PT89061B - Processo para a estabilizacao de acido 2-{n-{(s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil}-l-alanil}-(1s,3s,5s)-2-azabiciclo-{3.3,0}-octano-3-carboxilico (ramipril) e de composicoes farmaceuticas estabilizadas que o contem - Google Patents

Processo para a estabilizacao de acido 2-{n-{(s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil}-l-alanil}-(1s,3s,5s)-2-azabiciclo-{3.3,0}-octano-3-carboxilico (ramipril) e de composicoes farmaceuticas estabilizadas que o contem Download PDF

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Description

Os compostos da fórmula geral I
R5-N'
O
II c
lê *CH „ I COOR2
Jk fr-CH-CH„-CH -R * c\ \ 3
O OR na qual
R representa hidrogénio, alquilo com C-.-C, ou fenilo,
14 ,
R representa alquilo com C1~C4 ou (CH2) -Νζ^ em que m = 1,2, ou 4, e A e B podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1”C4;
R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^ ou benzilo;
ZR? representa hidrogénio ou alquilo com Cq-C4 e
5 - 1 4
R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão li gados um sistema anelar heterocíclico, mono, bi ou tricíclico hidrogenado ou parcialmente hidrogenado com 1 átomo de azoto e 4 a 15 átomos de carbono no anel, que pode eventualmente sei mono ou disubstituído por grupos alcoxi com C-^-C^, constituem importantes compostos farmacêuticos. São por exemplo inibidores do enzima<conversor da angiotensina (Angiotensin-Converting-Enzyme ACE) e podem ser utilizados para combater a hiper tensão arterial de diferentes etiologias. Eoi igualmente descrito um efeito nootrõfico destes compostos (ver Deutsche Offenlegunsschrift 35 10 391 correspondente à EP-A-0243645, ou Patente Americana N9. 29905). Os compostos da fórmula geral I são já conhecidos por exemplo através da EP-A-79022 e EP-A-50800;,para além disso, remete-se ainda para as referências bibliográficas indicadas na Deutsche Offenlegungsschrift 36 10 391.
Os compostos activos da fórmula geral I são administrados de preferência por via oral, sendo indicados especialmente as formas de administração sólidas, como por exemplo comprimidos, drageias ou cápsulas.
Verificou-se que os compostos activos da fórmula I, como por exemplo o ácido 2-/N-/7S)-1-etoxicarbonil -3-fenilpropil/-L-alanil7”(IS,3S,5S)-2-azabiciclo-/5.3.0/-octano -3-carboxílico (Ramipril) apresentam nas composições farmacêuticas tendência para instabilidade, de acordo dos adjuvantes uti li. zados, do processo de preparação e do tipo de armazenamento.
fCômo principal composto de decomposição ê possível detectar nas composições farmacêuticas o composto diceto-piperazlnico formado por condensação, e que apresenta a seguinte estrutura II
HCR *
B -N
R^-CQ^ ^N-CH5EH2-CH2-R C COOR2 O
II
O principal composto da decomposição do Ramipril é portanto o derivado da diceto-piperazina com a fór mula geral lia
Verificou-se agora gue através da selecção de adjuvantes adequados é possível influenciar a estabili dade dos compostos, e que uma das principais causas da decomposi ção ê o stress mecânico associado ao processo de preparação, sobretudo quando o composto activo, por exemplo Ramipril, se encon tra misturado com os adjuvantes.
A Tabela seguinte resume com base no exemplo de Ramipril a influência indutora da decomposição da sobrecarga mecânica.
Comprimidos de Ramipril a 2.5 mg/Influência do stress mecânico sobre a estabilidade.
ϊ
Derivado diceto-piperazinico de Ramipril (¾)
Tempo e tipo da sobrecarga Comprimidos 2,5 mg Comprimidos 2,5 mg Capsulas 2,5 mg
3 meses + 409C 13,6 7,6 4,0
6 meses + 409C 22,8 12,0 6,4
Processo de preparação Granulação a seco Compressão directa Enchimento da mistura
Stress mecânico elevado moderado reduzido
A composição das três formulações g ar
lênicas ê idêntica e contêm os seguintes adjuvantes: manitol, ce lulose microcristalina, estearilfumarato de sodio. A diferença entre elas reside unicamente na pressão de prensagem necessária ao processo de preparação (stress mecânico).
