KR20060006946A - 알코올 남용을 처치하기 위한 데옥시페가닌 및메카밀라민의 조합 - Google Patents
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Abstract
알코올 남용 및/또는 알코올 의존을 처치하기 위한 약제의 생산을 위한 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나 및 메카밀라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나로 구성되는 활성 물질의 조합.
알코올 남용, 알코올 의존, 데옥시페가닌, 메카밀라민
Description
본 발명은 3-데옥시페가닌 및/또는 메카밀라민를 포함하는 제제(製劑)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알코올 의존뿐 아니라 건강에 치명적인 알코올 소비를 처치하기 위한 활성 물질 조합의 사용에 관한 것이다.
남용 가용성이 있는 여러 향(向)정신성의 물질들 중에서, 에탄올 (보통 관용상 "알코올" 이라고 불린다) 이 가장 오래된 것이고, 가장 널리 사용되어 왔으며 건강에 대한 영향 및 그것의 사회적 및 경제적 결과에 있어서 가장 중요한 것이다. 독일에서 대략 일백육십만명의 사람들이 임상적으로 알코올 의존을 보이고, 약 이백 칠십만명이 의학상 해로운 수준으로 알코올을 소비하고 있다고 추측된다. 약 오백만명이 위험에 처해 있다고 간주 되어야 한다. 매년 약 사만명의 사람들이 알코올 소비의 직접적인 결과로 죽어간다. 이들은 임상적으로 알코올 의존성을 보이는 사람들만이 결코 아니라, 높은 위험의 알코올 소비를 오랜 기간 동안 한 사람들도 또한 포함된다. 특징적인 것은, 알코올 총 소비량이 수년간 지속적으로 감소하였음에도 불구하고, 금주치료의 수 뿐 아니라, 이들 사망자들의 수도 또한 유럽 산 업화된 국가들에서 일정하게 유지되고 있다는 것이다. 이것은 알코올 총 소비량의 감소가 무엇보다도 과거에 이미 상대적으로 건강을 의식하여 술 소비를 제한하거나 끊었던 넓은 범위의 소비자들 때문인 반면, 높은 위험 또는 치명적인 알코올 소비의 전파는 변하지 않고 유지되고 있다는 결론을 가능하게 한다. 그래서 높은 위험의 또는 치명적인 알코올 소비의 그리고 또한 특히 아직 임상적인 의존성까지는 이르지 않은 소비 행태의 감소를 약리적으로 도와주어야 하는 임무가 있다.
현재 유럽 및/또는 미국에서 알코올 남용의 약물 치료에의 사용이 승인된 다섯개의 조제가 있다. 이들 중에서, 비스(디에틸티오카르바모일)디설파이드 (디설피람, Antabus®)은 다른 조제보다 더 오랫동안 사용되어 왔는데, 알코올에 대한 실제 열망에는 영향을 미치지 않고 오직 기피 효과만을 갖는다. 반면에 수용체 서브타입 D2 및 D3에 작용하는 도파민 길항제인 트리아프리드는 거의 실질적인 중요성이 없고, 아편제 수용체-길항제 날트렉손 (naltrexone) (ReVia®, DuPont; Trexan®), 및 아캄프로사트(acamprosat) (N-아세틸 호모타우리네이트; Campral®, Merck AG; Aotal®)는 복합적으로 작용하여 항-흥분작용을 하고 노르아드레날린의 그리고 도파민의 경로에 영향을 미치는데, 알코올 남용의 재발 방지를 위해 급성 금단에 뒤이어 훨씬 더 많이 사용된다. 최근에는, 몇몇 유럽 국가에서 항흥분성 감마-하이드록시부티레이트 (예를 들면, Alcover®, Gerot Pharmazeutika) 가 이용 가능하게 되었다. 날트렉손 및 감마-하이드록시부티레이트는, 그렇지만, 상당한 위장 및 정신운동에 부작용을 가져와서 치료 승낙을 힘들게 한다. 게다가, 날트렉손은 적은 구강 생이용성 (대략 흡입량의 5%가 유효하다) 게다가 그것은 간에 독 성이 있는 반면, 감마-하이드록시부티레이트는 그 자체로 중독 가능성이 있다.
