DE69633016T2

DE69633016T2 - Optisch reines (-) norcisaprid zur behandlung von krankheiten des verdauungstrakt

Info

Publication number: DE69633016T2
Application number: DE69633016T
Authority: DE
Inventors: R. John MCCULLOUGH; K. A. Aberg
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2004-12-23
Anticipated expiration: 2016-05-18
Also published as: PT831821E; JPH11510477A; ES2276194T3; AU720407B2; ATE352304T1; AU5753396A; EP1462104B1; US6156770A; EP1462104A1; US6313144B1; ES2222480T3; EP0831821B1; CA2224005A1; WO1996040133A1; DE69633016D1; DE69636877T2; DE69636877D1; EP0831821A1; ATE271870T1; US5877189A

Description

Diese Erfindung betrifft neuartige Zusammensetzungen aus Stoffen, die optisch reines (–)-Norcisaprid enthalten. Diese Zusammensetzungen zeigen eine starke Wirkung bei der Behandlung einer gastroösophagealer Refluxkrankheit bei gleichzeitiger erheblicher Reduktion der mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen wie z. B. Diarrhoe (Durchfall), Bauchkrämpfe, Kardiadepression, Erhöhungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Außerdem sind diese neuartigen Zusammensetzungen aus Stoffen, die optisch reines (–)-Norcisaprid enthalten, einsetzbar zur Behandlung von Erbrechen und etwaigen anderen Zuständen, die mit der Aktivität von (–)-Norcisaprid als ein prokinetisches Mittel in Verbindung stehen können, wie z. B. Dyspepsie, Gastroparese (Magenlähmung), Konstipation (Verstopfung) und Pseudo-Darmverschlüssen, wobei sie gleichzeitig die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen ganz erheblich reduzieren. Ebenso beschrieben werden (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorgenannten Zustände beim Menschen bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der mit Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen durch die Verabreichung des (–)-Isomers von Norcisaprid an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Desweiteren werden beschrieben (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen für den Einsatz in Verfahren zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen im Menschen durch gleichzeitige Verabreichung von optisch reinem (–)-Norcisaprid und einem anderen Therapeutikum, wobei die mit der Verabreichung von Cisaprid und einem Therapeutikum einhergehenden abträglichen Wirkungen überraschenderweise vermieden werden.
Die wirksame Verbindung dieser Zusammensetzungen ist ein optisch reines Isomer eines metabolischen Derivats von Cisaprid, wie es beschrieben ist in Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988 und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403–409, 1988.
Chemisch gesehen ist die wirksame Verbindung der hier beschriebenen Zusammensetzungen das (–)-Isomer des metabolischen Derivats von cis-4-Amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamids (im folgenden „Cisaprid" genannt), bekannt als 4-Amino-5-chloro-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, im folgenden „(–)-Norcisaprid" genannt. Der Terminus „(–)-Isomer von Norcisaprid" und insbesondere der Terminus „(–)-Norcisaprid" umfassen optisch reines (–)-Norcisaprid und im wesentlichen optisch reines (–)-Norcisaprid. Entsprechend gilt, dass sich die Begriffe „racemisches Cisaprid", „racemisches Norcisaprid" oder „Racemform von Cisaprid" oder „Racemform von Norcisaprid" auf die cis-diastereomeren Racemate beziehen.
Cisaprid ist im Handel nur erhältlich als racemische 1 : 1-Mischung des cis-diastereomeren Racemats, auch bekannt als „Prepulsid^TM". Cisaprid ist nur erhältlich als ein Gemisch optischer Isomere, Enantiomere genannt, d. h. als eine Gemisch von cis-(+)- und cis-(–)-Cisaprid.
Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d. h. sie besitzen die Fähigkeit, die Schwingungsebene des linear polarisierten Lichts zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung bedient man sich der Präfixe D und L oder R und S, um die absolute Konfiguration des Moleküls um seine(n) chiralen Mittelpunkte) zu bezeichnen. Die Präfixe d- und l- oder (+) und (–) werden benutzt, um die Drehrichtung des linear polarisierten Lichts durch die Verbindung zu beschreiben, wobei (–) oder l besagen, dass die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+) oder d ist rechtsdrehend. Bei bekannter chemischer Struktur sind diese Verbindungen, auch Stereoisomere bezeichnet, bis auf die Tatsache identisch, daß sie sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Ein spezifisches Stereoisomer kann auch Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch solcher Isomere wird häufig auch Enantiomerengemisch oder Racemform genannt.
Stereochemische Reinheit ist von großer Bedeutung auf pharmazeutischem Gebiet, wo 12 von den 20 meistverordneten Arzneimitteln Chiralität zeigen. Ein typisches Beispiel stellt die L-Form des Beta-Ganglienblockers Propanolol dar, das bekanntermaßen um ein Hundertfaches stärker als das D-Enantiomer ist.
Die US-amerikanischen Patente Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896 (zusammengenommen „Van Daele" bezeichnet) beschreiben N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)Benzamide einschließlich der cis- und trans-diastereomeren Racemate von Cisaprid. Van Daele offenbart, dass diese Verbindungen, die pharmazeutisch annehmbaren sauren Additionssalze sowie die stereochemischen isomeren Formen derselben, die Motilität des gastrointestinalen Systems stimulieren. Van Daele stellt fest, dass die diastereomeren Racemate dieser Verbindungen durch herkömmliche Verfahren getrennt gewonnen werden können und dass diese diastereomeren Racemate weiter aufgetrennt werden können in ihre optischen Isomere. Van Daele berichtet außerdem, dass die „niedrigste wirksame Konzentration, bei der eine erhebliche Stimulation der Acetylcholin-Freisetzung verzeichnet werden kann" im Falle von cis(+)- und cis(–)-Cisaprid bei 0,01 mg/l bzw. 0,04 mg/l liegt und dass die „niedrigste wirksame Dosis, bei der entgegengesetzte Wirkungen der dopamin-induzierten Gastro-Relaxation beobachtet werden", für cis(+)- wie auch cis(–)-Cisaprid bei 0,63 mg/l liegt. Van Daele lehrt daher, dass cis(+)- und cis(–)-Cisaprid ungefähr identische pharmakologische Profile besitzen.
Cisapride ist ein Vertreter einer Klasse von Verbindungen, die als Benzamid-Derivate bekannt sind und deren übergeordnete Verbindung Metoclopramid ist (Siehe: Schapira et al., Acta Gastroenterolog. Belg. LIII: S. 446–457, 1990). Als Klasse verfügen diese Benzamid-Derivate über mehrere herausragende pharmakologische Wirkungen. Die herausragenden pharmakologischen Wirkungen der Benzamid-Derivate beruhen auf deren Auswirkungen auf die neuronalen Systeme, die durch den Neurotransmitter Serotonin moduliert werden. Die Rolle des Serotonins und somit die Pharmakologie der Benzamid-Derivate wird seit vielen Jahren in einer Vielzahl von Zuständen impliziert (Siehe Phillis, J. W., „The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al., Annual Rev. of Pharmacology and Therapeutics 30: S. 307–348, 1990). D. h., die Forschungen haben sich darauf konzentriert, die Produktions- und Speicherorte des Serotonins sowie die Stellen der Serotonin-Rezeptoren im menschlichen Körper zu lokalisieren, um den Zusammenhang zwischen diesen Stellen und verschiedenen Krankheitsstadien oder -zuständen zu bestimmen.
Diesbezüglich wurde festgestellt, dass ein wichtiger Serotonin-Produktions- und -Speicherort die enterochromaffine Zelle der gastrointestinalen Schleimhaut ist. Man hat ebenso herausgefunden, dass Serotonin eine starke stimulierende Wirkung auf die Darmtätigkeit besitzt, indem es den glatten Darmmuskel stimuliert, die Darmpassage beschleunigt sowie die Absorptionszeit verkürzt, wie im Falle von Diarrhoe. Diese stimulierende Wirkung wird auch in Verbindung gebracht mit Übelkeit (Nausea) und Erbrechen.
Wegen ihrer modulierenden Wirkung auf das neuronale Serotonin-System im Magen-Darm-Trakt sind viele der Benzamid-Derivate wirksame Antiemetika und werden häufig eingesetzt, um das Erbrechen während einer Chemotherapie oder Strahlentherapie zur Behandlung von Krebs in den Griff zu bekommen, insbesondere wenn hohe emetogene Verbindungen wie z. B. Cisplatin zum Einsatz kommen (Siehe: Costall et al., Neuropharmacology 26: S. 1321–1326, 1987). Diese Wirkung ist fast mit Sicherheit das Ergebnis der Fähigkeit der Verbindungen, die Wirkungen von Serotonin (5HT) an bestimmten Wirkungsorten, 5HT3-Rezeptoren genannt, zu blockieren, die in der Fachliteratur als Serotonin-M-Rezeptoren bezeichnet werden (Siehe Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: S. 385–386, 1989). Eine Chemo- und/oder Strahlentherapie kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen durch die Freisetzung von Serotonin aus zerstörten enterochromaffinen Zellen im Magen-Darm-Trakt. Die Freisetzung des Neurotransmitters Serotonin stimuliert sowohl afferente Vagalnervenfasern (und löst dadurch den Brechreflex aus) als auch Serotonin-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area-Postrema-Region des Gehirns. Der anatomische Ort dieser Wirkung der Benzamid-Derivate und die Frage, ob diese Wirkung zentral (ZNS), peripher oder eine Kombination der beiden ist, bleibt unbeantwortet (Siehe: Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: S. 586– 588, 1988). Cisaprid, genauso wie die anderen Benzamid-Derivate, kann ein wirksames Antiemetikum sein aufgrund seiner Fähigkeit, die Wirkung des Serotonins am 5HT3-Rezeptor zu modulieren.