Os resultados demonstram claramente que o stress mecânico constitui um factor essencial de indução da decomposição.
Descobriu-se ainda que as condições de armazenamento influenciam a estabilidade dos compostos activos da fórmula geral I. A decomposição ê favorecida com o aumento da temperatura e da humidade, e pela combinação dos dois para metros de armazenamento.
A tendência para decomposição por exen pio de Ramipril em composições farmacêuticas nas quais se juntam todos os factores de influência referidos, pode ser observada através do seguinte ensaio comparativo:
Determinou-se o teor de composto acti vo após sobrecarga, em
a) composto activo em si; não comprimido
b) comprimidos de Ramipril, contendo diversos adjuvantes e subme tidos a uma sobrecarga mecânica (compressão):
Tempo e tipo da sobrecarga
Teor relativamente ap teor de partida Composto activo Ramipril Comprimidos de Ramipril meses + 409 C 99% 56% /1 _ meses + 409 C humid. rei. 80%
Adjuvantes de compressão utilizados
Lactose monohidratada, amido de milhOj celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, dióxido de silício de alta dispersão, talco, estearato de magnésio.
Os resultados demonstram claramente que o composto activo não comprimido apresenta uma boa estabilidade nas condições de ensaio escolhidas. SÓ a compressão (stress mecânico) com os adjuvantes de compressão usuais conduz após a sobrecarga da temperatura e sobretudo da humidade, a uma quebra mais acentuada do teor de composto activo.
A formulação galênica preferida para os compostos activos da fórmula I são os comprimidos, devido â possibilidade individual de ajuste da posologia e da melhor com pliance por parte dos doentes. Tal como demonstram os resultados acima, as composições farmacêuticas são extremamente instáveis, em especial devido â conjugação de
1. stress mecânico (pressão da compressão)
2. adjuvantes da compressão
3. temperatura
4. humidade
Enquanto que na preparaçao de composi ções farmacêuticas em forma prensada não ê possível prescindir do stress mecânico, procurou-se conseguir composições estáveis através da modificação dos adjuvantes. Tomando como exemplo o Ra mipril foi possível optimizar a formulação através da selecção objectiva dos adjuvantes no que diz respeito â sua compatibilida de com o Ramipril. Tal facto ê ilustrado pela seguinte comparação após sobrecarga com stress.
Tempo e tipo Comprimidos de Ramipril a 1 mg
da sobrecarga Teor relativamente ao valor de partida
Formulação I Formulação II
(formulação optimizada)
6 meses 409 C 56% 88,5%
Adjuvantes
Lactose monohidra tada< amido de mi lho, celulose microcristalina, gli colato de amido sõdico, dióxido de silício de alta dispersão, talco, estearato de magnésio
Manitol, celulose mi crocristalina, estea rilfumarato de Na
No entanto, apenas esta medida não ê suficiente para estabilizar as composições sob forma de comprimi, dos. Surpreendentemente, descobriu-se que um revestimento protec tor do composto Ramipril facilmente degradãvel com um filme protector polímero contraria a desactivação mecânica. Estes achados foram surpreendentes uma vez que são suficientemente pequenas quantidade de revestimento para proteger o composto activo contra as sobrecargas mecânicas.
Para além disso, verificou-se que se obtêm comprimidos estáveis, adequados para a administração perorai, se se adicionar um tampão aos compostos activos da fórmula geral I, tampão esse que garante que sob influência da humidade ambiente o pH das composições se situe na região ligeiramente acida atê ligeiramente alcalina (5,5 a 8,0).
A presente invenção refere-se portanto a um processo para estabilização dos compostos activos da fór mula geral I, caracterizado por se revestir o composto activo ou uma mistura contendo o composto activo com um filme protector po límero, ou por se adicionar ao composto activo da fórmula geral I um tampão fisiologicamente tolerável que garanta que numa preparação farmacêutica se obtenha na presença de humidade um pH na região ligeiramente ácida a ligeiramente alcalina, bem como a compostos activos da fórmula geral I estabilizados por meio de um filme polimero protector ou da adição de um tampão. Os compo£ tos activos da fórmula geral I podem apresentar-se como tais ou sob a forma dos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Os centros quirais nos átomos de carbono marcados com um asterisco (*) na fórmula geral I apresentam de preferência a configuração S.
