JP4436761B2 - 薬剤放出用拡張性ポーションを備えた装置 - Google Patents

Description

本発明は、患者の体内組織又は内腔に薬剤を送達するための医療装置に関する。

様々な病状の治療を目的とした、医薬調合剤の送達の技術について、今日では多様な方法が知られている。医薬調合剤は、治療が必要なヒト又は動物の患者に対し、様々な経路で提供することができる。例えば、皮下、表面、経口、腹腔内、真皮内、静脈内、鼻腔内、直腸内、筋肉内、及び胸膜腔内などの経路である。医薬調合剤の投与は、一般に経口的又は非経口的に実施される。しかしながら、ヒトまたは動物の患者の体内の食道、気管、結腸、胆汁路、尿路、脈管系その他の場所に、部分的又は全面的に、埋め込み型の医療装置を導入することにより様々な病状を治療することは、益々一般的になってきている。例えば、脈管系の治療の多くは、ステント、カテーテル、バルーン、ガイドワイヤ、カニューレ等の装置の体内導入を伴う。

しかしながら、埋め込まれた、または挿入された医療装置にさらされることで、患者の体内の身体組織では、有害な生理学的反応が引き起こされる可能性がある。これらの有害反応は、装置の導入が大掛かりな外科的手段によるか、又は最小限の侵襲性技術によるかに関係なく起こる可能性がある。これらの有害反応には例えば、塞栓又は血餅の形成、細胞増殖、血管閉塞、血小板凝集、又は石灰化などが挙げられる。埋め込まれた医療装置に関連するこのような副作用の発生の可能性を抑制するため、このような医療装置の内部又は表面には、抗凝血薬及び増殖抑制剤などの製剤が投薬される。

薬剤を投与して、挿入した又は埋め込んだ医療装置に対する有害反応を、治療及び／又は予防すること加え、大部分の医学的分野の大部分の種類の薬剤を、病変組織又は体内腔へより確実に局所的に送達するためにも、このような装置は使用できる。このような薬剤の例として、抗生物質、抗炎症剤、抗がん剤及び遺伝子療法における遺伝物質が挙げられる。従って、この医療装置は組織的というよりはむしろ、局所的な薬剤投与を可能にする。

体内腔や組織に薬剤を送達する方法は、例えば遠位端にバルーンを配置したカテーテルを使用し、バルーンの表面を薬剤で被膜しておく、といった手段を伴うことがある。例を挙げると、Dror et al.に付与された米国特許第５，１０２，４０２号及びRoweに付与された米国特許第６，１４６，３５８号は、医療装置、典型的にはバルーンの外側の表面が薬剤で被膜されたバルーンカテーテルについて記載している。一般的に、薬剤をバルーンの表面に塗布するには、スプレーイング、ディッピング、ローリング、ブラッシング、溶剤接着、接着剤接着、又は溶着といった既知の被膜方法が用いられる。そのカテーテルを体内腔に挿入し、心臓血管系を通って標的場所まで到達するよう操作し、標的内腔又は組織に薬剤を送り届ける。カテーテルが適切な場所に到達したら、患部に接触するようバルーンを拡張させ薬剤を放出させると、バルーンが収縮するにつれ、薬剤が内腔又は組織にとどまる。

上述のようにバルーンの表面を薬剤で直接被膜しなくても、別のポリマー層に薬剤を埋め込み、その層でバルーンを被膜するか、さもなければ層をバルーンに塗布してもよい。例えば、Sahatjian et al.に付与された米国特許第６，４０９，７１６号及びDing et al.に付与された米国特許第６，３６４，８５６号は、薬剤を埋め込んだポリマー層で表面を被膜したバルーンカテーテル数種について開示している。これらの医療装置では、バルーンが拡張し、内腔壁に対しポリマー被膜層が圧着している間に、ポリマー被膜層から速やかに薬剤を放出させることができる。Sahatjian et al.に付与された米国特許第６，４０９，７１６号は、膨張性のヒドロゲルポリマー層をバルーンの表面に接着したバルーンカテーテルについて記載しており、一方Ding et al. に付与された米国特許第６，３６４，８５６号は、スポンジ非ヒドロゲルポリマーでバルーンの表面を被膜したバルーンカテーテルについて開示している。

