CN102458555B - 用含治疗剂的包埋纳米颗粒包衣的非植入医疗设备 - Google Patents

Abstract

公开一种用于递送药物到体腔靶位置的医疗设备。所述药物递送医疗设备包括气囊导管和置于所述气囊导管上的可膨胀气囊。所述可膨胀气囊具有亲水表面。所述亲水表面的一个或更多部分用两种或更多纳米载体包衣。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物。由于所述药物被所述包埋介质围绕，所述纳米载体的表面没有所述药物。所述可膨胀气囊靠近所述体腔内的靶位置膨胀时，约30％-80％的所述两种或更多纳米载体在15-90秒内从亲水表面释放。

Description

用含治疗剂的包埋纳米颗粒包衣的非植入医疗设备

技术领域

本发明总体涉及将药物给予体腔中目标位点的医疗设备。更具体地，本发明涉及用一种或多种药物的纳米载体包衣的可膨胀药物递送气囊，用于有效递送所述一种或多种药物到血管中的靶位置。

发明背景

植入式药物递送医疗设备用于局部递送药物到血管内靶位置。药物洗脱气囊(DEB)为一种这类植入式药物递送医疗设备。尽管广泛使用，DEB要使用聚合物以在所述DEB表面装载所述药物。所用聚合物可造成所述靶位置的炎症。为了避免所述聚合物造成的炎症，所述药物可装载在所述DEB的表面而不使用所述聚合物。但是，本领域已知的无聚合物方法是基于对所述DEB的表面修饰。

此外，所述DEB很短暂接触所述血管的靶位置，一般持续30-90秒。装载在所述DEB上的所需药物量可不在该短时间内从所述DEB表面释放。因此，与实际需要递送的药物量相比，所述DEB上必须装载更多量的所述药物。由于所述DEB上装载更多量的所述药物，因此在所述DEB退出所述靶位置后大量所述药物可能残留在所述DEB的表面上。所述DEB从所述血管退出时残留在所述DEB上的药物可在血流中被冲走，因此产生不良副作用。

此外，当前DEB用微米级药物颗粒包衣。所述药物的微米级颗粒可能不能在所述靶位置有效穿透组织。因此，所述当前DEB可能不能表现出有效的药物组织内扩散。

因此，本领域需要能在所述DEB接触所述靶位置的短期内有效递送所述药物到所述血管靶位置的DEB。此外，本领域需要的DEB能有效递送药物到损伤最大区域并能提供提高的生物可利用度以及装载在所述药物递送气囊上的优化量的药物。

附图简要说明

附图中相同的参考数值表示各视图中相同或功能相似的元素，所述附图和下面的详细描述并入本说明书并形成其一部分，用于进一步描述各实施方式和解释所有依本发明的各原理和优点。

图1显示实施例1中用MalvernZS90检测的大豆磷酯纳米颗粒的大小分布。

图2显示实施例1中用MalvernZS90检测的纳米载体的大小分布。

图3的表格显示17种动物的分配数目、支架类型和各动物内支架的位置和实施例2中对动物实施的研究类型(PK/LM)。

图4的表格显示实施例3中各组即对照、西罗莫司和紫杉醇的平均内腔面积、平均支架面积、平均新内膜面积和平均新内膜阻塞百分比结果的均值和标准偏差。

图5的表格显示实施例3中各组的内腔面积中值、支架面积中值、新内膜面积中值和新内膜阻塞百分比中值结果的均值和标准偏差。

图6的表格显示实施例3中各组的内腔面积最小值、支架面积最小值、新内膜面积最小值和新内膜阻塞百分比最小值结果的均值和标准偏差。

图7的表格显示实施例3中各组的内腔面积最大值、支架面积最大值、新内膜面积最大值和新内膜阻塞百分比最大值结果的均值和标准偏差。

发明详述

详细描述按照本发明的实施方式前，应该注意到所述实施方式主要与将药物定位递送到血管靶位置的植入式药物递送医疗设备组分相结合。因此，已描述的组分仅包括有关理解本发明实施方式的那些具体细节，从而不妨碍对本领域普通技术人员显而易见、具有本文描述优势的详细公开。

本文中，术语“包括”、“包含”或其任意其它变型旨在覆盖非排他的包含，使得包括一列元素的过程、方法、物品或装置不仅包括这些元素而且还可包括并未明确列出的或这些过程、方法、物品或装置固有的其它元素。前有“包含...一”的元素不排除(没有更多的限制)在含该元素的过程、方法、物品、或装置中存在其他相同元素。

此外，详细描述按照本发明的实施方式前，应注意本文所有用于描述本发明的科学和技术术语具有本领域技术人员理解的相同含义。

总的来说，依照各种实施方式，本发明公开一种将药物递送到血管靶位置的药物递送医疗设备。所述体腔可为血管、尿道、食道、输尿管和胆管之一。所述药物递送医疗设备用于治疗与体腔有关的医学病症。所述医学病症可为例如，动脉粥样硬化、动脉阻塞、再狭窄、血管中斑块蓄积和血管中血栓形成。

所述药物递送医疗设备包括气囊导管和置于所述气囊导管上的可膨胀气囊。所述可膨胀气囊具有亲水表面。所述亲水表面的一个或更多部分用两种或更多纳米载体包衣。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物。所述包埋媒介可为一种或多种生物试剂，血液赋形剂，和磷脂。由于所述药物被所述包埋介质围绕，所述纳米载体的表面没有所述药物。所述可膨胀气囊靠近所述体腔内的靶位置膨胀时，约30％-80％的所述两种或更多纳米载体在15-90秒内从亲水表面释放。