Da-se preferência aos compostos acti- 12 3vos da formula geral I, na qual R, R , R e R tem as seguintes definições:
R = metilo ou fenilo,
R?· = metilo ou (CH2)4-NH2,
R^ = hidrogénio ou etilo,
R - hidrogénio, e na qual
5
R e R formam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados os seguintes sistemas anelares
nos quais R representa de preferência um átomo de hidrogénio.
Como compostos activos podem conside· rar-se em especial:
Ramipril da fórmula Ia
*7 _
If
Trandolapril da fórmula Ig
bem como
CGS 13928 C da fórmula lh
São jã eficazes revestimentos protectores em concentrações de 3 a 25%, de preferência 5 a 15% (em pe so, relativamente ao composto activo a revestir). Nao era de esperar que mesmo filmes protectores muito finos protegessem os compostos contra sobrecargas mecânicas elevadas, tal como sao usuais no processo de compressão de comprimidos (5 KN a 30 KN).
Para além disso foi surpreendente o facto de os polímeros previstos para os filmes protectores poderem ser utilizados sob a forma de soluções aquosas, sem que issc influenciasse de forma negativa a estabilidade.
Exemplos de polímeros que podem ser considerados para o filme protector
Derivados da celulose, como por exemplo hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, ftalato de hidroxi-propil-metil-celulose, hidrôxi-etil-celulose, etilcelulose, acetato-ftalato de celulose, acetato de celulose, acetato-ftalato de polivinilo, polivinilpirrolidona, polímeros catiónicos e aniônicos, copolimeros de carácter enutro à base de ésteres do ãcido poli(met)acrílico (Eudragit E, Eudragit 30 D) polímeros aniõnicos de ãcido metacrílico e metacrilato de metilo (Eudragit L ou S, Eudragit L 30 D), gelatina. Em princípio podem ser considerados todos os polímeros fisiologicamente toleráveis.
Este revestimento protector pode ser aplicado através de aspersão do composto activo com a solução ou através de dispersão do polímero que formará o filme numa misturadora ou batedeira, ou máquina de granulação. A massa uniformemente humedecida ê depois tamizada e seca. 0 granulado seco ê de novo tamizado, e depois utilizado no fabrico de cápsulas ou comprimidos.
Consegue-se um revestimento particularmente uniforme na camada turbulenta. As partículas de composot activo são pulverizadas na corrente de ar com uma solução ou dispersão do polímero, e secas.
Após o processo de secagem, o granula do de composto activo já revestido pode ser utilizado directamen te para o enchimento de cápsulas ou para o fabrico de comprimidos.
É também possível combinar ambos os processos, humedecendo em primeiro lugar o composto activo na misturadora, batedeira ou máquina de granulação com a solução de polímero ou dispersão de polímero, granulendo em seguida de modo a obter aglomerados uniformes, que são por fim revestidos na camada turbulenta com a solução ou dispersão de polimero.
Os compostos activos estabilizados de acordo com a presente invenção com um filme protector podem ser processados em cápsulas ou formulações galênicas prensadas. Tais preparações são estáveis, em comparação com as preparações que são produzidas com os compostos activos não tratados. Tal facto torna-se particularmente evidente com base no exemplo dos compri midos, nos quais se observa uma quebra de estabilidade devida ao stress mecânico no processo de preparação seguido depois de uma sobrecarga portemperatura.
Na Tabela seguinte ê apresentado um estudo comparativo da estabilidade com uma receita padrão sem re vestimento de protecção.
Ί Λ
Tabela 1
Comprimidos de Ramipril a 2,5 mg
Comparação de estabilidade / influencia estabilizadora de um re vestimento protector
Tipo de sobrecarga: 6 meses + 40? C
Forma de acondicionamento: frasco redondo de vidro com tampa de rosca bem fechada.
Composição em mg Receita padrão Comprimidos preparados de acordo com o processo a que se refere a presente invenção, seg. exemplo 5
Composto Ramipril sem revestimento 2,50 —
Composto Ramipril a 87%*
*contém 13% de HPMC como filme protector 2,87
Celulose microcristalina 47,00 47,00
Manitol solto 49,50 49,13
Estearil-fumarato de Na 1,00 .1,00
Peso dos comprimidos 1.00,00 . . 10.0,00
Pressão de prensagem 10 000 N 10 000 N
Decomposição para catabolito diceto-piperazinico em % 12,72 1,87
A Tabela 2 que se segue comprova que
mesmo um revestimento menos espesso do Ramipril ainda ê eficaz
após uma sobrecarga prolongada.
