CN1197574C - 稳定苯并咪唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定含有苯并咪唑化合物或其生理上可接受的盐的口服固体制剂的方法。具体而言，本发明提供了一种稳定苯并咪唑化合物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于将该化合物或盐与(1)聚乙烯聚吡咯烷酮和必要的话，(2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺混。

Description

稳定苯并咪唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种稳定含有苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的内服固体剂型的药物制剂的方法。
现有技术
苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐对所谓的质子泵具有强烈的抑制作用且通过抑制胃酸分泌而广泛用作胃溃疡、十二指肠溃疡等的治疗剂。另一方面，苯并咪唑型化合物在化学上非常不稳定，因而对其药物制造已经发明了各种方法。例如JP-A62-277322公开了一种生产稳定化的药物组合物的方法，该组合物包含掺入苯并咪唑型化合物中的镁和/或钙的碱性无机盐，JP-A62-258320公开了一种口服药物制剂，其通过将碱性化合物掺入含有苯并咪唑型化合物的部分芯中，然后用可溶于水或可用水快速降解的片剂用填料或用聚合的水溶性成膜化合物包衣并进一步用肠溶衣包衣而制备。
然而，即使从上述现有技术来看，这类药物制剂的稳定性仍不足，因此需要进一步的改进。也就是说，本发明的目的是提供一种进一步稳定包含苯并咪唑基化合物的内服固体剂型的药物制剂的方法，具体而言是提供一种预防其变色的方法。
发明公开
本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括将聚乙烯聚吡咯烷酮掺入如下结构(式1)所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中：
式1
在式1中，Het1是
Het2是
R1和R2相互相同或不同且选自氢、甲氧基和二氟甲氧基；R3选自氢和钠；以及R4、R5和R6相互相同或不同且选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。
此外，本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括向式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中掺入1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾。
此外，本发明涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括用肠溶衣对通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣。
再有，本发明提供一种预防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐变色的方法，包括将聚乙烯聚吡咯烷酮掺入上面式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中。
在本发明中，芯是指片剂、粒剂等。苯并咪唑基化合物在酸性条件下极不稳定且一旦口服，其在与胃中的胃酸接触时快速分解，从而失去其生理活性。因此，为了防止在胃中分解，要求使用在胃中不溶的制剂，即在含有苯并咪唑基化合物的芯上使用肠溶衣的制剂。
本发明还涉及一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括用中间包衣对通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入式(I)所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣；以及然后进一步用肠溶衣进行包衣。
肠溶衣通常是酸性物质，因此希望避免其与苯并咪唑基化合物的直接接触。因此，可以在含有苯并咪唑基化合物的芯和肠溶衣之间提供不活泼的中间膜。此处所用术语“不活泼”是指对苯并咪唑基化合物的稳定性没有不利影响。
用于该不活泼中间膜的材料例如可以是水溶性聚合物、水溶性或水可分散性材料或水不溶性材料，包括聚乙烯聚吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、乙基纤维素等。当使用JP-A 1-290628所公开的水不溶性材料提供中间膜时，可以将水不溶性材料的微颗粒与该膜混合。
本发明中间膜的组成特别优选含有聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羟丙基纤维素和/或乙基纤维素。在含有1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)羟丙基纤维素和/或乙基纤维素的中间膜中，羟丙基纤维素和/或乙基纤维素基于1份聚乙烯聚吡咯烷酮的比例优选为0.1-1重量份。
本发明的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐优选可以为拉贝拉唑(rabeprazole)、奥美拉唑、潘妥拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑或其与钠、钾、镁等的盐。当式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐是拉贝拉唑或其钠盐时，发挥出本发明特别优异的效果。