지적된 모든 약제의 장기간의 성공은 모두 매우 제한적인 것으로 여겨져야 한다. 왜냐면 환자 다수에서 투여 중지 후 오직 최저한의 재발 지연 또는 임상적으로 중요하지 않은 알코올 소비량의 감소를 일으켰을 뿐이기 때문이다. 이들 약제들은 평균 겨우 30%의 환자들에서 금단 처치 1년후에 아직도 금주를 보였다는 점에서 지속적인 영향을 보이지 않아 왔다.
임상적인 알코올 의존의 발달 초기 단계의 치료는 종종 수십년간 걸리기도 하고 (ICD-10 Code F10.2 of the World Health Organization, WHO), 특히 아직 임상적인 의존성으로는 관련되지 않았으나 그렇지만 손상에 대한 높은 육체적, 정신적 가능성이 있는 (ICD-10 Code F 10.1) 의약적으로 치명적인 알코올 소비는 소위 말하는 "사회적 음주가들"은 고통을 받은 경험이 거의 없기 때문에, 그들의 음주 행동의 문제성을 거의 이해하지 못하고, 그러한 부작용을 감수하려 하지 않기 때문에 또한 부작용이 거의 없는 약제를 필요로 한다.
알코올 및 다른 모든 중독성 물질들은, 뇌내의 쾌락 및 만족감을 부여하는 "보상계"의 중심 구성요소를 나타내는 중변연계(mesolimbic system) 내의 도파민성 뉴런(dopaminergic neurons)을 활성화하는 능력이 있다는 공통점을 갖는다. 도파민성 치료는 직접 경로(리수리드(lisuride) 또는 브로모크립틴 등과 같은 도파민 수용체 작용제에 의함) 또는 시냅스 간격(synaptic gap)에서 국지적으로 이용가능한 도파민 농도를 증가시키는 간접경로 (예를 들면, 모노아민 산화제에 의한 신경 전달 물질의 분해를 억제함에 의함)에 의해 수행될 수 있다.
그렇지만 알코올의 약물학은 복잡하여 상기 기술된 치료 접근법의 다양성을 갖는다. 현재의 견해에 의하면, 알코올의 한편으로는 진정시키는 효과와 다른 한편으로는 (마약들에 의한) 쾌감 효과와 지각- 및 운동-협조를 손상시키는 효과는 에탄올이 많은 신경 수용체들의 단백질 서브유닛들과 상호작용을 보여주고 그럼으로써 그들의 기능을 조절하는데 기인하는 것이다. 이온채널을 나타내는 수용체들은 특히 이것에 의해 영향을 받는다; 실제로 그들은 신경막구조를 오랫동안 손상시키기에는 너무 적은 농도에서 이미 영향을 받는다.
알코올 중독의 치료에서 거의 관심을 받지 못했던 특별한 위치가 콜린성 신경 전달의 조절자에 의해 차지되었다; 이들은 특히 콜린에스테라제 억제제들을 포함한다. 한편으로는, 콜린성으로 활성 약제는 알코올에 의한 콜린성 경로의 파괴에 의해 손상된 지각을 향상시키고 그럼으로써 문제에 대한 통찰력을 향상시킬 수 있고; 다른 한편으로는, 콜린성 치료는 알코올에 대한 갈망의 직접적인, 지각적으로 유도되지 않은 감소를 일으킬 수 있다. 현재의 지식에 의하면, 이것은 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들(NACHRs)에 의해 일어나는데, 이것은 중변연계 (mesolimbic system) 내에서 콜린성 뿐 아니라, 도파민성 뉴런에도 또한 존재한다. 이들 수용체들은 아세틸콜린 농도의 증가에 의해 자극되고, 그것에 대한 반응으로써, 더 많은 양의 도파민을 방출한다. 그들은 그럼으로써 알코올이 다른 수용체들에 미치는 영향을 일으키지 않고, 극단적으로 높은 도파민 농도를 야기하지 않고, 알코올에 의해 유도되는 도파민 방출을 자극하여서, 상당한 중독행동을 야기하지 않는다. 이러한 치료 접근법은 넓은 의미의 부분 치환 치료로 불릴 수 있다.
