HU202100B - Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components - Google Patents

Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202100B
HU202100B HU885992A HU599288A HU202100B HU 202100 B HU202100 B HU 202100B HU 885992 A HU885992 A HU 885992A HU 599288 A HU599288 A HU 599288A HU 202100 B HU202100 B HU 202100B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ramipril
active ingredient
tablets
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU885992A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48455A (en
Inventor
Werner Fuelberth
Richard Leeb
Manfred Radau
Willi Stammberger
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT48455A publication Critical patent/HUT48455A/hu
Publication of HU202100B publication Critical patent/HU202100B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G59/00—Polycondensates containing more than one epoxy group per molecule; Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups
    • C08G59/18—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing
    • C08G59/40—Macromolecules obtained by polymerising compounds containing more than one epoxy group per molecule using curing agents or catalysts which react with the epoxy groups ; e.g. general methods of curing characterised by the curing agents used
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 415 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet — és szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó stabil gyógyszerkészítményeket állítanak elő úgy, hogy a hatóanyagot annak tömegére vonatkoztatva 3 -25%, előnyösen 6-15% hidroxi -propil -metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) polimer védőfilmmel bevonják, a hatóanyag környezetét puffer adagolással pH- 5,5-8, előnyösen pH- 6,5-7 értékre állítják be és adott esetben ismert segédanyagokkal préselik.
HU 202 100 B
-1HU 202100Β
A találmány tárgya eljárás stabil gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek—
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ’a’ általános képletű csoport—a képletben m értéke
1,2,3 vagy 4, és
A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
R4 és R3 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy tricildusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 415 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet — értékes hatóanyagok gyógyszerkészítményekben.
Ezek a vegyületek például az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátló anyagai, és alkalmasak különböző fajtájú magas vérnyomások kezelésére. A
36.10.391. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban, amely megfelel a 02.43.645. számú európai közrebocsátási iratnak, illetve a 29.905. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésnek, ezeknek a vegyületeknek noot10 rop hatását említik. Ezek az (I) általános képletű vegyületek ismertek például a 79.022. és az 50.800. számú európai közrebocsátási iratokból, valamint a
36.10.391. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban említett irodalmi helyekről.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen orálisan alkalmazzál·, szilárd készítményként, így például tablettaként drazsé formában vagy kapszulaként.
Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok, így például a 2-[N-[(S)-l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-L-alanil]-(lS,3S,5S)-2-azabici klo[3.3.0]oktán-3-karbonsav (Ramipril) gyógyászati készítményekben az alkalmazott hatóanyagoktól, az előállítási eljárástól és a tárolás körülményeitől függően instabilitást mutatnak,
A gyógyászati készítményekben fő bomlástermékként a (Π) általános képletű diketo-piperazinszármazékok keletkeznek kondenzációval. A Ramipril fő bomlásterméke a (Ha) képletű diketo-piperazin-származék. Megfigyeltük, hogy a megfelelő hatóanyag kiválasztással a stabilitást befolyásolhatjuk, és megállapítottuk, hogy a bomlás oka lényegében az előállítási eljárással összefüggő mechanikus stressz, amely mindenekelőtt akkor lép fel, ha a hatóanyag, például a Ramipril segédanyagokkal van összekeverve.
A következő táblázatban összefoglalt vizsgálatban a Ramipril példáján szemléltettük a mechanikus terhelés bomlást kiváltó hatását.
2,5 mg-os Ramipril tablettáknál a mechanikus stressz hatása a stabilitásra ARamiprilból származó diketo-piperazin-származékok (%)
A terhelés ideje és fajtája Tabletta 2,5 mg Tabletta 2,5 mg Kapszula 2,5 mg
30 hónap+40 ’C 13,6 7,6 4,0
6hónap+40’C 22,8 12,0 6,4
Előállítási szárításos közvetlen a porkeverék
eljárás granulálás préselés töltése
mechanikus stressz magas közepes alacsony
Az összehgasonlításhoz alkalmazott három ké- 50 szítmény összetétele megegyezik, és a következő segédanyagokat tartalmazza: mannit, mikrokristályos cellulóz, Na-sztearil-fumarát. A különbség egyedül a feldolgozásnál alkalmazott préselési nyomásban van (mechanikus stressz). 55
Az eredményekből kitűnik, hogy a mechanikus stressz lényeges, bomlást indukáló faktor.
Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű hatóanyagok stabilitását a tárolási körülmények befolyásolják. A bomlást fokozza a magas 60 tárolási hőmérséklet, nedvességtartalom, valamint ezek együttes hatása.
A készítményekben, például Ramipril esetében a bomlásra való hajlam a következő összehasonlítási vizsgálatból kiderül.
A vizsgálatban az összes említett hatásfaktor jelen van.
Terhelés után a hatóanyagtartalmat a következő esetekben vizsgáltuk:
a) préseletlen hatóanyag esetében,
b) olyan Ramipril tablettánál, amely több segédanyagot tartalmaz, és amelyeket mechanikus terhelésnek (préselésnek) teszünk ld:
-2HU 202100Β
A terhelés ideje és fajtája A kiindulási értékre vonatkoztatott tartalom
Ramipril-hatóanyag Ramipril-tabletta
6hónap+40’C 99% 56%
6hónap+40*C 96% 20%
80% relatív nedvességtartalom
Felhasznált tabletta segédanyagok
Laktóz-monohidrát, kukorica keményítő, mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményitő-glikolát, nagydiszperzitású szilícium-dioxid, talkum, magnézium-sztearát
Az eredményekből kiderül, hogy az adott vizsgálati körülmények között a préselés nélküli hatóanyag igen stabil. Csak préselés után (mechanikus stressz), általánosan alkalmazott tabletta-segédanyagok felhasználásával, hő hatására és mindenekelőtt nedvesség jelenlétében következik be a hatóanyagtartalom erős bomlása.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények közül előnyösek a tabletták, mivel ezzel lehet az egyéneknek megfelelően a dózisegységet a legjobban beállítani. Mint ahogy a fenti eredményekből kitűnik, a készítmény formák rendkívül instabilak, különösen a következő tényezők együttes hatásánál:
1. mechanikus stressz (préselési nyomás)
2. tablettázáshoz alkalmazott segédanyagok
3. hőmérséklet
4. nedvességtartalom.
Mivel a préselt formájú készítmények előállításánál a mechanikus stresszről nem lehet lemondani, ezért megkíséreltük a segédanyagok változtatásával stabil készítmények előállítását. Ramipril esetében például a célirányos segédanyagok kiválasztásával, tekintettel ezeknek a Ramiprillel való kompatibilitására, sikerült optimalizált receptúrát készíteni. Ezt tükrözi a kővetkező stresszhatás utáni ősszeha25 sonlítás.
A terhelés ideje és fajtája mg-osRamipril-tabletták a kiindulási értékekre vonatkoztatott tartalom hónap 40 *C
56%
88,5% segédanyagok laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz
Na-keményítő-glikolát nagydiszperzitású szilícium-dioxid talkum magnézium-sztearát mannit mikrokristályos cellulóz
Na-sztearil-fumarát
Ez az intézkedés azonban önmagában nem elegendő, hogy a tabletta készítményeket stabilizáljuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a bomlásra hajlamos Ramipril anyagot polimer filmképzővel bevonjuk, akkor ez a bevonat a mechanikus dezaktiválás ellen hat. Ez a megfigyelés azért volt meglepő, mert már csekély burkolóanyag is elegendő volt, hogy a hatóanyagot mechaniíais terheléssel szemben védjük.
Ezenkívül megállapítottuk, hogy perorális alkalmazásra megfelelő stabil tablettákat kapunk, ha az (I) általános képletű hatóanyaghoz puffért adagolunk Ez a puffer biztosítja, hogy a levegő-nedvesség hatására a készítményben kialakuló pH érték enyhén savas—gyengén alkálikus tartományban legyen (5,5-8,0 pH).