各化合物的结构如式3所示。
式3
Figure C0081459700061
       拉贝拉唑
        奥美拉唑
       潘妥拉唑
      兰索拉唑
苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐在下文一起称为苯并咪唑基化合物。
本发明的苯并咪唑基化合物可以由已知方法制备。例如其可以由JP-A52-62275、JP-A 54-141783和JP-A 1-6270中任一项所公开的方法制备。
在本发明中，聚乙烯聚吡咯烷酮与苯并咪唑基化合物的重量比优选为0.5-5重量份：1份苯并咪唑基化合物。
本发明中含有苯并咪唑基化合物的组合物和/或制剂必须含有聚乙烯聚吡咯烷酮。此外，还可以单独或相互组合掺入氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠。
氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钠中任一种与苯并咪唑基化合物的重量比优选为0.01-2重量份：1份苯并咪唑基化合物。
在用补充有常规添加剂的组合物和/或制剂中的苯并咪唑基化合物极度不稳定且易于在加热和潮湿的储存条件下分解。该分解不仅伴随杂质含量的增加，而且伴有组合物和/或制剂颜色的变化，尤其在掺入苯并咪唑基化合物时。
本发明涉及一种在通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入苯并咪唑基化合物中形成的组合物和/或制剂中预防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐变色的方法。本文所用术语“制剂”是指通过用肠溶衣包衣通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入苯并咪唑基化合物中形成的芯或用中间包衣包衣，随后用肠溶衣进一步包衣而得到的制剂。
根据本发明稳定苯并咪唑基化合物的方法是一种发挥出极其显著的效果的方法，其表现在不仅确保苯并咪唑基化合物的含量恒定和降低所产生的杂质量，而且抑制任何颜色变化。
在使用本发明通过将聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾掺入苯并咪唑基化合物中得到的组合物制备制剂时，可以使用常用的赋形剂如乳糖和甘露糖醇。优选使用羟丙基纤维素作为粘合剂和聚乙烯聚吡咯烷酮作为崩解剂。
常用作崩解剂的聚乙烯聚吡咯烷酮在微粉碎时已知其本来具有的崩解或溶胀能力会降低。在微粉碎和/或筛分后具有小粒径的聚乙烯聚吡咯烷酮在本发明中用作苯并咪唑基化合物的稳定剂且其用量可以超过作为常规崩解剂加入的量(10％或更低)。微粉碎和/或筛分的聚乙烯聚吡咯烷酮的平均粒径优选为几个微米-50微米。
因此，在本发明的组合物或制剂中，优选使用平均粒径为几个微米-50微米的细碎聚乙烯聚吡咯烷酮作为聚乙烯聚吡咯烷酮。当然可以组合使用细碎的聚乙烯聚吡咯烷酮或常规的聚乙烯聚吡咯烷酮。
本发明的组合物或制剂可以通过常用的方法生产。
因此，在苯并咪唑基化合物中掺入聚乙烯聚吡咯烷酮或1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)氢氧化钠和/或氢氧化钾，然后与赋形剂混合，随后进行干或湿造粒并随后任选与所加入的崩解剂如聚乙烯聚吡咯烷酮一起压成片剂。不用说的是并不限于该程序。
典型地，混合10g作为苯并咪唑基化合物的拉贝拉唑钠、20g聚乙烯聚吡咯烷酮、42.7g甘露糖醇和1.5g羟丙基纤维素，然后分批加入溶于或分散于乙醇中的氢氧化钠和/或氢氧化钾以进行造粒，然后干燥并用速磨机(16目尺寸)筛分。将混合物与0.8g硬脂酸镁混合，然后压成含10mg拉贝拉唑钠的75mg片剂。
使用流化床或盘涂机在如此得到的片剂上喷雾其中分散有聚乙烯聚吡咯烷酮的羟丙基纤维素乙醇溶液，形成中间膜，然后在其上喷雾羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或肠溶性甲基丙烯酸共聚物的乙醇溶液或水合乙醇溶液，形成具有中间膜的肠包衣片剂。
根据本发明，可以提供一种稳定极度不稳定的苯并咪唑基化合物的方法。本发明的效果如下所述。
试验
聚乙烯聚吡咯烷酮在片剂中的效果
将在下述实施例1-3中得到的具有各种聚乙烯聚吡咯烷酮的片剂在冷处储存一周并还在40℃和75％相对湿度(开放)下储存一周。
同时，将不含聚乙烯聚吡咯烷酮的片剂作为对比例1对照储存一周。
如此储存的各制剂基于色差(ΔE)进行评价，所述色差由色差计(SE-200型，NIPPON DENSHOKU KOGYO)测量，为与在冷处储存的对照相比在40℃和75％相对湿度(开放)下储存时观察到的色度座标(明度(L)，色相(a)，彩度(b))的变化的指数。较大的色差(ΔE)反映出样品在40℃和75％相对湿度下储存时与在冷处储存的对照相比具有较大变色。各实施例的色差(ΔE)值示于表1中。
表1
制剂                  对照例1        实施例1        实施例2       实施例3
拉贝拉唑钠            20.0           20.0           20.0          20.0
甘露糖醇              125.4          105.4          85.4          65.4
聚乙烯聚吡咯烷酮      -              20.0           40.0          60.0