所述药物递送医疗设备可为一般用于经皮穿刺成形术(PTA)的气囊导管组装。在一个实施方式中，所述药物递送医疗设备可为一般用于经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)的气囊导管组装。所述气囊导管组装主要包括气囊导管和装在所述气囊导管上的可膨胀气囊。此外，所述气囊导管组装可包括一种或多种导管、一种或多种导线、用于膨胀所述可膨胀气囊的流体供给、和所述气囊导管组装递送所述两种或更多纳米载体到所述靶位置的功能所需要的任何其他组分。由于本发明主要涉及用所述两种或更多纳米载体包衣的可膨胀气囊，所以除了所述可膨胀气囊外，所述气囊导管组装的功能和组分没有详细公开。

所述可膨胀气囊可为通常用在所述PTA和所述PTCA之一的任何气囊且也可用于递送所述两种或更多纳米载体到所述体腔靶位置的任何气囊。例如，所述可膨胀气囊可为血管成形术气囊。

所述可膨胀气囊具有亲水表面。所述亲水表面可为一层包衣在所述可膨胀气囊表面的一种或多种亲水物质，一般用于所述可膨胀气囊在所述体腔中移动时降低所述可膨胀气囊和所述体腔壁的摩擦。按照各实施方式，所述一种或多种亲水物质可选自本领域已知但不背离本发明范围的亲水物质。例如，所述一种或多种亲水物质可选自一种或多种的(但不限于)聚亚烷基二醇，烷氧基聚亚烷基二醇，甲基乙烯基醚和马来酸多(吡咯烷酮)、多(N-烷基丙烯酰胺)、多(丙烯酸)、多(乙烯醇)、多(乙烯亚胺)的共聚物，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯磺酸，肝素，右旋糖酐，修饰的右旋糖酐和硫酸软骨素和至少一种抗粘连剂。

所述亲水表面的一个或更多部分用所述两种或更多纳米载体包衣。与从无亲水性包衣的气囊表面释放纳米载体相比，包衣在所述亲水表面一个或更多部分上的两种或更多纳米载体快速释放。因此，可在所述可膨胀气囊接触所述体腔靶位置的短时期内实现所述两种或更多纳米载体从所述亲水表面的突释。在一个示例性实施方式中，当所述可膨胀气囊靠近所述体腔内的靶位置膨胀时，约70％-80％的所述两种或更多纳米载体在约60秒内从所述亲水表面释放。

按照各实施方式，所述亲水表面还可具有一种或多种裸露的亲水表面。所述一种或多种裸露的亲水表面可在所述可膨胀气囊的一个或更多需要部分产生，这是通过在所述一个或更多需要部分上不用所述两种或更多纳米载体包衣。换句话说，所述两种或更多纳米载体包衣在全部亲水表面上，除了所述一个或更多裸露的亲水表面。在一个实施方式中，所述一个或更多裸露的亲水表面可在一种或多种的一个或多个所述亲水表面远端部分和一个或多个所述亲水表面近端部分上产生。所述一个或更多裸露的亲水表面有助于所述一个或更多裸露亲水表面中存在的一种或多种亲水物质在接触靶位置血液时的扩散。响应于所述一个或更多裸露亲水表面存在的所述一种或多种亲水物质的溶解，所述亲水表面存在的所述一种或多种亲水物质也可在所述血液中溶解导致所述两种或更多纳米载体从所述亲水表面释放。因此，所述一个或更多裸露的亲水表面有助于从所述可膨胀气囊中释放所述两种或更多纳米载体。

所述可膨胀气囊还具有包衣在所述亲水表面的一个或更多部分上的两种或更多纳米载体。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物。所述药物可包括所述药物的纳米晶体。所述药物的纳米晶体可具有1nm-1500nm的平均粒径。此外，所述药物的纳米晶体可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述药物可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述药物。

所述药物可为一种或多种(但不限于)抗增殖剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂和抗氧化剂、抗增殖剂、雌激素、蛋白酶抑制剂、抗体、免疫抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、食品补充剂、维生素、抗血小板聚集剂和遗传工程改造的上皮细胞。

所述药物可为例如(但不限于)一种或多种的西罗莫司，他克莫司，紫杉醇，氯倍他索，地塞米松，染料木素，肝素，17β-雌二醇，雷帕霉素，依维莫司，乙基雷帕霉素，佐他莫司，ABT-578，派尔莫司A9，多西他赛，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，长春新碱，长春碱，氟尿嘧啶，盐酸阿霉素，丝裂霉素，肝素钠，低分子量肝素，类肝素，水蛭素，阿加曲班，佛司可林，伐哌前列素，前列环素，前列环素类似物，右旋糖酐，D-phe-pro-arg-氯甲基酮，双嘧达莫，糖蛋白IIb/IIIa，重组水蛭素，比伐卢定，硝苯地平，秋水仙碱，洛伐他汀，硝普钠，苏拉明，血清素阻断剂，类固醇，巯基蛋白酶抑制剂，三唑并嘧啶，一氧化氮或一氧化氮供体，超氧化物歧化酶，超氧化物歧化酶模拟物，雌二醇，阿司匹林，血管肽素，卡托普利，西拉普利，赖诺普利，吡嘧司特钾，α-干扰素，生物活性RGD及其任何盐或类似物。