A találmány lényege eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyűleteket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit — a képletben
R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R1 * jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport és R4 és R5 ’a* általános képletű csoport—a képletben m értéke 45 l,2,3vagy4,és
A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkücsoportot,
Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al50 kil-vagy benzilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos 55 hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 415 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet—és szokásos gyógy60 szerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények előállítására úgy, hogy a hatóanyagot annak tömegére vonatkoztatva
3-25%, előnyösen 6-15% hidroxi-propil-metil-cel65 lulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) polimer védőfilm3
-3HU 202100Β mel bevonjuk, a hatóanyag környezetét puffer adagolással pH- 5,5-8, előnyösen pH- 6,5-7 értékre állítjuk be, és adott esetben ismert segédanyagokkal préseljük
Az (I) általános képletben a királis centrumokat csillaggal jelöltük, amikoris ezek a szénatomok Skonfigurációjúak
Az (I) általános képletű hatóanyagok közül előnyösek, amelyek képletében
R, R*, R2 és R3 a kővetkező:
R: metil- vegy fenilcsoport,
R*: metil- vagy -(CH2)4-NH2-csoport,
R2: hidrogénatom vagy etilcsoport,
R3 hidrogénatom, és
R4 és R a hozzájuk kapcsolódó atomokkal előnyösen a következő gyűrűrendszereket alkotják
b), c), d), e), f) csoportok amikoris R3 előnyös jelentése hidrogénatom.
Hatóanyagként különösen a következő vegyületeket alkalmazhatjuk (la) képletű Ramipril (lb) képletű Enalapril (lc) képletű Perindoprü (ld) képletű Indolapril (le) képletű Lisinopril (lf) képletű (X-H) képletű Quinapril, (lf) képletű (X- 3.4-OCH3) Alaceprü, (lg) képletű Trandolapril, valamint (lh) képletű CGS13928 C.
Hatásos, ha a védőbevonatot 3-25 tömeg%-ban, előnyösen 5-15 tömeg%-ban alkalmazzuk (a bevonandó anyag tömegére vonatkoztatva). Váratlan volt, hogy a hatóanyagot már igen vékony filmbevonat is védi a tabletta préselésnél szokásos igen magas mechanikus terheléstől (5 KN-30 KN),
Meglepő volt továbbá, hogy a védőbevonathoz felhasznált polimereket vizes oldatként alkalmazhatjuk anélkül, hogy ez a készítmény stabüitását negatívan befolyásolná.
Védőbevonathoz alkalmazott polimerekre a következő példákat soroljuk fel:
cellulószármazékok, igy például hidroxi-propilmetil-cellulóz, poli(vinü-pirrolidon).
A védőbevonat kialakítást elvégezhetjük úgy, hogy a filmképző oldatával vagy diszperziójával a hatóanyagot egy megfelelő berendezésben, így keverőben vagy keverő-granulátorban diszpergáljuk. Az egyenletesen nedvesített anyagot szitáljuk, majd szárítjuk. A szárított granulátumot még egyszer szitáljuk, és ezt kapszulák vagy tabletták előállításához felhasználjuk.
Különösen egyenletes bevonat keletkezik fluidizáló berendezésben. A hatóanyagrészecskéket leve15 gőáramban a polimer oldattal vagy diszperzióval bepermetezzük és szárítjuk.
A bevont hatóanyaggranulátumokat ezután szárítjuk, majd közvetlenül kapszulák vagy tabletták előállításához felhasználjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy mindkét eljárást kombináljuk, amikoris keverőben vagy keverő-granulátorban a hatóanyagot a polimer oldattal vagy polimer diszperziójával nedvesítjük, majd granuláljuk, így egyenletes agglomerátumot kapunk, amelyet fluidizálóberendezésbenpolimeroldattalvagypolimer diszperzióval bevonunk.
A találmány szerinti eljárással védőbevonattal ellátott, így stabilizált hatóanyagokat kapszulákba töltjük vagy préselt adagolási készítményt állítunk elő belőle. Az így kapott készítmények összehasonlítva a kezeletlen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel stabilak. Ez különösen tabletta esetében figyelhető meg, amikoris az előállítás során alkalmazott mechanikus stressz és az ezt követő hőhatás stabilitást csökkentő hatású.
