-
Diese
Erfindung betrifft neuartige Zusammensetzungen aus Stoffen, die
optisch reines (–)-Norcisaprid enthalten.
Diese Zusammensetzungen zeigen eine starke Wirkung bei der Behandlung
einer gastroösophagealer
Refluxkrankheit bei gleichzeitiger erheblicher Reduktion der mit
der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen
Wirkungen wie z. B. Diarrhoe (Durchfall), Bauchkrämpfe, Kardiadepression,
Erhöhungen
des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Außerdem sind diese neuartigen
Zusammensetzungen aus Stoffen, die optisch reines (–)-Norcisaprid
enthalten, einsetzbar zur Behandlung von Erbrechen und etwaigen
anderen Zuständen,
die mit der Aktivität
von (–)-Norcisaprid
als ein prokinetisches Mittel in Verbindung stehen können, wie
z. B. Dyspepsie, Gastroparese (Magenlähmung), Konstipation (Verstopfung)
und Pseudo-Darmverschlüssen,
wobei sie gleichzeitig die mit der Verabreichung von racemischem
Cisaprid einhergehenden abträglichen
Wirkungen ganz erheblich reduzieren. Ebenso beschrieben werden (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorgenannten Zustände beim Menschen
bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung der mit Cisaprid einhergehenden
abträglichen
Wirkungen durch die Verabreichung des (–)-Isomers von Norcisaprid
an einen Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf. Desweiteren
werden beschrieben (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
für den
Einsatz in Verfahren zur Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen im
Menschen durch gleichzeitige Verabreichung von optisch reinem (–)-Norcisaprid
und einem anderen Therapeutikum, wobei die mit der Verabreichung
von Cisaprid und einem Therapeutikum einhergehenden abträglichen
Wirkungen überraschenderweise
vermieden werden.
-
Die
wirksame Verbindung dieser Zusammensetzungen ist ein optisch reines
Isomer eines metabolischen Derivats von Cisaprid, wie es beschrieben
ist in Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988
und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403–409, 1988.
-
Chemisch
gesehen ist die wirksame Verbindung der hier beschriebenen Zusammensetzungen
das (–)-Isomer
des metabolischen Derivats von cis-4-Amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamids
(im folgenden „Cisaprid" genannt), bekannt
als 4-Amino-5-chloro-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid,
im folgenden „(–)-Norcisaprid" genannt. Der Terminus „(–)-Isomer
von Norcisaprid" und
insbesondere der Terminus „(–)-Norcisaprid" umfassen optisch
reines (–)-Norcisaprid
und im wesentlichen optisch reines (–)-Norcisaprid. Entsprechend
gilt, dass sich die Begriffe „racemisches
Cisaprid", „racemisches
Norcisaprid" oder „Racemform
von Cisaprid" oder „Racemform
von Norcisaprid" auf
die cis-diastereomeren Racemate beziehen.
-
Cisaprid
ist im Handel nur erhältlich
als racemische 1 : 1-Mischung des cis-diastereomeren Racemats, auch bekannt
als „PrepulsidTM".
Cisaprid ist nur erhältlich
als ein Gemisch optischer Isomere, Enantiomere genannt, d. h. als
eine Gemisch von cis-(+)- und cis-(–)-Cisaprid.
-
Viele
organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d.
h. sie besitzen die Fähigkeit, die
Schwingungsebene des linear polarisierten Lichts zu drehen. Bei
der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung bedient man sich
der Präfixe
D und L oder R und S, um die absolute Konfiguration des Moleküls um seine(n)
chiralen Mittelpunkte) zu bezeichnen. Die Präfixe d- und l- oder (+) und
(–) werden
benutzt, um die Drehrichtung des linear polarisierten Lichts durch
die Verbindung zu beschreiben, wobei (–) oder l besagen, dass die
Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+)
oder d ist rechtsdrehend. Bei bekannter chemischer Struktur sind
diese Verbindungen, auch Stereoisomere bezeichnet, bis auf die Tatsache identisch,
daß sie
sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten. Ein spezifisches
Stereoisomer kann auch Enantiomer bezeichnet werden, und ein Gemisch
solcher Isomere wird häufig
auch Enantiomerengemisch oder Racemform genannt.
-
Stereochemische
Reinheit ist von großer
Bedeutung auf pharmazeutischem Gebiet, wo 12 von den 20 meistverordneten
Arzneimitteln Chiralität
zeigen. Ein typisches Beispiel stellt die L-Form des Beta-Ganglienblockers
Propanolol dar, das bekanntermaßen
um ein Hundertfaches stärker
als das D-Enantiomer ist.
-
Die
US-amerikanischen Patente Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896
(zusammengenommen „Van
Daele" bezeichnet)
beschreiben N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)Benzamide
einschließlich
der cis- und trans-diastereomeren Racemate von Cisaprid. Van Daele
offenbart, dass diese Verbindungen, die pharmazeutisch annehmbaren
sauren Additionssalze sowie die stereochemischen isomeren Formen
derselben, die Motilität
des gastrointestinalen Systems stimulieren. Van Daele stellt fest,
dass die diastereomeren Racemate dieser Verbindungen durch herkömmliche
Verfahren getrennt gewonnen werden können und dass diese diastereomeren
Racemate weiter aufgetrennt werden können in ihre optischen Isomere.
Van Daele berichtet außerdem,
dass die „niedrigste
wirksame Konzentration, bei der eine erhebliche Stimulation der
Acetylcholin-Freisetzung verzeichnet werden kann" im Falle von cis(+)- und cis(–)-Cisaprid
bei 0,01 mg/l bzw. 0,04 mg/l liegt und dass die „niedrigste wirksame Dosis,
bei der entgegengesetzte Wirkungen der dopamin-induzierten Gastro-Relaxation
beobachtet werden",
für cis(+)-
wie auch cis(–)-Cisaprid
bei 0,63 mg/l liegt. Van Daele lehrt daher, dass cis(+)- und cis(–)-Cisaprid
ungefähr
identische pharmakologische Profile besitzen.
-
Cisapride
ist ein Vertreter einer Klasse von Verbindungen, die als Benzamid-Derivate bekannt
sind und deren übergeordnete
Verbindung Metoclopramid ist (Siehe: Schapira et al., Acta Gastroenterolog.
Belg. LIII: S. 446–457,
1990). Als Klasse verfügen
diese Benzamid-Derivate über
mehrere herausragende pharmakologische Wirkungen. Die herausragenden
pharmakologischen Wirkungen der Benzamid-Derivate beruhen auf deren
Auswirkungen auf die neuronalen Systeme, die durch den Neurotransmitter
Serotonin moduliert werden. Die Rolle des Serotonins und somit die
Pharmakologie der Benzamid-Derivate wird seit vielen Jahren in einer Vielzahl
von Zuständen
impliziert (Siehe Phillis, J. W., „The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press,
Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al., Annual Rev. of Pharmacology
and Therapeutics 30: S. 307–348,
1990). D. h., die Forschungen haben sich darauf konzentriert, die
Produktions- und Speicherorte des Serotonins sowie die Stellen der
Serotonin-Rezeptoren im menschlichen Körper zu lokalisieren, um den
Zusammenhang zwischen diesen Stellen und verschiedenen Krankheitsstadien
oder -zuständen
zu bestimmen.
-
Diesbezüglich wurde
festgestellt, dass ein wichtiger Serotonin-Produktions- und -Speicherort
die enterochromaffine Zelle der gastrointestinalen Schleimhaut ist.
Man hat ebenso herausgefunden, dass Serotonin eine starke stimulierende
Wirkung auf die Darmtätigkeit
besitzt, indem es den glatten Darmmuskel stimuliert, die Darmpassage
beschleunigt sowie die Absorptionszeit verkürzt, wie im Falle von Diarrhoe.
Diese stimulierende Wirkung wird auch in Verbindung gebracht mit Übelkeit
(Nausea) und Erbrechen.
-
Wegen
ihrer modulierenden Wirkung auf das neuronale Serotonin-System im
Magen-Darm-Trakt sind viele der Benzamid-Derivate wirksame Antiemetika
und werden häufig
eingesetzt, um das Erbrechen während einer
Chemotherapie oder Strahlentherapie zur Behandlung von Krebs in
den Griff zu bekommen, insbesondere wenn hohe emetogene Verbindungen
wie z. B. Cisplatin zum Einsatz kommen (Siehe: Costall et al., Neuropharmacology
26: S. 1321–1326,
1987). Diese Wirkung ist fast mit Sicherheit das Ergebnis der Fähigkeit
der Verbindungen, die Wirkungen von Serotonin (5HT) an bestimmten
Wirkungsorten, 5HT3-Rezeptoren genannt, zu blockieren, die in der
Fachliteratur als Serotonin-M-Rezeptoren bezeichnet werden (Siehe
Clarke et al., Trends in Pharmacological Sciences 10: S. 385–386, 1989).
Eine Chemo- und/oder Strahlentherapie kann Übelkeit und Erbrechen hervorrufen
durch die Freisetzung von Serotonin aus zerstörten enterochromaffinen Zellen
im Magen-Darm-Trakt. Die Freisetzung des Neurotransmitters Serotonin
stimuliert sowohl afferente Vagalnervenfasern (und löst dadurch
den Brechreflex aus) als auch Serotonin-Rezeptoren in der Chemorezeptor-Triggerzone
der Area-Postrema-Region des Gehirns. Der anatomische Ort dieser
Wirkung der Benzamid-Derivate und die Frage, ob diese Wirkung zentral
(ZNS), peripher oder eine Kombination der beiden ist, bleibt unbeantwortet
(Siehe: Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol. 40: S. 586– 588, 1988).
Cisaprid, genauso wie die anderen Benzamid-Derivate, kann ein wirksames
Antiemetikum sein aufgrund seiner Fähigkeit, die Wirkung des Serotonins
am 5HT3-Rezeptor zu modulieren.
