JP2005525848A - 血管疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年2月13日に出願された米国仮出願第60/356,718号の優先権を主張し、この仮出願はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所助成金番号HL55330、HL60234、HL67040、HL58688、HL53458、HL60234、HL5785405、およびAI42365の下で政府の援助でなされた。連邦政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、概して血管疾患の治療に関する。
ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)は、ヘムの分解の第1段階を触媒する。HO-1は、酸化によってb型のヘム分子のα-meso炭素架橋を切断し、等モル量のビリベルジンIXa、一酸化炭素(CO)、および遊離の鉄を産生する。続いて、ビリベルジンは、ビリベルジンレダクターゼによってビリルビンに転換され、遊離の鉄はフェリチンに貯蔵される(その産生は遊離の鉄によって誘導される)。
本発明は、COが動物における大動脈移植および頸動脈バルーン損傷後の動脈硬化性傷害および内膜の過形成を予防するという発見に部分的に基づく。
本明細書中で使用される場合、用語「一酸化炭素」(または「CO」)とは、そのガス状状態にあるか、液体形態に圧縮されたか、または水溶液に溶解した分子状一酸化炭素をいう。用語「一酸化炭素組成物」または「一酸化炭素を含む薬学的組成物」とは、本明細書を通して、患者および/または血管、例えば、血管形成、バイパス手術、移植、または内膜の過形成および/もしくは動脈硬化症を生じ得る/生じる任意の他の手順に供せられた患者(または血管)に投与され得る一酸化炭素を含むガス状組成物または液体組成物を記載するために使用される。当業者は、薬学的組成物の形態、例えば、ガス状形態、液体形態、またはガス状および液体の両方の形態が所定の適用のために好ましいことを認識する。
CO組成物はガス状組成物であり得る。本発明の方法において有用な、圧縮または加圧したガスは、任意の商業的な供給源から、圧縮ガスを保存するために適切な任意の型の容器中で入手され得る。例えば、圧縮または加圧したガスは、医療用途のための酸素のような圧縮ガスを供給する任意の供給源から入手され得る。用語「医療用グレード」ガスは、本明細書中で使用される場合、本明細書中に規定されるように、患者への投与のために適切なガスをいう。本発明の方法において使用されるCOを含む加圧ガスは、NOおよびO2が一緒に保存できないこと以外は、所望の最終組成物のすべてのガス(例えば、CO、He、NO、CO2、O2、N2)が同じ容器中にあるように、提供され得る。選択的には、本発明の方法は、個々のガスを含む複数の容器を使用して実行され得る。例えば、他のガスを伴うかまたは他のガスを伴わない一酸化炭素を含む単一の容器が提供され得る。この内容物は、選択的に、他の容器(例えば、酸素、窒素、二酸化炭素、圧縮空気、または任意の他の適切なガス、またはその混合物を含む容器)の内容物と混合され得る。
COを含む薬学的組成物はまた、液体組成物であり得る。液体は、ガスが液体中で溶解されるようにするために、当該分野で公知の任意の方法によって、COを含有する薬学的組成物に作製され得る。例えば、液体は、いわゆる「CO2インキュベーター」中に配置され得、液体中で所望のCOの濃度に達するまで、好ましくは二酸化炭素と平衡状態にあるCOの連続的な流れに曝露され得る。別の例として、COガスは、液体中で所望のCOの濃度に達するまで、液体中で直接「バブリング」され得る。所定の水溶液中に溶解し得るCOの量は、温度の減少とともに増加する。なお別の例として、適切な液体が、ガスの拡散を許容するチュービングを通り得る。ここで、このチュービングは、COを含有する大気を通す(例えば、体外のメンブレン酸素供給装置のようなデバイスを利用する)。COは、液体CO組成物を製造するために液体に拡散する。
本発明は、患者が、血管形成、移植手術、血管手術、または患者における内膜の過形成、再狭窄、および/もしくは動脈硬化症のリスクを引き起こす/増大させる任意の他の手順を受ける前、その間、および/またはその後で、患者および/または彼らの血管系の一部にCO組成物を投与することを意図する。患者は、当該分野において公知の任意の方法によって患者にガスおよび/または液体を投与するために、例えば、ガスの吸入および液体の静脈内または動脈内投与によって、ガス状および/または液体CO組成物で全身的に治療され得る。全身的治療を用いて、患者の血管系の実質的にすべてがCOで治療され得る。患者の血管系の一部、例えば、特定の静脈または動脈は、ガス状または液体CO組成物を静脈または動脈に直接投与することによって治療され得る。本発明は、患者および/または彼らの血管系の一部にCO組成物を投与するための任意の特定の様式に限定されないが、種々の治療が以下に詳細に議論される。
ガス状CO組成物は、患者(例えば、内膜の過形成(例えば、再狭窄、および/または動脈硬化症)に罹患しているか、またはそのリスクがある患者)に全身的に送達され得る。ガス状CO組成物は、代表的には、肺への口または鼻の管を通しての吸入によって投与される。肺では、COは、患者の血流に容易に吸収される。治療用ガス状組成物中で利用される活性化合物(CO)の濃度は、COの吸収、分布、不活性化、および排出(一般的に、呼吸を通して)の速度、ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。任意の特定の被験体について、特定の投薬レジメンが、個体の必要性、および投与するかまたは組成物の投与を監督する専門家の判断に従って時間の経過とともに調整されるべきであること、ならびに本明細書中に記載した濃度範囲は単なる例示であって、特許請求された組成物の範囲または実施を限定することを意図しないことがさらに理解されるべきである。急性、亜急性、および慢性のCO投与は本発明によって意図される。COは、症状を治療するため、および意図された薬学的または生物学的効果を発揮するために十分な時間(無期限を含む)、患者に送達され得る。