氢氧化钠              3.0            3.0            3.0           3.0
硬脂酸镁              1.6            1.6            1.6           1.6
(小计)                150.0          150.0          150.0         150.0
制剂性能
色差(ΔE)             40.93          23.75          16.18         14.38
                                                                  单位：mg
因为在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的样品的色差(ΔE)和制剂的颜色变化均随聚乙烯聚吡咯烷酮的加入量增加而降低，显然在本发明中聚乙烯聚吡咯烷酮对苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的色度变化具有抑制作用。
氢氧化钠在片剂中的效果
将在下述实施例2和4-5中得到的具有各种氢氧化钠含量的片剂在冷处储存一周并还在40℃和75％相对湿度(开放)下储存一周。同时，将含碳酸钠的片剂作为对照2储存一周。
以与上面所述类似的方式基于与在冷处储存的对照相比在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的样品的色差(ΔE)评价如此储存的各制剂。还根据日本药典(Japanese Pharmacopoeia)进行在冷处和在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的样品的崩解试验。此外，使用高效液相色谱测定衍生于在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的片剂中拉贝拉唑分解的杂质含量(％)。结果示于表2中。
表2
制剂                    实施例2          实施例4          实施例5        对照例2
拉贝拉唑钠              20.0             20.0             20.0           20.0
甘露糖醇                85.4             84.8             84.8           75.4
聚乙烯聚吡咯烷酮        40.0             40.0             40.0           40.0
氢氧化钠                -                0.6              1.0            -
无水碳酸钠              -                -                -              10.0
羟丙基纤维素            3.0              3.0              3.0            3.0
硬脂酸镁                1.6              1.6              1.6            1.6
(小计)                  150.0            150.0            150.0          150.0
制剂性能
色差(ΔE)               16.18            17.45            17.88          17.27
崩解时间(min)
在冷处储存              5.8-6.2          3.6-4.1          3.7-4.0        7.3-8.1
在40℃和75％相对湿度    8.1-10.1         4.0-5.1          5.5-6.1        22.8-24.0
(开放)下储存
HPLC测量的杂质(％)
在40℃和75％相对湿度    2.99             2.38             2.31           1.96
(开放)下储存
                                                                         单位：mg
尽管在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的补充有聚乙烯聚吡咯烷酮的样品的色差(ΔE)并不随氢氧化钠的加入量出现显著变化，但在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的样品中HPLC测量的杂质含量(％)随氢氧化钠的加入量增加而降低。因此，在本发明中很显然氢氧化钠在稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐上有效。
碳酸钠的加入也对在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的样品的色差(ΔE)和HPLC测量的杂质含量(％)具有稳定作用。
另一方面，在40℃和75％相对湿度(开放)下储存的补充有氢氧化钠的样品的崩解时间与在冷处储存的样品相比没有变化，而补充有碳酸钠的样品呈现明显延长的崩解时间。
很显然与聚乙烯聚吡咯烷酮一起加入的添加剂的稳定效果在补充有氢氧化钠的制剂中要比补充有碳酸钠的制剂高。
实施例
本发明通过参考下列实施例更详细说明，但这些实施例并不限制本发明。
实施例1-3