按照各实施方式，所述药物被所述包埋介质完全围绕，因而纳米载体的表面没有任何游离药物。因此，所述药物避免与所述可膨胀气囊的表面直接接触。此外，仅在所述纳米载体穿入所述靶位置组织时药物接触所述靶位置组织且所述包埋介质溶解。因此，由于所述包埋介质的存在防止了所述药物直接暴露于所述靶位置组织和所述可膨胀物的表面。

所述包埋媒介可为一种或多种生物试剂，血液赋形剂，和磷脂。或者，所述包埋介质可为(但不限于)一种或多种生物试剂、一种或多种血液赋形剂、一种或多种磷脂和一种或多种赋形剂中的一种或更多。

在一个示例性实施方式中，所述包埋介质可为生物试剂。所述生物试剂可包括所述生物试剂的纳米颗粒。所述生物试剂的纳米颗粒可具有1nm-1500nm的平均粒径。此外，所述生物试剂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述生物试剂可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述生物试剂。

所述生物试剂可为一种或多种(但不限于)药物载体、赋形剂、血液组分、源自血液的赋形剂、天然产生的磷脂、固体脂质纳米颗粒、获自活动物的磷脂、合成衍生的磷脂、类脂、维生素和糖分子。所述生物试剂可包括例如类固醇、维生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸盐、脂蛋白、糖、磷酸三钙、磷酸钙沉淀、三元磷酸钙、源自人、蛋和大豆至少一种的物质，脂质体用磷脂(phospholipon)80H、脂质体用磷脂90H、类脂S75、类脂E80、英脱利匹特(Intralipid)20、类脂EPC、类脂E75、获自蛋的脂质、获自大豆的脂质、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、心磷脂、磷脂酰乙醇胺。

在另一个示例性实施方式中，所述包埋介质可为磷脂。所述磷脂可包括所述磷脂的纳米颗粒。所述磷脂的纳米颗粒可具有1nm-1500nm的平均粒径。此外，所述磷脂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述磷脂可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述磷脂。所述磷脂可为一种或多种(但不限于)获自蛋的脂质、获自大豆的脂质、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、心磷脂、和磷脂酰乙醇胺。

在另一个示例性实施方式中，所述包埋介质可为血液赋形剂。所述血液赋形剂可包括所述血液赋形剂的纳米颗粒。所述血液赋形剂的纳米颗粒可具有1nm-1500nm的平均粒径。此外，所述血液赋形剂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述血液赋形剂可为一种或多种的纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述血液赋形剂。所述血液赋形剂可为一种或多种血液中发现的可合成加工的赋形剂。所述血液赋形剂可为一种或多种(但不限于)类固醇、维生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸盐、脂质、脂蛋白、磷脂、糖、磷酸三钙、磷酸钙沉淀、和三元磷酸钙

所述血液赋形剂和所述生物试剂在pH低于7.4时可溶。因此，当所述两种或更多纳米载体接触所述靶位置组织时，所述生物试剂和所述血液赋形剂在所述血液中溶解。所述生物试剂和所述血液赋形剂的溶解导致所述药物在所述靶位置从所述两种或更多纳米载体中释放。因此实现了两种或更多纳米载体的药物的pH依赖性释放。

此外，由于所述包埋介质为一种或多种所述生物试剂、所述血液赋形剂和所述磷脂，所述两种或更多纳米载体表现出对所述靶位置组织的亲和性。该亲和性有助于从所述可膨胀气囊的亲水表面将所述两种或更多纳米载体有效转移到所述靶标。此外，所述一种或多种生物试剂和所述磷脂表现出稳定所述两种或更多纳米载体的纳米载体中所存在药物的特性。

所述两种或更多纳米载体可具有10nm-1500nm的平均粒径。或者，两种或更多纳米载体可具有两种或更多平均直径。所述两种或多种平均粒径可为1nm-1500nm。

按照各实施方式，所述两种或更多纳米载体可通过使用本领域已知方法制备。例如，一种或多种的所述药物的纳米晶体、所述生物试剂的纳米颗粒、所述磷脂的纳米颗粒和所述血液赋形剂的纳米颗粒可使用一种或多种的(但不限于)高压均质化、喷雾干燥、高速均质化、球磨、粉碎、溶胶-凝胶法、水热法、喷雾热分解法等来获得。

通过本领域已知的方法用一种或多种所述生物试剂、所述磷脂、所述血液赋形剂的纳米颗粒来进一步包埋所述药物的纳米晶体以获得所述两种或更多纳米载体。所获两种或更多纳米载体的平均粒径可为1nm-1500nm。随之，在获得所述两种或更多纳米载体后，使用本领域已知的方法和技术可将所述两种或更多纳米载体包衣在所述植入式药物递送医疗设备的亲水表面。

在一个示例性实施方式中，为了获得所述药物的纳米晶体，可在溶剂中加入预定量的药物然后加入表面活性剂。例如，为了获得西罗莫司的纳米晶体，将预定量的西罗莫司加入水中然后加入吐温(Tween)80。然后所获药物溶液可以预定rpm高速均质预定的时间。所述预定的rpm和所述预定的时间可基于所述药物的纳米晶体所需的平均粒径选择。经过所述药物溶液在预定的rpm和预定的时间内的高速均质化，获得所述药物的纳米晶体溶液。

相似地，将预定量的所述生物试剂如大豆磷脂加入所述溶剂然后加入表面活性剂。随后所获生物试剂溶液可以预定rpm高速均质预定的时间。所述预定的rpm和所述预定的时间可基于所述生物试剂的纳米颗粒所需的平均粒径选择。经过所述生物试剂溶液在预定的rpm和预定的时间内的高速均质化，获得所述生物试剂的纳米颗粒溶液。