Tabela 2
Comprimidos de Ramipril a 2,5 mg Comparação de estabilidades
T
Tipo de sobrecarga; 12 meses + 409 C
Forma de acondicionamento: frasco redondo de vidro com tampa de rosca bem fechada.
Composição em mg Receita padrão Comprimidos preparados de acordo com o processo a gue se refere a presente invenção, seg. exemplo 6
Composto Ramipril
sem revestimento 2,50 —
Composto Ramipril a 94%*
*contêm 6¾ de HPMC como filme protector - 2,66
Celulose microcriss talina 25,00 25,00
Manitol solto 71,50 71,34
Estearil-fumarato de Na 1,00 1,00
Peso com comprimidos 100,00. 1.00,00
Pressão de prensagem 10. 000 N 10 .000. N
Decomposição para catabolito dicetopiperazínico em % 25,43 . . 5,97
No caso da estabilização por meio de adição de um tampão, este ultimo é adicionado quer ao composot activo, quer ao composot activo revestido, sendo o composto acti vo ou o composot activo revestido granulado em conjunto com uma solução tampão, ou este encontra-se na dispersão ou solução do composto polímero caso sejam utilizadas em simultâneo as duas formas de estabilização.
No processo de preparação, por exemplo de um comprimido, obtém-se na presença de humidade, por exern pio da humidade atmosférica ou de ãgua, um pH entre 5,5 e 8,0.
Como compostos tampão são indicados por exemplo; dihidrogneofosfato de sodio dihidratado, citrato trissõdico dihidratado, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio,
Ί O
tri-(hidroximetil)-aminometano.
É vantajoso se se utilizar o composto tampão sob a forma de solução aquosa, quer humedecendo de forma uniforme o composto activo numa misturadora, batedeira ou máquina de granular adequada, e granulando em seguida e secando, ou pulverizando na camada turbulenta e granulando desta forma por pulverização. Pode porém granular-se também uma mistura de composto activo e composto tampão pelo processo indicado, com água.
Revelou-se particularmente vantajoso combinar o efeito estabilizador obtido com o composto tampão com um revestimento protector das partículas de composto activo com filme polímero.
A forma mais vantajosa de o fazer con siste em dissolver, o composto tampão no meio previsto para o revestimento das partículas, e aplicã-lo em conjunto com o filme polímero sobre a superfície do composto activo. Utiliza-se aqui a técnica de revestimento já descrita para o revestimento das partículas.
A Tabela seguinte ilustra o efeito es tabilizador dos compostos tampão.
Tabela 3
Comprimidos de Ramipril a 2,5 mg
Comparação de estabilidades / Influência estabilizadora de compostos tampão
Tipo de sobrecarga: 3 meses + 40° C
Forma de acondicionamento: frasco redondo de vidro com tampa de rosca bem fechada
Composição em mg Receita padrão Comprimidos preparados de acordo com o processo a que se refere a presente invenção, seg. exemplo 7
Composto Ramipril 2,5 2,5
Tri-(hidroximetil)-
aminometano — 2,5
Amido gelatinoso
perlado 51,5 49,0
Celulose microcris-
talina 45,0 45,0
Estearil-fumarato de Na 1,0 i,o ·
Peso dos comprimidos 100,0 100,0
Pressão no processo de compressão dos comprimidos 10 000 N 10 000 N
pH apõs suspensão em ãgua 5,4 6,9
Decomposição em catabolito diceto-piperazínico em % 7,1 0,6
Exemplos de Aplicação
EXEMPLO 1
Processo para preparação de composto Ramipril estabilizado
Num aparelho com camada turbulenta granular 87 partes em peso de composto Ramipril com 13 partes em peso de hidroxipropilmetil-celulose, que passa a ser designada por HPMC, sob a forma de solução aquosa a 5%. São adequados por
R R exemplo os tipos Pharmacoat 606 ou Methocel E5 Premium. Os pro cesso decorre em duas fases, granulando-se em primeiro lugar o composot Ramipril com'metade da solução de HPMC, e revestindo-se em seguida com a segunda metade da solução aquosa de HPMC a 5%.