A következő táblázatban összehasonlítási vizsgálati eredményt közlünk, amelyben az összehasonlítóként alkalmazott tabletta standard receptúra alapján készül és nem tartalmaz védőbevonatot
1. táblázat
2,5 mg Ramipril tartalmú tabletták Védőbevonat stabilitásbeli összehasonlítása/stabilizáló hatás Terhelés fajtája: 6 hónap +40 ’C Csomagolás: jól záró csavarzárral ellátott üveghenger
összetétel (mg) Standard receptúra Az 5. példa szerint előállított tabletták (találmány szerinti eljárás)
bevonat nélküli anyag 2,50 -
87%-os Ramipril-anyag, amely 13%HPMC-t tartalmaz filmbevonatként - 2,87
mikrokristályos cellulóz 47,00 47,00
szabadon folyó mannit 49,50 49,13
Na-sztearil-fumarát 1,00 1,00
tabletta tömege 100,00 100,00
nyomóerő 10.000 N 10.000 N
-4HU 202100Β
1. táblázat
2,5 mgRamipril tartalmú tabletták Védőbevonat stabilitásbeli összehasonlítása/stabilizáló hatás Terhelés fajtája: 6 hónap +40 ’C Csomagolás: jól záró csavarzárral ellátott üveghenger
összetétel (mg) Standard receptora Az 5. példa szerint előállított tabletták (találmány szerinti eljárás)
elbomlás diketon-piperazinra.
(%)-os érték 12,72 1,87
A következő 2. táblázatból kiderül, hogy ha Ramiprilt csak vékony réteggel vonunk be, az is elengendő, hogy a hatóanyagot hosszú ideig történő terhelésnél védje.
2. táblázat
2,5 mg Ramipril tartalmú tabletták Stabilitásbeli összehasonlító Terhelés fajtája: 6 hónap +40 ’C Csomagolás: jól záró csavarzárral ellátott üveghenger
Összetétel (mg) Standard receptora A 6. példa szerint előállított tabletták (találmány szerinti eljárás)
bevonat nélküli anyag 2,50 -
94%-os Ramipril-anyag, amely 6% HPMC-t tartalmaz filmbevonatként - 2,66
mikrokristályos cellulóz 25,00 25,00
szabadon folyó mannit 71,50 71,34
Na-sztearü-fumarát 1,00 1,00
tabletta tömege 100,00 100,00
tablettává préselésnél alkalmazott nyomóerő 10.000 N 10.000 N
elbomlás diketon-piperazinra, (%)-os érték 25,34 5,97
Ha a stabilizálást úgy valósítjuk meg, hogy puffért adagolunk, akkor a puffért vagy a hatóanyag- 50 hoz, vagy a már bevont hatóanyaghoz adjuk. Ekkor a hatóanyagot vagy a bevont hatóanyagot a pufferoldattal granuláljuk, vagy a puffért adagolhatjuk a polimer diszperzióba vagy oldatba, ha mindkét stabilizálás fajtáját egyidejűleg alkalmazzuk 55
A készítményben, így például tablettában nedvességtartalom esetén, például levegő-nedvességnél vagy víz hatására a pH érték 5,5-8,0.
Puff érként alkalmazhatunk például nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrátot, tri-nátrium-citrát-di- 60 hidrátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt.