随后，将所述药物的纳米晶体溶液加入所述生物试剂的纳米颗粒溶液中形成混合物。然后所述混合物以预定rpm高速均质预定的时间。经过所述混合物在预定的rpm和预定的时间内的高速均质化，所述药物的纳米晶体被所述生物试剂的纳米颗粒包埋形成所述两种或更多纳米载体。因此可获得两种或更多纳米载体的溶液。

然后，可用一种或多种有机溶剂(如甲醇、二氯甲烷等)提取所述两种或更多纳米载体的溶液以移除任何游离形式的一种或多种所述生物试剂和所述药物。然后用一种或多种有机溶剂提取得到的溶液可用于将所述两种或更多纳米载体包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面上。通过使用本领域已知的方法和设备可将所述两种或更多纳米载体包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面上。例如，通过用一种或多种的(但不限于)喷涂技术和雾化技术可将所述两种或更多纳米载体包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面上。此外，当所述气囊为折叠构型或非折叠构型时，所述两种或更多纳米载体可包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面上。

在一个实施方式中，所述可膨胀气囊的亲水表面用平均粒径800nm的两种或更多纳米载体包衣。所述亲水表面还在所述亲水表面的近端和远端具有所述一种或多种裸露的亲水表面。换句话说，所述近端和远端的部分没有用所述两种或更多纳米载体包衣。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括一种或多种磷酸三钙和大豆磷脂围绕的西罗莫司纳米晶体。所述可膨胀气囊靠近所述血管内的靶位置膨胀时，约70％-80％的所述两种或更多纳米载体在从所述可膨胀气囊的亲水表面释放。然后所述两种或更多纳米载体在所述靶位置被组织吸收。

在一个示例性实施方式中，所述可膨胀气囊用于治疗与血管有关的医学病症。所述血管可为例如冠状动脉、外周动脉、颈动脉、肾动脉、髂动脉、膝下动脉、和静脉。所述血管包括两层或更多层所述组织。所述组织的两层或更多层可为内膜层、中膜层和外膜层。所述内膜层为直接接触经过所述血管的血流的血管组织最内层。所述中膜层为所述内膜层下方的血管组织层。而所述外膜层为所述中膜层下方的血管组织层。

所述两种或更多纳米载体的纳米载体从所述可膨胀气囊的亲水表面释放时，可通过所述内膜层存在的组织间孔直接穿过所述内膜层。而所述两种或更多纳米载体的纳米载体可通过存在于所述内膜层上的组织间孔和所述中膜层相关脉管壁血管穿过所述中膜层。相似地，所述两种或更多纳米载体的纳米载体可通过存在于所述内膜层上的组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管而穿过所述外膜层。存在于所述内膜层上的组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管具有不同的内径。因此，所述两种或更多纳米载体中的纳米载体基于有关所述两种或更多纳米载体的平均粒径而穿入一层或多层所述内膜层、所述中膜层和所述外膜层。

在另一个实施方式中，所述两种或更多纳米载体包括第一组纳米载体，第二组纳米载体，和第三组纳米载体。所述第一组纳米载体具有的第一种平均粒径适于通过存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述内膜层。所述第二组纳米载体具有的第二种平均粒径适于通过所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述中膜层。所述第三组纳米载体具有的第三种平均粒径适于通过存在于所述内膜层上的组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管穿透所述外膜层。

所述第一种平均粒径可为800nm-1500nm，所述第二种平均粒径可为300nm-800nm，所述第三种平均粒径可为10nm-300nm。在一实施方式中，所述第一种平均粒径为1000nm，所述第二种平均粒径为700nm，所述第三种平均粒径为200nm。所述第一种平均粒度、所述第二种平均粒度和所述第三种平均粒度可变化以满足具体治疗需要而不背离本发明的范围。

具有所述第一种平均粒径的第一组纳米载体可包括约10％-60％的所述两种或更多纳米载体。而具有所述第二种平均粒径的第二组纳米载体可包括约20％-70％的所述两种或更多纳米载体且具有所述第三种平均粒径的第三组纳米载体可包括约30％-80％的所述两种或更多纳米载体。或者，所述第一组纳米载体、所述第二组纳米载体和所述第三组纳米载体可分别包括约15％-90％、10％-85％和5％-85％的所述两种或更多纳米载体。

当所述两种或更多纳米载体从所述可膨胀气囊的亲水表面释放时，所述第一组纳米载体通过存在于所述内膜层的组织间孔穿过所述中膜层。所述第二组纳米载体通过所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述中膜层。而所述第三组纳米载体通过所述外膜层相关脉管壁血管、所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述外膜层。因此实现了两种或更多纳米载体的尺寸依赖性穿透。

在另一实施方式中，所述第三组纳米载体中存在的药物可与所述第二组纳米载体中存在的药物不同且所述第二组纳米载体中存在的药物可与所述第一组纳米载体中存在的药物不同。换句话说，所述第一组纳米载体、第二组纳米载体和第三组纳米载体中各存在的药物可不同。例如，所述第三组纳米载体中存在的药物可为一种或多种的抗炎剂和抗血栓剂。所述第二组纳米载体可包括抗增殖剂。而所述第一组纳米载体可包括例如抗治愈剂。此外，一组或多组的所述第一组纳米载体、第二组纳米载体和第三组纳米载体中存在的药物可选自一种或多种的(但不限于)抗肿瘤剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂和抗氧化剂、雌激素、蛋白酶抑制剂、抗体、免疫抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、食品补充剂、维生素、抗血小板聚集剂和遗传工程改造的上皮细胞而不背离本发明的范围。