-
Eine
zweite herausragende Wirkung der Benzamid-Derivate besteht in der
Steigerung der Tätigkeit des
glatten Magen-Darm-Muskels vom Ösophagus
durch den benachbarten Dünndarm,
wodurch die Passage durch die Speiseröhre und den Dünndarm beschleunigt
und somit eine Magenentleerung erleichtert und der Sphinkter-Tonus
der unteren Speiseröhre
erhöht
werden (Siehe: Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147: S. 313–316 (1988).
Wenngleich auch die Benzamid-Derivate per se keine Agonisten der
Cholinergikum-Rezeptoren sind, können
die vorgenannten Wirkungen auf den glatten Muskel durch Muskarinrezeptor-Blocker
wie z. B. Atropin oder Inhibitoren neuronaler Transmissionen wie
z. B. vom Tetrodotoxin-Typ, die die Natriumkanäle blockieren, blockiert werden
(Siehe: Fernandez und Massingham, Life Sci. 36: S. 1–14, 1985).
Eine ähnliche Blockiertätigkeit
wurde für
die kontraktilen Wirkungen von Serotonin im Dünndarm berichtet (Siehe: Craig
and Clarke, Brit. J. Pharmacol., 96: 247P. 198)). Es wird weitläufig angenommen,
dass die primären
Wirkungen der Benzamid-Abkömmlinge
auf den glatten Muskel das Ergebnis einer agonistischen Wirkung
auf eine neue Klasse von Serotonin-Rezeptoren darstellen, die als
5HT4-Rezeptoren bezeichnet werden und die auf Interneuronen im myenteren
Plexus der Darmwand angesiedelt sind (Siehe Clarke et al., Trends
in Pharmacological Sciences 10: S. 385–386, 1989 und Dumuis et al.,
N. S. Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989). Eine Aktivierung
dieser Rezeptoren erhöht
folglich die Freisetzung von Acetylcholin aus Nervenenden des Parasympatikus,
die in der Nähe
von Fasern des umgebenen glatten Muskels sitzen, und es ist die
Kombination von Acetylcholin mit seinen Rezeptoren auf glatten Muskelmembranen,
die den eigentlichen Auslöser
für die
Kontraktion des Muskels darstellt.
-
Cisaprid
besitzt ähnliche
Eigenschaften wie Metoclopramid, jedoch fehlt ihm die Dopaminrezeptor-Blockierwirkung
(Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045–1046, 1984)
und beschleunigt es die Motilität
im Kolon sowie in den unteren Zonen des Verdauungstrakts (Siehe:
Milo, Curr. Therap. Res. 36: S. 1053–1062, 1984). Die auf den Darm
bezogenen Wirkungen jedoch können
nicht vollständig
durch Atropin blockiert werden und können somit, zumindest teilweise,
eine direkte Wirkung des Arzneimittels darstellen (Siehe: Schurkes
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234: S. 775–783, 1985). Setzt man kultivierte
Mäuseembryo-Colliculi-Neuronen
und cAMP-Generierung gleich dem Ende für die Bezeichnung der 5HT4-Aktivität, dann
betrug die EC50-Konzentration von racemischem Cisaprid 7 × 10–4 M
(Siehe: Dumuis et al., N. S Arch. Pharmacol. 340: S. 403–410, 1989).
Arzneimittel dieser Klasse berühren
nicht die Magensäuresekretion
und verfügen über veränderliche
Wirkungen auf die Kolonmotilität.
(Siehe: Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36: S. 1045–1046, 1984
und Milo, Curr. Therap. Res. 36-1062, 1984).
-
Cisaprid
wird derzeit primär
zur Behandlung der gastroösophagen
Refluxkrankheit eingesetzt. Diese Krankheit ist definiert als der
Rückfluß des Mageninhalts
in die Speiseröhre.
Eine der wichtigsten Faktoren in der Pathogenese des gastroösophagen
Reflux ist eine Absenkung der Druckbarriere infolge des Versagens des
unteren Speiseröhren-Sphinkters.
Zu einem Versagen des Speiseröhren-Sphinkters
kann es kommen infolge eines niedrigen Basaldrucks, einer Sphinkter-Relaxation
oder aufgrund eines unkompensierten Anstiegs des intragastrischen
Drucks. Andere Faktoren in der Pathogenese der Krankheit sind Magenentleerung,
unzureichende Befreiung der Speiseröhre infolge einer herabgesetzten
Perestaltik und der ätzenden
Eigenschaft des Rückflussmaterials,
das die Speiseröhrenschleimhaut
schädigen
kann. Cisaprid soll die Anti-Reflux-Barriere stärken und die Speiseröhrenbefreiung
verbessern durch Erhöhung
des Drucks des unteren Speiseröhren-Sphinkters
und durch Verbesserung der perestaltischen Kontraktionen.
-
Wegen
seiner Wirkung als ein prokinetisches Mittel kann Cisaprid auch
brauchbar sein als Mittel zur Behandlung von Dyspepsie, Gastroparese,
Konstipation, postoperativem Darmverschluß und Pseudo-Darmobstruktion.
-
Dyspepsie
bezeichnet einen Zustand, der durch eine Hemmung des Verdauungsvermögens oder
der Verdauungsfunktion gekennzeichnet ist und der als Symptom einer
primären
Fehlfunktion im Magen-Darm-Trakt oder als Komplikation infolge anderer
Störungen
wie Blinddarmentzündung,
Gallenblasenstörungen
oder Fehlernährung
auftreten kann. Bei Gastroparese handelt es sich um eine Lähmung des
Magens als Folge einer motorischen Anomalität im Magen oder als Komplikation
bei Krankheiten wie Diabetes, progressive systemische Sklerose,
nervöse
Anorexie oder myotone Dystrophie. Mit Konstipation wird ein Zustand bezeichnet,
der gekennzeichnet ist durch seltene oder schwierige Stuhlentleerung
als Folge von Zuständen wie
fehlender Darmmuskeltonus oder Darmlähmung. Unter postoperativem
Darmverschluß ist
eine Obstruktion im Darm als Folge einer Unterbrechung des Muskeltonus
nach einem operativen Eingriff zu verstehen. Pseudo-Darmobstruktion
bezeichnet einen Zustand, der gekennzeichnet ist durch Verstopfung,
Kolikschmerzen und Erbrechen jedoch ohne Anzeichen einer körperlichen
Obstruktion.
-
Man
hat festgestellt, dass die gleichzeitige Gabe von Cisaprid und einem
anderen Therapeutikum Probleme dahingehend hervorruft, dass der
Cisaprid-Stoffwechsel
durch die Leber blockiert wird. Ketoconazol beispielsweise zeigt
eine deutliche Wirkung auf die Kinetik von Cisaprid, was aus der
Blockierung der metabolischen Eliminierung von Cisaprid herrührt und
einen achtfachen Anstieg der stationären Plasmakonzentrationen nach
sich zieht. (Siehe: Lavrijsen, K., et al. „The Role of CYP3A4 in the
In-vitro Metabolism of Cisapride in the Human Liver Microsomes and
In-vitro und In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered
Drugs", Department
of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation,
Beerse, Belgien.) Die Arzneimittel-Wechselwirkungen zwischen Cisaprid
und einem anderen Therapeutikum können das Herz und den Kreislauf
betreffende Wirkungen potenzieren, z. B. die Cardiotoxizität. Diese
Potenzierung tritt dann ein, wenn andere im Körper des Patienten befindliche
Arzneimittel mit dem Stoffwechsel von racemischem Cisaprid in Wechselwirkung
treten und dadurch racemisches Cisaprid im Körper aufbauen. Diese Arzneimittel-Wechselwirkungen
stellen einem deutlichen Rückschlag
für den
Einsatz von Cisaprid dar; insbesondere weil racemisches Cisaprid
oft vor, während
oder unmittelbar nach einem Therapeutikum zum Einsatz kommt.
-
Außerdem hat
man festgestellt, dass die Verabreichung von Cisaprid an Menschen
abträgliche
Wirkungen nach sich zieht, so u. a. Tachycardie, ZNS-Störungen,
erhöhter
systolischer Blutdruck, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln,
Diarrhoe, Bauchkrämpfe
und Kardiadepression. Desweiteren wurde berichtet, dass die intravenöse Verabreichung
von racemischem Cisaprid das Auftreten zusätzlicher abträglicher
(Neben-)Wirkungen nach sich ziehen kann, die nach oraler Gabe von
racemischem Cisaprid nicht festgestellt worden sind. (Siehe: Stacher
et al., Digestive Diseases and Sciences 32(11): S. 1223–1230 (1987)).
-
Cisaprid
wird nach oraler Verabreichung an Menschen zwar fast vollständig absorbiert,
jedoch beträgt die
Bioverfügbarkeit
der Ausgangskomponente nur 40–50%
wegen des schnellen Stoffwechsels in der Leber bei der ersten Passage
(„first
pass metabolism")
(Siehe: Van Peer et al., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal
Motility Disorders: The Role of Cisapride. Protokoll eines Symposiums
in Frankfurt. November 1986. Johnson A. G. und Lux., G. Hrsg.. Excerpta
Medica, Amsterdam, S. 23–29
(1988)). Über
90% einer Cisaprid-Dosis wird hauptsächlich metabolisiert durch
oxidative N-Dealkylierung am Piperidin-Stickstoff oder durch aromatische Hydroxylierung
entweder an den 4-Fluorophenoxy-
oder den Benzamid-Ringen. Es die Piperidinylbenzamid-Hälfte des
metabolisierten Cisaprids, die als Norcisaprid identifiert wird.
(Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 410–419, 1988
und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S. 403–409, 1988).
Der Stoffwechselabbau von Cisaprid zu Norcisaprid verläuft vermutlich
wie im folgenden dargestellt:
-
-
Norcisaprid
ist der Harn-Hauptmetabolit mit einem Anteil von 50–80% des
im Harn von Menschen 72 Stunden nach Verabreichung nachgewiesenen
Arzneimittels (Siehe: Meuldermans, W. et al., Drug. Metab. Dispos.
