blanding settes i et andre trinn 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg av denne blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn for tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Eksempel 12
Fremstilling av 10 000 Enalpril-tabletter på 10 mg.
111,1 g Enalaprilhydrogenmaleat 90#-ig (inneholder 10$ HPMC som filmhylse ifølge eksempel 10), 480 g mikrokrystallinsk cellulose og 398,9 g modifisert frittrislende stivelse hiandes. Til denne blanding settes i et andre trinn 10 g natriumstearylfumarat. 1 kg av denne blanding presses direkte uten ytterligere granuleringstrinn for tabletter med en sluttvekt på 100 mg.
Claims (5)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelser med formel I
der
R betyr hydrogen, C1_4-alkyl eller fenyl,
R<1> betyr <C>^_4-alkyl eller
der m er er 1, 2, 3 eller 4, og A og B er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller Ci_4-alkyl,
R<2> betyr hydrogen, C^_4~alkyl eller benzyl,
R<3> betyr hydrogen eller C^_4-alkyl og
R<4> og R<5> sammen med de atomer som bærer dem betyr et heterocyklisk, mono- bi- eller tricyklisk, hydrert eller partielt hydrert ringsystem med et nitrogenatom og 4 til 15 ringkarbonatomer og som eventuelt er mono- eller disubsti-tuert med C^_4alkoksy, eller deres fysiologisk godtagbare salter,
karakterisert ved at man for stabilisering a) fukter og granulerer den aktive bestanddel med en vandig oppløsning eller dispersjon av en fysiologisk godtagbar, polymer filmdanner og/eller en fysiologisk godtagbar, svak base, og tørker produktet, eller b) blander den aktive bestanddel med en fysiologisk godtagbar, polymer filmdanner og/eller med en fysiologisk godtagbar, svak base, fukter den oppnådde blanding med vann, granulerer og tørker den,
og presser den således stabiliserte forbindelse, eventuelt under tilsetning av vanlige hjelpestoffer, hvorved mengden av filmdanner utgjør 3 til 25 vekt-#, beregnet på vekten av den aktive bestanddel, og den anvendte, fysiologisk godtagbare base, sikrer at det innstilles et pH-område fra pH 5,5 til pH 8 i nærvær av fuktighet.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ramipril overtrekkes med en polymer.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omgivelsene til den aktive bestanddel innstilles til et pH-område fra 6,5 til 7,0 ved tilsetning av en fysiologisk godtagbar, svak base.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som aktiv bestanddel benytter ramipril og at vektandelen av overtrekket utgjør 5 til 15 vekt-#, beregnet på vekten av den aktive bestanddel.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man som aktiv bestanddel benytter ramipril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873739690 DE3739690A1 (de) | 1987-11-24 | 1987-11-24 | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO885213D0 NO885213D0 (no) | 1988-11-23 |
| NO885213L NO885213L (no) | 1989-05-25 |
| NO176550B true NO176550B (no) | 1995-01-16 |
| NO176550C NO176550C (no) | 1995-04-26 |
Family
ID=6341084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO885213A NO176550C (no) | 1987-11-24 | 1988-11-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasöytiske formuleringer inneholdende en forbindelse |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5151433A (no) |
| EP (1) | EP0317878B1 (no) |
| JP (1) | JPH0768140B2 (no) |
| KR (1) | KR970004908B1 (no) |
| CN (1) | CN1028962C (no) |
| AT (1) | ATE74513T1 (no) |
| AU (1) | AU615495B2 (no) |
| CA (1) | CA1338344C (no) |
| DE (2) | DE3739690A1 (no) |
| DK (1) | DK168423B1 (no) |
| ES (1) | ES2033400T3 (no) |
| FI (1) | FI93693C (no) |
| GR (1) | GR3004925T3 (no) |
| HU (1) | HU202100B (no) |
| IE (1) | IE61173B1 (no) |
| IL (1) | IL88460A0 (no) |
| NO (1) | NO176550C (no) |
| NZ (1) | NZ227032A (no) |
| PH (1) | PH27416A (no) |
| PT (1) | PT89061B (no) |
| ZA (1) | ZA888734B (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| EA000818B1 (ru) * | 1995-12-27 | 2000-04-24 | Жансен Фармасетика Н.В. | Биоадгезивная твердая дозированная лекарственная форма |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| ES2246894T3 (es) * | 1999-08-30 | 2006-03-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ramipril para la prevencion de sucesos cardiovasculares. |
| US20030225124A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-12-04 | Spiridon Spireas | Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| CA2357982A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Bernard Charles Sherman | Solid compositions comprising ramipril |
| EP1467717A1 (en) * | 2002-01-15 | 2004-10-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s) |
| US20060177498A1 (en) * | 2003-01-22 | 2006-08-10 | Ramaswami Bharatrajan | Solid pharmaceutical composition comprising ramipril |
| GB0301471D0 (en) * | 2003-01-22 | 2003-02-19 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| MXPA06000226A (es) * | 2003-06-26 | 2006-03-21 | Teva Pharma | Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3..0]-octano-3-carboxilico. |
| US6869963B2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-03-22 | Sandoz Ag | Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor |
| AU2003300692A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Lupin Ltd. | Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof |
| GB2394660A (en) * | 2003-12-17 | 2004-05-05 | Niche Generics Ltd | Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide |
| GB2411355B (en) | 2004-02-27 | 2006-02-22 | Niche Generics Ltd | Pharmaceutical composition |
| WO2005067887A2 (en) * | 2004-03-24 | 2005-07-28 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
| US20060045911A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical formulations |
| CA2586547A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| US20080096979A1 (en) * | 2004-11-08 | 2008-04-24 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Aqueous Pharmaceutical Coating |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| KR100679166B1 (ko) | 2005-10-04 | 2007-02-06 | 신풍제약주식회사 | 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| EP2012752A4 (en) * | 2006-03-28 | 2013-03-06 | Gelesis Inc | USE OF POLYMERIC MATERIALS WITH OTHER SUBSTANCES FOR IMPROVED PERFORMANCE |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| CA2647705A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives |
| CN101460191A (zh) * | 2006-06-02 | 2009-06-17 | 特瓦制药工业有限公司 | 包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法 |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| ES2299157T3 (es) * | 2006-06-02 | 2008-05-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Formulacion estable que comprende un farmaco sensible a la humedad y procedimiento de preparacion del mismo. |
| WO2008000040A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Alphapharm Pty Ltd | A stabilised composition comprising ace inhibitors |
| JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| PL382311A1 (pl) * | 2007-04-27 | 2008-11-10 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania |
| MX2010010479A (es) | 2008-03-28 | 2011-02-22 | Ferrer Int | Capsula para la prevencion de enfermedades cardiovasculares. |
| US20100062062A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-11 | Aethos Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Coating for Pharmaceutical Formulations |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| EP2814465B1 (en) | 2012-02-17 | 2019-07-03 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL227900B1 (pl) | 2012-11-15 | 2018-01-31 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| TWI668285B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-08-11 | 長興材料工業股份有限公司 | 可熱聚合之組合物、由此形成之組成液及其用途 |
| EP3275432A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-01-31 | H e x a l Aktiengesellschaft | Dosage form with ace inhibitor |
| EP4106733A2 (en) | 2020-02-10 | 2022-12-28 | Adamed Pharma S.A. | Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof |
| CN115068434B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-05-09 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 一种雷米普利片的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3565559A (en) * | 1968-03-11 | 1971-02-23 | Sumitomo Chemical Co | Process for making microcapsules |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3039073A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Umhuelltes acetylsalicylsaeurepraeparat |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4425355A (en) * | 1981-02-17 | 1984-01-10 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| WO1985003436A1 (en) * | 1984-02-10 | 1985-08-15 | A/S Alfred Benzon | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| CA1232488A (en) * | 1984-04-13 | 1988-02-09 | Macewans Machinery Limited | Heating apparatus |
| CA1259924A (en) * | 1985-03-25 | 1989-09-26 | Wallace E. Becker | Pharmaceutical tableting method |
| DE3610391A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
| US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US4898732A (en) * | 1988-05-04 | 1990-02-06 | The Clinipad Corporation | Inhibiting of tumor growth with an antagonist of the renin-angioten-sin system |
-
1987
- 1987-11-24 DE DE19873739690 patent/DE3739690A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-15 DE DE8888119014T patent/DE3869919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 EP EP88119014A patent/EP0317878B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 ES ES198888119014T patent/ES2033400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-15 AT AT88119014T patent/ATE74513T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 FI FI885398A patent/FI93693C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-22 NZ NZ227032A patent/NZ227032A/en unknown
- 1988-11-22 US US07/274,598 patent/US5151433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 HU HU885992A patent/HU202100B/hu unknown
- 1988-11-22 ZA ZA888734A patent/ZA888734B/xx unknown
- 1988-11-22 PH PH37849A patent/PH27416A/en unknown
- 1988-11-22 JP JP63293761A patent/JPH0768140B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 DK DK653688A patent/DK168423B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 IE IE350588A patent/IE61173B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 CN CN88108057A patent/CN1028962C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 NO NO885213A patent/NO176550C/no unknown
- 1988-11-23 IL IL88460A patent/IL88460A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 AU AU25818/88A patent/AU615495B2/en not_active Expired
- 1988-11-23 CA CA000583952A patent/CA1338344C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 PT PT89061A patent/PT89061B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 KR KR1019880015400A patent/KR970004908B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-17 GR GR920401112T patent/GR3004925T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-10 US US08/194,634 patent/US5442008A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176550B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av stabile, pressede, farmasöytiske formuleringer inneholdende en forbindelse | |
| US11786470B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions and processes for their production | |
| US7041316B2 (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms | |
| US9339472B2 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| CA2824077C (en) | Oral preparations with favorable disintegration characteristics | |
| US4248856A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| KR100671367B1 (ko) | 미코페놀산 또는 미코페놀레이트 염을 포함하는 제약조성물 | |
| SK285152B6 (sk) | Enterický potiahnutý farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy | |
| JP2007077160A (ja) | 医薬合剤 | |
| US20100247737A1 (en) | Method for producing granulated preparation | |
| US20030099710A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| MX2012011119A (es) | Formulaciones de mazindol. | |
| KR101990951B1 (ko) | 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 | |
| RU2287328C2 (ru) | Твердый препарат с высоким всасыванием | |
| CZ146494A3 (en) | Ipsapirone healing preparation | |
| US7094426B2 (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms | |
| US20040228918A1 (en) | Granule modulating hydrogel system | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| KR20190076702A (ko) | 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| HU215191B (hu) | Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására | |
| KR20030039707A (ko) | 오메프라졸 경구제제의 제조방법 |