JPH0898893A

JPH0898893A - 薬剤投与カテーテル

Info

Publication number: JPH0898893A
Application number: JP6234693A
Authority: JP
Inventors: Masato Onishi; 誠人大西
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1994-09-29
Filing date: 1994-09-29
Publication date: 1996-04-16

Abstract

(57)【要約】【目的】高濃度の薬剤をカテーテルにより血管や組織
に、局所的に投与するカテーテルで、薬剤投与時に血管
内壁や組織を損傷させることのない薬剤投与カテーテル
を提供する。【構成】薬剤リザーバーとして使用可能な多孔質層が、
カテーテルまたはバルーンの外表面に形成されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管またはその他の器
官の標的部位に、薬剤を局所的に投与するための薬剤投
与カテーテルに関する。

【０００２】

【従来の技術】各種病気の治療において、人体器官、血
管等の病変部位に高濃度の薬剤を投与して治療すること
が望ましい場合が多い。しかしながら、一般的な経口投
与や静注投与では、病変部位に対して有効な薬剤量を確
保するためには、人体が危険になるほど他の部位に損傷
を与えたり、悪感や苦痛を与えたりするなどの副作用を
伴う薬剤がある。これらの薬剤は、その優れた薬効にも
かかわらず、実際に病変部に対して使用できないことが
多い。

【０００３】近年、内因的血管内狭窄、特に冠状動脈の
狭窄症例において拡張用のバルーンカテーテルを使用す
る血管形成術が普及している。例えば、グリュンチッヒ
（Ｇｒｕｎｔｉｇ）によって、ザ・ニュー・イングラン
ド・ジャーナル・オブ・メディシン（The New England
Journal of Medicicin )誌、第３０１巻、２号、１９７
９年、６月１２日、６１−６８ぺージに紹介されてい
る。この治療法は、経皮的に挿入したカテーテルについ
ているバルーンを膨張させることによって冠状動脈の狭
窄部分を拡張する方法であり、外科的な手術と比較して
低侵襲であり患者への身体的負担が少ないことが特徴で
ある。この血管形成術の課題として、拡張した血管狭窄
部の再発生率が高いことがある。そのため、病巣部や拡
張した血管内壁に対して、各種の再狭窄防止薬、抗血栓
剤、血栓溶解剤、カルシウム溶解剤、カルシウム沈着防
止剤、ある種のサイトカインや細胞増殖抑制薬の投与、
近年では外来遺伝子の導入による遺伝子治療が検討され
ており、薬剤投与用カテーテルへの期待が高まってい
る。

【０００４】医薬注入孔を有するバルーンが、特開平２
−２８３３８０に記載されている。医薬注入孔より薬剤
を投与するバルーンカテーテルやカテーテルは、注入孔
より薬液が勢いよく放出され、血管内壁や組織を損傷し
て新たな傷を作ることが懸念されている。

【０００５】また、バルーンの外表面にゲルをコーティ
ングする方法については、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・カレッジ・オブ・カーディオロギジー（Journal of
Americal college of Cardiology ）誌、第２３巻、７
号、１５７０〜１５７７ページに紹介されている。しか
しながら、外表面がゲルで覆われたバルーンは、外表面
が滑りやすいため、標的部位に薬剤を塗布しにくくな
る。また、表面ゲル層は、強度が弱く厚くできないた
め、ドープできる薬剤の量が限られるなどの欠点を有し
ている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、高濃
度の薬剤をカテーテルによりアクセス可能な血管や組織
に、局所的に薬剤を投与することが望ましい病気の治療
や予防に使用するための薬剤投与カテーテルを提供する
ことである。さらに、本発明の目的は、薬剤投与時に血
管内壁や組織を損傷させることのなく、均一に薬剤を注
入できるカテーテルを提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記の問題点は、下記の
本発明により解決される。（１）カテーテルの外表面の少なくとも１部分に多孔質
層が形成されていることを特徴とする薬剤投与カテーテ
ル。（２）前記カテーテルの先端部にバルーンを有し、前記
多孔質層が該バルーンの外表面に形成されていることを
特徴とする（１）に記載の薬剤投与カテーテル。（３）前記多孔質層が、薬剤を含浸してなることを特徴
とする（１）〜（２）に記載の薬剤投与カテーテル。（４）前記カテーテルまたは前記バルーンに薬剤を放出
可能な細孔を有することを特徴とする（１）〜（２）に
記載の薬剤投与カテーテル。（５）前記多孔質層が、多孔質基材の空間部にゲルを充
填し、実質的に非多孔質層が形成されていることを特徴
とする（１）〜（４）に記載の薬剤投与カテーテル。（６）前記ゲルが両親媒性高分子化合物であることを特
徴とする（５）に記載の薬剤投与カテーテル。（７）前記ゲルが外部刺激により構造変化可能なゲルで
あることを特徴とする（５）に記載の薬剤投与カテーテ
ル。