在所述第一组纳米载体、第二组纳米载体和第三组纳米载体中，所述第三组纳米载体具有最小的平均粒径。因此，靠近所述靶位置时第三组纳米载体从所述亲水表面释放所需的时间少于所述第二组纳米载体和所述第一组纳米载体从所述外表面释放所需的时间。因此，所述第三组纳米载体表现出快速释放出所述亲水表面的速率。而与所述第三组纳米载体的释放速率相比，所述第二组纳米颗粒和所述第三组纳米颗粒表现出较低的释放出所述亲水表面的速率。

此外，由于所述两种或更多纳米载体中存在一种或多种的所述生物试剂、所述磷脂和所述血液赋形剂，因此所述两种或更多纳米载体表现出对所述靶位置组织的亲和性。此外，由于所述两种或更多纳米载体有穿透所述一层或多层血管的能力，具有最小平均粒径的纳米载体穿透直到所述外膜层。穿入所述外膜的纳米载体可能长时间残留在所述外膜层中。换句话说，所述外膜层可作为所述药物的储器，所述药物可从中长期缓慢释放。

所述两种或更多纳米载体中的纳米载体内存在的药物仅在所述纳米载体穿过一层或多层所述内膜层、所述中膜层和所述外膜层后且所述包埋介质溶解后释放。因此，实现了所述药物在所述靶位置的组织内释放。所释放的药物可长期扩散穿过一层或更多所述外膜层、所述中膜层和所述内膜层。在该情况下，扩散穿过一层或更多所述外膜层、所述中膜层和所述内膜层的药物可提供长期的药物组织内扩散。因此，由于所述药物的组织内释放和所述药物的组织内扩散，所述药物可递送到靶位置上损伤的最大部分。

在另一实施方式中，所述可膨胀气囊用于递送所述药物到所述血管中支架放置的靶位置。在该情况中，由于所述药物长期的组织内释放和组织内穿透，靶位置损伤的延迟治愈和靶位置损伤的不当治愈的情况降到最低。因此，需给予有损伤延迟治愈或不当治愈的患者的抗血小板治疗可降至最低。

按照各实施方式，所述两种或更多纳米载体可以任何方式包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面上以实现具体的治疗性目的而不背离本发明的范围。所述两种或更多纳米载体包衣在所述亲水表面的方法包括一种或多种的(但不限于)将所述两种或更多纳米载体作为单层包衣在所述亲水表面上、将所述两种或更多纳米载体作为两层或更多层包衣在所述亲水表面上和使用一种或多种聚合物包衣所述两种或更多纳米载体。此外，所述两种或更多纳米载体可通过用一种或多种技术例如(但不限于)喷涂、浸涂、超声云雾涂布、薄雾涂布、静电涂布和本领域已知的任何其他技术包衣在所述可膨胀气囊的亲水表面。

总的来说，依照各种实施方式，本发明还公开一种递送所述药物到体腔靶位置以治疗与体腔有关的医学病症的方法。所述方法包括将所述可膨胀气囊置于所述体腔靶位置。可通过使用所述气囊导管组装和本领域已知的方法将所述可膨胀气囊置于所述靶位。所述可膨胀气囊置于所述靶位置后，该可膨胀气囊用与所述气囊导管组装有关的合适的膨胀机制膨胀。响应所述膨胀，所述可膨胀气囊接触所述体腔内的靶位置且接触所述靶位后约30％-80％的所述两种或更多纳米载体在15-90秒内从所述可膨胀气囊释放。按照各实施方式，所述可膨胀气囊可与所述靶位接触一次或多次以递送所述药物到所述靶位置。

实施例1：

大豆磷脂获自LioidGMBH，批次号：776114-1/906。西罗莫司获自中国富展(Fujan)化学公司，纯度高于99.5％。所用的水、其他溶剂和试剂为HPLC级。具有COPAN共聚多酰胺血管成形术气囊的聚酰胺导管系统(下文的“所述气囊系统”)用亲水涂层包衣(下文的“所述亲水表面”)，获自法国巴黎的明瓦司(Minvasys)公司。

将大豆磷脂(20mgw/w)加入到HPLC级水中(20ml)然后加入吐温80(5mg)以获得大豆磷脂的水溶液。大豆磷脂的水溶液(20ml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均质化20-25分钟获得溶液A1。所获溶液A1含大豆磷脂的纳米颗粒。随后用MalvernZS90(英国玛尔文公司)尺寸检测器进行所述溶液A1的颗粒大小检测。图1显示用MalvernZS90检测的大豆磷酯纳米颗粒的大小分布。发现所述大豆磷脂纳米颗粒的平均粒径为431nm，最大粒径达到1000nm。

将西罗莫司(20mgw/w)加入10ml去离子水中以获得西罗莫司的水溶液。西罗莫司的水溶液(10ml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均质化150-200分钟获得溶液A2。所获溶液A2含西罗莫司的纳米晶体。

在高速均质过程下将溶液A1立即逐滴缓慢加入溶液A2。完全加入获得溶液A3后，所获混合物再进行20分钟15000-20000rpm的高速均质。然后用磁力搅拌器(印度艾库麦科斯公司，2MLH热板加热器附属搅拌器)搅拌溶液A320分钟。所获溶液A3含纳米载体(大豆磷脂纳米颗粒围绕的西罗莫司纳米晶体)。随后用MalvernZS90(英国玛尔文公司)尺寸检测器进行所述溶液A3的颗粒大小检测。图2显示用MalvernZS90检测的纳米载体的大小分布。发现纳米载体的平均粒径为133.6nm(峰值1)和554.9nm(峰值2)，最大粒径达到1000nm。

