NO329940B1 - Anvendelse av crospovidon med natriumhydroksyd for a stabilisere rabeprazol - Google Patents

Anvendelse av crospovidon med natriumhydroksyd for a stabilisere rabeprazol Download PDF

Info

Publication number
NO329940B1
NO329940B1 NO20021875A NO20021875A NO329940B1 NO 329940 B1 NO329940 B1 NO 329940B1 NO 20021875 A NO20021875 A NO 20021875A NO 20021875 A NO20021875 A NO 20021875A NO 329940 B1 NO329940 B1 NO 329940B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
crospovidone
benzimidazole
rabeprazole
sodium hydroxide
based compound
Prior art date
Application number
NO20021875A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021875D0 (no
NO20021875L (no
Inventor
Shigeru Aoki
Koji Ukai
Satoshi Fujioka
Mitsuru Mizuno
Makoto Yokoyama
Masao Kawamura
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20021875D0 publication Critical patent/NO20021875D0/no
Publication of NO20021875L publication Critical patent/NO20021875L/no
Publication of NO329940B1 publication Critical patent/NO329940B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 1) crospovidon med 2) natriumhydroksyd for å stabilisere 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
En benzimidazolbasert forbindelse eller et fysiologisk akseptabelt salt derav har en sterk inhiberende virkning på den såkalte protonpumpen, og er alminnelig anvendt som et terapeutisk middel for magesår, duodenalsår etc, ved å inhibere magesyre-sekresjon. På den annen side, er forbindelsen av benzimidazoltype kjemisk svært ustabil slik at ulike midler er blitt funnet opp for farmasøytisk fremstilling derav. For eksempel omhandler JP-A 62-277322 en prosess for fremstilling av et stabilisert farmasøytisk preparat omfattende et basisk uorganisk salt av magnesium og/eller kalsium innlemmet i en forbindelse av benzimidazoltype, og JP-A 62-258320 omhandler et oralt farmasøytisk preparat fremstilt ved å innlemme en alkaliforbindelse i den del av en kjerne som inneholder en forbindelse av benzimidazoltype, deretter å belegge den med fyllstoffer for tabletter som er oppløselige i vann eller hurtig nedbryt-bare med vann eller med en polymer og vannoppløselig filmdannende forbindelse, og videre å belegge den med et enterisk belegg.
Stabiliteten til slike farmasøytiske preparater er imidlertid likevel utilstrekkelig selv ved den kjente teknikk som er beskrevet ovenfor, slik at der er et behov for ytterligere forbedringer. Det vil si at formålet for oppfinnelsen er å tilveiebringe en ytterligere stabilisering av et farmasøytisk preparat av den faste doseringsformen for innvendig bruk og som omfatter en benzimidazolbasert forbindelse slik som rabeprazol, spesifikt for å hindre den i å bli farget.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 1) crospovidon med 2) natriumhydroksyd for å stabilisere 3) rabeprazol med formel 3 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav,
hvori en kjerne omfatter en blanding av 1), 2) og 3); et vektforhold av 1) crospovidon til 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er 0,5 til 5 vektdeler til 1 vektdel; et forhold av 2) natriumhydroksyd til 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er 0,01 til 2 vektdeler til 1 vektdel; og 1) crospovidon, 2) natriumhydroksyd og 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er i en ensartet blanding av kjernen; og 1) crospovidon er tilstede i en mengde på mer enn 10 vekt% av blandingen.
For å hindre en benzimidazolbasert forbindelse eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i å forandre farge, kan et crospovidon innlemmes i den benzimidazolbaserte forbindelsen.
I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse betyr en kjerne en tablett, en granul og lignende. En benzimidazolbasert forbindelse er ekstremt ustabil ved sure betingelser, og så snart den er tatt oralt nedbrytes den hurtig ved kontakt med magesyre i magen, hvorved den mister sin fysiologiske aktivitet. For det formål å hindre en nedbrytning i magen, kreves følgelig en formulering som er uoppløselig i magen, dvs. en formulering som benytter et enterisk belegg over en kjerne som inneholder en benzimidazolbasert forbindelse.