데옥시페가닌 (1,2,3,9-테트라하이드로피롤로[2,1-b]치나졸린) 은 콜린에스테라제 억제제인데, 이것은 약리학적으로 적절한 농도에서 NACHRs에 결합하지 않고 또한 모노아민 산화제 A 를 억제한다 (그러나 모노아민 산화제 B는 억제하지 않는다). 이 물질은 또한 알코올 남용에 대해 매우 적합한데, 이 사실은 DE 199 06 974 및 공개 WO 00/48600 및 EP 1 154 776에 기술되어 있다.
부분 치환 치료 접근법과 완전히 다른 접근법으로, 각각의 작용적으로 활성있는, 남용되는 약물에 의해 활성화되는 수용체 체계를 블로킹함에 의한 물질 소비의 치료가 있다; 그렇지만 기존의 물질 의존성의 경우, 이 치료는 금단 증상을 가져올 수 있는데, 이는 물질 소비로의 재발 가능성이 높다는 것을 의미한다. 이것은, 예를 들면, 니코틴 남용을 메카밀라민 (N-(2,2,3-테트라메틸-비시클로[2.1.1.]헵탄-2-아민)에 의한 NACHRs의 블로킹에 의해 처치하는 것에 적용될 수 있다.
광학 이성질체 엑소-S(+) 및 엑소-R(-)-메카밀라민의 라세미 혼합물은 뉴런의 NACHRs에서 거의 100% 구강적으로 생이용할 수 있고, CNS 침투성, 서브타입 특이성이 없고, 비-경쟁적인 길항제로서, 이것은 1956년에 Inversene® 및 Inversine® 라는 상표명으로 항과다긴장제로서 치료에 도입되었다. 이 두개의 이성질체는 각각의 NACHR 서브타입에서, 구별되는, 그러나 본질적으로는 필적하는 행동을 나타내는데, 엑소-S(+) 이성질체가 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들에 대해 특정 선택성을 갖을 가능성이 있고, 그럼으로써 감소된 주변 부작용, 특히 근육 조직에서의 감소된 부작용을 갖을 가능성이 있다. 본질적인 고혈압에 대한 유효한 투약량 25 mg/일 의 메카밀라민은 부교감 신경계를 광범위하게 차단시키고 그럼으로써 많은 상응하는 부작용을 일으키기 때문에, 1977년 이래로 예외적인 경우에만 적용되어 왔다. 2000년에, 메카밀라민은 미국에서 특정 신경정신병의 실험적 치료를 위해 도입되었다.
미국 특허 US 6 083 962 은 각각의 특정 길항제 각각의 대응하는 수용체에 대한 작용자로 작용하고 남용가능성이 있는 물질의 조합, 특히 니코틴 남용 치료를 위한 메카밀라민 및 니콘틴의 조합을 특허청구하였다. 이것은 약리학적으로 적절한, 비중독성의 형태의 니코틴의 투여에 의해 (일정한 제어된 방출을 일으키는 투여형태, 특히 경피 투여 형태에 의해) 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 일부분을 활성화시킬 수 있고, 그럼으로써 니코틴에 대한 주열망을 만족시키고, 동시에 투여되는 메카밀라민에 의해 나머지 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들을 차단시킴으로써 계속된 소비를 방지할 수 있다는 생각에 기반한다. 실제로, 그러한 고정된 활성 물질 조합의 시너지 효과는 준비조사(파일럿 스타디:pilot study)에 의해 보여줄 수 있었고, 그 효과는 금연전에 메카밀라민 단독 투여에 의해서조차 향상될 수 있었다 (Drug Dev Res 1996; 38:243-56; Exp Clin Phyhopharmacol 1998; 6(3): 331-43). 그렇지만, 세개의 상III 에 대한 1998년에 보고된 결과에 따르면, 경피적으로 투여된 고정된 활성 물질 조합은 니코틴 패치보다 우수하지 않다는 것이 증명되었다. 그렇지만, 상기 문헌의 어느것도 알코올 남용을 서술하지 않았다.