【０００８】心筋梗塞などの虚血性心疾患で見られる冠
状動脈の血管狭窄を例として、本発明のカテーテルにつ
いて記載するが、本発明における「血管や生体組織の病
変」や「カテーテルシステムの種類」等は、以下の例に
限定されるものではない。

【０００９】血管狭窄の予防や治療には、抗血栓療法
（血栓溶解療法、抗凝血療法、抗血小板療法）や狭窄部
をカテーテル先端に取りつけたバルーンにより広げる方
法［経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）］が行なわれて
いる。本発明の薬剤投与カテーテルは、これらの血管狭
窄部の再狭窄の予防や治療に有効に使用することができ
る。すなわち、血管拡張カテーテルのバルーン部の外表
面に形成された多孔質層に、再狭窄を予防する薬剤を含
浸させて、血管狭窄部でバルーンを拡張し、多孔質層を
血管内壁に押しつけることで多孔質層（スポンジ）から
薬剤を投与することが可能となる。この場合、薬剤が担
体で投与することも可能であるし、リポソーム化もしく
はプロドラッグとして投与してもよい。また、薬剤を含
んだゲル状物質を患部に塗布してもよい。

【００１０】すなわち、図１に示すとおり、バルーンカ
テーテル１は、内管２と外管３からなるカテーテルチュ
ーブとバルーン４により構成されている。内管２は、先
端が開口した第１のルーメン５を有している。第１のル
ーメン５は、ガイドワイヤー（図示せず）を挿通するた
めのルーメンである。外管３は、内部に内管２を挿通
し、先端が内管２の先端よりやや後退した位置に設けら
れている。この外管３の内面と内管２に外面により第２
のルーメン７が形成されている。第２のルーメン７は、
その先端が後述するバルーン４内の後端部と連通し、バ
ルーン４を膨張させるための液体（例えば抗血栓薬や血
管造影剤など含有する）が流入される。そして、外管３
の先端部は、第２のルーメン７を閉塞しない状態で、内
管２に固定されている。具体的には、図５に示すように
内管２と外管３との間に設けられた充填部材６により固
定され、この充填部材６は部分的欠損部６ａを有してお
り、この欠損部６ａにより第２のルーメン７とバルーン
４の内部とが連通している。

【００１１】バルーン４は、折り畳み可能なものであ
り、拡張させない状態では、内管２の外周に折り畳まれ
た状態となることができるものである。バルーン４は、
血管の狭窄部を容易に拡張できように少なくとも一部が
略円筒状となっているほぼ同一径の略円筒部４ａを有し
ている。そしてバルーン４は、その後端部９が外管３の
先端部に液密に固着され、先端部８は内管２の先端部に
液密に固着され、バルーン４の内面と内管２の外面との
間に拡張空間１０を形成し、拡張空間１０の後端部では
充填部材６の欠損部６ａを介して第２のルーメン７と連
通している。また図２に示すように、バルーン表面には
薬剤投与用の細孔１３を有し、細孔１３の表面には多孔
質層１２により覆われており、血管狭窄部を拡張する場
合には細孔１３を小さくした状態で圧力をかけてバルー
ン４を膨らませ、血管狭窄部に薬剤を投与する場合には
細孔１３を圧力により大きくしてバルーン表面より多孔
質層１２を介して薬剤を血管内に放出する。

【００１２】さらに、内管２の外面には補強体１１が設
けられ、補強体１１はコイルスプリングからなり、Ｘ線
透視下でバルーン４の位置が容易に確認できるようにす
るために、バルーン４のセンター付近の内管２の外面
と、バルーン４のテーパー部付近（外管３の先端部付
近）の内管２の外面に位置している。コイルスプリング
の代わりにＸ線不透過性の白金マーカー等も用いられ
る。