I en utførelsesform av oppfinnelsen er kjernen belagt med et enterisk belegg.
I en ytterligere utførelsesform er kjernen belagt med et mellomliggende belegg, og deretter ytterligere med et enterisk belegg.
Et enterisk belegg er generelt en sur substans, hvis direkte kontakt med en benzimidazolbasert forbindelse er ønsket å unngå. En inaktiv mellomliggende film kan således tilveiebringes mellom en kjerne inneholdende en benzimidazolbasert forbindelse og et enterisk belegg. Uttrykket "inaktiv" anvendt heri betyr ingen ugunstig effekt på stabiliteten til en benzimidazolbasert forbindelse.
Et material for en slik inaktiv mellomliggende film kan for eksempel være en vannopp-løselig polymer, vannoppløselig eller vanndispergerbart material eller et vannuoppløse-lig material inkluderende et crospovidon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, laktose, mannitol, stivelse, krystallinsk cellulose, etylcellulose og lignende. Når en mellomliggende film tilveiebringes ved anvendelse av et vannuopp-løselig material slik som omhandlet i JP-A 1-290628, kan en mikropartikkel av det vannuoppløselige material blandes med filmen.
Sammensetningen av en mellomliggende film i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse inneholder særlig foretrukket et crospovidon eller 1) et crospovidon og 2) hydroksypropylcellulose og/eller etylcellulose. I en mellomliggende film inneholdende 1) et crospovidon og 2) hydroksypropylcellulose og/eller etylcellulose, er forholdet av hydroksypropylcellulosen og/eller etylcellulosen foretrukket 0,1 til 1 del på vektbasis basert på 1 del av et crospovidon.
Den benzimidazolbaserte forbindelsen i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er som nevnt rabeprazol eller dets salter med natrium, kalium, magnesium og lignende. En særlig utmerket effekt utøves med rabeprazol eller dets natnumsalt.
En benzimidazolbasert forbindelse eller dens fysiologisk akseptable salt refereres i det etterfølgende til sammen som en benzimidazolbasert forbindelse.
En benzimidazolbasert forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å benytte en metode omhandlet i enhver av JP-A 52-62275, JP-A 54-141783 og JP-A 1-6270.
En benzimidazolbasert forbindelse i et preparat og/eller en formulering supplert med alminnelige tilsetningsstoffer er ekstremt ustabil og mottakelig overfor nedbrytning under oppvarmede og fuktige lagringsbetingelser. En slik nedbrytning ledsages ikke bare av en økning i urenhetsnivåene men også av en endring i fargen av preparatet og/eller en formulering spesielt når en benzimidazolbasert forbindelse er innlemmet.
I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse hindres endring i fargen av den benzimidazolbaserte forbindelsen eller dens fysiologisk akseptable salt i et preparat og/eller en formulering dannet ved innlemmelse av 1) crospovidon og 2) natriumhydroksyd i den benzimidazolbaserte forbindelse. Uttrykket "formulering" anvendt heri betyr en formulering oppnådd ved å belegge en kjerne dannet ved innlemmelse av 1) et crospovidon og 2) natriumhydroksyd i den benzimidazolbaserte forbindelsen med et enterisk belegg eller med et mellomliggende belegg som deretter belegges ytterligere med et enterisk belegg.
En anvendelse i samsvar med oppfinnelsen for å stabilisere den benzimidazolbaserte forbindelsen utøver en ekstremt bemerkelsesverdig virkning ikke bare med hensyn til å sikre det konstante innhold av en benzimidazolbasert forbindelse og med hensyn til å redusere mengdene av produserte urenheter, men også med hensyn til å undertrykke enhver endring i farge.
Ved fremstilling av en formulering under anvendelse av et preparat oppnådd ved innlemmelse av 1) et crospovidon og 2) natriumhydroksyd i den benzimidazolbaserte forbindelsen i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, kan det benyttes alminnelig anvendte eksipienser slik som laktose og mannitol. Det er foretrukket å anvende hydroksypropylcellulose som et bindemiddel og et crospovidon som et desintegrasjonsmiddel.