Előnyös, ha a puffer anyagot vizes oldatként alkalmazzuk, amikoris a hatóanyagot egy megfelelő keverőben, keverő-granulátorban egyenletesen 65 nedvesítjük majd granuláljuk és szárítjuk, majd fluidizáló berendezésben beporlasztjuk, és fly módon porlasztott granulálási végzünk Úgy is eljárhatunk hogy a hatóanyagnak és a puff érnék a keverékét a leírt módon vízzel granuláljuk
Különösen előnyös, hogyha a puffer anyaggal elérendő stabilizáló hatást védőbevonat kialakításával kombináljuk, ekkor a hatóanyagrészecskéket polimer filmképzővel bevonjuk
Ez a legelőnyösebben úgy történik, hogy a puffer anyagot már a részecskék bevonására készített közegben feloldjuk és ezzel a polimer filmképzővel együtt a hatóanyag felületre felhordjuk Az eljárásban a részecskék bevonására leírt bevonási technikát alkalmazzuk
A pufferanyag stabilizáló hatását a következő táblázatos összehasonlításban szemléltetjük
-5HU 202100Β
3. táblázat
2,5 mg Ramipril tartalmú tabletták A puffer anyagok stabilitásbeli összehasonlítása/stabilizálási hatása Terhelés fajtája: 3 hónap +40 ’C Csomagolás: jól záró csavarzárral ellátott üveghenger
Összetétel (mg) Standard receptúra A 7. példa szerint előállított tabletták (találmány szerinti eljárás)
Ramipril anyag 2,5 2,5
Trisz-(hidroxi-metil)-amino-
-metán előre zselatinosított — 2,5
keményítő 51,5 49,0
mikrokristályos cellulóz 45,0 49,0
Na-sztearil-fumarát 1,0 1,0
tabletta tömege 100,00 100,00
tablettává préselésnél
alkalmazott nyomóerő 10.000 N 10.000 N
vízzel történő szuszpendálás
után mért pH-érték 5,4 6,9
elbomlás diketon-piperazinra,
(%)-os érték 7,1 0,6
Alkalmazási példák
1. Példa
Stabilizált Ramipril-anyag előállítása 35 tömegrész Ramiprilt fluid-ágyas berendezésben 13 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózzal (HPMC) 5%-os vizes oldatként granuláljuk. Megfelelő például a PharmacoatR 606 vagy a MethoceP E5 Prémium. Az eljárás két szakaszban történik, 40 amikoris először a Ramiprilt a HPMC oldat felével granuláljuk, majd az 5%-os vizes HPMC oldat második felével bevonjuk.
A szárítási hőmérséklet 50 ’C. A bevont Ramiprilt segédanyagokkal kapszulába töltjük, vagy köz- 45 vétlenül további granulálási eljárás nélkül tablettává préseljük.
2. Példa
Stabilizált Ramipril előállítása 50 tömegrész Ramiprilt megfelelő keverő vagy keverő-granulátorban 6 tömegrész HMPC 10%-os vizes oldatával addig diszpergáljuk, amíg egyenletesen nedves massza keletkezik. A nedves masszát
1,2 mm lyukbőségű szitán szitáljuk, majd 40 ’C hő- 55 mérsékleten szárítjuk. A szárított agglomerátumot még egyszer szitáljuk (szita lyukbőség: 0,5-1 mm).
A felhasználásra kész Ramiprü granulátumot kapszula töltéshez vagy tabletta préseléshez használjuk. 60
3. Példa
Stabilizált Ramipril előállítása tömegrész Ramiprilt és 1 tömegrész trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán-puffert megfelelő keve- 65 rőberendezésben vagy keverő-granulátorban összekeverjük, és ezután annyi tiszta vízzel nedvesítjük, hogy egyenletesen nedves massza keletkezzen, amelynek pH-ja 6,5-7.
A nedves masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk.
4. Példa
Stabilizált Ramipril előállítása tömegrész Ramiprilt, 6 tömegrész poli(vinilpirrolidont) (például KolidonR K25-öt), 18,8 tömegrész nátrium-karbonátot megfelelő keverőben vagy keverő-granulátorban összekeverjük, és annyi tiszta vízzel nedvesítjük, hogy egyenletesen nedves massza keletkezzen. A nedves masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk.
5. Példa
10.000 Ramipril tabletta (2,5 mg-os) előállítása 28,7 g 87%-os Ramiprilt (13% HPMC-t tartalmaz), amely az 1. példa szerint filmbevonat), 470 g mikrokristályos cellulózt és 491,3 g szabadon folyó mamutot összekeverünk. Ezt a keveréket egy második lépésben 10 g nátrium-sztearil-fumaráttal keverjük. 1 kg így előállított keveréket közvetlenül, további granulálás nélkül 100 mg tömegű tablettákká préseljük.
