CN108348475B - 处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含药学活性化合物的控释多层微粒，所述微粒旨在用于以液体药物组合物的形式口服给予或直接给予到胃中。本发明还涉及包含所述微粒的液体药物组合物、用于制备所述液体药物组合物的试剂盒、旨在以所述液体组合物的形式重构的药物固体组合物以及所述液体组合物的制备方法。

Description

处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒

技术领域

本发明属于药学活性化合物控释组合物的技术领域。特别是，本发明涉及处于液体药物组合物中的多层药学活性化合物释放微粒。

背景技术

药学活性化合物的口服给药改善了患者的生活质量，包括通过改善给药方便性以及通过同时增加患者的依从性和成本效益。设计众多的不同药物组合物的灵活性进一步使得口服给药对于配制各种各种的活性成分具有吸引力。

当大量药学活性化合物在肠内(即近端或远端肠区域)从药物组合物释放时，该大量药学活性化合物可实现最大的药理作用、或者可限制不需要的副作用。

特别是，许多药学活性“脆弱(fragile)”的化合物在胃的酸性环境中缺乏稳定性。将这些化合物称为酸不稳定化合物。酸不稳定化合物的实例为抗生素(例如红霉素)或质子泵抑制剂(PPI)(例如奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等)。在到达肠溶区(在此处酸不稳定化合物可被吸收到系统循环中)之前，在胃的酸性环境中递送的酸不稳定化合物(通过口服给予或通过直接输注或注射到胃中)容易降解。

其它口服递送的药学活性化合物可引起胃粘膜的刺激，因此应当优选将其与胃环境隔离，直到它们在肠中(在此处它们可被吸收到系统循环中)释放(例如肠和结肠释放)。对于诸如非甾体炎性药学活性化合物(例如双氯芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、塞来昔布、依托考昔(etoricoxib)、萘丁美酮、萘普生或阿司匹林)的药学活性化合物来说就是这种情况。

其它口服递送的药学活性化合物需要特异性靶向除了胃以外的胃肠道区段，例如结肠或肠。如下物质就是这种情况：用于(结肠)癌症治疗的化学治疗剂，例如氟化嘧啶(如己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(卡莫氟)、尿嘧啶/替加氟、尿嘧啶/替加氟/甲酰四氢叶酸、卡培他滨等)；或用于治疗肠腑疾病(intestinal bowl diseases)(如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的化学治疗剂，例如抗炎药(例如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶)；或口服皮质类固醇(例如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate))。

最后，通过使用缓释药物组合物，其它口服递送的药学活性化合物具有改善的或延长的治疗功效，例如抗生素(如阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、美罗培南、氨曲南、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、螺旋霉素(spiramycine)、强力霉素、米诺环素、克林霉素、林可霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、磺胺二甲噁唑&甲氧苄啶(trimethroprim)、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、庆大霉素)；抗高血压药物(例如硝苯地平、氨氯地平、巴尼地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓)；抗心律失常药(例如氟卡胺

胺碘酮、西苯唑啉(cibenzoline)、丙吡胺、索他洛尔)；β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、奈必洛尔(nebivolol)、普萘洛尔)；利尿剂(例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米、螺内酯(spironolactone))；抗炎药(例如布洛芬、双氯芬酸)；镇痛药(例如曲马多、羟考酮(oxycodone)、吗啡、芬太尼、丁丙诺啡)；或α-1阻滞剂(例如alfuzonie、坦索罗辛(tamsulosine)、西洛多辛(silodosine)、特拉唑嗪(terazosine))。

因此，结合保护药学活性化合物免受胃环境影响、靶向特定位点释放或延长其作用的需求，使用口服给予的优势阐释了，目前的口服药物组合物通常具有控释性能(例如延迟释放(delayed release)、延长释放(prolonged release)、缓释(sustained release)等)。

然而，正如药学活性化合物的情况一样，口服给药的药物组合物在其通过胃肠道转运期间还暴露至范围广泛的高度可变条件。食物摄取和膳食类型(热量含量、体积、粘度、物理状态)影响胃的生理，并由此影响药学活性化合物从药物组合物中的释放。实际上，胃的pH在禁食状态下在pH 1-3附近波动，在进食条件下在pH 3-7的范围内波动，而肠的pH的范围在6到8之间。

口服药物组合物可以是液体药物组合物(悬浮剂、乳剂、处于液体中的固体的分散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂)或固体药物组合物(例如片剂、微粒剂(也称为丸粒剂)、胶囊剂、粉剂)。

与液体药物组合物相比，通常优选固体口服药物组合物，因为在储存期间固体口服药物组合物能够使所掺入的药学活性化合物达到增加的稳定性。实际上，已知液体药物组合物中水或其它溶剂的存在、以及甚至固体剂型中大量残留水分的存在增加生物污染和药学活性化合物的物理化学降解。固体口服药物组合物包含单一单位的药物组合物(例如片剂、胶囊剂或粉剂)以及多单位的药物组合物(例如微粒剂(丸粒剂))。可对单一单位和多单位的药物组合物均进行包衣，以绕开胃肠道中遇到的生理问题，例如酶活性和微生物活性或pH的改变。对于控释药物组合物的开发而言，包含在胶囊或片(例如

)中的多单位的控释药物组合物(即延迟释放或延长释放或缓释)(能够在其给予之前打开或分散)特别方便，因为它们能够降低药学活性化合物的吸收剂量的受试者间变异性(低的剂量倾泻概率(lower-dose dumping probability))，从而具有更可重复的胃滞留时间，并在整个胃肠道中显示较好的分散。

对于酸不稳定药学活性化合物(例如PPI)的受控递送系统的制备而言，多单位药物组合物特别方便。存在用于改善微粒的肠溶衣性能的多种方法，使得酸不稳定的药学活性化合物得到优化的保护，并使得它们在肠区域中的释放得到控制。

虽然固体口服药物组合物的使用具有许多优势，大尺寸的固体口服药物组合物(像片剂或胶囊剂)几乎不能口服给予年幼患者(儿科患者)和其它吞咽具有困难或根本无法吞咽的患者(例如危重患者)。这些患者包括：在吞咽或咀嚼固体药物组合物方面具有困难的儿科和老年患者；由于害怕堵塞而不愿服用固体药物组合物的患者；可能不能吞咽日剂量的药学活性化合物的高龄患者；或可能试图将常规片剂藏于其舌下以避免其日剂量治疗剂的公共机构环境中的精神分裂症患者。年幼的儿童患者、老年患者或病患通常需要控释药物组合物，以简化给药方案。

对于吞咽困难或障碍的患者，包含在胶囊或片(例如

)中的多单位控释药物组合物(即延迟释放或缓释)的口服给药也引起问题。在这些情况中，有时，在其给予前，可将包含在胶囊或片中的微粒分散在适当的液体运载体(例如水、酸奶、果汁或苹果酱)中。然而，存在风险：微粒在吞咽之前被咀嚼，导致一旦摄入后在酸性胃环境中药学活性化合物(例如酸不稳定药学活性化合物)的潜在降解，并由此导致缺乏对给药剂量的控制。在摄取之前将微粒分散在液体运载体中的其它缺点是：由于剂型的重复操作而引起的处理错误(例如不适当的分散、微粒的部分的损失)；由于(即)微粒的尺寸而引起的可能的令人不愉悦的味道(在咀嚼微粒的情况中)和令人不愉悦的适口性(palatability)，这引起患者、特别是年幼患者的排斥或不适当的剂量。

在一些其它情况中，将包含在胶囊或片(例如

)中的多单元控释药物组合物(即延迟释放或缓释)与水溶液(例如注射用无菌水)混合，并通过使用鼻胃管或胃管(gastronomy tube)直接给予到胃中。然而，在此类情况中，存在微粒聚集和障碍物问题。

通常，将从控释的微粒与液体运载体的混合物(重构混合物)中获取的剂量快速地给予患者，因为通常包衣(例如肠溶衣)在pH大于6时溶解(例如在肠区域中发现的)，这导致药学活性化合物的降解。

其它问题与此类制剂相关：例如，缺乏方便性并由此依从性不良、缺乏可重复的给药剂量、引起药学活性化合物的降解(甚至在摄取之前)的微粒咀嚼的风险。

因此，需要开发包含控释的多层微粒的液体药物组合物，所述液体药物组合物在4℃、有利地在室温(即20℃-25℃)下保持药学活性化合物长期不变(未降解，药理学活性)，例如数天(例如7天)、特别是数周(例如2周)、更特别是28天；并且所述液体药物组合物确保多次一致的剂量被服用(例如在28天期间每天1-2剂量)，每一剂量包含基本上相同浓度的药学活性化合物。

人们高度期待对于如下需求的回应：向具有吞咽障碍的患者(例如儿科患者、老年患者、危重患者和残疾人)给予包含药学活性化合物的多层控释微粒。

专利申请EP 0247983描述了旨在用于口服给药的含有奥美拉唑的微颗粒，所述微颗粒在含有奥美拉唑的芯周围包含两个层。然而，最外层是肠溶层，因此在水性介质中不稳定。相反，该专利申请中建议，这一肠溶层具有非常低的水含量，以允许在长期储存期间保持剂型的良好稳定性(第4页第25行-第5页第2行)。该肠溶衣层将使得剂型不溶于酸介质，但在中性或碱性介质中将迅速溶解或崩解(第8页第14-18行)。因此，这些微颗粒不能以水性液体药物组合物的形式进行给予。

DE 10 2010 052 847描述了包含质子泵抑制剂的颗粒的制备方法。这些颗粒旨在用于以固体形式(例如片剂、胶囊剂或囊片剂(caplets)等)口服给予。此外，它们不能以药物水性液体组合物的形式进行使用，因为它们是不稳定的。实际上，包含在含有质子泵抑制剂的所述颗粒中的丸粒是肠溶包衣的，因此在pH大于5的水性介质中不稳定。

WO 00/44353描述了用于在胃肠道中缓慢释放活性成分的固体药物组合物。并未描述液体药物组合物。

WO 2004/04718描述了酸不稳定活性成分的液体剂型，所述液体剂型包括将肠溶包衣的微颗粒(尺寸100-900μm)分散在pH低于6.0的酸性水相中，并由此防止微颗粒溶解。其发明人声称，稳定性较好、所需的液的体积低以及对通过鼻胃管或胃造口管的特定剂量的适用性。任何熟知的肠溶衣材料均适用于该发明。可添加其它成份，例如调味剂、表面活性剂、甜味剂以及其它熟知的赋形剂。WO 2004/04718还公开了包含两个容器的试剂盒，一个容器用于液体，另一容器用于微颗粒，使得能够在使用前对液体剂型进行制备。

然而，WO 2004/04718主要旨在制备微颗粒的即配即用(extemporaneous)水性悬浮剂，特别是用于使用鼻胃管对其的注射。因此，在微颗粒与液体运载体混合后，在短时期内使用该制剂(最长60分钟)。因此，这一文献没有公开在其给予之前，在环境温度下储存时稳定超过几个小时的液体药物组合物。

WO 2004/04719公开了包含PPI(兰索拉唑)和液体运载体的组合物，其pH大于6.5且粘度为至少50cP(Brookfield)。据称该剂型(包含PPI、金属盐缓冲剂和增稠剂，粘度为至少50cP)使整个剂型维持适当且均一的PPI浓度15分钟。据称该剂型易于给予吞咽具有困难的患者。因此，类似于WO 2004/04718，该文献旨在制备仅在非常短的时期内稳定的液体药物组合物。因此，WO 2004/04719没有提供如下问题的解决方案：制备稳定超过15分钟的液体药物组合物。

EP 1830816涉及固体快速胶凝口服药物组合物，所述药物组合物包含PPI化合物作为活性成分(分布于众多肠溶包衣的丸中)和悬浮液修饰颗粒(suspension modifyinggranulate)。EP 1830816描述了干燥的悬浮液修饰颗粒的使用，并使包含PPI的肠溶包衣的颗粒溶解/悬浮于水性运载体中，以提供用于口服给予的粘性液体剂型。当悬浮于水中时，悬浮液修饰颗粒迅速且可重复地产生具有期望的pH、稳定粘度和粘弹性的水性运载体。因此，EP 1830816的目的是确保液体药物组合物仅在其给予之前(即通过例如鼻胃管)的短时期内稳定。由EP 1830816提出的解决方案是使用其中描述的悬浮液修饰颗粒，并且据称适于允许快速且可重复地产生用于微粒的粘性液体环境，这确保了在粘性液体制备后不久正确剂量的药学活性化合物的递送。微粒本身未被修饰。特别是，微粒的外层是肠溶衣，并且其未被任何额外的外涂层(overcoat)包围(如该文献的段落[0045]所提及)。EP 1830816没有提供一旦液体药物组合物被制备，肠溶衣将随时间稳定的任何迹象。此外，没有迹象表明药理学活性化合物的浓度将随时间实质上保持不变。

EP 1051174公开了肠溶包衣的、含有奥美拉唑的微粒的剂型，所述剂型包含所选择的至少一种疏水性物质以增加奥美拉唑的稳定性(即通过保护其免受环境水分(25℃下40-75％的水分))，并达到药学活性化合物溶出谱。疏水性物质(Gelucire，硅酮)可位于多层组装的不同层内，包括外面的肠溶衣内。在后一种情况中，EP 1051174公开了疏水性试剂(例如甘油酯)与典型地用于制备肠溶衣的组分相结合的使用。因此，此类包衣(仍然是肠溶衣)在pH高于6的液体的水性环境中应该不稳定。此外，EP 1051174本身没有提供任何迹象表明，当将所述微粒分散在液相中时，所述微粒能够承受液相中所含的水的水解作用。

EP 1728512公开了使用蜡来改善包含在药物组合物中的活性成分的控释。该文献公开了控释药物组合物，该控释药物组合物包含：1)含有酸不稳定生理学活性物质和崩解剂的芯；以及2)覆盖该芯的释放控制包衣，所述包衣包含水不溶性聚合物、肠溶聚合物和疏水性蜡。类似于EP1051174，该发明的目的是达到适当的药学活性化合物溶出谱，并不意味着使液体药物组合物内的修饰释放的多层微粒的稳定性得到了增加。此外，此类包衣仍将具有肠溶衣层的功能，因此在pH高于6的液体制剂中随着时间应该是不稳定的。

因此，仍然需要配制旨在用于口服给予的处于液体药物组合物形式的控释微粒，所述微粒在环境温度下应当比现有技术稳定更长时间、特别是超过几个小时。

这在以下情况中特别需要：不应在胃中释放的药学活性化合物(例如酸不稳定或胃粘膜侵蚀性药学活性化合物)，并因此需要在摄取后使其免受胃环境的影响。这在如下的情况中也是需要的：需要特异性靶向除胃以外的胃肠道区段的口服递送的药学活性化合物；或通过使用缓释药物组合物而具有改善或延长的治疗功效的口服递送的药学活性化合物。

发明内容

本发明人令人惊奇地发现，可通过用最外面的包衣层对微粒进行包衣来配制这样的组合物，所述最外面的包衣层将保护颗粒免受液体介质的有害作用，并由此防止液体药物组合物中的药学活性化合物在其摄入之前释放，同时维持所述药学活性化合物的功效，该最外面的包衣层在胃液中是可溶的，以便在给予到胃中后，颗粒恢复其被该层屏蔽的控释特性。

因此，由此获得的颗粒将同时：

-当在4℃下储存时，在液体药物组合物中稳定至少数小时、优选数天、更优选数周；以及

-摄取后具有控释特性，特别是为了避免其中所含的药学活性化合物在胃中释放或仅在胃中开始释放，使得释放在胃外结束(延长释放)。

为了具有这一功能，本发明人发现了最外面的包衣层应当包含以下物质的混合物：

a)亲水性胃溶性组分，所述亲水性胃溶性组分在pH在6.5到7.5之间、有利地为pH>5的水性介质中是不溶的；以及

b)疏水性和/或不溶性组分。

因此，本发明涉及包含药学活性化合物的控释多层微粒，所述控释多层微粒旨在用于以液体药物组合物的形式口服给予或直接给予到胃中，所述微粒包含：

-含有药学活性化合物的芯；

-控释中间包衣层；

-包围所述控释中间包衣层的最外面的外部保护包衣层，所述最外面的外部保护包衣层包含以下物质的混合物：

a)亲水性胃溶性组分，所述亲水性胃溶性组分在pH在6.5到7.5之间、有利地为pH>6.5、更有利地为pH>6、特别是pH>5.0的水性介质中是不溶的；以及

b)疏水性和/或不溶性组分。

在本发明的意义上，术语“控释微粒”旨在表示包含在微粒中的药学活性化合物的释放是受控的，并且特别是，其中所含的药学活性化合物的整体量的释放不应在胃中发生(例如肠溶释放、结肠靶向或缓释剂型)。因此，其不是速释微粒。在一些情况中，药学活性化合物的释放可在胃中开始(例如延长释放剂型)，然后在胃肠道的其它部分继续，但优选释放不会在胃中发生。

因此，“控释微粒”可为延迟或延长释放微粒。在延迟释放的情况中，药学活性化合物的释放可在肠中或甚至在结肠中发生。

术语“药学活性化合物”旨在表示在动物有机体中、特别是在人有机体中具有药学活性的任何化合物。

特别是，药学活性化合物是：

-酸不稳定的药学活性化合物或者在酸性条件下不稳定的药学活性化合物，例如质子泵抑制剂(特别是选自于由奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑所组成的组中的质子泵抑制剂)、或抗生素(例如红霉素)、或抗逆转录病毒剂(例如去羟肌苷)、或肽和蛋白(例如胰岛素、胰酶)；

-对胃粘膜具有侵蚀性的药学活性化合物，例如非甾体抗炎药学活性化合物(例如双氯芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、塞来昔布、依托考昔、萘丁美酮、萘普生或阿司匹林)；

-其治疗功效需要用缓释层进行改善或延长的药学活性化合物，例如抗生素(如阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢噻肟、美罗培南、氨曲南、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、螺旋霉素、强力霉素、米诺环素、克林霉素、林可霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、磺胺二甲噁唑&甲氧苄啶、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、庆大霉素)；抗高血压药物(例如硝苯地平、氨氯地平、巴尼地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓)；抗心律失常药(例如氟卡胺、胺碘酮、西苯唑啉、丙吡胺、索他洛尔)；β-阻滞剂(例如美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、奈必洛尔、普萘洛尔)；利尿剂(例如呋塞米、托拉塞米、螺内酯)；心血管药(例如多沙唑嗪(doxazosine))；抗炎药(例如布洛芬、双氯芬酸)；镇痛药(例如曲马多、羟考酮、吗啡)；

-需要靶向除胃以外的胃肠道区段的药学活性化合物，例如用于(结肠)癌症治疗的化学治疗剂(例如氟化嘧啶，如己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶(卡莫氟)、尿嘧啶/替加氟、尿嘧啶/替加氟/甲酰四氢叶酸、卡培他滨等)；或用于治疗肠腑疾病(如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)的化学治疗剂，例如抗炎药(例如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶)；或口服皮质类固醇(例如布地奈德、二丙酸倍氯米松)；特别是布地奈德、二丙酸倍氯米松和美沙拉嗪、更特别是布地奈德。

有利地，药学活性化合物是酸不稳定的药学活性化合物或者在酸性条件下不稳定的药学活性化合物，例如质子泵抑制剂(特别是选自于由如下所组成的组：奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑)或抗生素(例如红霉素)。更有利地，药学活性化合物是质子泵抑制剂，特别是选自于由如下所组成的组：奥美拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、埃索美拉唑(如埃索美拉唑镁)、雷贝拉唑和泮托拉唑。还更有利地，药学活性化合物是奥美拉唑或埃索美拉唑，特别是奥美拉唑。

在另一具体实施方式中，药学活性化合物选自于由双氯芬酸、替诺昔康、呋塞米和曲马多所组成的组，更特别是选自于由双氯芬酸和替诺昔康所组成的组。

在本发明的意义上，术语“多层微粒”旨在表示含有包围其芯的至少两层、特别是多于两层的颗粒。

实际上，根据本发明的微粒将包含：

-含有药学活性化合物的芯；

-控释中间包衣层；

-包围所述控释中间包衣层的最外面的外部保护包衣层，所述最外面的外部保护包衣层包含以下物质的混合物：

a)亲水性胃溶性组分，所述亲水性胃溶性组分在pH在6.5到7.5之间、有利地为pH>5.0的水性介质中是不溶的；以及

b)疏水性和/或不溶性组分。

因此，多层微粒具有“洋葱状(onion-like)”结构，并且特别是使用本领域技术人员熟知的一种或多种包衣技术根据逐步或连续包衣步骤而制备，例如挤出-滚圆(extrusion-spheronisation)；成层技术(layering techniques)，例如粉末成层、溶液成层、悬浮液成层；成球(balling)；冻凝(congealing)技术或喷雾冻凝技术。可使用适合的设备，例如包衣盘(coating pan)、包衣机(coating)、制粒机或使用水和/或有机溶剂的流化床包衣装置。

根据本发明的微粒的芯包含药学活性化合物。

因此，例如可将药学活性化合物掺入中性丸粒(其为微粒的芯)中(内部)，和/或掺入多层微粒的一个或多个层(例如喷涂到丸粒上的层)中(活性层)。在后一种情况中，芯将由多层芯构成。

待成层的微粒的芯可为用作用于连续包衣的支持物的丸粒。优选避免乳糖和糖类，以使得能够将稳定的液体药物组合物给予糖尿病患者。

丸粒可为例如微晶纤维素和纤维素衍生物、甘露醇(例如M-

)、淀粉、二氧化硅或不同的氧化物、有机聚合物、单独的或处于混合物的无机盐、non-pareils、脂质或巴西棕榈蜡(例如C-Wax

)或磷酸氢钙；有利地，丸粒是微晶纤维素，特别是以商品名

(例如

1000、

700、

500、

350、

200、

100)销售的微晶纤维素。

它们可通过本领域已知的方法来制造，例如挤出-滚圆、成层技术、热熔挤出(holt-melt extrusion)或喷雾冻凝技术。

或者，芯可以已经含有药学活性化合物(例如，如果通过挤出/滚圆工艺生产)。芯可包含处于团聚体(agglomerates)、压实体(compacts)等形式的药学活性化合物。

有利地，微粒的芯是由中性丸粒构成的层状芯，通过本领域熟知的技术(例如通过喷涂)在所述丸粒上施加含有药学活性化合物的层(活性层＝第一层)。更有利地，喷涂技术中使用的溶剂可为醇(例如乙醇)、特别是与水掺合的醇，例如3/1比例的水/醇混合物、更有利为3/1的水/乙醇混合物。含有药学活性化合物的层还可包含粘结剂和其它合适的赋形剂。粘结剂为例如纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、糖类(优选不为乳糖)、淀粉等，特别是PVP。所述层还可包含润滑剂、或抗粘剂(anti-tacking agent)(例如滑石)、或抗氧化剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯)。

在药学活性化合物为奥美拉唑、埃索美拉唑、双氯芬酸或替诺昔康的情况中，包围芯的含有这些药学活性化合物的层还可包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、抗坏血酸棕榈酸酯和滑石。

在药学活性化合物为布地奈德、二丙酸倍氯米松、美沙拉嗪、呋塞米或坦索罗辛的情况中，包围芯的含有这些药学活性化合物的层还可包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和滑石。

根据本发明的芯可包含单独的或处于掺合的其它材料，例如表面活性剂、填充剂、崩解剂、碱性添加剂。

表面活性剂例如选自于如下的组：非离子表面活性剂(例如聚山梨酯80)或离子表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)。

填充剂可用于微粒的芯中。填充剂的实例包括例如甘露醇和磷酸二钙。

崩解剂可用于微粒的芯中。可使用的崩解剂的实例例如交联聚乙烯吡咯烷酮(即交聚维酮(Crospovidone))、预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠(即Croscarmellose钠)。

根据本发明的一个实施方式，药学活性化合物还可与碱性的药学上可接受的物质混合。在排除碳酸氢盐或碳酸盐之后，此类物质可选自但不限于如下物质：例如磷酸、柠檬酸或者其它合适的弱无机或有机酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐，例如磷酸氢二钠二水合物(Disodium hydrogenophosphate dihydrate)；抗酸制剂中常用的物质，例如铝、钙和镁的氢氧化物；氧化镁；有机pH缓冲物质，例如三羟甲基氨基甲烷、碱性胺或氨基酸以及它们的盐，或其它类似的药学上可接受的pH缓冲物质。

特别是，活性层包含碱性添加剂(例如磷酸氢二钠二水合物)以有利地避免药学活性化合物(更有利地为诸如奥美拉唑的酸不稳定的药学活性化合物)的降解。

更有利地，在这种情况中，在活性层(所述活性层将被喷涂至丸粒上)的制备期间所使用的溶剂可以是醇(例如乙醇)、特别是与水掺合的醇，例如3/1比例的水/醇混合物、更有利地为3/1的水/乙醇混合物。

在有利的实施方式中，碱性添加剂/药学活性化合物的重量比的范围在30-90，特别是当药学活性化合物为酸不稳定的药学活性化合物(例如奥美拉唑)时，并且特别是当碱性添加剂为磷酸氢二钠二水合物时。

在另一具体实施方式中，可在芯和含有药学活性化合物的层之间包含另一层。此类层可包含：成膜剂，例如乙基纤维素(特别是ethocel EP)；填充剂，例如滑石和/或二氧化钛；增塑剂，例如柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)；粘结剂；和/或如上所述的润滑剂。

此类层旨在保护芯免受渗透作用。

在药学活性化合物为奥美拉唑的情况中，此类层可包含乙基纤维素(例如ethocelEP)、柠檬酸三乙酯(TEC)、滑石和二氧化钛。

根据本发明的微粒包含控释中间包衣层。该层将提供控释模式(使用肠溶层、结肠层或不溶性层的延迟释放、延长释放或缓释)，这取决于待递送的药物化合物。该层将包含成膜聚合物以实现控释性能，例如肠溶性聚合物(例如用于PPI，如奥美拉唑、埃索美拉唑(特别是埃索美拉唑镁)、泮托拉唑、兰索拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑、或双氯芬酸、替诺昔康)、结肠聚合物(例如用于美沙拉嗪、布地奈德、二丙酸倍氯米松)、不溶性聚合物(例如用于镇痛药(如曲马多)、利尿药物(如呋塞米)或α-1阻滞剂(如坦索罗辛))。

肠溶性成膜聚合物为药学上可接受的聚合物，例如硬脂酸、棕榈酸或山嵛酸的聚合物，聚合物像羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素，甲基丙烯酸共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(如

L100-55和

L30D-55)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1和1:2(如

L-100和

S-100))，醋酸纤维素偏苯三酸酯(cellulose acetatetrimellitate)，羧甲基纤维素，虫胶或其它合适的肠溶性聚合物。

结肠成膜聚合物为药学上可接受的聚合物，例如丙烯酸衍生物的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1和1:2(

L-100和

S-100)、聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1(

FS30D))或可通过近端肠微生物区系(microflora)的酶活性降解的聚合物(例如偶氮类聚合物(azopolymers)或多糖，如瓜尔胶、果胶、硫酸软骨素、葡聚糖、壳聚糖)。

不溶性成膜聚合物为药学上可接受的聚合物，例如不溶性中性的聚甲基丙烯酸酯衍生物(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)2:1，

NE30D)或轻微阳离子性的聚甲基丙烯酸酯衍生物(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1和1:2:0.2，

RS和

RL以及

RS30D和

RL30D)，或者不溶性纤维素衍生物(如乙基纤维素)。

因此，控释中间包衣层有利地为延迟释放包衣层(如肠溶衣层、结肠包衣层或不溶性包衣层)，或缓释包衣层，特别为肠溶衣层。

此类控释层还可包含：润滑剂(如滑石)、填充剂(如二氧化钛)、表面活性剂(例如，选自非离子表面活性剂的组中的表面活性剂，如聚山梨酯80)、和/或消泡剂(例如硅油)。

所述控释层还可包含药学上可接受的增塑剂，以获得期望的肠溶衣层的机械性能(如柔性和硬度)。此类增塑剂例如(但不限于)三醋精(triacetin)、柠檬酸酯(如柠檬酸三乙酯(TEC)或乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC))、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、聚山梨酯或其它增塑剂。

可在合适的设备(例如包衣盘、包衣机、制粒机、或使用水和/或有机溶剂的流化床包衣装置(对于包衣工艺而言))中，通过包衣或成层过程将控释中间包衣层施加至芯材料。作为替代方案，可通过使用粉末包衣技术，将控释中间包衣层施加至芯材料。

在药学活性化合物为奥美拉唑、埃索美拉唑、双氯芬酸或替诺昔康的情况中，肠溶衣层可包含：基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物(例如

L30D55)、滑石、聚山梨酯80、硅油和乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)，特别是基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子型共聚物(例如

L30D55)、滑石和乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)。

在药学活性化合物为布地奈德、二丙酸倍氯米松或美沙拉嗪的情况中，结肠包衣层可包含：丙烯酸衍生物的共聚物(例如聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1和1:2(如

S-100))、滑石和柠檬酸三乙酯(TEC)。

在药学活性化合物为布地奈德、呋塞米或坦索罗辛的情况中，缓释包衣层可包含：不溶性中性的聚甲基丙烯酸酯衍生物(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯)2:1，

NE30D)或轻微阳离子性的聚甲基丙烯酸酯衍生物(聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1和1:2:0.2，

RS和

RL以及

RS30D和

RL30D)，或它们的混合物。还可将不溶性纤维素醚类聚合物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素)与水溶性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))结合使用，以获得缓释包衣。

有利地，在芯包含含有碱性添加剂的活性层的情况中，例如当药学活性化合物是酸不稳定的药学活性化合物(例如奥美拉唑或埃索美拉唑、特别是奥美拉唑)时，基于不具有最外面的层的微粒的总重量，不具有根据本发明的最外面的层的本发明的微粒中的肠溶衣层的百分比为至少10wt％。该百分比取决于微粒的尺寸和药学活性化合物的类型，如果尺寸增加，该百分比将增加。此外，当药学活性化合物非常敏感并且在酸性环境下应当予以保护时，该百分比更高。例如，对于奥美拉唑而言，基于不具有最外面的层的微粒的总重量，肠溶衣层的这一百分比为至少25wt％-30wt％。

在如下情况中，可将控释层直接包衣到芯(其可为如前所述的层状芯)上：例如，在控释层为结肠释放层且药学活性化合物为布地奈德、二丙酸倍氯米松或美沙拉嗪的情况中，以及在控释层为缓释层且药学活性化合物为布地奈德、呋塞米或坦索罗辛的情况中；或者，在如下情况中，可在芯和控释中间包衣层之间包含其它中间层：例如，在控释层为肠溶释放层且药学活性化合物为奥美拉唑、埃索美拉唑、双氯芬酸或替诺昔康的情况中。

因此，在具体的实施方式中，根据本发明的微粒包含在芯和控释中间包衣层之间的至少另一中间层，特别是中间保护性包衣层。

因此，在后一种情况中，任选地可添加一个或数个保护性层(有利地为一个)，所述保护性层可由一种或数种中性亲水性聚合物组成，所述保护性层能够保护掺入芯(或者掺入包围芯的层(在层状芯的情况中))中的药物免受归因于其它层(例如相邻层)中所含的组分的潜在早期降解。作为说明，如奥美拉唑或埃索美拉唑的酸不稳定的药物就是这种情况，所述药物与下一层中所含的肠溶性聚合物(在其化学结构中含有酸性基团)的接触足以使所述药物失活。还可使用一个或数个分离层，来避免聚合物(例如成膜聚合物)和相邻层的组分之间不需要的潜在相互作用/不相容性。作为说明，第一层的含有酸性基团的肠溶性聚合物就是这种情况，其可与下一层的含有碱性基团的胃溶性聚合物相互作用。

用于保护性层或分离层的材料是本领域技术人员熟知的，例如糖类、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等(单独或作为混合物使用)。

还可在分离层或保护性层中包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、颜料、填充剂、抗粘剂和抗静电剂(例如硬脂酸镁、二氧化钛、锻制氧化硅、滑石和其它添加剂)。

分离层可用作扩散屏障，并且可充当pH缓冲区(pH-buffering zone)。通过将pH调节或缓冲物质引入层中，可进一步增强分离层的pH缓冲性能，在排除碳酸氢盐或碳酸盐之后，所述pH调节或缓冲物质选自于如下物质的组：在抗酸剂配方中通常使用的化合物，例如镁氧化物、镁氢氧化物、铝或钙的氢氧化物或硅酸盐；复合铝/镁化合物，例如MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O；或其它药学上可接受的pH缓冲化合物，例如磷酸、柠檬酸或其它合适的弱的无机或有机酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐；或合适的有机碱，包括碱性氨基酸或胺以及它们的盐。可添加滑石或其它化合物来增加层的厚度，从而使扩散屏障得以增强。

可在合适的设备中，通过包衣或成层过程将分离层或保护性层施加至芯材料，例如包衣盘、包衣机、制粒机或者使用水和/或有机溶剂的流化床包衣装置(对于包衣工艺而言)。作为替代方案，可通过使用粉末包衣技术，将分离层或保护性层施加至芯材料。

在药学活性化合物为奥美拉唑、埃索美拉唑、双氯芬酸或替诺昔康的情况中，根据本发明的微粒可包含至少一个(有利地为仅一个)中间分离层。所述保护性层可包含二氧化钛、滑石和PVP。

根据本发明的微粒还包含包围控释中间包衣层的最外面的外部保护包衣层。

可将该最外面的外部保护包衣层就设置在控释中间包衣层的上面，而在控释中间包衣层和最外面的外部保护层之间没有中间层。

在有利的方式中，特别是在药学活性化合物为质子泵抑制剂的情况中，在最外面的外部保护包衣层和控释中间包衣层之间存在至少一个中间层。中间包衣层将为如上所述的中间保护性层。在药学活性化合物是奥美拉唑、埃索美拉唑、双氯芬酸、替诺昔康、布地奈德、二丙酸倍氯米松、美沙拉嗪、呋塞米或坦索罗辛的情况中，根据本发明的微粒可包含至少一个(有利地为仅一个)中间保护性层。所述保护性层可包含滑石和PVP。

在任何情况中，当将微粒分散于其中以形成液体药物组合物时，该最外面的外部保护包衣层将是与pH>6的液体介质直接接触的微粒的唯一的层。

所述最外面的外部保护层具有屏障性能，即它保护所掺入的药学活性化合物免受来自其中分散有微粒的液体药物组合物的pH>6的液体介质的水、溶剂或其它液相组分介导的降解，并避免了在其储存期间(由此在其给予之前)药学活性化合物从微粒向液体介质中的早期扩散/释放。

该最外面的外部保护层还将保护控释层免受其中分散有微粒的液体药物组合物的pH>6的液体介质的影响。因此，这将防止在所述液体中该层的溶解和/或降解。

该最外面的外部保护层在胃肠区域的酸性环境中也容易降解，因此在其与胃环境接触之后，该最外面的外部保护层将在胃中迅速消失(被降解或溶解)，有利地在少于3小时内消失，更有利地在2小时内消失，还更有利地即刻(即<45min)消失。因此，在到达胃环境后不久，微粒将变得好像最外面的外部保护层从未存在，并将恢复其控释性能。因此，根据本发明的微粒将恢复如下相同的特性(包括例如药学活性化合物释放模式)：当将不具有最外面的外部保护包衣层的多层微粒以固体口服药物组合物的形式口服给予(摄取含有微粒的片或胶囊(如MUP))时所获得的特性。

最后，最外面的外部保护层还有助于颗粒在pH>6的液体介质(所述颗粒分散在其中)中保持悬浮。因此，这将避免颗粒的聚集和沉降。

为了获得这些特性，最外面的外部保护层需要包含以下两个组分的混合物：

a)亲水性胃溶性组分，所述亲水性胃溶性组分在pH在6.5到7.5之间、有利地为pH>5.0的水性介质中是不溶的；

b)疏水性和/或不溶性组分。

化合物a)负责微粒在胃中的降解，并有助于微粒在pH>6的液体介质(所述微粒分散在其中)中保持悬浮。

化合物b)负责从液体介质到颗粒的芯的液体屏障作用。

在本发明的意义上，术语“亲水性组分”旨在表示被水吸引并倾向于被水溶解的任何组分。

在本发明的意义上，术语“不溶性”旨在表示需要超过10000份的溶剂(体积)来溶解一份该组分(重量)。

在本发明的意义上，术语“疏水性组分”旨在表示与水不具有亲和性的组分。

分子的亲水性和疏水性行为均可以其亲水亲脂平衡(HLB)值来表征。目前通过Griffin法(Griffin’s method)进行测量，HLB值为0对应于完全亲脂性/疏水性分子，值20对应于完全亲水性/疏脂性分子。

因此，在pH在6.5到7.5之间、有利地为pH>6、特别是pH>5的水性介质中，亲水性胃溶性组分(a)是不溶的。另一方面，该组分为胃溶性组分，这旨在表示该组分至少可溶于胃环境，即pH<6、更有利地为pH<5.5、特别是pH≤5。

在本发明的意义上，术语“在胃环境中可溶”旨在表示10-30份胃液(体积)将溶解一份该成分(重量)。

在有利的实施方式中，亲水性胃溶性组分是阳离子型的合成聚合物或天然聚合物，特别是选自于由如下所组成的组中的聚合物：阳离子型聚合物，例如基于甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物；壳聚糖和甲壳素。特别是基于甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子型聚合物，更特别是具有甲基丙烯酸二甲氨基甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸甲酯的比例为2/1/1的聚合物，例如

(例如

E100、

E12,5和

E PO)。此类聚合物具有下式，并且重均分子量(Mw)为约47000g/mol(基于SEC法)：

在高至pH 5.0的水性流体中是可溶的。但是，它在pH5.0以上也是可膨胀和可渗透的，这使得当在最外面的外部包衣层中单独使用时，Eudragit

不适于在液体中长时期充当屏障(如实施例1中所例示)。

在有利的实施方式中，疏水性和/或不溶性组分(b)选自于由如下所组成的组：甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯或甘油二山嵛酸酯(例如

888 ATO)；蜡；硬脂酸镁；脂肪醇；乙基纤维素；基于丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，特别是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的带有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯的摩尔比为例如约1:2:0.1，更有利地重均摩尔质量(weight average molar mass)Mw为32000g/mol(基于SEC法))，例如

RS 100；硅酮；硬脂酸；特别是选自于由甘油酯、硬脂酸和硬脂酸镁所组成的组，更有利地选自于由硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯所组成的组，还更有利地为单硬脂酸甘油酯。

在有利的实施方式中，最外面的外部保护包衣层中的亲水性胃溶性组分/疏水性和/或不溶性组分的重量比在200/1到1/1之间、特别是50/1至5/1、更有利地在10/1到30/1之间、还更有利地为约20/1。

在另一有利的实施方式中，最外面的外部保护包衣层占微粒总重量的8wt％-40wt％、特别是15wt％-35wt％、更特别是25wt％-33wt％。也可设想百分比高于40％的包衣层，但是由于加工性原因(即制造步骤太长)所述包衣层是不适合的。

在又一有利的实施方式中，基于胃溶性组分+疏水性和/或不溶性组分的混合物的总重量，疏水性和/或不溶性组分的重量百分比在1％至20％之间。

在进一步有利的实施方式中，根据本发明的微粒的最外面的外部保护包衣层包含另外的赋形剂，特别是润滑剂(如滑石)。

有利地，通过具有干法分散单元Aero S的激光粒度仪Malvern Mastersizer 3000(Malvern Instruments，UK)测量，根据本发明的微粒的体积平均直径(mean diameter involume)D₅₀在80μm至2000μm之间、有利地在100μm至1000μm之间、更有利地在200μm至500μm之间。较后的大小能够避免不舒适的适口性，以及在吞咽之前非故意咀嚼最外面的外部保护包衣层或微粒的风险。

根据本发明的微粒旨在用于以液体药物组合物的形式，特别是以pH>6、有利地为pH>6.5、特别是pH在6.5至7.5之间的液体药物组合物的形式，更特别是以水性液体药物组合物的形式口服给予或直接给予到胃中。

因此，在口服给予或直接给予到胃中之前，将这些微粒加入到液体介质中，特别是pH>6、有利地为pH>6.5、特别是pH在6.5至7.5之间的液体介质中。液体介质可为有机或水性液体介质。有利地，液体介质是水性液体介质。

本发明还涉及旨在用于口服给予或直接给予到胃中的药物液体组合物，所述药物液体组合物包含均匀分散于pH>6、有利地为pH>6.5、特别是pH在6.5至7.5之间的液体介质中的根据本发明的微粒。液体介质可为有机或水性液体介质。有利地，液体介质是水性液体介质。

在本发明的意义上，术语“均匀分布”(或者均衡分布)意指在取自根据本发明的液体药物组合物的第一剂量、下一剂量直至取样自根据本发明的所述液体药物组合物的末次剂量中的根据本发明的控释多层微粒的分布是相似的(即包含85％至115％的标称剂量，有利地为90％至110％的标称剂量)。

液体介质可包含水作为液相。本领域技术人员已知的是，除微粒和液体之外，它还可以包含其它组分，例如增粘剂(viscosifying agents)、渗透剂和/或缓冲剂，特别是液体介质包含增粘剂、渗透剂和缓冲剂。液体介质还可包含本领域技术人员已知的其它赋形剂，例如甜味剂、树胶、纤维素或丙烯酸衍生物、触变剂或假塑剂(thixotropic orpseudoplastic agents)、稳定剂、防腐剂等。

有利地，增粘剂选自于由如下所组成的组：微晶纤维素、淀粉、透明质酸、果胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。更有利地，增粘剂是PVP、或者可容易地分散在水性介质中(优选在室温及温和分散下)的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(特别是处于喷雾干燥的共混物的形式，例如

RC-951或

CL-611)。还更有利地，增粘剂是PVP，特别是基于组合物的总重量，量为16％(w/w)的PVP。

有利地，渗透剂是多元醇，例如甘露醇、山梨糖醇或木糖醇；更有利地为山梨糖醇，还更有利地基于混合物的总重量，量为30wt％。

有利地，缓冲剂选自于由甘氨酸缓冲剂或硼酸盐缓冲剂所组成的组，特别是硼酸盐缓冲剂。有利地，硼酸盐缓冲剂的浓度为0.01M。有利地，甘氨酸缓冲剂的浓度在0.1M至0.2M之间、更有利地为0.1M。

液体组合物可例如为悬浮剂、乳剂(例如微乳剂)、分散剂、凝胶剂或糊剂；还更有利地，液体组合物为悬浮剂，例如处于水性介质(例如缓冲溶液、浆或油性介质)中的悬浮剂。特别是，液体组合物将具有触变性或假塑性行为。

在有利的实施方式中，当在4℃下、有利地在室温(约20-25℃)下储存时，包含在根据本发明的液体药物组合物的微粒中的药学活性化合物在化学上稳定至少1天、有利地为至少1周、更有利地为至少1个月。

在本发明的意义上，术语“化学上稳定的药学活性化合物”旨在表示在根据本发明的液体药物组合物中药学活性化合物的物理化学稳定性(例如化学结构、溶出谱、结晶度/无定形结构、药理学活性)在其储存期间保持不变。因此，相比在它们与液体介质混合之前包含在相应的微粒中的药学活性化合物的水平，微粒中并入的未降解的药学活性化合物的水平并未降低到低于70wt％、优选未降低到低于80％、甚至更优选未降低到低于85％。

在另一有利的实施方式中，当在4℃下、有利地在室温下将组合物储存至少1天、有利地为至少1周、更有利地为至少1个月时，小于20wt％、有利地为小于10％、更有利地为小于5％的包含在微粒中的药学活性化合物释放在根据本发明的液体组合物的液体介质中。

在有利的实施方式中，在被患者服用之前，通过温和混合进行均匀化之后，包含在根据本发明的液体药物组合物的微粒中的药学活性化合物在物理上稳定至少10秒、优选20秒、甚至更优选30秒。在本发明的意义上，术语“在物理上稳定”旨在表示在通过温和混合进行均匀化之后，微粒在液体介质的整个体积中保持均衡或均匀分布至少10秒、优选20秒、甚至更优选30秒，并且避免了沉淀、相分离、聚集、聚集的微粒的层状结构的形成等。

本发明还涉及用于制备根据本发明的用于口服给予或直接给予到胃中的药物液体组合物的试剂盒，所述试剂盒包含：

-根据本发明的微粒，以及

-pH>6、有利地为pH>6.5、更有利地为pH在6.5至7.5之间的液体介质，特别是如上所述的液体介质。

微粒和液体介质可包含在单独的容器中，并应在使用前混合在一起。因此，试剂盒可附带有用于将颗粒与液体介质混合的合适的说明书。

在另一有利的实施方式中，可与微粒一起加入本领域技术人员已知的其它赋形剂(例如甜味剂、树胶、纤维素或丙烯酸衍生物、触变剂、假塑剂、稳定剂、防腐剂等)以及特别是缓冲剂、渗透剂和/或增粘剂(有利地为如上所述)，因此试剂盒包含微粒与这些赋形剂和/或增粘剂和/或缓冲剂和/或渗透剂的混合物以及液体介质，应当在给予前或在用药学活性化合物治疗开始前，由患者或由有资格的人(例如药剂师、护士等)对其进行混合。

本发明还涉及旨在以用于口服给予或直接给予到胃中的液体药物组合物的形式重构的药物固体组合物，所述固体组合物包含根据本发明的微粒，所述微粒任选地与增粘剂和/或缓冲剂和/或渗透剂掺合。有利地，增粘剂为如上所述。更有利地，缓冲剂为如上所述。还更有利地，渗透剂为如上所述。

根据本发明的药物固体组合物可具有如下形式：干浆剂、粉剂、或颗粒剂、或者甚至是快速分散片剂。

在药物固体组合物具有粉剂或颗粒剂的形式的情况中，可将其包装在小袋中。

为了制备根据本发明的液体药物组合物，简单地需要向根据本发明的固体药物组合物中加入pH>6、有利地为pH>6.5、特别是pH在6.5到7.5之间的液体介质，并将它们混合在一起(特别是伴有温和搅拌)。液体介质可为如上所述，或者可简单地为纯化水、矿泉水或自来水。

因此，本发明还涉及根据本发明的用于口服给予或直接给予到胃中的液体组合物的制备方法，所述方法包括在根据本发明的药物固体组合物中加入pH>6、有利地为pH>6.5、特别是pH在6.5至7.5之间的液体。然后，在给予前或在用药学活性化合物治疗开始前，特别是由患者或由有资格的人(例如药剂师、护士等)，对所得的组合物进行混合(有利地伴有温和搅拌)。

如此获得的重构的液体药物组合物可作为单剂量(单次给药)或多个剂量(慢性给药)来给药。

可将根据本发明的液体药物组合物口服给予有需要的患者，或者可借助于任何适当的输注装置(例如鼻胃管或胃造口管)或本领域技术人员熟知的任何其它合适的装置)，将根据本发明的液体药物组合物直接给予到有需要的患者的胃中。

根据本发明的液体药物组合物特别适用于如下患者：在吞咽或咀嚼固体药物组合物方面具有困难的儿科和老年患者；由于害怕堵塞而不愿服用固体药物组合物的患者；可能不能吞咽日剂量的药学活性化合物的高龄患者或残疾患者；或可能试图将常规片剂藏于其舌下以避免其日剂量治疗剂的公共机构环境中的精神病患者。

如果药学活性化合物是奥美拉唑，根据本发明的药物液体组合物旨在用作在哺乳动物和人中用于预防和/或治疗胃肠紊乱、特别是用于抑制胃酸分泌的药物。从更一般的意义上讲，可在哺乳动物和人中，将所述药物液体组合物用于预防和治疗胃酸相关的疾病，包括例如反流性食管炎(eflux esophagitis)、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，可将所述药物液体组合物用于需要胃酸抑制作用的其它胃肠紊乱，例如在进行NSAID疗法的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、患有有症状的胃食管返流病的患者和患有胃泌素瘤的患者中。还可将所述药物液体组合物用于在重症监护情况在的患者，用于患有急性上胃肠道出血的患者，术前和术后使用以预防胃酸的酸吸入以及用于预防和治疗应激性溃疡。此外，可将所述药物液体组合物用于预防和治疗肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、哮喘、喉炎、Barret综合征、睡眠呼吸暂停(sleep apnea)、银屑病，以及用于预防和治疗螺杆菌感染以及与上述有关的疾病。

附图说明

基于以非限制性方式给出的实施例和附图的描述，将更好地理解本发明。

图1表示在水性介质中的溶出测试期间(1L，37℃，桨法，100rpm)，根据pH条件，从如实施例1所述的微粒(剂型1)以及参比的商业化的含有奥美拉唑的微粒(Losec 40mg，来自AstraZeneca)释放的奥美拉唑的量(以wt％计)的进展。将微粒置于磷酸盐缓冲剂(pH7.0)中2小时，然后置于酸性介质(pH 1.2)中2小时，最后置于磷酸盐缓冲剂pH 6.8中(实施例1)。

图2表示根据本发明的微粒(剂型2)(实施例1)的溶出谱，使用欧洲药典第八版关于肠溶剂型的建议：在酸性介质中2小时，然后在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(1L，37℃，桨法，100rpm)(实施例1)。

图3表示在冰箱(4-8℃)中储存7天后，处于水中的悬浮液中的3种含有奥美拉唑的微粒(根据本发明的2种微粒：剂型3和剂型4；以及商业化的肠溶包衣的微粒：奥美拉唑Sandoz 40mg)之间的存留的奥美拉唑(处于微粒中：丸粒)和释放的奥美拉唑(处于水性介质中：上清液)的比较(实施例3)。

图4表示在3步溶出测试(即，步骤1：从0到4h，pH7.0-浆状(syrup-like)储存条件；步骤2：在pH 1.2的酸性介质中从4小时到6小时(胃条件)；以及步骤3：在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(肠条件))之后，在根据本发明的微粒(剂型3)以及参比的商业化的含有奥美拉唑的微粒(奥美拉唑Sandoz)周围的水性介质中释放的奥美拉唑的量(以wt％计)的进展(实施例4)。

图5表示在环境温度、1rpm-2rpm-2.5rpm-5rpm-10rpm-30rpm-40rpm-50rpm-75rpm-100rpm(Brookfield，USA)下，含有PVP 16％w/w+山梨糖醇30％w/w+0.01M pH7.4的硼酸盐缓冲剂的水性溶液的流变学谱(粘度(cp)相对于剪切应力(rpm))。

图6表示根据本发明的不具有最外面的层的微粒(剂型9)的溶出谱，使用欧洲药典第八版关于肠溶剂型的建议：在酸性介质中2小时，随后在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(1L，37℃，桨法，100rpm)。

图7表示根据本发明的不具有最外面的层的微粒(剂型9)以及来自Fagron的市售的重构液体浆产品

SF Alka kit奥美拉唑的溶出谱，使用欧洲药典第八版关于肠溶剂型的建议：在酸性介质中2小时，随后在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(1L，37℃，桨法，100rpm)。

图8表示根据本发明的一批5层包衣微粒(剂型10)的溶出谱，使用欧洲药典第八版关于肠溶剂型的建议：在酸性介质中2小时，随后在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(1L，37℃，桨法，100rpm)。

图9表示带有基于

S100的结肠包衣的含有布地奈德的微粒的剂型14(24％w/w的结肠包衣)和剂型15(33％w/w的结肠包衣)二者的溶出谱：在750mL pH 1.2的酸性介质中2小时，并在1000mL pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中4小时(37℃，桨法，100rpm)。

图10表示根据本发明的不具有最外面的层的含有埃索美拉唑的微粒(剂型11)的溶出谱，使用欧洲药典第八版关于肠溶剂型的建议：在酸性介质中2小时，随后在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(1L，37℃，桨法，100rpm)。

图11表示剂型10的粒径分布，使用用于干样品的Mastersizer 3000(

仪器，UK)尺寸表征方法(压力：2bar，振动：50％)。

图12表示在1000mL pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中24小时(37℃，桨法，100rpm)期间，带有基于

RS和

RL型的缓释包衣的含有布地奈德的微粒的剂型18(12％w/w的缓释包衣)和剂型19(10％w/w的缓释包衣)二者的溶出谱。

实施例

材料与方法

用作根据下面的实施例的开发的包衣剂型的惰性芯的微粒由如下命名为

的微晶纤维素微球来制备，所述微晶纤维素微球以不同的粒径分布(d(0.5)，通过激光衍射测量)来表征：

1000：1000-1400μm

700：700-1000μm

500：500-710μm

350：350-500μm

200：200-355μm

100：100-200μm

当在包衣之前施用热熔挤出以掺入高的量的药物(例如美沙拉嗪)时，进行包括如下的经典过程：通过送料斗的挤出机的进料，混合，捏合，流过模具，并从模具中挤出，然后进行进一步的下游加工。通过滚圆工艺将挤出物破碎并圆化，然后干燥以获得最终产品。

原料奥美拉唑购自Aurobindo Pharma(印度)，原料埃索美拉唑Mg购自Minakem(法国)，原料布地奈德购自Sterling S.P.A(意大利)，原料双氯芬酸钠购自中国Meheco公司(中国)，原料替诺昔康购自Sifavitor(意大利)，原料二丙酸倍氯米松和美沙拉嗪均购自Sigma-Aldrich(UK)，原料呋塞米购自Acef s.p.a.(意大利)，原料盐酸坦索罗辛购自AnTherapeutics(印度)，成膜丙烯酸衍生物聚合物

(例如L型、E型、RS型、RL型、NE型、FS型、S型)购自Evonik(UK)，所有其它赋形剂均是药物级的。

用作参比的商业化产品为来自Astrazeneca的Losec MUPS 40mg抗胃片(gastro-resistant tablet)，来自Fagron的奥美拉唑Sandoz 40mg抗胃胶囊和

SF Alka(干燥的)，将酸不稳定的药物缓冲至pH>7以制成悬浮液的预先称重的粉末。

包衣参数

在实验室规模的流化床干燥器中进行包衣：流化床包衣机Aeromatic，GEA(瑞士)和流化床装置SLFLL-5，LLeal(西班牙)。

简而言之，根据所用物质的性质，将溶液/悬浮液溶解或分散在溶剂中。用高剪切均质器Ultra-

制备溶液/悬浮液。对溶液/分散液进行连续磁力搅拌，以防止在工艺期间不溶性颗粒的沉降。在流化床装置内引入500g-1500g之间的

(实施例中指定的类型)。对于有机和水性溶液/分散液，分别设置温度在40℃-45℃和50℃-65℃的干燥空气。空气压力的范围在0.5bar到3.0bar之间。干燥空气流量是固定的以获得微粒的最佳运动，流速的范围在5g/min到50g/min之间。

包衣后的量化工艺

研磨约1g的微粒，并将约55mg的确切量放入具有200mL磷酸盐缓冲剂(0.2M，pH6.8)的烧瓶中。超声20分钟后，使体积达到200mL。取出10mL的各样品并放入含有2mL的0.25N NaOH的falcon管中。混合后，使用Millipore过滤器(0.45μm)对最终的悬浮液进行过滤。将小体积的各过滤溶液放入瓶中，并加载至HPLC系统中。以五倍(quintupled)进行测试。

当使用除奥美拉唑以外的其它药物时，不涉及0.25N NaOH的使用。

在浆中奥美拉唑的释放

通常，将固定量的奥美拉唑的包衣微粒分散在含有纯化水的100ml烧瓶中，并在5℃下储存。然而，在实施例2中，仅将100mg分散在含有纯化水的100ml烧瓶中。在实施例中指定的所需时间量之后，通过HPLC对溶液(评价其在上清液中的释放)中和微粒内(评价其保留在剂型中的能力，通过用

将浆内的包衣的悬浮微球粉碎)的奥美拉唑的量进行量化。

溶出测试

将所说明的体积的溶出介质(±1L)置于Apparatus 2的各器皿中(100rpm，n＝3，Distek溶出系统2100C，Malvern instrument，UK)。将溶出介质平衡至37℃，并将适量的微粒放入各器皿中。对于奥美拉唑和潜在的其它光敏感性药物，在整个测试期间，使器皿避光。在指定的时间，取出10mL的各样品(奥美拉唑、埃索美拉唑)，用2mL的0.25N NaOH稀释。用Millipore过滤器(0.45μm)对最终的溶液进行过滤。将小体积的各过滤溶液放入瓶中，并加载到HPLC系统中，以对药物的释放进行评价。取样后立即用过滤器(0.45μm)对样品进行过滤。用于溶出测试的介质为用如下物质制备的缓冲剂：

对于酸阶段，由于1N HCl的添加，使上述缓冲剂达到pH 1.2。将微粒样品在该介质中保留2小时。对于缓冲剂阶段，通过添加8N NaOH，使相同的缓冲剂达到pH 6.8(肠溶释放)或pH 7.5(结肠释放和缓释两者)。对于肠溶释放，使微粒样品在该介质中保留45分钟，对于结肠释放为4小时，对于缓释为24小时。在溶出测试结束时，对未释放的药学活性化合物的量进行量化。当需要时，在放入酸性介质中之前，将微粒预先在pH 7.0的磷酸盐缓冲剂中分散2小时。

热重分析

进行TGA分析，以评价最终批次的微粒中的残留溶剂。将TGA Q500Hig.Res.设备(TA Instruments，USA)用于此目的。使用铂盘，在高分辨率下以10℃/min的加热速度从25℃到200℃来设置运行(～10mg样品)。通过在25℃到160℃之间获得的失重，来确定水分水平。

高效液相色谱法(HPLC)

HPLC系统由高效液相色谱系统(Agilent technologies)构成，该系统配备有单极泵、自动进样器和二极管阵列UV检测器。

对于奥美拉唑和埃索美拉唑Mg两者的量化，柱为Nucleosil C8 125mm×4.6mm(5μm)，产品目录号：21007023(Macherey-Nagel)。流动相为0.05M的醋酸铵缓冲剂(pH 7.6)，稀释相为0.2M的磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)。波长设为305nm；流速1mL/min；温度25℃；注射量20μL，运行时间为20min。使用两种药物的标准溶液来对该方法进行验证。

对于布地奈德差向异构体A&B的量化，柱为Purospher RP18e 55×4mm(3μm)(Merck)；流动相为磷酸盐缓冲剂(pH5.2)/乙腈的混合物(68:32)；波长设为225nm；流速1.5mL/min；温度30℃；注射量50μL，运行时间为10min。

未指定时，使用来自欧洲药典第八版的验证方法来进行所述药物的量化。

实施例1：根据本发明的5层包衣的微粒的开发

将500g的

1000倒入流化床装置中。

第一层包含：奥美拉唑(作为模型药物，根据本发明的药学活性化合物)、抗坏血酸棕榈酸酯(作为抗氧化剂)、PVP(作为粘结剂)、滑石(作为增量剂(bulk agent))。将材料分散在乙醇中。因此，包衣有第一层的

对应于根据本发明的包含药学活性化合物的芯。

第二层的目的在于将药物与

L型膜聚合物隔离。该层包含：PVP(既作为隔离聚合物又作为粘结聚合物)、二氧化钛(作为不透明剂(opacifying agent))和滑石(作为增量剂)。将材料分散在乙醇中。该第二层对应于根据本发明的保护性中间包衣层。

第三层是提供产品的最终释放特性的有效层：该层为根据本发明的控释中间包衣层。水性分散液包含：

L30D55(作为肠溶性成膜聚合物)、乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)(作为增塑剂)、聚山梨酯80(作为表面活性剂)、硅酮(作为消泡剂)和滑石(作为增量剂)。第四层的目的在于将丙烯酸衍生物

L型和

E型二者彼此隔离。乙醇溶液包含PVP(作为隔离剂)和滑石(作为增量剂)。第四层对应于根据本发明的另一保护性中间包衣层。最外面的外部层包含：

E100(作为胃溶性成膜聚合物)、硅酮(作为消泡剂)和滑石(作为增量剂)。

微粒的层的组成(剂型1)示于下表1.1中。

表1.1剂型1的组成

制备工艺(芯和后续层的包衣)如上述在材料和方法的包衣参数部分中所述。

使用如上述在材料和方法中所示的溶出测试方法的溶出研究表明，最外面的外部包衣似乎在pH 7.0的磷酸盐缓冲剂中耐受2小时(图1)。实际上，这表明了新开发的5层包衣体系能够在2小时内避免奥美拉唑在pH 7.0的缓冲剂中的早期释放。这意味着最外面的外部层起到屏障的作用。然后，在2小时内没有奥美拉唑释放到酸性介质中。肠溶衣在低于6.0的pH下耐受。最终，随着肠溶衣溶解，该药物有效地释放在pH 6.8的缓冲剂中。相反，市售产品奥美拉唑(Losec 40mg)释放了已经在酸条件下部分降解的奥美拉唑。

然而，微粒在4℃下储存时不稳定。实际上，将5g的剂型1分散在100mL水中1天。根据上述材料和方法中所示的方法，通过HPLC对奥美拉唑的释放进行量化。观察到，当放置在冰箱(4℃)和环境温度下时，包衣的微粒均不稳定。由

E构成的最外面的外部层急剧膨胀，这使微粒变得多孔。因此，超过60％的奥美拉唑释放到外部介质中。

因此，在最外面的外部层中仅使用亲水性胃溶性组分不足以获得所期待的特性：实际上，即使溶出谱似乎令人满意，在水性介质中在4℃下储存期间微粒是不稳定的。

为了解决这一问题，在最外面的外部包衣层中添加硬脂酸镁，剂型2(表1.2)。

表1.2：剂型2的组成

令人惊讶地，根据上述材料和方法部分中奥美拉唑在水中的释放所示的方法，当使5g剂型2分散在100mL水中3天时，观察到当放置在冰箱(4℃)中和环境温度下，包衣的微球均看起来是稳定的。实际上，

E的膨胀似乎得到了避免。更令人惊讶地，当使用上述材料和方法中所述的溶出测试时，硬脂酸镁的添加未改变微粒的溶出谱(图2)。实际上如该图所示，5层包衣的微粒能够避免奥美拉唑在酸性介质中的释放。然后，整体量的药物在45分钟内释放在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中。

因此，决定通过将胃溶性成膜聚合物

E与疏水性试剂(如硬脂酸镁)结合来优化第五包衣，以增加包衣微球在储存期间的稳定性。

实施例2：适于制备根据本发明的最外面的外部层的组成

为了测试最外面的外部层组成的屏障性能，制备了含有奥美拉唑的微粒，所述微粒的上面沉积了包含胃溶性聚合物和疏水性试剂的不同组成。

按照如下制备微粒：在第一步骤中，将500g

1000(微晶纤维素丸粒)倒入流化床包衣机(Aeromatic，STREA-1^TM；实验室规模)中，并用蠕动泵以8g/min的流量喷涂含有奥美拉唑、PVP、抗坏血酸棕榈酸酯的溶液/悬浮液(处于乙醇中)。然后，通过喷涂包含如下组成的溶液，来沉积最外面的外部层：

E(根据本发明的聚阳离子型胃溶性聚合物(a))，以及乙基纤维素、

RS、硬脂酸、

888ATO、硬脂酸镁或GMS(单硬脂酸甘油酯)中的一种(作为根据本发明的疏水性和/或不溶性组分(b))。

表2.1给出了在用最外面的外部层包衣之前，含有奥美拉唑的微粒的组成。

表2.1

表2.2给出了沉积在含有奥美拉唑的微粒的上面的最外面的外部层的组成。

表2.2

微粒的特征如下：

√在5℃下储存3天后释放和未释放的奥美拉唑

测量了10个批次各自的未释放/释放的奥美拉唑的量：

为了测量从多层微粒释放到水性溶液中的奥美拉唑的量，将100mg的批次1-批次10分散在100ml纯化水中，并在5℃下储存。24小时的间隔，取出10ml的过滤样品，并放入含有2ml 0.25N NaOH的falcon管中。混合后，将溶液过滤(Millipore过滤器，0.45μm)，并进行奥美拉唑的HPLC量化。表2.3中给出了储存3天后释放的奥美拉唑的量。

表2.3中给出了在5℃下储存3天后未释放的奥美拉唑的量。

√随着储存周围水性介质的pH的进展

随着在5℃下储存，定期测量pH，作为评估由于pH改变而引起的最外面的外部层的可能溶解的简单方法。表2.3中给出了在5℃下储存3天后10个批次的微粒周围的水性介质的pH值。

表2.3：通过用表2.2的最外面的外部层(批次1至批次10)对表2.1的微粒进行包衣而得到的根据本发明的微粒在储存3天后的释放和未释放的奥美拉唑的水平，以及在5℃下储存3天后的水性溶液的pH值。

结论：

所有测试的

E(阳离子型聚合物)与疏水性化合物(例如乙基纤维素、硬脂酸、

888 ATO、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯)的混合物给予了根据本发明的微粒水屏障性能。用硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁获得了最好结果(水性介质中药物的最低量和

内药物的最高量)。由于硬脂酸不易处理，单硬脂酸甘油酯和硬脂酸镁是作为最外面的外部保护层的疏水性组分(b)的最好选择。特别是，单硬脂酸甘油酯(GMS)是优选的选择，因为结果表明奥美拉唑在水中的释放小于0.5wt％。

实施例3：具有包含GMS和

E的最外面的外部层的含有奥美拉唑的多层微粒(剂型3和剂型4)

制备了两个批次的含有奥美拉唑的多层微粒(剂型3和剂型4)，所述多层微粒包衣有根据本发明的包含

E和GMS的最外面的外部层。样品的不同之处在于，在样品剂型4中存在直接沉积在微晶纤维素丸粒

表面上的额外的乙基纤维素层，以进一步有助于限制水从周围的水性介质扩散到微粒的芯。

制备：

剂型3的芯和层1的制备与根据实施例2的芯的制备和第一层的制备相同，并且如材料和方法的包衣参数中所述。实际上，将500g的

1000放入流化床装置(Aeromatic，瑞士)中。包衣参数在材料和方法区段中进行了描述。

表3.1中示出了剂型3的组成

表3.1：

表3.2中示出了剂型4的组成。

表3.2：

对在5℃下在纯化水中储存8天后，剂型3和剂型4的根据本发明的微粒中的未降解奥美拉唑的留存与在相同条件下的奥美拉唑的商业化肠溶包衣单元(即，商业化的奥美拉唑微球Omeprazole-Sandoz 40mg的微粒)中的奥美拉唑的留存进行了比较。将后一种的这些微粒设计成在溶于小肠的高pH以释放奥美拉唑用于吸收，但在胃的酸性pH环境中保持不变。因此，如果将所述商业化的微粒储存在水中，此类商业化微粒的肠溶性外层也不能赋予水屏障能力(即使在短的时期内)。

使用上述材料和方法部分的奥美拉唑在水中的释放中所述的方法，通过HPLC对奥美拉唑在水中的释放进行量化。

因此，将3种样品各5g分散在100ml体积的纯化水中，并在5℃下储存。在储存8天后，通过HPLC对(i)水性介质中和(ii)微粒内的奥美拉唑进行测量。

结果示于图3中。

相比商业化的微粒(不具有包含

E和GMS的本发明的最外面的外部层)，在水中(5℃)8天的储存期后，根据本发明的剂型3和剂型4的两种样品中未释放的奥美拉唑的水平从约35％(商业化的样品)分别增加到73％和85％。因此，用奥美拉唑

获得了最高量的释放在水性介质中的奥美拉唑，奥美拉唑

在储存期间不能避免药物的早期释放。相反，剂型3和剂型4均能够降低储存期间奥美拉唑的释放。结果是，相比商业化的含有奥美拉唑的微粒，在根据本发明的微粒中保留在剂型内的奥美拉唑的量较高。

从73％(剂型3)到85％(剂型4)的增加表明，沉积在

上面的乙基纤维素的任选额外的层的作用，该额外的层增强了最外面的外部层用于增加微粒内的未降解奥美拉唑的水平的作用。

依据如下3个连续步骤，进行了根据本发明的剂型3和商业化的含有奥美拉唑的微粒(Omeprazole-Sandoz 40mg)的溶出试验，来比较释放的奥美拉唑的量：

-步骤1-在纯化水中于37℃下储存4小时(50rpm；750ml，包含650mg微粒)。步骤1模拟中性pH的浆状条件中微粒的储存条件。与实施例3相比，储存在较短的时期(4小时)内但较高的温度(37℃)下进行，用于模仿加速货架期条件；

-步骤2-在酸性水溶液中于37℃下储存2小时(pH 1.2，HCl 0.1N；100rpm；1000ml，包含步骤1的650mg微粒)。步骤2模拟胃环境；

-步骤3-在中性水溶液中于37℃下储存45分钟(pH 6.8；磷酸盐缓冲剂0.05M；100rpm；1000ml，包含步骤2中相同的650mg微粒)。步骤3模拟肠药物释放阶段的条件(经典的建议规定，在这些条件下应释放不少于75％的奥美拉唑)。

在步骤1、步骤2和步骤3各自结束时，取出10ml体积的水性溶液，用2ml的0.25NNaOH稀释。通过HPLC测量奥美拉唑的量。各剂量进行三次。

图4表明，在pH 7.0的缓冲剂中4小时后，奥美拉唑已部分释放，因为奥美拉唑

的肠溶衣溶解。在胃条件中，药物被降解。因此，在肠溶条件中(磷酸盐缓冲剂6.8)，水性介质中保留的奥美拉唑的量仅达到31％。相反，在步骤1和步骤2期间，根据本发明的剂型3微粒没有奥美拉唑释放。因此，在肠条件中，药物的整体量得以正确地释放。

因此，与商业化的含有奥美拉唑的微粒相比，包衣有根据本发明的最外面的外部层(包含

E和GMS)的多层微粒(剂型3)在将其于37℃下储存4小时期间能够抑制奥美拉唑从微粒内部释放到水性介质中。这些条件模拟了在室温或在4℃-5℃下储存的处于浆状条件的所述微粒的较长储存时期。与含有奥美拉唑的商业化微粒相比，当放入酸性条件下2小时(胃环境)时，相同微粒(将其在水中于37℃下储存4小时后)的行为相同，这意味着本发明的微粒通过恢复最先进的抗胃丸粒的抗胃性来抵抗酸性条件。当相同的微粒遇到中性pH肠条件时，预期量的奥美拉唑(不低于75％)在45分钟内释放。

实施例4：在根据本发明的液体药物组合物中使用

RC-591和山梨糖醇的混合物作为增粘剂

通过使用如实施例3中所公开的根据本发明的微粒(剂型3)，来制备根据本发明的液体药物组合物，其中，使用不同的FDA批准的用于口服使用的增粘剂，将所述微粒悬浮于水中。这些增粘剂包括：1％w/w-20％w/w的PVP、1％w/w-4％w/w的

RC-951；所述增粘剂与作为渗透剂的山梨糖醇(范围为10％w/w-60％w/w)组合使用。目的在于选择易于分散的最佳增粘剂(与渗透剂组合)，以获得具有合适粘度的最终水性体系。

将1g的中性

350置于100mL圆筒中，所述圆筒填充有包含增粘剂与山梨糖醇的组合的粘性水溶液。通过手动摇晃分散后，评价沉降时间。以下两种混合物允许保持稳定性超过30秒：

-PVP 16％w/w+山梨糖醇30％w/w

-

RC-951 2％w/w+山梨糖醇30％w/w

使用

200代替

350发现了相似数据，其保持稳定性甚至超过60秒。

然后，将5g的微粒(剂型3)分散在含有预先选择的粘性水性体系的100mL烧瓶中，并置于4℃下。一周后，由PVP 16％w/w+山梨糖醇30％w/w和

RC-951+30％w/w山梨糖醇组成的两种水性体系使包衣的微粒得到稳定。实际上，没有出现与奥美拉唑的降解相对应的强烈紫色。

实施例5：根据本发明的液体药物组合物中缓冲剂的使用

将5g根据本发明的奥美拉唑微粒(剂型3)(如实施例3中所公开)分散在含有缓冲剂的100ml烧瓶中，并在4℃下储存。由于磷酸盐与

E相互作用，所选择的缓冲剂不是由磷酸盐制成。

所选择的缓冲剂具有包含在6.5到7.5之间的pH范围。

一周后，对溶液中(评价其释放)和包衣微粒内(评价其保留在剂型中的能力)二者中的奥美拉唑的量进行量化。

所测试的缓冲剂为：

-硼酸盐(0.1M、0.05M、0.01M)

-甘氨酸(0.2M、0.1M)。

作为参比，还对处于水中的样品进行了分析。

下面的表5.1示出了在缓冲剂中或自来水中于4℃下7天后，就释放于烧瓶以及保留在微粒(剂型3)内的奥美拉唑量的重量百分比而言，所获得的结果。

表5.1：

在实验期间，对pH值进行测定。事实上，存在于不同剂型中的化合物可改变烧瓶中的介质的pH，这可能会影响

E作为屏障的抗性，并因此影响奥美拉唑的释放。

下面的表5.2示出了，储存之前和在5℃下储存7天之后，含有不同的缓冲剂或仅含水的根据本发明的不同液体药物组合物的pH值。

表5.2：

缓冲剂	pH	七天后的pH
			硼酸盐0.1M	7.4	7.34
硼酸盐0.05M	7.4	7.34
			硼酸盐0.01M	7.4	6.99
甘氨酸0.2M	7.4	6.83
			甘氨酸0.1M	7.4	6.74
水	6.8	6.47

测试表明，缓冲剂可使根据本发明的液体药物组合物的pH维持稳定。

根据在4℃下一周后仍保留在微粒内的奥美拉唑的量，最适合的缓冲剂似乎是0.01M的硼酸盐缓冲剂。

然后，将5g微粒(剂型3)分散在含有水性溶液(含有PVP 16％w/w或

RC-951+山梨糖醇30％w/w+0.01M的硼酸盐缓冲剂(pH 7.4))的100mL烧瓶中，以评价仍保留在包衣微粒内的奥美拉唑的量。

当分散在分别含有PVP和

RC-951作为增稠剂的水性介质中时，一周后微粒(剂型3)中保留了86％w/w和72％w/w的奥美拉唑。当分散在分别含有PVP和

RC-951作为增稠剂的水性介质中时，两周后微粒(剂型3)中保留了80％w/w和仅34％w/w的奥美拉唑。

因此，在环境温度下，用Brookfield流变仪进行含有PVP 16％w/w+山梨糖醇30％w/w+0.01M的硼酸盐缓冲剂(pH 7.4)的水性溶液的流变学评价(图5)。观察到该体系具有假塑性行为的特征。实际上，在剪切应力的最低值(1-2.5rpm)下粘度迅速降低。这意味着浆呈现出适于给予的流变学性能，因为其在低剪切应力(例如，给予前的手动搅拌)之后似乎适当地流动。

实施例6：在含有药学活性化合物的第一包衣(活性层)中使用碱性试剂，以增加酸不稳定药学活性化合物的稳定性，同时降低微粒的平均直径

当微粒的体积平均直径D₅₀(通过激光粒度仪Malvern

3000测量)从1000μm降低到500μm时，由于芯(例如

微球)的表面/体积的比增加，达到相似量的奥美拉唑的工艺时间增加。

因此，遭受环境不稳定性(例如光和氧)的奥美拉唑(酸不稳定药学活性化合物)在包衣期间会更容易降解。通过在制备微粒的芯期间，含有酸不稳定药学活性化合物的分散液(用于获得丸粒上的第一包衣层，即活性层)从白色到褐色的着色改变，可在视觉上观察到这一问题。因此，包衣微粒的颜色也是褐色，其从浅褐色至深褐色的颜色强度取决于药物的降解速率。

在第一包衣期间，用

500评价活性层中的碱性添加剂(例如磷酸氢二钠二水合物)对奥美拉唑的稳定性的影响(表6.1)。

表6.1：剂型5和剂型6的组成

为了保持类似的工艺时间，使包衣量保持恒定在约15％(w/w)。观察到当在活性层的配方中不添加碱性添加剂(磷酸氢二钠二水合物：2Na HPO₄.2H₂O)时，工艺的产率仅达到73％。在工艺期间，磷酸氢二钠二水合物(碱性添加剂)的添加使奥美拉唑稳定。在药学活性化合物/碱性添加剂的比例为8.7时，工艺的产率提高到82％。

然后，将活性层的类似配方施加至微粒，所述微粒以体积平均直径D₅₀为263μm(通过激光粒度仪Malvern

3000测量)来表征(

200)(表6.2)。

表6.2：剂型7的组成

活性层之后的量化表明与用

500(剂型6)获得的产率相似的产率，因为未降解的奥美拉唑的百分比达到85％。

此外，证明了由于碱性添加剂的增溶，在活性层的制备过程期间水和乙醇的一起添加增加了该工艺期间奥美拉唑的稳定性。实际上，使用与剂型7类似的3/1比例的水/乙醇(剂型8)，活性层包衣后未降解的药学活性化合物的量达到93％。

实施例7：在没有最外面的外部保护包衣层的情况下，适于获得根据本发明的适当抗胃性的组成

根据本发明的微粒的延迟释放、更特别是肠溶释放层的基本原理可为：保护胃粘膜、保护药学活性化合物免受酸性胃介质的影响、或在胃肠道的预定段中药学活性化合物的有意释放以用于局部治疗。

因此，欧洲药典第8版关于肠溶产品的指南建议，在关于抗胃产品的体外溶出的说明中至少应包含两点：阻止在酸性介质中释放的早期时间点(2小时后溶解小于10％)，以及确保大部分活性物质(80％)已释放在(接近)中性介质中的时间点。

在活性包衣层中，碱性添加剂/奥美拉唑以及溶剂：水/乙醇的比例分别固定为30.5和3.0，以在包衣工艺以及酸性介质中的溶出测试期间获得更好的药学活性化合物稳定性。将第一包衣(活性层)和第二包衣(中间保护性层)的量分别设定为35.0％w/w和4.85％w/w。此外，将工艺的产率保持在高于90％。

表7.1：剂型9的组成

根据本发明，至少30％、更特别是约35％(w/w)的第三层的百分比似乎均符合欧洲和美国药典关于肠溶产品的建议(图6)。实际上，释放在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中的奥美拉唑的百分比高于80％(w/w)，达到93％(w/w)。这一结果意味着第三层的溶出在45分钟后完成，这对于这样的肠溶包衣百分比而言是特别令人惊讶的。

当使用埃索美拉唑镁代替奥美拉唑时，可避免使用碱性试剂。因此，可避免在包衣分散液的组成中使用水(添加其来溶解碱性试剂)。

表7.2：剂型11的组成

如用奥美拉唑所观察到的，尽管没有碱性试剂，工艺收率高于90％w/w。在酸性介质(pH 1.2)中2小时后，埃索美拉唑镁的释放达到2％w/w，这低于欧洲药典(第8版)关于肠溶产品的推荐指南。在磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)中45分钟后，肠溶层溶解后药物释放在溶出介质中(图10)。

实施例8：与由Fargon发布的市售产品相比，根据本发明的没有最外面的层的3层包衣微粒的抗胃性的评估

由Fagron发布的市售产品

SF Alka被描述为即用型(ready-to-use)粉末混合物，用以重构来获得适用于在酸性pH下不稳定的药物的中性悬浮液。据称，

SF Alka是为了在吞咽或咀嚼固体药物组合物方面有困难的儿科患者和老年患者设计的。因此，此类制剂被描述为含有奥美拉唑的常规固体形式产品的替代品。

根据欧洲药典第八版关于肠溶产品的体外溶出测试的指南，对根据本发明的3层包衣的微粒(剂型9)和市售产品

SF Alka进行评价。将两种产品置于pH 1.2的酸性介质中2小时，随后置于pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中45min(图7)。

在

SF Alka中，在没有任何物理保护的情况下，奥美拉唑仅在碱性分散液中分散。因此，该药物在2小时内在pH 1.2的酸性介质中降解，在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中没有发现未降解的奥美拉唑。相反，如欧洲药典第八版关于肠溶产品的体外溶出测试的指南所建议的，剂型9使奥美拉唑在pH 1.2的酸性介质中保持稳定2小时，并在45分钟后90％的药物在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中释放。

实施例9：根据本发明的5层包衣的微粒(

200)的功效的评估

将定性和定量的组成以及第三层的百分比均优化至同时满足欧洲和美国药典关于肠溶产品的建议(使用

200)，然后对根据本发明的5层包衣的微粒的功效进行评估。

第三层和第五层的百分比分别达到34％(w/w)和30％(w/w)(表9.1)。加入氧化铝以避免包衣期间的粘附问题。

表9.1：剂型10的组成

该工艺结束时(第五层后)的量化表明未降解的奥美拉唑的百分比为92％，这证明了整个包衣工艺期间药物的稳定性。

此外，粒径分布保持均匀、单峰(monomodal)且没有团聚体，并且平均直径在包衣工艺期间没有急剧增加(图11)。

进行溶出研究，以评价所开发的剂型仅在pH 6.8的磷酸盐缓冲介质中释放奥美拉唑的能力(图8)。在pH 1.2的酸性介质中在2小时内没有释放奥美拉唑。然后，在pH 6.8的磷酸盐缓冲剂中，在45min内释放了90.5％w/w的药物。因此，可被评估为，在2小时内第五层在pH 1.2下有效地溶解(虽然其比例较高(30％w/w))，第三层(肠溶衣)避免了在酸性环境中奥美拉唑的早期释放和降解。此外，肠溶衣在pH 6.8下适当地溶解，使得能够仅在磷酸盐缓冲溶液(模拟肠pH)中释放奥美拉唑。

根据本发明，还将固定量的来自剂型10的5层包衣的微粒分散在100mL的浆中(例如，

RC-951 2％w/w和山梨糖醇30％w/w)，以评价其随着时间的稳定性。在冰箱(4℃)中7天后，在浆的外相(即上清液，<2％)中没有奥美拉唑释放，并且在整个浆(即在丸粒内部+上清液)中奥美拉唑的含量保持恒定，证明了第五包衣将药物保留在剂型内并在冰箱储存期间对其予以保护的能力。在冰箱中储存1个月后，还在稳定性或在浆中无药物释放方面获得了可接受的结果。

此外，不论奥美拉唑的目标量(20mg或40mg)如何，重构后的沉降时间高于5分钟，这使得服用剂量具有可重复性(标准偏差低于1％)。

在所有这些实施例中，由于质子泵抑制剂奥美拉唑对温度、pH和光氧化的高度敏感性，主要将其用作最坏情况模型(worst-case model)。用此类不稳定的药物所实现的概念验证允许对其它更稳定的化合物(例如双氯芬酸、呋塞米或曲马多)的类似开发。

实施例10和实施例11：用双氯芬酸(剂型12)和替诺昔康(剂型13)作为模型药物，根据本发明的5层包衣的微粒(

200)的功效的评估

用其它药物(例如双氯芬酸和替诺昔康)可获得根据本发明的类似产品(包含肠溶衣和外部保护性层的)。实际上，5层包衣后的包衣工艺的产率保持高于90％(w/w)。此外，不管掺入的药物如何，根据本发明的5层包衣的微粒均满足欧洲和美国药典关于肠溶产品的建议(使用

200)。

表10.1：包含双氯芬酸的5层包衣的微粒的组成(剂型12)

表11.1：包含替诺昔康的5层包衣的微粒的组成(剂型13)

实施例12：根据本发明的含有布地奈德的包衣微粒(

200)用于结肠递送的功效的评估

用5层包衣的微球对在储存期间避免奥美拉唑(最坏情况模型)在浆中降解和释放的能力以及同时满足欧洲和美国药典关于肠溶产品的建议的能力进行了评估；仅用如下2层：包含药物的第一层和包含结肠聚合物

S100的第二层，对来自根据本发明的包衣微球的布地奈德的结肠释放进行评估。

由于布地奈德与结肠聚合物

S100没有不相容，因此可避免活性层和结肠层之间的隔离层。因此，结肠剂型包含四层：包含药物的第一层，包含作为结肠聚合物的

S100的第二层，第三层是结肠包衣层和最外面的外部保护包衣层之间的隔离层，最后一层基于根据本发明的

E衍生物和GSM。层三和层四的组成分别与表9.1中关于层四和层五所描述的组成类似。

评价了第二层的两个百分比：剂型14和剂型15分别为24％(w/w)和33％(w/w)(表10.1)。层3和层4的百分比与表9.1中关于层4和层5所描述的百分比类似，并分别达到约6％(w/w)和30％(w/w)。

表12.1：剂型14和剂型15的组成(g)

该工艺结束时的量化表明产率为约90％，这证明了在包衣工艺期间药物的稳定性。

进行溶出研究，以评价所开发的剂型仅在pH 7.5的磷酸盐缓冲介质中释放布地奈德的能力(图9)。在pH 1.2的酸性介质中在2小时内没有释放布地奈德。然后，在pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中，在1小时内释放了超过90％w/w的药物。因此，可评估的是，第二层(结肠包衣)避免了在酸性环境中布地奈德的早期释放。将

S100选作结肠聚合物允许在高于7.0的pH下释放，这允许在肠的下部(例如结肠)靶向释放。此外，在pH 7.5下适当地溶解，允许仅在模拟结肠pH的磷酸盐缓冲溶液中释放药物。

实施例13&实施例14：根据本发明的含有布地奈德的包衣微粒(

200)用于二丙酸倍氯米松(剂型16)和美沙拉嗪(剂型17)的结肠递送功效的评估

用其它药物(例如二丙酸倍氯米松或美沙拉嗪)可获得类似的数据。实际上，连续包衣后的产率保持高于90％(w/w)。此外，根据本发明，在pH 1.2的酸性介质中在2小时内没有释放掺入的药物。然后，在pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中，在1小时内释放了超过90％w/w的药物(结肠释放)。

表13.1：用于结肠释放的包含二丙酸倍氯米松的4层包衣微粒的前两层的组成(％w/w)(剂型16)。层3和层4的百分比与表9.1中关于层4和层5所描述的百分比类似，并分别达到6％-8％(w/w)和20％-25％(w/w)。

由于应使用高剂量的美沙拉嗪来达到治疗活性(250mg-500mg)，通过热熔挤出来获得微球的芯(剂型17)。从第二至第五的其它层的组成与二丙酸倍氯米松所使用的组成类似。

实施例15：根据本发明的含有布地奈德的包衣微粒(

200)的持续递送功效的评估

根据本发明对提供肠溶释放和结肠释放的能力进行了评估；还仅用2层：包含药物的第一层和包含

RS型、RL型缓释聚合物或它们的混合物的第二层，对来自根据本发明的包衣微球的布地奈德的缓释进行了评估。此外，使用缓释聚合物的有机溶液和水性分散液两者，对提供缓释的能力进行了评估。

由于布地奈德与缓释聚合物没有不相容，可避免活性层与缓释层之间的隔离层，以及由于缓释聚合物与保护性聚合物没有不相容，可避免缓释聚合物与最外面的外部保护包衣层之间的隔离层。

因此，延长释放剂型包含三层：包含药物的第一层；第二层，所述第二层包含作为缓释聚合物的

RS PO、或

RS 30D与

RL 30D的混合物(类似的结果可通过

RS PO和

RL PO的混合物获得)；以及最外面的外部保护包衣层，所述最外面的外部保护包衣层基于根据本发明的

E衍生物和GSM。最外面的外部保护包衣层的组成与表9.1中关于层5所述的组成类似。

分别评估了第二层的两种百分比：剂型18和剂型19分别为12％(w/w)和10％(w/w)(表15.1)。最外面的外部保护包衣层的百分比与表9.1中关于层5所述的百分比类似，并达到约15％-30％(w/w)。

表15.1：剂型18和剂型19的组成(g)

不论剂型和包衣参数如何，工艺结束时的量化表明产率超过90％，这证明了在包衣工艺期间药物的稳定性。

在pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中进行溶出研究24小时，以评价所开发的制剂在给予后立即持续释放布地奈德的潜在能力(图12)。

布地奈德微溶于水，在第一层的组成中添加乳糖，以使允许其释放于溶出介质中。在剂型18中，使用在有机溶剂中的

RS以获得很有粘性的屏障层。在剂型19中，使用

RS 30D和

RL 30D的混合物的水性分散液，以调节布地奈德的释放(通过使用

RS PO和

RL PO的混合物可获得类似的缓释效果)。

RL型比

RS型更具渗透性，能够获得比用制剂18所观察到的释放更快的释放。

如在图12中所观察到的，根据本发明，就制剂18而言，布地奈德的释放延长超过24小时，并且就制剂19而言延长超过8小时。因此，可根据第二层的组成来调节药物的缓释。

类似于实施例9，根据本发明，还可将固定量的来自剂型19的3层缓释包衣的微粒分散在100mL浆中(例如，

RC-951 2％w/w和山梨糖醇30％w/w)，以评价其随着时间的稳定性。在冰箱(4℃)中7天后，在浆的外相(即上清液，<2％)中没有布地奈德释放，并且在整个浆(即在丸粒内部+上清液)中布地奈德的含量保持恒定，证明了第三保护性包衣将药物保留在剂型内并在冰箱储存期间对其给予保护的能力。在冰箱中储存1个月后，还在稳定性或在浆中无药物释放方面获得了可接受的结果。

此外，重构后的沉降时间与实施例9中所获得的沉淀时间类似(即高于5分钟)，这允许服用剂量具有可重复性(标准偏差低于5％)。

实施例16&实施例17：根据本发明的包衣微粒(

200)用于呋塞米(剂型20)和盐酸坦索罗辛(剂型21)的持续递送功效的评估

用其它药物(例如呋塞米或坦索罗辛)可获得类似的数据。实际上，连续包衣后的产率保持高于90％(w/w)。此外，根据本发明，掺入的药物的释放在pH 7.5的磷酸盐缓冲剂中维持8至高于24小时。

表16.1：用于缓释的包含呋塞米的3层包衣的微粒的前两层的组成(％w/w)(剂型20)。层3的百分比与表9.1中关于层5所述的百分比类似，为20％-30％(w/w)。

*

RS30D和

RL30D之间的百分比例

**相对于干聚合物(

RS和

RL)所表示的百分比。

表17.1：用于缓释的包含坦索罗辛的3层包衣的微粒的前两层的组成(％w/w)(剂型21)。层3的百分比与表9.1中关于层5所述的百分比类似。

*

RS30D和

RL30D之间的百分比例

**相对于干聚合物(

RS和

RL)所表示的百分比。

Claims (30)

1.一种包含药学活性化合物的控释多层微粒，所述微粒旨在用于以包含pH>6的水性液体介质的液体药物组合物的形式口服给予或直接给予到胃中，所述微粒包含：

-包含药学活性化合物的芯；

-控释中间包衣层；

-最外面的外部保护包衣层，所述最外面的外部保护包衣层包围所述控释中间包衣层，并且所述最外面的外部保护包衣层包含以下物质的混合物：

a)亲水性胃溶性组分，所述亲水性胃溶性组分在pH在6.5到7.5之间的水性介质中是不溶的；以及

b)疏水性和/或不溶性组分，其中，所述疏水性和/或不溶性组分选自于由如下所组成的组：甘油酯和硬脂酸镁；

其中，当所述疏水性和/或不溶性组分选自于由甘油酯所组成的组时，所述最外面的外部保护包衣层包含滑石；

并且其中，所述微粒不是速释微粒。

2.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述亲水性胃溶性组分a)在pH>5的水性介质中是不溶的。

3.根据权利要求1所述的微粒，其中，所述药学活性化合物是：酸不稳定的药学活性化合物或者在酸性条件下不稳定的药学活性化合物；对胃粘膜具有侵蚀性的药学活性化合物；其治疗功效需要用缓释层改善或延长的药学活性化合物；或者，需要靶向除胃以外的胃肠道区段的药学活性化合物。

4.如权利要求3所述的微粒，其中，所述药物活性化合物是奥美拉唑。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，所述控释中间包衣层是延迟释放包衣层或缓释包衣层。

6.根据权利要求5所述的微粒，其中，所述延迟释放包衣层是肠溶衣层、结肠包衣层或不溶性包衣层。

7.根据权利要求5所述的微粒，其中，所述控释中间包衣层是肠溶衣层。

8.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，所述亲水性胃溶性组分是阳离子型合成聚合物或天然聚合物。

9.根据权利要求8所述的微粒，其中，所述亲水性胃溶性组分选自于由如下所组成的组：基于甲基丙烯酸二甲氨基甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子型聚合物；壳聚糖和甲壳素。

10.如权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，所述疏水性和/或不溶性组分是单硬脂酸甘油酯。

11.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，所述亲水性胃溶性组分/疏水性和/或不溶性组分的重量比在200/1至1/1之间。

12.根据权利要求11所述的微粒，其中，所述亲水性胃溶性组分/疏水性和/或不溶性组分的重量比为50/1至5/1。

13.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，在所述芯层和所述控释中间包衣层之间、和/或在所述控释中间包衣层和所述最外面的外部保护层之间，所述微粒包含至少另一中间层。

14.根据权利要求13所述的微粒，其中，在所述芯层和所述控释中间包衣层之间、和/或在所述控释中间包衣层和所述最外面的外部保护层之间，所述微粒包含中间保护性包衣层。

15.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，所述微粒是延迟释放微粒或延长释放微粒。

16.根据权利要求1-4中任一项所述的微粒，其中，通过激光粒度仪MalvernMastersizer测量的所述微粒的体积平均直径在80μm到2000μm之间。

17.根据权利要求16所述的微粒，其中，通过激光粒度仪Malvern Mastersizer测量的所述微粒的体积平均直径在200μm到500μm之间。

18.一种旨在用于口服给予或直接给予到胃中的药物液体组合物，所述药物液体组合物包含均匀分散于pH>6的水性液体介质中的根据权利要求1-17中任一项所述的微粒。

19.根据权利要求18所述的液体组合物，其中，所述液体组合物是悬浮剂、乳剂、分散剂、凝胶剂或糊剂。

20.根据权利要求19所述的液体组合物，其中，所述液体组合物是悬浮剂。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的液体组合物，其中，当在4℃下储存至少1天时，包含在所述微粒中的药学活性化合物在化学上是稳定的。

22.根据权利要求18-20中任一项所述的液体组合物，其中，当在4℃下储存至少1天时，包含在所述微粒中的药学活性化合物的小于20wt％释放在所述水性液体介质中。

23.根据权利要求18-20中任一项所述的液体组合物，其中，所述水性液体介质包含增粘剂、缓冲剂和/或渗透剂。

24.根据权利要求23所述的液体组合物，其中，所述增粘剂选自于由聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及它们的混合物所组成的组，所述渗透剂是山梨糖醇，所述缓冲剂选自于由甘氨酸缓冲剂或硼酸盐缓冲剂所组成的组。

25.一种用于制备用于口服给予或直接给予到胃中的药物液体组合物的试剂盒，所述试剂盒包含：

-根据权利要求1-17中任一项所述的微粒，以及

-pH>6的水性液体介质。

26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中，所述水性液体介质为如权利要求23或24中所述的水性液体介质。

27.一种药物固体组合物，所述药物固体组合物旨在以用于口服给予或直接给予到胃中的包含pH>6的水性液体介质的液体组合物的形式重构，所述固体组合物包含根据权利要求1-17中任一项所述的微粒。

28.根据权利要求27所述的药物固体组合物，其中，所述微粒与如下掺合：增粘剂、渗透剂和/或缓冲剂。

29.根据权利要求27或28所述的药物固体组合物，其中，所述药物固体组合物是干浆剂、粉剂或颗粒剂。

30.根据权利要求18-24中任一项所述的用于口服给予或直接给予到胃中的包含pH>6的水性液体介质的液体组合物的制备方法，所述方法包括在根据权利要求27-29中任一项所述的药物固体组合物中添加pH>6的水性液体，并混合。

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