Blomqvist 등은, Eur J Pharmacol 1993; 249(2): 207-13 및 Eur J Pharmacol 1997; 334 (2-3): 149-56 에서 쥐의 신경핵측위 (nucleus accumbens)내의 알코올에 의해 유도된 세포외 도파민 농도의 증가를 메카밀라민이 완전히 차단하고, 그러나 도파민 방출의 생리적으로 의미있는 수준을 손상시키지 않는다는 것을 보였다. 이것은 알코올의 도파민성 구성성분의 차단이고, 상기 기술된 기반의 문맥에서 저자는 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들에 의해 매개된 간접 영향이라고 간주하고 있다. 게다가, 상기 문헌들을 이론적인 기반으로 인용하면서, Alcohol Clin Exp Res 2002; 26: 326-31 은 알코올 또는 니코틴 남용하지 않는 건강한 발단자(proband)에 대한 시도를 기술하고 있다. 이 연구에서, 알코올 음료의 소비 두시간전에 투여된 메카밀라민은, 중추신경계를 자극하는 향정신효과를 감소시켰고 또한 추측상 알코올의 약물 동태학을 감소시킨다. 상기 세개의 문헌 어느것도 메카밀라민을 약리적 활성 물질, 특히 콜린에스테라제 억제제들 또는 니코틴 작용제들과의 조합 및/또는 동시의 투여를 언급하지 있지는 않다.
출원공개된 WO 00/35279 및 WO 00/35280 는 알코올 남용 중에서 의료 처치를 요하는 여러 조건의 치료를 위한 메카밀라민의 두개의 이성질체를 특허청구하고 있는다. 그렇지만, 이 선택권에 대해, 이들 문헌들은 생물학적 데이터를 기술하고 있지도 않고, 이 치료 목적을 위한 다른 약리적 활성 물질들과의 조합을 언급하고 있지 않다.
본 발명의 대상
상기 언급한 과학 수준에 비추어, 특히 알코올 남용의 약학이 니코틴의 습관형성 효과보다 훨씬 더 복잡하다는 점에 비추어, 당업자는 중추신경계 아세틸콜린 농도의 증가에 기인한 뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들에 간접적으로 작용하는 물질인 데옥시페가닌이, 알코올 소비 및 비 알코올 음료에 대한 알코올 선호에 관하여 메카밀라민 (뉴런의 니코틴 아세틸콜린 수용체들의 직접 억제제)과 시너지 효과를 보여줄 것이라는 것을 결코 추측할 수 없다. 놀랍게도 이것이 정확히 이 경우이다.
본 발명의 대상은 그러므로 알코올 소비를 감소시키기 위한 데옥시페가닌 및 메카밀라민의 조합된 사용이다. 처치는 두개의 활성 물질을 동시에 투여하거나, 메타밀라민 단독 투여 후 직후에 본 발명에 따른 활성 물질의 조합을 투여한 것에 의해 수행될 수 있다.
실시예
1:
알코올 선호
쥐에서
알코올 소비 및 알코올 선호의 감소
핀란드에서 육종된 "AA" 변종 쥐는 유전적으로 알코올에 대한 선호가 결정되었다. 이것은 동물에 알코올 예비 처치가 없는 경우에서 조차, 자유선택이 주어진 경우, 갈증해소를 위해 알코올 없는 액체보다 알코올 함유 액체를 더 선호한다는 뜻이다. 그러므로 이 변종은 알코올의 약학의 많은 연구에 사용되어 왔고, 특징이 극히 잘 알려져 있다.