溶液A3(纳米载体的水溶液)进一步用二氯甲烷提取。将溶液A3(20ml)转移到100ml分离漏斗中。将50ml二氯甲烷加入所述100ml分离漏斗中。所得混合物振荡15分钟然后静置。随后在所述100ml分离漏斗中观察两层即水层和所述二氯甲烷层。所述二氯甲烷层与所述水层分离。所述二氯甲烷层即所述纳米载体溶液储存于有批号的琥珀色小测量烧瓶中。随后，所述纳米载体的溶液用于包衣所述气囊系统。

将所述纳米载体溶液(5ml)装入包衣机器的储器中。将所述气囊系统装在所述包衣机器的旋转芯轴上。将所述气囊系统的气囊暴露在所述包衣机器的喷雾嘴下。通过旋转所述芯轴以5-40rpm旋转所述气囊系统并同时以0.5-4.0磅/平方英寸(psi)的惰性气体压力和2次振荡将所述纳米载体溶液喷洒到所述气囊上。因此获得用所述纳米载体包衣的所述气囊(下文的“所述包衣气囊”)。然后移除所述包衣气囊系统并在高分辨率显微镜下观察所述包衣表面的平滑性和任何外来颗粒。然后如下面实施例2所述进一步分析所述包衣气囊系统。

实施例2：

进一步在17只雄性、5-6月龄、重量为3-4Kg的新西兰兔(下文的“动物”)中体内评估所述包衣气囊的药代动力学(PK)研究和组织学评价或光学显微镜观察(LM)。图3的表格显示17只动物的分配数字、支架类型和各动物内支架的位置和对动物实施的研究类型(PK/LM)。所述17只动物中9只(动物66-74)用作PK研究，8只(动物75-82)用作组织学评价。

所述包衣气囊插入用于PK研究的动物的双侧髂股动脉。所述包衣气囊在所述髂股动脉中膨胀两次。所述包衣气囊先以7ATM膨胀70秒然后收缩。所述包衣气囊再以7ATM第二次膨胀60秒然后收缩并退出。

预装的支架(3.0mmx12-14mm)即装在所述包衣气囊上的支架以标称压力植入所述动物的右侧和左侧髂动脉中，气囊膨胀30秒。所有所述预紧缩支架的气囊与支架比约为1.4∶1。所述支架放置后，进行血管造影法以检测所述支架的通畅。

在四个时间点即所述支架放置后0.5小时、1小时、3小时和24小时从所述动物的耳中央收集全血用于血清分析。在相应时间点实施安乐死之后，切离所述支架周围的组织，称重，并在液氮中速冻由于后续测量。科罗拉多丹佛大学(TheUniversityofColoradoDenver)进行全血和所述支架周围组织的药物分析。发现所述四个时间点即0.5小时、1小时、3小时和24小时的西罗莫司浓度分别为9.32ng/ml、7.08ng/ml、4.09ng/ml和0.81ng/ml。

结论是在第1天、第8天、和第14天的药代动力学研究中，插入导管后30分钟发现西罗莫司的最大血液浓度(9.3ng/ml)，虽然到24小时的循环水平显著下降(0.81ng/ml)。对于组织药物水平，第1天达到最大浓度(140.4ng/mg)，到第8天显著下降为15.5ng/mg且第14天为5.5ng/mg。但是各时间点的个体药物浓度显示出在各动脉间不同，两个动物中(动物编号72和74)第1天值为35.0-275.0ng/mg，第8天值为0.7ng/mg-33.2ng/mg和第14天值为14.8ng/mg到低于量化下限[BLQ]。作为比较，已发表数据显示具有西罗莫司洗脱支架的兔子在相似时间点组织浓度分别达到第1天的4.52ng/mg和第8天的1.56ng/mg(FinnAV，KolodgieFDCirculation2005；112：270)。

其他研究包括所述支架周围组织切片的组织学研究。用国家标准技术研究院校准的显微系统分析所述切片(马里兰州的IP实验室软件公司(IPLabSoftware))。测量各切片的截面积即外弹性膜(EEL)、内弹性膜(IEL)和管腔的面积。新内膜厚度测量为所述支架支杆的内表面和所述支架的管腔边缘之间的距离。用下式计算管层面积：

中间面积＝EEL-IEL，

新内膜面积＝IEL-所述管腔面积，和

狭窄百分比＝[1-(腔面积/IEL)]*100

所有支架均广泛扩张并较好地贴近管壁。所有动物在所述研究的活体期存活。

样品组和对照组都完成了再内皮化。发现样品组中狭窄百分比为11.48(±1.30％)，所述对照组中为11.49(±1.49％)。发现样品组中新内膜厚度为0.030mm(±0.0076mm)，所述对照组中为0.032(±0.0098mm)。

还在第1天、第8天和第14天评估组织内西罗莫司浓度。发现第1天、第8天和第14天的组织内西罗莫司浓度分别为140.4ng/mg，15.5ng/mg和5.5ng/mg。结论是与已发表的有关西罗莫司洗脱支架的兔子中相似时间点的研究数据相比(FinnAV，KolodgieFDCirculation2005；112：270)，用具有单次膨胀的包衣气囊可获得相当高的组织内浓度。