Eine zweite herausragende Wirkung der Benzamid-Derivate besteht in der Steigerung der Tätigkeit des glatten Magen-Darm-Muskels vom Ösophagus durch den benachbarten Dünndarm, wodurch die Passage durch die Speiseröhre und den Dünndarm beschleunigt und somit eine Magenentleerung erleichtert und der Sphinkter-Tonus der unteren Speiseröhre erhöht werden (Siehe: Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: S. 313–316 (1988). Wenngleich auch die Benzamid-Derivate per se keine Agonisten der Cholinergikum-Rezeptoren sind, können die vorgenannten Wirkungen auf den glatten Muskel durch Muskarinrezeptor-Blocker wie z. B. Atropin oder Inhibitoren neuronaler Transmissionen wie z. B. vom Tetrodotoxin-Typ, die die Natriumkanäle blockieren, blockiert werden (Siehe: Fernandez und Massingham, Life Sci. 36: S. 1–14, 1985). Eine ähnliche Blockiertätigkeit wurde für die kontraktilen Wirkungen von Serotonin im Dünndarm berichtet (Siehe: Craig and Clarke, Brit. J. Pharmacol., 96: 247P. 198)). Es wird weitläufig angenommen, dass die primären Wirkungen der Benzamid-Abkömmlinge auf den glatten Muskel das Ergebnis einer agonistischen Wirkung auf eine neue Klasse von Serotonin-Rezeptoren darstellen, die als 5HT4-Rezeptoren bezeichnet werden und die auf Interneuronen im myenteren Plexus der Darmwand angesiedelt sind (Siehe Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: S. 385–386, 1989 und Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989). Eine Aktivierung dieser Rezeptoren erhöht folglich die Freisetzung von Acetylcholin aus Nervenenden des Parasympatikus, die in der Nähe von Fasern des umgebenen glatten Muskels sitzen, und es ist die Kombination von Acetylcholin mit seinen Rezeptoren auf glatten Muskelmembranen, die den eigentlichen Auslöser für die Kontraktion des Muskels darstellt.
Cisaprid besitzt ähnliche Eigenschaften wie Metoclopramid, jedoch fehlt ihm die Dopaminrezeptor-Blockierwirkung (Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045–1046, 1984) und beschleunigt es die Motilität im Kolon sowie in den unteren Zonen des Verdauungstrakts (Siehe: Milo, Curr. Therap. Res. 36: S. 1053–1062, 1984). Die auf den Darm bezogenen Wirkungen jedoch können nicht vollständig durch Atropin blockiert werden und können somit, zumindest teilweise, eine direkte Wirkung des Arzneimittels darstellen (Siehe: Schurkes et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234: S. 775–783, 1985). Setzt man kultivierte Mäuseembryo-Colliculi-Neuronen und cAMP-Generierung gleich dem Ende für die Bezeichnung der 5HT4-Aktivität, dann betrug die EC50-Konzentration von racemischem Cisaprid 7 × 10^–4 M (Siehe: Dumuis et al., N. S Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989). Arzneimittel dieser Klasse berühren nicht die Magensäuresekretion und verfügen über veränderliche Wirkungen auf die Kolonmotilität. (Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045–1046, 1984 und Milo, Curr. Therap. Res. 36-1062, 1984).
Cisaprid wird derzeit primär zur Behandlung der gastroösophagen Refluxkrankheit eingesetzt. Diese Krankheit ist definiert als der Rückfluß des Mageninhalts in die Speiseröhre. Eine der wichtigsten Faktoren in der Pathogenese des gastroösophagen Reflux ist eine Absenkung der Druckbarriere infolge des Versagens des unteren Speiseröhren-Sphinkters. Zu einem Versagen des Speiseröhren-Sphinkters kann es kommen infolge eines niedrigen Basaldrucks, einer Sphinkter-Relaxation oder aufgrund eines unkompensierten Anstiegs des intragastrischen Drucks. Andere Faktoren in der Pathogenese der Krankheit sind Magenentleerung, unzureichende Befreiung der Speiseröhre infolge einer herabgesetzten Perestaltik und der ätzenden Eigenschaft des Rückflussmaterials, das die Speiseröhrenschleimhaut schädigen kann. Cisaprid soll die Anti-Reflux-Barriere stärken und die Speiseröhrenbefreiung verbessern durch Erhöhung des Drucks des unteren Speiseröhren-Sphinkters und durch Verbesserung der perestaltischen Kontraktionen.
Wegen seiner Wirkung als ein prokinetisches Mittel kann Cisaprid auch brauchbar sein als Mittel zur Behandlung von Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativem Darmverschluß und Pseudo-Darmobstruktion.
Dyspepsie bezeichnet einen Zustand, der durch eine Hemmung des Verdauungsvermögens oder der Verdauungsfunktion gekennzeichnet ist und der als Symptom einer primären Fehlfunktion im Magen-Darm-Trakt oder als Komplikation infolge anderer Störungen wie Blinddarmentzündung, Gallenblasenstörungen oder Fehlernährung auftreten kann. Bei Gastroparese handelt es sich um eine Lähmung des Magens als Folge einer motorischen Anomalität im Magen oder als Komplikation bei Krankheiten wie Diabetes, progressive systemische Sklerose, nervöse Anorexie oder myotone Dystrophie. Mit Konstipation wird ein Zustand bezeichnet, der gekennzeichnet ist durch seltene oder schwierige Stuhlentleerung als Folge von Zuständen wie fehlender Darmmuskeltonus oder Darmlähmung. Unter postoperativem Darmverschluß ist eine Obstruktion im Darm als Folge einer Unterbrechung des Muskeltonus nach einem operativen Eingriff zu verstehen. Pseudo-Darmobstruktion bezeichnet einen Zustand, der gekennzeichnet ist durch Verstopfung, Kolikschmerzen und Erbrechen jedoch ohne Anzeichen einer körperlichen Obstruktion.
Man hat festgestellt, dass die gleichzeitige Gabe von Cisaprid und einem anderen Therapeutikum Probleme dahingehend hervorruft, dass der Cisaprid-Stoffwechsel durch die Leber blockiert wird. Ketoconazol beispielsweise zeigt eine deutliche Wirkung auf die Kinetik von Cisaprid, was aus der Blockierung der metabolischen Eliminierung von Cisaprid herrührt und einen achtfachen Anstieg der stationären Plasmakonzentrationen nach sich zieht. (Siehe: Lavrijsen, K., et al. „The Role of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of Cisapride in the Human Liver Microsomes and In-vitro und In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs", Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgien.) Die Arzneimittel-Wechselwirkungen zwischen Cisaprid und einem anderen Therapeutikum können das Herz und den Kreislauf betreffende Wirkungen potenzieren, z. B. die Cardiotoxizität. Diese Potenzierung tritt dann ein, wenn andere im Körper des Patienten befindliche Arzneimittel mit dem Stoffwechsel von racemischem Cisaprid in Wechselwirkung treten und dadurch racemisches Cisaprid im Körper aufbauen. Diese Arzneimittel-Wechselwirkungen stellen einem deutlichen Rückschlag für den Einsatz von Cisaprid dar; insbesondere weil racemisches Cisaprid oft vor, während oder unmittelbar nach einem Therapeutikum zum Einsatz kommt.
Außerdem hat man festgestellt, dass die Verabreichung von Cisaprid an Menschen abträgliche Wirkungen nach sich zieht, so u. a. Tachycardie, ZNS-Störungen, erhöhter systolischer Blutdruck, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Diarrhoe, Bauchkrämpfe und Kardiadepression. Desweiteren wurde berichtet, dass die intravenöse Verabreichung von racemischem Cisaprid das Auftreten zusätzlicher abträglicher (Neben-)Wirkungen nach sich ziehen kann, die nach oraler Gabe von racemischem Cisaprid nicht festgestellt worden sind. (Siehe: Stacher et al., Digestive Diseases and Sciences 32(11): S. 1223–1230 (1987)).
Cisaprid wird nach oraler Verabreichung an Menschen zwar fast vollständig absorbiert, jedoch beträgt die Bioverfügbarkeit der Ausgangskomponente nur 40–50% wegen des schnellen Stoffwechsels in der Leber bei der ersten Passage („first pass metabolism") (Siehe: Van Peer et al., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride. Protokoll eines Symposiums in Frankfurt. November 1986. Johnson A. G. und Lux., G. Hrsg.. Excerpta Medica, Amsterdam, S. 23–29 (1988)). Über 90% einer Cisaprid-Dosis wird hauptsächlich metabolisiert durch oxidative N-Dealkylierung am Piperidin-Stickstoff oder durch aromatische Hydroxylierung entweder an den 4-Fluorophenoxy- oder den Benzamid-Ringen. Es die Piperidinylbenzamid-Hälfte des metabolisierten Cisaprids, die als Norcisaprid identifiert wird. (Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988 und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403–409, 1988). Der Stoffwechselabbau von Cisaprid zu Norcisaprid verläuft vermutlich wie im folgenden dargestellt:
Norcisaprid ist der Harn-Hauptmetabolit mit einem Anteil von 50–80% des im Harn von Menschen 72 Stunden nach Verabreichung nachgewiesenen Arzneimittels (Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug. Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988). Eine kurze Wirkungsdauer, wie im Falle von Cisaprid beobachtet, lässt sich oft mit sprunghaften pharmakologischen Wirkungen nach oraler Verabreichung von Verbindungen in Zusammenhang bringen.
Es gab Anstrengungen, eine Verbindung zu entwickeln, die die Vorzüge von racemischen Cisaprid besitzt, nicht jedoch die Nachteile von racemischem Cisaprid, soweit sie den Fachleuten bekannt sind, wie z. B. die obengenannten. So wird beispielsweise in der Anmeldung PCT Application WO 94-01112, veröffentlicht am 20. Januar 1994, die Verwendung des optisch reinen (–)-Isomers von Cisaprid zur Behandlung von gastroösophagem Reflux, Übelkeit und/oder Erbrechen, gastrointestinalen Motilitätsstörungen oder Störungen des zentralen Nervensystems mit dem Ziel der Vermeidung der mit racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen beschrieben.
Es wäre daher ganz besonders wünschenswert eine Verbindung zu finden, die die Vorzüge von Cisaprid aufweist, ohne jedoch die vorgenannten Nachteile zu besitzen.
Man hat nun festgestellt, dass neuartige Zusammensetzungen von Stoffen, die das optisch reine (–)-Isomer von Norcisaprid enthalten, brauchbar sind zur Behandlung von gastroösophagem Reflux und sich dabei gleichzeitig die abträglichen Wirkungen, die der Gabe von racemischem Cisaprid zugeschrieben werden, so u. a. Diarrhoe, Bauchkrämpfe, Kardiadepression und Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz, erheblich reduzieren lassen. Man hat ebenso festgestellt, dass optisch reines (–)-Norcisaprid ein wirksames Antiemetikum ist und als solches als Begleittherapie bei einer Krebsbehandlung einsetzbar ist zur Milderung von Übelkeit und Erbrechen als Folge einer Chemo- und/oder Strahlentherapie, wobei gleichzeitig die mit der Gabe von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen wesentlich reduziert werden. Ebenso hat man festgestellt, dass diese neuartigen Zusammensetzungen aus Stoffen, die optisch reines (–)-Norcisaprid enthalten, brauchbar sind im Rahmen der Behandlung von Dyspespie und solch anderen Zuständen, die mit der Aktivität von (–)-Norcisaprid als ein prokinetisches Mittel zusammenhängen können, so z. B. Gastroparese, Konstipation, postoperativer Darmverschluß, Pseudo-Darmobstruktion, während gleichzeitig die obengenannten abträglichen Wirkungen, die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid in Verbindung gebracht werden, wesentlich reduziert werden.
Diese Erfindung umfasst auch (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorgenannten Zustände beim Menschen, wobei gleichzeitig die abträglichen Wirkungen, die racemischem Cisaprid zugeschrieben werden, durch die Verabreichung des optisch reinen (–)-Isomers von Norcisaprid wesentlich reduziert werden. Diese Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen, die eine verbesserte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu racemischem Cisaprid aufzeigen, und dies unabhängig von der Applikationsart. Desweiteren umfasst diese Erfindung Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheitszuständen beim Menschen, da sie den unerwarteten Vorzug besitzt, optisch reines (–)-Norcisaprid zusammen mit einem weiteren Therapeutikum ohne die inhibitorischen Wirkungen verabreichen zu können, die mit der gleichzeitigen Verabreichung von Cisaprid und einem anderen therapeutischen Mittel in Verbindung gebracht werden, wie z. B. schädigende Arzneimittel-Wechselwirkungen.
Die Verwendung von optisch reinem (–)-Norcisaprid ist, so hat man festgestellt, der Verwendung von racemischem Cisaprid, racemischem Norcisaprid oder optisch reinem (–)-Cisaprid zur Behandlung der vorgenannten Krankheitszustände überlegen.
Diese Erfindung umfasst (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer gastroösophagen Refluxkrankheit beim Menschen bei gleichzeitiger Reduzierung der mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden Neigung zu abträglichen Wirkungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das im wesentlich frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an Menschen, die einer solchen Behandlung bedürfen, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um die Refluxkrankheit zu lindern, und zugleich unzureichend ist, um besagte mit Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen hervorzurufen.
Diese Erfindung umfasst auch eine Zusammensetzung zur Behandlung eines Menschen, der unter gastroösophagem Reflux leidet, umfassend eine wirksame Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um diese Refluxkrankheit zu lindern, und zugleich unzureichend ist, um besagte mit racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen hervorzurufen.
Diese Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Auslösung einer antiemetischen Wirkung beim Menschen bei gleichzeitiger Reduzierung der mit der Verabreichung von racemischem Norcisaprid einhergehenden Wahrscheinlichkeit von abträglichen Wirkungen, wobei das Verfahren beinhaltet, dass ein Mensch, der eine derartige antiemetische Therapie benötigt, eine wirksame Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon erhält, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um Übelkeit und Erbrechen zu lindern, aber unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen, die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehen, hervorzurufen.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung eine antiemetische Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten, der einer antiemetischen Therapie bedarf, umfassend eine wirksame Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um Übelkeit und Erbrechen zu lindern, aber unzureichend ist, um die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen hervorzurufen.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung beinhaltet (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines durch eine gastrointestinale Motilitätsstörung beim Menschen hervorgerufenen Zustandes bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der mit der Verabreichung von Cisaprid einhergehenden Wahrscheinlichkeit von abträglichen Wirkungen, wobei das Verfahren beinhaltet, dass man einem Menschen, der einer Behandlung wegen gastrointestinaler Motilitätsstörung bedarf, eine wirksame Dosis von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben verabreicht, das im wesentlichen frei von seinem Stereoisomer ist, wobei besagte Dosis ausreicht, um den besagten Zustand zu lindern, aber unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen hervorzurufen, die mit der Verabreichung von racemischem Norcisaprid einhergehen. Solche durch gastrointestinale Motilitätsstörungen in einem Menschen hervorgerufenen Zustände sind u. a. Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativer Darmverschluß sowie Pseudo-Darmobstruktion.
Desweiteren umfasst diese Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung eines Zustandes, der durch gastrointestinale Motilitätsstörungen in einem Menschen hervorgerufen werden kann, wobei diese Zusammensetzung aus einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben besteht, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Dosis ausreicht, um besagten durch gastrointestinale Motilitätsstörung hervorgerufenen Zustand zu lindern und unzureichend ist, um die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen hervorzurufen.
Diese Erfindung umfasst eine neuartige Zusammensetzung von Stoffen, die (–)-Norcisaprid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthalten, das im wesentlichen frei von seinem (+) Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Zusammensetzung eine höhere Bioverfügbarkeit der aktiven Verbindung liefert als die Racemform von Cisaprid, die Isomere von Cisaprid oder die Racemform von Norcisaprid. Die Bioverfürbarkeit von (–)-Norcisaprid ist, so hat man festgestellt, höher als die von racemischem Cisaprid, von seinen Isomeren oder von racemischem Norcisaprid, und dies unabhängig von der Applikationsform. Desweiteren werden diese neuartigen Zusammensetzungen dafür verwendet, eine Vielzahl von Zuständen wie oben beschrieben zu behandeln, bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der abträglichen Wirkungen, die durch die Verabreichung von racemischem Cisaprid hervorgerufen werden. Diese neuartigen Zusammensetzungen können wahlweise einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder eine Kombination daraus wie weiter unten beschrieben enthalten.
Die verbesserte Bioverfügbarkeit von (–)-Norcisaprid bietet ein effektiveres pharmakodynamisches Profil als racemisches Cisaprid oder racemisches Norcisaprid und eine weit effektivere Kontrolle über die in Behandlung befindliche Krankheit. So lässt sich beispielsweise eine viel effektivere Behandlung von Störungen durch die Verabreichung von (–)-Norcisaprid erreichen, da die Dosierungshäufigkeit reduziert werden kann. Dies würde z. B. die Über-Nacht-Behandlung, d. h. während der Patient schläft, erleichtern. Eine geringere Dosierungshäufigkeit ist ebenfalls dann günstig, wenn (–)-Norcisaprid prophylaktisch oder als ein Mittel zur Behandlung von Emesis bei Krebspatienten verabreicht wird.
Die hier beschriebene Erfindung umfasst daher außerdem Zusammensetzungen von (–)-Norcisaprid zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von gastroösophagem Reflux beim Menschen bei gleichzeitiger Erzielung einer höheren Bioverfügbarkeit als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid oder racemisches Norcisaprid, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an einen Menschen beinhaltet, der wegen einer derartigen Erkrankung behandlungsbedürftig ist, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge ausreicht, um besagte Refluxkrankheit zu lindern und dass besagte Menge eine höhere Bioverfügbarkeit als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Cisaprid besitzt.
Diese Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Hervorrufung einer antiemetischen Wirkung bei einem Menschen, bei gleichzeitiger Erzielung einer höheren Bioverfügbarkeit als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid oder racemisches Norcisaprid, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an einen Patienten umfaßt, der einer antiemetischen Therapie bedarf, wobei die besagte Menge ausreicht, um das Gefühl der Übelkeit und des Erbrechens zu mildern und wobei die besagte Menge eine höhere Bioverfügbarkeit besitzt als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Norcisaprid.
Diese Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Zustandes, der durch eine gastrointestinale Motilitätsstörung bei einem Menschen hervorgerufen wird, bei gleichzeitiger Erzielung einer größeren Bioverfügbarkeit als im Falle von racemischem Cisaprid, (–)-Cisaprid oder Norcisaprid, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (–)-Stereoisomer ist, an einen Patienten beinhaltet, der einer Behandlung wegen gastrointestinaler Motilitätsstörung bedarf, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge ausreicht, um besagten Zustand zu mildern und dass besagter Zustand eine größere Bioverfügbarkeit als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Norcisaprid aufweist.
Diese Erfindung umfasst zudem (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Zustände, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (–)-Stereoisomer ist, an einen Menschen, der einer Behandlung wegen eines solchen Zustandes bedarf, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge eine größere Bioverfügbarkeit als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid oder racemisches Norcisaprid-Gemisch aufweist aber nicht ausreicht, um abträgliche Wirkungen, die mit racemischem Norcisaprid einhergehen, hervorzurufen.
Diese Erfindung umfasst außerdem eine Reduzierung der cardiovaskulären Wirkungen, was durch die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid und einem anderen Therapeutikum verstärkt wird. Zwischen racemischem Cisaprid und einem anderen Therapeutikum können Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten. So können beispielsweise Therapeutika, die den Metabolismus von racemischem Cisaprid störend beeinflussen, Cisaprid dazu veranlassen, sich im Körper aufzubauen. Dieser Aufbau kann die abträglichen Herzkreislaufwirkungen hervorrufen oder fördern, die, wie man weiß, mit racemischen Cisaprid einhergehen, wie z. B. eine Cardiotoxizität. D. h., die Gegenwart von einen solchen Therapeutikum entweder aus der gleichzeitigen Verabreichung oder zeitlich versetzten Verabreichung vor oder nach der Gabe von racemischem Cisaprid kann die abträglichen Wirkungen von racemischem Cisaprid entweder hervorrufen oder fördern. Die Verwendung von (–)-Norcisaprid, so hat man überraschenderweise festgestellt, reduziert die abträglichen Wirkungen. Es wird vermutet, dass (–)- Norcisaprid die gegenläufigen Arzneimittel-Wechselwirkungen, die mit racemischem Norcisaprid auftreten, entweder indirekt oder direkt reduziert und dadurch indirekt auch abträgliche Wirkungen reduziert und zugleich die abträglichen Wirkungen von racemischem Cisaprid als solchem reduziert. D. h., (–)-Norcisaprid kann gleichzeitig verabreicht werden mit Arzneimitteln wie Ketoconazol, einem Mittel, von dem man weiß, dass es das Cytochrom-P540-System hemmt, das dafür verantwortlich ist, den Stoffwechselabbau von Cisaprid zu reduzieren, ohne die abträglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen von racemischem Cisaprid hervorzurufen oder zu verstärken.
D. h., diese Erfindung umfasst Zusammensetzungen mit (–)-Norcisaprid zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störungen beim Menschen, umfassend die Verabreichung einer (a) wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei von seinem (+) Stereoisomer ist, und (b) eines weiteren Therapeutikums an einen Menschen. Die inhibitorischen, durch gleichzeitige Verabreichung hervorgerufenen Probleme, die mit der Verabreichung von Cisaprid und einem weiteren Therapeutikum einhergehen, lassen sich durch die Verabreichung von optisch reinem (–)-Cisaprid in Kombination mit dem Therapeutikum umgehen. Daher müssen Ärzte sich nicht um die cardiotoxischen Wirkungen kümmern, wenn sie Norcisaprid mit einem anderen Arzneimittel verabreichen. Zu diesen Störungen zählen unter anderem gastroösophagealer Reflux, Übelkeit und Erbrechen, Motilitätsstörungen im Magen-Darm-Trakt oder Störungen des zentralen Nervensystems. Andere Therapeutika, die zusammen mit oder im Rahmen einer Behandlung mit (–)-Norcisaprid eingesetzt werden können, sind unter anderem antifungale, antivirale, antibakterielle, Antitumor oder Antihistamin-Mittel oder selektive Serotoninaufnahme-Inhibitoren. Beispiele für antifungale Mittel sind u. a. Ketoconazol, Itraconazol und Amphotericin B. Beispiele für antibakterielle Mittel sind u. a. Temafloxicin, Lomefloxicin, Cefadroxil und Erythromycin. Beispiele für Antivirus-Mittel sind u. a. Ribavirin, Rifampicin, AZT, DDI, Acyclovir und Ganciclovir. Beispiele für Antitumor-Mittel sind u. a. Doxorubicin und Cisplatin. Andere Mittel, die zusammen mit (–)-Norcisaprid verabreicht werden können, sind z. B., ohne darauf beschränkt zu sein, Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Fluoxetin, Ranitidin, Paracetamol, Terfenadin, Astemizol, Propanolol und andere Mittel, von denen man weiß, dass sie das Cytochrom-P450-System inhibieren.
Die Feststellung, dass Cisaprid in das zentrale Nervensystem eindringt und sich an 5HT4-Rezeptoren bindet, weist darauf hin, dass Cisaprid zentral-vermittelte Wirkungen haben kann. Wie Dumuis et al. in NS. Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989 aufgezeigen, ist Cisaprid ein potenter Ligand an 5HT4-Rezeptoren und befinden sich genau diese Rezeptoren in verschiedenen Bereichen des zentralen Nervensystems. Eine Modulation der serotonergischen Systeme zeigt eine Vielzahl von Auswirkungen im Verhalten. Norcisaprid, der metabolische Abkömmling von Cisaprid, könnte daher therapeutisch brauchbar sein zur Behandlung von: 1) kognitiven Störungen, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich der Alzheimer Krankheit; 2) Verhaltensstörungen, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, Schizophrenie, Manie, obsessiven-kompulsiven Störungen und Störungen im Gebrauch von psychoaktiven Substanzen; 3) Störungen der Stimmungslage, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, Depressionen und Angstzustände; und 4) Störungen in der Steuerung autonomer Funktionen einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, wesentlicher Hypertonie und Schlafstörungen.
Die verfügbare Racemform von Cisaprid (d. h. ein racemisches Gemisch aus den beiden cis-Enantiomeren in einem Verhältnis von 1 : 1) besitzt prokinetische und antiemetische Wirkung und sorgt in einer Vielzahl von Zuständen und Störungen im Zusammenhang mit einer gastrointestinalen Motilitätsstörung für eine Therapie und Reduzierung der Symptome; auch wenn diese racemische Mischung die Aussicht auf Wirksamkeit bietet, so ruft es doch abträgliche Wirkungen hervor und besitzt eine relativ kurze Wirkungsdauer. Außerdem weiß man, dass mit der Verabreichung von Cisaprid in Gegenwart eines anderen Therapeutikums abträgliche Auswirkungen auf das Herzkreislauf-System einhergehen können. Es können Arzneimittel-Wechselwirkungen auftreten, die den Stoffwechsel von Cisaprid verhindern und dazu führen, dass es sich Körper ansammelt; diese Akkumulation kann zu einer Cardiotoxizität führen. Insbesondere das racemische Cisaprid besitzt ein Potential für abträgliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Cisaprid durch das Cytochrom-P450-System inhibieren, so z. B. Ketocanozol.
Die Verwendung des im wesentlichen optisch reinen oder des optisch reinen Isomers von (–)-Norcisaprid führt zu klareren, dosisbezogenen Definitionen von „Wirksamkeit", reduzierten abträglichen Wirkungen und dementsprechend zu einem verbesserten therapeutischen Index sowie einer höheren Bioverfügbarkeit als es mit racemischem Cisaprid, racemischem Norcisaprid oder (–)-cis-Cisaprid der Fall ist. Eine solche Verwendung erlaubt auch die Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen beim Menschen mit sowohl optisch reinem (–)-Norcisaprid als auch mit einem anderen Therapeutikum. Es ist daher erstrebenswerter, das (–)-Isomer von Norcisaprid zu verwenden als das racemische Cisaprid, racemische Norcisaprid oder (–)-cis-Cisaprid.
Der Begriff „Bioverfügbarkeit" bezieht sich auf die Geschwindigkeit, das Ausmaß und die Dauer, mit der ein Wirkstoff oder Metabolit in den allgemeinen Blutkreislauf eintritt und dort verbleibt und somit Zugang zu dem Wirkungsort gewährt. Eine höhere Bioverfügbarkeit lässt sich beispielsweise durch eine Verlängerung der Wirkungsdauer erreichen.
Der Begriff „abträgliche Wirkungen" umfasst u. a. Störungen des Magen-Darm-Traktes wie z. B. Durchfall, Bauchkrämpfe und Bauchgrummeln; Müdigkeit und Abgeschlagenheit; Kopfweh; Kardiadepression; Bluthochdruck; erhöhter Puls; neurologische und ZNS-Störungen; sowie abträgliche Wirkungen, die als Folge der Wechselwirkungen zwischen Cisaprid und anderen Arzneimitteln auftreten, die den Metabolismus von Cisaprid durch das Cytochrom-P540-System inhibieren, so u. a. Ketoconazol, Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Cimetidin, Ranitidin, Paracetamol. Fluoxetin, Terfenadin, Astemizol und Propanol.
Der Begriff „im wesentlichen frei von seinem Stereoisomer", so wie in dieser Unterlage verwendet, bedeutet, dass die Zusammensetzungen mindestens zu 90 Gew.-% aus (–)-Norcisaprid und 10 Gew.-% oder weniger aus (+)-Norcisaprid bestehen. Im Falle eines bevorzugten Ausführungsbeispiels bedeutet „im wesentlichen frei von dem (+)-Stereoisomer", dass die Zusammensetzung mindestens 99 Gew.-% (–)-Norcisaprid und 1 Gew.-% oder weniger (+)-Norcisaprid enthält. Im Falle eines ganz besonders bevorzugten Ausführungsbeispiels bedeutet der Begriff „im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", so wie hier verwendet, dass die Zusammensetzung zu über 99 Gew.-% aus (–)-Norcisaprid besteht. Diese Prozentangaben basieren auf der Gesamtmenge von Norcisaprid in der Zusammensetzung. Die Begriffe „im wesentlichen optisch reines (–)-Isomer von Norcisaprid" oder „im wesentlichen optisch reines Norcisaprid" sind durch die obengenannten Mengenangaben mit erfasst.
Der Begriff „gastroösophageale Refluxkrankheit" so wie in dieser Unterlage verwendet, bedeutet das Auftreten und die Symptome von solchen Zuständen, die den Rückwärtsfluß des Mageninhalts in die Speiseröhre hervorrufen.
Die Begriffe „Hervorrufen einer antimetischen Wirkung" und „antiemetische Therapie", so wie in dieser Unterlage verwendet, bedeutet, dass für eine Erleichterung oder Unterbindung von Symptomen wie Übelkeit (Nausea) und Erbrechen als spontane Reaktion oder Begleiterscheinung in Verbindung mit emetogener Krebs-Chemotherapie oder Strahlentherapie gesorgt wird.
Der Begriff „das Behandeln eines durch eine Motilitätsstörung des Magen-Darm-Traktes hervorgerufenen Zustandes", so wie in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet das Behandeln der Symptome und Zustände, die mit dieser Störung einhergehen, so u. a. Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativer Ileus und Pseudo-Darmobstruktion.
Der Begriff „prokinetisch", so wie hier verwendet, bedeutet die Förderung der Peristaltik im und somit den Transport durch den Magen-Darm-Trakt.
„Dyspepsie" so wie hier verwendet, bezeichnet einen Zustand, der durch eine Verschlechterung des Verdauungsvermögens oder der Verdauungsfunktion gekennzeichnet ist, die als ein Symptom einer primären gastrointestinalen Funktionsstörung oder als Komplikation in Folge von anderen Störungen wie z. B. Appendicitis, Gallenblasen-Störungen und Fehlernährung auftritt.
Der Begriff „Gastroparese" bedeutet in dieser Unterlage eine Lähmung des Magens als Folge einer Antriebsabnormalität im Magen oder als Komplikation von Krankheiten wie z. B. Diabetes, fortschreitende systemische Sklerose, Anorexia nervosa oder myotone Dystrophie.
Der Begriff „Konstipation" bedeutet in dieser Unterlage ein durch seltenen oder schweren Stuhlabgang gekennzeichneten Zustand als Folge von Bedingungen wie z. B. fehlender Darmmuskeltonus oder Darmlähmung.
Der Begriff „postoperativer Darmverschluß" bedeutet in dieser Unterlage eine Obstruktion im Darm infolge einer Unterbrechung des Muskeltonus nach einem chirurgischen Eingriff.
Der Begriff „Pseudo-Darmobstruktion" bedeutet in dieser Beschreibung einen durch Konstipation, Kolikschmerzen und Erbrechen gekennzeichneter Zustand ohne Hinweis auf eine körperliche Obstruktion.
Der Begriff „gleichzeitige Verabreichung" bedeutet in dieser Beschreibung die Verabreichung von zwei Heilmitteln (Therapeutika) entweder gleichzeitig, parallel oder zeitlich versetzt ohne spezielle Zeitgrenzen.
Die chemische Synthese der racemischen Mischung von Cisaprid lässt sich nach dem Verfahren durchführen, das in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0.076.530 A2, veröffentlicht am 13. April 1983, in den US-Patenten Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896 und in Van Daele et al., Drug Development res. 8: S. 225–232 (1986) beschrieben ist. Der Metabolismus von Cisaprid zu Norcisaprid ist beschrieben in Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988, und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403–409, 1988. Norcisaprid kann synthetisch nach den Standardtechniken der organischen Chemie hergestellt werden. Ein Fachmann kann Cisaprid oder Norcisaprid synthetisch herstellen nach den Lehren der EP 0.076.530 und des Van-Daele-Patents US 5.13.896 . Auch die Synthese von Cisaprid und Norcisaprid aus 4-Amino-3-methoxypiperidin wird beschrieben in Van Daele, G. et al, Drug, Development Research 8(1–4), Mai–August 1986, S. 225–232, wobei in dieser Unterlage auch die Verwendung von Norcisaprid in der Verstärkung der kontraktilen Antwort des Ileum beschrieben wird.
Das (–)-Isomer von Norcisaprid lässt sich aus seiner racemischen Mischung durch Auftrennung der Enantiomeren mittels herkömmlicher Mittel wie z. B. aus einer optisch aktiven Trennsäure gewinnen. Siehe beispielsweise „Enantiomere, Racemate und Aufspaltungen", von J. Jaques, A. Collet und S. H. Wilen (Wilen-Intenscience, New York, 1981); S. H. Wilen, A. Collet und J. Jacques, Tetrahedron, 33, S. 2725 (1977); und „Stereochemistry of Carbon Compounds (Stereochemie von Kohlenstoffverbindungen)" von E. L. Eliel (McGraw-Hill, NY, 1962) und S. H. Wilen, S. 268 in „Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions (Tabellen über Trennmittel und Optische Aufspaltungen)" (E. L. Eliel, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972). Desweiterem läßt sich das optisch reine Isomer von Norcisaprid aus der Racemform durch biokatalytische Aufspaltung herstellen. Siehe beispielsweise die US-Patente Nr. 5.057.427 und Nr. 5.077.217.
Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von (–)-Norcisaprid in der Behandlung von hier beschriebenen akuten oder chronischen Krankheiten und/oder Störungen richtet sich nach der Schwere des zu behandelnden Zustandes und dem Applikationsweg. Auch die Dosis und vielleicht auch die Dosierungshäufigkeit variieren in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht und Reaktion des einzelnen Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis für (–)-Norcisaprid im Falle der hier beschriebenen Zustände zwischen 1 mg und ca. 200 mg, verabreicht als Einmaldosis oder in mehreren Teildosen. Eine Tagesdosis sollte vorzugsweise zwischen ca. 5 mg und ca. 100 mg liegen, verabreicht als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen, wobei eine Tagesdosis, ganz bevorzugt, zwischen 5 mg und 75 mg, verabreicht als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen, liegen sollte. Die Dosen werden vorzugsweise in 1 bis 4 Einzeldosen pro Tag verabreicht. Während der Behandlung des Patienten solle die Therapie mit einer eher niedrigen Dosis beginnen, vielleicht zwischen 5 mg und ca. 15 mg, und auf bis zu ca. 50 mg oder darüber gesteigert werden, je nach Gesamtreaktion des Patienten. Es wird darüber hinaus empfohlen, dass Kinder sowie Patienten über 65 Jahre und solche mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion anfänglich niedrige Dosierungen erhalten und dass diese ausgehend von den individuellen Reaktionen und Blutwerten titriert werden. In manchen Fällen kann es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden, wie der Fachmann erkennen wird. Außerdem hat man festgestellt, dass der Krankenhausarzt oder behandelnde Arzt wissen muß, wie und wann er eine Therapie im Zuge der individuellen Reaktion des Patienten unterbrechen, anpassen oder absetzen muß. Die Begriffe „eine Menge, die ausreicht, um besagte Refluxkrankheit zu lindern, aber unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen hervorzurufen", „eine Menge, die ausreicht, um Übelkeit und Erbrechen zu lindern, jedoch unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen hervorzurufen", und „eine Menge, die ausreicht, um besagten, durch gastrointestinale Motilitätsstörung hervorgerufenen Zustand zu lindern, jedoch unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen hervorzurufen", sind in der vorgenannten Übersicht über Dosierungsmengen und -häufigkeit mit inbegriffen.
Jeder geeignete Applikationsweg kann genutzt werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosis von Norcisaprid zu versorgen. So können beispielsweise der orale, rektale, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse), transdermale und dergleichen Darreichungsweg gewählt werden. Darbietungsformen sind u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster usw.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen als Wirkstoff-Bestandteil (–)-Norcisaprid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie wahlweise andere therapeutische Bestandteile umfassen.
Die Begriffe „pharmazeutisch annehmbare Salze" oder „ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben" beziehen sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren und Basen hergestellt sind. Da die Verbindungen dieser Erfindung zu den Grundlagen gehören, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze für die Verbindung dieser Erfindung sind die Salze der Acetsäure, Benzensulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, Camphorsulfonsäure, Zitronensäure, Ethensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydrobromsäure, Hydrochlorsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluensulfonsäure und dergleichen. Bevorzugte saure Additionssalze sind die Chlorid- und Sulfatsalze. In den ganz besonders bevorzugten Ausführungsarten wird (–)Norcisaprid als die freie Base verabreicht.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen auch Zusammensetzungen wie Suspensionen, Solutionen, Elixire; Aerosole; oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Aufschlussmittel und dergleichen, im Falle von oral verabreichbaren festen Präparaten (wie Pulver, Kapseln und Tabletten), wobei den oral verabreichbaren festen Präparaten der Vorzug über den oral verabreichbaren flüssigen Präparaten gegeben wird. Eine bevorzugte oral verabreichbare Zubereitungsform sind Kapseln. Die besonders bevorzugte oral verabreichbare feste Zubereitungsform sind Tabletten.
Tabletten und Kapseln stellen wegen ihrer einfachen Verabreichbarkeit die günstigste oral einzunehmende Dosierungseinheit dar, wobei in diesem Falle feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Wenn gewünscht können Tabletten gemäß standardmäßigen wässrigen oder nichtwässrigen Verfahren überzogen werden.
Zusätzlich zu den üblichen Dosierungsformen, wie oben aufgelistet, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung auch über Mittel zur kontrollierten Freisetzung und/oder Zuführung verabreicht werden, wie in den US-Patenten Nr. 3.845.770, Nr. 3916.899, Nr. 3.536.809, Nr. 3.598.123 und Nr. 4.008.719 beschrieben.
Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung, die sich zur oralen Verabreichung eignen, können als einzeldosierte Arzneizubereitungen wie Kapseln, Gelatinekapseln oder Tabletten oder als Aerosol-Sprays dargeboten werden, wobei jede dieser Zubereitungen eine festgelegte Dosis des Wirkstoff-Bestandteils enthält, entweder in Pulver- oder Granulatform oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, nicht-wässrigen Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion. Derartige Zusammensetzungen können nach jedem beliebigen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, wobei jedes Verfahren als Verfahrensschritt den Schritt beinhaltet, den Wirkstoff-Bestandteil mit dem Träger, der aus ein oder mehreren erforderlichen Zutaten besteht, zusammenzubringen. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoff-Bestandteils mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem hergestellt; anschließend wird das Produkt noch in die gewünschte Form gebracht.
Beispielsweise kann eine Tablette durch Komprimierung oder Formpressen hergestellt werden, wahlweise mit ein oder mehreren Zusatzstoffen. Komprimierte Tabletten können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff-Bestandteil, der in loser Form vorliegt, z. B. als Pulver oder Granulat, und der wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel gemischt wird, in einer geeigneten Maschine komprimiert. Formgepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus der in Pulverform vorliegenden Zusammensetzung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine formpreßt. Wünschenswerter Weise enthält jede Tablette zwischen ca. 1 mg und ca. 100 mg des Wirkstoff-Bestandteils und enthält jede Gelatinekapsel oder jede Kapsel zwischen ca. 1 mg und ca. 50 mg des Wirkstoff-Bestandteils. In einer besonders bevorzugten Ausführungsart enthält jede Tablette, jede Gelatinekapsel oder jede Kapsel eine von den drei Dosen, nämlich ca. 5 mg, ca. 10 mg oder ca. 25 mg des Wirkstoff-Bestandteils.
Diese Erfindung wird weiter definiert durch Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele, die im einzelnen die Herstellung der Verbindung und die Zusammensetzungen dieser Erfindung sowie deren Verwendungszweck beschreiben. Der Fachmann wird erkennen, dass viele Abwandlungen sowohl in bezug auf die Ausgangsstoffe als auch auf die Verfahren vorgenommen werden können, ohne dass dadurch von dem Sinn und Zweck dieser Erfindung abgewichen wird.
BEISPIEL 1
Bestimmung der Wirksamkeit
Die relativen Wirksamkeiten von optisch reinem und razemischem Cisaprid und Norcisaprid werden durch eine pharmakologische Studie an Hunden ermittelt. Eine Auswertung dieser Verbindungen basiert auf deren relativen Stärken in einem Versuch zur Messung der Magenleerung als Index der prokinetischen Wirksamkeit im Magen. Die Verbindungen werden gelöst oder suspendiert in 0,5% Methylcellulose und in wechselnden Dosierungen über eine verbleibende Magensonde an erwachsene Beagle verabreicht. Die Verbindungen werden 60 Minuten vor der Gabe einer flüssigen Testmahlzeit, der die Farbe Phenolrot zugesetzt ist, über die Magensonde verabreicht. Der Mageninhalt wird 5 Minuten später per Schwerkraftentleerung über die Sonde aufgefangen. Die Magenentleerung während dieses Zeitraums kann nach der Formel von Debas berechnet werden (Siehe: Fitzpatrick et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254: S. 450–455, 1990), die sowohl die aufgefangene Essensmenge als auch die Farbkonzentration berücksichtigt. Die relativen Wirksamkeiten des optischen Isomers von Cisaprid und Norcisaprid sowie auch des optischen Isomers von Cisaprid und Norcisaprid werden über standardmäßige Parallellinien-Tests ausgewertet.
BEISPIEL 2
Bioverfügbarheit
Eine Einzeldosis der Testsubstanz oder Trägersubstanz wird einem Beagle-Rüden entweder intravenös als Bolus über einen Zeitraum von einer Minute mit Hilfe einer 23-ga-Butterfly-Nadel in die Vena saphena oder als Einmaldosis auf oralem Wege durch Schlucken verabreicht. 2,0 ml Vollblut werden jedem Hund am Anfang und anschließend in Intervallen von 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden nach der intravenösen oder oralen Verabreichung der optischen Isomere oder der racemischen Mischung von Cisaprid oder von Norcisaprid entnommen. Die Hunde werden vor der Verabreichung der Testsubstanz mittels Schlingen festgebunden und werden nach der Abnahme der 0,083-Stunden-Blutprobe in Verdauungskäfige umgesetzt. Alle Blutproben werden an dem Morgen des Versuchstages über einen in die Vena cephalica gelegten Herzkatheder gewonnen. Das Blut wird in eine 3-ccm-Spritze aufgezogen. Die ersten 1,0 bis 2,0 ml Blut werden weggeschüttet. Die nächsten 2,0 ml Vollblut werden schnell in ein hepariniertes Röhrchen umgefüllt. Das heparinisierte Reagenzgläschen wird auf Eis gelagert, bis das Blut hinzugefügt wird. Nach dem Einfüllen von Blut in das Röhrchen werden die Inhalte dieses Reagenzgläschens gemischt und zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Das Plasma wird sorgfältig dekantiert und in ein Reagenzgläschen übertragen, das mit den nachgenannten Daten versehen ist: Nummer des Tieres, Verabreichungsweg, Datum der Verabreichung und Datum der Blutabnahme. Die Reagenzgläschen werden bis zum Zeitpunkt der Analyse bei –20°C gelagert.
Eine Analyse der Konzentration der optischen Isomere oder Razemate von Norcisaprid in jeder Plasmaprobe wird anhand der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie ermittelt. Zu jeder Testsubstanz wird die Plasmakonzentration im Verhältnis zur Probendauer für beide Applikationswege aufgezeichnet. Die orale Bioverfügbarkeit einer jeden Testsubstanz wird durch einen Vergleich der Werte für C_max und AUC für den oralen Applikationsweg mit den beiden Werten für den intravenösen Applikationsweg ermittelt. Die Dauer t_1/2 für jede Testsubstanz wird für jeden Verabreichungsweg als ein Indikator der Dauer und der Wirksamkeit berechnet.
BEISPIEL 3
5HT3-Rezeptor-Bindung
Die Affinität der Verbindungen für den 5HT3-Rezeptor wird auf dem Wege einer Radioligandenbindungs-Analyse ermittelt, bei der Tiermembrane zum Einsatz kommen, die reich an derartigen Rezeptoren sind, z. B. solche, die von der Großhirnrinde von Rattenhirnen stammen (Siehe: Fitzpatrick et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254: S. 450–455, 1990). Plasmamembrane tierischen Ursprungs werden in Reagenzgläsern mit Lösungen ins Gleichgewicht gebracht, die einen radioaktiven 5HT3-Rezeptorliganden und verschiedene Konzentrationen von (–)-Cisaprid, (+)-Cisaprid, razemischem Cisaprid, (–)-Norcisaprid, (+)-Norcisaprid oder razemischem Norcisaprid enthalten. Nach 30minütiger Inkubation werden die Membrane mittels eines Filters isoliert und wird der Inhibitionsgrad der radioaktiven Ligandenbindung ermittelt. Ausgehend von den gewonnenen Ergebnissen wird die Konzentration einer jeden Verbindung, die die Ligandenbindung zu 50% (IC50) inhibiert, bestimmt.
BEISPIEL 4
5HT4-Rezeptar-Agonist A
Die Agonistenaktivität an 5HT4-Rezeptorstellen wird anhand einer Analyse ermittelt, die ausgeht von der Fähigkeit der aktiven Verbindung, die zyklische AMP-Produktion in Mäuseembryo-Colloculineuronen, die in Gewebekultur gezüchtet wurden, zu steigern (Siehe: Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989). (–)-Cisaprid, (+)-Cisaprid, razemisches Cisaprid, (–)-Norcisaprid, (+)- Norcisaprid und razemisches Norcisaprid in unterschiedlichen Konzentrationen werden 10 Minuten lang mit diesen Zellen in Gegenwart der cAMP-Vorläufersubstanz, ATP, inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums wird der Umfang gemessen, in dem cAMP gebildet wurde. Sodann wird die Konzentration der Agonisten-Verbindung berechnet, die erforderlich ist, um die cAMP-Bildung um 50% des maximal möglichen Wertes (EC50) zu steigern.
BEISPIEL 5
Bestimmung des cardiovaskulären Effekts
Es kommen nichtnarkotisierte normotonische oder spontan hypertonische Ratten (SHR) zum Einsatz. Der Blutdruck wird indirekt in einer temperaturgeregelten Umgebung vor sowie 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz auf einem geeigneten Applikationsweg aufgezeichnet. Die Testsubstanzen sind razemisches, (–)- und (+)-Cisaprid, und razemisches, (–)- und (+)-Norcisaprid. Veränderungen des systolischen Blutdrucks um mehr als 10% (> 10) an zwei der erwähnten drei aufeinanderfolgenden Zeitpunkte werden als bedeutsam bewertet. Auch die Tachycardie wird untersucht. Bei den gleichen normotonischen bzw. spontan hypertonischen Ratten wird die Herzfrequenz mit Hilfe eines Cardiographen unmittelbar nach den Blutdruckaufzeichnungen aufgezeichnet. Ein Anstieg der Herzfrequenz um mehr als 20% (> 20) ausgehend von den Kontrollmessungen vor der Untersuchung werden als erheblich erachtet. Vergleichbare Untersuchungen lassen sich an Meerschweinchen oder Ferkeln durchführen.
BEISPIEL 6
Propulsive Darmmotilität
Zweck dieser Untersuchung ist es, die pharmakologischen Auswirkungen experimenteller Verbindungen auf die propulsive Darmmotilität bei einer Maus aufzuzeigen. Die Untersuchung geht aus von dem reflexbedingten Ausstoß einer Glaskugel aus dem Enddarm (distalen Colon), was bezeichnend ist für die Auswirkungen von Medikamenten auf den Reflexbogen. Diese Untersuchung ist brauchbar zur Beurteilung dessen, ob Durchfall eine Nebenwirkung ist, und sie eignet sich zum Nachweis von Verbindungen, die diese Wirkung nicht besitzen.
Es werden weibliche Albino-Mäuse Swiss CD-1, 18–24 Gramm schwer, erworben. Diese werden in Gruppen zu je 5 bis 10 in Kunststoffkäfigen, die in einem klimatisierten Raum aufgestellt werden, untergebracht, wobei ihnen Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung steht. Vor der oralen Verabreichung von Testverbindungen wird den Mäusen eine einstündige Fastenzeit verordnet. Dann wird den Mäusen Arzneimittel (berechnet als Ausgangsgewicht) oder Trägerstoff auf geeignetem Weg verabreicht. Kontrollmäuse erhalten die gleiche Menge an geeignetem Träger.
Die Prüfverbindung wird oral verabreicht in der (den) geeigneten Dosierung(en), sodann wird nach 30 Minuten jeder Maus eine einzelne 30-mm-Glaskugel 2 cm tief in den Enddarm (distalen Colon) eingeführt. Die Mäuse werden zur Identifizierung gekennzeichnet und zur Beobachtung in große Bechergläser gesetzt. Die Zeitspanne, die jede Maus benötigt, um die Glaskugel auszustoßen, wird jeweils notiert, unter Berücksichtigung einer Frist von 30 Minuten. Die Mäuse, die nicht in der vorgegebenen Zeit die Kugel ausstoßen, werden in einer Kohlendioxidkammer eingeschläfert und anschließend obduziert, um die Präsenz der Kugel innerhalb des Darmkanals nachzuweisen. Mäuse, bei denen die Kugel nicht innerhalb des Darmkanals nachgewiesen werden konnte, (Perforation) werden in den Ergebnissen nicht berücksichtigt. Mäuse, die Trägerstoff erhalten, stoßen die Kugel gewöhnlich innerhalb von 4 bis 6 Minuten aus. Testverbindungen sind: Razemisches Cisaprid, (+)-Cisaprid, (–)-Cisaprid, razemisches Norcisaprid, (+)-Norcisaprid und (–)-Norcisaprid.
Die Daten werden einer Zwei-Wege-Varianz-Analyse und dem LSD-Vergleich (Least Significant Difference – Kleinster signifikanter Unterschied) nach Fischer unterzogen, um die Unterschiede zu den Trägerstoff-Kontrolluntersuchungen zu ermitteln. Mittels einer Regressionsanalyse werden ED₅₀-Werte (d. h. die Dosis, die eine 50%ige Reduktion der Ausstoßzeit bewirkt) für die Verbindungen berechnet, die eine erhebliche Aktivität aufweisen.
BEISPIEL 7
Magenentleerung
Die Magenentleerung wird bewertet durch Ermitteln des Auswerfens von 1-mm-Polystyren-Kügelchen aus dem Magen von nüchternen Ratten. Die Bewertung der Magenentleerung einer Ratte ist ein wichtiger pharmakologischer Parameter. Eine Arzneimittel-induzierte Inhibition der Magenentleerung einer Ratte ist oft ein charakteristisches Merkmal von Verbindungen, die Emesis oder andere Magen-Darm-Symptome bei anderen Spezies hervorrufen. Arzneimittel, die eine Magenentleerung beschleunigen, können von therapeutischem Nutzen sein für eine Reihe von gastrointestinalen Funktionsstörungen. Dieser Test spricht an auf die Inhibition der durch Anticholinergika und einige zentral wirkenden Verbindungen ausgelösten Magenentleerung sowie auf die prokinetische Wirkung von Verbindungen wie Metoclopramid, Domperidon und Cisaprid.
Es werden männliche oder weibliche, 80 bis 150 g schwere Sprague-Dawley-Ratten besorgt und 7 Tage lange in Quarantäne gehalten. Sie werden einzeln untergebracht und erhalten Wasser ad libitum. Das Futter wird 24 Stunden vor der Untersuchung gesperrt. Dann wird den Ratten auf dem geeigneten Wege Arzneimittel verabreicht (berechnet als Ausgangsgewicht).
Die Ratten erhalten (+)-, (–)- oder razemisches Cisaprid oder (+)-, (–)- oder razemisches Norcisaprid auf dem geeigneten Wege verabreicht. 30 oder 60 Minuten später bekommen die Ratten 10 1-mm-Polystyren-Pellets zu schlucken. Für Untersuchungen, bei denen die Inhibition der Magenentleerung bewertet werden soll, werden Ratten 3 Stunden nach der Verabreichung der Pellets getötet. Für die Tests, bei denen ein potentieller Anstieg der Entleerung beurteilt werden soll, werden Ratten 30 Minuten nach Verabreichung der Pellets getötet. Die Tötung der Ratten erfolgt in einer Kohlendioxid-Kammer, anschließend werden die Mägen entfernt. Es wird die Anzahl der in den Mägen verbliebenen Pellets gezählt. Bei Kontrolluntersuchungen befinden sich 90% der Pellets noch nach 30 Minuten im Magen und weniger als 10% der Pellets nach 3 Stunden.
Die Daten werden einer Zwei-Wege-Varianz-Analyse und dem LSD-Vergleich (Least Significant Difference – Kleinster signifikanter Unterschied) nach Fischer unterzogen, um die Unterschiede zu den Trägerstoff-Kontrolluntersuchungen zu ermitteln. Mittels einer Regressionsanalyse werden ED₅₀ Werte (d. h. die Dosis, die eine 50%ige Reduktion der Ausstoßzeit bewirkt) für die Verbindungen berechnet, die eine erhebliche Aktivität aufweisen.
BEISPIEL 8
Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
Die Wirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von Norcisaprid und Cisaprid auf das Gedächtnis lassen sich mittels der Methode untersuchen, die Forster et al beschrieben haben in Drug Development Research, 11: S. 97–106 (1987). Bei dieser Methode werden pharmakologische Auswirkungen von Arzneimitteln auf das Gedächtnis von Mäusen anhand eines „Discriminated escape"-Paradigmas („Vermögen bzw. Unvermögen der Erkennung des richtigen Fluchtweges") untersucht. Die Mäuse werden eingeteilt zur Behandlung mit Trägerstoff bzw. mit Arzneimittel, und jede Mäuse wird darauf trainiert, den richtigen Zielarm eines T-Gitters zu betreten, um einem durch den Boden des Geräts in die Füßchen erteilten Stromstoß von 0,8 mA zu entgehen. Die Mäuse erhalten während des Trainingszeitraums Trägersubstanz oder Testverbindung verabreicht.
Zu Beginn durchlaufen die Mäuse einen Präferenztest, bei dem der Eintritt in jeden der beiden Zielarme bewirkt, dass die Stromschläge in die Füßchen beenden werden, wobei die Mäuse jedoch darauf trainiert werden, in allen Folgeversuchen dem Stromschlag durch Betreten des Armes zu entgehen, der ihrer Präferenz entgegengesetzt ist. Die Mäuse werden solange trainiert („Minimaltraining"), bis ein Lernkriterium von zwei aufeinanderfolgenden richtigen Treffern erfüllt ist.
Eine Woche nach dem Training werden alle Mäuse daraufhin getestet, ob sie sich an diese Unterscheidung noch erinnern. Das Maß der Erinnerung entspricht dem Prozentsatz der Tests mit richtigen Treffern, d. h. solche, in denen die Maus den Arm des Netzes betritt, in dem sie keinen Stromschlag in die Füßchen erhält. Sodann wird verglichen, inwieweit dieses Unterscheidungsvermögen bei den einzelnen mit (–)-Cisaprid, (+)-Cisaprid, razemischem Cisaprid, (–)-Norcisaprid, (+)-Norcisaprid, razemischem Norcisaprid und Trägersubstanz behandelten Mäusegruppen noch vorliegt.
Die Auswirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von Cisaprid oder Norcisaprid auf den Schlaf lassen sich anhand einer Elektroencephalographie analysieren. Es werden Gruppen von Ratten oder Hunden für elektroencephalographische Aufzeichnungen vorbereitet, indem man ihnen Hirnelektroden unter Vollnarkose implantiert und diese Elektroden anschließend an ein elektroencephalographisches Aufzeichnungsgerät anschließt, nachdem die Auswirkungen der Anästhesie abgebaut sind. Diese Aufzeichnungen erfolgen kontinuierlich und werden dazu verwendet, das Schlafstadium des Tieres zu klassifizieren. Bei den Schlafstadien wird unterschieden zwischen „Wachzustand", „Tiefschlafstadium" (mit langsamen Frequenzen) und „REM-Stadium". Die Anteile der einzelnen Schlafstadien nach Einnahme von Placebos, Cisaprid-Isomeren oder -Racematen bzw. Norcisaprid-Isomeren oder -Racematen werden verglichen, um die schlafregulierende Wirkung des untersuchten Arzneimittels zu beurteilen.
Eine Blockade der bedingten Vermeidungsreaktion („CAR – conditioned avoidance reaction") kann dazu verwendet werden, aufzuzeigen, dass sich mit razemischem und optisch reinem Cisaprid oder Norcisaprid die Symptome von Schizophrenie behandeln lassen. Bei diesem Prüfverfahren kommen Ratten zum Einsatz, die darauf trainiert sind, einen Stromschlag in die Füße durch Betätigen eines Hebels zu Beginn einer Testphase zu verhindern. Der Start einer jeden Testphase wird durch einen harmlosen Stimulus (Licht oder Summton) signalisiert. Tiere, die für dieses Verfahren rundum trainiert sind, werden über mehr als 90% der Zeit einen Stromschlag in die Füße verhindern. Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Antipsychotika handelt, blockieren diese bedingte Vermeidungsreaktion. D. h., (+), (–) und razemisches Cisaprid und Norcisaprid werden getestet, indem man festgelegte Dosierungen von Test- und Referenzverbindungen an trainierte Ratten verabreicht und anschließend ermittelt, inwieweit sie sich jeweils auf bedingte Vermeidungsreaktion auswirken.
Racemisches und optisch reines Cisaprid und Norcisaprid werden auf ihre Wirkung als Antidepressiva getestet mittels des Mäuseschwanz-Aufhängetests („mouse tail suspension test") (Steru et al., Psychopharmacology 85: S. 367–370. 1985). Eine festgesetzte Dosis von (+), (–) oder racemischem Cisaprid oder (+), (–) oder racemischem Norcisaprid oder eines Referenz-Arzneimittels wird an eine Maus verabreicht, und diese Maus wird ca. 15 cm über einem Tisch an einem Haken aufgehängt, der an ihrem Schwanz festgeklebt ist. Die Bewegungen des Tieres werden mittels eines Polygraphen aufgezeichnet. Normalerweise kämpfen Mäuse mehrere Minuten lang, dann folgen Bewegungsspitzen in Abwechslung mit Phasen der Bewegungslosigkeit („behavioristische Verzweiflung"). Eine Abnahme der Gesamtdauer der Phase der Bewegungslosigkeit während einer Standardtestsitzung weist auf eine potentielle Wirkung der Testverbindung als Antidepressivum hin.
Racemisches und optisch reines Cisaprid und Norcisaprid werden auf ihre Wirkungen auf Störungen infolge der Verwendung von psychoaktiven Substanzen hin untersucht durch Verabreichung von Test- oder Vergleichsverbindungen an Versuchstiere, z. B. Ratten, die darauf trainiert sind, einen Hebel zu betätigen in Erwartung der Gabe einer aus einer Vielzahl von psychoaktiven Substanzen („Selbstverabreichung von Drogen"). Separat gehaltene Tiere, die darauf trainiert sind, sich selbst Kokain, Alkohol und Morphin zu verabreichen, werden für diese Untersuchung herangezogen. Es werden feste Verhältnisse und progressive Verhältnisse verwendet, um die Stärke einzustellen, mit der das Tier den Hebel drücken muß, um den Stoff zu erhalten. (+), (–) und razemisches Cisaprid oder Norcisaprid werden vor der standardmäßigen Sitzung der Selbstverabreichung in festen Dosen verabreicht. Eine Verringerung der Anzahl der Selbstverabreichungen oder eine Reduzierung des Hebeldrucks/der Belohnungsration weist darauf hin, dass die Testverbindung brauchbar ist, um Störungen infolge des Einsatzes von psychoaktiven Substanzen zu behandeln.
BEISPIEL 9 Zubereitung für die orale Applikation Tabletten
Der Wirkstoff, (–)-Norcisaprid, wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose versetzt, bis eine einheitliche Mischung entsteht. Dann wird Wasser im geeigneten Umfang hinzugefügt, und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulatkörnchen überprüft und mit den übrigen Arzneiträgern vermischt. Dann werden die resultierenden Granulatkörnchen zu Tabletten in der gewünschten Form gepreßt. Tabletten anderer Stärken lassen sich durch Änderung des Verhältnisses zwischen Wirkstoff und Arzneiträger oder dem Kompressionsgewicht herstellen.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung eines Krankheitszustands bei einem Menschen, die eine wirksame Menge (–)Norcisaprid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, die im Wesentlichen von ihrem (+)Stereoisomer frei sind, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 und für das Behandeln einer gastroösophagealen Refluxerkrankung, das Hervorrufen einer antiemetischen Wirkung und/oder das Behandeln eines Zustands, der durch eine gastrointestinale Motilitätsfunktionsstörung bei einem Menschen hervorgerufen wird, während die gleichzeitige Neigung zu negativen, mit racemischem Cisaprid verbundenen Auswirkungen wesentlich reduziert und/oder eine höhere Bioverfügbarkeit erzielt wird als sie mit racemischem Cisaprid, dessen Isomeren oder racemischem Norcisaprid erreicht werden kann.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der durch gastrointestinale Motilitätsfunktionsstörung hervorgerufene Zustand aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus Dyspepsie, Magenlähmung, Verstopfung, postoperativem Darmverschluss und Pseudodarmobstruktion.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 für das Behandeln einer krankhaften Störung des Zentralnervensystems, die aus der Gruppe ausgewählt wird bestehend aus kognitiven Störungen, Verhaltsstörungen, Gemütskrankheiten und Störungen der Steuerung der autonomen Funktion bei einem Menschen.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfassend (a) eine wirksame Menge (–)Norcisaprid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben, die im Wesentlichen von ihrem (+)Stereoisomer frei sind, und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung für das Behandeln eines Krankheitszustands bei einem Menschen bestimmt ist, wobei mit racemischem Cisaprid verbundene negative Medikamentwechselwirkungen vermieden werden.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das zweite therapeutische Mittel ein antifungales, antivirales, antibakterielles, antitumoriges oder antihistaminisches Mittel, ein selektiver Serotoninaufnahmeinhibitor oder ein Medikament ist, das dafür bekannt ist, das Zytochrom-P450-System zu hemmen.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem antifungalen Mittel um Ketoconazol oder Itraconazol handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6, wobei es sich bei dem Krankheitszustand um eine gastroösophageale Refluxerkrankung, Übelkeit oder Erbrechen, gastrointestinale Motilitätsfunktionsstörung oder eine Störung des Zentralnervensystems handelt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 5 bis 9, wobei das (–)Norcisaprid gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit dem anderen therapeutischen Mittel verabreicht werden soll.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Verwendung bei einem Verfahren, wobei das (–)Norcisaprid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben in einer Menge von 1 mg bis 200 mg pro Tag verabreicht werden soll.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das (–)Norcisaprid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben in einer Menge von 5 mg bis 100 mg pro Tag verabreicht werden soll.
Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das (–)Norcisaprid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben in einer Menge von 5 mg bis 75 mg pro Tag verabreicht werden soll.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die in Teildosen ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden soll.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge (–)Norcisaprid oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben größer ist als ca. 90 Gew.-%, auf das Gesamtgewicht von Norcisaprid in der Zusammensetzung bezogen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche, 5, 7 oder 8, wobei das (–)Norcisaprid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung mit dem zweiten therapeutischen Mittel angeordnet ist.
Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die für die transdermale Abgabe oder in Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer flüssigen Suspension angeordnet ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche für die Zubereitung eines Medikaments für die Verwendung bei der Behandlung eines Krankheitszustands oder einer Störung, wie in einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 9 definiert.