CN1342069A - 倍他司汀的控释组合物 - Google Patents

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Abstract

倍他司汀的口服固体控释制剂,该制剂是这样获得的:使活性组分与脂肪族化合物经历熔体制粒操作,然后将获得的粒化物与亲水性聚合物和常规赋形剂混合。

Description

倍他司汀的控释组合物
本发明涉及药物技术领域。
更具体地说，本发明涉及活性组分倍他司汀或其药物上可接受的盐的新型控释制剂。
倍他司汀(betahistine)，或者N-甲基-2-吡啶乙胺或2-[2-(甲氨基)乙基]吡啶或[2-(2-吡啶基)乙基]甲胺，及各自的盐：盐酸盐、二盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐和IT1,229,237和EP0,397,025专利中列出的那些盐，是通过经口途径用于治疗眩晕的有活性的血管舒张剂。
多年来，倍他司汀只能以快速释放片或滴剂的形式商购。文献中见不到倍他司汀或其任何上述盐的控释药物形式。
目前，倍他司汀的剂量学包括每天2～4次施药(这取决于有关的药物形式)，以及每天活性组分的总量是32mg。
需要制备倍他司汀的具有适当释放分布的药物形式，因为它将使每天施药次数减少到仅仅一次，同时保持活性组分的浓度稳定在治疗剂量范围内。
现已发现了，可应用一种或多种能吸附水的亲水性或惰性聚合物、活性组分和亲脂性脂肪族化合物的混合物有效和有利地制备倍他司汀的控释剂型。
所以，本发明提供了控释片，它包含：a)包括倍他司汀或其药物上可接受的盐的活性组分，它掺和在至少一种脂肪族化合物中；b)至少一种能吸附水的亲水性聚合物；c)合适的赋形剂。
所述脂肪族化合物包括具有高分子量的疏水性化合物，它选自下组物质：脂肪酸、长链脂肪酸甘油三酯、蜡、植物油或矿物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。熔点在30～140℃范围内的化合物的应用是优选的。
合适的亲水性聚合物的实例包括：丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸盐、纤维素及其衍生物(醚、酯和盐)。
羟丙基纤维素是特别优选的。
所述制剂中还可添加常用于制备口服固体药物形式的常规赋形剂。
这些赋形剂的实例包括：润滑剂、稀释剂、着色剂等。
每片通常含4～100mg活性组分，优选8～64mg二盐酸倍他司汀。特别优选的是含16～48mg、最优选24～32mg二盐酸倍他司汀的片。
片剂中的脂肪族化合物的百分数基于片剂重量在2～40wt％(优选5～15wt％)范围内。
亲水性聚合物的百分数基于片剂重量在5～50％(优选10～40％)范围内。
本发明还涉及多层片(优选是双层片)，其中，至少一层是控释层，而另一层是快速释放层。
本发明的片可用包括下列步骤的方法制备：a)将倍他司汀和脂肪族化合物进行熔体制粒；b)将步骤a)的粒化物与亲水性化合物和合适的赋形剂混合；c)压制步骤b)的混合物。
熔体制粒步骤是在流化床、静态炉(static oven)或常规制粒装置中加热混合物至所述脂肪族化合物的熔点以上而进行的。
按本发明优选的实施方案，上述方法包括在压制步骤c)之前将步骤b)的混合物进行湿法制粒或干法制粒这一进一步的步骤。
可任选涂布片剂以便提供对活性组分更好的保护或者达到对释放特性的进一步修饰。
调节脂肪族化合物与亲水性聚合物的比率可改变所述组合物的释放特性。
活性组分的体外释放可以例如在6～8到24小时的范围内。
所以，本发明的组合物可被一天施药两次或者甚至一次，这取决于要达到的治疗要求。
将通过下列非限制性的实施例进一步阐述本发明。
实施例1
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-硬脂酸            22.0mg-羟丙基纤维素      120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮    4.0mg-滑石粉            44.0mg-胶态二氧化硅      16.0mg-二十二烷酸甘油酯  12.0mg
熔体制粒操作是用高速制粒机将倍他司汀和硬脂酸混合而进行的。将形成的产物与羟丙基纤维素和滑石粉混合，再与聚乙烯吡咯烷酮水溶液湿法制粒。在添加了二氧化硅和二十二烷酸甘油酯之后压制形成的粒化物。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)         ％释放的1                  41.72                  59.13                  72.04                  80.45                  85.56                  88.87                  91.08                  92.4
实施例2：
每片包含：-二盐酸倍他司汀      32.0mg-二十二烷酸甘油酯    22.0mg-羟丙基纤维素        120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮      4.0mg-滑石粉              44.0mg-胶态二氧化硅        16.0mg-二十二烷酸甘油酯    12.0mg
制备操作与实施例1中的相同，在熔体制粒中应用二十二烷酸甘油酯的第一等份样(22mg)代替硬脂酸。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)           ％释放的1                    48.92                    66.63                    78.74                    87.35                    93.16                    96.97                    99.58                    101.3
实施例3：
每片包含：-二盐酸倍他司汀      32.0mg-十六醇              22.0mg-羟丙基纤维素        120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮      4.0mg-滑石粉              44.0mg-胶态二氧化硅        16.0mg-二十二烷酸甘油酯    12.0mg
制备操作与实施例1中的相同，在熔体制粒中应用十六醇代替硬脂酸。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)    ％释放的1                 49.02                 67.03                 79.54                 88.05                 93.56                 97.27                 99.68                101.1
实施例4：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-十六醇            32.0mg-羟丙基纤维素     120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮     4.0mg-滑石粉            44.0mg-胶态二氧化硅      16.0mg-二十二烷酸甘油酯  12.0mg
制备操作与实施例3中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)       ％释放的1                   44.42                   61.63                   74.54                   84.15                   91.06                   95.87                    99.08                   101.2
实施例5：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-羟丙基纤维素     120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮     4.0mg-滑石粉            44.0mg-胶态二氧化硅      16.0mg-二十二烷酸甘油酯  12.0mg
制备操作不包括熔体制粒步骤，因为省去了所述脂肪族化合物。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)       ％释放的1                    55.02                    75.03                    88.04                    96.75                   101.2
实施例6：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-十六醇            22.0mg-滑石粉            10.0mg
制备操作包括倍他司汀和十六醇的熔体制粒步骤；滑石粉起润滑剂的作用。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)       ％释放的1                    89.12                   101.2实施例7：
每片包含：-二盐酸倍他司汀      32.0mg-二十二烷酸甘油酯    22.0mg-滑石粉              10.0mg
制备操作与实施例6中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)         ％释放的1                      79.02                      92.33                      98.24                     100.5
实施例8：
每片包含：-二盐酸倍他司汀      32.0mg-低粘度羟丙基纤维素  30.0mg-高粘度羟丙基纤维素  90.0mg-聚乙烯吡咯烷酮       4.0mg-滑石粉              32.0mg-胶态二氧化硅        16.0mg-二十二烷酸甘油酯    12.0mg
制备操作包括湿法制粒，接着与润滑剂混合，然后压制。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)         ％释放的1                      84.32                     101.5
实施例9：
每片包含：-二盐酸倍他司汀      32.0mg-低粘度羟丙基纤维素    60.0mg-高粘度羟丙基纤维素    60.0mg-聚乙烯吡咯烷酮         4.0mg-滑石粉                32.0mg-胶态二氧化硅          16.0mg-二十二烷酸甘油酯      12.0mg
制备操作与实施例8中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)           ％释放的1                        55.02                        75.03                        88.04                        96.75                       101.2
实施例10：
每片包含：-二盐酸倍他司汀        32.0mg-乙基纤维素             168mg-氢化蓖麻油            15.0mg-胶态二氧化硅           5.0mg
制备操作包括干法制粒和压制。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)           ％释放的1                        62.22                        81.13                        91.84                        98.25                       102.1
实施例11：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-乙基纤维素       152.0mg-硬脂酸            22.0mg-氢化蓖麻油        15.0mg-胶态二氧化硅       5.0mg
制备操作与实施例10中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)       ％释放的1                    30.22                    39.83                    46.94                    52.75                    57.76                    62.07                    65.88                    68.3
实施例12：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-乙基纤维素       152.0mg-硬脂酸            22.0mg-甘露糖醇          10.0mg-氢化蓖麻油        15.0mg-胶态二氧化硅      10.0mg
制备操作与实施例10中的相同。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)       ％释放的1                    23.92                     35.13                     43.34                     49.65                     54.46                     58.17                     60.88                     62.9
实施例13：
每片包含：-二盐酸倍他司汀     32.0mg-十六醇             22.0mg-羟丙基纤维素      122.0mg-聚乙烯吡咯烷酮      4.0mg-滑石粉             44.0mg-胶态二氧化硅       16.0mg-二十二烷酸甘油酯   12.0mg-羟丙基甲基纤维素    7.5mg-乳糖一水合物        3.5mg-Macrogol 4000       2.5mg-二氧化钛            1.5mg
所述片剂是通过应用列出的最后四种组分涂布实施例3的片剂获得的。
下表中报导了体外释放分布。时间(小时)        ％释放的1                    44.54                    84.78                    99.8
实施例14：
每片包含：-二盐酸倍他司汀    32.0mg-十六醇            22.0mg-羟丙基纤维素     120.0mg-聚乙烯吡咯烷酮     4.0mg-滑石粉            44.0mg-胶态二氧化硅      16.0mg-二十二烷酸甘油酯  12.0mg-乙基纤维素         5.0mg-癸二酸二丁酯       1.0mg-乳糖               4.0mg-滑石粉             3.0mg-二氧化钛           2.0mg
所述片剂是通过应用列出的最后五种组分涂布实施例3的片剂获得的。时间(小时)       ％释放的1                    38.34                    76.48                    98.7

Claims (11)

1.一种控释片，它包含：a)包括倍他司汀或其药物上可接受的盐的活性组分，掺和在至少一种脂肪族化合物中；b)至少一种能吸附水的亲水性聚合物；c)合适的赋形剂。
2.权利要求1的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物选自下组物质：脂肪酸、长链脂肪酸甘油三酯、蜡、植物油或矿物油、高分子醇或二元醇、其酯和醚。
3.权利要求1或2的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物的熔点在30～140℃范围内。
4.权利要求1～3任一项的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物选自下组物质：丙烯酸聚合物或共聚物、聚乙二醇、藻酸盐、纤维素醚和酯。
5.权利要求4的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物是羟丙基纤维素。
6.前述权利要求任一项的控释片，其中，所述至少一种脂肪族化合物的百分数基于片剂重量在2～40wt％范围内。
7.前述权利要求任一项的控释片，其中，所述至少一种亲水性聚合物的百分数基于片剂重量在5～50wt％范围内。
8.前述权利要求任一项的控释片，它包含含量相当于8～64mg二盐酸倍他司汀的活性组分。
9.权利要求8的控释片，它包含16～48mg、优选24～32mg二盐酸倍他司汀。
10.一种制备权利要求1～9任一项的控释片的方法，它包括下列步骤：a)通过熔体制粒将所述活性组分掺入所述至少一种脂肪族化合物中；b)将步骤a)的粒化物与至少一种亲水性化合物和合适的赋形剂混合；c)压制步骤b)的混合物。
11.权利要求10的方法，它包括在压制步骤c)之前将步骤b)的混合物进行湿法制粒或干法制粒这一进一步的步骤。
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