实施例3：

选择重量为25-30kg的6只巴西猪(下文的“所述动物”)用于研究。使用支架尺寸为2.5*13mm-3.0*13mm的裸露金属支架(获自巴西的科技(Scitech)公司)和尺寸为约3.0*15mm的所述包衣气囊。通过使用：a)包衣气囊(西罗莫司)、b)包衣气囊(紫杉醇)和c)裸露气囊，所述支架在各动物的三种管即LAD(左前降支)、LCX(左旋支)和RCA(右冠状动脉)中放置。通过用紫杉醇替换实施例1中的西罗莫司制备所述紫杉醇包衣气囊且剩下过程保持相同。各包衣气囊的气囊与动脉比约为1.1∶1.0-1.2∶1.0。各包衣气囊和裸露气囊膨胀60秒。用西罗莫司包衣气囊的动物标记为“西罗莫司”、用紫杉醇包衣气囊的动物标记为“紫杉醇”且用裸露气囊的动物标记为“对照”。

所述组即西罗莫司、紫杉醇和对照各进行定性OCT分析。研究的定性参数包括：a)支架边缘的组织增殖，b)腔内病栓形成和c)未覆盖支架支杆。在一个对照和两个紫杉醇中发现所述支架边缘的组织增殖。而所述西罗莫司组没有观察到发生所述支架边缘的组织增殖。此外，在一个对照和两个紫杉醇中发现腔内血栓形成。而在所述西罗莫司组中没有观察到发生腔内血栓形成。

结论是西罗莫司比紫杉醇和裸露气囊在降低新内膜生长和内皮化方面效果更好。所有组中所述支架支杆被组织几乎完全覆盖。在紫杉醇组中发现毒性作用。在所述紫杉醇组中发现所述毒性作用是由于组织内紫杉醇浓度更大。然而所用紫杉醇剂量低于市售产品。因此，所述包衣气囊显示出用无聚合物方法急性转移紫杉醇或西罗莫司。

对各支架的六种等距支架内组织切片进行定量OCT分析。因此共分析了108种[即6(动物)*3(各动脉)*6(组织切片)]支架内组织切片(横截面)。定量分析参数包括：a)腔面积，b)支架面积，c)新内膜面积和d)新内膜阻塞百分比。图4的表格显示各组即对照、西罗莫司和紫杉醇的平均内腔面积、平均支架面积、平均新内膜面积和平均新内膜阻塞百分比结果的均值和标准偏差。图5的表格显示各组的内腔面积中值、支架面积中值、新内膜面积中值和新内膜阻塞百分比中值结果的均值和标准偏差。图6的表格显示各组的内腔面积最小值、支架面积最小值、新内膜面积最小值和新内膜阻塞百分比最小值结果的均值和标准偏差。图7的表格显示各组的内腔面积最大值、支架面积最大值、新内膜面积最大值和新内膜阻塞百分比最大值结果的均值和标准偏差。结论是数据组的927种支架支杆中，发现仅一种支杆(紫杉醇)明确地未被所述组织覆盖。基于血栓的观察结论是紫杉醇的药物剂量可能高于所需。所述较高剂量和相对于所述紫杉醇的血栓效应可归因于紫杉醇较高的组织内药物穿透性。因此，包衣在所述包衣气囊上的紫杉醇的西罗莫司量低于装载在当前DEB上的紫杉醇的西罗莫司量。

本发明各实施方式提供了一种可在所述药物递送气囊接触所述靶位置的短期内有效递送所述药物到所述血管靶位置的药物递送气囊。此外，本发明提供的药物递送气囊能有效递送药物到损伤最大区域并能提供增高的生物可利用度以及装载在所述药物递送气囊上的优化量的药物。

本领域技术人员将意识到本文所述的上述公认的优点和其他优点仅是示例性的，不是用来完全描述本发明各实施方式的所有优点。

在上述说明书中，描述了本发明的具体实施方式。但是，本领域普通技术人员能够理解，在不偏离以下权利要求书中所述的本发明范围的情况下可以进行各种修改和变化。因此，应当认为说明书和附图是说明性的，而非限制性的，所有这些修改都包括在本发明范围中。不应认为这些益处、优点、解决问题的方案，以及可能产生任何益处、优点或解决方案或者使其更为显著的任何要素是任何或所有权利要求的关键、需要或必需的特征或要素。本发明通过所附权利要求书单独定义，包括该申请及所提出权利要求的所有等价物未决期间所进行的任何修改。

Claims (20)

1.一种药物递送医疗设备，所述设备包括：

气囊导管；和

置于所述气囊导管上的可膨胀气囊，所述可膨胀气囊具有亲水表面，所述亲水表面至少一部分用多种纳米载体包衣，所述多种纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物，其中所述纳米载体的表面没有所述药物，所述多种纳米载体具有两种或更多的平均粒径，且当所述可膨胀气囊靠近体腔靶位置后膨胀时，30％-80％的所述多种纳米载体在15-90秒内从所述亲水表面释放。

2.如权利要求1所述药物递送医疗设备，其特征在于，所述包埋介质包括至少一种生物试剂、磷脂和血液赋形剂。

3.如权利要求1所述药物递送医疗设备，其特征在于，所述可膨胀气囊具有远端和近端且所述可膨胀气囊的至少部分所述远端和所述可膨胀气囊的至少部分所述近端没有用所述多种纳米载体包衣。

4.如权利要求2所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述生物试剂和所述磷脂具有至少一种选自对所述靶位置有亲和性和稳定所述药物的效果。

5.如权利要求2所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述生物试剂溶解于pH小于7.4的介质。

6.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述两种或更多的平均粒径为1nm-1500nm。

7.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述多种纳米载体还包含具有第一平均粒径的第一组纳米载体和具有第二平均粒径的第二组纳米载体，其中所述第一平均粒径与所述第二平均粒径不同。

8.如权利要求2所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述多种纳米载体中至少一种纳米载体还包含被所述生物试剂和至少一种聚合物包围的药物。

9.如权利要求8所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述至少一种聚合物选自含至少一种下述成分的组：聚(l-丙交酯)、外消旋聚丙交酯、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、外消旋聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(l-丙交酯-共-己内酯)、聚(d,1-丙交酯-共-己内酯)、聚(l-丙交酯-共-碳酸亚丙基酯)和聚(d,l-丙交酯-共-碳酸亚丙基酯)，且其中所述至少一种聚合物共价连接至少一种所述药物和所述生物试剂，且其中分布在所述亲水表面的所述药物浓度为0.1μg/mm²-8.0μg/mm²。

10.如权利要求2所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述至少一种生物试剂选自下组：药物载体、赋形剂、血液组分、源自血液的赋形剂、磷脂、固体脂质纳米颗粒、类脂、维生素和糖分子。

11.如权利要求2所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述生物试剂选自下组：类固醇，维生素，雌二醇，酯化脂肪酸，非酯化脂肪酸，葡萄糖，肌醇，L-乳酸盐，脂蛋白，糖，磷酸三钙，磷酸钙沉淀，三元磷酸钙，源自人、蛋和大豆中的至少一种的物质，脂质体用磷脂80H，脂质体用磷脂90H，类脂S75，类脂E80，英脱利匹特20，类脂EPC，类脂E75，获自蛋的脂质，获自大豆的脂质，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸，心磷脂，磷脂酰乙醇胺。

12.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述药物选自下组：抗增殖剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂和抗氧化剂、至少一种类黄酮、雌激素、蛋白酶抑制剂、抗体、免疫抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、食品补充剂、维生素、抗血小板聚集剂和遗传工程改造的上皮细胞、其中所述至少一种类黄酮选自下组：至少一种柚皮素、柚皮甙、圣草酚、橙皮素、橙皮苷(橙皮甙(esperidine))、山奈酚、槲皮素、芦丁、花色素、美化达醇(meciadonol)、儿茶素、表-儿茶素-没食子酸盐、花旗松素(二氢槲皮素)、染料木素、染料木甙、大豆甙元、鸡豆黄素、黄豆黄素、白杨素、香叶木甙、木犀草素、芹菜素、红橘黄酮、川陈皮素。

13.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述药物选自下组：西罗莫司、紫杉醇、他克莫司、氯倍他索、地塞米松、染料木素、肝素、17β-雌二醇、雷帕霉素、依维莫司、乙基雷帕霉素、佐他莫司、ABT-578、派尔莫司A9、多西他赛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、丝裂霉素、肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可林、伐哌前列素、前列环素、前列环素类似物、右旋糖酐、D-phe-pro-arg-氯甲基酮、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa、重组水蛭素、比伐卢定、硝苯地平、秋水仙碱、洛伐他汀、硝普钠、苏拉明、血清素阻断剂、类固醇、巯基蛋白酶抑制剂、三唑并嘧啶、一氧化氮、一氧化氮供体、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、雌二醇、阿司匹林、血管肽素、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、吡嘧司特钾、α-干扰素、和生物活性RGD。

14.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述药物选自西罗莫司和紫杉醇。

15.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述体腔包括血管，且其中所述血管为冠状动脉、外周动脉、颈动脉、肾动脉、髂动脉、膝下动脉、和静脉之一。

16.如权利要求1所述的药物递送医疗设备，其特征在于，所述药物递送医疗设备用于治疗医学病症，其中所述医学病症选自下组：狭窄、再狭窄、动脉堵塞、动脉血栓、急性心肌梗塞、和动脉损伤。

17.一种用于递送药物到靶位置以治疗与体腔有关的病症的药物递送医疗设备的制备方法，所述方法包括：

用包埋介质的纳米颗粒包埋所述药物的至少一种纳米颗粒以获得多种纳米载体，所述包埋介质包括至少一种生物试剂、磷脂和血液赋形剂，所述多种纳米载体具有两种或更多的平均粒径；和

用所述多种纳米载体包衣医疗设备的亲水表面，其中当所述医疗设备靠近所述靶位置后扩张时，30％-80％的所述多种纳米载体在15-90秒内从所述表面释放。

18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述医疗设备为可膨胀气囊且其中当所述可膨胀气囊为至少一种折叠构型、未折叠构型和部分未折叠构型时进行所述包衣步骤。

19.可膨胀气囊在制备一种用于置于体腔靶位置以治疗有关体腔的医学病症的药物递送医疗设备的应用，其特征在于：

所述药物递送医疗设备包括置于气囊导管上的可膨胀气囊，所述可膨胀气囊具有亲水表面，所述亲水表面的至少一部分用多种纳米载体包衣，所述多种纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物，所述多种纳米载体具有两种或更多的平均粒径；

所述可膨胀气囊能膨胀，以接触所述靶位置，并在

接触所述靶位置后在15-90秒内释放30％-80％的所述多种纳米载体。

20.如权利要求19所述的应用，其中所述可膨胀气囊能重复膨胀以接触所述靶位。