AA 쥐 암컷 (알코올 선호에 대해 시험되었고, 헬싱키의 Public Health Institute 에서 이용할 수 있다) 은 개별적으로 수용되었고 표준 먹이 (Altromin 1324 granulate) 에 자유롭게 접근하도록 하였고, 주변온도 24 +/- 1 ℃, 밝기/어둡기 변경이 12/12 시간이었고 (어두운 기간은 6 p.m. 에서 6 a.m 까지 지속, 각각의 우리는 두개의 동일한 음료병을 포함하고, 이것들 중 하나는 순수한 물, 또 다른 하나는 에탄올 수용액(10% v/v)을 담았다. 12 시간의 어두운 기간동안 그 동물들은 음료병들에 접근을 했고, 이 기간동안 두개의 용액중에서 자유 선택을 하였다. 이 동물들이 우리내에서 특정 위치에 적응하는 것을 방지하기 위해서, 병의 위치는 매일 변화시켰다. 이 테스트를 시작하기 전에, 전체적으로 일정한 알코올 및 물의 소비가 보장되는 적응기를 주었다.
데옥시페가닌 염산염(하기에서는 "DOP" 로 칭함)은 Institute for the Pharmacology of Plants (타쉬칸트, 우즈베키스탄)로부터 구하였고, LTS Lohmann Therapie-Systeme (안데르나흐, 독일) 회사로부터 동일성과 순도를 검사한 후 공급되었다. 메카밀라민은 Sigma-Aldrich GmbH (뮌헨)에서 상업적 제조로서 구입하였다.
테스트되는 동물의 처치는 항상 어두운 기간이 시작되기 직전에 실시하였다. 메카밀라민은 0.9% 식염수에 용해되었고, 체중 kg 당 5 ml 이 복강내 주사로 투여되었다. DOP는 프로방(probang)에 의해 10 ml/kg 의 양이 수용액으로 적용되었다.
조합 처치의 경우, 투여는 10분 미만의 기간내에 시행되었다. 처치 없는 2일의 기간이 항상 다음 처치일 전 및 처치일 후에 넣어졌다.
기록된 매개변수는 알코올 소비, 물소비 및 먹이의 소비(각각 그람), 그리고 알코올 선호가 하기 식을 사용하여 계산되었다:
알코올 선호 % = (알코올 함유 음료 용액의 소비 x 100) / (총 유체 소비)
목표된 매개변수는 각각의 경우에 처치에 뒤이은 어두운 기간동안 추적되었고, 중간 결과가 최초 4시간후에 기록되었고 최종 결과가 12시간후에 기록되었다. 테스트 데이터의 통계적인 평가는 종속 수치들에 대해 t-테스트를 수행하였다. 알코올 소비 및 알코올 선호에 대한 결과는 도 1 및 2, 표1 및 2 에 요약되었다.
| 알코올 선호 (%) | ||||
| 처치 | 4 시간 이후 | 8 시간 이후 | 총계 | |
| 시도 1 | DOP 20 mg/kg | 57.4 ± 7.1 | 82.0 ± 4.0 | 70.5 ± 4.5 |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.0 mg/kg | 43.3 ± 6.5 *) | 66.9 ± 5.7 *) | 69.4 ± 5.8 *) | |
| 시도 2 | DOP 20 mg/kg | 55.6 ± 7.6 | 88.0 ± 2.1 | 72.7 ± 4.3 |
| Mec 1 mg/kg | 85.3 ± 4.2 | 87.8 ± 3.1 | 86.3 ± 2.6 | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.5 mg/kg | 47.2 ± 8.2 | 76.5 ± 6.3 | 66.6 ± 6.8 | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.0 mg/kg | 47.7 ± 10.1 | 71.7 ± 6.5 *) | 61.1 ± 6.5 *) | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 0.75 mg/kg | 54.8 ± 7.7 | 79.6 ± 5.8 | 71.6 ± 5.3 | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 0.5 mg/kg | 59.6 ± 7.3 | 80.9 ± 4.2 | 72.8 ± 4.1 | |
*) 각각의 시도에서 DOP 20 mg/kg 에 비교한 유의차 (p<0.05)
20 mg/kg p.o.의 경구 투여로, DOP는 알코올 소비 및 알코올 선호를, 바람직하게는 투여후 최초 4시간내에 낮추었다. 메카밀라민 (1 mg/kg i.p.)은 단독으로 투여시 아무런 효과가 없었으나, 두 매개변수 모두에서 DOP의 효과를 강화하였다. 적은 투여량의 메카밀라민 (0.5, 각각 0.75 mg/kg i.p.) 은 알코올에 관해 효과가 없었던 반면, 강화 효과는 메카밀라민 투여량을 1.5 mg/kg i.p. 로 높여도 더 증가되지 않았다 (표 1 및 2).