医療用グレードCO(濃度は変化し得る)は、購入され得、圧縮ガス(例えば、21%O2、79%N2)の標準的なタンク中で、空気または別の酸素含有ガスと混合され得る。これは非反応性であり、かつ本発明の方法のために必要とされる濃度は、可燃性の範囲(空気中10%)よりも十分に下である。病院での設定において、このガスは、おそらくベッドサイドに送達され、ここでこのガスは攪拌装置中で酸素または建物内の空気と所望のppm(100万分の1)濃度に混合される。患者は、患者の快適さおよび必要性に基づいて一定の流速に設定されたベンチレーターを通してガス混合物を吸入する。これは、肺のグラフィックスによって決定される(すなわち、呼吸速度、一回換気量など)。所望の量の一酸化炭素よりも多くを患者が不必要に受容することを妨害するための二重安全装置メカニズムが、送達システムに設計され得る。患者のCOレベルは、(1)静脈血において測定され得るカルボキシヘモグロビン(COHb)、および(2)ベンチレーターの側面部分から収集した発散したCOを調べることによってモニターされ得る。COへの曝露は、患者の健康状態に基づいて、およびマーカーに基づいて調整され得る。必要な場合、COは、100%のO2吸入に切り換えることによって患者を洗浄することができる。COは代謝されない;従って、非常に小さな割合のCO2に転換されるものを除いては、吸入されたものは何でも、最終的に発散される。COはまた、結果的な低酸素条件なしでCOの治療用送達を提供するために任意のレベルのO2と混合され得る。
CO含有ガス混合物は、顔面マスクまたはテントを使用して患者による受動的吸入を可能にするために上記のように調製される。吸入される濃度は変化され得、単に100% O2にわたって変更することによって洗浄され得る。COレベルのモニタリングは、高すぎる濃度のCOが吸入されることを妨害する二重安全装置メカニズムを用いて、マスクまたはテントで、またはその近傍で行われる。
圧縮COは、ポータブル吸入器デバイスにパッケージされ得、および、例えば、病院の設定にはないレシピエントの断続的な治療を可能にするために、計量された用量で吸入され得る。異なる濃度のCOが容器にパッケージされ得る。このデバイスは、オン−オフバルブおよびチューブ(患者は、標準的なレジメンに従って、または必要に応じてそこからCOの一吸を摂取する)を備える、適切に希釈されたCOの小さなタンク(例えば、5kg未満)ほどの単純さであり得る。
O2送達およびCO2除去のために設計された人工肺(血液中のガス交換のためのカテーテルデバイス)が、CO送達のために使用され得る。このカテーテルは、移植された場合、大静脈の1つに存在し、所望の濃度で、全身的送達または局所的部位のいずれかにCOを送達することができる。この送達は、短期間の時間の間の血管形成術の部位における高濃度のCOの局所的送達であり得るか(この高濃度は血流において迅速に希釈される)、またはより低い濃度のCOへの比較的長い曝露であり得る。人工肺の例は、例えば、Hattlerら、Artif. Organs 18(11): 806-812 (1994); およびGolobら、ASAIO J., 47(5): 432-437 (2001)において記載されている。本明細書中で使用される場合、用語「血管内一酸化炭素送達デバイス」とは、カテーテルデバイス、例えば、長期にわたる時間の間(無期限を含む)、血管に存在し得、かつ全身的におよび/または局所的に患者にCOを送達し得る人工肺(またはその修飾バージョン)をいう。
特定の例において、患者全体をCOに曝露することが所望される。患者は、患者を危険にしないレベルで、または傍観者が曝露されるリスクなしで受容可能なリスクを与えるレベルでCOで満たされた気密性チャンバー内部に置かれる。曝露の完了の際に、チャンバーに空気(例えば、21%O2、79%N2)を流し得、患者が曝露システムから出ることが可能になる前に、COが残っていないことを確実にするためにCO分析装置によって試料を分析し得る。
本発明はさらに、例えば、患者への静脈内または動脈内注入による、患者への全身的送達のための液体CO組成物が製造され得ることを意図する。例えば、CO飽和Ringer溶液のような液体CO組成物は、血管形成術または移植手順の前、その間、および/またはその後に患者に注入され得る。代替的に、またはさらに、COで部分的または完全に飽和した全血(または部分血)が患者に注入され得る。本発明はまた、COガスまたは液体の用量を送達し得る薬剤(例えば、CO放出剤、ガム、クリーム、軟膏、またはパッチ)が利用され得ることを意図する。
インサイチュー治療
代替的にまたは全身的治療に加えて、一酸化炭素組成物が、内膜の過形成および/または動脈硬化症を有するか、またはそのリスクがある、患者の血管系の任意の部分に直接適用され得る。ガス状組成物は、患者の血管系の部分(例えば、罹患した動脈)に、ガスを患者の血管系に投与するための当該分野で公知である任意の方法によって直接適用され得る。例えば、COは、上記に記載した静脈内人工肺に類似するデバイスを通して、血管形成(例えば、バルーン血管形成)手順または外科的(例えば、移植)手順の前、その間、および/またはその後に動脈に送達され得る。別の例として、血管形成術を実行するために使用される任意のデバイスが、血管形成が実行されている間に、器具を通して患者の血管系にCOを投与するように改変され得る。このようなデバイスは、以下により詳細に議論される。
本発明はさらに、移植された血管系(例えば、個々の血管(例えば、静脈移植片または動脈移植片)または移植可能な器官(例えば、腎臓、肝臓、心臓、もしくは肺)に付随して残っている血管)における内膜の過形成および/または動脈硬化症を予防するか、または減少させるためのCO組成物の使用を意図する。代替的に、または上記に記載したようなインサイチューでの曝露に加えて、血管系のCO組成物への曝露は、エキソビボで行われ得る。例えば、個々の血管または器官を、その付随する血管系とともにレシピエント患者に移植する前に、この血管系は、一酸化炭素ガスを含有する大気に、液体一酸化炭素組成物(例えば、そこに一酸化炭素を溶解した、液体灌流液、保存溶液、もしくは洗浄溶液)に、またはその両方に曝露され得る。