【００１３】カテーテルやバルーンの外表面に形成され
る多孔質層は、薬剤リザーバーとして使用できればよ
く、厚さ、孔径、面積などはとくに限定されない。薬剤
リザーバーとして機能させるには、好ましくは多孔質層
における基材の割合が７０％以下、さらに好ましくは５
０％以下である。多孔質層の厚さは、使用する部位や目
的、投与に必要な薬剤の量により設定される。例えば、
血管や胆管などでは、好ましくは、１０μｍから２ｍｍ
の厚さの多孔質層があればよい。孔径は、電子顕微鏡に
よる観察で、０．１〜１０００μｍ程度の孔が開いてい
れば良い。また、多孔質基材の空間部にゲルを充填し、
実質的に非多孔質体層にした後、該ゲルに薬剤を含浸さ
せてることも可能である。ゲルを多孔質空間に固定化さ
せ、薬剤のみを放出させてもよいし、ゲルごと薬剤を塗
布することも可能である。多孔質層を形成させる面積も
使用目的により異なり、特に限定されない。多孔質層の
材質については、ポリウレタン、ポリオレフィン及び変
性ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリメ
タアクリル酸エステルやそれらの共重合体など特に限定
されないが、好ましくはポリウレタンである。

【００１４】多孔質基材の空間部に充填されているゲル
素材は特に限定されず、生分解性を有する素材であって
も合成高分子であってもよいが、薬剤との親和性や吸着
性を考慮して、好ましくは両親媒高分子化合物または、
外部刺激により構造変化可能なゲルである。

【００１５】両親媒性高分子化合物を構成成分としてい
ると、疎水性の薬剤や溶媒を使用することもできるた
め、広範な薬剤投与が可能となる。両親媒性高分子化合
物とは、親水性部位と疎水性部位とを合わせ持つ高分子
化合物であり、水ばかりでなく多くの有機溶媒に可溶な
ことが特徴である。そのような両親媒性高分子化合物と
して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロ
ピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、
アクリロイルモルホリンなどのアルキルアクリルアミド
類のホモポリマーあるいはコポリマーや、ビニルメチル
エーテルと無水マレイン酸誘導体との共重合体や、親水
性単量体と疎水性単量体のランダム、グラフト、ブロッ
ク共重合体、例えば、親水性単量体として、Ｎ−ビニル
ピロリドン、（メタ）アクリル酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチルアクリレート、スチレンスルホン酸、疎水性
単量体として、（メタ）アクリル酸エステル類などの共
重合体や、ポリエチレングリコールとポリプロピレング
リコールのブロック共重合体など例示することができ
る。

【００１６】また、構造変化を起こさせる外部刺激とし
ては、ｐＨ、溶媒組成、化学物質、光（ＵＶ，可視光な
ど）、熱、電気、電磁波等を例示できる。高分子の構造
変化は、外部刺激により溶媒和した状態から脱溶媒和し
た構造に可逆的に変化する特性を利用するものである。

【００１７】例えば、高分子電解質ゲルは、高分子鎖中
の電解質イオンによる浸透圧変化や溶媒との相互作用に
より構造変化を起こすことが知られており、ｐＨ、溶媒
組成、イオン濃度などにより可逆的に伸縮応答させるこ
とが可能である。電気（電位、電圧、電流など）刺激
は、局所的にｐＨやイオン濃度等を変化させることが可
能なため、有効に高分子伸縮応答に利用することができ
る。また、非イオン性高分子においても、ビニルメチル
エーテルやＮ−イソプロピルアクリルアミドの重合体や
共重合体のように熱により親水性−疎水性と変化し、水
系溶媒中で伸縮応答するものがある。また、それらの高
分子ゲルに酸化還元反応や光反応により性状を変化させ
る分子を導入することにより、電位や光により構造変化
を誘発させることが可能となる。その構造変化を利用し
て、薬剤の放出を制御することが可能となる。

【００１８】本発明に使用される薬剤は、病変部の治療
や予防に使用するものであればよく特に限定されない。
例えば、前述の血管狭窄などでは、ウロキナーゼ、プロ
ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミノーゲン
アクチベーターなどの血栓溶解剤をはじめ、ヘパリンや
ワーファリン、アスピリン、合成抗トロンビン薬などを
初め、平滑筋細胞の増殖を抑制する薬剤や遺伝子治療用
のベクター、ＮＯＳ合成産出を制御する薬剤、アンチセ
ンスＤＮＡなども投与することができる。また、血管内
壁をコーティングして治療するための組織修復剤を単独
あるいは、薬剤を含浸させて使用することができる。腫
瘍部位については、アドリアマイシンや５−フルオロウ
ラシルなどの抗ガン剤をプロドラッグ化したりゲル素材
に含浸させて、本発明のカテーテルの多孔質層に保持さ
せ、標的部位に投与（塗布）することができる。