ó. Példa
10.000 Ramipril tabletta (2,5 mg hatóanyagtartalmú) előállítása
26,6 gRamiprilt (94%-os, amely a 2. példa szerint 6% HPMC filmbevonatot tartalmaz), 250 g mikro-6HU 202100Β kristályos cellulózt és 713,4 g szabadon folyó mannitot összekeverünk. Ezt a keveréket egy további lépésben 10 g nátrium-sztearil-fumaráttal keverjük kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük. 5
7. Példa
10.000 Ramipril (2,5 mg)-tabletták előállítása 50 g 50%-os Ramiprilt (3. példa szerint előállítva), 450 g mikrokristályos cellulózt és 490 g előre 10 zselatinizált keményítőt összekeverünk Ehhez a keverékhez keverünk 10 g nátrium-sztearil-fumarátot. 1 kg így előállított keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük
8. Példa
10.000 Ramipril (5 mg) — tabletták előállítása g 4. példa szerint stabilizált Ramiprilt, 250 g mikrokristályos cellulózt és 667 g szabadon folyó mannitot összekeverünk. Ehhez a keverékhez keve- 20 rünk 20 g nátrium-sztearil-fumarátot.
kg így előállított keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük
9. Példa 25
Stabüizált Enalapríl előállítása tömegrész Enalapril-hidrogén-maleátot fluid-ágyas berendezésben 15 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) 5%-os vizes oldatával az
1. példa szerinti módon granuláljuk. A bevont Ena- 30 lapril-anyagot segédanyagok keverékével kapszulába töltjük, majd közvetlenül további granulálás nélkül tablettává préseljük
10. Példa 35
Stabilizált Enalapríl előállítása tömegrész Enalapril-hidrogén-maleátot megfelelő keverőben vagy keverő berendezésben 10 tömegrész HPMC vizes oldatával addig diszpergáljuk, amíg egyenletesen nedves masszát kapunk A ned- 40 vés Enaplapril-tartalmú masszát a 2. példa szerinti módon granuláljuk
A felhasználásra kész, védőbevonattal ellátott Enalapril-granulátumot kapszulákba töltjük, vagy tablettákká préseljük 45
11. Példa
10.000 Enalapríl (2,5 mg) tabletták előállítása
29,4 g 85%-os Enalapril-hidrogén-maleátot (a 9. példa szerinti 15% HPMC védőbevonatot tártál- 50 máz), 480 g mikrokristályos cellulózt és 480,6 g szabadon folyó módosított keményítőt összekeverünk Ehhez a keverékhez adunk 10 g nátrium-sztearilfumarátot, és alaposan összekeverjük 1 kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük
12. Példa
10.000 Enalapríl (10 mg) tabletták előállítása
111,1 g Enalapril-hidrogén-maleátot (90%-os, amelya 10. példa szerint 10% HPMC filmbevonatot tartalmaz), 480 g mikrokristályos cellulózt és 398,9 g szabadon folyó módosított keményítőt összekeverünk Ehhez a keverékhez keverünk 10 g nátriumsztearil-fumarátot. 1 kg így kapott keveréket közvetlenül granulálás nélkül 100 mg-os tablettákká préseljük

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóit —a képletben
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ’a’ általános képletű csoport—a képletben m értéke
    1,2,3 vagy 4, és
    A és B jelentése azonos vagy eltérő és jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot. 2
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport és
    R4 és R5 a hozzájuk kapcsolódó atomokkal együtt heterociklusos, mono-, bi- vagy triciklusos hidrogénezett vagy részben hidrogénezett gyűrűrendszert alkotnak, amely egy nitrogénatomot és 415 gyűrűt alkotó szénatomot tartalmaz, és amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált lehet—és szokásos gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó stabil gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot annak tömegére vonatkoztatva 3-25%, előnyösen 6-15% hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) polimer védőfilmmel bevonjuk, a hatóanyag környezetét puffer adagolással pH- 5,5-8, előnyösen pH6,5-7 értékre sülit juk be, és adott esetben ismert segédanyagokkal préseljük
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként Ramiprilt alkalmazunk.