将1重量份苯并咪唑基化合物与1重量份(实施例1)、2重量份(实施例2)或3重量份(实施例3)聚乙烯聚吡咯烷酮混合以配制片剂。
因此将20g拉贝拉唑钠与20-60g聚乙烯聚吡咯烷酮、65.4-105.4g甘露糖醇和3g羟丙基纤维素混合，然后分批加入乙醇以在搅拌下进行湿造粒。干燥颗粒并粒化，然后撒入1.6g硬脂酸镁，并将混合物压成片剂，各片剂重150mg且含有20mg拉贝拉唑钠。各配方示于表1。
实施例4-5
将1重量份苯并咪唑基化合物与0.03重量份(实施例4)或0.05重量份(实施例5)氢氧化钠混合以配制片剂。
因此将20g拉贝拉唑钠与0.6-1.0g氢氧化钠、40g聚乙烯聚吡咯烷酮、84.4-84.8g甘露糖醇和3g羟丙基纤维素混合，然后分批加入溶于乙醇中的0.6-1.0g氢氧化钠以在搅拌下进行湿造粒。干燥颗粒并粒化，然后撒入1.6g硬脂酸镁，并将混合物压成片剂，各片剂重150mg且含有20mg拉贝拉唑钠。各配方示于表2。
实施例6
将实施例5所得的片剂使用流化床造粒机用含有聚乙烯聚吡咯烷酮和羟丙基纤维素的乙醇溶液包衣，得到具有15mg中间膜的片剂。然后使用流化床造粒机在该中间膜包衣的片剂上喷雾含有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甘油单酯、滑石、二氧化钛、氧化铁红和硬脂酸镁的水合乙醇溶液，从而得到各自用15mg肠溶衣包衣、含有20mg拉贝拉唑钠且重180mg的片剂。
将实施例6所得片剂包装在PTP包装(用铝箔进行底封)中并在冷处以及40℃和75％相对湿度(开放)下储存一周。在两个储存条件下没有观察到HPLC测量的杂质含量上的不同，这表明具有稳定性。
实施例7
将一半量的实施例5的制剂压成片剂，各片重75mg且含有10mg拉贝拉唑钠。使用盘涂机在该片剂上包衣含有聚乙烯聚吡咯烷酮和羟丙基纤维素的乙醇溶液，得到用10mg中间膜包衣的片剂。使用盘涂机在该中间膜包衣的片剂上喷雾含有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甘油单酯、滑石、二氧化钛、氧化铁黄和硬脂酸镁的水合乙醇溶液，从而得到各自用10mg肠溶衣包衣、含有10mg拉贝拉唑钠且重95mg的片剂。
将实施例7所得片剂包装在PTP包装中并在冷处以及40℃和75％相对湿度(开放)下储存一周。在两个储存条件下没有观察到HPLC测量的杂质含量上的不同，这表明具有稳定性。
实施例8
将一半量的实施例5的制剂压成片剂，各片重75mg且含有10mg拉贝拉唑钠。使用流化床造粒机在该片剂上包衣含有聚乙烯聚吡咯烷酮和乙基纤维素的乙醇溶液，得到用3mg中间膜包衣的片剂。使用流化床造粒机在该中间膜包衣的片剂上喷雾含有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甘油单酯、滑石、二氧化钛和硬脂酸镁的水合乙醇溶液，从而得到各自用10mg肠溶衣包衣、含有10mg拉贝拉唑钠且重90mg的片剂。
将实施例8所得片剂包装在PTP包装中并在冷处以及40℃和75％相对湿度(开放)下储存一周。在两个储存条件下没有观察到HPLC测量的杂质含量上的不同，这表明具有稳定性。

Claims (5)

1.一种稳定苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括基于1重量份苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐将0.5-5重量份聚乙烯聚吡咯烷酮以及0.01-2重量份选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种掺入下式1所示的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中：
式1
在式1中，Het1是
Figure C008145970002C2
Het2是
R1和R2相互相同或不同且选自氢、甲氧基和二氟甲氧基；R3选自氢和钠；以及R4、R5和R6相互相同或不同且选自氢、甲基、甲氧基、甲氧基丙氧基和三氟乙氧基。
2.如权利要求1所要求的稳定方法，包括用肠溶衣对通过将1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种掺入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣。
3.如权利要求1所要求的稳定方法，包括用中间包衣对通过将1)聚乙烯聚吡咯烷酮和2)选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种掺入式1所示苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中所形成的芯进行包衣；以及然后进一步用肠溶衣进行包衣。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的稳定方法，其中苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐是拉贝拉唑、奥美拉唑、潘妥拉唑、兰索拉唑或其生理上可接受的盐。
5.一种预防苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐变色的方法，包括基于1重量份苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐将0.5-5重量份聚乙烯聚吡咯烷酮以及0.01-2重量份选自氢氧化钠和氢氧化钾中的至少一种掺入如权利要求1所定义的苯并咪唑基化合物或其生理上可接受的盐中。
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