16(3): S. 410–419,
1988). Eine kurze Wirkungsdauer, wie im Falle von Cisaprid beobachtet,
lässt sich
oft mit sprunghaften pharmakologischen Wirkungen nach oraler Verabreichung
von Verbindungen in Zusammenhang bringen.
-
Es
gab Anstrengungen, eine Verbindung zu entwickeln, die die Vorzüge von racemischen
Cisaprid besitzt, nicht jedoch die Nachteile von racemischem Cisaprid,
soweit sie den Fachleuten bekannt sind, wie z. B. die obengenannten.
So wird beispielsweise in der Anmeldung PCT Application WO 94-01112,
veröffentlicht
am 20. Januar 1994, die Verwendung des optisch reinen (–)-Isomers
von Cisaprid zur Behandlung von gastroösophagem Reflux, Übelkeit
und/oder Erbrechen, gastrointestinalen Motilitätsstörungen oder Störungen des
zentralen Nervensystems mit dem Ziel der Vermeidung der mit racemischem
Cisaprid einhergehenden abträglichen
Wirkungen beschrieben.
-
Es
wäre daher
ganz besonders wünschenswert
eine Verbindung zu finden, die die Vorzüge von Cisaprid aufweist, ohne
jedoch die vorgenannten Nachteile zu besitzen.
-
Man
hat nun festgestellt, dass neuartige Zusammensetzungen von Stoffen,
die das optisch reine (–)-Isomer
von Norcisaprid enthalten, brauchbar sind zur Behandlung von gastroösophagem
Reflux und sich dabei gleichzeitig die abträglichen Wirkungen, die der
Gabe von racemischem Cisaprid zugeschrieben werden, so u. a. Diarrhoe,
Bauchkrämpfe,
Kardiadepression und Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz, erheblich
reduzieren lassen. Man hat ebenso festgestellt, dass optisch reines
(–)-Norcisaprid
ein wirksames Antiemetikum ist und als solches als Begleittherapie
bei einer Krebsbehandlung einsetzbar ist zur Milderung von Übelkeit
und Erbrechen als Folge einer Chemo- und/oder Strahlentherapie,
wobei gleichzeitig die mit der Gabe von racemischem Cisaprid einhergehenden
abträglichen
Wirkungen wesentlich reduziert werden. Ebenso hat man festgestellt,
dass diese neuartigen Zusammensetzungen aus Stoffen, die optisch
reines (–)-Norcisaprid
enthalten, brauchbar sind im Rahmen der Behandlung von Dyspespie
und solch anderen Zuständen, die
mit der Aktivität
von (–)-Norcisaprid
als ein prokinetisches Mittel zusammenhängen können, so z. B. Gastroparese,
Konstipation, postoperativer Darmverschluß, Pseudo-Darmobstruktion,
während
gleichzeitig die obengenannten abträglichen Wirkungen, die mit
der Verabreichung von racemischem Cisaprid in Verbindung gebracht
werden, wesentlich reduziert werden.
-
Diese
Erfindung umfasst auch (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorgenannten Zustände beim
Menschen, wobei gleichzeitig die abträglichen Wirkungen, die racemischem
Cisaprid zugeschrieben werden, durch die Verabreichung des optisch
reinen (–)-Isomers von Norcisaprid
wesentlich reduziert werden. Diese Erfindung umfasst auch Zusammensetzungen,
die eine verbesserte Bioverfügbarkeit
im Vergleich zu racemischem Cisaprid aufzeigen, und dies unabhängig von
der Applikationsart. Desweiteren umfasst diese Erfindung Zusammensetzungen
zur Behandlung von Krankheitszuständen beim Menschen, da sie
den unerwarteten Vorzug besitzt, optisch reines (–)-Norcisaprid
zusammen mit einem weiteren Therapeutikum ohne die inhibitorischen
Wirkungen verabreichen zu können,
die mit der gleichzeitigen Verabreichung von Cisaprid und einem
anderen therapeutischen Mittel in Verbindung gebracht werden, wie
z. B. schädigende
Arzneimittel-Wechselwirkungen.
-
Die
Verwendung von optisch reinem (–)-Norcisaprid
ist, so hat man festgestellt, der Verwendung von racemischem Cisaprid,
racemischem Norcisaprid oder optisch reinem (–)-Cisaprid zur Behandlung
der vorgenannten Krankheitszustände überlegen.
-
Diese
Erfindung umfasst (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer gastroösophagen
Refluxkrankheit beim Menschen bei gleichzeitiger Reduzierung der mit
der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden Neigung
zu abträglichen
Wirkungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von
(–)-Norcisaprid oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das im wesentlich
frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an Menschen, die einer solchen Behandlung
bedürfen,
dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um die Refluxkrankheit
zu lindern, und zugleich unzureichend ist, um besagte mit Cisaprid
einhergehenden abträglichen
Wirkungen hervorzurufen.
-
Diese
Erfindung umfasst auch eine Zusammensetzung zur Behandlung eines
Menschen, der unter gastroösophagem
Reflux leidet, umfassend eine wirksame Menge von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das im wesentlichen
frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet, dass
besagte Menge ausreicht, um diese Refluxkrankheit zu lindern, und
zugleich unzureichend ist, um besagte mit racemischem Cisaprid einhergehenden
abträglichen
Wirkungen hervorzurufen.
-
Diese
Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in einem Verfahren zur Auslösung einer antiemetischen Wirkung
beim Menschen bei gleichzeitiger Reduzierung der mit der Verabreichung
von racemischem Norcisaprid einhergehenden Wahrscheinlichkeit von
abträglichen
Wirkungen, wobei das Verfahren beinhaltet, dass ein Mensch, der
eine derartige antiemetische Therapie benötigt, eine wirksame Menge von
(–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon erhält, das im
wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet,
dass besagte Menge ausreicht, um Übelkeit und Erbrechen zu lindern,
aber unzureichend ist, um abträgliche
Wirkungen, die mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehen,
hervorzurufen.
-
Außerdem umfasst
die vorliegende Erfindung eine antiemetische Zusammensetzung zur
Behandlung eines Patienten, der einer antiemetischen Therapie bedarf,
umfassend eine wirksame Menge von (–)-Norcisaprid oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer
ist, dadurch gekennzeichnet, dass besagte Menge ausreicht, um Übelkeit
und Erbrechen zu lindern, aber unzureichend ist, um die mit der
Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen
hervorzurufen.
-
Ein
weiterer Aspekt dieser Erfindung beinhaltet (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines durch eine
gastrointestinale Motilitätsstörung beim
Menschen hervorgerufenen Zustandes bei gleichzeitiger erheblicher
Reduzierung der mit der Verabreichung von Cisaprid einhergehenden
Wahrscheinlichkeit von abträglichen
Wirkungen, wobei das Verfahren beinhaltet, dass man einem Menschen,
der einer Behandlung wegen gastrointestinaler Motilitätsstörung bedarf,
eine wirksame Dosis von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben verabreicht,
das im wesentlichen frei von seinem Stereoisomer ist, wobei besagte
Dosis ausreicht, um den besagten Zustand zu lindern, aber unzureichend
ist, um abträgliche
Wirkungen hervorzurufen, die mit der Verabreichung von racemischem
Norcisaprid einhergehen. Solche durch gastrointestinale Motilitätsstörungen in
einem Menschen hervorgerufenen Zustände sind u. a. Dyspepsie, Gastroparese,
Konstipation, postoperativer Darmverschluß sowie Pseudo-Darmobstruktion.
-
Desweiteren
umfasst diese Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung eines
Zustandes, der durch gastrointestinale Motilitätsstörungen in einem Menschen hervorgerufen
werden kann, wobei diese Zusammensetzung aus einer wirksamen Menge
von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben besteht,
das im wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, dadurch
gekennzeichnet, dass besagte Dosis ausreicht, um besagten durch
gastrointestinale Motilitätsstörung hervorgerufenen
Zustand zu lindern und unzureichend ist, um die mit der Verabreichung
von racemischem Cisaprid einhergehenden abträglichen Wirkungen hervorzurufen.
-
Diese
Erfindung umfasst eine neuartige Zusammensetzung von Stoffen, die
(–)-Norcisaprid
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben enthalten, das
im wesentlichen frei von seinem (+) Stereoisomer ist, dadurch gekennzeichnet,
dass besagte Zusammensetzung eine höhere Bioverfügbarkeit
der aktiven Verbindung liefert als die Racemform von Cisaprid, die
Isomere von Cisaprid oder die Racemform von Norcisaprid. Die Bioverfürbarkeit
von (–)-Norcisaprid
ist, so hat man festgestellt, höher
als die von racemischem Cisaprid, von seinen Isomeren oder von racemischem
Norcisaprid, und dies unabhängig
von der Applikationsform. Desweiteren werden diese neuartigen Zusammensetzungen
dafür verwendet,
eine Vielzahl von Zuständen wie
oben beschrieben zu behandeln, bei gleichzeitiger erheblicher Reduzierung
der abträglichen
Wirkungen, die durch die Verabreichung von racemischem Cisaprid
hervorgerufen werden. Diese neuartigen Zusammensetzungen können wahlweise
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder eine Kombination daraus
wie weiter unten beschrieben enthalten.
-
Die
verbesserte Bioverfügbarkeit
von (–)-Norcisaprid
bietet ein effektiveres pharmakodynamisches Profil als racemisches
Cisaprid oder racemisches Norcisaprid und eine weit effektivere
Kontrolle über
die in Behandlung befindliche Krankheit. So lässt sich beispielsweise eine
viel effektivere Behandlung von Störungen durch die Verabreichung
von (–)-Norcisaprid
erreichen, da die Dosierungshäufigkeit
reduziert werden kann. Dies würde
z. B. die Über-Nacht-Behandlung,
d. h. während
der Patient schläft,
erleichtern. Eine geringere Dosierungshäufigkeit ist ebenfalls dann
günstig, wenn
(–)-Norcisaprid
prophylaktisch oder als ein Mittel zur Behandlung von Emesis bei
Krebspatienten verabreicht wird.