本発明は、血管形成術を実行することおよび患者の血管系にCOを投与することの両方のために使用され得るデバイスを使用して、患者の血管系にCOを投与することを意図する。血管形成が実行されている間(例えば、血管形成が実行される直前、その間、および/またはその直後)、COは、器具を通して、および/もしくは器具によって、またはその上のCO送達コーティングによって投与され得る。このようなデバイスには、バルーン血管形成に使用されるデバイス(「バルーン血管形成デバイス」)、レーザー血管形成に使用されるデバイス(「レーザー血管形成デバイス」)、ならびにアテレクトミー(例えば、摘出アテレクトミー;方向性アテレクトミー;回転アテレクトミー)に使用されるデバイス;およびステント(「アテレクトミーデバイス」)が含まれる。本明細書中で使用される場合、「血管形成デバイス」は、患者に血管形成を実行するために使用され得る任意のデバイスである。
本発明によってまた意図されるのは、一酸化炭素の投与とともにヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)の誘導または発現である。HO-1は、患者におけるHO-1の誘導または発現によって、または患者に外因性のHO-1を直接投与することによって患者に提供され得る。本明細書中で使用される場合、用語「誘導(される)」は、単離された細胞において、または組織、器官、または動物の細胞において、タンパク質をコードする、細胞自体の内因性の(例えば、非組換えの)遺伝子を使用して、タンパク質(例えば、HO-1)の産生の増加を引き起こすことを意味する。
動物
雄性(250〜350g)Brown Norwayラット(RTn)を大動脈移植のドナーとし、雄性(250〜350g)Lewisラット(RT1l)をレシピエントとして使用した。Dawley(400〜450g)ラットをバルーン損傷モデルにおいて使用した。成体雄性C57BL/6、C57/S129、p21-/-およびp53-/-ヌルマウスをJackson Laboratory(Bar Harbor, ME)より購入した。mkk3(-/-)ヌルマウスを、Luら(EMBO. 18: 1845-1857(1999))に記載されるように生成した。inos(-/-)およびenos(-/-)マウスを、ピッツバーグ大学において繁殖させた。
大動脈移植を、Shimizuら(Nat. Med. 7: 738-741 (2001))に記載されるように実行した。手短に言えば、3〜4cmの下行大動脈をドナーから収集し、レシピエントの腎動脈と大動脈分岐の間に移植した。ネイティブな大動脈分岐の両方の縁を結紮した。
バルーン血管形成を、Murakamiら(Atherosclerosis 157: 361-368 (2001))において記載されるように実行した。手短に言えば、2Fr.の動脈塞栓切除カテーテル(Baxter, Chicago, IL)を通常の頸動脈に挿入し、バルーンを5気圧で5分間膨張させることによって損傷を作製した。動脈を流し、外部の頸動脈を結紮し、通常のかつ内部の頸動脈を通した血流が戻ることを確実にした。血管壁の損傷および引き続く病理学的分析は、治療群にはブラインドである様式でなされた。
COを、Otterbeinら(Nat Med. 6: 422-428 (2000))に記載されるように動物に送達した。移植片ドナーおよびレシピエントを、移植の前2日間および移植直後56日間、CO(250ppm)に曝露した。バルーン損傷モデルにおいて、ラットは前処理を受けていないか、または損傷前1時間CO(250ppm)に曝露されたかのいずれかであった。手術の後、ラットを大気中に2週間置いた。
Laubachら(Proc. Natl Acad Sci USA 92: 10688-9 (1995))において記載されるように、初代のマウスおよびラットの平滑筋細胞(SMC)を単離し、培養した。HO-1-/-マウスから単離されたマウスSMCを、Duckersら(Nat Med. 7: 693-698 (2001))において記載されるように入手した。
グアニル酸シクラーゼインヒビター1H(1,2,4)オキサジアゾロ(4,3-a)キノキサリン-1(ODQ;Calbiochem-Novabiochem, San Diego, CA; 10-100μM)およびp38 MAPKインヒビターピリジニルイミダゾールSB203580(Calbiochem; 5-20μM)をDMSOに溶解した。cGMPアナログ8-ブロモcGMPナトリウム塩(8-Br-cGMP;Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; 10-100μM)およびPKGインヒビター(10-100μM;Alexis Biochemicals)を水に溶解した。
ラットおよびマウスのSMCを、Peytonら(Blood 99: 4443-4448 (2002))に記載されるように単離および培養した。増殖アッセイを、Petkovaら(J Biol Chem. 276: 7932-7936 (2001))において記載されるように実行した。[3H]チミジン取り込み研究のために、細胞を、一晩血清枯渇状態にし、次いで、5μCi/ml[3H]チミジン(New England Nuclear, Boston MA)を含む10%血清で刺激した。[3H]チミジン取り込みは、シンチレーション分光法によって測定し、平均計数/分/ウェルで示された。
大動脈移植片および頸動脈を、それぞれ56日目および14日目に収集した。血管を固定し、包埋し、そして全体を連続的に切片化した(5μ)。スライドを3つごとに組織形態学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。両方のモデルにおいて、スライドあたり1つまたは2つの1520×1080ピクセルの解像度の画像を、Zeiss顕微鏡(Axioskop, Iowa City, Iowa)、RT color SPOT(Diagnostic Instrument, Inc., Saint Joseph, MI)およびWindouw NT(Compaq Computer)を用いて、Adobe Photoshopバージョン5.5ソフトウェアを使用して、25倍の倍率でキャプチャーした。8〜10のキャプチャーした画像からの領域を、これらの領域に対応するピクセルの数としてデジタル画像ソフトウェアを使用して計算した。各群からの24〜48セクションを、SPSSソフトウェアバージョン10を用いて統計学的に分析した。
移植片を移植56日後に収集した。ラット白血球集団を、抗ラット白血球共通抗原(LCA、CD45;OX-1)(Serotec, Harlan Bioproducts, Indianapolis, IN)を使用して検出した;CD3(G4.18)、CD4(OX-35)、CD8(OX-8)、マクロファージ(CD68, ED-1)、ICAM-1(CD54; 1A29)、および主要組織適合複合体クラスII(OX-6)を、すべてBecton Dickinson Biosciences(San Diego, CA)から入手した。抗PAI-1 mAbを、America Diagnostica(Greenwich, CT)から入手した。8〜10の画像を各移植した大動脈からキャプチャーし、以下に詳細に記載するように分析した。
細胞内タンパク質抽出物を電気泳動し(10-12.5%ポリアクリルアミドゲル)、ニトロセルロース(BioRad, Hercules, CA)上に転写した。ERK、JNK、およびp38 MAPKならびにATF-2の全体およびリン酸化型を、ウサギポリクローナル抗体(Cell Signaling Technologies, Beverly, MA)を使用して検出した。抗α-アクチン(Sigma; St. Louis, MO)。p21Cip1を、ウサギポリクローナル抗体(Santa Cruz Biotech, Santa Cruz, CA)を使用して検出した。一次抗体を、補足方法において記載されているように検出した。
差異の有意性を分散の分析(ANOVA)を使用して決定した。
ラットを、250ppmまたは500ppmのNOに1時間曝露した。NOガス(N2中1%)を、CO実験において使用したのと同じ曝露装置中で空気と混合した。チャンバー中の濃度は、NO分析装置(Interscan)を用いてモニターした。曝露後、バルーン血管形成を上記のように実行した。対照動物を空気に曝露した。バルーン損傷を与えた外科医は操作されるラットに対してブラインド処理された。頸動脈の分析を、上記のように手順の2週間後に実行した。
切開はLindnerら(Circ Res. 73: 792-796 (1993))によって記載されたものと同様であり、0.018インチガイドワイヤ(Cook, Bloomington, IN)を使用して実行し、外部の頸動脈切開を通して通常の頸動脈に挿入し、3回360度回転させ、そして計3回連続して取り除いた。
cGMPの細胞レベルをEIA(Biomol, Plymouth Meeting, PA)を使用して定量した。SMCをCO(250ppm)の存在下または非存在下でインキュベートし、そして製造業者によって示唆されるように、細胞溶解物をcGMP含量について分析した。
細胞を5×103細胞/ウェルで播種し、10%FCS、ペニシリン、およびゲンタマイシンを含む高グルコースDMEM(Life Technologies)中で一晩培養した。さらなる48時間の間、細胞を血清枯渇状態にし(0%血清)、示した場合にはCO(ラットおよびマウスSMCについて250ppm)に曝露し、その後細胞増殖の誘導を行った(10%FCS;Life Technologies)。細胞を、毎日Neubauerヘモサイトメーターを使用して計数した。生存度をトリパンブルーで評価した。
組換えβ-ガラクトシダーゼアデノウイルスを、University of Texas Southwest Medical Center, Dallas, TXから入手した。ラットHO-1 cDNAを発現する組換えHO-1アデノウイルスは、Brouardら(J. Exp Med. 192: 1015-1026 (2000))に記載されている。Brouardら(同上)に記載されるように、ラットSMCを細胞あたり400プラーク形成単位(PFU/細胞)の感染多重度(MOI)で感染させた。
ラット大動脈SMCを、トリプシン消化(0.025%トリプシン/0.01%EDTA)(Life Technologies)によって収集し、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA; Sigma-Aldrich Co)を含むリン酸緩衝化生理食塩水(PBS,pH7.2)で洗浄し、そしてヨウ化プロピジウムとともにインキュベートした(1μg/ml、1時間、室温)。蛍光標識を、Cell Quest software(Becton Dickinson, Palo Alto, CA)を備えたFACsortを使用して評価した。実験を3連で実行した。
移植モデルにおいて、移植片を移植後56日目に収集した。大動脈を10%ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、そして全体を連続的に切片化した(5μ)。合計で約24〜30のスライドにおいて、スライドあたり3つごとの切片からの10の試料を配置した。3つごとのスライドを組織形態学的分析のためにヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。バルーン損傷モデルにおいて、動物を、損傷14日後に安楽死させ、動脈を形態学的分析のために収集した。ラット頸動脈を灌流し、PBSおよびパラホルムアルデヒド(2%)でインサイチューで固定した。血管を、2時間、2%パラホルムアルデヒド中で、4℃で固定し、そして30%ショ糖中で、一晩、4℃で凍結防止した。血管を2-メチルブタン中ですばやく凍結させ、7μmの凍結切片を切り出した。
一次抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体化抗ウサギIgG二次抗体(Pierce, Rockford, IL, USA)を使用して検出した。ペルオキシダーゼを、製造業者の指示書に従って、Enhanced ChemiLuminescenceアッセイ(Amersham Life Science Inc., Arlington Heights, IL, USA)を使用して可視化し、放射線写真(BiomaxTMMS, Eastman Kodak, Rochester, NY)の形態で保存した。示した場合には、メンブレンを剥ぎ取った(62.5mM Tris HCl pH 6.8、2% SDS、および100mM β-メルカプトエタノール、30分間、50℃)。リン酸化p38を、同じメンブレンにおいて検出されたp38の総量に対して規準化した。
マウスiNOSおよびeNOSを、iNOSおよびeNOSに対するウサギ抗マウスポリクローナル抗体(Becton Dickinson, Biosciences, San Diego, CA)を使用して検出した。
図1A〜1Iは、CO治療が、通常、慢性移植片拒絶に付随する内膜の過形成を抑制することを例証する。図1A-1Fは、移植56日後の種々の大動脈移植片の試料の顕微鏡写真である。これらのデータを生成するために、Brown Norwayの大動脈をBrown Norwayラット(図1Aおよび1D)、空気に曝露したLewisラット(図1Bおよび1E)、およびCO(250ppm;図1Cおよび1F)に曝露したLewisラットに移植した。試料を移植56日後に収集し、改変弾性組織−マッソン三色染料によって(弾性;図1A〜1C)またはヘマトキシリンおよびエオシン(H&E;図1D〜1E)によって染色した。弾性染色は倍率50倍であり(図1A〜1C)およびH&E染色は倍率200倍である(図1D〜1E)。示す試料は群あたり分析した3〜6の動物を表す。図1G〜1Iは、内膜および中膜の領域に対応する平均(±標準偏差)相対面積を図示する棒グラフである。これは、Brown Norwayラットに移植されたBrown Norway大動脈から(同系;n=6)、空気に曝露したLewisラットから(同種異系;n=6)、またはCO(250ppm)に曝露したLewisラットから(同種異系+CO;n=3)収集した試料から計算した。*同種異系+CO に対してP<0.001。
図3A〜3Gは、COがバルーン損傷に付随する血管の傷害の発症を抑制することを例証する。図3A〜3Dは、バルーン血管形成後14日目に分析した、免疫細胞化学的に染色した頸動脈の顕微鏡写真(倍率10倍)である。図3A-3Dにおけるデータを生成するために、バルーン損傷の前に、ラットを大気(図3Aおよび3C)またはCO(1時間;250ppm;図3Bおよび3D)に曝露した。すべての動物を、バルーン損傷後に大気に曝露した。バルーン損傷の2週間後、試料をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。大気(図3Aおよび3C)およびCO(図3Bおよび3D)で前処理したラットからの試料を示す。図3E、3F、および3Gは、図3A〜3Dにおいて分析した試料の内膜および中膜の領域の平均(±標準偏差(n=8)*対照に対してP<0.001)相対面積を図示する棒グラフである。
図4A〜4Fは、COがSMC増殖をブロックすること、およびp21Cip1がインビトロでCOの抗増殖性効果に関与することを例証する。図4Aは、形質転換なし(○;培地)、またはLacZで形質転換した(□;LacZ Rec. Ad.)、またはHO-1(●;HO-1 rec. Ad.)組換えアデノウイルスであるラットSMCの増殖を図示する棒グラフである。示す結果は、群あたりn=3ウェルの平均±標準偏差(* LacZおよび形質転換なしに対してP<0.001)。図4Bは、COの存在下または非存在下での(●;1000ppm)ラットSMCの増殖を図示する棒グラフである。示す結果は平均±標準偏差である(群あたりn=3;空気、□に対してP<0.001)。図4Cは、COの存在下または非存在下での(250ppm)野生型(WT)またはHO-1欠損(ho-1-/-)マウスから単離したSMCの増殖を図示する棒グラフである(n=6ウェル/群;空気に対して#P<0.001、*P<0.001)。図4Dは、CO(250ppm)への曝露後のマウスSMCにおけるp21およびβ-アクチンタンパク質発現を図示するウェスタンブロットである。図4Eは、野生型(WT)、p21Cip1(p21-/-)またはp53欠損(p53-/-)マウスから単離したマウスSMCの増殖を図示する棒グラフである。灰色のバーは大気に曝露された細胞を、および黒色のバーはCO(250ppm)に曝露された細胞を示す。示す結果は、6回の独立した実験の内の1つの平均±標準偏差である(n=3 空気に対して*P<0.001)。図4Fは、マウスにおける動脈損傷後の内膜の過形成の程度を制御する際に、p21Cip1の内因性発現が決定的な役割を果たすことを図示する棒グラフである。野生型(C57/B16/S129)、またはp21-/-マウスを、頸動脈損傷の前に大気またはCO(1時間;250rpm)に曝露させ、そしてその後で大気に曝露した。試料を収集し、損傷後2週間分析した。内膜と中膜の相対面積の間の比の平均±標準偏差(n=4)を任意単位で表現する(空気に対して*P<0.001)。
インビトロ系を、COの存在下または非存在下でのSMC増殖を評価して、COが内膜の過形成を阻害したメカニズムを描写するために使用した。血清枯渇SMCは、培養培地への血清の再付加に際して増殖した(図7B);血清に曝露しなかった対照SMCは、実験の5日間の間に最少の増殖を示した。HO-1組換えアデノウイルスの発現またはCOへの曝露は、SMC増殖を抑制した(図4Aおよび4B)。同様の系において、ヘモグロビンによるCOの「除去」は、HO-1の抗増殖性効果を抑制した。このことは、HO-1によって生成されたCOが、おそらくHO-1の抗増殖性効果の原因であることを示唆する。細胞周期分析は、COで処理したSMCがG0/G1期に蓄積したことを明らかにした(図7A)。HO-1を欠くマウス(ho-1-/-)からのSMCは、血清に曝露した場合に、野生型マウスからのSMCよりも有意により迅速に増殖した(図4C)。このことは、血清に曝露されたSMCにおける内因性HO-1発現は平滑筋細胞増殖を抑制することを示す。COは、ho-1-/-マウスからのSMCの増殖を有意に阻害し、このことは、COがHO-1の抗増殖性作用についての原因の大部分であることを示唆する。SMC増殖の阻害は、トリパンブルーおよびヨウ化プロピジウム排除分析によって評価されるような細胞死とは関連しなかった。COの抗増殖性効果は可逆的であった。なぜなら、CO曝露の中断はSMCが再度増殖を開始することを可能にしたからである(図7B)。
COに曝露されたSMCは、HO-1を過剰発現するSMCと同様に、p21Cip1タンパク質発現をアップレギュレートする(図4D)。この効果は、4時間有意に増大したp21Cip1発現が16時間で最大に達し、そしてCO曝露後24時間ではベースのレベルに戻るという意味で一過性である(図4D)。p21Cip1欠損マウス(p21-/-)からのSMCの増殖は、COによって抑制されなかった(図4E)。このことは、p21Cip1発現がCOの抗増殖性効果に必須であることを示す。p21Cip1発現の調節におけるp53の確立している役割にも関わらず、COはp21Cip1発現を誘導し、p53-/-または野生型マウスに由来するSMCの増殖を、同様の程度にまで阻害した(図4Eおよび図8)。従って、インビトロでのCOの抗増殖性効果は、p21Cip1発現に依存し、これにはp53は関与しない。
p21Cip1は、血管壁の損傷後に発現され、おそらくSMC増殖および内膜の過形成の発症を調節するように機能している。マウスにおける動脈損傷後の内膜の過形成の発症に対する内因性p21Cip1発現の役割を調べた。内膜の過形成は野生型マウスにおけるよりも空気で処理されたp21-/-マウスにおいては3倍より顕著であった(n=4;314±41.8%、P<0.001)。このことは、内因性p21Cip1発現が、マウスにおける動脈損傷後の内膜の過形成の程度を制御する際に決定的な役割を果たしていることを示す(図4F)。対照的に、1時間のCO(250ppm)前処理は、野生型(C57/S129)およびp21-/-(C57/S129)の両方のマウスで、空気で処理した対照に対して、それぞれ、80.9±7.2%(n=4、P<0.001)および86.2±14%(n=4、P<0.001)内膜の過形成を抑制した(図4F;図9A〜9G)。従って、このインビボマウスモデルにおいて、COは、p21Cip1の発現に依存しないメカニズムを介して内膜の過形成を抑制する。
図5A〜5Gは、COが、cGMPの生成およびp38 MAPKの活性化を介してSMC増殖をブロックすることを例証する。図5Aは、空気またはCO(250ppm、8時間または16時間)に曝露したマウスSMCにおける平均(±標準偏差(n=3))細胞内cGMP含量を図示する棒グラフである。図5Bは、グアニル酸シクラーゼインヒビターODQの存在下または非存在下でCO(250ppm)に曝露されたマウスSMCにおける細胞増殖を評価するために使用した[3H]チミジン取り込みアッセイの結果(1分間あたりの計数;cpm)を図示する棒グラフである。示す結果は平均±標準偏差(n=3;*空気およびCO/ODQに対してP<0.05)である。図5Cは、cGMPアナログ8Br-cGMPに曝露したp21Cip1マウスSMCのウェスタンブロットの画像である。続いて、均等にロードされていることを確認するために、メンブレンを、β-アクチンについて探索した。示す結果は3つの独立した実験を表す。図5Dは、cGMPアナログ8Br-cGMPの存在下および非存在下での、野生型(wt)およびp21Cip1欠損(p21-/-)マウスから単離されたSMCの[3H]チミジン取り込みを図示する棒グラフである。示す結果は平均±標準偏差(n=4;*空気および8BrcGMPに対してP<0.05)である。図5Eは、CO(250ppm)に曝露されたSMCの、リン酸化されたp38 MAPK(p-p38)、ATF-2(p-ATF-2)、JNK(p-JNK)、およびERK(p-ERK)のウェスタンブロットの合成画像である。続いて、均等にロードされていることを確認するために、メンブレンを、全体のp38 MAPK、ATF-2、JNK、およびERKに対する抗体で探索した。ブロットは3つの独立した実験を表す。図5Fは、p38 MAPKインヒビターであるSB203580の存在下および非存在下で、CO(250ppm)に曝露したマウスSMCにおける[3H]チミジンの取り込みを図示する棒グラフである。示す結果は4回の独立した実験からの平均±標準偏差(P<0.005;*空気およびCO/SB処理細胞に対して)である。図5Gは、p38 MAPKインヒビターであるSB203580またはビヒクルとして使用したDMSOの存在下および非存在下で、CO(250ppm)に曝露したマウスSMCからのp21Cip1のウェスタンブロットの合成画像である。均等にロードされていることを確認するために、メンブレンを、β-アクチンに対する抗体で探索した。示す結果は3つの独立した実験を表す。
図11A〜11Bは、NOがCOの抗増殖性効果と関連しないことを例証する。図11Aは、COの存在下(250ppm)および非存在下において、野生型マウス(wt)、enos-/-欠損マウス、およびinos-/-欠損マウスから単離されたマウスSMCにおける[3H]チミジンの取り込みを図示する棒グラフである。示す結果は平均±標準偏差(n=6-8、*野生型に対してP<0.001)である。図11Bは、頸動脈のバルーン損傷の前に大気(白バー)またはNO(黒バー;1時間;250ppm)に曝露されたSprague-Dawleyラットからの頸動脈の、平均の内膜および中膜の面積を図示する棒グラフである。すべての動物を、損傷後に大気に曝露した。損傷の2週間後に頸動脈を取り除き、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。内膜および中膜の領域に対応する面積を計算した。結果は、処理群あたり3ラットから取られた代表的な40切片からの平均±標準偏差である。
図12A、12B、および12Cは、COがPAI-1タンパク質発現レベルを増大させることを例証する。図12Aは、24時間または48時間、COで処理(250ppm)および処理しないSMCにおけるPAI-Iについてウェスタンブロットの分析合成画像である。エンドトキシン(LPS)で処理およびエンドトキシンで処理しないラット間ホモジネートからの全細胞溶解物を、対照として使用した。α-アクチンを、タンパク質ローディングをアッセイするために使用した。図12Bは、移植していない大動脈(対照)、移植した大動脈(同種異系+空気)、および移植の56日後にCO処理された移植された大動脈(同種異系+CO)におけるPAI-1についてのウェスタンブロットの分析合成画像である。図12Cは、図12Bのウェスタンブロットを作製するために使用されたCommsssie blue染色されたポリアクリルアミドゲルであり、同じ量のタンパク質が各レーンにロードされたことを例証する。
以下の実施例は、血管形成術の間に患者を治療するため、および、移植手順の間に一酸化炭素で、ドナー、器官、および/またはレシピエントを治療するためのプロトコールを例証する。以下の手順の任意の1つまたはそれ以上が、所定の移植手順において使用され得る。
COは、血管形成術が患者において実行される前、その間、および/またはその後に、全身的または局所的に患者に投与され得る。治療は、10ppm〜100ppm(例えば、約100ppm〜約800ppm、約150ppm〜約600ppm(例えば、約150ppm)、または約200ppm〜約500ppm(例えば、約250ppmまたは約500ppm))で変化する用量で投与され得る。例えば、COは、患者に、間欠的にまたは連続的に、手順が実行される前0日〜20日に開始し、例えば、少なくとも約30分間で開始し、例えば、約1、2、3、5、7、もしくは10時間、または約1、2、4、6、8、10、12、14、18、もしくは20日間、または20日間よりも長く、手順の前に投与され得る。代替的にまたはさらに、COは、手順の間に、例えば、血管形成を実行するために使用される器具を通して、および/または吸入によって患者に投与され得る。代替的にまたはさらに、COは、手順の後で、例えば、手順の完了直後に開始して、および約1、2、3、5、7、もしくは10時間、または約1、2、5、8、10、20、30、50、もしくは60日間連続して、または無期限で、手順の完了後に患者に投与され得る。
ドナーの処理
器官または組織を収集する前に、ドナーを1時間、吸引した一酸化炭素(250ppm)で処理し得る。処理は、10ppm〜1000ppmまで変化する用量で、1時間〜6時間まで変化する時間で、または、脳死(死体)ドナーを処理することが可能になる瞬間から器官が取り除かれる時間までの全体の期間、投与され得る。処理は、脳死が存在するとの宣言後、可能な限り早く開始するべきである。いくつかの適用において、脳死の前に処理を開始することが所望され得る。
器官がドナーから収集される前に、それがドナーの中になおあるときに、それは、赤血球を含まない溶液(例えば、バッファーまたは培地)で洗い流され得る。その意図は、その器官を、一酸化炭素で飽和した溶液で洗い流し、かつ一酸化炭素雰囲気中に維持して、その結果、一酸化炭素含量が飽和のままになることである。洗浄は少なくとも10分間、例えば、1時間、数時間、またはそれ以上の時間行い得る。その溶液は、器官の血管系に対して可能な一酸化炭素の最大濃度を理想的には送達するべきである。
器官または組織は、それがドナーから取り除かれる時間から、それがレシピエントに移植される時間まで、一酸化炭素を含む培地中に保存され得る。これは、CO含有培地中に器官もしくは組織を維持すること、またはそのような培地でそれを灌流することによって実行され得る。これは、動物においてよりもむしろエキソビボで行われるので、非常に高濃度のCOガスが(例えば、10,000ppm)、COで飽和した培地を保持するために使用され得る。
レシピエントは、一酸化炭素で処理され得る。処理は、移植手順の前の任意の日に、例えば、移植手順の日の手術が開始する少なくとも1時間前に開始し得る。代替的には、レシピエント中での器官の再灌流の少なくとも30分前に開始し得る。これは、少なくとも30分間、例えば、1時間継続し得る。10ppm〜3000ppmの間の一酸化炭素用量が、種々の時間、例えば、数分間〜数時間送達され得、移植の日におよび移植後数日、投与され得る。例えば、レシピエントは、一定の濃度(例えば、3000ppm)の一酸化炭素を、3回の連続した10秒間の息止めによって吸入し得る。代替的には、レシピエントは、より長い時間、例えば20日間、例えば、200ppmを吸入し得る。カルボキシヘモグロビン濃度は、患者への一酸化炭素の適切な投与のためのガイドとして利用され得る。通常、レシピエントのための処理は、移植の必要がある患者にとって受容可能なリスクをもたらすと考えられる以上のカルボキシヘモグロビンレベルに上昇させるべきではない。
Claims (49)
- 患者において血管形成を実行する方法であって、
(a)該患者に血管形成を実行する段階;および
(b)段階(a)の前、その間、またはその後に、該患者中の内膜の過形成を治療するのに有効なある量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を該患者に投与する段階
を含む、方法。 - 血管形成がバルーン血管形成を含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成がレーザー血管形成を含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成が方向性アテレクトミーを含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成が回転アテレクトミーを含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成が摘出アテレクトミーを含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成がステント処置を含む、請求項1記載の方法。
- 血管形成がバルーン血管形成およびステント処置を含む、請求項1記載の方法。
- 患者において再狭窄を治療する方法であって、
(a)一酸化炭素ガスを含有する加圧ガスを含む容器を提供する段階;
(b)再狭窄に罹患しているか、またはそのリスクがある患者を同定する段階;
(c)該容器から該加圧ガスを放出して、一酸化炭素ガスを含有する空気を形成する段階;および
(d)該空気に該患者を曝露する段階であって、該空気中の一酸化炭素の量が該患者の再狭窄を治療するのに十分である、段階
を含む、方法。 - 医療用グレードの加圧一酸化炭素ガスを含む容器であって、該ガスが患者における再狭窄を減少させるために使用され得ることを示す表示を有する、容器。
- 一酸化炭素ガスが酸素含有ガスとの混合物中にある、請求項10記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.025%の濃度で混合物中に存在する、請求項11記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.05%の濃度で混合物中に存在する、請求項11記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.10%の濃度で混合物中に存在する、請求項11記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約1.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項11記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約2.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項11記載の容器。
- 医療用グレードの加圧一酸化炭素ガスを含む容器であって、該ガスが患者における動脈硬化症を減少させるために使用され得ることを示す表示を有する、容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.025%の濃度で混合物中に存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.05%の濃度で混合物中に存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.10%の濃度で混合物中に存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約1.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約2.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項17記載の容器。
- 医療用グレードの加圧一酸化炭素ガスを含む容器であって、該ガスが患者における血管形成術とともに使用され得ることを示す表示を有する、容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.025%の濃度で混合物中に存在する、請求項23記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.05%の濃度で混合物中に存在する、請求項23記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約0.10%の濃度で混合物中に存在する、請求項23記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約1.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項23記載の容器。
- 一酸化炭素ガスが少なくとも約2.0%の濃度で混合物中に存在する、請求項23記載の容器。
- 患者において再狭窄を治療する方法であって、
(a)再狭窄に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を同定する段階;および
(b)該患者中の再狭窄を治療するのに有効なある量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を該患者に投与する段階
を含む、方法。 - 再狭窄がバルーン血管形成から生じる、請求項29記載の方法。
- 再狭窄がレーザー血管形成から生じる、請求項29記載の方法。
- 再狭窄が方向性アテレクトミーから生じる、請求項29記載の方法。
- 再狭窄が回転アテレクトミーから生じる、請求項29記載の方法。
- 再狭窄が摘出アテレクトミーから生じる、請求項29記載の方法。
- 再狭窄がステント処置から生じる、請求項29記載の方法。
- 患者において内膜の過形成を治療する方法であって、
(a)移植手段から生じるのではない内膜の過形成に罹患しているかまたはそのリスクがある患者を同定する段階;および
(b)該患者中の内膜の過形成を治療するのに有効なある量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を該患者に投与する段階
を含む、方法。 - 内膜の過形成がバルーン血管形成から生じる、請求項36記載の方法。
- 内膜の過形成がレーザー血管形成から生じる、請求項36記載の方法。
- 内膜の過形成が方向性アテレクトミーから生じる、請求項36記載の方法。
- 内膜の過形成が回転アテレクトミーから生じる、請求項36記載の方法。
- 内膜の過形成が摘出アテレクトミーから生じる、請求項36記載の方法。
- 内膜の過形成がステント処置から生じる、請求項36記載の方法。
- 患者において血管形成を実行する方法であって、
(a)患者に一酸化炭素を投与し得る血管形成デバイスを提供する段階;
(b)血管形成の必要がある血管に該デバイスを配置する段階;
(c)該デバイスを使用して血管形成を実行する段階;および
(d)段階(c)の前、その間、またはその後に、該デバイスを使用して、内膜の過形成を治療するのに十分な量の一酸化炭素を該血管に投与する段階
を含む、方法。 - (a)血管形成デバイス;および
(b)一酸化炭素組成物を含有する容器
を含む、キット。 - 血管形成デバイスが患者に一酸化炭素を投与し得る、請求項44記載のキット。
- (c)患者の血管形成を実行するための方法における一酸化炭素組成物の使用のための指示書
をさらに含む、請求項44記載のキット。 - 一酸化炭素組成物が液体組成物である、請求項44記載のキット。
- 一酸化炭素組成物がガス状組成物である、請求項44記載のキット。
- 血管形成デバイスであって、
複数の開口部を備える、膨張可能な部材;および
一酸化炭素ガスを含みかつ膨張可能な部材に接続されたリザーバーを備え、それにより該ガスが該膨張可能な部材の膨張の間に該膨張可能な部材に提供される、デバイス。
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