しかし、上述の型の薬剤被膜された医療装置には、一定の欠点もある。例えば、バルーン表面に独立した被膜（薬剤そのものか、薬剤を包含する層）を施すには、多数の工程を要する。被膜がバルーンの表面に適切に接着しないことがあり、その場合、装置の使用に際し難点が生じる。例えば、被膜がバルーンの表面に適切に接着していないと、医療装置の挿入又は埋め込みが困難になり、加えて被膜が不十分であると、薬剤塗布の有効性を妨害することがある。

従って、薬剤、治療薬、又は生体作用のある物質を局所の組織部位に直接送り届け、症状や疾患の治療及び／又は予防を行うための、信頼性のある装置が望まれている。
米国特許第５１０２４０２号 米国特許第６１４６３５８号 米国特許第６４０９７１６号 米国特許第６３６４８５６号

本発明の、多孔質のエラストマー（ゴム弾性）材料製の拡張性ポーションを有する薬剤溶出性医療装置は、前記に特定した欠点に対処し、技術的進歩を成し遂げている。拡張性ポーションは、エラストマー系ポリマー材料製であり、複数の空洞を備えている。拡張性ポーションの空洞は、治療薬又は試薬を含浸している。薬剤には限定がなく、医薬品、アジュバント、タンパク質、脂質、及びその他の物質で、装置に近接する組織又は循環器を治療し、又は／及び、疾患の種類にかかわらず病状を軽減させるものが含まれる。薬剤は、フリー分子、凝集体、凝結物、又は薬剤含有粒子などの様々な剤形で用いることができるが、これらに限定されるものではなく、例えば、リポソーム、微粒子、ナノ粒子といった粒子又は制御放出輸送体の中に薬剤を被包することもできる。

本発明の実施において、（拡張性ポーションを有する）医療装置は、体内への挿入と、組織又は内腔との接触を目的として構成されている。標的部位に到達すると、拡張性ポーションは制御圧力により拡張し、体内腔の標的部分を拡げるか、さもなければ標的組織に圧着する。拡張性ポーションは膨らむにつれ、伸張して直径が増大する一方、壁厚は減少する。拡張性ポーションが膨らむと、薬剤を含む空洞もまた伸張し、その結果空洞から薬剤が放出される。

本発明実施の好ましい実施形態の一つにおいては、医療装置はバルーンカテーテルであり、拡張性ポーションは多孔質のエラストマー材料製である。例えばバルーンは、複数の空洞を有するエラストマー材料を全面的に使用して製造することができる。薬剤を含む空洞は、好ましくは拡張性ポーションの内部空間とは隔てられているのがよい。これは例えば、拡張性ポーションの内部表面をシールするか、さもなければ不浸透性ならしめることによって実施可能である。

本発明の別な側面に基づくと、組織や循環器に薬剤を送達する方法には、空洞を有する多孔質のエラストマー材料製の拡張性ポーションを備える医療装置の挿入が挙げられる。空洞に薬剤を含浸させ、拡張性ポーションを伸張させると薬剤は体内腔に放出される。

付随する図面を考察しつつ以下の詳細な説明を参照することにより理解が深まれば、本発明の利点はその構造と使用様式の両方において、速やかに評価されるであろう。

本発明の医療装置は、薬剤や治療薬を体内に局所的に送達するために使用できる医療装置であれば、どのようなものであれすべて包含する。図１は、本発明に適用できる医療装置の一例の透視図である。この実施形態では、医療装置は、近接端（１２）と遠位端（１４）とを有する拡張性カテーテル（１０）からなる。カテーテル（１０）の遠位端（１４）の方向に取り付けられているのが、拡張性ポーション（１６）である。この拡張性ポーション（１６）はバルーンであって、より好ましくは、当技術分野で既知のパーフュージョンバルーンである。拡張性バルーン部（１６）は、膨張内腔（１７）に結合している。バルーンは、液体や加圧ガスのような流動体で内腔を満たして膨らませることができる。しかしながら、拡張性ポーションを膨らませるためには、当技術分野で既知の他の装置や方法も使用できると理解されるものとする。例えば、血管形成術の過程では、膨らんだバルーンは体内腔壁に接触し、内腔を拡げて狭窄を軽減する。

