CN1042917A - 稳定性药物、其生产方法以及稳定性药物制剂 - Google Patents

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Abstract

式I的稳定化合物及制备它的方法：
其中R，R1，R2，R3，R4和R5如说明书所述。该稳定性化合物适用于制备药物组合物。

Description

以通式Ⅰ化合物制备有价值的药物。
Figure 881080578_IMG4
其中，R表示氢原子，C1～C4烷基或苯基：
R1表示C1～C4烷基或 ，其中m表示1，2，3或4，並且A和B是相同的或相异的，表示氢原子或C1～C4烷基;
R2表示氢原子，C1～C4烷基或苄基;
R3表示氢原子或C1～C4烷基以及
R4和R5连同所携带的原子一起表示杂环，单环，二环或三环的，氢化或部分氢化的，带有一个氮原子的环系统以及4-15个环碳原子的环系统，如果必要的话，用C1～C4烷氧基作单取代或双取代。
这类药物是血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，能被用来克制多种不同起因的高血压症。这类化合物的向精神性（nootrope）作用也曾被描述（参看德国公开文件Offenlegungsschrift        36        10        391，相应于EP-A-0243645文件以及美国专利报告，编号29905）。例如，从EP-A-79022和EP-A-50800文件中得知通式Ⅰ化合物是已知的。此外，这类化合物也可参阅德国公开文件Offenlegungsschrift        36        10        391报导的文献有关章节。
具通式Ⅰ的活性物质最好通过口服给药，服用呈固态的剂型，例如片剂，糖衣丸或胶囊是特别适宜的。
被确认在药物制剂中的通式Ⅰ活性物质，例如像2-「N-「（S）-1·乙氧羰基-3-苯丙基」-L-丙胺酰」-（1S，3S，5S）-2-氮杂双环「3.3.0」率烷-3-羧酸（Ramipril）的稳定性。取决于投入的辅助材料，生产方法以及贮藏时不稳定性的倾向。
在药物制剂中，经缩合反应生成的二氧代哌嗪化合物（化学结构式Ⅱ）被测定为主要的分解产物。因而，Ramipril的主要分解产
物是具有通式Ⅱa的二氧代哌嗪衍生物。
Figure 881080578_IMG7
被发现通过选用合适的辅助材料，对改善稳定性是可以起到作用的，还发现一个主要的分解原因是与生产方法有关连的机械应力，尤其当活性物质Ramipril与辅助材料成为混合物存在时。
在下面的以表格形式总结出的研究结果中，以Ramipril为例。阐明机械负荷造成的分解诱导影响。下表为2.5mg        Ramipril片剂/机械应力对稳定性的影响。
Ramipril        的二氧哌嗪衍生物（%）
时间和负荷方式        片剂        片剂        胶囊
2.5mg        2.5mg        2.5mg
3个月+40℃        13.6        7.6        6.0
6个月+40℃        22.8        12.0        6.4
生产方法        干燥成粒        直接压片        将粉状混
合物装入
机械应力        高        中        低
三种供比较用的制剂的成分是完全相同的，並含有如下辅助材料：甘露糟醇，微晶纤维素，十八烷富马酸钠。差别仅仅在于加工而引起的压榨力（机械应力）。
结果清楚地表明，机械应力是一个主要的分解诱导因素。
进一步发现，贮藏条件影响了通式Ⅰ活性物质的稳定性。在提高温度和温度时以及通过两种贮藏效应的共同作用后促进了分解。例如，在制剂中所有的所谓效应因素共同起作用时，Ramipril的分解趋势可以如下比较试验中得知。
根据负荷情况，（a）从不加压的活性物质测定其含量;（b）从含有若干辅助材料的，以及承受机械负荷（加压）的Ramipril片，测定其含量。
时间及负荷方式        根据最初值测得的含量
Ramipril活性物质        Ramipril片
6个月        +40℃        99%        56%
6个月        +40℃        96%        ＜20%
80%相对湿度
加入的压片辅助材料
乳糖单水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，淀粉甘醇酸钠，高分散二氧化硅，滑石，硬脂酸镁。
试验结果清楚地指出，在经过选择的实验条件下，未经加压的活性物质显示出良好的稳定性。在增加温度负荷，尤其是湿度负荷之后，加进一般常用的压片辅助材料后加压（机械应力），导致活性物质含量剧烈下降。
通式Ⅰ活性化合物优先的剂型是片剂，由于其剂量标准化具有独特的可能性，並能改善病人对服用药物的依从性。正如上述结果所指出，这些剂型极其不稳定，特别是和下列因素一起发生作用：1.机械应力（压榨力）;2.压片用的辅助材料;3.温度;4.湿度。当在生产须要紧压的剂型时，又机械应力不能被放弃时，可试图通过改变辅助材料，以达到稳定剂型的目的。在Ramipril的实例中，鉴于辅助材料与Ramipril之间的相容性，通过有针对性的选择辅助材料，能促使处方尽可能完善。下列比较表对应力负荷加以说明。
1mg        片
时间和负荷方式        根据最初值测得的含量
处方Ⅰ        处方Ⅱ
（尽可能完善的处方）
6个月        40℃                                                                56％                                        88.5％
辅助材料                                乳糖单水合物                                        甘露糖醇
                                                                玉米淀粉，微晶纤维素        微晶纤维素
                                                                淀粉甘醇酸钠，                                十八烷富马
                                                                高度分散二氧化硅                        酸钠
                                                                滑石，硬脂酸镁
然而，为使片剂稳定化，单单采取这些措施是不够的。在意外情况下发现，易于感受分解的Ramipril物质的保护性包裹，同机械脱活的聚合物薄膜形成物相互起作用。这些结果之所以使人感到意外，是因为小量包裹已经足以保护活性物质对付机械负荷。
此外还发现，为了得到适宜于口服应用的片剂，当在通式Ⅰ活性物质中加进缓冲剂调节其PH值在弱酸至弱碱范围内时（5.5～8.0），能保证处于空气中湿气影响下的制剂安全可靠。
因此该发明涉及通式Ⅰ活性物质的稳定性作用。借此表明，可将活性物质或含有活性物质的混合物包上聚合物保护膜，或者在通式Ⅰ活性物质中加上生理学上能相容的缓冲剂，调节其PH值在弱酸至弱碱范围内，保证制剂在湿气存在下的安全可靠性，还可借助聚合物保护膜或加进能使通式Ⅰ活性物质稳定的缓冲剂。通式Ⅰ活性物质能以如此形式或以生理学上能相容的盐的形式存在。
在通式Ⅰ中，有星号“＊”表示的碳原子为手性中心，主要具有S-构型。
通式Ⅰ活性物质是优先择取的，其中R，R1，R2和R3有如下意义：
R：甲基或苯基
R1：甲基或（CH2）4-NH2
R2：氢原子或乙基
R3：氢原子，並且其中的R4和R5主要形成带有以下环系的原子
Figure 881080578_IMG8
其中R3主要是氢原子。
作为活性物质，特别考虑在内的有：
Ramipril        式Ⅰa
Enalapril        式Ⅰb
Perindopril        式Ⅰc
Indolapril        式Ⅰd
Lisinopril        式Ⅰe
Figure 881080578_IMG13
Quinapril        通式        Ⅰf（X＝H）
Alacepril 通式 Ⅰf（X＝3，4-OCH3）
Figure 881080578_IMG14
Trandolapril        式Ⅰg
9
CGS        13928        C        式Ⅰh
Figure 881080578_IMG16
保护性包裹的浓度为3～25%时已经有效，最好是5～15%（重量百分数根据被包裹的活性物质计算）。不能指望薄薄的膜包裹本身能在高的机械负荷面前起到保护内容物的作用，这种机械负荷在压片过程中是很普通的，有5～30千牛顿。
再者，使人感到意外的是，为将片子作保护性包裹，可将预定的聚合物以水溶液加入，而没有使稳定性受到消极的影响。
为了保护性包裹属考虑之列的聚合物实例
纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，酞酸羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素醋酸酞酸纤维素，醋酸纤维素，聚乙稀醋酸酞酸酯，聚稀吡酮，阳离子和阴离子聚合产物，在聚甲基丙稀酸酯基础上带中性的共聚产物（EudragitRE，EudragitRE30D），来自甲基丙稀酸及甲基丙稀酸甲酯的阴离子型聚合产物（EudragitRL或S，EudragitRL30D），明胶，原则上所有生理学上能相容的聚合物均属考虑之列。
通过用溶液将活性物质分散，或将膜形成剂分散在合适的揉和机，混合机或混合机-成粒机中，能将片子作保护性包裹，紧接着将均匀湿润的物料用筛子过筛並干燥。经干燥的颗粒再次筛过，而后用于制作胶裹或片剂。在旋转包衣器中均匀地包裹进行的特别顺利。通过在空气流中，将聚合物的溶液或分散体喷射到活性物质粒子上，並将其干燥。经包裹的活性物质颗粒在干燥加工之后，就能直接应用于装填胶囊或压制片剂。
然而，也可以将两种方法互相结合起来。首先，在揉和机，混合机或混合机-成粒机中，将活性物质用聚合物溶液或分散剂湿润，紧接着使其粒化，成为均匀的物料，然后在旋转包衣器中用聚合物溶液或分散体喷射包裹。
按照符合本发明的方法，用保护膜使活性物质稳定，便能够被加工成为胶囊或压成可供病人服用的剂型。这样的制剂与其他类制剂（活性物质未经处理的）相比是稳定的。最好从“片剂实例”中去识别这一点。在其间，生产过程中的机械应力，而后的温度负荷使人觉察到稳定性在下降。
用一种未经保护性包裹的标准处方来作稳定性比较，其结果可从下表得知。
表1
2.5mg        Ramipril片
稳定性比较/保护性包裹对稳定性的影响
负荷方式：6个月+40℃
包装：带密合螺旋瓶塞的园形玻璃体
符合本发明所生产的片
组成（mg）        标准处方        剂，相应于实例5
未经包衣的
Ramipril        2.50        -
物质
Ramipril物质
87%＊（＊含
13%羟丙基甲基        -        2.87
纤维素，作为膜包裹）
微晶纤维素        47.00        47.00
自由流动的甘露糖醇        49.50        49.13
十八烷富马酸钠        1.00        1.00
片重        100.00        1.00.00
压榨力        10000牛顿        10000牛顿
分解成二氧代
哌嗪分解产物%        12.72        1.87
Ramipril本身较薄的包衣，在长时间负荷后仍然起作用，其鉴定结果见下列表2。
表2
2.5mg        Ramipril片
稳定性比较
负荷方式：12个月+40℃
包装：带密合螺旋瓶塞的园形玻璃体
组成（mg）        标准处方        符合本发明所生产的片
剂，相应于实例6
Ramipril物质        2.50        -
未经包衣
Ramipril物质
94%＊（＊含6% - 2.66
HPMC作为膜包裹）
微晶纤维素        25.00        25.00
自由流动的甘露糖醇        71.50        71.34
十八烷富马酸钠        1.00        1.00
片重        100.00        100.00
压片时压榨力        10000牛顿        10000牛顿
分解成二氧代
哌嗪分解产物%        25.34        5.97
在添加缓冲剂稳定化时，最后不是加进活性物质，就是加进经包裹的活性物质，该活性物质或包裹的活性物质和缓冲剂一起进行粒化;或者当两种稳定化方式同时被应用时，则处在分散体或聚合物溶液中进行。
例如在片剂的制剂中，有湿气存在时，如空气中的湿气或水份，则调节PH值在5.5-8.0之间。
如下化合物作为缓冲物质的例子为合宜：磷酸二氢钠二水合物，枸椽酸三钠二水合物，碳酸钠，碳酸氢钠，三（羟甲基）-氨基甲烷。
当缓冲物质以水溶液应用时，有利的做法是：或者将活性物质置于合适的混合机，揉和机，混合机-成粒机中均匀地湿润，而后制成颗粒再干燥，或者在旋转包衣器中喷射，以此方法进行喷射成粒。然而，也能按上述方法将活性物质和缓冲物质的混合物用水制成颗粒。
业已证明，通过加入调整稳定化效应的缓冲剂，以及通过用聚合物的膜形成剂使活性物质粒子作保护性包裹两者结合起来，将是特别有利的。
看来采用这样的方法是最有利的，即缓冲物质溶解在预知的介质中去包裹颗粒，同时与聚合物膜形成剂一起被带到活性物质的表面。从而，上述包衣技术对颗粒的包裹获得应用。缓冲物质的稳定化效应，通过如下表格形式阐明（见表3）。
表3
2.5mg        Ramipril片
稳定性比较/缓冲物质对稳定性的影响
负荷方式：3个月+40℃
包装：带有密合螺旋并塞的园形玻璃体
组成（mg）        标准处方        符合本发明所生产
的片剂，相应于实
例7
Ramipril物质        2.5        2.5
三-（羟甲基）氨基甲烷        -        2.5
预先明胶化淀粉        51.5        49.0
微晶纤维素        45.0        45.0
十八烷富马酸钠        1.0        1.0
片重        100.0        100.0
压片时压榨力        10000牛顿        10000牛顿
用水悬浮后的PH值        5.4        6.9
分解成二氧代
哌嗪分解产物%        7.1        0.6
应用实例
实例1
稳定化Ramipril物质的生产
将87份（以重量计）Ramipril物质置旋转包衣器中，加进13份（以重量计）羟丙基甲基纤维素（以下简称HPMC）的5%水溶液，制成颗粒。合适辅助材料的型号有Pharmacoat
Figure 881080578_IMG17
606或Methocel E5 Premium。操作过程分为两段，首先将Ramipril物质用一半量HPMC溶液进行颗粒化，接着再用另一半5%HPMC水溶液进行包衣。
干燥温度约50℃，经过包衣的Ramipril物质与辅助材料混合后装入胶囊，或者不经粒化步骤直接压制成片。
实例2
稳定化Ramipril物质的生产
将94份Ramipril（以重量计）物质同6份（以重量计）HPMC10%水溶液在合适的揉和机，混合机，或混合机-成粒机中持续地分散，直到形成一个均匀的，湿润的物料，该湿润物料用筛子（筛子宽1.2mm）过筛，接着在大约40℃时干燥。经干燥的物料再一次用筛子（筛孔宽0.5-1mm）过筛。备用的Ramipril颗粒能用于生产胶囊或片剂。
实例3
稳定化Ramipril物质的生产
1份（以重量计）Ramipril物质，1份（以重量计）三-（羟甲基）氨基甲烷缓冲物质，在合适的混合机或混合机-成粒机中混和，而后用十分纯净的水弄湿，直到形成均匀的湿润物料，该湿润物料按实例2所描述的方法进行粒化。
实例4
稳定化Ramipril物质的生产
94份（以重量计）Ramipril物质，6份（以重量计）聚稀吡酮（例如Kollidon K25），18.8份（以重量计）碳酸钠，在合适的混合机或混合机-成粒机中混和，而后用十分纯净的水弄湿，直到形成均匀的湿润物料，该湿润的物料按实例2所描述的方法进行粒化。
实例5
10000片2.5mg        Ramipril片剂的生产
将28.7g        Ramipril（含量87%;另含13%HPMC，按实例1作为膜包裹用），470g微晶纤维素及491.3g自由流动的甘露糖醇混合。将10g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混合。如此制得的1Kg混合物，不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。
实例6
10000片2.5mg        Ramipril片剂的生产
将26.6g        Ramipril（含量94%;另含6%HPMC，按实例2作为膜包裹用），250g微量纤维素及713.4g自由流动的甘露糖醇混合。将10g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混合。如此制得的1Kg混合物，不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。
实例7
10000片2.5mg        Ramipril片剂的生产
将50g        Ramipril（含量50%，按实例3制备），450g微晶纤维素和490g预先明胶化的淀粉混合。将10g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混合。如此制得的1Kg混合物，不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。
实例8
10000片5mg        Ramipril片剂的生产
63g        Ramipril（按实例4，经稳定化处理），250g微晶纤维素及667g自由流动的甘露糖醇混合。将20g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混和。如此制得的1Kg混合物，不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。
实例9
稳定化Enalapril物质的生产
将85份（以重量计）Enalapril马来酸氢盐置于旋转包衣器中，加进15份（以重量计）HPMC5%水溶液，按实例1叙述的方法制成颗粒。经过包衣的Enalapril物质与辅助材料混合后装入胶囊，或者不经过粒化步骤直接压制成片。
实例10
稳定化Enalapril物质的生产
90份（以重量计）Enalapril马来酸氢盐与10份（以重量计）HPMC水溶液持续地分散在合适的揉和机，混合机或混合机-成粒机中，直到形成一个均匀的，湿润的物料。该湿润的Enalapril物料按实例2所描述的方法进行粒化。备用的经保护性包裹的Enalapril颗粒能用来生产胶囊或片剂。
实例11
10000片2.5mg        Enalapril片剂的生产
将29.4g        Enalapril马来酸氢盐（含量85%;另含15%HPMC，按实例9作为膜包裹用），480g微晶纤维素和480.6g自由流动的改良淀粉混合，将10g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混和。这样制成的1Kg混合物不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。
实例12
10000片10mg        Enalapril片剂的生产
将111.1g        Enalaprig马来酸氢盐（含量90%;另含10%HPMC，按实例10作为膜包裹用），480g微晶纤维素和398.9g自由流动的改良淀粉混合。将10g十八烷富马酸钠分为两步与该混合物混和。这样制得的1Kg混合物不经过进一步粒化步骤直接压片，每片终重量为100mg。

Claims (7)

1、通式Ⅰ化合物的稳定化方法，或其生理学上能相容的盐的稳定化方法。
Figure 881080578_IMG2
其中，R表示氢原子，C1～C4烷基或苯基；
R1表示C1～C4烷基或(CH2)m ，其中m表示1，2，3或4，並且A和B是相同的或相异的，表示氢原子或C1～C4烷基；
R2表示氢原子，C1～C4烷基或苄基；
R3表示氢原子或C1～C4烷基以及
R4和R5连同所携带的原子一起表示杂环，单环，二环或三环的，氢化或部分氢化的，带有一个氮原子的环系统以及4-15个碳原子的环系统，如果必要的话，用C1～C4烷氧基作单取代或双取代。
由此表明，可用聚合物保护性包裹和/或深加生理学上能相容的缓冲剂，其可保证药物制剂在湿气存在下，从弱酸到弱碱范围内调节PH值。
2、按照权利要求1，由此表明，Ramipril可用聚合物保护性包裹，使之稳定。
3、通式Ⅰ活性物质，另含其压榨形式的制剂的生产方法。由此表明，活性物质或含活性物质的混合物可用聚合物保护膜加以复盖，並在需要的时候加进通常所用的辅助材料压片。
4、通式Ⅰ活性物质，另含其制剂的生产方法。由此表明，在活性物质的周围，可通过加进缓冲物质以调节PH值范围为5.5～8，最好是6.5～7。
5、按照权利要求3的方法，可以得到的含Ramipril的制剂。由此表明，保护性包裹物质的份量为3-25%，最好是5-15%（以活性物质计算）。
6、按照权利要求4的方法，可以得到的含Ramipril的制剂。
7、按照权利要求1，稳定化活性物质应用于药用制剂的生产。
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