【００１９】カテーテルやバルーンの材質についても特
に限定されない。例えば、オレフィン系ポリマーとして
は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリ
ブタジエンやその共重合体、ハロゲン化物、アイオノマ
ーなどを、縮合系ポリマーとしては、各種のポリエステ
ルやポリアミド及びそれらのポリエーテルなどとの共重
合体、ポリウレタンなどを例示できる。カテーテルやバ
ルーンは、超弾性合金のバイプや金属よりなるコイル状
物、メッシュ状物等を含んだ複合構造であってもよい。

【００２０】また、カテーテルを構成する内管２は外径
が０．３０〜２．５０ｍｍ、好ましくは０．４０〜２．
４０ｍｍであり、内径が０．２０〜２．３５ｍｍ、好ま
しくは０．２５〜１．８０ｍｍである。外管３は外径が
０．５０〜４．３０ｍｍ、好ましくは０．６０〜４．０
０ｍｍであり、内径が０．４０〜３．８０ｍｍ、好まし
くは０．５０〜３．００ｍｍである。バルーンは拡張さ
れたときの円周部分の外径が１．００〜３５．００ｍ
ｍ、好ましくは１．５０〜３０．００ｍｍであり、長さ
が３．００〜８０．００ｍｍ、好ましくは１０．００〜
７５．００ｍｍであり、バルーン４の全体の長さが５．
００〜１２０．００ｍｍ、好ましくは１５．００〜１０
０．００ｍｍである。

【００２１】さらにカテーテルの充填材６は、内管２お
よび外管３と接着性を有する材料が好適に使用され、例
えば、内管２および外管３がポリオレフィン系材料から
なる場合には、ＰＥ（ポリエチレン）やＥＶＡ（エチレ
ンビニルアセテート）などが好適に使用され、充填材６
の長さとしては１〜１０ｍｍ、好ましくは２〜８ｍｍで
あり、図５に示すように、全周の１／３以上、好ましく
は１／２以上の肉厚部分を有することが好ましい。

【００２２】バルーンやカテーテルの外表面に多孔質層
を設ける方法は、基材表面に高分子溶液をキャストして
多孔質層を形成させる方法であってもよいし、予め多孔
質体を成形した後基材表面に張りつける方法であっても
よい。多孔質層にゲルを形成する物質を固定化する方法
としては、グラフト法、架橋不溶化法、コーティング
法、表面重合法など、材料の種類によって適宜選択する
ことができる。簡便には、薬剤を含んだゲル状物質や軟
膏を調整した後、カテーテルの多孔質層に塗って多孔質
層の空孔部に充填するとよい。

【００２３】本発明の他の形態として、薬剤リザーバー
となる多孔質層に、薬剤を連続もしくは断続的に供給す
る方法を具備しているカテーテルとすることも可能であ
る。即ち、図２に示すようにカテーテルやバルーンの内
側から薬剤を供給することが可能である。例えば、医薬
注入孔を有するバルーンの外部に多孔質層を形成させる
ことにより、内部から薬剤を供給することが可能とな
る。

【００２４】本発明のバルーンに設けられた細孔の形は
特に限定されるものではないが、円形、楕円形、三角
形、四角形、五角形、六角形、星型、スリット型などが
適当である。また、薬液注入時に要求される細孔の大き
さは、使用目的や投与する部位、薬剤の濃度、粘度等に
より異なるため特に限定できないが、好ましくは０．１
〜１０００μｍ程度である。

【００２５】バルーンやカテーテルチューブに細孔を作
る方法は、レーザ加工法、加速粒子加工法、放電加工
法、延伸法、相分離法、湿式再凝固法など、特に限定さ
れない。例えば、エキシマレーザーを用いると、所望の
位置に、孔径制御された細孔を自由に形成することがで
きる。

【００２６】

【実施例】

（実施例１）ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製
のバルーンを成形した。バルーン肉厚は１２〜１６μ
ｍ、４気圧の内圧をかけたときのバルーン外径は、２．
５ｍｍであった。このバルーンに、エキシマレーザー装
置（住友重機械工業社製ルモニクス）を用いて、一辺が
３４μｍの正方形の孔を４００ケ所開けた。このバルー
ンの外側に、内径φ２．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ、膜厚１
００μｍ、平均孔径約５．６μｍの多孔質ポリウレタン
チューブを張りつけた。この表面に薬剤リザーバーとし
て使用可能な多孔質層を有するバルーンを用いて、図２
に示すような薬剤投与カテーテルを作製した。