図１から３に関しては、バルーン又は拡張性ポーション（１６）は、複数の空洞（１８）を有する多孔質のエラストマー材料製である。ここで、拡張性ポーション（１６）の形は環状で、所定の厚さの壁（１９）を有している。このバルーンの壁（１９）には、全体的に所望の程度に空洞が分散している。有利なことに、拡張性ポーション（１６）の内側の境界（２０）は、シールするか、さもなければ不浸透性ならしめても良く、従ってバルーン内側に薬剤が漏れ出すことなく、液体や加圧ガスを加えてバルーンを膨らませることができる。不浸透性の境界（２０）は同様に、液体や加圧ガスが、多孔質材の空洞（１８）に進入するのを防止する。

図２に描写されているように、拡張性ポーション（１６）の全断面には複数の空洞（１８）が含まれている。空洞は、拡張性ポーションの壁の中にある開放された容積（open volume）であれば、どのようなものでもよい。例えば細孔、開口、空間などである。空洞は、治療薬又は試薬（２２）を含浸させることのできる開放された容積であると特徴付けられる。図１及び２に示されているように、空洞は、拡張性ポーション（１６）の壁（１９）の中にある細孔（１８）からなっていてもよい。しかし空洞（１８）は、均一の寸法及び容積を有していなくてもよく、それ自体は異なる体積量の治療薬や試薬（２２）を収容してもよい。

使用に際し、また本発明の方法論に基づけば、拡張性ポーションが膨らむと、多孔質のエラストマー材料は伸張し、そのために壁（１９）の厚み（２８）が減少する。即ち図３に描写されているごとく、拡張性ポーション（１６）の総直径（２６）が増大するにつれ、壁（１９）は薄くなる。拡張性ポーション（１６）が膨らみ、その結果多孔質材が伸張している間、薬剤を埋め込んだ空洞（１８）もまた伸張し、カテーテルに近接した体内腔又は組織に対し、薬剤を放出する。従って例えば、図３に最良に描写されているように、空洞（１８）は伸張して、最終的には細長い切り口状（３０）になる。つまり、薬剤は空洞から「しぼり出」され、拡張性ポーションの周囲の体内腔や組織に対して放出される。

本発明の別の実施形態では、空洞は、拡張性ポーションのマトリックス内の繊維間にある空間でもよい。図４及び５に示されているように、拡張性ポーション（１６）は、その全断面にかけて分散した空間（２４）を含んでいる。この空間（２４）には、治療薬又は試薬（２２）を含浸させることができる。前記のように拡張性ポーション（１６）が膨らむと、エラストマー材料が伸張し、拡張性ポーション（１６）の壁（１９）の厚み（２８）が減少する。さらに、繊維間の空間（２４）は圧縮されて、カテーテルに近接した体内腔又は組織に対し、空間から薬剤（２２）が放出される。

上述の説明を踏まえれば、拡張性ポーションが膨らんで圧力がかかる時に、かつ拡張性ポーションが組織や内腔壁に接触するより以前に、拡張性ポーションの空洞に含まれた薬剤が装置周囲の体内腔に対して放出されるよう、本発明の医療装置が構成され得ることは、当業者には明らかである。しかし、本医療装置はまた、拡張性ポーションが体内腔壁に接触して、組織に押し付けられることで生じる圧力が拡張性ポーションを圧縮する時に、空洞から内腔に対して薬剤が放出されるように設計することもできる。つまり拡張性ポーションは、体内腔又は組織への接触前に薬剤を放出するよう構成されても良いし、又は接触後に放出するように構成されてもよい。

また拡張性ポーション（１６）は同様に、標的部位に対して、適切な量の薬剤を供給するべく使用できることも、当業者には明らかである。従って、本発明による薬剤投与は、高濃度及び／又は強力な薬剤を病変組織直近の部位に限定するような、その部位に特定の薬剤投与を可能にする。さらに、多孔質のエラストマー材料製の拡張性ポーションを使用することにより、周囲の健康な組織を傷つけることなく、病変組織に薬剤を投与することができる。血管形成術の事例では、拡張バルーンにより閉塞が疎通すると同時に、薬剤が内腔壁に導入される。従って、拡張によりプラークの解離が生じた時に、創傷の影響を低減させるために、及び／又は、閉塞の軽減を促進するために、病変部に薬剤や試薬を塗布することができる。

さらに当然のことながら、本発明の多孔質のエラストマー材料は、標的循環器又は組織に対して拡張性ポーションが膨らむより前に薬剤が放出されないよう、好ましく選択される。材料は生体安定性、生体適合性があり、予定薬剤や試薬に対して不活性である必要がある。拡張性ポーションの好ましい材料は、何よりもエラストマー系である。例を挙げれば、材料はエラストマーポリマーでもよい。そのようなエラストマーポリマーの例としては、限定されるものではないが、シリコン、ポリウレタン、ポリイソブチレンとそのコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、エチレンビニルアセテートのコポリマー、及び熱可塑性エラストマーが挙げられる。さらに材料は、エラストマー繊維又は長繊維からなる物でもよいが、本発明は特定の材料に限定されない。

拡張性ポーションは、一種類のポリマーを使用して形成することも、ポリマーの組み合わせを用いることもできる。また多種類の多孔質ポリマーに添加剤を加え、弾力性又はその他の所望のポリマー特性を高めることができる。

拡張性ポーションの厚みは、用途即ち標的組織又は循環器によって異なる。また拡張性ポーションの厚みは、病変部位に送達される投与量や、薬剤が送達される病変部位の大きさ、薬剤の種類によって選択が異なる。

またさらに当然のことながら、拡張性ポーションの空洞に薬剤又は試薬を含浸又は充満させる際、当業者に既知であるどのような方法も使用できる。例えば、一つの方法としては、溶媒に薬剤を溶解または分散させ、その薬剤溶液に拡張性ポーションを浸してもよい。別の方法としては、医療装置の製造中に拡張性ポーションの空洞内に薬剤を装填するか、挿入又は埋め込み手順の直前に薬剤を装填してもよい。

拡張性ポーションの空洞に薬剤を含浸させるその他の例としては、拡張性ポーションの多孔質エラストマー材料に薬剤をスプレーイング、ディッピング、ローリング又はブラッシングすることが挙げられる。拡張性ポーションの空洞が薬剤を吸収すれば、医療装置は準備が整う。もう一つの別な手段には、ポリマー材料と製剤の混合物を調製し、それで拡張性ポーションを形成するというものがある。

組織への投与量は、拡張性ポーションに対して用いられる薬溶液の濃度を調節することによって管理できる。また投与量は、拡張性ポーションが溶液と接触する時間を調節し、従って空洞に透過したり、吸収されたりする薬剤の量を調節することによっても、管理できる。薬剤の投与量に影響するその他の要因には、限定はされないが、拡張性ポーションの薬剤放出能力があり、例えば拡張性ポーションの壁厚、表面積、弾力性、拡張性ポーションの総体積に占める空洞容積の割合、及び空洞の特性により決定される。さらに、膨らんでいる状態の拡張性ポーションの圧縮比も又、空洞から放出される薬剤の量に影響を与える。

拡張性ポーションの空洞に装填される薬剤又は試薬は、妥当な剤形からなるものであれば、どのようなものでも良い。例えば薬剤は、フリー分子、凝集体、又は薬剤とその他の試薬が混合された複合物でもよい。薬剤はまた、例えばリポソームのような薬剤放出粒子に被包してもよい。さらにこれらの粒子には、微粒子、ナノ粒子、マイクロカプセル、又はナノカプセルのような、不活性のポリマー粒子も含まれる。また、これらの粒子は脂質、糖質、炭化水素、タンパク質、核酸、その他の生物学的に得られた試薬を含んでも良い。具体的には、これらの粒子は放出輸送体となり、標的組織又は細胞に対して、治療薬の効果的な放出を実施する。

本発明においては、局所的に送達できる薬剤や治療試薬であれば、どのような種類でも使用できる。そのような薬剤には、限定はなく、鎮痙薬、抗血栓剤、抗血小板剤、抗生物質、ステロイド、抗酸化剤、抗ガン剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗凝血剤、又はこれらの妥当な組み合わせがすべて含まれる。さらに、遺伝子や核酸といった遺伝物質も拡張性ポーションの空洞に包含できる。上記で議論されているように、一般的にそのような遺伝物質は、粒子や放出輸送体の中に包まれる。

またさらに別の例として、血管形成術後の再狭窄の軽減、遅延又は除外のために、拡張性ポーションの空洞に埋め込まれた薬剤を使用することができる。再狭窄の軽減としては、血管形成術後の平滑筋増殖の刺激から起こる血管内膜の肥厚を、軽減することが挙げられる。再狭窄の遅延としては、血管形成術後の可視性の過形成が発現するまでの時間を、引き延ばすことが挙げられる。また血管形成術後の再狭窄の除外としては、もはや介入的措置が必要ないくらいの程度に、過形成を十分に軽減させる、及び／又は、十分に遅延させることが挙げられる。介入的方法としては、例えば再度の血管形成術及び／又はステント留置のような手段で、血管の妥当な血流を再確立することが挙げられる。

本発明は又、脈管の他に非脈管的用途にも利用できる。例えば、本医療装置はすべての循環器の内腔を標的とすることができ、又は経皮的技術を用いれば、硬組織（solid tissue mass）にも容易に導入できる。拡張性ポーションを拡張させ、硬組織に対して空洞内から薬剤を放出することができる。

状況に応じ、医療装置が標的循環器や組織に到達する前に拡張性ポーションの空洞から薬剤が放出されるのを防ぐため、拡張性ポーションの上に保護層を配するのが望ましい場合がある。保護層を使用する場合は、好ましくは生体分解性で、装置の挿入又は展開中に徐々に消滅するものがよい。保護膜の形成に使用される材質の厚み及び種類は、装置の種類、用いられる挿入又は展開方法、及び標的組織又は循環器に到達するまでに医療機器が体液に接する時間に基づいて選択する。

当然のことながら、ここに示され記載されている実施形態及びその変形は、単に本発明の原理を説明するためのものである。従って当業者は、本発明の精神と範囲を逸脱することなく多種の応用や改良を実施できると考えられる。

本発明の実施形態に基づいた、拡張性カテーテルを図解したものである。 本発明の実施形態に基づいた、拡張性カテーテルの断面図である。 本発明の実施形態に基づいた拡張性カテーテルが、拡張している状態の断面図である。 本発明の別の実施形態に基づいた、拡張性カテーテルの断面図である。 本発明の別の実施形態に基づいた拡張性カテーテルが、拡張している状態の断面図である。

Claims (16)

1. 組織又は循環器に薬剤を送達するための医療装置であって、
   複数の空洞を有する、単一の多孔質エラストマー材料から構成されるバルーンであって、該空洞が、開放された容積としてバルーンの多孔質エラストマー材料内に配されている、拡張性バルーンと、
   前記空洞内に予め装填された少なくとも一種類の薬剤とを備え、
   拡張性バルーンを膨らませて空洞から薬剤を放出することを特徴とする医療装置。
2. 拡張性バルーンの内側の境界が、実質的に不浸透性であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
3. 空洞が、細孔であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
4. 空洞が、拡張性バルーンのマトリックス中の繊維間にある空間であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
5. 薬剤が、粒子に被包されていることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
6. 薬剤が、凝集体であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
7. 拡張性バルーンの壁構造内の少なくとも二つの空洞が、異なる容積を有することを特徴とする請求項１記載の医療装置。
8. 拡張性バルーンが、円環状であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
9. 薬剤が、増殖抑制剤であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
10. 薬剤が、化学療法剤であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
11. 薬剤が、抗生物質であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
12. 薬剤が、遺伝物質であることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
13. 拡張性バルーンが膨張し、組織又は体内腔壁に接触した時に、空洞から薬剤が放出されることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
14. 拡張性バルーンの膨張により圧力が空洞に加えられた時、かつ拡張性バルーンが組織又は体内腔壁に接触する前に、空洞から薬剤が放出されることを特徴とする請求項１記載の医療装置。
15. 拡張性バルーンの単一の壁構造内の空洞から早期に薬剤が放出されるのを防止するため、拡張性バルーンの上に保護層をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の医療装置。
16. 保護層が、生体分解性であることを特徴とする請求項１５記載の医療装置。

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