A temperatura de secagem é de aprox. 509 C. 0 composto Ramipril revestido por ser utilizado no enchimento de capsulas em mistura com os adjuvantes, ou ser directamente comprimido sem outros passos de granulação posteriores.
EXEMPLO' 2
Processo para preparação de composto Ramipril estabilizado
Numa misturadora, batedeira ou maquina de granular adequadas, aspergir 94 partes em peso de composot Ramipril com 6 partes em peso de HPMC sob a forma de solução
SzSEnnsTír-.· aquosa a 10% atê se formar uma massa uniformemente humedecida. Passar a massa húmida através de um tamiz com uma malha de 1,2 mm e em seguida secar a aprox. 409 C. Passar novamente os aglome rados secos através de um tamiz com uma malha de 0,5 a 1 mm. O granulado de Ramipril jã pronto pode ser utilizado na preparação de cápsulas ou de comprimidos.
. EXEMPLO 3
Processo para preparação de composto Ramipril estabilizado
Numa misturadora ou máquina de granular adequadas, misturar 1 parte em peso de composto Ramipril e 1 parte em peso de composto tampão tri-(hidrõximetil)-aminometano, e depois humedecer com suficiente ãgua purificada atê se obter uma massa uniformemente humedecida.
A massa húmida ê granulada pelo processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 4
Processo para preparação de composot Ramipril estabilizado
Numa misturadora ou granuiadora adequadas, misturar 94 partes em peso de composto Ramipril, 6 par£ tes em peso de polivinilpirrolidona (p.e. Kollidon K25) e 18,8 partes em peso de carbonato de sódio, e depois humedecer com suficiente água purificada atê se obter uma massa uniformemente hv medecida. A massa húmida ê granulada pelo processo descrito no Exemplo 2.
EXEMPLO 5
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Ramipril a.
2,5 mg
Misturar 28,7 g de Ramipril a. .87% (contêm 13% de HPMC como filme de revestimento de acordo com o Exemplo 1) , 470 g de celulose mícrocristalina e 491,3 g de manitol solto. Num segundo passo, juntar a esta mistura 10 g de estear il-fumarato de sódio. Comprimir 1 kg desta mistura directamente em comprimidos com um peso final de 100 mg, sem quaisquer outros passos de granulação.
EXEMPLO 6
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Ramipril a
2,5 mg
Misturar 26,6 g de Ramipril a 94% (contêm 6% de HPMC como filme protector de acordo com o Exemplo 2), 250 g de celulose microcristalina e 713,4 g de manitol solto A esta mistura adicionar num segundo passo 10 g de estearil-fuma rato de sódio.
Comprimir directamente sem outros pa.s sos de granulação, 1 kg desta mistura de modo a obter comprimidos com um peso final de 100 mg.
EXEMPLO 7
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Ramipril a
2,5 mg
Misturar 50 g de Ramipril a 50% prepa rado de acordo com o Exemplo 3, 450 g de celulose microcristalina e 490 de amido prê-gelatinizado. A esta mistura juntar num se gundo passo 10 g de estearil-fumarato de sódio.
Comprimir directamente sem outros pas sos de granulação 1 kg desta mistura, de modo a obter comprimidos com um peso final de 100 mg.
EXEMPLO 8
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Ramipril a 5mg
Misturar 63 g de Ramipril estabilizado de acordo com o Exemplo 4, 250 g de celulose microcristalina e 667 g de manitol solto. A esta mistura juntar num segundo passo 20 g de estearil-fumarato de sódio.
Comprimir directamente sem outros pas sos de granulação 1 kg desta mistura, de modo a obter comprimidos com um peso final de 100 mg.
EXEMPLO 9
Processo para preparação de composto Enalapril estabilizado
Numa aparelhagem de camada turbulenta granular 85 partes em peso de hidrogenomaleato de enalapril com 15 partes em peso de hidrõxi-propil-metilcelulose (HPMC) sob a forma de solução aquosa a 5%, pelo processo indicado no Exemplo 1. O composto Enalapril revestido pode ser utilizado para enchimento de capsulas em mistura com adjuvantes, ou ser comprimido directamente sem outros passos de granulação de modo a obter com primidos.