Et crospovidon som alminnelig benyttes som et desintegrasjonsmiddel er, når det er findelt, kjent for å undergå en reduksjon i desintegrasjons- eller svellingsevnen som det naturlig var i besittelse av. Crospovidon som har en liten partikkeldiameter etter å være blitt findelt og/eller siktet anvendes i den foreliggende oppfinnelse som et stabili-seringsmiddel for en benzimidazolbasert forbindelse, og kan anvendes i en mengde som overstiger mengden når det tilsettes kun som et alminnelig desintegrasjonsmiddel (10% eller mindre). Den gjennomsnittlige partikkeldiameteren av et findelt og/eller siktet crospovidon er foretrukket flere pm til 50 pm.
I et preparat eller en formulering er det følgelig foretrukket å anvende som et crospovidon et findelt crospovidon som har en gjennomsnittlig partikkeldiameter på flere pm til 50 pm. Det er en selvfølge at et findelt crospovidon eller et alminnelig crospovidon benyttes i kombinasjon.
Et preparat eller en formulering kan fremstilles ved hjelp av en alminnelig benyttet metode.
Den benzimidazolbaserte forbindelsen blandes således med 1) et crospovidon og 2) natriumhydroksyd og kombineres deretter med en eksipiens og underkastes så en tørr-eller våtgranulering og komprimeres deretter til en tablett eventuelt med et tilsatt desintegrasjonsmiddel slik som et crospovidon. Det er unødvendig å si at det ikke er begrenset til denne prosedyren.
Typisk ble 10 g natriumrabeprazol som er en benzimidazolbasert forbindelse, 20 g av et crospovidon, 42,7 g mannitol og 1,5 g hydroksypropylcellulose blandet og deretter ble natriumhydroksyd oppløst eller dispergert i etanol tilsatt i porsjoner for å bevirke en granulering, etterfulgt av tørking og sikting med en hurtiggående mølle (maske-vidde 16). Blandingen kombineres med 0,8 g magnesiumstearat og sammenpresses deretter til en 75 mg tablett inneholdende 10 mg rabeprazolnatrium.
På den således oppnådde tabletten ble det sprøytet en etanoloppløsning av hydroksypropylcellulose hvori et crospovidon er dispergert, under anvendelse av et fluidisert sjikt eller en pannebelegningsinnretning til å danne en mellomliggende film, hvorpå en etanoloppløsning eller en hydratisert etanoloppløsning av hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller en enterisk metakrylsyrekopolymer ble sprøytet til å danne en enterisk belagt tablett som har en mellomliggende film.
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan det tilveiebringes stabilisering av en benzimidazolbasert forbindelse som er ekstremt ustabil. Virkningen av den foreliggende oppfinnelse vil beskrives.
Eksperimenter
Virkning av crospovidon i tablett
Tablettene med ulike crospovidoninnhold oppnådd i eksemplene 1 til 3 beskrevet i det etterfølgende ble lagret i 1 uke på et kaldt sted og også ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand).
Samtidig ble en tablett som ikke inneholder noe crospovidon lagret som en kontroll i 1 uke som sammenligningseksempel 2.
Hver således lagrede formulering ble evaluert basert på fargedifferansen (AE), målt ved hjelp av en fargedifferansemåler (modell SE-200, NIPPON DENSHOKU KOGYO), som en pekepinn på endringen i fargekoordinaten (verdi (L), fargetone (a), fargemet-ning (b)) som observeres etter lagring ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) når sammenlignet med kontrollen som ble lagret på et kaldt sted. En større fargedifferanse (AE) gjenspeiler en større farging av en prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet når sammenlignet med en kontroll lagret på det kalde stedet. Verdi-ene av fargedifferansen (AE) for hvert eksempel er vist i tabell 1.
Siden fargedifferansen (AE) av en prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet
(i åpnet tilstand) og endringen i fargen av formuleringen begge var redusert som svar på økningen i mengden av tilsatt crospovidon, ble det klart at i den foreliggende oppfinnelse hadde crospovidonet en inhiberende virkning på endringen i fargen av en benzimidazolbasert forbindelse eller dens fysiologisk akseptable salt.