HU885992A 1987-11-24 1988-11-22 Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components HU202100B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873739690 DE3739690A1 (de) 1987-11-24 1987-11-24 Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48455A HUT48455A (en) 1989-06-28
HU202100B true HU202100B (en) 1991-02-28

Family

ID=6341084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885992A HU202100B (en) 1987-11-24 1988-11-22 Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5151433A (hu)
EP (1) EP0317878B1 (hu)
JP (1) JPH0768140B2 (hu)
KR (1) KR970004908B1 (hu)
CN (1) CN1028962C (hu)
AT (1) ATE74513T1 (hu)
AU (1) AU615495B2 (hu)
CA (1) CA1338344C (hu)
DE (2) DE3739690A1 (hu)
DK (1) DK168423B1 (hu)
ES (1) ES2033400T3 (hu)
FI (1) FI93693C (hu)
GR (1) GR3004925T3 (hu)
HU (1) HU202100B (hu)
IE (1) IE61173B1 (hu)
IL (1) IL88460A0 (hu)
NO (1) NO176550C (hu)
NZ (1) NZ227032A (hu)
PH (1) PH27416A (hu)
PT (1) PT89061B (hu)
ZA (1) ZA888734B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6300361B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
SI0869772T1 (en) * 1995-12-27 2002-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Bioadhesive solid dosage form
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DK1216038T3 (da) * 1999-08-30 2005-12-27 Sanofi Aventis Deutschland Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser
US20030225124A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-04 Spiridon Spireas Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
CA2357982A1 (en) * 2001-09-28 2003-03-28 Bernard Charles Sherman Solid compositions comprising ramipril
US20050202081A1 (en) * 2002-01-15 2005-09-15 Deepak Bahl Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
WO2004064809A1 (en) * 2003-01-22 2004-08-05 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition comprising ramipril
GB0301471D0 (en) * 2003-01-22 2003-02-19 Biochemie Gmbh Organic compounds
DE602004019777D1 (de) * 2003-06-26 2009-04-16 Teva Pharma STABILE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN MIT 2-AZA-BICYCLOi3.3.0 -OCTAN-3-CARBOXYLSÄURE-DERIVATEN
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
EP1694308A1 (en) * 2003-10-30 2006-08-30 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
GB2394660A (en) * 2003-12-17 2004-05-05 Niche Generics Ltd Stabilisation of pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitor by absence of acidic excipients having large specific surface area, eg silicon dioxide
GB2411355B (en) 2004-02-27 2006-02-22 Niche Generics Ltd Pharmaceutical composition
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
US20060045911A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
US20080096979A1 (en) * 2004-11-08 2008-04-24 Rubicon Research Pvt. Ltd. Aqueous Pharmaceutical Coating
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
KR100679166B1 (ko) 2005-10-04 2007-02-06 신풍제약주식회사 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
WO2007112436A2 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Gelesis, Inc. Use of polymeric materials with other substances for improved performance
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
EP1901739A2 (en) * 2006-04-19 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
DE602006000402T8 (de) * 2006-06-02 2009-04-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsempfindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung.
BRPI0621739A2 (pt) * 2006-06-02 2011-12-20 Teva Pharma formulação estável que consiste em drogas sensìveis à umectação e seu procedimento de fabricação
US20070281000A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Michael Fox Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
EP2034966A1 (en) * 2006-06-30 2009-03-18 Alphapharm Pty Ltd. A stabilised composition comprising ace inhibitors
WO2008025450A1 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Methods of lowering glucose levels
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
PL382311A1 (pl) * 2007-04-27 2008-11-10 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna o polepszonej stabilności zawierająca inhibitor acetylocholinoesterazy lub farmaceutycznie dopuszczalną jego sól oraz sposób jej wytwarzania
UA99758C2 (ru) 2008-03-28 2012-09-25 Феррер Интернасиональ С.А. Капсула для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
US20100062062A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-11 Aethos Pharmaceuticals, Inc. Stabilized Coating for Pharmaceutical Formulations
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP2814465B1 (en) 2012-02-17 2019-07-03 Egis Gyógyszergyár Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
PL227900B1 (pl) 2012-11-15 2018-01-31 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
TWI668285B (zh) * 2015-12-31 2019-08-11 長興材料工業股份有限公司 可熱聚合之組合物、由此形成之組成液及其用途
EP3275432A1 (en) 2016-07-25 2018-01-31 H e x a l Aktiengesellschaft Dosage form with ace inhibitor
EP4103158B1 (en) 2020-02-10 2024-09-04 Adamed Pharma S.A. Composition comprising ramipril and indapamide
CN115068434B (zh) * 2022-08-03 2023-05-09 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 一种雷米普利片的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3565559A (en) * 1968-03-11 1971-02-23 Sumitomo Chemical Co Process for making microcapsules
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
DE3039073A1 (de) * 1980-10-16 1982-05-19 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Umhuelltes acetylsalicylsaeurepraeparat
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
US4425355A (en) * 1981-02-17 1984-01-10 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
CA1232488A (en) * 1984-04-13 1988-02-09 Macewans Machinery Limited Heating apparatus
CA1259924A (en) * 1985-03-25 1989-09-26 Wallace E. Becker Pharmaceutical tableting method
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen
GB8616669D0 (en) * 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
US4743450A (en) * 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
CA1323833C (en) * 1987-04-28 1993-11-02 Yatindra M. Joshi Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US4898732A (en) * 1988-05-04 1990-02-06 The Clinipad Corporation Inhibiting of tumor growth with an antagonist of the renin-angioten-sin system

Also Published As

Publication number Publication date
DE3739690A1 (de) 1989-06-08
FI885398A (fi) 1989-05-25
DK653688D0 (da) 1988-11-23
JPH01165596A (ja) 1989-06-29
DE3869919D1 (de) 1992-05-14
IE61173B1 (en) 1994-10-05
JPH0768140B2 (ja) 1995-07-26
PH27416A (en) 1993-06-21
ES2033400T3 (es) 1993-03-16
CA1338344C (en) 1996-05-21
EP0317878B1 (de) 1992-04-08
CN1028962C (zh) 1995-06-21
PT89061B (pt) 1993-03-31
EP0317878A1 (de) 1989-05-31
NO885213D0 (no) 1988-11-23
NO176550B (no) 1995-01-16
FI885398A0 (fi) 1988-11-22
PT89061A (pt) 1988-12-01
ATE74513T1 (de) 1992-04-15
AU615495B2 (en) 1991-10-03
ZA888734B (en) 1989-07-26
DK168423B1 (da) 1994-03-28
AU2581888A (en) 1989-05-25
CN1042917A (zh) 1990-06-13
NO176550C (no) 1995-04-26
GR3004925T3 (hu) 1993-04-28
DK653688A (da) 1989-05-25
HUT48455A (en) 1989-06-28
US5151433A (en) 1992-09-29
NO885213L (no) 1989-05-25
KR970004908B1 (ko) 1997-04-08
FI93693B (fi) 1995-02-15
KR890007739A (ko) 1989-07-05
IL88460A0 (en) 1989-06-30
IE883505L (en) 1989-05-24
FI93693C (fi) 1995-05-26
US5442008A (en) 1995-08-15
NZ227032A (en) 1991-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202100B (en) Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components
KR100510856B1 (ko) 약제학적 조성물
RU2391115C2 (ru) Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов
JP6173521B2 (ja) ナルブフィンを含有する製剤及びそれらの使用
EP1077691B1 (en) Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
IL135130A (en) A pharmaceutical preparation containing claudronate as an active ingredient and microcrystalline cellulose that has undergone silification as an excipient
JP2022544901A (ja) ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤
CZ20011845A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cefuroximaxetil
EA030466B1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью
KR20080112387A (ko) 2-아자-비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체의 안정한 약학 조성물
WO1999020276A1 (fr) Composition medicamenteuse stable
JP6918393B1 (ja) 漢方エキス又は植物性生薬エキスを含む固形製剤及びその製造方法、並びに固形製剤の崩壊性を向上させる方法
FI89455C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition
JPWO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤
KR20080059035A (ko) 쓴 맛을 은폐한 경구 고형 조성물
JP2001354566A (ja) ニセルゴリンの錠剤
KR100653388B1 (ko) 안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
JP2022074106A (ja) ロキソプロフェンとグリシンを含有する固形製剤及びその製造方法
KR100400948B1 (ko) 아줄렌유도체를함유하는의약조성물및이의제조방법
KR100679166B1 (ko) 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
KR100839283B1 (ko) 암로디핀 및 그 염을 함유한 필름코팅 제제
JP2023119588A (ja) ロキソプロフェンとグリシンを含有する固形製剤及びその製造方法
HU215191B (hu) Eljárás Levodopa és Carbidopa hatóanyag-kombinációt tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású, központi dopaminhiányos állapotok kezeléséhez alkalmas orális gyógyszerkészítmény előállítására
JP2008105969A (ja) 酒石酸ゾルピデム組成物
JP2009542806A (ja) 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE