EP1617831A1 - Kombination aus desoxypeganin und mecamylamin zur behandlung des alkoholmissbrauches - Google Patents

Kombination aus desoxypeganin und mecamylamin zur behandlung des alkoholmissbrauches

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EP1617831A1
EP1617831A1 EP04727830A EP04727830A EP1617831A1 EP 1617831 A1 EP1617831 A1 EP 1617831A1 EP 04727830 A EP04727830 A EP 04727830A EP 04727830 A EP04727830 A EP 04727830A EP 1617831 A1 EP1617831 A1 EP 1617831A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active ingredient
mecamylamine
ingredient combination
pharmaceutically acceptable
combination according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04727830A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hilke Winterhoff
Joachim Moormann
Klaus Opitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
Original Assignee
HF Arzneimittelforschung GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1617831A1 publication Critical patent/EP1617831A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations which contain 3-deoxypeganine and / or ecamylamine.
  • the invention further relates to the use of this combination of active substances for the therapy of harmful alcohol consumption and alcohol addiction,
  • alcohol is the oldest, most widespread and by far the most important in terms of its health, social and economic effects.
  • alcohol is the oldest, most widespread and by far the most important in terms of its health, social and economic effects.
  • Germany there are around 1.6 million clinically dependent on alcohol and 2.7 million people with medically harmful alcohol consumption.
  • tiapride an antagonist of dopamine that acts on the receptor subtypes D2 and D3, has gained little practical importance, the opiate receptor antagonist naltrexone (ReVia®, DuPont; Trexan®) and the acamprosate (N-acetylhomotaurin), which has a complex anti-excitatory effect, ; Ca pral®, Merck AG; Aotal®), which also influences noradrenergic and dopaminergic conduction pathways, is used to a much greater extent after acute withdrawal to prevent relapses in alcohol abuse.
  • the anti-excitatory gamma-hydroxybutyrate eg Alcover®, Gerot Pharmaceuticals
  • Alcover® Gerot Pharmaceuticals
  • naltrexone and gamma-hydroxybutyrate produce significant gastrointestinal and psychomotor side effects that impair compliance with the therapy.
  • Naltrexone is also characterized by low oral bioavailability (approx. 5% of the amount taken is effective) moreover hepatotoxic, while gamma-hydroxybutyrate itself has addictive potential.
  • Dopaminergic therapy can either be done directly (by dopamine receptor agonists such as lisuride or bromocriptine), or indirectly by increasing the dopamine concentration locally available in the synaptic cleft (for example by inhibiting the breakdown of the neurotransmitters by monoamine oxidases).
  • dopamine receptor agonists such as lisuride or bromocriptine
  • the pharmacology of alcohol is complicated, which is also reflected in the variety of therapeutic approaches described above.
  • cholinergic neurotransmission which include cholinesterase inhibitors in particular, occupy a special position in alcoholism therapy that has received little attention.
  • cholinergic drugs can improve cognition that is impaired by alcohol-related damage to the cholinergic conduction pathways, thereby increasing insight into the problem.
  • cholinergic therapies can also bring about an immediate, non-cognitive reduction in the desire for alcohol. According to the current state of knowledge, this is mediated by the neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChR), which are located not only on cholinergic but also on dopaminergic neurons in the mesolimbic system.
  • nAChR neuronal nicotinic acetylcholine receptors
  • Deoxypeganine (1,2,3, 9-tetrahydropyrrollo [2, 1-b] quinazoline) is a cholinesterase inhibitor that does not bind to nAChR in pharmacologically relevant concentrations and additionally inhibits monooxidase A (but not monoamine oxidase B). This substance is also extremely suitable for the therapy of alcohol abuse, as described in DE 199 06 974 and the documents WO 00/48600 and EP 1 154 776 derived therefrom.
  • This racemic mixture of the optical isomers exo-S (+) and exo-R (-) -mecamylamine is an almost 100% orally bioavailable, centralized, non-subtype-specific and non-competitive antagonist of neuronal nAChR, which was established in the United States in 1956 Brand names Inversene® and Inversine® were introduced as antihypertensive agents in therapy.
  • the two stereoisomers show differentiated, but essentially comparable behavior on the individual nAChR subtypes, whereby the exo-S (+) isomer has a certain selectivity for neuronal nAChR and could therefore have reduced peripheral side effects, particularly on the muscles.
  • mecamylamine causes a substantial blockade of the parasympathetic nervous system at the effective doses of at least 25 mg / day in the treatment of essential hypertension and thus leads to an abundance of corresponding side effects, it has only been used since 1977 in exceptional cases. In year In 2000, mecamylamine was reintroduced to the United States for experimental therapy of certain neuropsychiatric disorders.
  • mecamylamine administered two hours before drinking alcoholic beverages, reduced the central stimulating psychotropic effects and presumably also the pharmacokinetics of alcohol. Neither of these three works mentions the combination and / or simultaneous administration of mecamylamine with other pharmacologically active substances, in particular not with cholinesterase inhibitors or nicotinic agonists.
  • the invention thus relates to the combined use of deoxypeganine and mecamylamine to reduce alcohol consumption.
  • the treatment can be carried out either by the simultaneous administration of the two active substances or by the sole administration of mecamylamine, immediately followed by a combination of the active substances according to the invention.
  • the rat strain "AA”, bred in Finland, has a genetically determined preference for alcohol, ie the animals prefer alcohol-free liquids to alcohol-free liquids to satisfy their fluid needs, even without pretreatment with alcohol. This strain has therefore been used in numerous studies on the pharmacology of alcohol and is characterized excellently.
  • Ambient temperature 24 +/- 1 ° C and the light / dark change was 12/12 hours (dark period from 6 p.m. to 6 a.m.).
  • Each cage contained two identical drinking vessels, one containing pure water and the other aqueous ethanol (10% v / v).
  • the animals were given access to the vessels during the 12-hour dark phase and were free to choose between the two solutions during this time.
  • Deoxypeganine hydrochloride (hereinafter referred to as "DOP") was obtained from the Institute of Plant Pharmacology (Tashkent, Uzbekistan) and provided by LTS Lohmann Therapie-Systeme (Andernach, Germany) after checking its identity and purity. Mecamylamine was considered to be commercial preparation obtained from Sig a-Aldrich GmbH (Munich).
  • Mecamylamine was dissolved in 0.9% saline and administered in a volume of 5 ml / kg body weight by intraperitoneal injection.
  • DOP was applied as an aqueous solution in a volume of 10 ml / kg using a pharyngeal tube. In the case of combination treatments, these administrations were carried out within a period of less than 10 minutes. At least two treatment-free days were always interposed before and after the treatment days.
  • the target parameters were monitored during the 12 hours of the dark period following the treatment, with intermediate results after the first 4 hours and final results after 12 hours.
  • the statistical Evaluation of the test data was carried out with the t-test for dependent values.
  • the results with regard to alcohol consumption and alcohol preference are summarized in Figures 1 and 2 and in Tables 1 and 2.
  • DOP reduced alcohol consumption and alcohol preference, preferably within the first four hours after administration.
  • Table 2 Synergy between deoxpeganine po (DOP) and mecamylamine ip (Mec) in reducing the consumption of 10% aqueous ethanol solution by female AA rats.
  • the administration according to the invention can take place either in the form of a single medicament with a fixed combination of both active ingredients, or else by administration in separate administration forms.
  • deoxypeganine HCl can be administered orally in the form of tablets or capsules, the daily dose being 50 to 750 mg and a daily dose of 100 to 400 mg being preferred, which can be divided into any number of individual doses.
  • deoxypeganm-containing transdermal therapeutic systems and oral and parenteral administration forms with delayed release, as described in DE-199 06 974 and the documents WO 00/48600 and EP-1 154 776 derived therefrom be used, usable; the preferred daily dose is 50-250 mg and is preferably given in a single dose.
  • mecamylamine can be administered orally, for example in the form of the Inversin TM preparation (Targacept, Inc., USA; tablets containing 2.5 mg of racemic mecamylamine hydrochloride), the daily dose being 2.5-20 mg and a daily dose of 2.5 - 7.5 mg is preferred.
  • transdermal systems or oral dosage forms with delayed release formulated according to the usual galenical methods can be used, the daily dose being 0.5-10 mg and preferably being administered in a single dose.
  • deoxypeganm and mecamylamine can also be administered in the form of medicaments which contain fixed combinations of the two active compounds, which, depending on the type of administration, are designed such that the daily dose of deoxypeganine is 50 to 750 mg and that of mecamylamine is 0.5 - Can be 20 mg.
  • salts is to be understood as meaning, but not exclusively, the salts of the compounds according to the invention with hydrohalic acids and with simple organic acids, such as tartaric acid (tartrates), succinic acid (succinates), maleic acid (maleates), etc.
  • the treatment described above with combinations of deoxypeganm and mecamylamine can be preceded by a pretreatment which is carried out exclusively with racing ischemic mecamylamine or its individual isomers and is carried out with daily doses between 0.5 and 20 mg and between one day and five days can take.
  • compositions which are used according to the present invention for the administration of a combination of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives can contain one or more of the following additives:
  • surfactants emulsifiers, solubilizers, wetting agents, defoamers
  • a combination of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives can be administered orally or parenterally.
  • drugs can be produced in known dosage forms, such as tablets, coated tablets or lozenges.
  • liquid or semi-liquid dosage forms are also suitable, the active ingredient being present as a solution or suspension.
  • Water, aqueous media or pharmacologically acceptable oils can be used as solvents or suspending agents.
  • the medicaments containing a combination of 3-deoxypegane or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives are preferably formulated as depot medicaments which are able to release these active substances to the organism in a controlled manner over a longer period of time .
  • the administration of a combination of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives according to the invention can also be carried out parenterally.
  • transdermal or transmucosal dosage forms can be used particularly advantageously for the administration according to the invention of a combination of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, in particular adhesive transdermal therapeutic systems (active substance plasters).
  • adhesive transdermal therapeutic systems active substance plasters
  • transdermal dosage forms are very advantageous due to other properties, e.g. B. Avoiding the first pass effect or better, more even control of blood levels.
  • transdermal systems a combination of 3-deoxypeganine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives, usually have an active substance-containing, pressure-sensitive polymer matrix which is covered on the side remote from the skin by an active substance-impermeable backing layer, and the adhesive, active ingredient-releasing surface is covered with a removable protective layer before application.
  • So-called reservoir systems can be considered as alternative embodiments of transdermal therapeutic systems in plaster form for the administration of the active substance combination according to the invention, in which the active substances are present in a pouch consisting at least on the skin side of a membrane permeable to the active substances.
  • the combination of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives according to the invention can be used in the therapy of harmful alcohol consumption and alcohol addiction in order to reduce the consumption of alcohol.
  • the combination according to the invention of 3-deoxypeganm or one of its pharmaceutically acceptable derivatives with mecamylamine or one of its pharmaceutically acceptable derivatives can be used for the production of medicaments for the therapy of alcohol abuse and / or alcohol addiction, in particular in order to reduce the consumption of the alcohol.

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Abstract

Eine Wirkstoff-Kombination besteht aus Desoxypeganin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate und Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate und dient zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Alkoholmissbrauchs und/oder der Alkoholabhängigkeit.

Description

KOMBINATION AUS DESOXYPEGANIN UND MECAMYLAMIN ZUR BEHANDLUNG DES ALKOHOLMISSBRAUCHES
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die 3-Desoxypeganin und/oder ecamylamin enthalten. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser Wirkstoffkombination zur Therapie des gesundheitsschädlichen Alkoholkonsums sowie der Alkoholabhängigkeit,
PROBLEMSTELLUNG
Von den zahlreichen psychotropen Substanzen mit Missbrauchspotential ist Ethanol (im allgemeinen Sprachgebrauch als „Alkohol" bezeichnet) die älteste, am weitesten verbreitete und in ihren gesundheitlichen, sozialen und wirtschaftlichen Auswirkungen bei weitem bedeutsamste. In Deutschland geht man von etwa 1, 6 Millionen klinisch Alkoholabhängigen und 2,7 Millionen Personen mit medizinisch schädlichem Alkoholkonsum aus. Etwa 5 Millionen Personen müssen als alkoholgefährdet gelten. Etwa 40.000 Menschen, darunter keineswegs nur klinisch Alkoholabhängige, sondern auch Personen mit risikoreichem Alkoholkonsum über lange Zeiträume, sterben jährlich an den direkten Folgen des Alkoholkonsums. Bezeichnenderweise bleibt die Zahl dieser Todesfälle sowie der Alkohol- Entzugstherapien in den westlichen Industriestaaten im wesentlichen konstant, obwohl der Gesamtkonsum von Alkohol seit Jahren kontinuierlich sinkt. Dies lässt den Schluss zu, dass diese Abnahme des Gesamtalkohόlkonsums in erster Linie auf Konsumeinschränkung bzw. Verzicht breiter Schichten von schon bisher relativ gesundheitsbewussten Konsumenten zurückzuführen ist, während sich die Verbreitung risikoreichen bzw. schädlichen Alkoholkonsums kaum verändert.
Es stellt sich somit die Aufgabe, die Reduktion des risikoreichen bzw. schädlichen Alkoholkonsums - auch und insbesondere solchen Konsumverhaltens, das noch nicht mit klinischer Abhängigkeit verbunden ist - pharmakologisch zu unterstützen.
STAND DER WISSENSCHAFT UND TECHNIK
Zur medikamentösen Therapie des Alkoholmissbrauches sind derzeit in europäischen Staaten und/oder in den Vereinigten Staaten von Amerika fünf Präparate zugelassen. Von diesen übt das am längsten in Verwendung befindliche Bis(diethylthiocarbamoyl)disulfid (Disulfiram, Antabus®) lediglich eine aversive Wirkung aus, die das eigentliche Alkoholverlangen nicht beeinflusst. Während Tiapride, ein an den Rezeptor-Subtypen D2 und D3 wirkender Antagonist des Dopamins, wenig praktische Bedeutung erlangt hat, werden der Opiatrezeptor-Antagonist Naltrexon (ReVia®, DuPont; Trexan®) und das auf komplexe Weise antiexzitatorisch wirkende Acamprosat (N-Acetylhomotaurinat; Ca pral®, Merck AG; Aotal®) , welches auch noradrenerge und dopaminerge Reizleitungswege beeinflusst, nach erfolgtem Akutentzug in weit größerem Umfang verwendet, um Rückfälle in den Alkoholmissbrauch zu verhindern. Seit kurzem steht in einigen europäischen Ländern auch das antiexzitatorisch wirkende Gamma-Hydroxybutyrat (z.B. Alcover®, Gerot Pharmazeutika) zur Verfügung. Naltrexon und Gamma- Hydroxybutyrat rufen jedoch erhebliche, die Compliance mit der Therapie beeinträchtigende gastrointestinale und psychomotorische Nebenwirkungen hervor. Naltrexon ist zudem durch eine geringe orale Bioverfügbarkeit (ca. 5% der eingenommenen Menge werden wirksam) gekennzeichnet und überdies hepatotoxisch, während Gamma-Hydroxybutyrat selbst über Suchtpotential verfügt.
Die langfristigen Erfolge sämtlicher hier angeführten Pharmaka sind jedoch insgesamt als sehr beschränkt zu bezeichnen, da sie bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nur marginale Verzögerungen des Rückfalles nach Entzug bzw. eine klinisch geringfügige Reduktion der getrunkenen Alkoholmenge bewirken. Die Tatsache, dass durchschnittlich nur ca. 30% aller Patienten ein Jahr nach der Entzugsbehandlung noch abstinent sind, ist durch diese Medikamente nicht nachhaltig beeinflusst worden.
Die Therapie der frühen Stadien einer oft Jahrzehnte überspannenden Entwicklung zur klinischen Alkohol- abhängigkeit (ICD-10 Code F10.2 der World Health Organization, WHO) und insbesondere der noch nicht mit klinischer Abhängigkeit, wohl aber mit hohem physischem und psychiatrischem Schadenspotential verbundene, medizinisch schädliche Genuss von Alkohol (ICD-10 Code F 10.1) würde zudem besonders nebenwirkungsarme Medikamente erfordern, da bei den so genannten „Social Drinkers" angesichts des noch geringen Leidensdruckes kaum Einsicht in die Problematik des Trinkverhaltens und daher wenig Bereitschaft zum Ertragen solcher Nebenwirkungen besteht.
Alkohol teilt mit allen anderen suchterzeugenden Substanzen die Fähigkeit, dopaminerge Neuronen im mesolimbischen System, welches einen zentralen Bestandteil des Genuss und Befriedigung vermittelnden „Reward System" im Gehirn darstellt, aktivieren zu können. Eine dopaminerge Therapie kann entweder direkt (durch Dopaminrezeptor-Agonisten wie Lisurid oder Bromocriptin) , oder aber indirekt durch Erhöhung der im synaptischen Spalt lokal verfügbaren Dopamin-Konzentration (etwa durch Hemmung des Abbaues der Neurotrans itter durch Monoaminoxidasen) erfolgen. Die Pharmakologie des Alkohols ist jedoch kompliziert, was auch in der oben beschriebenen Vielfalt der Therapieansätze zum Ausdruck kommt . Nach heutiger Einschätzung sind die einerseits sedierenden, andererseits euphorisierenden und die kognitive und motorische Koordination beeinträchtigenden Effekte des Alkohols auf die Tatsache zurückzuführen, dass Ethanol Wechselwirkungen mit den Protein-Untereinheiten vieler neuronaler Rezeptoren zeigt, und damit deren Funktion moduliert. Rezeptoren, die Ionenkanäle darstellen, sind davon besonders betroffen, und zwar bereits in Konzentrationen, die noch bei weitem zu niedrig sind um neuronale Membranstrukturen nachhaltig zu stören.
Eine noch wenig beachtete Sonderstellung in der Alkoholismustherapie nehmen Modulatoren der cholinergen Neuro ransmission ein, wozu insbesondere Cholinesterase- inhibitoren zählen. Einerseits können cholinerge wirksame Arzneimittel die durch alkoholbedingte Schädigung der cholinergen Leitungsbahnen beeinträchtigte Kognition verbessern und so die Problemeinsicht erhöhen. Andererseits können cholinerge Therapien jedoch auch eine unmittelbare, nicht kognitiv bedingte Verringerung des Verlangens nach Alkohol bewirken. Nach heutigem Ξrkenntnisstand wird dies durch die neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) vermittelt, die sich nicht nur auf cholinergen, sondern auch auf dopaminergen Neuronen im mesolimbischen System befinden. Diese Rezeptoren werden durch Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration stimuliert und schütten daraufhin verstärkt Dopamin aus. Damit simulieren sie die durch Alkohol bewirkte Dopaminausschüttung, jedoch ohne dessen Effekte auf andere Rezeptoren auszuüben und ohne extrem hohe Dopaminkonzentrationen zu bewirken, so dass kein maßgebliches Suchtverhalten induziert wird. Dieser therapeutische Ansatz lässt sich im weiteren Sinne als partielle Substitutionstherapie bezeichnen. Desoxypeganin (1,2,3, 9-Tetrahydropyrrollo [2, 1-b]chinazolin) ist ein Cholinesteraseinhibitor, der in pharmakologisσh relevanten Konzentrationen nicht an nAChR bindet und zusätzlich Monoa inoxidase A (nicht aber Monoaminoxidase B) inhibiert. Diese Substanz eignet sich ebenfalls hervorragend zur Therapie des Alkoholmissbrauches, wie es DE 199 06 974 und die davon abgeleiteten Schriften WO 00/48600 und EP 1 154 776 beschreiben.
Einen der partiellen Substitutionstherapie völlig entgegen gesetzten Ansatz stellt die Therapie des Substanzkonsums durch Blockade der von der jeweiligen agonistisch wirken Droge aktivierten Rezeptorsysteme dar, wobei jedoch bei bestehender Substanzabhängigkeit Entzugserscheinungen ausgelöst werden können und daher eine hohe Wahrscheinlichkeit des Rückfalls in den Substanzkonsum besteht. Dies gilt beispielsweise für die Therapie des Nikotinabusus durch Blockade von nAChR mittels Mecamylamin (N- (2,2,3-tetramethyl-bicyσlo[2.2.1.]heptan-2-amin) .
Dieses racemische Gemisch aus den optischen Isomeren exo- S(+) und exo-R(-) -Mecamylamin ist ein zu fast 100% oral bioverfügbarer, zentralgängiger, nicht subtypspezifischer und nicht kompetitiver Antagonist an neuronalen nAChR, der 1956 in den USA unter den Markennamen Inversene® bzw. Inversine® als Antihypertonikum in die Therapie eingeführt wurde. Die beiden Stereoisomere zeigen an den einzelnen nAChR-Subtypen dif erenziertes, aber im wesentlichen vergleichbares Verhalten, wobei das exo-S(+) Isomer eine gewisse Selektivität für neuronale nAChR aufweist und damit verringerte periphere Nebenwirkungen, insbesondere auf die Muskulatur, haben könnte. Da Mecamylamin bei den in der Behandlung der essentiellen Hypertonie wirksamen Dosen von mindestens 25 mg/Tag eine weitgehende Blockade des parasympathischen Nervensystems bewirkt und dadurch zu einer Fülle von entsprechenden Nebenwirkungen führt, wurde es seit 1977 nur mehr in Ausnahmefällen angewandt. Im Jahre 2000 wurde Mecamylamin zur experimentellen Therapie bestimmter neuropsychiatrischer Erkrankungen wieder in den USA eingeführt.
In US 6 083 962 werden Kombinationen von jeweils spezifischen Antagonisten mit den an den jeweils entsprechenden Rezeptoren als Agonisten wirkenden Substanzen mit Abusus- potential beansprucht, insbesondere Kombinationen von Mecamylamin mit Nikotin zur Therapie des Nikotinabusus. Dies basiert auf der Überlegung, man könne durch Verabreichung von Nikotin in pharmakologisch, geeigneter, nicht suchterzeugender Form (mittels einer insbesondere trans- dermalen Darreichungsform, die eine gleichmäßige und kontrollierte Freisetzung bewirkt) einen Teil der nAChR aktivieren und damit das primäre Verlangen nach Nikotin stillen, jedoch dessen fortgesetzten Konsum durch Blok- kierung der übrigen nAChR mittels gleichzeitig verabreichtem Mecamylamin verhindern. Tatsächlich ließ sich in einer Pilotstudie eine synergistische Wirkung einer solchen fixen Wirkstoff-Kombination zeigen, die sich durch eine vor Beendigung des Rauchens erfolgte alleinige Gabe von Mecamylamin noch verstärken ließ (Drug Dev Res 1996; 38: 243-56; Exp Clin Psychopharmacol 1998; 6(3): 331-43). Nach den 1998 berichteten Ergebnissen dreier Phase III - Studien hatte sich jedoch eine transdermal verabreichte fixe Wirkstoff-Kombination als dem Nikotinpflaster nicht überlegen erwiesen. Alkoholabusus wird dagegen in keinem der genannten Dokumente angesprochen.
Blomq ist et al lehren in Eur J Pharmacol 1993; 249(2): 207-13 und Eur J Pharmacol 1997; 334(2-3): 149-56, daß Mecamylamin den alkoholinduzierten Anstieg der extrazellulären Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens der Ratte vollständig blockiert, jedoch ohne das physiologisch wichtige basale Niveau der Dopamin- ausschüttung zu beeinträchtigen. Es handelt sich somit um eine Blockade der dopaminergen Komponente der Alkoholwirkung, die von den Autoren in Zusammenhalt mit den oben beschriebenen Grundlagen als eine durch nAChR vermittelte indirekte Wirkung gesehen wird. Des weiteren wird unter Bezugnahme auf diese Arbeiten als theoretische Grundlage in Alcohol Clin Exp Res 2002; 26: 326-31 ein Versuch an gesunden Probanden, die keinen Alkohol- oder Nikotinabusus betrieben, beschrieben. In dieser Studie reduzierte Mecamylamin, das zwei Stunden vor dem Konsum alkoholischer Getränke verabreicht wurde, die zentral stimulierende psychotrope Wirkung und vermutlich auch die Pharmakokinetik des Alkohols. In keiner dieser drei Arbeiten wird die Kombination und/oder gleichzeitige Verabreichung von Mecamylamin mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen erwähnt, insbesondere nicht mit Cholinesteraseinhibitoren oder nikotinisσhen Agonisten.
In den Offenlegungsschriften WO 00/35279 und WO 00/35280 werden die beiden Isomere des Mecamylamins für die Therapie einer Vielzahl von medizinisch behandlungsbedürftigen Zuständen, darunter Alkoholabusus, beansprucht. Jedoch werden zu dieser Option weder biologische Daten angeführt noch Kombinationen mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen zu diesem therapeutischen Zweck auch nur erwähnt .
GEGENSTAND DER ERFINDUNG
Nach dem oben beschriebenen Stand der Wissenschaft, insbesondere der Tatsache, dass die Pharmakologie des Alkoholabusus weit komplexer ist als die Suchtwirkung des Nikotins, war es für den Fachmann keinesfalls anzunehmen, dass Desoxypeganin, eine durch die Erhöhung der zentralen Acetylcholinkonzentration indirekt auf nAChR agonistisch wirkende Substanz, eine synergistische Wirksamkeit mit Mecamylamin (einem direkten Inhibitor von nAChR) hinsichtlich der Reduktion von Alkoholkonsum und Alkoholpräferenz im Vergleich zu nicht alkoholischen Getränken bewirken sollte. Überraschenderweise ist jedoch genau das der Fall.
Gegenstand der Erfindung ist somit die kombinierte Verwendung von Desoxypeganin und Mecamylamin zur Verringerung des Alkoholkonsums. Die Behandlung kann entweder durch gleichzeitige Verabreichung der beiden Wirkstoffe erfolgen, oder durch eine alleinige Verabreichung von Mecamylamin, unmittelbar gefolgt von einer erfindungsgemäßen Kombination der Wirkstoffe.
Beispiel 1:
Verringerung des Alkoholkonsums und der Alkoholpräferenz von alkoholpräferenten Ratten
Der in Finnland gezüchtete Rattenstamm „AA" weist eine genetisch determinierte Präferenz für Alkohol auf, d.h. die Tiere bevorzugen auch ohne Vorbehandlung mit Alkohol bei freier Wahl alkoholhaltige Flüssigkeiten gegenüber alkoholfreien zur Stillung ihres Flüssigkeitsbedarfes. Dieser Stamm wurde daher in zahlreichen Studien zur Pharmakologie des Alkohols verwendet und ist ausgezeichnet charakterisiert.
Weibliche AA-Ratten (auf Alkoholpräferenz getestet und zur Verfügung gestellt vom Public Health Institute in Helsinki) wurden einzeln mit freiem Zugang zu Standardfutter (Altro in 1324 Granulat) gehalten, wobei die
Umgebungstemperatur 24 +/- 1 °C und der Licht/Dunkelwechsel 12/12 Stunden betrug (Dunkelperiode von 18-6 Uhr) . Jeder Käfig enthielt zwei identische Trinkgefäße, von denen eines reines Wasser und das andere wässriges Ethanol (10% v/v) enthielt. Die Tiere erhielten während der 12-stündigen Dunkelphase Zugang zu den Gefäßen und konnten während dieser Zeit zwischen beiden Lösungen frei wählen. Um eine Gewöhnung an eine bestimmte Position im Käfig zu verhindern, wurden die Positionen der Flaschen täglich verändert. Vor Beginn der Versuche wurde den Tieren eine Eingewöhnungsphase gewährt, bis ein weitgehend konstanter Alkohol- und Wasserverbrauch gewährleistet war.
Desoxypeganin Hydrochlorid (nachfolgend als „DOP" bezeichnet) wurde vom Institut für Pharmakologie der Pflanzen (Taschkent, Usbekistan) bezogen und von der Firma LTS Lohmann Therapie-Systeme (Andernach, Deutschland) nach Prüfung auf Identität und Reinheit zur Verfügung gestellt. Mecamylamin wurde als kommerzielles Präparat von der Sig a- Aldrich GmbH (München) bezogen.
Die Behandlung der Versuchstiere wurde stets unmittelbar vor Beginn der Dunkelperiode vorgenommen. Mecamylamin wurde in 0,9% wässriger Kochsalzlösung gelöst und in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht mittels intraperitonealer Injektion verabreicht. DOP wurde als wässrige Lösung in einem Volumen von 10 ml/kg mittels Schlundsonde appliziert. Bei Kombinationsbehandlungen erfolgten diese Verabreichungen innerhalb eines Zeitraumes von weniger als 10 Minuten. Vor und nach den Behandlungstagen wurden stets mindestens zwei behandlungsfreie Tage zwischengeschaltet .
Erfasst wurden die Parameter Alkoholverbrauch, Wasserverbrauch und Futterverbrauch (jeweils in Gramm) sowie die Alkoholpräferenz, errechnet mittels der Formel:
(Verbrauch alkoholhaltiger Trinklösung x 100) Alkoholpräferenz in % =
(gesamter Flüssigkeitsverbrauch)
Die Zielparameter wurden jeweils während der 12 Stunden der auf die Behandlung folgenden Dunkelperiode verfolgt, wobei Zwischenergebnisse nach den ersten 4 Stunden und Endergebnisse nach 12 Stunden erfasst wurden . Die statistische Auswertung der Versuchsdaten wurde mit dem t-Test für abhängige Werte vorgenommen. Die Ergebnisse hinsichtlich Alkoholverbrauch und Alkoholpräferenz sind in den Figuren 1 und 2 sowie in den Tabellen 1 und 2 zusa engefasst.
Tabelle 1: Synergie zwischen Desoxpeganin p.o. (DOP) und Mecamylamin i.p. (Mec) in der Verringerung der Alkoholpräferenz weiblicher AA-Ratten
*) Unterschied signifikant (p<0,05) im Vergleich zu DOP 20 mg/kg im jeweiligen Versuch
Bei peroraler Gabe von 20 mg/kg p.o. reduzierte DOP Alkoholverbrauch und Alkoholpräferenz, vorzugsweise innerhalb der ersten vier Stunden nach der Verabreichung. Mecamylamin (1 mg/kg i.p.) hatte allein gegeben keinen Einfluss, potenzierte jedoch die Wirkung des DOP auf beide Parameter. Niedrigere Dosierungen von Mecamylamin (0,5 bzw. 0,75 mg/kg i.p.) waren in Hinblick auf Alkohol wirkungslos, während der potenzierende Effekt durch Erhöhung der Mecamylamin-Dosierung auf 1,5 mg/kg i.p. nicht weiter zu steigern war (Tabellen 1 und 2). Tabelle 2: Synergie zwischen Desoxpeganin p.o. (DOP) und Mecamylamin i.p. (Mec) in der Verringerung des Verbrauches 10%iger wässriger Ethanollösung durch weibliche AA-Ratten.
**) Unterschied hoch signifikant (p<0,01 oder p<0,001) im Vergleich zu DOP 20 mg/kg im jeweiligen Versuch
ERFINDUNGSGEMASSE DARREICHUNGS- UND BEHANDLUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäße Darreichung kann entweder in Form eines einzelnen Arzneimittels mit einer fixen Kombination beider Wirkstoffe erfolgen, oder aber durch deren Verabreichung in getrennten Darreichungsformen.
Erfindungsgemäß kann die Darreichung von Desoxypeganin-HCl oral in Form von Tabletten oder Kapseln erfolgen, wobei die Tagesdosis 50 bis 750 mg betragen kann und eine Tagesdosis von 100 bis 400 mg bevorzugt wird, die auf eine beliebige Anzahl von Einzeldosen aufgeteilt werden kann. Des weiteren sind Desoxypeganm enthaltende transdermale therapeutischen Systeme sowie orale und parenterale Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, wie sie in DE-199 06 974 und den davon abgeleiteten Schriften WO 00/48600 und EP-1 154 776 beansprucht werden, einsetzbar; wobei die bevorzugte Tagesdosis 50 - 250 mg beträgt und bevorzugt in einer einzigen Dosis gegeben wird.
Erfindungsgemäß kann die Darreichung von Mecamylamin oral erfolgen, beispielsweise in Form des Präparates Inversin™ (Targacept, Inc., USA; Tabletten enthaltend 2,5 mg racemisches Mecamylamin hydrochlorid) , wobei die Tagesdosis 2,5 - 20 mg betragen kann und eine Tagesdosis von 2,5 - 7,5 mg bevorzugt wird. Ebenso sind nach dem üblichen galenischen Methoden formulierte transdermale Systeme oder orale Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung einsetzbar, wobei die Tagesdosis 0,5 - 10 mg beträgt und bevorzugt in einer einzigen Dosis gegeben wird.
Erfindungsgemäß kann die Darreichung von Desoxypeganm und Mecamylamin auch in Form von Arzneimitteln erfolgen, die feste Kombinationen der beiden Wirkstoffe enthalten, wobei diese je nach Art der Darreichung so gestaltet sind, dass die Tagesdosis des Desoxypeganins 50 bis 750 mg und die des Mecamylamins 0,5 - 20 mg betragen kann.
Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass diese Aufzählung nur beispielhaft ist und die Verwendung bekannter Abkömmlinge der oben angeführten Verbindungen in keiner Weise ausschließt. So können beispielsweise anstelle des Hydrochlorid-Salzes des Desoxypeganins auch dessen andere physiologisch verträglichen Salze bzw. Additionsverbindungen und für bestimmte Darreichungsformen auch die freie Base verwendet werden, insbesondere für transdermale Formulierungen. In gleicher Weise sind anstelle von Desoxypeganm auch dessen in der Literatur beschriebene Derivate zu verstehen, insoweit diese Cholinesterase-Hemmstoffe sind. Dazu zählen das in Synthθtic Coiamuns. 25(4), 569-572 (1995) beschriebene 7- Bromodesoxypeganin, die in Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) beschriebenen 7-Halo-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganine 7- Bromo-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin, 7-Chloro-6-hydroxy- 5-methoxydesoxypeganin, 7-Fluoro-6-hydroxy-5-methoxydesoxy- peganin und 7-Jodo-6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin sowie die in Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985) beschriebenen Derivative des Desoxypeganins, wobei zu beachten ist, dass vor allem in der älteren Literatur auf Desoxypeganm häufig unter dem Namen Desoxyvasicin Bezug genommen wird.
Im Falle des Mecamylamins ist nicht nur das z.B. unter dem Namen Inversine handelsübliche Race at, sondern auch jedes der beiden in WO 00/35279 und WO 00/35280 beschriebenen Isomere, auch in Form der jeweiligen pharmazeutisch akzeptablen Salze und Additionsverbindungen, zur Herstellung erfindungsgemäßer Darreichungsformen verwendbar. Unter dem Begriff „Salze" sind in vorrangiger, aber nicht ausschließender Weise die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren und mit einfachen organischen Säuren, wie Weinsäure (Tartrate) , Bernsteinsäure (Succinate), Maleinsäure (Maleate) usw. zu verstehen.
Des weiteren kann in erfindungsgemäßer Weise der oben beschriebenen Behandlung mit Kombinationen von Desoxypeganm und Mecamylamin eine ausschließlich mit race ischem Mecamylamin oder seinen einzelnen Isomeren erfolgende Vorbehandlung voran gehen, die mit Tagesdosen zwischen 0,5 und 20 mg durchgeführt wird und zwischen einem Tag und fünf Tagen dauern kann.
Die Arzneiformen, welche gemäß vorliegender Erfindung zur Verabreichung einer Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate verwendet werden, können einen oder mehrere folgender Zusatzstoffe enthalten:
- Antioxydantien, Synergisten, Stabilisatoren;
- Konservierungsmittel; - Geschmackskorrigentien;
- Färbemittel;
- Lösemittel, Lösungsvermittler;
- Tenside (Emulgatoren, Solubilisatoren, Benetzer, Entschäumer) ;
- Viskositäts- und Konsistenzbeeinflusser, Gelbildner;
- Resorptionsbeschleuniger;
- Adsorptibnsmittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel;
- Zerfalls- und Lösungsbeeinflusser, Füllmittel (Streckmittel), Peptisatoren;
- Freisetzungsverzögerer.
Diese Aufzählung ist nicht abschließend; die in Frage kommenden physiologisch unbedenklichen Substanzen sind dem Fachmann bekannt .
Die Verabreichung einer Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate kann oral oder parenteral erfolgen. Für die orale Verabreichung können Arzneimittel in bekannten Darreichungsformen, wie Tabletten, Dragees oder Pastillen, hergestellt werden. Daneben kommen auch flüssige oder halbflüssige Darreichungsformen in Betracht, wobei der Wirkstoff als Lösung oder Suspension vorliegt. Als Löseoder Suspendierungsmittel können Wasser, wässrige Medien oder pharmakologisch unbedenkliche Öle (vegetabilische oder Mineralöle) verwendet werden.
Vorzugsweise sind die eine Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate enthaltenden Arzneimittel als Depot-Arzneimittel formuliert, welche in der Lage sind, diese Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum in kontrollierter Weise an den Organismus abzugeben. Darüber hinaus kann die Verabreichung einer Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate nach der Erfindung auch auf parenteralem Wege erfolgen. Hierzu können transdermale oder transmucosale Darreichungsformen besonders vorteilhaft für die erfindungsgemäße Verabreichung einer Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate verwendet werden, insbesondere klebende transdermale therapeutische Systeme (Wirkstoffpflaster) . Diese ermöglichen es, den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum in kontrollierter Weise über die Haut an den zu behandelnden Patienten abzugeben.
Ein weiterer Vorteil ist, dass eine missbräuchliche Verwendung bei parenteralen Applikationsformen weniger leicht möglich ist als bei oralen Darreichungsformen. Durch die vorgegebene Wirkstoff-Freisetzungsfläche und die vorbestimmte Freisetzungsrate kann eine Überdosierung seitens des Patienten weitgehend ausgeschlossen werden. Außerdem sind transdermale Darreichungsformen aufgrund weiterer Eigenschaften sehr vorteilhaft, z. B. Vermeidung des First-Pass-Effektes oder eine bessere, gleichmäßigere Steuerung des Blutspiegels.
Derartige transdermale, eine Kombination von 3- Desoxypeganin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate enthaltende Systeme weisen üblicherweise eine wirkstoffhaltige, haftklebende Polymermatrix auf, die auf der hautfernen Seite von einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht bedeckt ist, und deren klebende, wirkstoffabgebende Oberfläche vor der Applikation mit einer ablösbaren Schutzschicht bedeckt ist. Die Herstellung solcher Systeme und die dabei verwendbaren Grundstoffe und Hilfsstoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt; beispielsweise wird der Aufbau solcher transdermalen therapeutischen Systeme in den deutschen Patenten DE 33 15 272 und DE 38 43 239 oder in den US- Patenten 4 769 028, 5,089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 und 4 031 894 beschrieben.
Als alternative Ausführungsformen transdermaler therapeutischer Systeme in Pflasterform für die Verabreichung der erfindungsgemäßen Wirkstoff-Kombination können so genannte Reservoirsysteme in Betracht kommen, bei denen die Wirkstoffe in einem zumindest hautseitig aus einer für die Wirkstoffe durchlässigen Membran bestehenden Beutel vorliegen.
Die erfindungsgemäße Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate kann bei der Therapie des gesundheitsschädlichen Alkoholkonsums sowie der Alkoholabhängigkeit verwendet werden, um den Konsum des Alkohols zu verringern.
Die erfindungsgemäße Kombination von 3-Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate mit Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate kann zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie des Alkoholmissbrauchs und/oder der Alkoholabhängigkeit verwendet werden, insbesondere um den Konsum des Alkohols zu verringern.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Wirkstoff-Kombination bestehend aus Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate und Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Alkoholmissbrauchs und/oder der Alkoholabhängigkeit.
2. Wirkstoff-Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Derivat des Desoxypeganins aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Desoxypeganin-Hydroσhlorid, 7-Bro odesoxypeganin, 7-Bromo- 6-hydroxy-5-methoxydesoxypeganin, 7-Chloro-6-hydroxy-5- methoxydesoxypeganin, 7-Fluoro-6-hydroxy-5- methoxydesoxypeganin und 7-Jodo-6-hydroxy-5- ethoxydesoxypeganin besteh .
3. Wirkstoff-Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch akzeptable Derivat des Mecamlyamins aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Salzen des Mecamylamins mit Halogenwasserstoffsäuren oder einfachen organischen Säuren, wie Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und dergleichen besteht.
4. Wirkstoff-Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Mecamylamin in Form des racemischen Gemisches seiner beiden Stereoisomere oder in Form eines seiner beiden Stereoisomere vorliegt.
5. Wirkstoff-Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form einer gemeinsamen Darreichungsform für Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate und Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate vorliegt.
6. Wirkstoff-Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form von separaten Darreichungsformen für Desoxypeganm oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate und Mecamylamin oder einem seiner pharmazeutisch akzeptablen Derivate vorliegt.
7. Wirksto f-Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel in Form einer oral oder parenteral, vorzugsweise transdermal zu verabreichender Darreichungsform vorliegt.
8. Wirkstoff-Kombination nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Arzneiform vorliegt, die eine Depotwirkung aufweist.
9. Wirkstoff-Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tagesdosis Desoxypeganm oder eines seines pharmazeutisch akzeptablen Salzen bei einer oral zu verabreichenden Darreichungsform 50 bis 750 mg, vorzugsweise 100 bis 400 mg beträgt.
10. Wirkstoff-Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Tagesdosis Tagesdosis Desoxypeganm oder eines seines pharmazeutisch akzeptablen Salzen bei einer transdermal zu verabreichende Darreichungsform 50 bis 250 mg beträgt.
11. Wirkstoff-Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Tagesdosis Mecamylamin bei einer oral zu verabreichenden Darreichungsform 2,5 bis 20 mg, vorzugsweise 2,5 bis 7,5 mg beträgt.
12. Wirkstoff-Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, das die Tagesdosis Mecamylamin bei einer Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung 0,5 bis 10 mg beträgt.
13. Verwendung einer Wirkstoff-Kombination gemäß einem der vorangehenden Ansprüche zur Behandlung des Alkoholmissbrauchs und/oder der Alkoholabhängigkeit.
14. Verfahren zur Behandlung des Alkoholmissbrauσhs und/oder der Alkoholabhängigkeit, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer Wirkstoff-Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Verabreichung der Wirkstoff-Kombination eine Vorbehandlung mit Mecamylamin voran geht.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008045641A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 The University Of Chicago Composition s comprising a benzodiazepine, an alcohol aversive agent and an abuse aversive agent
CN108498493A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 中国人民解放军第二军医大学 美加明防治晕动症或眩晕症的医药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
DE3843239C1 (de) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
AU750808B2 (en) * 1997-10-03 2002-07-25 Cary Medical Corporation Compositon for the treatment of nicotine addiction containing a nicotine receptor antagonist and an anti-depressant or anti-anxiety drug
EP1139743B1 (de) * 1998-12-16 2006-03-22 University Of South Florida Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen
DE19906974C2 (de) * 1999-02-19 2003-10-09 Lohmann Therapie Syst Lts Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004096200A1 *

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