Virkning av natriumhydroksyd i tablett
Tablettene som har forskjellige natriumhydroksydinnhold oppnådd i eksemplene 2 og 4 til 5 beskrevet i det etterfølgende ble lagret i 1 uke på et kaldt sted og også ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand). Samtidig ble en tablett inneholdende natriumkarbonat lagret som en kontroll 2 i 1 uke.
Hver således lagrede formulering ble evaluert på en lignende måte som beskrevet ovenfor basert på fargedifferansen (AE) av en prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) når sammenlignet med kontrollen som var lagret på et kaldt sted. En desintegrasjonstest av prøver lagret på et kaldt sted og ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) ble også utført i overensstemmelse med Japanese Pharmacopoeia. I tillegg ble høyytelses-væskekromatografi benyttet til å bestemme nivået (%) av urenheter som stammer fra nedbrytningen av rabeprazol i en tablett lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand). Resultatene er vist i tabell 2.
Mens fargedifferansen (AE) av en crospovidon-supplert prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) ikke utviste noen vesentlig endring som svar på endringen i mengden av tilsatt natriumhydroksyd, var nivået (%) av de HPLC-målte urenheter i en prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) redusert som svar på økningen i mengden av tilsatt natriumhydroksyd. I den foreliggende oppfinnelse er det derfor klart at natriumhydroksyd har en effektivitet med hensyn til stabilisering av en benzimidazolbasert forbindelse eller dens fysiologisk akseptable salt.
Tilsetningen av natriumkarbonat utviste også en stabiliserende virkning på fargedifferansen (AE) og nivået (%) av HPLC-målte urenheter av en prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand).
På den annen side, utviste desmtegrasjonstiden av en natriumhydroksyd-supplert prøve lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) ingen endring når sammenlignet med en prøve lagret på et kaldt sted, mens en natriumkarbonat-supplert prøve utviste en vesentlig forlenget desintegrasjonstid.
Det var tydelig at den stabiliserende virkningen av et tilsetningsstoff tilsatt sammen med et crospovidon var høyere i en natriumhydroksyd-supplert formulering enn i en natriumkarbonat-supplert formulering.
Eksempel
Den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer detaljert ved referanse til de etterfølgende eksempler.
Eksempler 1 til 3
1 vektdel av en benzimidazolbasert forbindelse ble kombinert med 1 vektdel (eksempel 1), 2 vektdeler (eksempel 2) eller 3 vektdeler (eksempel 3) av et crospovidon for å formulere en tablett.
Således ble 20 g rabeprazolnatrium blandet med 20 til 60 g av et crospovidon, 65,4 til 105,4 g mannitol og 3 g hydroksypropylcellulose og deretter ble etanol tilsatt porsjonsvis for å bevirke en våtgranulering med omrøring. Granulen ble tørket og bragt i kornform, og deretter ble 1,6 g magnesiumstearat drysset i, og blandingen ble deretter sammenpresset til tabletter som hver veide 150 mg og inneholdt 20 mg rabeprazolnatrium. Hver formulering er vist i tabell 1.
Eksempler 4 til 5
1 vektdel av en benzimidazolbasert forbindelse ble kombinert med 0,03 vektdeler (eksempel 4) eller 0,05 vektdeler (eksempel 5) natriumhydroksyd for å formulere en
tablett.
Således ble 20 g rabeprazolnatrium blandet med 0,6 til 1,0 g natriumhydroksyd, 40 g av et crospovidon, 84,4 til 84,8 g mannitol og 3 g hydroksypropylcellulose, og deretter ble 0,6 til 1,0 g natriumhydroksyd oppløst i etanol tilsatt porsjonsvis for å bevirke en våtgranulering med omrøring. Granulen ble tørket og bragt i kornform og deretter ble 1,6 g magnesiumstearat drysset i, og blandingen ble deretter sammenpresset til tabletter som hver veide 150 mg og inneholdt 20 mg rabeprazolnatrium. Hver formulering er vist i tabell 2.
Eksempel 6
En tablett oppnådd i eksempel 5 ble belagt med en etanoloppløsning inneholdende et crospovidon og hydroksypropylcellulose under anvendelse av granulator med fluidisert sjikt for å oppnå en tablett som har 15 mg av en mellomliggende film. På tabletten belagt med den mellomliggende filmen ble det deretter sprøytet en hydratisert etanol-oppløsning inneholdende hydroksypropylmetylcelluloseftalat, monoglycerid, talkum, titanoksyd, rødt jernoksyd og magnesiumstearat under anvendelse av en granulator med fluidisert sjikt, hvorved det dannes tabletter som hver var belagt med 15 mg av et enterisk belegg, veide 180 mg og inneholdt 20 mg rabeprazolnatrium.
En tablett oppnådd i eksempel 6 ble pakket i en PTP-pakning (bunnen tettet med aluminiumsfolie) og lagret på et kaldt sted og ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) i en uke, og ingen forskjell i nivået av HPLC-målte urenheter ble lagt merke til mellom de to lagringsbetingelsene, hvilket indikerer en stabilitet.
Eksempel 7
En halv mengde av formuleringen i henhold til eksempel 5 ble sammenpresset til
tabletter som hver veide 75 mg og inneholdt 10 mg rabeprazolnatrium. På denne tabletten ble en etanoloppløsning inneholdende et crospovidon og hydroksypropylcellulose belagt under anvendelse av en pannebelegningsinnretning for å oppnå en tablett dekket med 10 mg av en mellomliggende film. På denne tabletten belagt med mellomliggende film ble det sprøytet en hydratisert etanoloppløsning inneholdende hydroksypropylmetylcelluloseftalat, monoglycerid, talkum, titanoksyd, gult jernoksyd og magnesiumstearat under anvendelse av en pannebelegningsinnretning, hvorved det dannes tabletter som hver var belagt med 10 mg av et enterisk belegg, inneholdt 10 mg rabeprazolnatrium og veide 95 mg.
En tablett oppnådd i eksempel 7 ble pakket i en PTP-pakning og lagret på et kaldt sted og ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) i en uke, og ingen forskjell i nivået av HPLC-målte urenheter ble lagt merke til mellom de to lagringsbetingelsene, hvilket indikerer en stabilitet.
Eksempel 8
En halv mengde av formuleringen i henhold til eksempel 5 ble sammenpresset til tabletter som hver veide 75 mg og inneholdt 10 mg rabeprazolnatrium. På denne tabletten ble det belagt en etanoloppløsning inneholdende et crospovidon og etylcellulose under anvendelse av en granulator med fluidisert sjikt for å oppnå en tablett dekket med 3 mg av en mellomliggende film. På denne tabletten belagt med mellomliggende film ble det sprøytet en hydratisert etanoloppløsning inneholdende hydroksypropyl metylcelluloseftalat, monoglycerid, talkum, titanoksyd og magnesiumstearat under anvendelse av en granulator med fluidisert sjikt, hvorved det dannes tabletter som hver var belagt med 10 mg av et enterisk belegg, inneholdt 10 mg rabeprazolnatrium og veide 90 mg.
En tablett oppnådd i eksempel 8 ble pakket i en PTP-pakning og lagret på et kaldt sted og ved 40°C og 75% relativ fuktighet (i åpnet tilstand) i en uke, og ingen forskjell i nivået av HPLC-målte urenheter ble lagt merke til mellom de to lagringsbetingelsene, hvilket indikerer en stabilitet.

Claims (3)

1. Anvendelse av 1) crospovidon med 2) natriumhydroksyd for å stabilisere 3) rabeprazol med formel 3 eller et fysiologisk akseptabelt salt derav,
hvori en kjerne omfatter en blanding av 1), 2) og 3); et vektforhold av 1) crospovidon til 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er 0,5 til 5 vektdeler til 1 vektdel; et forhold av 2) natriumhydroksyd til 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er 0,01 til 2 vektdeler til 1 vektdel; og 1) crospovidon, 2) natriumhydroksyd og 3) rabeprazol eller et fysiologisk akseptabelt salt derav er i en ensartet blanding av kjernen; og 1) crospovidon er tilstede i en mengde på mer enn 10 vekt% av blandingen.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori kjernen er belagt med et enterisk belegg.
3. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori kjernen er belagt med et mellomliggende belegg og deretter ytterligere med et enterisk belegg.
NO20021875A 1999-10-20 2002-04-19 Anvendelse av crospovidon med natriumhydroksyd for a stabilisere rabeprazol NO329940B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29806399 1999-10-20
PCT/JP2000/007285 WO2001028559A1 (fr) 1999-10-20 2000-10-19 Procede de stabilisation de composes benzimidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021875D0 NO20021875D0 (no) 2002-04-19
NO20021875L NO20021875L (no) 2002-06-04
NO329940B1 true NO329940B1 (no) 2011-01-24

Family

ID=17854666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021875A NO329940B1 (no) 1999-10-20 2002-04-19 Anvendelse av crospovidon med natriumhydroksyd for a stabilisere rabeprazol

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7220762B1 (no)
EP (1) EP1222922B1 (no)
JP (1) JP4081273B2 (no)
KR (1) KR20020038759A (no)
CN (1) CN1197574C (no)
AT (1) ATE369857T1 (no)
AU (1) AU782538B2 (no)
CA (1) CA2387746C (no)
CY (1) CY1107506T1 (no)
DE (1) DE60036014T2 (no)
DK (1) DK1222922T3 (no)
ES (1) ES2288876T3 (no)
HU (1) HU229213B1 (no)
MX (1) MXPA02003762A (no)
NO (1) NO329940B1 (no)
PT (1) PT1222922E (no)
RU (1) RU2259828C2 (no)
TW (1) TWI268779B (no)
WO (1) WO2001028559A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2373864T3 (es) * 1998-04-20 2012-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol.
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
AP1919A (en) * 2001-11-21 2008-11-13 Eisai R&D Man Co Ltd Preparation compositions containing acid-unstable physiologically active compounds and process for producing the same
US20050163846A1 (en) * 2001-11-21 2005-07-28 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same
AU2003243049B2 (en) 2002-06-28 2010-03-04 Lg Electronics Inc. Recording medium having data structure for managing recording and reproduction of multiple path data recorded thereon and recording and reproducing methods and apparatus
US7720356B2 (en) 2002-11-12 2010-05-18 Lg Electronics Inc Recording medium having data structure for managing reproduction of multiple reproduction path video data recorded thereon and recording and reproducing methods and apparatuses
US7664372B2 (en) 2002-11-20 2010-02-16 Lg Electronics Inc. Recording medium having data structure for managing reproduction of multiple component data recorded thereon and recording and reproducing methods and apparatuses
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
KR100794078B1 (ko) * 2004-03-26 2008-01-10 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 용출 제어 제제 및 그의 제조 방법
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2007037259A1 (ja) * 2005-09-29 2007-04-05 Eisai R & D Management Co., Ltd. 生体内での崩壊性を向上させたパルス製剤
WO2008062320A2 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Extended release formulations of a proton pump inhibitor
CN100411613C (zh) * 2006-12-08 2008-08-20 中国药科大学 一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法
WO2008129517A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited A stabilized delayed release pharmaceutical composition of rabeprazole
JP5399749B2 (ja) * 2008-03-27 2014-01-29 沢井製薬株式会社 プロトンポンプ阻害剤を含有する被覆微粒子
WO2010117756A2 (en) * 2009-03-31 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations
US20150209432A1 (en) 2012-07-26 2015-07-30 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor
RU2554735C1 (ru) * 2014-08-20 2015-06-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB189698A (en) 1921-12-29 1922-12-07 Miniere & Ind Franco Bresilien Method for the treatment of monazite and other phosphate ores
US4471638A (en) * 1982-03-26 1984-09-18 Steelcase Inc. Front removable lock
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
ZA871177B (en) 1986-02-21 1988-10-26 Nihon Nohyaku Co Ltd 1,3-diketone derivatives and their use
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
JPH0656665A (ja) * 1992-08-03 1994-03-01 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を含有する胃溶性抗潰瘍剤
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
DE29522419U1 (de) 1994-07-08 2003-07-03 AstraZeneca AB, Södertälje Tablettierte Mehrfacheinheits-Dosisform
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
US5708017A (en) 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
ES2220989T3 (es) * 1995-09-21 2004-12-16 Pharma Pass Ii Llc Nueva composicion que contiene benzimidazol labil al acido y procedimiento para su preparacion.