| 소비된 알코올 용액 (그람) | ||||
| 처치 | 4시간 이후 | 8시간 이후 | 총 | |
| 시도 1 | DOP 20 mg/kg | 5.2 ± 0.6 | 10.2 ± 0.6 | 15.4 ± 1.1 |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.0 mg/kg | 2.3 ± 0.3 **) | 7.9 ± 0.07 **) | 10.2 ± 0.9 **) | |
| 시도 2 | DOP 20 mg/kg | 5.8 ± 0.6 | 10.7 ± 0.5 | 16.6 ± 0.6 |
| Mec 1 mg/kg | 5.4 ± 0.5 | 10.1 ± 0.4 | 15.5 ± 0.5 | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.5 mg/kg | 2.6 ± 0.4 **) | 8.5 ± 0.7 **) | 11.1 ± 1.0 *) | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 1.0 mg/kg | 2.8 ± 0.5 **) | 7.6 ± 0.8 **) | 10.4 ± 1.0 **) | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 0.75 mg/kg | 3.4 ± 0.6 | 10.6 ± 1.1 | 14.1 ± 1.2 | |
| DOP 20 mg/kg + Mec 0.5 mg/kg | 3.7 ± 0.5 | 9.9 ± 0.6 | 13.6 ± 0.6 | |
**) 각각의 시도에서 DOP 20 mg/kg 에 비교한 높은 유의차 (p<0.01 또는 p<0.001)
본 발명에 따른 투여 및 처치의 형태
본 발명에 따른 투여는 두개의 활성 물질의 고정된 조합을 갖는 약제의 단독 형태일 수 있고, 또는 활성 물질들을 별개 형태의 투여에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 데옥시페가닌-HCl의 투여는 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고, 이 경우 일일 투여량은 50 내지 750 mg 일수 있고, 100 내지 400 mg의 일일 투여량이 바람직한데, 이것은 임의의 횟수로 분할할 수 있다. 또한 지연된 방출을 갖는 경구 및 비경구 투여 형태 뿐 아니라 데옥시페가닌을 포함하는 경피 치료 시스템을 이용하는 것이 가능하다 (독일 특허 DE-199 06 974 및 그 공개 WO 00/48600 및 그로부터 유래된 EP-1 154 776 에서 특허청구); 바람직한 일일 투여량은 50 내지 250 mg이고, 단일양으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 메카밀라민의 투여는 구강경로를 통하여 수행될수 있는데, 예를 들면, Inversin™ (Targacept, Inc., USA; 2.5 mg 의 라세미 메카밀라민 염산염을 포함하는 정제)의 제조 형태; 일일 투여량은 2.5 - 20 mg, 이때 바람직하게는 일일 투여량 2.5 - 7.5 mg. 또한 기존의 생약 방법에 따라 처방된 지연되어 방출되는 경피 시스템 또는 구강 투여 형태가 또한 사용가능하다; 이 경우 일일 복용량은 0.5 - 10 mg 이고, 바람직하게는 단일양으로 투여되는 것이다.
본 발명에 의하면, 데옥시페가닌 및 메카밀라민의 투여는 두개의 활성 물질의 고정된 조합을 함유하는 약제의 형태로 수행될 수 있는데, 이것은 투여의 양식에 따라 데옥시페가닌의 일일 복용량이 50 - 750 mg 일 수 있고 메타밀라민의 일일 복용량은 0.5 - 20 mg 일 수 있다.
당 업자에게는 이러한 나열은 오직 실시예에 의하고, 어떠한 경우에도 상기-기술된 화합물의 알려진 유도체의 사용을 제외하지는 않는다는 것은 말할 필요가 없다. 그래서, 데옥시페가닌의 염산염대신에, 다른 생리학적으로 허용되는 염 또는 첨가 화합물을 사용하는 것이 또한 가능하고, 특정 투여형태에서, 유리 염기가 특히 경피 조제에 대해 사용된다. 마찬가지로, 데옥시페가닌 대신에 문헌에 이제까지 기술된 그것의 유도체를, 그들이 콜린에스테라아제 억제제인 한 사용할 수 있다. 이것은 7-브로모데옥시페가닌 (Synthetic Communs . 25(4), 569-572 (1995) 에 기재됨), 7-할로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-브로모-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-클로로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-플루오로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 및 7-아이오도-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌 (Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996) 에 기재됨), 뿐만 아니라 데옥시페가닌의 유도체(Ind. J. Chem . 24B, 789-790 (1985) 에 기재됨)를 포함한다; 그렇지만 무엇보다도 더 오래된 문헌에서는 데옥시페가닌은 종종 데옥시바시신의 이름으로 불렸다는 것을 기억해야 한다.
메카밀라민의 경우, 인베르신(Inversine)의 이름으로 판매되는 라세미체뿐만 아니라, WO 00/35279 및 WO 00/35280 에 기술된 두개의 이성질체의 각각의 하나, 또한 각각의 약리적으로 허용되는 염 및 첨가 화합물들은 본 발명에 따른 투여형태를 생산하는 데 사용될 수 있다. "염"이라는 용어는, 주로 할로겐 산; 및 타르타르산 (타르타레이트), 숙신산 (숙시네이트), 말레인산 (말레인산염) 등과 같은 단순한 유기산에 의한 발명의 화합물의 염을 의미하는 것으로 이해되지만, 오로지 그것만 의미하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 의하면, 상기 기술된 데옥시페가닌 및 메카밀라민의 조합으로의 처치는 오로지 라세미 메카밀라민 또는 그것의 각각의 이성질체로의 처치가 선행될 수 있는데, 그것은 0.5 와 20 mg 사이의 일일 투여량으로 수행되고 1일 내지 5일간 지속될 수 있다.
3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카밀라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나의 조합의 투여를 위한 본 발명에 따른 약제 형태는 하기 첨가제의 하나 이상을 포함할 수 있다:
- 산화방지제, 시너지작용제, 안정제;
- 방부제;
- 맛 교정약(taste corrigents);
- 용매, 용해제;
- 표면-활성제(surface-active agents) (유화제, 용해제, 습윤제, 거폼제거제);
- 점성 및 경도(consistency) 영향제, 겔화제;
- 흡수촉진제;
- 흡착제, 습윤제, 윤활제;
- 분해 및 용해 영향제, 충전제 (증량제), 펩티드화효소(peptizers);
- 방출지연제.
이러한 나열은 완성된 것이 아니다; 적절한 생리적으로 허용되는 물질들은 당업자에 알려져 있다
3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나를 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 함께 투여하는 것은 경구 또는 비경구 경로를 통하여 일어날 수 있다. 경구 투여의 경우에 정제, 코팅된 정제 또는 로젠지(lozenges)와 같은 알려진 투여 형태의 약제를 생산할 수 있다. 이와는 별도로, 액체 또는 반 액체 투여 형태도 또한 적합하다; 이 경우 활성 물질은 용액 또는 현탁액으로 존재한다. 물, 수성 배지 또는 약리적으로 허용되는 기름 (야채 또는 광유(mineral oil))이 용매 또는 현탁용제로 이용될 수 있다.
바람직하게는, 3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합을 포함하는 약제는 데포(depot) 약제로 조제되는 것인데, 이것은 이들 활성 물질을 연장된 기간 동안 제어된 방법으로 생물체에 전달할 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합의 투여는 또한 비경구 경로를 통하여 일어날 수 있다. 이 목적을 위하여, 경피 또는 점막 통과 투여 형태가 3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나를 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합의 투여에 사용될 수 있는데, 특별한 장점으로, 특히 접착 경피 치료 시스템 (활성 물질 패치)이 발명의 투여에 사용될 수 있다.
또 하나의 장점은, 부적절한 이용은 경구 투여 형태보다 비경구 투여 형태의 경우가 더 어렵다는 점이다. 미리 정해진 활성물질-방출표면 및 정해진 방출 속도때문에 환자에 대한 과다 투여를 대부분 방지할 수 있다. 또한 경피 투여 형태는 매우 유리한데 또 다른 속성, 예를 들면 일차 통과 효과(first pass effect)를 피하거나 또는 더 좋은, 더 일정한 혈중 농도 제어를 가능하게 하는 것 등 때문이다.
3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합을 포함하는 그러한 경피 시스템은 보통 활성 물질을 포함하는 압력 민감 접착 폴리머 매트릭스를 포함하는데, 이 매트릭스는 피부를 면하지 않는 쪽이 활성 물질 불 투과성 백킹층으로 덮혀 있고, 활성 물질 불투과성 백킹층 및 그것의 접착, 활성 물질 방출 표면은 적용 전에 탈착 가능한 보호층으로 덮혀 있다.
그러한 시스템의 생산 및 생산에 사용되는 기본 물질들 및 보조 물질이 원칙적으로 당업자에 알려져 있다; 그러한 경피 치료 시스템의 구조가, 예를 들면, 독일 특허 DE 33 15 272 및 DE 38 43 239, 또는 미국 특허 4 769 028, 5,089 267, 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 및 4 031 894에 기술되어 있다.
발명의 활성 물질 조합의 투여를 위한 패치 형태의 경피 치료 시스템의 또 하나의 실시 태양으로서, 소위 말하는 저수지 시스템이 고려될 수 있는데, 이때 활성 물질은 가방에 들어있는데, 이것은 최소한 활성 물질 투과성인 막으로 구성된 피부쪽에 존재한다.
3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합은 알코올 소비를 감소시키기 위해 알코올 의존뿐 아니라 건강에 해로운 알코올 소비의 치료에 사용될 수 있다
3-데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와 메카말라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나와의 조합은 특히 알코올 소비를 줄이기 위해 알코올 남용 및/또는 알코올 의존의 치료를 위한 약제를 생산하는데 이용될 수 있다.
Claims (15)
- 알코올 남용 및/또는 알코올 의존을 처치하기 위한 약제의 생산을 위한 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나 및 메카밀라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나로 구성되는 활성 물질 조합.
- 제1항에 있어서, 데옥시페가닌의 약리적으로 허용되는 유도체가 데옥시페가닌 염산염, 7-브로모데옥시페가닌, 7-브로모-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-클로로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌, 7-플루오로-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌 및 7-아이오도-6-히드록시-5-메톡시데옥시페가닌 으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 메카밀라민의 약리적으로 허용되는 유도체가 할로겐 산; 또는 타르타르산, 숙신산, 말레인산 등과 같은 단순한 유기산에 의한 메카밀라민의 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 메카밀라민이 두 이성질체의 라세미혼합물의 형태 또는 두개의 이성질체 중 하나의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나 및 메카밀라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나에 대한 조합 투여 처방의 형태인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나 및 메카밀라민 또는 그것의 약리적으로 허용되는 유도체들 중의 하나에 대한 따로따로 투여하는 처방의 형태인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 또는 비경구적으로 ,바람직하게는 경피적으로 투여되는 투여 처방의 형태인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제7항에 있어서, 그것이 데포 효과(depot effect)를 갖는 약제의 형태인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여의 투여 형태의 경우에 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 염들의 하나의 일일 투여량이 50 내지 750 mg, 바람직하게는 100 내지 400 mg 인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경피 투여의 투여 형태의 경우에 데옥시페가닌 또는 그것의 약리적으로 허용되는 염들의 하나의 일일 복용량이 50 내지 250 mg 인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여의 투여 형태의 경우에 메카밀라민의 일일 복용량이 2.5 내지 20 mg, 바람직하게는 2.5 내지 7.5 mg 인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지연된 방출의 투여 형태의 경우에 메카밀라민의 일일 투여량이 0.5 내지 10 mg 인 것을 특징으로 하는 활성 물질 조합.
- 알코올 남용 및/또는 알코올 의존의 처치를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 활성 물질 조합의 용도.
- 알코올 남용 및/또는 알코올 의존을 처치하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 활성 물질 조합을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 활성 물질 조합의 투여는 메카밀라민의 예비처치에 의해 선행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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