EXEMPLO 10
Processo para preparação de composto Enalapril estabilizado
Numa misturadora, batedeira ou misturadora granuladora adequadas aspergir 90 partes em peso de hidro genomaleato de Enalapril com 10 partes em peso de HPMC sob a for ma de solução aquosa, durante tanto tempo atê se obter uma massa uniformemente humedecida. Granular a massa húmida de enalapril pelo processo indicado no Exemplo 2. 0 granulado de enalapril re vestido e pronto a ser utilizado, pode ser. empregue na preparação de cápsulas ou de comprimidos.
EXEMPLO 11
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Enalapril a
2,5 mg
Misturar 29,4 g de hidrogenomaleato de enalapril a 85% (contêm 15% de HPMC como revestimento protector de acordo com o Exemplo 9), 480 g de celulose microcristali-
na e 480,6 g de amido modificado solto. A esta mistura juntar num segundo passo 10 g de estearil-fumarato de sódio. Comprimir directamente sem outros passos de granulação 1 kg desta mistura, de modo a obter comprimidos com um peso final de 100 mg.
EXEMPLO 12
Processo para preparação de 10 000 comprimidos de Enalapril a 10 mg
Misturar 111,1 g de hidrogenomaleato de enalapril a 90% (contém 10% de HPMC como filme protector de acordo com o Exemplo 10), 480 g de celulose microcristalina e 398,9 g de amido modificado solto. A esta mistura juntar num segundo passo 10 g de estearil-fumarato de sódio. Comprimir directamente sem outros passos de granulação 1 kg desta mistura, de modo a obter comprimidos com um peso final de 100 mg.

Claims (4)

Processo para estabilizaçao de compos. tos da fórmula geral I II R5- N -R *,CH
1 ,xA
R representa um grupo alquilo com C^-C^ ou (CH2^m_N\ ' no qual m representa 1,2,3 ou 4 eA e B podem ser iguais ou dife rentes e representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui. lo com C1~C4,
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C^C, ou um grupo benzilo,
-2-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se estabilizar o ãcido 2-/N-/'(s)-l-etoxicarbonil-3-fenilpropil7L-alanil7“(1S,3S,5S)-2-azabiciclo/3.3. 07-octano-3-carboxllico (ramipril) com um revestimento polimero protector.
2 COOR
4 1 *
R -CH
H'
N-CH-CH--CH -R * 4 2 C\ 3 δ 0R na qual
R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com C^-C^ ou um grupo fenilo, ,
3- Processo para preparaçao de uma compo sição farmacêutica sob a forma prensada contendo como ingrediente activo um composto da formula geral I, caracterizado por se revestir o ingrediente activo ou a mistura de compostos activos com um filme protector polímero, comprimido eventualmente após adição dos adjuvantes usuais.
3 4 R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com C,4 5 . - 1
C^ e R e R representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema anelar heterocíclico, mono, bi ou tricíclico hidrogenado ou parcialmente hidrogenado com 1 átomo de azoto e 4 a 15 átomos de carbono no anel, que pode even tualmente ser mono ou dissubstltuído por grupos alcoxi com C^ -C^ ou pelos seus sais fisiologicamente toleráveis, caracterizado por se revestir estes compostos com um revestimento polímero de protecção e/ou se adicionar um tampão fisiológica mente tolerável que garanta que numa preparação farmacêutica se obtenha na presença de humidade um pH na região ligeiramente áci da a ligeiramente alcalina.
4- Processo para preparação de uma compo sição farmacêutica contendo como ingrediente activo um composto da fórmula geral I, caracterizado por se acertar o pH envolvente do composto activo a 5,5 até 8, de preferência 6,5 atê 7, por meio de adição de compostos tampão.
Processo para preparaçao de composições farmacêuticas contendo Ramipril obtidas de acordo com a rei ’ vindicação 3, caracterizado por a percentagem em peso do filme • protector ser de 3 a 25%, de preferência 5 a 15% reíativamente η λ ao composto activo
A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 24 de Novembro de 1S87, sob o n9. P 37 39 690.0.
PT89061A 1987-11-24 1988-11-23 Processo para a estabilizacao de acido 2-{n-{(s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil}-l-alanil}-(1s,3s,5s)-2-azabiciclo-{3.3,0}-octano-3-carboxilico (ramipril) e de composicoes farmaceuticas estabilizadas que o contem PT89061B (pt)

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