-
Die
hier beschriebene Erfindung umfasst daher außerdem Zusammensetzungen von
(–)-Norcisaprid zur
Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von gastroösophagem
Reflux beim Menschen bei gleichzeitiger Erzielung einer höheren Bioverfügbarkeit
als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid
oder racemisches Norcisaprid, wobei das Verfahren die Verabreichung
einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen
frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an einen Menschen beinhaltet,
der wegen einer derartigen Erkrankung behandlungsbedürftig ist,
dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge ausreicht, um besagte
Refluxkrankheit zu lindern und dass besagte Menge eine höhere Bioverfügbarkeit
als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Cisaprid
besitzt.
-
Diese
Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in einem Verfahren zur Hervorrufung einer antiemetischen
Wirkung bei einem Menschen, bei gleichzeitiger Erzielung einer höheren Bioverfügbarkeit
als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid
oder racemisches Norcisaprid, wobei das Verfahren die Verabreichung
einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen
frei von seinem (+)-Stereoisomer ist, an einen Patienten umfaßt, der
einer antiemetischen Therapie bedarf, wobei die besagte Menge ausreicht,
um das Gefühl
der Übelkeit
und des Erbrechens zu mildern und wobei die besagte Menge eine höhere Bioverfügbarkeit
besitzt als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Norcisaprid.
-
Diese
Erfindung umfasst des weiteren (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Zustandes,
der durch eine gastrointestinale Motilitätsstörung bei einem Menschen hervorgerufen
wird, bei gleichzeitiger Erzielung einer größeren Bioverfügbarkeit
als im Falle von racemischem Cisaprid, (–)-Cisaprid oder Norcisaprid,
wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge von
(–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei
von seinem (–)-Stereoisomer
ist, an einen Patienten beinhaltet, der einer Behandlung wegen gastrointestinaler
Motilitätsstörung bedarf,
dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge ausreicht, um besagten
Zustand zu mildern und dass besagter Zustand eine größere Bioverfügbarkeit
als racemisches Cisaprid, racemisches Norcisaprid oder (–)-Norcisaprid aufweist.
-
Diese
Erfindung umfasst zudem (–)-Norcisaprid-Zusammensetzungen
zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen
Zustände,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von (–)-Norcisaprid
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen frei
von seinem (–)-Stereoisomer
ist, an einen Menschen, der einer Behandlung wegen eines solchen
Zustandes bedarf, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Menge
eine größere Bioverfügbarkeit
als racemisches Cisaprid, (–)-Cisaprid
oder racemisches Norcisaprid-Gemisch aufweist aber nicht ausreicht,
um abträgliche Wirkungen,
die mit racemischem Norcisaprid einhergehen, hervorzurufen.
-
Diese
Erfindung umfasst außerdem
eine Reduzierung der cardiovaskulären Wirkungen, was durch die gleichzeitige
Verabreichung von Cisaprid und einem anderen Therapeutikum verstärkt wird.
Zwischen racemischem Cisaprid und einem anderen Therapeutikum können Arzneimittel-Wechselwirkungen
auftreten. So können
beispielsweise Therapeutika, die den Metabolismus von racemischem
Cisaprid störend
beeinflussen, Cisaprid dazu veranlassen, sich im Körper aufzubauen.
Dieser Aufbau kann die abträglichen
Herzkreislaufwirkungen hervorrufen oder fördern, die, wie man weiß, mit racemischen
Cisaprid einhergehen, wie z. B. eine Cardiotoxizität. D. h.,
die Gegenwart von einen solchen Therapeutikum entweder aus der gleichzeitigen
Verabreichung oder zeitlich versetzten Verabreichung vor oder nach
der Gabe von racemischem Cisaprid kann die abträglichen Wirkungen von racemischem
Cisaprid entweder hervorrufen oder fördern. Die Verwendung von (–)-Norcisaprid,
so hat man überraschenderweise
festgestellt, reduziert die abträglichen
Wirkungen. Es wird vermutet, dass (–)- Norcisaprid die gegenläufigen Arzneimittel-Wechselwirkungen,
die mit racemischem Norcisaprid auftreten, entweder indirekt oder
direkt reduziert und dadurch indirekt auch abträgliche Wirkungen reduziert
und zugleich die abträglichen
Wirkungen von racemischem Cisaprid als solchem reduziert. D. h., (–)-Norcisaprid
kann gleichzeitig verabreicht werden mit Arzneimitteln wie Ketoconazol,
einem Mittel, von dem man weiß,
dass es das Cytochrom-P540-System hemmt, das dafür verantwortlich ist, den Stoffwechselabbau von
Cisaprid zu reduzieren, ohne die abträglichen kardiovaskulären Nebenwirkungen
von racemischem Cisaprid hervorzurufen oder zu verstärken.
-
D.
h., diese Erfindung umfasst Zusammensetzungen mit (–)-Norcisaprid
zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung der vorstehend beschriebenen
Störungen
beim Menschen, umfassend die Verabreichung einer (a) wirksamen Menge
von (–)-Norcisaprid oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben, das im wesentlichen
frei von seinem (+) Stereoisomer ist, und (b) eines weiteren Therapeutikums
an einen Menschen. Die inhibitorischen, durch gleichzeitige Verabreichung
hervorgerufenen Probleme, die mit der Verabreichung von Cisaprid
und einem weiteren Therapeutikum einhergehen, lassen sich durch
die Verabreichung von optisch reinem (–)-Cisaprid in Kombination
mit dem Therapeutikum umgehen. Daher müssen Ärzte sich nicht um die cardiotoxischen
Wirkungen kümmern,
wenn sie Norcisaprid mit einem anderen Arzneimittel verabreichen.
Zu diesen Störungen
zählen
unter anderem gastroösophagealer
Reflux, Übelkeit
und Erbrechen, Motilitätsstörungen im
Magen-Darm-Trakt oder Störungen
des zentralen Nervensystems. Andere Therapeutika, die zusammen mit
oder im Rahmen einer Behandlung mit (–)-Norcisaprid eingesetzt werden
können,
sind unter anderem antifungale, antivirale, antibakterielle, Antitumor
oder Antihistamin-Mittel oder selektive Serotoninaufnahme-Inhibitoren.
Beispiele für
antifungale Mittel sind u. a. Ketoconazol, Itraconazol und Amphotericin
B. Beispiele für
antibakterielle Mittel sind u. a. Temafloxicin, Lomefloxicin, Cefadroxil
und Erythromycin. Beispiele für
Antivirus-Mittel sind u. a. Ribavirin, Rifampicin, AZT, DDI, Acyclovir
und Ganciclovir. Beispiele für
Antitumor-Mittel sind u. a. Doxorubicin und Cisplatin. Andere Mittel,
die zusammen mit (–)-Norcisaprid
verabreicht werden können,
sind z. B., ohne darauf beschränkt
zu sein, Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Fluoxetin, Ranitidin,
Paracetamol, Terfenadin, Astemizol, Propanolol und andere Mittel,
von denen man weiß,
dass sie das Cytochrom-P450-System inhibieren.
-
Die
Feststellung, dass Cisaprid in das zentrale Nervensystem eindringt
und sich an 5HT4-Rezeptoren bindet, weist darauf hin, dass Cisaprid
zentral-vermittelte Wirkungen haben kann. Wie Dumuis et al. in NS. Arch.
Pharmacol. 340: S. 403–410,
1989 aufgezeigen, ist Cisaprid ein potenter Ligand an 5HT4-Rezeptoren und
befinden sich genau diese Rezeptoren in verschiedenen Bereichen
des zentralen Nervensystems. Eine Modulation der serotonergischen
Systeme zeigt eine Vielzahl von Auswirkungen im Verhalten. Norcisaprid,
der metabolische Abkömmling
von Cisaprid, könnte
daher therapeutisch brauchbar sein zur Behandlung von: 1) kognitiven
Störungen,
einschließlich,
jedoch nicht ausschließlich
der Alzheimer Krankheit; 2) Verhaltensstörungen, einschließlich, jedoch
nicht ausschließlich,
Schizophrenie, Manie, obsessiven-kompulsiven Störungen und Störungen im
Gebrauch von psychoaktiven Substanzen; 3) Störungen der Stimmungslage, einschließlich, jedoch
nicht ausschließlich,
Depressionen und Angstzustände;
und 4) Störungen
in der Steuerung autonomer Funktionen einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, wesentlicher
Hypertonie und Schlafstörungen.
-
Die
verfügbare
Racemform von Cisaprid (d. h. ein racemisches Gemisch aus den beiden
cis-Enantiomeren in einem Verhältnis
von 1 : 1) besitzt prokinetische und antiemetische Wirkung und sorgt
in einer Vielzahl von Zuständen
und Störungen
im Zusammenhang mit einer gastrointestinalen Motilitätsstörung für eine Therapie
und Reduzierung der Symptome; auch wenn diese racemische Mischung
die Aussicht auf Wirksamkeit bietet, so ruft es doch abträgliche Wirkungen
hervor und besitzt eine relativ kurze Wirkungsdauer. Außerdem weiß man, dass
mit der Verabreichung von Cisaprid in Gegenwart eines anderen Therapeutikums
abträgliche
Auswirkungen auf das Herzkreislauf-System einhergehen können. Es
können
Arzneimittel-Wechselwirkungen
auftreten, die den Stoffwechsel von Cisaprid verhindern und dazu
führen,
dass es sich Körper
ansammelt; diese Akkumulation kann zu einer Cardiotoxizität führen. Insbesondere
das racemische Cisaprid besitzt ein Potential für abträgliche Arzneimittelwechselwirkungen
mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Cisaprid durch das Cytochrom-P450-System
inhibieren, so z. B. Ketocanozol.
-
Die
Verwendung des im wesentlichen optisch reinen oder des optisch reinen
Isomers von (–)-Norcisaprid
führt zu
klareren, dosisbezogenen Definitionen von „Wirksamkeit", reduzierten abträglichen
Wirkungen und dementsprechend zu einem verbesserten therapeutischen
Index sowie einer höheren
Bioverfügbarkeit
als es mit racemischem Cisaprid, racemischem Norcisaprid oder (–)-cis-Cisaprid
der Fall ist. Eine solche Verwendung erlaubt auch die Behandlung
von verschiedenen Krankheitszuständen
beim Menschen mit sowohl optisch reinem (–)-Norcisaprid als auch mit
einem anderen Therapeutikum. Es ist daher erstrebenswerter, das (–)-Isomer
von Norcisaprid zu verwenden als das racemische Cisaprid, racemische
Norcisaprid oder (–)-cis-Cisaprid.
-
Der
Begriff „Bioverfügbarkeit" bezieht sich auf
die Geschwindigkeit, das Ausmaß und
die Dauer, mit der ein Wirkstoff oder Metabolit in den allgemeinen
Blutkreislauf eintritt und dort verbleibt und somit Zugang zu dem
Wirkungsort gewährt.
Eine höhere
Bioverfügbarkeit
lässt sich
beispielsweise durch eine Verlängerung
der Wirkungsdauer erreichen.
-
Der
Begriff „abträgliche Wirkungen" umfasst u. a. Störungen des
Magen-Darm-Traktes
wie z. B. Durchfall, Bauchkrämpfe
und Bauchgrummeln; Müdigkeit
und Abgeschlagenheit; Kopfweh; Kardiadepression; Bluthochdruck;
erhöhter
Puls; neurologische und ZNS-Störungen;
sowie abträgliche
Wirkungen, die als Folge der Wechselwirkungen zwischen Cisaprid
und anderen Arzneimitteln auftreten, die den Metabolismus von Cisaprid
durch das Cytochrom-P540-System inhibieren, so u. a. Ketoconazol,
Digoxin, Diazepam, Ethanol, Acenocoumarol, Cimetidin, Ranitidin,
Paracetamol. Fluoxetin, Terfenadin, Astemizol und Propanol.
-
Der
Begriff „im
wesentlichen frei von seinem Stereoisomer", so wie in dieser Unterlage verwendet,
bedeutet, dass die Zusammensetzungen mindestens zu 90 Gew.-% aus
(–)-Norcisaprid
und 10 Gew.-% oder weniger aus (+)-Norcisaprid bestehen. Im Falle
eines bevorzugten Ausführungsbeispiels
bedeutet „im
wesentlichen frei von dem (+)-Stereoisomer", dass die Zusammensetzung mindestens
99 Gew.-% (–)-Norcisaprid
und 1 Gew.-% oder weniger (+)-Norcisaprid enthält. Im Falle eines ganz besonders
bevorzugten Ausführungsbeispiels
bedeutet der Begriff „im
wesentlichen frei von seinem (+)-Stereoisomer", so wie hier verwendet, dass die Zusammensetzung
zu über
99 Gew.-% aus (–)-Norcisaprid
besteht. Diese Prozentangaben basieren auf der Gesamtmenge von Norcisaprid
in der Zusammensetzung. Die Begriffe „im wesentlichen optisch reines (–)-Isomer
von Norcisaprid" oder „im wesentlichen
optisch reines Norcisaprid" sind
durch die obengenannten Mengenangaben mit erfasst.
-
Der
Begriff „gastroösophageale
Refluxkrankheit" so
wie in dieser Unterlage verwendet, bedeutet das Auftreten und die
Symptome von solchen Zuständen,
die den Rückwärtsfluß des Mageninhalts
in die Speiseröhre
hervorrufen.
-
Die
Begriffe „Hervorrufen
einer antimetischen Wirkung" und „antiemetische
Therapie", so wie
in dieser Unterlage verwendet, bedeutet, dass für eine Erleichterung oder Unterbindung
von Symptomen wie Übelkeit (Nausea)
und Erbrechen als spontane Reaktion oder Begleiterscheinung in Verbindung
mit emetogener Krebs-Chemotherapie oder Strahlentherapie gesorgt
wird.
-
Der
Begriff „das
Behandeln eines durch eine Motilitätsstörung des Magen-Darm-Traktes hervorgerufenen
Zustandes", so wie
in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet das Behandeln der Symptome
und Zustände,
die mit dieser Störung
einhergehen, so u. a. Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativer Ileus
und Pseudo-Darmobstruktion.
-
Der
Begriff „prokinetisch", so wie hier verwendet,
bedeutet die Förderung
der Peristaltik im und somit den Transport durch den Magen-Darm-Trakt.
-
„Dyspepsie" so wie hier verwendet,
bezeichnet einen Zustand, der durch eine Verschlechterung des Verdauungsvermögens oder
der Verdauungsfunktion gekennzeichnet ist, die als ein Symptom einer
primären gastrointestinalen
Funktionsstörung
oder als Komplikation in Folge von anderen Störungen wie z. B. Appendicitis,
Gallenblasen-Störungen
und Fehlernährung
auftritt.
-
Der
Begriff „Gastroparese" bedeutet in dieser
Unterlage eine Lähmung
des Magens als Folge einer Antriebsabnormalität im Magen oder als Komplikation
von Krankheiten wie z. B. Diabetes, fortschreitende systemische
Sklerose, Anorexia nervosa oder myotone Dystrophie.
-
Der
Begriff „Konstipation" bedeutet in dieser
Unterlage ein durch seltenen oder schweren Stuhlabgang gekennzeichneten
Zustand als Folge von Bedingungen wie z. B. fehlender Darmmuskeltonus
oder Darmlähmung.
-
Der
Begriff „postoperativer
Darmverschluß" bedeutet in dieser
Unterlage eine Obstruktion im Darm infolge einer Unterbrechung des
Muskeltonus nach einem chirurgischen Eingriff.
-
Der
Begriff „Pseudo-Darmobstruktion" bedeutet in dieser
Beschreibung einen durch Konstipation, Kolikschmerzen und Erbrechen
gekennzeichneter Zustand ohne Hinweis auf eine körperliche Obstruktion.
-
Der
Begriff „gleichzeitige
Verabreichung" bedeutet
in dieser Beschreibung die Verabreichung von zwei Heilmitteln (Therapeutika)
entweder gleichzeitig, parallel oder zeitlich versetzt ohne spezielle
Zeitgrenzen.
-
Die
chemische Synthese der racemischen Mischung von Cisaprid lässt sich
nach dem Verfahren durchführen,
das in der Europäischen
Patentanmeldung Nr. 0.076.530 A2, veröffentlicht am 13. April 1983,
in den US-Patenten Nr. 4.962.115, Nr. 5.057.525 und Nr. 5.137.896
und in Van Daele et al., Drug Development res. 8: S. 225–232 (1986)
beschrieben ist. Der Metabolismus von Cisaprid zu Norcisaprid ist
beschrieben in Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):
S. 410–419,
1988, und Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3): S.
403–409,
1988. Norcisaprid kann synthetisch nach den Standardtechniken der
organischen Chemie hergestellt werden. Ein Fachmann kann Cisaprid
oder Norcisaprid synthetisch herstellen nach den Lehren der
EP 0.076.530 und des Van-Daele-Patents
US 5.13.896 . Auch die Synthese
von Cisaprid und Norcisaprid aus 4-Amino-3-methoxypiperidin wird beschrieben in
Van Daele, G. et al, Drug, Development Research 8(1–4), Mai–August
1986, S. 225–232,
wobei in dieser Unterlage auch die Verwendung von Norcisaprid in
der Verstärkung
der kontraktilen Antwort des Ileum beschrieben wird.
-
Das
(–)-Isomer
von Norcisaprid lässt
sich aus seiner racemischen Mischung durch Auftrennung der Enantiomeren
mittels herkömmlicher
Mittel wie z. B. aus einer optisch aktiven Trennsäure gewinnen.
Siehe beispielsweise „Enantiomere,
Racemate und Aufspaltungen",
von J. Jaques, A. Collet und S. H. Wilen (Wilen-Intenscience, New York, 1981); S. H.
Wilen, A. Collet und J. Jacques, Tetrahedron, 33, S. 2725 (1977);
und „Stereochemistry
of Carbon Compounds (Stereochemie von Kohlenstoffverbindungen)" von E. L. Eliel
(McGraw-Hill, NY, 1962) und S. H. Wilen, S. 268 in „Tables
of Resolving Agents and Optical Resolutions (Tabellen über Trennmittel
und Optische Aufspaltungen)" (E.
L. Eliel, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Desweiterem läßt sich
das optisch reine Isomer von Norcisaprid aus der Racemform durch
biokatalytische Aufspaltung herstellen. Siehe beispielsweise die
US-Patente Nr. 5.057.427 und Nr. 5.077.217.
-
Die
Größenordnung
einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von (–)-Norcisaprid
in der Behandlung von hier beschriebenen akuten oder chronischen
Krankheiten und/oder Störungen
richtet sich nach der Schwere des zu behandelnden Zustandes und
dem Applikationsweg. Auch die Dosis und vielleicht auch die Dosierungshäufigkeit
variieren in Abhängigkeit
von Alter, Körpergewicht
und Reaktion des einzelnen Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis
für (–)-Norcisaprid im Falle
der hier beschriebenen Zustände
zwischen 1 mg und ca. 200 mg, verabreicht als Einmaldosis oder in
mehreren Teildosen. Eine Tagesdosis sollte vorzugsweise zwischen
ca. 5 mg und ca. 100 mg liegen, verabreicht als Einzeldosis oder
in mehreren Teildosen, wobei eine Tagesdosis, ganz bevorzugt, zwischen
5 mg und 75 mg, verabreicht als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen,
liegen sollte. Die Dosen werden vorzugsweise in 1 bis 4 Einzeldosen
pro Tag verabreicht. Während
der Behandlung des Patienten solle die Therapie mit einer eher niedrigen
Dosis beginnen, vielleicht zwischen 5 mg und ca. 15 mg, und auf
bis zu ca. 50 mg oder darüber
gesteigert werden, je nach Gesamtreaktion des Patienten. Es wird
darüber
hinaus empfohlen, dass Kinder sowie Patienten über 65 Jahre und solche mit
eingeschränkter
Nieren- oder Leberfunktion anfänglich
niedrige Dosierungen erhalten und dass diese ausgehend von den individuellen
Reaktionen und Blutwerten titriert werden. In manchen Fällen kann
es notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu
verwenden, wie der Fachmann erkennen wird. Außerdem hat man festgestellt,
dass der Krankenhausarzt oder behandelnde Arzt wissen muß, wie und
wann er eine Therapie im Zuge der individuellen Reaktion des Patienten
unterbrechen, anpassen oder absetzen muß. Die Begriffe „eine Menge,
die ausreicht, um besagte Refluxkrankheit zu lindern, aber unzureichend
ist, um abträgliche
Wirkungen hervorzurufen", „eine Menge,
die ausreicht, um Übelkeit
und Erbrechen zu lindern, jedoch unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen
hervorzurufen",
und „eine
Menge, die ausreicht, um besagten, durch gastrointestinale Motilitätsstörung hervorgerufenen
Zustand zu lindern, jedoch unzureichend ist, um abträgliche Wirkungen
hervorzurufen",
sind in der vorgenannten Übersicht über Dosierungsmengen
und -häufigkeit mit
inbegriffen.
-
Jeder
geeignete Applikationsweg kann genutzt werden, um den Patienten
mit einer wirksamen Dosis von Norcisaprid zu versorgen. So können beispielsweise
der orale, rektale, parenterale (subkutane, intramuskuläre, intravenöse), transdermale
und dergleichen Darreichungsweg gewählt werden. Darbietungsformen sind
u. a. Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen,
Kapseln, Pflaster usw.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen als
Wirkstoff-Bestandteil (–)-Norcisaprid
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben und können auch
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie wahlweise andere
therapeutische Bestandteile umfassen.
-
Die
Begriffe „pharmazeutisch
annehmbare Salze" oder „ein pharmazeutisch
annehmbares Salz desselben" beziehen
sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen
Säuren
und Basen hergestellt sind. Da die Verbindungen dieser Erfindung
zu den Grundlagen gehören,
können
Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren hergestellt
werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare saure Additionssalze
für die
Verbindung dieser Erfindung sind die Salze der Acetsäure, Benzensulfonsäure (Besylat),
Benzoesäure,
Camphorsulfonsäure,
Zitronensäure,
Ethensulfonsäure,
Fumarsäure,
Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydrobromsäure, Hydrochlorsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluensulfonsäure und
dergleichen. Bevorzugte saure Additionssalze sind die Chlorid- und
Sulfatsalze. In den ganz besonders bevorzugten Ausführungsarten
wird (–)Norcisaprid als
die freie Base verabreicht.
-
Die
Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen auch Zusammensetzungen
wie Suspensionen, Solutionen, Elixire; Aerosole; oder Träger wie
Stärken,
Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel,
Gleitmittel, Bindemittel, Aufschlussmittel und dergleichen, im Falle
von oral verabreichbaren festen Präparaten (wie Pulver, Kapseln
und Tabletten), wobei den oral verabreichbaren festen Präparaten
der Vorzug über
den oral verabreichbaren flüssigen
Präparaten
gegeben wird. Eine bevorzugte oral verabreichbare Zubereitungsform
sind Kapseln. Die besonders bevorzugte oral verabreichbare feste
Zubereitungsform sind Tabletten.
-
Tabletten
und Kapseln stellen wegen ihrer einfachen Verabreichbarkeit die
günstigste
oral einzunehmende Dosierungseinheit dar, wobei in diesem Falle
feste pharmazeutische Träger
eingesetzt werden. Wenn gewünscht
können
Tabletten gemäß standardmäßigen wässrigen
oder nichtwässrigen
Verfahren überzogen werden.
-
Zusätzlich zu
den üblichen
Dosierungsformen, wie oben aufgelistet, können die Zusammensetzungen dieser
Erfindung auch über
Mittel zur kontrollierten Freisetzung und/oder Zuführung verabreicht
werden, wie in den US-Patenten Nr. 3.845.770, Nr. 3916.899, Nr.
3.536.809, Nr. 3.598.123 und Nr. 4.008.719 beschrieben.
-
Pharmazeutische
Zusammensetzungen dieser Erfindung, die sich zur oralen Verabreichung
eignen, können
als einzeldosierte Arzneizubereitungen wie Kapseln, Gelatinekapseln
oder Tabletten oder als Aerosol-Sprays dargeboten werden, wobei
jede dieser Zubereitungen eine festgelegte Dosis des Wirkstoff-Bestandteils
enthält,
entweder in Pulver- oder Granulatform oder als eine Lösung oder
eine Suspension in einer wässrigen
Flüssigkeit,
nicht-wässrigen
Flüssigkeit,
als Öl-in-Wasser-Emulsion
oder eine flüssige
Wasser-in-Öl-Emulsion.
Derartige Zusammensetzungen können
nach jedem beliebigen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden,
wobei jedes Verfahren als Verfahrensschritt den Schritt beinhaltet,
den Wirkstoff-Bestandteil mit dem Träger, der aus ein oder mehreren
erforderlichen Zutaten besteht, zusammenzubringen. Im allgemeinen
werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen
des Wirkstoff-Bestandteils mit den flüssigen Trägern oder fein verteilten festen
Trägern
oder beidem hergestellt; anschließend wird das Produkt noch
in die gewünschte
Form gebracht.
-
Beispielsweise
kann eine Tablette durch Komprimierung oder Formpressen hergestellt
werden, wahlweise mit ein oder mehreren Zusatzstoffen. Komprimierte
Tabletten können
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff-Bestandteil, der in
loser Form vorliegt, z. B. als Pulver oder Granulat, und der wahlweise
mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven
oder dispergierenden Mittel gemischt wird, in einer geeigneten Maschine
komprimiert. Formgepreßte
Tabletten können
hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus der in Pulverform
vorliegenden Zusammensetzung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel
angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine formpreßt. Wünschenswerter
Weise enthält
jede Tablette zwischen ca. 1 mg und ca. 100 mg des Wirkstoff-Bestandteils
und enthält
jede Gelatinekapsel oder jede Kapsel zwischen ca. 1 mg und ca. 50
mg des Wirkstoff-Bestandteils. In einer besonders bevorzugten Ausführungsart
enthält
jede Tablette, jede Gelatinekapsel oder jede Kapsel eine von den
drei Dosen, nämlich
ca. 5 mg, ca. 10 mg oder ca. 25 mg des Wirkstoff-Bestandteils.
-
Diese
Erfindung wird weiter definiert durch Bezugnahme auf die nachfolgenden
Beispiele, die im einzelnen die Herstellung der Verbindung und die
Zusammensetzungen dieser Erfindung sowie deren Verwendungszweck
beschreiben. Der Fachmann wird erkennen, dass viele Abwandlungen
sowohl in bezug auf die Ausgangsstoffe als auch auf die Verfahren
vorgenommen werden können,
ohne dass dadurch von dem Sinn und Zweck dieser Erfindung abgewichen
wird.
-
BEISPIEL 1
-
Bestimmung der Wirksamkeit
-
Die
relativen Wirksamkeiten von optisch reinem und razemischem Cisaprid
und Norcisaprid werden durch eine pharmakologische Studie an Hunden
ermittelt. Eine Auswertung dieser Verbindungen basiert auf deren
relativen Stärken
in einem Versuch zur Messung der Magenleerung als Index der prokinetischen
Wirksamkeit im Magen. Die Verbindungen werden gelöst oder
suspendiert in 0,5% Methylcellulose und in wechselnden Dosierungen über eine
verbleibende Magensonde an erwachsene Beagle verabreicht. Die Verbindungen
werden 60 Minuten vor der Gabe einer flüssigen Testmahlzeit, der die
Farbe Phenolrot zugesetzt ist, über die
Magensonde verabreicht. Der Mageninhalt wird 5 Minuten später per
Schwerkraftentleerung über
die Sonde aufgefangen. Die Magenentleerung während dieses Zeitraums kann
nach der Formel von Debas berechnet werden (Siehe: Fitzpatrick et
al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 254: S. 450–455, 1990), die sowohl die
aufgefangene Essensmenge als auch die Farbkonzentration berücksichtigt.
Die relativen Wirksamkeiten des optischen Isomers von Cisaprid und
Norcisaprid sowie auch des optischen Isomers von Cisaprid und Norcisaprid
werden über
standardmäßige Parallellinien-Tests
ausgewertet.
-
BEISPIEL 2
-
Bioverfügbarheit
-
Eine
Einzeldosis der Testsubstanz oder Trägersubstanz wird einem Beagle-Rüden entweder intravenös als Bolus über einen
Zeitraum von einer Minute mit Hilfe einer 23-ga-Butterfly-Nadel
in die Vena saphena oder als Einmaldosis auf oralem Wege durch Schlucken
verabreicht. 2,0 ml Vollblut werden jedem Hund am Anfang und anschließend in
Intervallen von 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 und 24 Stunden
nach der intravenösen
oder oralen Verabreichung der optischen Isomere oder der racemischen
Mischung von Cisaprid oder von Norcisaprid entnommen. Die Hunde
werden vor der Verabreichung der Testsubstanz mittels Schlingen
festgebunden und werden nach der Abnahme der 0,083-Stunden-Blutprobe
in Verdauungskäfige
umgesetzt. Alle Blutproben werden an dem Morgen des Versuchstages über einen
in die Vena cephalica gelegten Herzkatheder gewonnen. Das Blut wird
in eine 3-ccm-Spritze aufgezogen. Die ersten 1,0 bis 2,0 ml Blut
werden weggeschüttet.
Die nächsten
2,0 ml Vollblut werden schnell in ein hepariniertes Röhrchen umgefüllt. Das heparinisierte
Reagenzgläschen
wird auf Eis gelagert, bis das Blut hinzugefügt wird. Nach dem Einfüllen von Blut
in das Röhrchen
werden die Inhalte dieses Reagenzgläschens gemischt und zentrifugiert,
um Plasma zu erhalten. Das Plasma wird sorgfältig dekantiert und in ein
Reagenzgläschen übertragen,
das mit den nachgenannten Daten versehen ist: Nummer des Tieres,
Verabreichungsweg, Datum der Verabreichung und Datum der Blutabnahme.
Die Reagenzgläschen
werden bis zum Zeitpunkt der Analyse bei –20°C gelagert.
-
Eine
Analyse der Konzentration der optischen Isomere oder Razemate von
Norcisaprid in jeder Plasmaprobe wird anhand der Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie ermittelt.
Zu jeder Testsubstanz wird die Plasmakonzentration im Verhältnis zur
Probendauer für
beide Applikationswege aufgezeichnet. Die orale Bioverfügbarkeit
einer jeden Testsubstanz wird durch einen Vergleich der Werte für Cmax und AUC für den oralen Applikationsweg
mit den beiden Werten für
den intravenösen
Applikationsweg ermittelt. Die Dauer t1/2 für jede Testsubstanz
wird für
jeden Verabreichungsweg als ein Indikator der Dauer und der Wirksamkeit
berechnet.
-
BEISPIEL 3
-
5HT3-Rezeptor-Bindung
-
Die
Affinität
der Verbindungen für
den 5HT3-Rezeptor wird auf dem Wege einer Radioligandenbindungs-Analyse
ermittelt, bei der Tiermembrane zum Einsatz kommen, die reich an
derartigen Rezeptoren sind, z. B. solche, die von der Großhirnrinde
von Rattenhirnen stammen (Siehe: Fitzpatrick et al., J. Pharmacol.
Exp. Ther. 254: S. 450–455,
1990). Plasmamembrane tierischen Ursprungs werden in Reagenzgläsern mit
Lösungen
ins Gleichgewicht gebracht, die einen radioaktiven 5HT3-Rezeptorliganden
und verschiedene Konzentrationen von (–)-Cisaprid, (+)-Cisaprid, razemischem
Cisaprid, (–)-Norcisaprid,
(+)-Norcisaprid oder razemischem Norcisaprid enthalten. Nach 30minütiger Inkubation
werden die Membrane mittels eines Filters isoliert und wird der
Inhibitionsgrad der radioaktiven Ligandenbindung ermittelt. Ausgehend
von den gewonnenen Ergebnissen wird die Konzentration einer jeden
Verbindung, die die Ligandenbindung zu 50% (IC50) inhibiert, bestimmt.
-
BEISPIEL 4
-
5HT4-Rezeptar-Agonist
A
-
Die
Agonistenaktivität
an 5HT4-Rezeptorstellen wird anhand einer Analyse ermittelt, die
ausgeht von der Fähigkeit
der aktiven Verbindung, die zyklische AMP-Produktion in Mäuseembryo-Colloculineuronen,
die in Gewebekultur gezüchtet
wurden, zu steigern (Siehe: Dumuis et al., N. S. Arch. Pharmacol.
340: S. 403–410, 1989).
(–)-Cisaprid,
(+)-Cisaprid, razemisches Cisaprid, (–)-Norcisaprid, (+)- Norcisaprid und razemisches
Norcisaprid in unterschiedlichen Konzentrationen werden 10 Minuten
lang mit diesen Zellen in Gegenwart der cAMP-Vorläufersubstanz,
ATP, inkubiert. Am Ende dieses Zeitraums wird der Umfang gemessen,
in dem cAMP gebildet wurde. Sodann wird die Konzentration der Agonisten-Verbindung
berechnet, die erforderlich ist, um die cAMP-Bildung um 50% des
maximal möglichen
Wertes (EC50) zu steigern.
-
BEISPIEL 5
-
Bestimmung
des cardiovaskulären
Effekts
-
Es
kommen nichtnarkotisierte normotonische oder spontan hypertonische
Ratten (SHR) zum Einsatz. Der Blutdruck wird indirekt in einer temperaturgeregelten
Umgebung vor sowie 1, 2 und 4 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz
auf einem geeigneten Applikationsweg aufgezeichnet. Die Testsubstanzen
sind razemisches, (–)-
und (+)-Cisaprid, und razemisches, (–)- und (+)-Norcisaprid. Veränderungen
des systolischen Blutdrucks um mehr als 10% (> 10) an zwei der erwähnten drei aufeinanderfolgenden
Zeitpunkte werden als bedeutsam bewertet. Auch die Tachycardie wird
untersucht. Bei den gleichen normotonischen bzw. spontan hypertonischen
Ratten wird die Herzfrequenz mit Hilfe eines Cardiographen unmittelbar
nach den Blutdruckaufzeichnungen aufgezeichnet. Ein Anstieg der
Herzfrequenz um mehr als 20% (> 20)
ausgehend von den Kontrollmessungen vor der Untersuchung werden
als erheblich erachtet. Vergleichbare Untersuchungen lassen sich
an Meerschweinchen oder Ferkeln durchführen.
-
BEISPIEL 6
-
Propulsive Darmmotilität
-
Zweck
dieser Untersuchung ist es, die pharmakologischen Auswirkungen experimenteller
Verbindungen auf die propulsive Darmmotilität bei einer Maus aufzuzeigen.
Die Untersuchung geht aus von dem reflexbedingten Ausstoß einer
Glaskugel aus dem Enddarm (distalen Colon), was bezeichnend ist
für die
Auswirkungen von Medikamenten auf den Reflexbogen. Diese Untersuchung
ist brauchbar zur Beurteilung dessen, ob Durchfall eine Nebenwirkung
ist, und sie eignet sich zum Nachweis von Verbindungen, die diese
Wirkung nicht besitzen.
-
Es
werden weibliche Albino-Mäuse
Swiss CD-1, 18–24
Gramm schwer, erworben. Diese werden in Gruppen zu je 5 bis 10 in
Kunststoffkäfigen,
die in einem klimatisierten Raum aufgestellt werden, untergebracht,
wobei ihnen Futter und Wasser nach Belieben zur Verfügung steht.
Vor der oralen Verabreichung von Testverbindungen wird den Mäusen eine
einstündige
Fastenzeit verordnet. Dann wird den Mäusen Arzneimittel (berechnet
als Ausgangsgewicht) oder Trägerstoff
auf geeignetem Weg verabreicht. Kontrollmäuse erhalten die gleiche Menge
an geeignetem Träger.
-
Die
Prüfverbindung
wird oral verabreicht in der (den) geeigneten Dosierung(en), sodann
wird nach 30 Minuten jeder Maus eine einzelne 30-mm-Glaskugel 2 cm tief
in den Enddarm (distalen Colon) eingeführt. Die Mäuse werden zur Identifizierung
gekennzeichnet und zur Beobachtung in große Bechergläser gesetzt. Die Zeitspanne,
die jede Maus benötigt,
um die Glaskugel auszustoßen,
wird jeweils notiert, unter Berücksichtigung
einer Frist von 30 Minuten. Die Mäuse, die nicht in der vorgegebenen
Zeit die Kugel ausstoßen,
werden in einer Kohlendioxidkammer eingeschläfert und anschließend obduziert,
um die Präsenz
der Kugel innerhalb des Darmkanals nachzuweisen. Mäuse, bei
denen die Kugel nicht innerhalb des Darmkanals nachgewiesen werden
konnte, (Perforation) werden in den Ergebnissen nicht berücksichtigt.
Mäuse,
die Trägerstoff
erhalten, stoßen
die Kugel gewöhnlich
innerhalb von 4 bis 6 Minuten aus. Testverbindungen sind: Razemisches
Cisaprid, (+)-Cisaprid, (–)-Cisaprid,
razemisches Norcisaprid, (+)-Norcisaprid und (–)-Norcisaprid.
-
Die
Daten werden einer Zwei-Wege-Varianz-Analyse und dem LSD-Vergleich (Least
Significant Difference – Kleinster
signifikanter Unterschied) nach Fischer unterzogen, um die Unterschiede
zu den Trägerstoff-Kontrolluntersuchungen
zu ermitteln. Mittels einer Regressionsanalyse werden ED50-Werte (d. h. die Dosis, die eine 50%ige
Reduktion der Ausstoßzeit
bewirkt) für
die Verbindungen berechnet, die eine erhebliche Aktivität aufweisen.
-
BEISPIEL 7
-
Magenentleerung
-
Die
Magenentleerung wird bewertet durch Ermitteln des Auswerfens von
1-mm-Polystyren-Kügelchen aus
dem Magen von nüchternen
Ratten. Die Bewertung der Magenentleerung einer Ratte ist ein wichtiger pharmakologischer
Parameter. Eine Arzneimittel-induzierte Inhibition der Magenentleerung
einer Ratte ist oft ein charakteristisches Merkmal von Verbindungen,
die Emesis oder andere Magen-Darm-Symptome
bei anderen Spezies hervorrufen. Arzneimittel, die eine Magenentleerung
beschleunigen, können
von therapeutischem Nutzen sein für eine Reihe von gastrointestinalen
Funktionsstörungen.
Dieser Test spricht an auf die Inhibition der durch Anticholinergika
und einige zentral wirkenden Verbindungen ausgelösten Magenentleerung sowie
auf die prokinetische Wirkung von Verbindungen wie Metoclopramid,
Domperidon und Cisaprid.
-
Es
werden männliche
oder weibliche, 80 bis 150 g schwere Sprague-Dawley-Ratten besorgt und
7 Tage lange in Quarantäne
gehalten. Sie werden einzeln untergebracht und erhalten Wasser ad
libitum. Das Futter wird 24 Stunden vor der Untersuchung gesperrt.
Dann wird den Ratten auf dem geeigneten Wege Arzneimittel verabreicht
(berechnet als Ausgangsgewicht).
-
Die
Ratten erhalten (+)-, (–)-
oder razemisches Cisaprid oder (+)-, (–)- oder razemisches Norcisaprid auf
dem geeigneten Wege verabreicht. 30 oder 60 Minuten später bekommen
die Ratten 10 1-mm-Polystyren-Pellets zu schlucken. Für Untersuchungen,
bei denen die Inhibition der Magenentleerung bewertet werden soll,
werden Ratten 3 Stunden nach der Verabreichung der Pellets getötet. Für die Tests,
bei denen ein potentieller Anstieg der Entleerung beurteilt werden
soll, werden Ratten 30 Minuten nach Verabreichung der Pellets getötet. Die
Tötung
der Ratten erfolgt in einer Kohlendioxid-Kammer, anschließend werden
die Mägen
entfernt. Es wird die Anzahl der in den Mägen verbliebenen Pellets gezählt. Bei
Kontrolluntersuchungen befinden sich 90% der Pellets noch nach 30
Minuten im Magen und weniger als 10% der Pellets nach 3 Stunden.
-
Die
Daten werden einer Zwei-Wege-Varianz-Analyse und dem LSD-Vergleich (Least
Significant Difference – Kleinster
signifikanter Unterschied) nach Fischer unterzogen, um die Unterschiede
zu den Trägerstoff-Kontrolluntersuchungen
zu ermitteln. Mittels einer Regressionsanalyse werden ED50 Werte (d. h. die Dosis, die eine 50%ige
Reduktion der Ausstoßzeit
bewirkt) für
die Verbindungen berechnet, die eine erhebliche Aktivität aufweisen.
-
BEISPIEL 8
-
Wirkungen
auf das zentrale Nervensystem
-
Die
Wirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von Norcisaprid
und Cisaprid auf das Gedächtnis
lassen sich mittels der Methode untersuchen, die Forster et al beschrieben
haben in Drug Development Research, 11: S. 97–106 (1987). Bei dieser Methode
werden pharmakologische Auswirkungen von Arzneimitteln auf das Gedächtnis von
Mäusen
anhand eines „Discriminated escape"-Paradigmas („Vermögen bzw.
Unvermögen
der Erkennung des richtigen Fluchtweges") untersucht. Die Mäuse werden eingeteilt zur Behandlung
mit Trägerstoff
bzw. mit Arzneimittel, und jede Mäuse wird darauf trainiert,
den richtigen Zielarm eines T-Gitters zu betreten, um einem durch
den Boden des Geräts
in die Füßchen erteilten
Stromstoß von
0,8 mA zu entgehen. Die Mäuse
erhalten während
des Trainingszeitraums Trägersubstanz
oder Testverbindung verabreicht.
-
Zu
Beginn durchlaufen die Mäuse
einen Präferenztest,
bei dem der Eintritt in jeden der beiden Zielarme bewirkt, dass
die Stromschläge
in die Füßchen beenden
werden, wobei die Mäuse
jedoch darauf trainiert werden, in allen Folgeversuchen dem Stromschlag
durch Betreten des Armes zu entgehen, der ihrer Präferenz entgegengesetzt
ist. Die Mäuse
werden solange trainiert („Minimaltraining"), bis ein Lernkriterium
von zwei aufeinanderfolgenden richtigen Treffern erfüllt ist.
-
Eine
Woche nach dem Training werden alle Mäuse daraufhin getestet, ob
sie sich an diese Unterscheidung noch erinnern. Das Maß der Erinnerung
entspricht dem Prozentsatz der Tests mit richtigen Treffern, d.
h. solche, in denen die Maus den Arm des Netzes betritt, in dem
sie keinen Stromschlag in die Füßchen erhält. Sodann
wird verglichen, inwieweit dieses Unterscheidungsvermögen bei
den einzelnen mit (–)-Cisaprid, (+)-Cisaprid,
razemischem Cisaprid, (–)-Norcisaprid,
(+)-Norcisaprid, razemischem Norcisaprid und Trägersubstanz behandelten Mäusegruppen
noch vorliegt.
-
Die
Auswirkungen von razemischen und optisch reinen Enantiomeren von
Cisaprid oder Norcisaprid auf den Schlaf lassen sich anhand einer
Elektroencephalographie analysieren. Es werden Gruppen von Ratten oder
Hunden für
elektroencephalographische Aufzeichnungen vorbereitet, indem man
ihnen Hirnelektroden unter Vollnarkose implantiert und diese Elektroden
anschließend
an ein elektroencephalographisches Aufzeichnungsgerät anschließt, nachdem
die Auswirkungen der Anästhesie
abgebaut sind. Diese Aufzeichnungen erfolgen kontinuierlich und
werden dazu verwendet, das Schlafstadium des Tieres zu klassifizieren.
Bei den Schlafstadien wird unterschieden zwischen „Wachzustand", „Tiefschlafstadium" (mit langsamen Frequenzen)
und „REM-Stadium". Die Anteile der
einzelnen Schlafstadien nach Einnahme von Placebos, Cisaprid-Isomeren
oder -Racematen bzw. Norcisaprid-Isomeren oder -Racematen werden
verglichen, um die schlafregulierende Wirkung des untersuchten Arzneimittels
zu beurteilen.
-
Eine
Blockade der bedingten Vermeidungsreaktion („CAR – conditioned avoidance reaction") kann dazu verwendet
werden, aufzuzeigen, dass sich mit razemischem und optisch reinem
Cisaprid oder Norcisaprid die Symptome von Schizophrenie behandeln
lassen. Bei diesem Prüfverfahren
kommen Ratten zum Einsatz, die darauf trainiert sind, einen Stromschlag
in die Füße durch
Betätigen
eines Hebels zu Beginn einer Testphase zu verhindern. Der Start
einer jeden Testphase wird durch einen harmlosen Stimulus (Licht
oder Summton) signalisiert. Tiere, die für dieses Verfahren rundum trainiert
sind, werden über
mehr als 90% der Zeit einen Stromschlag in die Füße verhindern. Verbindungen,
bei denen es sich um wirksame Antipsychotika handelt, blockieren
diese bedingte Vermeidungsreaktion. D. h., (+), (–) und razemisches
Cisaprid und Norcisaprid werden getestet, indem man festgelegte
Dosierungen von Test- und Referenzverbindungen an trainierte Ratten
verabreicht und anschließend
ermittelt, inwieweit sie sich jeweils auf bedingte Vermeidungsreaktion
auswirken.
-
Racemisches
und optisch reines Cisaprid und Norcisaprid werden auf ihre Wirkung
als Antidepressiva getestet mittels des Mäuseschwanz-Aufhängetests
(„mouse
tail suspension test")
(Steru et al., Psychopharmacology 85: S. 367–370. 1985). Eine festgesetzte
Dosis von (+), (–)
oder racemischem Cisaprid oder (+), (–) oder racemischem Norcisaprid
oder eines Referenz-Arzneimittels wird an eine Maus verabreicht,
und diese Maus wird ca. 15 cm über
einem Tisch an einem Haken aufgehängt, der an ihrem Schwanz festgeklebt
ist. Die Bewegungen des Tieres werden mittels eines Polygraphen
aufgezeichnet. Normalerweise kämpfen
Mäuse mehrere
Minuten lang, dann folgen Bewegungsspitzen in Abwechslung mit Phasen
der Bewegungslosigkeit („behavioristische
Verzweiflung").
Eine Abnahme der Gesamtdauer der Phase der Bewegungslosigkeit während einer
Standardtestsitzung weist auf eine potentielle Wirkung der Testverbindung
als Antidepressivum hin.
-
Racemisches
und optisch reines Cisaprid und Norcisaprid werden auf ihre Wirkungen
auf Störungen infolge
der Verwendung von psychoaktiven Substanzen hin untersucht durch
Verabreichung von Test- oder Vergleichsverbindungen an Versuchstiere,
z. B. Ratten, die darauf trainiert sind, einen Hebel zu betätigen in Erwartung
der Gabe einer aus einer Vielzahl von psychoaktiven Substanzen („Selbstverabreichung
von Drogen"). Separat
gehaltene Tiere, die darauf trainiert sind, sich selbst Kokain,
Alkohol und Morphin zu verabreichen, werden für diese Untersuchung herangezogen.
Es werden feste Verhältnisse
und progressive Verhältnisse
verwendet, um die Stärke
einzustellen, mit der das Tier den Hebel drücken muß, um den Stoff zu erhalten.
(+), (–)
und razemisches Cisaprid oder Norcisaprid werden vor der standardmäßigen Sitzung
der Selbstverabreichung in festen Dosen verabreicht. Eine Verringerung
der Anzahl der Selbstverabreichungen oder eine Reduzierung des Hebeldrucks/der
Belohnungsration weist darauf hin, dass die Testverbindung brauchbar ist,
um Störungen
infolge des Einsatzes von psychoaktiven Substanzen zu behandeln.
-
BEISPIEL
9
Zubereitung für
die orale Applikation
Tabletten
-
Der
Wirkstoff, (–)-Norcisaprid,
wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose versetzt,
bis eine einheitliche Mischung entsteht. Dann wird Wasser im geeigneten
Umfang hinzugefügt,
und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulatkörnchen überprüft und mit
den übrigen
Arzneiträgern
vermischt. Dann werden die resultierenden Granulatkörnchen zu
Tabletten in der gewünschten
Form gepreßt.
Tabletten anderer Stärken
lassen sich durch Änderung
des Verhältnisses
zwischen Wirkstoff und Arzneiträger
oder dem Kompressionsgewicht herstellen.