【００２７】続いて、拡張カテーテル１の内管２と外管
３の間の第２のルーメン７より、ｐＨ８．０に調整した
低分子化ヘパリンを含むクエン酸緩衝液を入れ、５気圧
の内圧をかけると、バルーン４は膨張し、薬剤溶液が多
孔質層１２よりゆっくりと滲みだしてきた。顕微鏡で観
察によっても、薬液が噴出しないことを確認した。

【００２８】（実施例２）実施例１で作製した薬剤投与
カテーテルの多孔質ポリウレタン部に、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアクリルアミド：グリシジルメタクリレート：メチル
アクリレートの１２：１：１のコポリマーの１０％メチ
ルエチルケトン溶液（０．５ｗｔ％のピリジンを触媒と
して含有）を含浸させた後、５５℃、２４時間反応させ
ることにより、薬剤を保持するためのゲルを形成可能な
化合物が、多孔質層の空孔部に存在する薬剤投与カテ−
テルを作製した。

【００２９】この拡張カテーテル１のバルーンの内側
に、薬剤（アスピリン）を溶解した生理食塩水を入れ、
６気圧の内圧をかけるとバルーン４は膨張し、薬剤溶液
が多孔質層よりゆっくり滲みだしてきた。顕微鏡で観察
によっても、薬液が噴出しないことを確認した。

【００３０】（実施例３）ＰＥＴ製のバルーンを成形し
た。バルーン肉厚は１２〜１６μｍ、４気圧の内圧をか
けたときのバルーン外径は、２．５ｍｍであった。この
バルーンの外側に、内径φ２．５ｍｍ、長さ１０ｍｍ、
膜厚１０μｍ、平均孔径約５．６μｍの多孔質ポリウレ
タンチューブを張りつけた。この多孔質層ポリウレタン
部位に、トロンビン阻害薬である D−Ｐｈｅ− L−Ｐｒ
ｐ− L−Ａｒｇｉｎｉｌクロロメチルケトン溶液を含
浸・乾燥することにより、図１に示すように薬剤を保持
してなる薬剤投与カテーテルを作製した。

【００３１】続いて、バルーン内側に造影剤液を入れて
６気圧の内圧をかけると、トロンビン阻害薬がゆっくり
と滲みだしてくるのを確認した。

【００３２】

【発明の効果】本発明の薬剤投与カテーテルは、薬剤が
多孔質層を介して除々に放出されるため、細孔より放出
される薬液流による血管内皮や組織の損傷を生じさせる
ことなく、また、患部に対して均一に薬剤の局所的投与
が可能となり、血管狭窄部の治療や予防に極めて有効な
カテーテルとなる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の一実施例の係る薬剤投与カテーテルの
先端部の断面図。

【図２】本発明の他の実施例に係る薬剤投与カテーテル
の先端部の断面図。

【図３】図１におけるＡ−Ａ線断面図。

【図４】図２におけるＢ−Ｂ線断面図。

【図５】図１、図２におけるＣ−Ｃ線断面図。

【符号の説明】

１カテーテル２カテーテルチューブの内管３カテーテルチューブの外管４バルーン４ａバルーンの略円筒部５第１ルーメン６充填材６ａ充填材の欠損部７第２ルーメン８バルーンの先端部９バルーンの後端部１０バルーンの拡張空間１１コイルスプリング１２多孔質層１３細孔

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カテーテルの外表面の少なくとも１部分に
多孔質層が形成されていることを特徴とする薬剤投与カ
テーテル。
【請求項２】前記カテーテルの先端部にバルーンを有
し、前記多孔質層が該バルーンの外表面に形成されてい
ることを特徴とする請求項１に記載の薬剤投与カテーテ
ル。
【請求項３】前記多孔質層が、薬剤を含浸してなること
を特徴とする請求項１〜２に記載の薬剤投与カテーテ
ル。
【請求項４】前記カテーテルまたは前記バルーンに薬剤
を放出可能な細孔を有することを特徴とする請求項１〜
２に記載の薬剤投与カテーテル。
【請求項５】前記多孔質層が、多孔質基材の空間部にゲ
ルを充填し、実質的に非多孔質層が形成されていること
を特徴とする請求項１〜４に記載の薬剤投与カテーテ
ル。
【請求項６】前記ゲルが両親媒性高分子化合物であるこ
とを特徴とする請求項５に記載の薬剤投与カテーテル。
【請求項７】前記ゲルが外部刺激により構造変化可能な
ゲルであることを特徴とする請求項５に記載の薬剤投与
カテーテル。