BE1009764A3 (nl) 1995-11-06 1997-08-05 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een alpha-alkylkaneelaldehyde.
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
JPH09216817A (ja) 1996-02-08 1997-08-19 Amano Pharmaceut Co Ltd 防湿性且つ易水崩壊性コーティング製剤
DE69713948D1 (de) 1996-04-23 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid
CN1077892C (zh) 1996-06-25 2002-01-16 武田药品工业株式会社 噁唑酮衍生物及其作为抗幽门螺杆菌剂的应用
GB9710800D0 (en) 1997-05-23 1997-07-23 Cipla Limited Pharmaceutical composition and method of preparing it
TW580397B (en) * 1997-05-27 2004-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Solid preparation
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050244497A1 (en) 1997-11-05 2005-11-03 Wockhardt Limited Delayed delivery system for acid-sensitive drugs
ES2373864T3 (es) 1998-04-20 2012-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol.
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20040028737A1 (en) 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
DK1222922T3 (da) 2007-12-03
DE60036014T2 (de) 2008-04-30
EP1222922A1 (en) 2002-07-17
KR20020038759A (ko) 2002-05-23
CA2387746C (en) 2010-06-29
WO2001028559A1 (fr) 2001-04-26
AU782538B2 (en) 2005-08-04
HUP0203333A3 (en) 2004-01-28
US7220762B1 (en) 2007-05-22
HU229213B1 (en) 2013-09-30
JP4081273B2 (ja) 2008-04-23
ES2288876T3 (es) 2008-02-01
EP1222922B1 (en) 2007-08-15
NO20021875D0 (no) 2002-04-19
MXPA02003762A (es) 2002-09-30
CA2387746A1 (en) 2001-04-26
HUP0203333A2 (hu) 2003-02-28
ATE369857T1 (de) 2007-09-15
EP1222922A4 (en) 2006-04-12
AU7950200A (en) 2001-04-30
RU2259828C2 (ru) 2005-09-10
PT1222922E (pt) 2007-09-12
CY1107506T1 (el) 2013-03-13
CN1382049A (zh) 2002-11-27
DE60036014D1 (de) 2007-09-27
CN1197574C (zh) 2005-04-20
NO20021875L (no) 2002-06-04
TWI268779B (en) 2006-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329940B1 (no) Anvendelse av crospovidon med natriumhydroksyd for a stabilisere rabeprazol
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
US8877238B2 (en) Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound
KR100421347B1 (ko) 약학 혼합 제제
FI96274B (fi) Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja
EP1008354A1 (en) Immediately disintegrable medicinal compositions
WO2005013964A1 (ja) ナテグリニド含有製剤
CA2651138C (en) Pharmaceutical composition
WO2005079751A2 (en) Oral pharmaceutical compositions of candesartan cilexetil
WO2005084648A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
CA2662265A1 (en) Imatinib compositions
WO2008129517A2 (en) A stabilized delayed release pharmaceutical composition of rabeprazole
MX2007011119A (es) Composiciones farmaceuticas de amlodipino y benazepril.
EP2814465B1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
US20070298108A1 (en) Pharmaceutical Formulation
JP2021517159A (ja) ダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法
US20090220552A1 (en) Formulations containing pantoprazole free acid and its salts
WO2004075881A1 (en) Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation
EP4088715A1 (en) Pharmaceutical formulation of valsartan and sacubitril
WO2022119543A1 (en) A process for tablet formulations comprising amorphous dapagliflozin and metformin hydrochloride
KR100679166B1 (ko) 안정성이 증진된 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees